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ES2593727T3 - Composición de caspofungina - Google Patents

Composición de caspofungina Download PDF

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ES2593727T3
ES2593727T3 ES11761049.3T ES11761049T ES2593727T3 ES 2593727 T3 ES2593727 T3 ES 2593727T3 ES 11761049 T ES11761049 T ES 11761049T ES 2593727 T3 ES2593727 T3 ES 2593727T3
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ES
Spain
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caspofungin
pharmaceutically acceptable
composition
composition according
buffering agent
Prior art date
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Active
Application number
ES11761049.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Swapnil P. Shirode
Piysh Patel
Atul Patil
Suresh Gidwani
Neil Parikh
Anita Bevetek Mocnik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xellia Pharmaceuticals ApS
Original Assignee
Xellia Pharmaceuticals ApS
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Filing date
Publication date
Application filed by Xellia Pharmaceuticals ApS filed Critical Xellia Pharmaceuticals ApS
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Abstract

Una composición que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de acetato de caspofungina; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables eficaces para formar una pastilla liofilizada; y c) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato.

Description

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DESCRIPCION
Composition de caspofungina Campo de la invention
La presente invention se refiere a una composition que comprende una sal de acetato de caspofungina y succinato como un agente amortiguador.
Antecedentes de la invention
La caspofungina (CAS 162808-62-0) es el primero de una nueva clase de agentes antifungicos semisinteticos que pertenecen a la clase de las equinocandinas. Puede representarse por la formula I
imagen1
La caspofungina se prepara comunmente mediante la derivatizacion sintetica de la pneumocandina B0 que se obtiene por la fermentation del hongo Glares lozoyensis. La actividad antifungica de la caspofungina se debe a su inhibition de la biosfntesis de p-(1,3)-D-glucano, un componente integral de la pared celular fungica. Se usa para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes que son resistentes o intolerantes a otras terapias, asf como tambien para la terapia empfrica de presuntas infecciones fungicas en pacientes febriles, neutropenicos.
La caspofungina como un compuesto se reivindica en la patente de los EE. UU. num. 5,378,804 concedida a Merck & Co. La patente de los EE. UU. num. 5,952,300 describe una composition para el tratamiento y/o la prevention de infecciones fungicas que comprende caspofungina y la sal farmaceuticamente activa de esta, una cantidad farmaceuticamente activa de un amortiguador de acetato y una cantidad farmaceuticamente aceptable de excipientes tales como una mezcla de sacarosa/manitol para formar una pastilla liofilizada.
Un producto de caspofungina liofilizado se encuentra disponible en el mercado como su sal de diacetato por Merck & Co., bajo el nombre comercial Cancidas® (producto RLD). Cancidas® contiene ademas del ingrediente activo diacetato de caspofungina, acido acetico, hidroxido de sodio, sacarosa y manitol. Antes de la administration a un paciente, el producto liofilizado se reconstituye mediante la adicion de un diluyente y la cantidad deseada de la mezcla diluida se transfiere a la bolsa de infusion para ser administrada al paciente necesitado de esta.
Un problema bien conocido con las composiciones de caspofungina preparadas para la reconstitution antes de la administration al paciente, es que el compuesto es altamente inestable lo que resulta en la formation de varios productos de degradation tales como p. ej., productos de hidrolisis (impureza B) y productos de dimerization (impureza C). Tambien habran impurezas presentes en la composition que se formaron durante la fermentation del material de partida y que han pasado a lo largo de toda la sfntesis de la caspofungina. La impureza principal que se origina de la fermentation es el analogo de serina de la caspofungina que tiene la formula como se muestra en la patente num. WO 2009/158034
Ademas de las impurezas de degradation mencionadas anteriormente y las impurezas formadas durante la preparation de composiciones de caspofungina conocidas, tambien se presentan impurezas adicionales no caracterizadas. Los mecanismos detras de la formation de las impurezas no se comprenden completamente. Sin embargo, se conoce que el sistema de amortiguadores usado cuando se prepara la composition puede aumentar la formation de productos de degradation durante la preparation y el almacenamiento. En la patente de los EE. UU. num. 5,952,300 se establece p. ej., que el uso de amortiguador de tartrato resulta en productos de degradation no deseados. La solution a dicho
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problema de la degradacion de acuerdo con la ensenanza de la patente de los EE. UU. num. 5,952,300 es el uso de un amortiguador de acetato.
Tambien se conocen varias estrategias para evitar la degradacion y mejorar la estabilidad de las composiciones de caspofungina. Por ejemplo, en la patente num. WO 2009/002481, se describe una composition de caspofungina liofilizada que comprende ademas de diacetato de caspofungina y un amortiguador de acetato, uno o mas azucares no reductores tales como trehalosa, sacarosa, rafinosa, o sorbitol o combinaciones de estos.
En la patente num. WO 2008/012310, se describe una composicion de caspofungina que comprende, ademas de una sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina y excipientes, solo niveles muy bajos de un agente amortiguador, o que es libre de un agente amortiguador.
Aunque varias soluciones al problema de las impurezas se sugieren en la tecnica anterior, todavla existe una necesidad de una composicion de caspofungina con estabilidad mejorada con respecto a la formation de impurezas durante el almacenamiento.
Breve description de la invention
Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que una composicion antifungica de acuerdo con la presente invencion que comprende una sal de acetato de caspofungina, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables y que incluye succinato como un agente amortiguador, es estable lo que resulta en una menor formacion de productos de degradacion durante el almacenamiento.
Por lo tanto la presente invencion proporciona una composicion que comprende a) una cantidad farmaceuticamente eficaz de una sal de acetato de caspofungina; b) una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables eficaces para formar una pastilla liofilizada; y c) una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato.
De acuerdo con otro aspecto, la composicion de acuerdo con la invencion comprende la sal de diacetato de caspofungina.
Ademas, se proporciona una composicion en donde el excipiente se selecciona del grupo que consiste en estabilizantes, diluyentes, antioxidantes, o conservantes. De acuerdo con un aspecto, los estabilizantes se seleccionan del grupo que consiste en sacarosa y manitol; o una combination de estos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion que comprende a) cantidad farmaceuticamente aceptable de una sal de acetato de caspofungina; b) aproximadamente 10-200 mg/ml de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables eficaces para formar una pastilla liofilizada; y c) una cantidad farmaceuticamente eficaz de succinato que proporciona un pH farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con una modalidad, la composicion de la invencion comprende una cantidad de una sal de acetato de caspofungina que corresponde a aproximadamente 42 mg/ml de caspofungina. De acuerdo con aun otra modalidad, la composicion de la invencion comprende aproximadamente 46 mg/ml de sal de diacetato de caspofungina; aproximadamente 30 mg/ml de sacarosa y aproximadamente 20 mg/ml de manitol; y aproximadamente 1.5 mg/ml de succinato.
La presente invencion proporciona, ademas, un proceso para preparar una composicion de caspofungina de acuerdo con la invencion que comprende las etapas de a) mezclar una solution acuosa que comprende una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes con una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato; b) ajustar el pH, opcionalmente, mediante la adicion de una base para obtener un pH farmaceuticamente aceptable; c) anadir a la mezcla de a) una cantidad farmaceuticamente aceptable de una sal de acetato de caspofungina; d) ajustar el pH, opcionalmente, mediante la adicion de una base para obtener un pH farmaceuticamente aceptable; y e) filtrar la solucion obtenida en d).
La mezcla de las soluciones de la etapa a) del proceso anterior puede realizarse en cualquier orden. Por lo tanto, de acuerdo con una modalidad, se proporciona un proceso en donde la etapa a) se realiza mediante la preparation en primer lugar de una solucion acuosa que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato; despues la adicion a dicha solucion de agente amortiguador de una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes disueltos en agua. De acuerdo con otra modalidad, se proporciona un proceso en donde la etapa a) se realiza mediante la disolucion en primer lugar de una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes en agua; despues la adicion a dicha solucion de excipiente(s) de una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato.
De acuerdo con una modalidad, el pH de la etapa b) de la presente invencion se ajusta a 5.0-5.7. De acuerdo con otra modalidad, el pH de la etapa d) de la presente invencion se ajusta a aproximadamente 6.
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De acuerdo con una modalidad, se anade diacetato de caspofungina en la etapa c) del proceso.
La presente invencion proporciona, ademas, una formulacion liofilizada que consiste en una composicion que antes de la liofilizacion corresponde a una composicion de acuerdo con la presente invencion.
La presente invencion proporciona, ademas, una formulacion para la administracion parenteral que consiste en una formulacion liofilizada de acuerdo con la invencion, en donde dicha formulacion liofilizada se disuelve en una solucion de reconstitucion farmaceuticamente aceptable adecuada para la administracion parenteral a un paciente necesitado de esta. La solucion de reconstitucion farmaceuticamente aceptable puede seleccionarse p. ej., del grupo que consiste en agua destilada o esteril usada comunmente para inyecciones, solucion salina fisiologica, y agua bacteriostatica.
De acuerdo con aun otro aspecto de la invencion, se proporciona un kit que comprende un primer recipiente que comprende la formulacion liofilizada de acuerdo con la invencion y un segundo recipiente que comprende un disolvente parenteralmente aceptable para la reconstitucion de esta, y opcionalmente un recipiente que comprende los medios para administrar la solucion reconstituida a un paciente necesitado de esta.
La formulacion reconstituida de acuerdo con la presente invencion puede ser preferentemente para el uso en tratar o prevenir una infeccion fungica que comprende administrar parenteralmente a un paciente necesitado de esta, p. ej., en donde la administracion se realiza mediante infusion o inyeccion.
La presente invencion proporciona, finalmente, un uso de una composicion de acuerdo con la invencion para la preparacion de una formulacion de administracion parenteral para el tratamiento o la prevencion de la infeccion fungica, tales como las infecciones provocadas por un hongo que pertenece a la especieCandida o Aspergillus, tales como p. ej., infecciones provocadas por un hongo que pertenece a las especies C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus y A. nigerc.
Breve descripcion de las figuras.
La Figura 1 muestra el cambio en la cantidad de las impurezas totales en las formulaciones liofilizadas preparadas de acuerdo con el ejemplo 1 despues del almacenamiento durante 1 mes (1M) y 2 meses (2M), respectivamente, es decir la composicion de caspofungina que comprende diacetato de caspofungina, sacarosa, manitol y como agente amortiguador ya sea lactato, succinato, tartrato o acetato, y como control, una composicion como la anterior que no comprende un agente amortiguador.
La Figura 2 muestra los cambios en la impureza B (producto de degradacion por hidrolisis), la impureza C (producto de dimerizacion) y las cantidades totales de impurezas en la formulacion liofilizada preparada de acuerdo con el ejemplo 2 despues del almacenamiento durante 1 mes (1M), 2 meses (2M) y 3 meses (3M).
La Figura 3 muestra los cambios en la impureza B (producto de degradacion por hidrolisis), la impureza C (producto de dimerizacion) y las cantidades totales de impurezas en la formulacion liofilizada preparada de acuerdo con el ejemplo 3 despues del almacenamiento durante 1 mes (1M), 2 meses (2M) y 3 meses (3M).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se describira ahora con mas detalle con referencia a las figuras y los ejemplos. La siguiente descripcion y los ejemplos se destinan a ilustrar la presente invencion.
El termino "caspofungina" como se usa en la presente descripcion significa caspofungina libre de base conocida bajo el numero CAS 162808-62-0. La composicion de la presente invencion comprende una sal de acetato de caspofungina.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona una formulacion liofilizada que comprende la sal de acetato de caspofungina. De acuerdo con aun otro aspecto de la invencion, se proporciona una formulacion liofilizada que comprende la sal de diacetato de caspofungina. Una sal de acetato de caspofungina, tal como una sal de diacetato de caspofungina puede prepararse como se describe en la patente de los EE. Uu. num. 5,952,300.
El termino "formulacion liofilizada" como se usa en la presente descripcion significa una formulacion que se prepara mediante liofilizacion/secado por congelacion de una mezcla que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de una sal de acetato de caspofungina; una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables; y una cantidad farmaceuticamente aceptable de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato. Dicha formulacion liofilizada puede estar contenida en viales de liofilizacion adecuados para el transporte y la manipulation, y para el suministro de una formulacion reconstituida lista para administrarse a un paciente necesitado de esta.
Los uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables de la composicion de la invencion pueden ser cualquiera de los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para la formation de una pastilla liofilizada. Los uno o mas
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excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser, ademas, diluyente(s) o portador(es) bien conocido(s) adecuado(s) para la administracion parenteral y que son bien conocidos por el experto. Los excipientes adecuados que pueden estar comprendidos en una composicion de acuerdo con la presente invencion pueden seleccionarse de la lista del grupo que consiste en estabilizantes, diluyentes, antioxidantes, conservantes y similares. Por ejemplo, una lista de estabilizantes utiles en la composicion de la presente invencion comprende sacarosa, trehalosa, rafinosa, sorbitol y/o manitol.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, la composicion de la presente invencion comprende sacarosa o manitol, o una combinacion de estos. Basado en la ensenanza de la presente invencion, el experto sera capaz de seleccionar los excipientes y las cantidades apropiadas de estos para la preparacion de una composicion de acuerdo con la presente invencion. De acuerdo con la presente invencion, la composicion de la invencion comprende el succinato como un agente amortiguador. El agente amortiguador puede obtenerse ya sea mediante la disolucion de la sal o la forma acida del agente amortiguador en agua p. ej., sal de succinato o acido succlnico. Cuando se prepara la composicion de la presente invencion, el agente amortiguador puede usarse ademas, en forma solida, tal como mediante la adicion de acido succlnico en una solucion de excipientes. Dicho agente amortiguador se usa en una cantidad farmaceuticamente eficaz lo que asegura el suministro y el mantenimiento de un valor de pH farmaceuticamente aceptable. Mas especlficamente, un valor de pH farmaceuticamente aceptable, dentro del sentido de la presente invencion se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, tal como p. ej., aproximadamente 5.5 - 7.5, tal como aproximadamente 5.5 - 7.0, tal como aproximadamente 5.5-6.5, tal como p. ej., aproximadamente 6.0.
La composicion de la presente invencion resulta en menor formacion de impurezas totales durante el almacenamiento de una formulacion liofilizada preparada a partir de esta en comparacion con las formulaciones liofilizadas basadas en un sistema amortiguador de acetato o formulaciones liofilizadas conocidas en la tecnica preparadas a partir de una composicion que no comprende un agente amortiguador. El termino "impurezas totales" como se usa en la presente descripcion significa la cantidad total de impurezas comunmente presentes en un producto de caspofungina farmaceuticamente aceptable o una sal de caspofungina farmaceuticamente activa preparada de acuerdo con el metodo para la preparacion de caspofungina o una sal de esta bien conocido por el experto en la tecnica. La cantidad total de impurezas presentes puede medirse mediante el analisis por HPLC. El cambio en la cantidad total de impurezas durante el almacenamiento puede presentarse como la suma del porcentaje de area de la cantidad total de impurezas en una formulacion a analizar. Los expertos en la tecnica estan familiarizados con varios dispositivos y metodos aplicables a HPLC para medir la formacion de impurezas durante el almacenamiento.
La composicion de acuerdo con la presente invencion se prepara mediante la disolucion y la mezcla de los ingredientes, el filtrado de la mezcla obtenida, y despues la transferencia de la solucion a viales adecuados. La solucion obtenida de esta manera se liofiliza para obtener una pastilla liofilizada. La liofilizacion, o el secado por congelation, es un proceso de deshidratacion usado tlpicamente para conservar materiales inestables o para preparar un material mas conveniente para el transporte. Esta se usa comunmente dentro de la industria farmaceutica e implica congelar el material en cuestion y la reduction de la presion circundante, anadir suficiente calor para permitir que el agua congelada en el material sublime y por lo tanto se elimine del producto liofilizado resultante. El experto conoce bien los diferentes medios y dispositivos disponibles para la liofilizacion dentro del area farmaceutica. La composicion de acuerdo con la presente invencion se liofiliza preferentemente en viales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con el metodo de la presente invencion para obtener una pastilla liofilizada de la composicion de la presente invencion.
La formulacion liofilizada obtenida de esta manera contenida en un vial de liofilizacion puede reconstituirse mas tarde a su forma original antes de la administracion de la solucion reconstituida a un paciente necesitado de esta. El termino "formulacion para administracion parenteral" como se usa en la presente descripcion significa formulacion llquida que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de la composicion de caspofungina de acuerdo con la presente invencion, y en donde dicha composicion se ha disuelto en o mezclado con una o mas soluciones de reconstitucion farmaceuticamente aceptables.
La reconstitution puede realizarse mediante la disolucion del producto liofilizado en una solucion de reconstitution farmaceuticamente aceptable. Los expertos en la tecnica conocen bien varias soluciones utiles para la reconstitucion de una formulacion liofilizada de caspofungina. Una solucion de reconstitucion farmaceuticamente aceptable es p. ej., agua destilada o esteril usada comunmente para inyecciones, solucion salina fisiologica o agua bacteriostatica para inyeccion. El agua bacteriostatica comprende comunmente compuestos bacteriostaticos como conservantes, tales como p. ej., alcohol de bencilo.
Una cantidad farmaceuticamente aceptable de la formulacion reconstituida puede transferirse despues a medios adecuados para administracion parenteral, tal como p. ej., la administracion intramuscular, subcutanea, intravenosa, intraperitoneal.
La formulacion reconstituida de acuerdo con la presente invencion puede usarse para tratar o prevenir infecciones en un paciente. Dicha formulacion puede ser entre otras cosas para el uso en prevenir o combatir unas infecciones provocadas por un hongo que pertenece a la especie Candida y la especie Aspergillus . Mas especlficamente, dicha formulacion puede ser para el uso en tratar o prevenir infecciones provocadas p. ej., por C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus y A. niger.
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EJEMPLOS
1. Preparacion de formulaciones de diacetato de caspofungina.
Se preparo una composicion de caspofungina mediante la disolucion en primer lugar de manitol en agua, despues, la adicion de sacarosa y acido succlnico. Despues de la adicion de acido succlnico, se determino el pH y despues se anadio NaOH 0.1 M para ajustar el pH a 4.0. A la solucion obtenida de esta manera, se le anadio diacetato de caspofungina que corresponde a 42 mg/ml de caspofungina. El pH de la solucion obtenida de esta manera despues se ajusto de nuevo a pH 6.1 con NaOH 0.1 M, y la solucion se mezclo mediante agitacion.
El volumen de la solucion se ajusto a 400 ml mediante la adicion de agua aceptable para inyeccion, y se filtro a traves de un filtro de 0.22 pm. La solucion se transfirio posteriormente a viales de liofilizacion de 10 ml y se tapo con tapones esteriles de caucho. La solucion se sometio despues a la liofilizacion. La preparacion de la composicion, excepto durante el secado por congelacion, se realizo a una temperatura de 2-8 °C.
La cantidad de los varios ingredientes de la composicion fue como se enumera en la tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
Diacetato de caspofungina
46.58 mg/ml
Sacarosa
30.00 mg/ml
Manitol
20.00 mg/ml
Acido succlnico
1.50 mg/ml
Se prepararon formulaciones similares con la diferencia de que se uso acido lactico, acido tartarico, acido cltrico o acido acetico en lugar de acido succlnico de acuerdo con el metodo anterior. Ademas, se preparo una formulacion que no comprende ningun agente amortiguador como un control.
Las pastillas liofilizadas obtenidas se sometieron, ademas, a analisis para determinar la estabilidad con respecto a la formacion de impurezas durante el almacenamiento (ejemplo 4). Sin embargo, debido a la precipitacion inesperada e indeseable de caspofungina cuando se usa acido cltrico como un agente amortiguador, dicha composicion se abandono para el analisis adicional.
2. Preparacion de la formulacion de diacetato de caspofungina con acido succlnico
Se preparo una composicion de caspofungina mediante la disolucion en primer lugar de acido succlnico en agua, despues se ajusto el pH de la solucion a aproximadamente 5.5-5.7 mediante la adicion de solucion de NaOH. Entonces se anadieron en segundo lugar sacarosa y manitol a la solucion anterior. De ser necesario se ajusto el pH de nuevo a aproximadamente 5.5 - 5.7 mediante la adicion de NaOH. A la solucion obtenida de esta manera, se le anadio diacetato de caspofungina. Despues de la disolucion completa se ajusto el pH de nuevo con NaOH hasta alcanzar aproximadamente 5.9 - 6.1. El volumen de la solucion se ajusto despues al valor final para alcanzar las concentraciones dadas en la Tabla 1.
La composicion obtenida de esta manera se filtro a traves de un filtro de 0.22 pm y posteriormente se transfirio a viales de liofilizacion de 10 ml y se tapo con tapones de caucho esteriles. La solucion se sometio despues a la liofilizacion. La preparacion de la composicion, excepto durante el secado por congelacion, se realizo a una temperatura de 2-8 °C.
3. Preparacion de la formulacion de diacetato de caspofungina con acido lactico
Se preparo una composicion de caspofungina mediante la disolucion en primer lugar de acido lactico en agua, despues se ajusto el pH de la solucion a aproximadamente 5.0 mediante la adicion de solucion de NaOH. Entonces se anadieron en segundo lugar sacarosa y manitol a la solucion anterior. De ser necesario se ajusto el pH de nuevo a aproximadamente 5.0 mediante la adicion de NaOH. A la solucion obtenida de esta manera, se le anadio diacetato de caspofungina. Despues de la disolucion completa se ajusto el pH de nuevo, de ser necesario, con NaOH para alcanzar aproximadamente 6.3. El volumen de la solucion se ajusto despues al valor final para alcanzar las concentraciones dadas en la Tabla 2 mas abajo.
La composicion obtenida de esta manera se filtro a traves de un filtro de 0.22 pm y posteriormente se transfirio a viales de liofilizacion de 10 ml y se tapo con tapones de caucho esteriles. La solucion se sometio despues a la liofilizacion. La preparacion de la composicion, excepto durante el secado por congelacion, se realizo a una temperatura de 2-8 °C.
La cantidad de los varios ingredientes de la composicion final fue como se enumera en la tabla 2.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tabla 2
Diacetato de caspofungina
46.58 mg/ml
Sacarosa
30.00 mg/ml
Manitol
20.00 mg/ml
Acido lactico
1.14 mg/ml
4. Analisis de la estabilidad de las composiciones de caspofungina
Las formulaciones preparadas de acuerdo con el ejemplo 1, el ejemplo 2 y el ejemplo 3 se almacenaron en estado liofilizado a 2-8 °C durante 1, 2 y 3 meses, respectivamente, antes de la prueba de estabilidad. Antes de la prueba, el material liofilizado se disolvio en una solucion de reconstitucion farmaceuticamente aceptable. Las soluciones obtenidas de esta manera se analizaron despues mediante HPLC de acuerdo con metodos estandar bien conocidos por el experto en la tecnica.
Los resultados de la prueba de estabilidad, que incluyen los datos de los meses 1 y 2, de la composicion preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se muestran en la figura 1.
Los resultados de la prueba de estabilidad de la composicion preparada de acuerdo con el ejemplo 2 se muestran en la figura 2.
Los resultados de la prueba de estabilidad de la composicion preparada de acuerdo con el ejemplo 3 se muestran en la figura 3.
Sorprendentemente, la prueba de estabilidad de acuerdo con la figura 1 revelo que una formulacion liofilizada basada en una composicion preparada mediante el uso de succinato o lactato como un agente amortiguador mostro menor formacion de impurezas totales en comparacion con las composiciones que comprenden acetato o tartrato. El hecho de que el acetato no parece ser mejor en relacion con la formacion de las impurezas determinadas es sorprendente si se tiene en cuenta la ensenanza de la tecnica anterior. Como se menciono anteriormente, la patente de los EE. UU. num. 5,952,300 ensena que el uso del amortiguador de tartrato resulta en la formacion de producto de degradacion no deseado al contrario del amortiguador de acetato. Ademas, se observa sorprendentemente que la cantidad de impurezas aumenta durante el almacenamiento cuando no se anade agente amortiguador, al contrario de la ensenanza de la patente num.WO2008/12310.
Cuando se compara la composicion preparada de acuerdo con el ejemplo 2 y el ejemplo 3 anteriores con el producto vendido en el mercado por Merck (RLD) se obtienen los siguientes datos con respecto a los niveles de impurezas, ver tabla 3.
Tabla 3
Ejemplo 2 de la composicion. Ejemplo 3 de la composicion. RLD
Impureza B (%)
0.39 0.44 0.38
Impureza C (%)
0.09 0.13 0.17
Impurezas totales
1.8 1.9 2.1
Los resultados de la tabla 3 demuestran de nuevo que el uso de amortiguador de acetato en la composicion no es mejor en comparacion con por ejemplo el amortiguador de succinato o el amortiguador de lactato lo que es sorprendente si se tiene en cuenta la ensenanza de la tecnica anterior.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Una composicion que comprende:
    a) una cantidad farmaceuticamente eficaz de una sal de acetato de caspofungina;
    b) una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables eficaces para formar una pastilla liofilizada; y
    c) una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de caspofungina es la sal de diacetato de caspofungina.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los uno o mas excipientes se seleccionan del grupo que consiste en diluyentes, antioxidantes, o conservantes.
  4. 4. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en sacarosa y manitol; o una combinacion de estos.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composicion comprende:
    a) una cantidad farmaceuticamente aceptable de una sal de acetato de caspofungina;
    b) aproximadamente 10-200 mg/ml de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables eficaces para formar una pastilla liofilizada;
    c) una cantidad farmaceuticamente eficaz de succinato para proporcionar un pH farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde la composicion comprende una cantidad de caspofungina que corresponde a aproximadamente 42 mg/ml de caspofungina.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde la composicion comprende:
    a) aproximadamente 46 mg/ml de sal de diacetato de caspofungina;
    b) aproximadamente 30 mg/ml de sacarosa y aproximadamente 20 mg/ml de manitol; y
    c) aproximadamente 1.5 mg/ml de succinato.
  8. 8. Un proceso para preparar una composicion de caspofungina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que comprende las etapas de:
    a) mezclar una solucion acuosa que comprende una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes con una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato;
    b) ajustar opcionalmente el pH mediante la adicion de una base para obtener un pH farmaceuticamente aceptable;
    c) anadir a la mezcla de a) una cantidad farmaceuticamente aceptable de una sal de acetato de caspofungina;
    d) ajustar opcionalmente el pH mediante la adicion de una base para obtener un pH farmaceuticamente aceptable;
    e) filtrar la solucion obtenida en d).
  9. 9. Un proceso para preparar una composicion de caspofungina de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la etapa a) se realiza mediante la preparacion en primer lugar de una solucion acuosa que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador en donde dicho agente amortiguador es succinato; y despues la adicion a dicha solucion de agente amortiguador una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes disueltos en agua.
  10. 10. Un proceso para preparar una composicion de caspofungina de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la etapa a) se realiza en primer lugar mediante la disolucion de una cantidad farmaceuticamente aceptable de uno o mas excipientes en agua; despues la adicion a dicha solucion de excipiente(s) una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente amortiguador, en donde dicho agente amortiguador es succinato.
  11. 11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el pH se ajusta a 5.0-5.7 en la etapa b).
  12. 12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el pH se ajusta a aproximadamente 6 en la etapa d).
  13. 13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde se anade diacetato de caspofungina en la etapa c).
    5
    10
    15
    20
    25
  14. 14. Una formulacion liofilizada que consiste en una composicion que antes de la liofilizacion corresponde a una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
  15. 15. Una formulacion para la administracion parenteral que consiste en una formulacion liofilizada de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde dicha formulacion liofilizada se disuelve en una solucion de reconstitucion farmaceuticamente aceptable adecuada para la administracion parenteral a un paciente necesitado de esta.
  16. 16. Una formulacion para la administracion parenteral de acuerdo con la reivindicacion 15, en donde la solucion de reconstitucion farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en agua destilada o agua esteril usada comunmente para inyecciones, solucion salina fisiologica, y agua bacteriostatica.
  17. 17. Un kit que comprende un primer recipiente que comprende la formulacion liofilizada de acuerdo con la reivindicacion 14 y un segundo recipiente que comprende un disolvente parenteralmente aceptable para la reconstitucion de este, y opcionalmente un recipiente que comprende los medios para la administracion de la solucion reconstituida a un paciente necesitado de esta.
  18. 18. El uso de una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la preparacion de una formulacion para la administracion parenteral para el tratamiento o prevencion de la infeccion fungica.
  19. 19. El uso de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 18, en donde la infeccion es provocada por un hongo que pertenece a la especie Candida o Aspergillus.
  20. 20. El uso de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 18, en donde la infeccion es provocada por un hongo que pertenece a la especie C. albicans, C. tropicalis,C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus y A. niger.
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