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ES2593429T3 - Administración por vía respiratoria de agentes activos - Google Patents

Administración por vía respiratoria de agentes activos Download PDF

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ES2593429T3
ES2593429T3 ES10727553.9T ES10727553T ES2593429T3 ES 2593429 T3 ES2593429 T3 ES 2593429T3 ES 10727553 T ES10727553 T ES 10727553T ES 2593429 T3 ES2593429 T3 ES 2593429T3
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ES
Spain
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active agent
particles
species
pharmaceutical composition
suspended
Prior art date
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Active
Application number
ES10727553.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Vehring
Michael Steven Hartman
Adrian Edward Smith
Vidya B. Joshi
Sarvajna Kumar Dwivedi
David Lechuga-Ballesteros
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pearl Therapeutics Inc
Original Assignee
Pearl Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica administrable desde un inhalador dosificador, que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor farmacéuticamente aceptable; dos o más especies diferentes de partículas de agentes activos, en donde cada una de las dos o más especies diferentes de partículas de agentes activos comprende un agente activo diferente, en donde: una primera especie de partículas de agentes activos comprende un agente activo seleccionado de glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, ésteres, enantiómeros, mezclas de enantiómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables, una segunda especie de partículas de agentes activos comprende un agente activo seleccionado de formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, ésteres, enantiómeros, mezclas de enantiómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables; y una o más especies de partículas en suspensión respirables, en donde las dos o más especies diferentes de partículas de agentes activos y una o más especie de partículas en suspensión están situadas conjuntamente en el medio de suspensión formando una cosuspensión; en donde al menos una especie de partículas en suspensión comprende microestructuras perforadas, en donde las microestructuras perforadas comprenden DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y cloruro de calcio.

Description

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DESCRIPCION
Administracion por via respiratoria de agentes activos Campo tecnico
La presente descripcion se refiere a composiciones y sistemas para la administracion por via respiratoria de dos o mas agentes activos, en donde los agentes activos se seleccionan de antagonistas muscarmicos de accion prolongada (abreviadamente "LAMA", por la expresion inglesa Long-Acting Muscarinic Antagonist) y agonistas p2 adrenergicos de accion prolongada (abreviadamente "LABA", por la expresion inglesa Long-Acting Beta2 Adrenergic).
Antecedentes
Con frecuencia son deseables metodos de administracion dirigida de farmacos que suministran un agente activo en el sitio de accion. Por ejemplo, la administracion dirigida de agentes activos puede reducir los efectos secundarios no deseados, disminuir los requisitos de dosificacion y reducir los costes terapeuticos. En el contexto de la administracion por via respiratoria, los inhaladores son dispositivos muy conocidos para la administracion de un agente activo al tracto respiratorio de un sujeto y actualmente estan disponibles comercialmente varios sistemas de inhaladores diferentes. Tres sistemas de inhaladores comunes incluyen inhaladores de polvo seco, nebulizadores e inhaladores dosificadores (abreviadamente en lo sucesivo MDI, porsus iniciales en ingles Metered Dose Inhalers).
Los MDI se pueden utilizar para administrar medicamentos en forma solubilizada o en forma de suspension. Tfpicamente, los MDI usan un propulsor a una presion de vapor relativamente alta para expeler gotitas en aerosol que contienen un agente activo en el tracto respiratorio cuando se activa el MDI. Los inhaladores de polvo seco se basan generalmente en los esfuerzos de inspiracion del paciente para introducir un medicamento en forma de polvo seco en el tracto respiratorio. Por otro lado, los nebulizadores forman un aerosol de medicamento para ser inhalado al impartir energfa a una solucion o suspension lfquida.
Los MDI son dispositivos de administracion de agentes activos que utilizan la presion generada por un propulsor. Convencionalmente, en los sistemas de MDI se han utilizado como propulsores los clorofluorocarbonos (CFC), debido a su baja toxicidad, una presion de vapor deseable e idoneidad para la formulacion de suspensiones estables. Sin embargo, se entiende que los propulsores tradicionales de CFC tienen un impacto medioambiental negativo, lo que ha llevado al desarrollo de propulsores alternativos que se cree que son mas respetuosos con el medio ambiente, tales como compuestos perfluorados (PFC) e hidrofluoroalcanos (HFA).
El agente activo que se ha de administrar por un MDI se proporciona tipicamente como partfculas finas dispersadas en un propulsor o una combinacion de dos o mas propulsores (es decir, un "sistema" propulsor). Con el fin de formar las partfculas finas, tipicamente se microniza el agente activo. Las partfculas finas del agente activo en suspension en un propulsor o sistema propulsor tienden a agregarse o flocular rapidamente. Esto es particularmente cierto en el caso de agentes activos presentes en forma micronizada. A su vez, la agregacion o floculacion de estas partfculas finas pueden complicar la administracion del agente activo. Por ejemplo, la agregacion o floculacion pueden conducir a fallos mecanicos, como los que podnan ser causados por la obstruccion del orificio de la valvula del recipiente de aerosol. La agregacion o floculacion no deseada de las partfculas de los farmacos pueden conducir tambien a una rapida sedimentacion o formacion de crema de las partfculas de farmacos, y dicho comportamiento puede dar como resultado la administracion inconsecuente de dosis, lo que puede ser particularmente problematico con medicamentos altamente potentes, a bajas dosis. Otro problema asociado con dichas formulaciones de suspensiones para MDI se refiere al crecimiento de cristales del farmaco durante su almacenamiento, dando como resultado una disminucion con el tiempo de las propiedades del aerosol y la uniformidad de la dosis emitida por dichos MDI. Mas recientemente, han sido propuestas algunas soluciones, tales como las descritas en la patente de EE.UU. n° 6.964.759, para formulaciones para MDI que contienen anticolinergicos.
Una solucion para mejorar el comportamiento como aerosol en inhaladores de polvo seco ha sido incorporar partfculas de vehfculo en partfculas finas, tal como lactosa. El uso de dichos excipientes finos no se ha investigado en gran medida para los MDI. Un reciente informe de Young et al., "The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, pp. 324-337 (2009), sugiere que el uso de dichos vehfculos de partfculas finas en los MDI da como resultado en realidad una disminucion en el comportamiento como aerosol.
En los sistemas de CFC tradicionales, cuando el agente activo presente en una formulacion para MDI se solubiliza en el propulsor o sistema propulsor, se utilizan con frecuencia tensioactivos para recubrir las superficies del agente activo con el fin de minimizar o prevenir el problema de agregacion y mantener una dispersion sustancialmente uniforme. El uso de tensioactivos de esta manera se denomina a veces "estabilizacion" de la suspension. Sin embargo, muchos tensioactivos que son solubles y por tanto eficaces en los sistemas de CFC no son eficaces en los sistemas propulsores HFA y PFC, debido a que dichos tensioactivos presentan diferentes caractensticas de solubilidad en propulsores que no son CFC.
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El uso de fosfoUpidos como tensioactivos para inhaladores dosificadores se conoce por los documentos WO96/19198y US2003/0114428.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de una formulacion de cosuspension que contiene glicopirrolato y fumarato de formoterol preparada de acuerdo con la presente descripcion.
La FIG. 2 es un grafico, que representa la relacion de dosis emitidas de la formulacion de cosuspension de la FIG. 1.
La FIG. 3 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de una segunda formulacion de cosuspension preparada de acuerdo con la presente descripcion.
La FIG. 4 es un grafico, que representa la relacion entre dosis emitidas de la segunda formulacion de cosuspension de la Fig. 3.
La FIG. 5 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulacion de cosuspension preparada de acuerdo con la presente descripcion almacenada en diferentes condiciones, como se indica.
La FIG. 6 es un grafico, que representa las distribuciones de tamanos de partfculas de formulaciones de cosuspension ilustrativas, preparadas de acuerdo con la presente descripcion, almacenadas en diferentes condiciones, como se indica.
La FIG. 7 proporciona graficos que ilustran las distribuciones de tamanos de partfculas conseguidas por una cosuspension ilustrativa que incluye una combinacion de glicopirrolato y fumarato de formoterol, almacenada en las condiciones indicadas.
La FIG. 8 proporciona graficos que ilustran la distribucion de tamanos de partfculas conseguida por una cosuspension ilustrativa que incluye una combinacion de glicopirrolato y fumarato de formoterol en comparacion con distribuciones de tamanos de partfculas conseguidas por formulaciones que incluyen glicopirrolato o fumarato de formoterol solos.
La FIG. 9 es un grafico, que representa los niveles de concentracion en suero de glicopirrolato y fumarato de formoterol con el tiempo conseguidos despues de la administracion de una cosuspension ilustrativa que incluye glicopirrolato y fumarato de formoterol preparada de acuerdo con la presente descripcion. El perfil de la concentracion en suero en funcion del tiempo de glicopirrolato y fumarato de formoterol administrados desde la formulacion de combinacion ilustrativa se compara con el conseguido con composiciones que contienen y que administran glicopirrolato o fumarato de formoterol solos.
La FIG. 10 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partfculas de formoterol conseguida por una cosuspension doble preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclrna partfculas de los agentes activos fumarato de formoterol y glicopirrolato microcristalinos en comparacion con una cosuspension que solo contema fumarato de formoterol cristalino.
La FIG. 11 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partfculas de glicopirrolato conseguida por una cosuspension doble preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclrna partfculas del agente activo glicopirrolato microcristalino y partfculas del agente activo fumarato de formoterol microcristalino con dos distribuciones de tamanos de partfculas diferentes (denominadas "fina" y "gruesa") o fumarato de formoterol secado por pulverizacion.
La FIG. 12 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partfculas de fumarato de formoterol conseguida por una segunda cosuspension doble preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclrna partfculas de los agentes activos fumarato de formoterol microcristalino y glicopirrolato microcristalino en comparacion con una que contema partfculas del agente activo glicopirrolato microcristalino y partfculas de fumarato de formoterol secado por pulverizacion.
La FIG. 13 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulacion de cosuspension doble ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion.
La FIG. 14 representa la uniformidad de la dosis emitida para cada agente activo incluido en una composicion de cosuspension triple ilustrativa, que inclrna partfculas de los agentes activos glicopirrolato, fumarato de formoterol y furoato de mometasona microcristalinos.
La FIG. 15 es un grafico, que representa las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de fumarato de formoterol conseguidas en una cosuspension triple preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclrna partfculas de los agentes activos glicopirrolato, fumarato de formoterol y furoato de mometasona microcristalinos, en comparacion con las conseguidas en una cosuspension doble que inclrna glicopirrolato y fumarato de formoterol.
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La FIG. 16 es un grafico, que representa las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de glicopirrolato conseguidas en una cosuspension triple preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclrna partfculas de los agentes activos glicopirrolato, fumarato de formoterol y furoato de mometasona microcristalinos, en comparacion con las conseguidas en una cosuspension doble que inclrna glicopirrolato y fumarato de formoterol.
La FIG. 17 es un grafico, que representa las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de glicopirrolato y bromuro de tiotropio conseguidas por una cosuspension triple preparada de acuerdo con la presente descripcion que, ademas de partfculas de los agentes activos glicopirrolato o bromuro de tiotropio, inclrna partfculas de los agentes activos microcristalinos fumarato de formoterol y furoato de mometasona.
La FIG. 18 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos aerodinamicos de glicopirrolato conseguida por dos cosuspensiones dobles y una cosuspension de un solo componente preparadas de acuerdo con la presente descripcion. Se representa la proporcionalidad de dosis entre las dos cosuspensiones dobles asf como la equivalencia entre la cosuspension doble y la cosuspension de un solo componente.
La FIG. 19 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos aerodinamicos de fumarato de formoterol conseguida por dos cosuspensiones doble y dos cosuspensiones de un solo componente preparadas de acuerdo con la presente descripcion. Se representa la proporcionalidad de dosis entre las dos cosuspensiones dobles y las dos cosuspensiones de un solo componente, asf como la equivalencia entre la cosuspension doble y la cosuspension de un solo componente.
La FIG. 20 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de cosuspensiones de un solo componente fumarato de formoterol en dosis ultra bajas preparadas de acuerdo con la presente descripcion.
Descripcion detallada
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Los temas de estudio que no estan abarcados por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invencion actualmente reivindicada.
De acuerdo con una primera realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica administrable desde un inhalador dosificador, que comprende:
un medio de suspension que comprende un propulsor farmaceuticamente aceptable;
dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos, en donde cada una de las dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos comprende un agente activo diferente, en donde:
una primera especie de partfculas de agente activo comprende un agente activo seleccionado de glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables;
una segunda especie de partfculas de agente activo comprende un agente activo seleccionado de formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables; y
una o mas especies de partfculas en suspension respirables, en donde las dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos y una o mas especies de partfculas en suspension estan situadas conjuntamente dentro del medio de suspension formando una cosuspension; y
en donde al menos una especie de partfculas en suspension comprende microestructuras perforadas en donde las microestructuras perforadas comprenden DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y cloruro de calcio.
De acuerdo con una segunda realizacion, la invencion proporciona un inhalador dosificador que contiene una composicion de la invencion, en donde el inhalador dosificador presenta una uniformidad de la dosis emitida (abreviadamente "DDU", por su expresion en ingles Delivered Dose Uniformity) para la formulacion de cosuspension seleccionada de una DDU de ± 30%, o mejor, una DDU de ± 25%, o mejor, y una DDU de ± 20%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI.
De acuerdo con una tercera realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica de la invencion para uso en medicina.
De acuerdo con una cuarta realizacion, la invencion se refiere una composicion farmaceutica de la invencion para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar.
La formulacion de composiciones farmaceuticas que incorporan dos o mas agentes activos es a menudo diffcil debido a las interacciones impredecibles o inesperadas entre los agentes activos o a cambios en las formulaciones resultantes de la incorporacion de multiples agentes activos. Dichas interacciones se conocen generalmente como un "efecto de combinacion", y en el contexto de formulaciones de suspension administradas desde un MDI, un efecto
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de combinacion se puede manifestar, por ejemplo, por una desviacion de similitud entre una formulacion que incluye un solo agente activo y una formulacion que incluye una combinacion de dos o mas agentes activos en una o mas de las siguientes areas: las caractensticas de las distribuciones de los tamanos de partfculas y de los aerosoles proporcionadas por la formulacion; la uniformidad de la dosis emitida para uno o mas de los agentes activos; la facilidad de administracion o absorcion de uno o mas de los agentes activos; o la proporcionalidad de dosis observada para uno o mas de los agentes activos.
En realizaciones espedficas, las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria evitan los efectos de combinacion asociados con las formulaciones de combinacion. Para los fines de la presente descripcion, una composicion evita los efectos de combinacion cuando, para un agente activo seleccionado, las propiedades de aerosol, las caractensticas de distribucion de tamanos de partfculas y la uniformidad de la dosis emitida conseguidas por una formulacion de combinacion no se desvfan de las conseguidas por una formulacion comparable en la que el unico agente activo es el agente activo seleccionado. En algunas realizaciones, la ausencia de un efecto de combinacion se pone de manifiesto para un agente activo seleccionado cuando la concentracion en plasma con el tiempo para una dosis deseada del agente activo seleccionado administrado desde una formulacion de combinacion no se desvfa de la concentracion en plasma con el tiempo conseguida cuando el agente activo seleccionado se administra a la misma dosis desde una formulacion comparable en la que el unico agente activo es el agente activo seleccionado.
Como se usa en la presente memoria, las frases "no se desvfan" o "no se desvfa" significan que, para un parametro dado, el comportamiento conseguido por una formulacion de combinacion es ± 20% del conseguido por una formulacion comparable que incluya solo uno de los agentes activos incluidos en la formulacion de combinacion. En ciertas realizaciones, el comportamiento conseguido por una formulacion de combinacion no vana del conseguido por una formulacion comparable que incluya solo uno de los agentes activos incluidos en la combinacion. Por ejemplo, se considera que una cosuspension como se describe en la presente memoria, que incluya dos o mas agentes activos, no presenta ningun efecto de combinacion cuando, con respecto a cada uno de dichos agentes activos a una dosis dada, una o mas de las propiedades de aerosol, las caractensticas de distribucion de tamanos de partfculas, la uniformidad de la dosis emitida y la concentracion en plasma con el tiempo conseguidas por la cosuspension en combinacion estan dentro de ± 20% de las conseguidas por una formulacion comparable que incluya unicamente un solo agente activo. En algunas realizaciones, para cada agente activo a una dosis dada, una o mas de las propiedades de aerosol, las caractensticas de distribucion de tamanos de partfculas, la uniformidad de la dosis emitida y la concentracion en plasma con el tiempo conseguidas por las composiciones de cosuspensiones en combinacion descritas en la presente memoria estan dentro de ± 15% de las conseguidas por una formulacion comparable que incluya unicamente un solo agente activo. Incluso en otras realizaciones, para cada agente activo a una dosis dada, una o mas de las propiedades de aerosol, las caractensticas de distribucion de tamanos de partfculas, la uniformidad de la dosis emitida y la concentracion en plasma con el tiempo conseguidas por las composiciones de cosuspensiones en combinacion descritas en la presente memoria estan dentro de ± 10% de las conseguidas por una formulacion comparable que incluya unicamente un solo agente activo. En ciertas realizaciones, con respecto a cada agente activo a una dosis dada, las composiciones de cosuspensiones en combinacion como se describen en la presente memoria no presentan ninguna diferencia de las formulaciones comparables que incluyen solo uno de los agentes activos incluidos en la combinacion en una o mas de las siguientes areas: las propiedades de aerosol para la formulacion; las caractensticas de distribucion de tamanos de partfculas; la uniformidad de la dosis emitida; y la concentracion en el plasma con el tiempo.
La combinacion de dos o mas agentes activos incluidos en las composiciones proporcionadas en la presente memoria puede, en algunas realizaciones, proporcionar ventajas sobre formulaciones farmaceuticas que incluyen unicamente un solo agente activo. Por ejemplo, cuando se administra simultaneamente una combinacion de dos o mas agentes activos, la dosis terapeuticamente eficaz de ambos agentes activos puede ser relativamente menor que cuando se administra solo cualquiera de los agentes activos combinados, evitando o reduciendo de esta manera los posibles efectos secundarios. Por otra parte, las combinaciones de dos o mas agentes activos pueden conseguir un inicio mas rapido o una duracion mayor del beneficio terapeutico que se puede alcanzar administrando uno de los agentes activos combinados solo.
Los metodos descritos en la presente memoria incluyen metodos para tratar una enfermedad o trastorno pulmonar susceptible de tratamiento por administracion por via respiratoria de una composicion de cosuspension como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, las composiciones, metodos y sistemas descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar enfermedades o afecciones pulmonares inflamatorias u obstructivas. En ciertas realizaciones las composiciones, metodos y sistemas descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), exacerbacion de la hiperreactividad de las vfas respiratorias a consecuencia de terapia con otros farmacos, rinitis alergica, sinusitis, vasoconstriccion pulmonar, inflamacion, alergias, respiracion dificultosa, smdrome de dificultad respiratoria, hipertension pulmonar, vasoconstriccion pulmonar y cualquier otra enfermedad, afeccion, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administracion de, por ejemplo, un LAMA, LABA, corticosteroide u otro agente activo como se ha descrito en la presente memoria, solo o en combinacion con otras terapias. En ciertas realizaciones, las composiciones, sistemas y metodos descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar inflamacion y obstruccion pulmonar asociadas a la fibrosis qrnstica. Como se usa en la presente memoria, los terminos "EPOC" y "enfermedad pulmonar obstructiva cronica" abarcan la enfermedad
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obstructiva cronica de las vfas respiratorias (EOCR), la limitacion cronica del flujo de aire (LCF) y la enfermedad respiratoria obstructiva cronica (EROC) e incluyen bronquitis, bronquiectasia y enfisema cronicos. Como se utiliza en la presente memoria, el termino "asma" se refiere al asma de cualquier tipo o genesis, incluyendo asma intrmseca (no alergica) y asma extrmseca (alergica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquial, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida despues de una infeccion bacteriana. Debe entenderse tambien que asma abarca el smdrome sibilante infantil.
I. Definiciones
Salvo que se definan espedficamente de otro modo, los terminos tecnicos, como se usa en la presente memoria, tienen su significado normal como se entiende en la tecnica. Los siguientes terminos se definen espedficamente para mayor claridad.
El termino "agente activo" se usa en la presente memoria para incluir cualquier agente, farmaco, compuesto, composicion u otra sustancia que se pueda utilizar, o administrar a un ser humano o animal para cualquier fin, incluyendo agentes terapeuticos, farmaceuticos, farmacologicos, de diagnostico, cosmeticos y profilacticos e inmunomoduladores. El termino "agente activo" se puede usar de manera intercambiable con los terminos "farmaco", "producto farmaceutico", "medicamento", "sustancia farmacologica" o "agente terapeutico". Como se usa en la presente memoria el "agente activo" tambien puede abarcar productos naturales u homeopaticos que generalmente no se consideran terapeuticos.
Los terminos "asociado", "asociado a" o "asociacion" se refieren a una interaccion o relacion entre una entidad, composicion o estructura qmmicas en un estado de proximidad a una superficie, tal como la superficie de otra entidad, composicion o estructura qmmicas. La asociacion incluye, por ejemplo, adsorcion, adherencia, enlace covalente, enlace por puente de hidrogeno, enlace ionico y atraccion electrostatica, interacciones de Lifshitz-van der Waals e interacciones polares. El termino "adherir" o "adherencia" es una forma de asociacion y se usa como un termino generico para todas las fuerzas que tienden a hacer que una partfcula o masa sea atrafda a una superficie. "Adherir" se refiere tambien a llevar y mantener partfculas en contacto unas con otras, de manera que no haya sustancialmente ninguna separacion visible entre las partfculas debido a sus diferentes flotaciones en un propulsor en condiciones normales. En una realizacion, una partfcula que se fija o une a una superficie esta abarcada por el termino "adherir". Las condiciones normales pueden incluir el almacenamiento a temperatura ambiente o bajo una fuerza de aceleracion debida a la gravedad. Como se ha descrito en la presente memoria, las partfculas de agentes activos se pueden asociar a las partfculas en suspension para formar una cosuspension, en donde no hay sustancialmente una separacion visible entre las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos o sus floculados debido a las diferencias de flotacion dentro de un propulsor.
La expresion "partfculas en suspension" se refiere a un material o combinacion de materiales que es aceptable para administracion por via respiratoria y actua como un veldculo para las partfculas de agentes activos. Las partfculas en suspension interaccionan con las partfculas de agentes activos para facilitar la dosificacion, la administracion o el transporte repetibles de los agentes activos al sitio diana de administracion, es decir, al tracto respiratorio. Las partfculas en suspension descritas en la presente memoria se dispersan en un medio de suspension que incluye un propulsor o sistema propulsor y pueden estar configuradas de acuerdo con cualquier forma, tamano o caractenstica superficial adecuado para lograr una estabilidad en la suspension o comportamiento de administracion de los agentes activos deseados. Las partfculas en suspension ilustrativas incluyen partfculas que presentan un tamano de partfculas que facilita la administracion por via respiratoria de agentes activos y que tienen configuraciones ffsicas adecuadas para la formulacion y administracion de las suspensiones estabilizadas como se ha descrito en la presente memoria.
El termino "cosuspension" se refiere a una suspension de dos o mas tipos de partfculas que tienen diferentes composiciones en un medio de suspension, donde un tipo de partfculas se asocia al menos parcialmente a uno o mas de los otros tipos de partfculas. La asociacion conduce a un cambio observable en una o mas caractensticas de al menos uno de los tipos de partfculas individuales en suspension en el medio de suspension. Las caractensticas modificadas por la asociacion pueden incluir, por ejemplo, uno o mas de la tasa de agregacion o floculacion, la velocidad y naturaleza de la separacion, es decir, la sedimentacion o formacion de crema, la densidad de una capa de crema o sedimento, la adherencia a las paredes de los recipientes, la adherencia a los componentes de las valvulas y la tasa y nivel de dispersion por agitacion.
Los metodos ilustrativos para evaluar si esta presente una cosuspension pueden incluir los siguientes: si un tipo de partfculas tiene una densidad picnometrica mayor que la del propulsor y otro tipo de partfculas tiene una densidad picnometrica menor que la del propulsor, se puede emplear una observacion visual del comportamiento de formacion de crema o sedimentacion para determinar la presencia de una cosuspension. El termino "densidad picnometrica" se refiere a la densidad de un material que constituye una partfcula, excluyendo los huecos dentro de la partfcula. En una realizacion, los materiales se pueden formular o transferir a un vial transparente, tfpicamente un vial de vidrio, para observacion visual. Despues de la agitacion inicial, el vial se deja en reposo durante un tiempo suficiente para la formacion de una capa de sedimento o crema, tfpicamente 24 horas. Si se observa que la capa de sedimento o crema es completa o mayoritariamente una sola capa uniforme, esta presente una cosuspension. El termino "cosuspension" incluye cosuspensiones parciales, en las que una mayona de las al menos dos tipos de partfculas
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estan asociadas entre sf, sin embargo, se puede observar cierta separacion (es decir, menos de una mayona) de al menos dos tipos de partfculas.
El analisis de la cosuspension ilustrativo se puede realizar a diferentes temperaturas del propulsor para acentuar el comportamiento de sedimentacion o formacion de crema de tipos de partfculas con una densidad proxima a la densidad del propulsor a temperatura ambiente. Si los diferentes tipos de partfculas tienen la misma naturaleza de separacion, es decir, todos los sedimentos o toda la crema, la presencia de una cosuspension se puede determinar midiendo otras caractensticas de la suspension, tales como la tasa de agregacion o floculacion, la velocidad de separacion, la densidad de la capa de crema o sedimento, la adherencia a las paredes de los recipientes, la adherencia a los componentes de las valvulas y la tasa y el nivel de dispersion por agitacion, y comparandolos con las caractensticas respectivas de los tipos de partfculas individuales en suspension de manera similar. Para medir estas caractensticas se pueden emplear varios metodos analtticos generalmente conocidos por los expertos en la tecnica.
En el contexto de una composicion que contiene o proporciona agregados, partfculas, gotas, etc., respirables tales como las composiciones descritas en la presente memoria, el termino "dosis de partfculas finas" o "FPD (por la expresion inglesa Fine Particle Dose)" se refiere a la dosis, en masa total o fraccion de la dosis nominal o dosis medida, que esta dentro de un intervalo respirable. La dosis que esta dentro del intervalo respirable se mide in vitro como la dosis que se deposita mas alla de la zona de garganta de un impactador de cascada, es decir, la suma de las dosis emitidas en las zonas 3 a traves del filtro en un Next Generation Impactor (NGI) que funcionaba a un caudal de 30 L/min.
En el contexto de una composicion que contiene o proporciona agregados, partfculas, gotas, etc., respirables tales como las composiciones descritas en la presente memoria, el termino "fraccion de partfculas finas" o "FPF" se refiere a la proporcion del material emitido con relacion a la dosis emitida (es decir, la cantidad que sale del accionador de un dispositivo administrador, tal como un MDI) que esta dentro de un intervalo respirable. La cantidad de material emitido dentro del intervalo respirable se mide in vitro como la cantidad de material que se deposita mas alla de la zona de garganta de un impactador de cascada, por ejemplo, la suma del material emitido en las zonas 3 a traves del filtro en un Next Generation Impactor que funcionaba a un caudal de 30 L/min.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "inhibir" se refiere a que se produzca una disminucion medible de la tendencia de un fenomeno, smtoma o afeccion o del grado en que se produce dicho fenomeno, smtoma o afeccion. El termino "inhibir" o cualquiera de sus formas, se utiliza en su sentido mas amplio e incluye minimizar, prevenir, reducir, reprimir, suprimir, frenar, constrenir, restringir, ralentizar el progreso y similares.
"Diametro aerodinamico mediano en masa" o "MMAD (por su expresion inglesa Mass Median Aerodynamic Diameter)" como se usa en la presente memoria se refiere al diametro aerodinamico de un aerosol por debajo del cual el 50% de la masa del aerosol consiste en partmulas con un diametro aerodinamico menor que el MMAD, habiendose calculado el MMAD de acuerdo con la monograffa 601 de la Farmacopea de Estados Unidos ("USP").
Cuando se hace referencia en la presente memoria, el termino "diametro optico" indica el tamano de una partmula medida por el modo de difraccion de Fraunhofer con un analizador de tamano de partmulas por difraccion con laser equipado con un dispensador de polvo seco (por ejemplo, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania).
El termino “transformacion mediada por solucion” se refiere al fenomeno en el que una forma mas soluble de un material solido (es decir, partmulas con pequeno radio de curvatura (una fuerza impulsora para la maduracion de Ostwald) o material amorfo) se disuelve y recristaliza en forma cristalina mas estable que pueden coexistir en equilibrio con su solucion saturada del propulsor.
Un "paciente" se refiere a un animal en el que uno o mas agentes activos como se ha descrito en la presente memoria tendran un efecto terapeutico. En una realizacion, el paciente es un ser humano.
"Microestructuras perforadas" se refiere a partmulas en suspension que incluyen una matriz estructural que presenta, define o comprende vacfos, poros, defectos, huecos, espacios, espacios intersticiales, aberturas, perforaciones o agujeros que permiten que el medio de suspension circundante permee, llene o penetre la microestructura, tales como los materiales y preparaciones descritos en la patente de EE.UU. n° 6.309.623 de Weers, et al. La forma primaria de la microestructura perforada es, generalmente, no esencial y en la presente memoria se contempla cualquier configuracion global que proporcione las caractensticas de formulacion deseadas. En consecuencia, en una realizacion, las microestructuras perforadas pueden comprender formas aproximadamente esfericas, tales como microesferas secadas por pulverizacion huecas y porosas. Sin embargo, tambien pueden ser compatibles partmulas colapsadas, corrugadas, deformadas o fracturadas de cualquier forma primaria o relacion de aspecto.
Igual que en el caso de las partmulas en suspension descritas en la presente memoria, se pueden formar microestructuras perforadas de cualquier material biocompatible que no se degrade ni disuelva sustancialmente en el medio de suspension seleccionado. Aunque se pueden usar una amplia variedad de materiales para formar las partmulas, en algunas realizaciones, la matriz estructural se asocia, o incluye, un tensioactivo, tal como un tensioactivo fosfolipfdico o fluorado. Aunque no es necesario, la incorporacion de un tensioactivo compatible en la microestructura perforada o, mas generalmente, las partmulas en suspension, puede mejorar la estabilidad de las
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dispersiones para vfas respiratorias, aumentar la deposicion en los pulmones y facilitar la preparacion de la suspension.
El termino "medio de suspension", como se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia que proporciona una fase continua dentro de la cual pueden estar dispersadas parffculas de agentes activos y parffculas en suspension para proporcionar una formulacion de cosuspension. El medio de suspension usado en formulaciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria incluye un propulsor. Como se utiliza en la presente memoria, el termino "propulsor" se refiere a una o mas sustancias farmacologicamente inertes que ejercen una presion de vapor suficientemente alta a temperatura ambiente normal para propulsar un medicamento desde el bote de un MDI a un paciente al accionar la valvula dosificadora de los MDI. Por tanto, el termino "propulsor" se refiere tanto a un solo propulsor como a una combinacion de dos o mas propulsores diferentes que formen un "sistema propulsor."
El termino "respirable" se refiere generalmente a parffculas, agregados, gotas, etc., de un tamano tal que puedan ser inhalados y alcancen las vfas respiratorias de los pulmones.
Cuando se usan para referirse a composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria, los terminos "estabilidad ffsica" y "ffsicamente estable" se refieren a una composicion que es resistente a uno o mas cambios de agregacion, floculacion y tamano de parffculas debido a las transformaciones mediadas por solucion y es capaz de mantener sustancialmente el MMAD de las parffculas en suspension y la dosis de parffculas finas. En una realizacion, la estabilidad ffsica se puede evaluar sometiendo las composiciones a condiciones de degradacion aceleradas, tal como ciclos de temperatura como se ha descrito en la presente memoria.
Cuando se hace referencia a agentes activos, el termino "potente" indica agentes activos que son terapeuticamente eficaces a dosis, o inferiores a ellas, que vanan desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Las dosis ffpicas de agentes activos potentes vanan generalmente desde aproximadamente 100 |jg a aproximadamente 100 mg.
Cuando se hace referencia a agentes activos, el termino "altamente potente" indica agentes activos que son terapeuticamente eficaces a dosis, o inferiores a ellas, de aproximadamente 10 jg/kg. Las dosis ffpicas de agentes activos altamente potentes vanan generalmente hasta aproximadamente 100 jg.
Los terminos "estabilidad de la suspension" y "suspension estable" se refieren a formulaciones de suspensiones capaces de mantener las propiedades de una cosuspension de parffculas de agentes activos y parffculas en suspension durante un penodo de tiempo. En una realizacion, la estabilidad de la suspension se puede medir por la uniformidad de la dosis emitida conseguida por las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria.
El termino "sustancialmente insoluble" significa que una composicion es totalmente insoluble en un disolvente particular o es poco soluble en dicho disolvente particular. El termino "sustancialmente insoluble" significa que un soluto particular tiene una solubilidad menor que una parte por 100 partes de disolvente. El termino "sustancialmente insoluble" incluye las definiciones de "ligeramente soluble" (de 100 a 1000 partes de disolvente por 1 parte de soluto), "muy ligeramente soluble" (de 1000 a 10.000 partes de disolvente por 1 parte de soluto) y "practicamente insolubles" (mas de 10.000 partes de disolvente por 1 parte de soluto) como se recoge en la Tabla 16-1 de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212.
El termino "tensioactivo", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier agente que adsorba preferiblemente una interfase entre dos fases inmiscibles, tal como la interfase entre agua y una solucion de poffmero organico, una interfase agua/aire o una interfase disolvente organico/aire. Los tensioactivos generalmente poseen un resto hidrofilo y un resto lipofilo, tal que, por adsorcion a microparffculas, tienden a presentar restos a la fase continua que no atraen parffculas recubiertas de manera similar, reduciendo asf la aglomeracion de parffculas. En algunas realizaciones, los tensioactivos tambien pueden promover la adsorcion de un farmaco y aumentar la biodisponibilidad del farmaco.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" es la cantidad de compuesto que consigue un efecto terapeutico inhibiendo una enfermedad o trastorno en un paciente o inhibiendo profilacticamente o evitando la aparicion de una enfermedad o trastorno. Una cantidad terapeuticamente eficaz puede ser una cantidad que alivie en cierta medida uno o mas smtomas de una enfermedad o trastorno de un paciente; vuelve a valores normales parcial o totalmente uno o mas parametros fisiologicos o bioqmmicos asociados con una enfermedad o trastorno o causantes de ellos; y/o reduce la probabilidad de aparicion de la enfermedad o trastorno.
Los terminos "qmmicamente estable" y "estabilidad qmmica" se refieren a formulaciones de cosuspensiones en las que los productos de degradacion individuales de los agentes activos permanecen por debajo de los ffmites especificados por los requisitos reglamentarios durante la vida util del producto para uso humano (por ejemplo, 1% del area del pico cromatografico total por la directriz Q3B(R2) de ICH) y existe un balance de materia aceptable (por ejemplo, tal como se define en la directriz Q1E de HIC) entre el ensayo de los agentes activos y los productos de degradacion totales.
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II. Composiciones
Las composiciones descritas en la presente memoria son cosuspensiones que incluyen dos o mas agentes activos e incluyen un medio de suspension, una o mas especies de partfculas de agentes activos y una o mas especies de partfculas en suspension. Naturalmente, si se desea, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir uno o mas constituyentes adicionales. Por otra parte, se pueden usar variaciones y combinaciones de componentes de las composiciones descritas en la presente memoria.
Las composiciones de cosuspensiones de acuerdo con la presente descripcion pueden estar representadas por varias formulaciones diferentes. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen un primer agente activo proporcionado en partfculas de agente activo en cosuspension con al menos una especie de partfculas en suspension que incorporan un segundo agente activo. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen dos o mas agentes activos proporcionados en dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos en cosuspension con al menos una especie de partfculas en suspension que incorporan un agente activo diferente del contenido en cualquiera de las partfculas de agentes activos. Incluso en otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen dos o mas agentes activos proporcionados en dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos en cosuspension con al menos una especie de partfculas en suspension que incorporan un agente activo que puede ser el mismo o diferente al contenido en cualquiera de las partfculas de agentes activos. Todavfa en otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen dos o mas agentes activos proporcionados en dos o mas especies diferentes de partfcuias de agentes activos en cosuspension con una o mas especies de partfculas en suspension que estan libres de agente activo. Por ejemplo, una composicion que incluye dos especies de partfculas de agentes activos en cosuspension con una o mas especies de partfculas en suspension se puede denominar una cosuspension doble, una composicion que incluye tres especies de partfculas de agentes activos en cosuspension con una o mas especies de partfculas en suspension se pueden denominar una cosuspension triple, etc.
En composiciones de acuerdo con la presente descripcion, incluso cuando estan presentes en la composicion multiples especies diferentes de partfculas de agentes activos, dichas partfculas de agentes activos presentan una asociacion con las partfculas en suspension de tal modo que las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension estan situadas conjuntamente dentro del medio de suspension. Generalmente, debido a las diferencias de densidades entre distintas especies de partfculas y el medio en el que estan en suspension (por ejemplo, un propulsor o sistema propulsor), las fuerzas de flotacion provocan la formacion de crema de las partfculas con menor densidad que el propulsor y la sedimentacion de las partfculas con mayor densidad que el propulsor. Portanto, en suspensiones que constan de una mezcla de diferentes tipos de partfculas con diferentes densidades o diferentes tendencias a flocular, se espera que el comportamiento de sedimentacion o formacion de crema sea espedfico para cada uno de los diferentes tipos de partfculas y se espera que conduzca a la separacion de los diferentes tipos de partfculas en el medio de suspension.
Sin embargo, las combinaciones de propulsor, partfculas de agentes activos y partfculas en suspension descritas en la presente memoria proporcionan cosuspensiones que incluyen combinaciones de dos o mas agentes activos en las que las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension estan situadas conjuntamente dentro del propulsor (es decir, las partfculas de agentes activos se asocian con las partfculas en suspension de tal modo que las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos no presenten una separacion sustancial entre sf, como por sedimentacion o formacion de crema diferencial, incluso despues de un tiempo suficiente para la formacion de una capa de crema o sedimento). En realizaciones particulares, por ejemplo, las composiciones descritas en la presente memoria forman cosuspensiones en las que las partfculas en suspension permanecen asociadas con partfculas de agentes activos cuando estan sometidas a fuerzas de flotacion amplificadas por fluctuaciones de temperatura y/o centrifugacion a aceleraciones de hasta mas de, por ejemplo, 1 g, 10 g, 35 g, 50 g y 100 g. Sin embargo, las cosuspensiones descritas en la presente memoria no se definen por una fuerza de asociacion umbral espedfica. Por ejemplo, se puede lograr con exito una cosuspension como se contempla en la presente memoria en la que las partfculas de agentes activos se asocian con las partfculas en suspension de tal modo que no haya separacion sustancial de partfculas de agentes activos y partfculas en suspension dentro de la fase continua formada por el medio de suspension bajo condiciones tfpicas de uso por el paciente.
Las cosuspensiones de partfculas de agentes activos y partfculas en suspension de acuerdo con la presente descripcion proporcionan caractensticas deseables de estabilidad qrnmica, de estabilidad en suspension y de administracion de agentes activos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando estan presentes dentro de un bote MDI, las cosuspensiones como se describen en la presente memoria pueden inhibir uno o mas de los siguientes: la floculacion de los agentes activos; la sedimentacion o formacion de crema diferenciales de las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension; la transformacion mediada por solucion de los agentes activos; la degradacion qrnmica de un componente de la formulacion incluyendo la de los agentes activos o un tensioactivo; y la perdida de agentes activos hasta las superficies del sistema de cierre del recipiente, en particular los componentes de la valvula dosificadora. Dichas cualidades actuan para conseguir y conservar el comportamiento del aerosol a medida que la formulacion de cosuspension es administrada desde un MDI, de tal manera que se logren las caractensticas deseables de fraccion de partfculas finas, de dosis de partfculas finas y de uniformidad de la dosis emitida y sustancialmente se mantengan durante el vaciado de un bote MDI en el que esta contenida la formulacion de cosuspension. Ademas, las cosuspensiones de acuerdo con la presente descripcion pueden proporcionar una
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formulacion ffsica y qmmicamente estable que proporcione caractensticas de dosificacion consistentes para dos o mas agentes activos, incluso cuando dichos agentes activos son emitidos a dosis significativamente diferentes, aunque se utilice un medio de suspension de HFA relativamente simple que no requiera modificacion por la adicion de, por ejemplo, codisolventes, antidisolventes, agentes solubilizantes o adyuvantes. Incluso mas, las composiciones preparadas como se describe en la presente memoria cuando se administran desde un MDI, eliminan o evitan sustancialmente los efectos farmaceuticos experimentados frecuentemente por las formulaciones que incluyen multiples agentes activos. Por ejemplo, como se ilustra mediante las realizaciones detalladas en la presente memoria, las formulaciones de combinacion descritas en la presente memoria proporcionan caractensticas de administracion para cada uno de los agentes activos contenidos en ellas comparables a las caractensticas de administracion de los mismos agentes activos cuando estan formulados y administrados por separado.
Proporcionar una cosuspension de acuerdo con la presente descripcion puede simplificar tambien la formulacion, administracion y dosificacion de los agentes activos deseados. Sin estar vinculado a ninguna teona particular, se cree que consiguiendo una cosuspension de parffculas de agentes activos y parffculas en suspension, la administracion, estabilidad ffsica y dosificacion de un agente activo contenido en dicha dispersion pueden ser controladas sustancialmente controlando el tamano, la composicion, la morfologfa y la cantidad relativa de las parffculas en suspension, y son menos dependientes del tamano y la morfologfa de las parffculas de agentes activos. Por otra parte, en realizaciones espedficas, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se pueden formular con un propulsor o sistema propulsor que no sea CFC sustancialmente libre de antidisolventes, agentes solubilizantes, codisolventes o adyuvantes.
Las composiciones de cosuspensiones formuladas de acuerdo con las presentes ensenanzas pueden inhibir la degradacion ffsica y qrnmica de los agentes activos incluidos en ellas. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria pueden inhibir una o mas de degradacion qrnmica, floculacion, agregacion y transformacion mediada por solucion de los agentes activos incluidos en las composiciones. La estabilidad qrnmica y de la suspension proporcionadas por las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria permiten que las composiciones se dispensen de forma que logren la uniformidad de la dosis emitida ("DDU") deseable durante el vaciado de un bote MDI para multiples agentes activos, aun cuando al menos uno de los agentes activos que se van a administrar sean muy potentes y las dosis administradas de cada uno de los agentes activos vaffe considerablemente.
Las composiciones de cosuspensiones como se han descrito en la presente memoria, que incluyen dos o mas agentes activos, pueden conseguir una DDU de ± 30%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en ellas. En una de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria alcanzan una DDU de ± 25%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en ellas. En otra de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria alcanzan una DDU de ± 20%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en ellas. Ademas, las composiciones de cosuspensiones de acuerdo con la presente descripcion sirven para preservar sustancialmente el comportamiento de la FPF y la FPD durante el vaciado de un bote MDI, incluso despues de ser sometido a condiciones de degradacion aceleradas. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion mantienen tanto como 80%, 90%, 95% o mas, del comportamiento original de la FPF o la FPD, incluso despues de ser sometidas a condiciones de degradacion aceleradas.
Las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria proporcionan la ventaja anadida de conseguir dicho comportamiento cuando se formulan usando propulsores que no sean CFC. En realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen una o mas de DDU, FPF o FPD deseadas, aunque sean formuladas con un medio de suspension que incluya solo uno mas propulsores que no sean CFC y sin necesidad de modificar las caractensticas del propulsor que no sea CFC, tal como por adicion de, por ejemplo, uno o mas codisolvente, antidisolvente, agente solubilizante, adyuvante u otro material modificador del propulsor.
(i) Medio de suspension
El medio de suspension incluido en una composicion descrita en la presente memoria incluye uno o mas propulsores. En general, los propulsores adecuados para uso como medios de suspension son los gases propulsores que se pueden licuar bajo presion a temperatura ambiente, y por inhalacion o uso topico son seguros y toxicologicamente inocuos. Ademas, es deseable que el propulsor seleccionado sea relativamente no reactivo con las parffculas en suspension y las parffculas de agentes activos. Los propulsores compatibles ilustrativos incluyen hidrofluoroalcanos (HFA), compuestos perfluorados (PFC) y clorofluorocarbonos (CFC).
Los ejemplos espedficos de propulsores que se pueden usar para formar el medio de suspension de las cosuspensiones descritas en la presente memoria incluyen: 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluoroetano, monocloro-fluorometano, 1,1-
difluoroetano y sus combinaciones. Incluso ademas, propulsores adecuados incluyen, por ejemplo: hidrocarburos de cadena corta; clorofluorocarbonos de C1-4 que contienen hidrogeno, tales como CH2CIF, Cc^FCHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI y CCIF2CH3; fluorocarbonos de C1-4 que contienen hidrogeno (por ejemplo,
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HFA), tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 y CF3CHFCF3; y perfluorocarbonos, tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3.
Fluorocarbonos espedficos, o clases de compuestos fluorados, que se pueden utilizar como medios de suspension incluyen, aunque sin limitacion, fluoroheptano, fluorocicloheptano, fluorometilcicloheptano, fluorohexano, fluorociclohexano, fluoropentano, fluorociclopentano, fluorometilciclopentano, fluorodimetilciclopentanos, fluorometilciclobutano, fluorodimetilciclobutano, fluorotrimetilciclobutano, fluorobutano, fluorociclobutano, fluoropropano, fluoroeteres, fluoropolieteres y fluorotrietilaminas. Estos compuestos se pueden usar solos o en combinacion con propulsores mas volatiles.
Ademas de los fluorocarbonos e hidrofluoroalcanos antes mencionados, tambien se pueden usar como medios de suspension diversos clorofluorocarbonos y compuestos fluorados sustituidos ilustrativos. A este respecto, tambien se pueden usar FC-11 (CChF), FC-11 B1 (CBrChF), FC-11 B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCl2F), FC21 B1 (CHBrCIF), FC-21 B2 (CHBr2F), FC-31 B1 (CH2BrF), FC113A (CCl3CF3), FC-122 (CClF2CHCl2), FC-123 (CF3CHCl2), FC-132 (CHClFCHClF), FC-133 (CHCFCHF2), FC-141 (CH2ClCHClF), FC-141B (CCl2FCH3), FC-142 (CHF2CH2Cl), FC-151 (CH2FCH2Cl), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF=CCIF), FC-1121 (CHCl=CFCl) y FC-1131 (CHCl=CHF), aunque reconociendo los posibles problemas ambientales que conllevan. En este sentido, cada uno de estos compuestos se puede usar, solo o en combinacion con otros compuestos (es decir, fluorocarbonos menos volatiles) para formar las suspensiones estabilizadas descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el medio de suspension puede estarformado de un solo propulsor. En otras realizaciones, se puede usar una combinacion de propulsores para formar el medio de suspension. En algunas realizaciones, se pueden mezclar compuestos relativamente volatiles con componentes de menor presion de vapor para proporcionar medios de suspension que tengan caractensticas ffsicas especificadas seleccionados para mejorar la estabilidad o potenciar la biodisponibilidad del agente activo dispersado. En algunas realizaciones, los compuestos de menor presion de vapor comprenderan compuestos fluorados (por ejemplo, fluorocarbonos) que tengan un punto de ebullicion mayor que aproximadamente 25°C. En algunas realizaciones, los compuestos fluorado de menor presion de vapor para uso en el medio de suspension pueden incluir bromuro de perfluorooctilo C8Fi7Br (PFOB o perflubron), diclorofluorooctano C8F16O2, perfluorooctiletano C8F17C2H5 (PFOE), bromuro de perfluorodecilo CioF2iBr (PFDB) o perfluorobutiletano C4F9C2H5. En ciertas realizaciones, estos compuestos de menor presion de vapor estan presentes en un nivel relativamente bajo. Dichos compuestos se pueden anadir directamente al medio de suspension o pueden estar asociados con las partfculas en suspension.
El medio de suspension incluido en las composiciones que se describen en la presente memoria puede estar formado por un propulsor o sistema propulsor que este sustancialmente exento de materiales adicionales, incluyendo, por ejemplo, antidisolventes, agentes solubilizantes, codisolventes o adyuvantes. Por ejemplo en algunas realizaciones, el medio de suspension puede estar formado por un propulsor o sistema propulsor que no sea CFC, tal como un propulsor o sistema propulsor HFA, que este sustancialmente exento de materiales adicionales. Dichas realizaciones simplifican la formulacion y preparacion de composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion por via respiratoria de los agentes activos incluidos en las composiciones de cosuspensiones.
Sin embargo, en otras realizaciones, dependiendo de la seleccion del propulsor, las propiedades de las partfculas en suspension, o la naturaleza de los agentes activos que se van a administrar, el medio de suspension utilizado pueden incluir materiales adicionales al propulsor o sistema propulsor. Dichos materiales adicionales pueden incluir, por ejemplo, uno o mas de un antidisolvente, agentes solubilizantes, codisolvente o adyuvante adecuados, por ejemplo, para ajustar la presion de vapor, la estabilidad o la solubilidad de las partfculas en suspension. Por ejemplo, se pueden incorporar con el propulsor en el medio de suspension propano, etanol, alcohol isopropflico, butano, isobutano, pentano, isopentano o un eter dialqmlico, tal como eter dimetilico. Del mismo modo, el medio de suspension puede contener un fluorocarbono volatil. En otras realizaciones, se pueden anadir al medio de suspension uno o ambos de polivinilpirrolidona ("PVP") o polietilenglicol ("PEG"). La adicion de PVP o PEG al medio de suspension puede conseguir una o mas caractensticas funcionales deseadas y en un ejemplo, se puede anadir PVP o PEG al medio de suspension como inhibidor del crecimiento de cristales. En general, cuando se utiliza un codisolvente o adyuvante volatil, dicho adyuvante o codisolvente se puede seleccionar de hidrocarburos o fluorocarburos conocidos y puede representar hasta aproximadamente 1% p/p del medio de suspension. Por ejemplo, cuando se incorpora un codisolvente o adyuvante en el medio de suspension, el codisolvente o adyuvante puede comprender menos de aproximadamente 0,01%, 0,1% o 0,5% p/p del medio de suspension. Cuando se incluyen en el medio de suspension PVP o PEG, dichos constituyentes pueden estar incluidos hasta aproximadamente 1% p/p, o pueden comprender menos de aproximadamente 0,01%, 0,1% o 0,5% p/p del medio de suspension.
(ii) Particulas de agentes activos
Las partfculas de agentes activos incluidas en las cosuspensiones descritas en la presente memoria estan formadas de un material capaz de ser dispersado y puesto en suspension en el medio de suspension y ser de un tamano que facilite la administracion de las partfculas respirables desde la cosuspension. En una realizacion, por lo tanto, las particulas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 90% en volumen de las particulas de agentes activos presenta un diametro optico de aproximadamente 7 pm o menor. En
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otras realizaciones, las pardculas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 90% en volumen de las pardculas de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado en un intervalo de aproximadamente 7 pm a aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 2 pm y de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 2 pm. En realizaciones adicionales, las pardculas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 90% en volumen de las partmulas de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado de 6 pm o menor, 5 pm o menor, 4 pm o menor o 3 pm o menor. En otra realizacion, las parttculas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 50% en volumen de las partmulas de agentes activos presenta un diametro optico de aproximadamente 4 pm o menor. En realizaciones adicionales, las partfculas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 50% en volumen de las partfculas de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado de aproximadamente 3 pm o menor, aproximadamente 2 pm o menor, aproximadamente 1,5 pm o menor y aproximadamente 1 pm o menor. Todavfa en otras realizaciones, las partfculas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 50% en volumen de las partfculas de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado en un intervalo de aproximadamente 4 pm a aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 1,3 pm y aproximadamente 1,9 pm.
Las partfculas de agentes activos pueden estar formadas enteramente de agente activo o pueden estar formuladas de manera que incluyan uno o mas agentes activos en combinacion con uno o mas excipientes o adyuvantes. En realizaciones espedficas, un agente activo presente en las partmulas de agentes activos puede ser completamente o sustancialmente cristalino, es decir, una mayona de las moleculas de los agentes activos estan dispuestas en un modelo que se repite regularmente durante un amplio intervalo de en planos de caras externas. En otra realizacion, las partfculas de agentes activos pueden incluir un agente activo presente tanto en estado cristalino como amorfo. Incluso en otra realizacion, las partfculas de agentes activos pueden incluir un agente activo presente sustancialmente en estado amorfo, es decir, las moleculas de agentes activos son globalmente de naturaleza no cristalina y no tienen una disposicion que se repita regularmente mantenida a lo largo de un amplio intervalo. Incluso en otra realizacion mas, cuando dos o mas agentes activos estan presentes como partmulas de agentes activos, dichos agentes activos puede estar presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina. En realizaciones alternativas con dos o mas agentes activos presentes, al menos uno de dichos agentes activos puede estar presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina y al menos otro agente activo puede estar presente en estado amorfo.
Cuando las partfculas de agentes activos descritas en la presente memoria incluyen uno o mas agentes activos en combinacion con uno o mas excipientes o adyuvantes, los excipientes y adyuvantes se pueden seleccionar basandose en las propiedades ffsicas y qrnmicas del agente activo utilizado. Por otra parte, los excipientes adecuados para la formulacion de partmulas de agentes activos incluyen los descritos en la presente memoria en asociacion con las partfculas en suspension. En realizaciones espedficas, por ejemplo, las partfculas de agentes activos pueden estar formuladas con uno o mas materiales de lfpidos, fosfolfpidos, carbohidratos, aminoacidos, sales organicas, peptidos, protemas, alditoles, polfmeros sinteticos o naturales o tensioactivos como se ha descrito, por ejemplo, en asociacion con las partmulas en suspension.
En otras realizaciones, por ejemplo, se puede anadir un agente activo a una solucion de uno o mas materiales de lfpidos, fosfolfpidos, carbohidratos, aminoacidos, sales metalicas, sales organicas, peptidos, protemas, alditoles, polfmeros sinteticos o naturales o tensioactivos y secarse por pulverizacion para formar una o mas partmulas en suspension que contiene el agente activo dentro del material que forma las partmulas en suspension.
Se puede emplear cualquier procedimiento adecuado para conseguir material de agente activo micronizado para uso o inclusion en las partmulas de agentes activos o las partmulas en suspension como se describe en la presente memoria. Dichos procedimientos incluyen, aunque sin limitacion, micronizacion por procesos de molienda o trituracion, procesos de cristalizacion o recristalizacion y procesos que usan precipitacion en disolventes supercnticos o casi supercnticos, secado por pulverizacion, secado por congelacion y pulverizacion o liofilizacion. Las referencias de patentes que ensenan metodos adecuados para la obtencion de partmulas micronizadas de agentes activos incluyen, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 6.063.138, la patente de EE.UU. n° 5.858.410, la patente de EE.UU. n° 5.851.453, la patente de EE.UU. n° 5.833.891, la patente de EE.UU. n° 5.707.634 y la publicacion de patente internacional n°WO 2007/009164. Cuando las partmulas de agentes activos incluyen material de agente activo formulado con uno o mas excipiente o adyuvante, las partmulas micronizadas de agentes activos se pueden formar usando uno o mas de los procedimientos anteriores y dichos procedimientos se pueden utilizar para conseguir partmulas de agentes activos que tengan una distribucion de tamanos y una configuracion de partmulas deseadas.
Las partmulas de agentes activos se pueden proporcionar en cualquier concentracion adecuada en el medio de suspension. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las partmulas de agentes activos pueden estar presentes en concentraciones entre aproximadamente 0,01 mg/mL y aproximadamente 20 mg/mL. En ciertas de dichas realizaciones, las partmulas de agentes activos puede estar presentes en una concentracion seleccionada de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL, aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL y de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 5 mg/mL.
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Cuando sea apropiado, los agentes activos proporcionados en la composicion, incluyendo aunque sin limitacion los descritos espedficamente en la presente memoria, se pueden usar en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de aminas o como sales de adicion de acidos) o como esteres, solvatos (hidratos), derivados o una de sus bases libres. Ademas, los agentes activos pueden estar en cualquier forma cristalina o forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, como enantiomeros puros, una mezcla de enantiomeros, como racematos o como sus mezclas. En este aspecto, se puede seleccionar la forma de los agentes activos para optimizar la actividad y/o estabilidad del agente activo y/o minimizar la solubilidad del agente activo en el medio de suspension.
Debido a que las composiciones descritas permiten la administracion reproducible de dosis muy bajas de agentes activos, en ciertas realizaciones, los agentes activos incluidos en las composiciones descritas en la presente memoria pueden ser seleccionados de uno o mas agentes activos potentes o altamente potentes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir uno o mas agentes activos potentes que se han de administrar a una dosis seleccionada entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 100 mg por dosis, aproximadamente 100 pg y aproximadamente 10 mg por dosis y aproximadamente 100 pg y 1 mg por dosis. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir una combinacion de dos o mas agentes activos potentes o altamente potentes que se han a administrar a una dosis seleccionada de hasta aproximadamente 80 pg por dosis, hasta aproximadamente 40 pg por dosis, hasta aproximadamente 20 pg por dosis, hasta 10 pg por dosis o entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg por dosis. Ademas, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir una combinacion de dos o mas agentes activos altamente potentes que se han a administrar a una dosis seleccionada entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2 pg por dosis, aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1 pg por dosis y aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,5 pg por dosis.
El segundo agente activo se selecciona de formoterol y sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables.
El formoterol se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades y trastornos pulmonares inflamatorios u obstructivos tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria. El formoterol tiene el nombre qmmico (±)-2-hidroxi-5-[(1RS)-1-hidroxi-2-[[(1RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]formanilida y se utiliza comunmente en composiciones farmaceuticas como la sal racemica fumarato dihidrato. Cuando sea apropiado, el formoterol se puede usar en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adicion de acido) o como esteres o solvatos (hidratos). Ademas, el formoterol puede estar en cualquier forma cristalina o forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, un enantiomero puro, una mezcla de enantiomeros, un racemato o una de sus mezclas. En este aspecto, la forma de formoterol se puede seleccionar para optimizar la actividad y/o estabilidad de formoterol y/o minimizar la solubilidad del formoterol en el medio de suspension. Las sales farmaceuticamente aceptables de formoterol incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos, tales como acidos clorhndrico, bromhndrico, sulfurico y fosforico, y de acidos organicos, tales como acidos fumarico, maleico, acetico, lactico, dtrico, tartarico, ascorbico, sucdnico, glutarico, gluconico, tricarbalflico, oleico, benzoico, p- metoxibenzoico, salidlico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metanosulfonico, p-toluenosulfonico y 3-hidroxi-2- naftaleno-carboxflico. Los hidratos de formoterol estan descritos, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 3.994.974 y en la patente de EE.UU. n° 5.684.199. Las formas cristalinas espedficas estan descritas, por ejemplo, en el documento WO 95/05805, y los isomeros espedficos de formoterol estan descritos en la patente de Ee.UU. n° 6.040.344.
En realizaciones espedficas, el material de formoterol utilizado para formar las partfculas de formoterol es fumarato de formoterol y, en una de dichas realizaciones, el fumarato de formoterol esta presente en forma de dihidrato. Cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen formoterol, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir formoterol a una concentracion que alcanza una dosis emitida seleccionada entre aproximadamente 0,5 pg y aproximadamente 30 pg, aproximadamente 0,5 pg y aproximadamente 1 pg, aproximadamente 1 pg y aproximadamente 10 pg, aproximadamente 2 pg y 5 pg, aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg, aproximadamente 5 pg y aproximadamente 10 pg y 3 pg y aproximadamente 30 pg por descarga de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir formoterol en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis emitida seleccionada de hasta aproximadamente 30 pg, hasta aproximadamente 10 pg, hasta aproximadamente 5 pg, hasta aproximadamente 2,5 pg, hasta aproximadamente 2 pg o hasta aproximadamente 1,5 pg por descarga de un MDI. Con el fin de lograr dosis emitidas como se describe en la presente memoria, cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen formoterol como agente activo, en realizaciones espedficas, la cantidad de formoterol incluida en las composiciones se puede seleccionar entre, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/mL y aproximadamente 1 mg/mL, entre aproximadamente 0,01 mg/mL y aproximadamente 0,5 mg/mL y entre aproximadamente 0,03 mg/mL y aproximadamente 0,4 mg/mL.
Las composiciones descritas en la presente memoria incluyen un agente activo antagonista muscannico de accion prolongada (LAMA) que es glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen un agente activo LAMA en combinacion tanto con agentes activos LABA como con corticosteroides.
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El glicopirrolato se puede utilizar para tratar enfermedades y trastornos pulmonares inflamatorios u obstructivos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria. Como anticolinergico, el glicopirrolato actua como broncodilatador y proporciona un efecto antisecretor, que es una ventaja para su uso en la terapia de enfermedades y trastornos pulmonares caracterizados por el aumento de secreciones mucosas. El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Cuando sea apropiado, el glicopirrolato se puede usar en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de amina, o como sales de adicion de acidos) o como esteres, solvatos (hidratos) o isomeros seleccionados. Ademas, el glicopirrolato puede estar en cualquier forma cristalina o forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, un enantiomero puro, una mezcla de enantiomeros, un racemato o una de sus mezclas. En este aspecto, se puede seleccionar la forma de glicopirrolato para optimizar la actividad y/o estabilidad del glicopirrolato y/o minimizar la solubilidad del glicopirrolato en el medio de suspension. Los contraiones adecuados son contraiones farmaceuticamente aceptables incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p- hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato. En realizaciones particulares de las composiciones descritas en la presente memoria, se utiliza la sal bromuro de glicopirrolato, es decir, bromuro de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio, y se puede preparar de acuerdo con los procedimientos establecidos en la patente de EE.UU. n° 2.956.062.
En ciertas realizaciones, las composiciones pueden incluir suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis emitida seleccionada entre aproximadamente 10 |jg y aproximadamente 100 |jg, aproximadamente 15 |jg y aproximadamente 100 jig, aproximadamente 15 jig y aproximadamente 80 jig y aproximadamente 10 jig y aproximadamente 80 jig por descarga de un MDI. En otras de dichas realizaciones, las formulaciones incluyen suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis seleccionada de hasta aproximadamente 100 jig, hasta aproximadamente 80 jig, hasta aproximadamente 40 jig, hasta aproximadamente 20 jig o hasta aproximadamente 10 jig por descarga de un MDI. Incluso en otras realizaciones, las formulaciones incluyen suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis seleccionada de aproximadamente 9 jig, 18 jig, 36 jig y 72 jig por descarga de un MDI. Con el fin de lograr dosis emitidas como se describe en la presente memoria, cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen glicopirrolato como agente activo, en realizaciones espedficas, la cantidad de glicopirrolato incluida en las composiciones se puede seleccionar entre, por ejemplo, aproximadamente 0,04 mg/mL y aproximadamente 2,25 mg/mL.
Todavfa en otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen un corticosteroide. Dichos agentes activos pueden seleccionarse de, por ejemplo, beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables. En dichas realizaciones, las composiciones incluyen un agente activo corticosteroide en combinacion con un agente activo LAMA y LABA. Cuando las composiciones incluyen un agente activo corticosteroide, en realizaciones particulares, se puede seleccionar mometasona.
La mometasona, sales farmaceuticamente aceptables de mometasona, tales como furoato de mometasona, y la preparacion de dichos materiales son conocidos y estan descritos, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N°. 4.472.393, la patente de EE.UU. N°. 5.886.200 y la patente de EE.UU. N° 6.177.560. La mometasona es adecuada para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la inflamacion u obstruccion pulmonar, tales como los descritos en la presente memoria (vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. N°. 5.889.015, la 'patente de EE.UU. N° 6.057.307, la patente de EE.UU. N°. 6.057.581, la patente de EE.UU. N° 6.677.322, la patente de EE.UU. N°. 6.677.323 y la Patente de EE.UU. N°. 6.365.581).
Cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen mometasona, en realizaciones particulares, las composiciones incluyen mometasona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis emitida deseada seleccionada entre aproximadamente 20 jig y aproximadamente 400 jig, aproximadamente 20 jig y aproximadamente 200 jig, aproximadamente 50 jig y aproximadamente 200 jig, aproximadamente 100 jig y
aproximadamente 200 jig, aproximadamente 20 jig y aproximadamente 100 jig y aproximadamente 50 jig y
aproximadamente 100 jig por descarga de un MDI. Todavfa en otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir mometasona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis emitida deseada seleccionada de hasta aproximadamente 400 jig, hasta aproximadamente 200 jig o hasta aproximadamente 100 jig por descarga de un MDI.
En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria incluyen un corticosteroide seleccionado de fluticasona y budesonida. Tanto la fluticasona como la budesonida son adecuadas para uso en el tratamiento de afecciones asociadas a la inflamacion u obstruccion pulmonar, tales como las descritos en la presente memoria. La fluticasona, las sales farmaceuticamente aceptables de fluticasona, tal como propionato de fluticasona, y la preparacion de dichos materiales son conocidas, y estan descritas, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N°. 4.335.121, la patente de EE.UU. N°. 4.187.301 y la publicacion de patente de EE.UU. N° US2008/125407. La budesonida es tambien muy conocida y esta descrita, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N° 3.929.768. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir fluticasona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para
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proporcionar una dosis emitida deseada seleccionada entre aproximadamente 20 |jg y aproximadamente 200 jg, aproximadamente 50 jg y aproximadamente 175 jg y entre aproximadamente 80 jg y aproximadamente 160 jg por descarga de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir fluticasona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis emitida deseada seleccionada hasta aproximadamente 175 jg, hasta aproximadamente 160 jg, hasta a aproximadamente 100 jg o hasta aproximadamente 80 jg por descarga de un MDI. En realizaciones particulares, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir budesonida, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis emitida deseada seleccionada entre aproximadamente 30 jg y aproximadamente 240 jg, aproximadamente 30 jg y aproximadamente 120 jg, y entre aproximadamente 30 jg y aproximadamente 50 jg por descarga de un MDI. Todavfa en otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir budesonida, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis emitida deseada seleccionada de hasta aproximadamente 240 jg, hasta aproximadamente 120 jg o hasta aproximadamente 50 jg por descarga de un MDI.
En cada realizacion, una composicion como se describe en la presente memoria incluye dos o mas agentes activos. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen una combinacion de dos o mas especies de particulas de agentes activos que puede estar en cosuspension con una sola especie de particulas en suspension. Alternativamente, una composicion puede incluir dos o mas especies de particulas de agentes activos en cosuspension con dos o mas especies diferentes de particulas en suspension. Todavfa como otra alternativa, las composiciones como se describen en la presente memoria pueden incluir una sola especie de particulas de agentes activos en suspension con una sola especie de particulas en suspension, en donde la unica especie de particulas de agentes activos incorpora uno o mas agentes activos y la unica especie de las particulas en suspension incorpora uno o mas agentes activos. Incluso mas, una composicion como se describe en la presente memoria puede incluir dos o mas agentes activos combinados dentro de una sola especie de particulas de agentes activos. Por ejemplo, cuando las particulas de agentes activos se formulan usando uno o mas excipientes o adyuvantes ademas del material de agente activo, dichas particulas de agentes activos pueden incluir particulas individuales que incluyen dos o mas agentes activos diferentes.
(iii) Particulas en suspension
Las particulas en suspension incluidas en las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria actuan para facilitar la estabilizacion y liberacion del agente activo incluido en las composiciones. Aunque se pueden usar diversas formas de particulas en suspension, las particulas en suspension se forman tipicamente a partir de material farmacologicamente inerte que sea aceptable para inhalacion y sea sustancialmente insoluble en el propulsor seleccionado. Generalmente, la mayona de las particulas en suspension tienen un tamano en un intervalo respirable. En realizaciones particulares, por tanto, el MMAD de las particulas en suspension no excedera aproximadamente 10 jm, pero no sera inferior a aproximadamente 500 nm. En una realizacion alternativa, el MMAD de las particulas en suspension esta entre aproximadamente 5 jm y aproximadamente 750 nm. Incluso en otra realizacion, el MMAD de las particulas en suspension esta entre aproximadamente 1 jm y aproximadamente 3 pm. Cuando se utiliza en una realizacion para la administracion por via nasal desde un MDI, el MMAD de las particulas en suspension esta entre 10 jm y 50 jm.
Con el fin de conseguir particulas en suspension respirables dentro de los intervalos de MMAD descritos, las particulas en suspension presentaran tipicamente un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 0,2 jm y aproximadamente 50 jm. En una realizacion, las particulas en suspension presentan un diametro optico mediano en volumen que no exceda de aproximadamente 25 jm. En otra realizacion, las particulas en suspension presentan un diametro optico mediano en volumen seleccionado entre aproximadamente 0,5 jm y aproximadamente 15 jm, entre aproximadamente 1,5 jm y aproximadamente 10 jm y entre aproximadamente 2 jm y aproximadamente 5 jm.
La concentracion de particulas en suspension incluidas en una composicion de acuerdo con la presente descripcion se puede ajustar, dependiendo de, por ejemplo, la cantidad de particulas de agentes activos y del medio de suspension usados. En una realizacion, las particulas en suspension estan incluidas en el medio de suspension en una concentracion seleccionada desde aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 15 mg/mL, desde aproximadamente 3 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, desde 5 mg/mL a aproximadamente 8 mg/mL y aproximadamente 6 mg/mL. En otra realizacion, las particulas en suspension estan incluidas en el medio de suspension en una concentracion de hasta aproximadamente 30 mg/mL. Incluso en otra realizacion, las particulas en suspension estan incluidas en el medio de suspension en una concentracion de hasta aproximadamente 25 mg/mL.
Se selecciona la cantidad relativa entre las particulas en suspension y las particulas de agentes activos para conseguir una cosuspension como se contempla en la presente memoria. Se puede conseguir una composicion de cosuspension en la que la cantidad de particulas en suspension, medida en masa, sea superior a la de las particulas de agentes activos. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, la relacion entre la masa total de las particulas en suspension y la masa total de las particulas de agentes activos puede estar entre aproximadamente 3:1 y
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aproximadamente 15:1, o alternativamente entre aproximadamente 2:1 y 8:1. Alternativamente, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos puede ser superior a aproximadamente 1, tal como hasta aproximadamente 1,5, hasta aproximadamente 5, hasta aproximadamente 10, hasta aproximadamente 15, hasta aproximadamente 17, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 30, hasta aproximadamente 40, hasta aproximadamente 50, hasta aproximadamente 60, hasta aproximadamente 75, hasta aproximadamente 100, hasta aproximadamente 150 y hasta aproximadamente 200, dependiendo de la naturaleza de las partfculas en suspension y de las partfculas de agentes activos usadas. En otras realizaciones, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos se puede seleccionar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 60 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 170, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, aproximadamente 16, aproximadamente 60 y aproximadamente 170.
En otras realizaciones, la cantidad de partfculas en suspension, medida en masa, es menor que la de las partfculas de agentes activos. Por ejemplo, en realizaciones particulares, la masa de las partfculas en suspension puede ser tan baja como 20% de la masa total de las partfculas de agentes activos. Sin embargo, en algunas realizaciones, la masa total de las partfculas en suspension tambien puede aproximarse o ser igual a la masa total de las partfculas de agentes activos.
Las partfculas en suspension adecuadas para uso en las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar formadas de uno o mas materiales o excipientes farmaceuticamente aceptables que sean adecuados para la administracion por inhalacion y no se degraden ni disuelvan sustancialmente en el medio de suspension. En una realizacion, se pueden utilizar como partfculas en suspension microestructuras perforadas, como se definen en la presente memoria. Excipientes ilustrativos que se pueden usar en la formulacion de partfculas en suspension descrita en la presente memoria incluyen, aunque sin limitacion: (a) carbohidratos, por ejemplo, monosacaridos, tales como fructosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacaridos, tales como sacarosa, lactosa, trehalosa, celobiosa, y similares; ciclodextrinas, tal como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina; y polisacaridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos, almidones, quitina, quitosano, inulina, y similares; (b) aminoacidos, tales como alanina, glicina, arginina, acido aspartico, acido glutamico, cistema, lisina, leucina, isoleucina, valina, y similares; (c) sales metalicas y organicas preparadas a partir de acidos y bases organicos, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, hidrocloruro de trometamina, y similares; (d) peptidos y protemas, tales como aspartamo, trileucina, seroalbumina humana, colageno, gelatina, y similares; (e) alditoles, tales como manitol, xilitol, y similares; (f) polfmeros sintetico o naturales o sus combinaciones, tales como polilactidas, polilactida-glicolidas, ciclodextrinas, poliacrilatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, poli(alcoholes vimlicos), polianhfdridos, polilactamas, polivinilpirrolidonas, acido hialuronico, polietilenglicoles; y (g) tensioactivos, incluyendo compuestos fluorados y no fluorados, tales como lfpidos saturados e insaturados, detergentes no ionicos, copolfmeros de bloques no ionicos, tensioactivos ionicos y sus combinaciones. Las partfculas en suspension pueden incluir cloruro de calcio como se ha descrito, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 7.442.388.
Se utilizan fosfolfpidos de fuentes tanto naturales como sinteticas en la preparacion de partfculas en suspension adecuadas para uso en las composiciones descritas en la presente memoria. El fosfolfpido elegido es diesteroilfosfatidilcolina. Excipientes adicionales estan descritos en la publicacion de patente internacional n° WO 96/32149 y en las patentes de EE.UU. n° 6.358.530, 6.372.258 y 6.518.239.
En algunas realizaciones, las partfculas en suspension incluyen uno o mas tensioactivos. El uso de partfculas en suspension formadas de uno o mas tensioactivos, o que los incorporan, pueden promover la absorcion del agente activo seleccionado, aumentando con ello la biodisponibilidad. Las partfculas en suspension descritas en la presente memoria, tal como, por ejemplo, las partfculas en suspension formadas usando uno o mas lfpidos, se pueden formar para que presenten una rugosidad superficial deseada (aspereza), que puede reducir aun mas las interacciones entre las partfculas y mejorar la aerosolizacion al reducir el area superficial disponible para la interaccion partfcula- partfcula. En realizaciones adicionales, si es apropiado, se podna usar un lfpido, que se produce de forma natural en el pulmon, en la formacion de las partfculas en suspension, de tal forma que las partfculas en suspension que tienen el potencial reduzcan la opsonizacion (y con ello reduzcan la fagocitosis por los macrofagos alveolares), proporcionando asf una partfcula de liberacion controlada de vida mas larga en el pulmon.
En otro aspecto, se pueden seleccionar las partfculas en suspension utilizadas en las composiciones descritas en la presente memoria para aumentar la estabilidad en almacenamiento del agente activo seleccionado, de forma similar a la descrita en la publicacion de la patente internacional n° WO 2005/000267. Por ejemplo, en una realizacion, las partfculas en suspension pueden incluir excipientes farmaceuticamente aceptables para la estabilizacion cristalina que tengan una Tg de al menos 55°C, al menos 75°C o al menos 100°C. Los formadores de cristales adecuados para uso en las composiciones descritas en la presente memoria incluyen, aunque sin limitacion, uno o mas de trileucina, citrato de sodio, fosfato de sodio, acido ascorbico, inulina, ciclodextrina, polivinilpirrolidona, manitol, sacarosa, trehalosa, lactosa y prolina. Ejemplos de excipientes formadores de cristales adicionales estan descritos en las patentes de EE.UU. n° RE 37.872, 5.928.469, 6.258.341 y 6.309.671.
Las partfculas en suspension pueden ser disenadas, dimensionadas y conformadas como se desee para proporcionar caractensticas deseables de estabilidad y liberacion de los agentes activos. En una realizacion
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ilustrativa, las pardculas en suspension comprenden microestructuras perforadas como se describe en la presente memoria. Cuando se utilizan microestructuras perforadas como pardculas en suspension en las composiciones descritas en la presente memoria, se pueden formar usando uno o mas excipientes, como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, en realizaciones particulares, las microestructuras perforadas pueden incluir al menos uno de los siguientes:
lfpidos, fosfolfpidos, detergentes no ionicos, copolfmeros de bloques no ionicos, tensioactivos ionicos, tensioactivos fluorados biocompatibles y sus combinaciones, en particular los aprobados para uso pulmonar. Los tensioactivos espedficos que se pueden usar en la preparacion de microestructuras perforadas incluyen poloxamero 188, poloxamero 407 y poloxamero 338. Otros tensioactivos espedficos incluyen acido oleico o sus sales alcalinas. En una realizacion, las microestructuras perforadas incluyen mas de aproximadamente 10% p/p de tensioactivo.
En algunas realizaciones, las partfculas en suspension se pueden preparar formando una emulsion del tipo aceite- en-agua, usando un aceite fluorocarbonado (por ejemplo, bromuro de perfluorooctilo, perfluorodecalina), que se puede emulsionar con un tensioactivo, tal como un fosfolfpido saturado de cadena larga. La emulsion de perfluorocarbono en agua resultante se puede procesar a continuacion usando un homogeneizador de alta presion para reducir el tamano de las gotitas de aceite. La emulsion de perfluorocarbono se puede alimentar a un secador por pulverizacion, opcionalmente con una solucion de agente activo, si se desea que incluya un agente activo dentro de la matriz de las microestructuras perforadas. Como es bien sabido, el secado por pulverizacion es un procedimiento en una etapa que convierte una alimentacion lfquida en una forma de partfculas secas. El secado por pulverizacion se ha usado para proporcionar material farmaceutico en polvo para diversas vfas de administracion, incluyendo la inhalacion. Las condiciones de funcionamiento del secador por pulverizacion (tales como la temperatura de entrada y salida, el caudal de alimentacion, la presion de atomizacion, el caudal del aire de secado y la configuracion de la boquilla) se pueden ajustar para obtener el tamano de partfculas deseado para mejorar el rendimiento de las microestructuras secas resultantes. Dichos metodos de produccion de microestructuras perforadas ilustrativas estan descritos en la patente de EE.UU. n° 6.309.623 de Weers et al.
Las microestructuras perforadas como se han descrito en la presente memoria se pueden formar tambien por liofilizacion y posterior molienda o micronizacion. La liofilizacion es un proceso de secado por congelacion en el que se sublima el agua de la composicion despues de que se congela. Este proceso permite el secado sin temperaturas elevadas. Incluso en otras realizaciones, las partfculas en suspension se pueden producir usando un proceso de secado por congelacion y pulverizacion, tal como esta descrito en la patente de EE.UU. 5.727.333.
Ademas, las partfculas en suspension como se ha descrito en la presente memoria pueden incluir agentes de carga, tales como partfculas polimericas. Los polfmeros polimericos se pueden formar a partir de polfmeros, copolfmeros biocompatibles y/o biodegradables o sus mezclas. En una realizacion, se pueden usar polfmeros capaces de formar partfculas aerodinamicamente ligeras, tales como copolfmeros de injerto de poliester funcionalizados y polianfndridos biodegradables. Por ejemplo, se pueden usar polfmeros erosionantes de la carga a base de poliesteres que incluyen poli(hidroxiacidos). Para formar partfculas en suspension se pueden usar poli(acido glicolico) (PGA), poli(acido lactico) (PLA) o sus copolfmeros. El poliester puede incluir un grupo cargado o funcionalizable, tal como un aminoacido. Por ejemplo, las partfculas en suspension pueden estar formadas de poli(acido D,L-lactico) y/o poli(acido D,L-lactico-co- glicolico) (PLGA), que incorporan un tensioactivo, tal como DPPC.
Otros potenciales candidatos de polfmeros para uso en las partfculas en suspension pueden incluir poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, tales como polietileno, polipropileno, polietilenglicol, poli(oxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), compuestos de polivinilo, tales como poli(alcoholes vimlicos), poli(eteres vimlicos) y poli(esteres vimlicos), polfmeros de acidos acnlico y metacnlico, celulosas y otros polisacaridos, y peptidos o protemas, o sus copolfmeros o mezclas. Los polfmeros se pueden seleccionar o modificar para que tengan in vivo las tasas de estabilidad y degradacion apropiadas para diferentes aplicaciones de administracion controlada de farmacos.
Las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir dos o mas especies de partfculas en suspension. Aun mas, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion pueden incluir partfculas en suspension que incluyen uno o mas agentes activos incorporados en las partfculas en suspension. Cuando el agente activo esta incorporado en las partfculas en suspension, las partfculas en suspension tendran un tamano respirable y pueden ser formuladas y producidas utilizando, por ejemplo, los metodos y materiales descritos en la presente memoria.
Las composiciones formuladas de acuerdo con las presentes ensenanzas pueden inhibir la degradacion del agente activo incluido ellas. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria inhiben una o mas de floculacion, agregacion y transformacion mediada por solucion del agente activo incluido en las composiciones. Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria son adecuadas para administracion por via respiratoria por MDI de manera que consigan una uniformidad de la dosis emitida deseable ("DDU") de cada agente activo incluido en una combinacion de dos o mas agentes activos, incluso con combinaciones que incluyan agentes activos potentes y altamente potentes. Como se ilustra en detalle en los
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ejemplos incluidos en la presente memoria, incluso cuando se administran dosis muy bajas de dos o mas agentes activos, las composiciones descritas en la presente memoria pueden conseguir una DDU de ± 30%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI. En una de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen una DDU de ± 25%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI. Incluso en otra de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen una DDU para el agente activo de ± 20%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI.
Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria sirven tambien para preservar sustancialmente el comportamiento de la FPF y la FPD durante el vaciado de un bote MDI, incluso despues de ser sometido a condiciones de degradacion aceleradas. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion mantienen tanto como 80%, 90%, 95%, o mas, del comportamiento de la FPF y la FPD original durante el vaciado de un bote MDI, incluso despues de ser sometido a condiciones de degradacion aceleradas. Las composiciones descritas en la presente memoria proporcionan la ventaja anadida de conseguir dicho comportamiento cuando son formuladas usando propulsores que no sean CFC y eliminando o evitando sustancialmente los efectos de combinacion experimentados con frecuencia con composiciones que incorporan multiples agentes activos. En realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen uno o todos de un comportamiento deseado de la DDU, la FPF y la FPD cuando son formuladas con un medio de suspension que incluye solo uno o mas propulsores que no sea CFC y sin necesidad de modificar las caractensticas del propulsor que no es CFC, tal como por adicion de, por ejemplo, uno o mas codisolvente, antidisolvente, agente solubilizante, adyuvante u otro material modificador del propulsor.
En una realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una primera especie de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 |jg y aproximadamente 80 |jg por descarga del inhalador dosificador; una segunda especie de partfculas de agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 jg y aproximadamente 10 jg por descarga del inhalador dosificador; y una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende microestructuras perforadas que presentan un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 jm y aproximadamente 10 jm, en donde la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos se asocian con la pluralidad de partfculas en suspension formando una cosuspension. En una de dichas realizaciones, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos se selecciona entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una pluralidad de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 jg y aproximadamente 80 jg por descarga del inhalador dosificador; una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en donde la pluralidad de partfculas en suspension presenta un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 jm y aproximadamente 10 jm, esta incluida en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 jg y aproximadamente 10 jg por descarga del inhalador dosificador; y se asocian con la pluralidad de partfculas en suspension del agente activo formando una cosuspension. En una de dichas realizaciones, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos se selecciona entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una primera especie de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 jg y aproximadamente 80 jg por descarga del inhalador dosificador; una segunda especie de partfculas de agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 jg y aproximadamente 10 jg por descarga del inhalador dosificador; una tercera especie de partfculas de agente activo que comprende un corticosteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables; y una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende
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microestructuras perforadas que presentan un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos se asocian con la pluralidad de partfculas en suspension formando una cosuspension. En una de dichas realizaciones, al menos el 90% de la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos en volumen presenta un diametro optico menor que 7 pm y la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos se selecciona entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una primera especie de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por descarga del inhalador dosificador; una segunda especie de partfculas de agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por descarga del inhalador dosificador; una tercera especie de partfculas de agente activo que comprende budesonida, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de budesonida entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 50 pg por descarga del inhalador dosificador; y una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende microestructuras perforadas que presentan un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos se asocian con la pluralidad de partfculas en suspension formando una cosuspension. En una de dichas realizaciones, al menos el 90% de la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos en volumen presenta un diametro optico menor que 7 pm y la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las primera, segunda y tercera especies de partfculas de agente activo se selecciona entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una primera especie de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por descarga del inhalador dosificador; una segunda especie de partfculas de agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por descarga del inhalador dosificador; una tercera especie de partfculas de agente activo que comprende mometasona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de mometasona entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg por descarga del inhalador dosificador; y una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende microestructuras perforadas que presentan un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos se asocian con la pluralidad de partfculas en suspension formando una cosuspension. En una de dichas realizaciones, al menos el 90% de la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos en volumen presenta un diametro optico menor que 7 pm y la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las primera, segunda y tercera especies de partfculas de agente activo se selecciona entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una primera especie de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por descarga del inhalador dosificador; una segunda especie de partfculas de agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por descarga del inhalador dosificador; y una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende microestructuras perforadas que incorporan un corticosteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, donde las partfculas en suspension presentan un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 pm y aproximadamente
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En otra realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una primera especie de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por descarga del inhalador dosificador; una segunda especie de partfculas de agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por descarga del inhalador dosificador; y una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende microestructuras perforadas que incorporan budesonida, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, donde las partfculas en suspension incluyen suficiente budesonida para proporcionar una dosis emitida de budesonida entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 50 pg por descarga del inhalador dosificador, presentan un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 pm y aproximadamente 10 pm y se asocian con la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos formando una cosuspension. En una de dichas realizaciones, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos en volumen presenta un diametro optico menor que 7 pm y la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las primera y segunda especies de partfculas de agentes activos se selecciona entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra realizacion, una composicion de cosuspension administrable desde un inhalador dosificador de acuerdo con la presente descripcion incluye lo siguiente: un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable; una primera especie de partfculas de agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por descarga del inhalador dosificador; una segunda especie de partfculas de agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension en una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por descarga del inhalador dosificador; y una pluralidad de partfculas en suspension respirables que comprende microestructuras perforadas que incorporan mometasona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, donde las partfculas en suspension incluyen suficiente mometasona para proporcionar una dosis emitida de mometasona entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg por descarga del inhalador dosificador, presentan un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 1,5 pm y aproximadamente 10 pm y se asocian con la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos formando una cosuspension. En una de dichas realizaciones, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos en volumen presenta un diametro optico menor que 7 pm y la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las primera y segunda especies de partfculas de agentes activos se selecciona entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
III. Sistemas inhaladores dosificadores
Como se ha descrito con relacion a los metodos proporcionados en la presente memoria, las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria se pueden usar en un sistema MDI. Los MDI se configuran para emitir una cantidad espedfica de un medicamento en forma de aerosol. En una realizacion, un sistema MDI incluye un bote lleno de una formulacion en fase lfquida a presion, dispuesto en un accionador formado con un aplicador bucal. El sistema MDI puede incluir las formulaciones descritas en la presente memoria, que incluyen un medio de suspension, al menos una especie de partfculas de agentes activos y al menos una especie de partfculas en suspension. El bote usado en el MDI puede tener cualquier configuracion adecuada, y en una realizacion ilustrativa, el bote puede tener un volumen que vana desde aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 25 mL, tal como, por ejemplo un bote que tiene un volumen de 19 mL. Despues de agitar el dispositivo, el aplicador bucal se inserta en la boca de un paciente entre los labios y los dientes. El paciente exhala profundamente de manera normal para vaciar los pulmones y luego realiza una respiracion lenta y profunda mientras acciona el cartucho.
Dentro de un cartucho ilustrativo se encuentra una valvula dosificadora que incluye una camara dosificadora capaz de alojar un volumen definido de la formulacion (por ejemplo, 63 pL o cualquier otro volumen adecuado disponible en valvulas dosificadoras comercialmente disponibles), que es liberado a una camara de expansion en el extremo distal del vastago de la valvula cuando es accionada. El accionador retiene el bote y tambien puede incluir un orificio con una boquilla accionadora para recibir el vastago de la valvula dosificadora. Cuando se acciona, el volumen especificado de la formulacion se desplaza hasta la camara de expansion, sale de la boquilla del accionador y, en forma de una pulverizacion a alta velocidad, se introduce en los pulmones de un paciente.
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IV Metodos
En la presente memoria se proporcionan metodos para formular una composicion farmaceutica para administracion por v^a respiratoria de al menos dos agentes activos. En una realizacion, el metodo implica las etapas de proporcionar un medio de suspension, una o mas especies de partfculas de agentes activos y una o mas especies de partfculas en suspension, y combinar dichos constituyentes para formar una composicion en la que las partfculas de agentes activos se asocian con las partfculas en suspension y se situan conjuntamente con las partfculas en suspension dentro del medio de suspension, de tal manera que se forma una cosuspension como se describe en la presente memoria. En una de dichas realizaciones, la asociacion de las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension es tal que no se separan debido a sus diferentes flotaciones en un propulsor. Como se apreciara, un metodo para formular una composicion farmaceutica como se describe en la presente memoria puede incluir proporcionar dos o mas especies de partfculas de agentes activos en combinacion con una o mas especies de partfculas en suspension. En otra realizacion, el metodo puede incluir proporcionar dos o mas especies de partfculas en suspension en combinacion con dos o mas especies de partfculas de agentes activos de tal manera que de como resultado una cosuspension. Todavfa en otras realizaciones, una o mas especies de partfculas de agentes activos se pueden combinar con una o mas especies de partfculas en suspension como se describe en la presente memoria. En realizaciones particulares, el material de agente activo incluido en las partfculas de agentes activos se selecciona de uno o mas de los agentes activos LABA, LAMA o corticosteroides. En ciertas realizaciones, las partfculas de agentes activos consisten esencialmente en material de agente activo, y estan exentas de excipientes, adyuvantes, estabilizantes, etc., adicionales.
En realizaciones espedficas de metodos para proporcionar una composicion estabilizada de una combinacion de dos o mas agentes activos, la presente descripcion proporciona metodos para inhibir la transformacion mediada por solucion de los agentes activos en una composicion farmaceutica para administracion a los pulmones. En una realizacion, se obtiene un medio de suspension como se describe en la presente memoria, tal como un medio de suspension formado por un propulsor HFA. Tambien se obtienen o preparan partfculas en suspension como se describe en la presente memoria. Tambien se obtienen partfculas de agentes activos y se combinan el medio de suspension, las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos para formar un cosuspension en la que las partfculas de agentes activos se asocian con las partfculas en suspension y se situan conjuntamente con las partfculas en suspension dentro de la fase continua formada por el medio de suspension. En comparacion con partfculas de agentes activos contenidas en el mismo medio de suspension en ausencia de partfculas en suspension, se ha encontrado que las cosuspensiones de acuerdo con la presente descripcion presentan una mayor tolerancia a la transformacion de fases mediada por solucion, lo que conduce a la agregacion irreversible de cristales, y por lo tanto puede conducir a una mejor estabilidad y uniformidad de dosificacion.
En otras realizaciones, se incluyen metodos para formar composiciones estabilizadas que incluyen dos o mas agentes activos para administracion a los pulmones para preservar la FPF y/o la FPD de la composicion durante el vaciado de un bote MDI. En realizaciones espedficas de los metodos para preservar la FPF y/o la FPD proporcionadas por una composicion farmaceutica para administracion a los pulmones, se proporciona una cosuspension respirable como se ha descrito en la presente memoria que es capaz de mantener la FpD y/o la FPF hasta dentro de ± 20%, ± 10% o incluso ± 5% de la FPD y/o la FPF iniciales, respectivamente, durante el vaciado de un bote MDI. Dicho comportamiento puede conseguirse cuando se incorporan dos o mas agentes activos en la cosuspension e incluso despues que la cosuspension sea sometida a condiciones de degradacion aceleradas. En una realizacion, se obtiene un medio de suspension como se ha descrito en la presente memoria, tal como un medio de suspension formado por un propulsor HFA. Tambien se obtienen o preparan partfculas en suspension como se ha descrito en la presente memoria. Tambien se obtienen partfculas de agentes activos y se combinan el medio de suspension, las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos para formar una cosuspension en la que las partfculas de agentes activos se asocian con las partfculas en suspension y se situan conjuntamente con las partfculas en suspension dentro del medio de suspension. Incluso despues de exposicion de dicha composicion a uno o mas episodios de ciclos de temperatura, la cosuspension mantiene una FPD o FPF dentro de ± 20%, ± 10% o incluso ± 5% de los valores respectivos medidos antes de la exposicion de la composicion a multiples episodios de ciclos de temperatura.
Se describen metodos para preparar un MDI para administracion por via respiratoria de dos o mas agentes activos. En ciertas realizaciones, dicho metodo puede incluir cargar un bote, como se describe en la presente memoria, con partfculas de agentes activos y partfculas en suspension. Se puede conectar a un extremo del bote una valvula accionadora y sellar el bote. La valvula accionadora se puede adaptar para que dispense una cantidad medida de los agentes activos incluidos en la composicion de cosuspension por descarga del mDi. El bote se puede cargar con un medio de suspension farmaceuticamente aceptable, tal como un propulsor como se describe en la presente memoria, con lo cual las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension proporcionan una cosuspension estable en el medio de suspension.
En los metodos que implican la administracion por via respiratoria de dos o mas agentes activos utilizando composiciones descritas en la presente memoria, las composiciones pueden ser administradas por un MDI. Por tanto, en realizaciones particulares de dichos metodos, se obtiene un MDI cargado con una composicion descrita en la presente memoria, y dos o mas agentes activos se administran a un paciente por via respiratoria por medio de una descarga del MDI. Por ejemplo, en una realizacion que implica la administracion a los pulmones de dos o mas
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agentes activos, despues de agitar el dispositivo MDI, el aplicador bucal se introduce en la boca de un paciente entre los labios y los dientes. El paciente exhala profundamente de manera normal para vaciar los pulmones y luego realiza una respiracion lenta y profunda, mientras acciona el cartucho del MDI. Cuando se ha producido la descarga, el volumen especificado de la formulacion se desplaza hasta la camara de expansion, sale de la boquilla del accionador y en forma de una pulverizacion a alta velocidad se introduce en los pulmones de un paciente. En una realizacion, la dosis de cada agente activo emitida durante el vaciado de un bote MDI no es mas del 30% mayor que la dosis media emitida y no es menos del 30% menor que la dosis media emitida. Por consiguiente, se describen tambien metodos para conseguir una DDU deseada de dos o mas agentes activos emitidos desde un MDI. En dichas realizaciones, el metodo puede incluir conseguir una DDU para cada uno de los dos o mas agentes activos emitidos desde un MDI seleccionada desde, por ejemplo, una DDU de ±30%, o mejor, una DDU de ±25%, o mejor, y una DDU de ±20%, o mejor, durante el vaciado del bote MDI desde el que es emitida la composicion de cosuspension.
En la presente memoria se describen metodos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o afeccion pulmonar inflamatoria u obstructiva. Dichos metodos incluyen la administracion a los pulmones de una composicion farmaceutica descrita en la presente memoria, y en ciertas de dichas realizaciones la administracion a los pulmones de la composicion farmaceutica se consigue administrando la composicion usando un MDI. La enfermedad o afeccion que se ha de tratar se puede seleccionar de cualquier enfermedad o afeccion pulmonar inflamatoria u obstructiva que responda a la administracion de, por ejemplo, los agentes activos descritos en la presente memoria. Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se pueden usar para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, EPOC, exacerbacion de la hiperreactividad de las vfas respiratorias como consecuencia de la terapia con otros farmacos, rinitis alergica, sinusitis, vasoconstriccion pulmonar, inflamacion, alergias, respiracion dificultosa, smdrome de dificultad respiratoria, hipertension pulmonar, vasoconstriccion pulmonar, enfisema y cualquier otro enfermedad, afeccion, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administracion de combinaciones de agentes activos descritos en la presente memoria. En ciertas realizaciones, se pueden usar las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria para tratar la inflamacion pulmonar y la obstruccion asociadas a la fibrosis qmstica.
Adicionalmente, las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente descripcion administradas desde un MDI proporcionan un comportamiento farmacodinamico (abreviadamente PD, por la expresion inglesa Pharmacodynamic) deseable. En realizaciones particulares, la administracion a los pulmones de las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria da como resultado una mejora significativa y rapida de la capacidad pulmonar, que se puede caracterizar por una mejora del volumen espiratorio forzado (FEVi) del paciente en un segundo. Por ejemplo, se proporcionan metodos para conseguir un aumento clmicamente relevante de FEVi, incluyendo dichos metodos proporcionar una composicion de cosuspension que comprende dos o mas agentes activos, en donde al menos uno de los agentes activos se selecciona de un LABA, LAMA o agentes activos corticosteroides, como se describe en la presente memoria, y administrar dicha composicion a un paciente que padezca inflamacion u obstruccion pulmonar por medio de un MDI. Para los fines de la presente descripcion, un aumento clmicamente relevante de FEVi es cualquier aumento de 100 mL o mayor, y en ciertas realizaciones de los metodos descritos en la presente memoria, la administracion a los pacientes de composiciones de acuerdo con la presente descripcion da como resultado un aumento clmicamente significativo de FEVi en 1 hora o menos. En otra de dichas realizaciones, los metodos para la administracion a un paciente de una composicion como se describe en la presente memoria por medio de un MDI da como resultado un aumento clmicamente significativo de FEV1 a las 0,5 horas o menos.
Se proporcionan metodos para conseguir un aumento del FEV1 mayor que 100 mL. Por ejemplo, los metodos descritos en la presente memoria incluyen metodos para conseguir un FEV1 de 150 mL o mayor, en un periodo de tiempo seleccionado de 0,5 horas o menos, 1 hora o menos y 1,5 horas o menos. Los metodos descritos en la presente memoria incluyen metodos para conseguir un FEV1 de 200 mL o mayor en un periodo de tiempo seleccionado de 0,5 horas o menos, 1 hora o menos y 1,5 horas o menos, y 2 horas o menos.
Se proporcionan metodos para conseguir y mantener un aumento clmicamente significativo del FEV1. En realizaciones particulares, por administracion a un paciente de una sola dosis de una combinacion de agentes activos formulados en una composicion como se describe en la presente memoria por medio de un MDI, se consigue un aumento clmicamente significativo del FEV1 en un penodo de tiempo seleccionado de 0,5 horas o menos, 1 hora o menos y 1,5 horas o menos, y el aumento clmicamente significativo del FEV1 se mantiene hasta 12 horas o mas. El aumento del FEV1 se puede seleccionar desde un aumento de 150 mL o mayor, 200 mL o mayor y 250 mL o mayor, y el aumento del FEV1 permanece clmicamente significativo durante un periodo de tiempo seleccionado de hasta 4 horas, hasta 6 horas, hasta 8 horas, hasta 10 horas y hasta 12 horas, o mas.
Las composiciones, los sistemas y los metodos descritos en la presente memoria no solo son adecuados para conseguir un comportamiento farmacodinamico deseable en cortos penodos de tiempo, sino que conseguiran dichos resultados en un alto porcentaje de pacientes. Por ejemplo, se proporcionan metodos en la presente memoria para conseguir un aumento del 10% o mayor del FEV1 en 50% o mas de los pacientes que padecen inflamacion u obstruccion pulmonar. Por ejemplo, metodos para conseguir un aumento del 10% o mayor del FEV1 en un paciente incluyen proporcionar una composicion de cosuspension que comprende una combinacion de agentes activos como se describen en la presente memoria y administrar dicha composicion por medio de un MDI a un paciente que
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padezca inflamacion u obstruccion pulmonar. La administracion de la composicion da como resultado un aumento del 10% o mayor del FEV1 en un periodo detiempo seleccionado de 0,5 horas o menos, 1 hora o menos, 1,5 horas o menos y 2 horas en el 50% o mas de los pacientes. La administracion de la composicion da como resultado un aumento del 10% o mayor del FEV1 en un penodo de tiempo seleccionado de 0,5 horas o menos, 1 hora o menos,
1.5 horas o menos y 2 horas o menos en el 60% o mas de pacientes. Todavfa en otros de dichos metodos, la administracion de la composicion da como resultado un aumento del 10% o mayor del FEV1 en un periodo de tiempo seleccionado de 0,5 horas o menos, 1 hora o menos, 1,5 horas o menos y 2 horas o menos en el 70% o mas de los pacientes. Incluso en otros de dichos metodos, la administracion de la composicion da como resultado un aumento del 10% o mayor del FEV1 en un periodo de tiempo seleccionado de 0,5 horas o menos, 1 hora o menos, 1,5 horas o menos y 2 horas o menos en el 80% o mas de los pacientes.
Los metodos descritos en la presente memoria facilitan el tratamiento de pacientes que padecen inflamacion u obstruccion pulmonar, incluyendo dichos metodos proporcionar una composicion de cosuspension que comprende una combinacion de agentes activos tal como se describe en la presente memoria y administrar dicha composicion a un paciente que padece inflamacion u obstruccion pulmonar por medio de un MDI, y la administracion de la composicion por medio de un MDI da como resultado que los pacientes experimenten bien un aumento desde la lmea base del FEV1 de al menos 200 mL o de un 12%, o mayor, o un aumento desde la lmea base del FEV1 junto con un aumento total del FEV1 de al menos 150 mL. En ciertos de dichos metodos, la administracion de la composicion da como resultado bien un aumento desde la lmea base del FEV1 de al menos 200 mL o de un 12%, o mayor, o un aumento desde la lmea base del FEV1 junto con un aumento total del FEV1 de al menos 150 mL en un periodo de tiempo seleccionado de 1 hora o menos, 1,5 horas o menos, 2 horas o menos y 2,5 horas o menos en el 50% o mas de los pacientes. En otros de dichos metodos, la administracion de la composicion da como resultado un aumento desde la lmea base del FEV1 de al menos 200 mL o de un 12%, o mayor, o un aumento desde la lmea base del FEV1 junto con un aumento total del FEV1 de al menos 150 mL en un periodo de tiempo seleccionado de 1 hora o menos, 1,5 horas o menos, 2 horas o menos y 2,5 horas o menos en el 60% o mas de los pacientes. Todavfa en otros de dichos metodos, la administracion de la composicion da como resultado bien un aumento desde la lmea base del FEV1 de al menos 200 mL o de un 12%, o mayor, o un aumento desde la lmea base del FEV1 junto con un aumento total del FEV1 de al menos 150 mL en un periodo de tiempo seleccionado de 1,5 horas o menos, 2 horas o menos, 2,5 horas o menos y 3 horas o menos en el 70% o mas de los pacientes. Incluso en otros de dichos metodos, la administracion de la composicion da como resultado bien un aumento desde la lmea base del FEV1 de al menos 200 mL o de un 12%, o mayor, o un aumento desde la lmea base del FEV1 junto con un aumento total del FEV1 de al menos 150 mL en un penodo detiempo seleccionado de 1,5 horas o menos, 2 horas o menos, 2,5 horas o menos y 3 horas o menos en el 80% o mas de los pacientes.
Ejemplo 1
Se preparo y evaluo una composicion de cosuspension ilustrativa como se describe en la presente memoria. La composicion inclma una combinacion de los agentes activos glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF). El GP estaba presente en el propulsor en forma de partmulas de agente activo cristalino, micronizado. Se puso en cosuspension con partmulas en suspension secadas por pulverizacion que inclrnan FF dispuesto dentro del material que forma la partmula en suspension. Para conseguir esto, el FF se disolvio en la materia prima utilizada para la preparacion de las partmulas en suspension basadas en lfpidos.
Se formaron partmulas del agente activo GP por micronizacion de glicopirrolato usando un molino de chorro. La distribucion de tamanos de partmulas de las partmulas del agente activo glicopirrolato se determino por difraccion con laser usando un analizador de tamanos de partmulas por difraccion con laser, modo de difraccion de Fraunhofer, equipado con un dispensador de polvo seco (por ejemplo, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania). El 50% en volumen de las partmulas del agente activo presentaba un diametro optico menor que 1,7 pm y el 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 3,5 pm.
Se prepararon partmulas en suspension que conteman FF como sigue: se prepararon 654 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizado por un fosfolfpido; se homogeneizaron
26.5 g del fosfolfpido, DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 2,4 g de cloruro de calcio en 276 mL de agua caliente (80°C) usando un mezclador de alto cizallamiento; y durante la homogeneizacion se anadieron lentamente 142 mL de PFOB. A continuacion, se homogeneizo adicionalmente la emulsion gruesa resultante usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, Canada) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases. Se disolvieron 552 mg de FF en 273 mL de agua caliente (50°C) y la mayor parte de la solucion se combino con la emulsion usando un mezclador de alto cizallamiento. La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 95°C; temperatura de salida 68°C; caudal alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min; y caudal de gas total 498 L/min. La fraccion de masa final de formoterol en el polvo secado por pulverizacion fue 2%.
Se preparo de manera similar un segundo lote de partmulas en suspension que contema FF. La fraccion de masa del FF en el polvo secado por pulverizacion fue 1% para este lote. Se preparo un tercer lote de partmulas en suspension sin FF.
La distribucion de tamanos de partmulas de las partmulas en suspension (VMD) se determino por difraccion con laser. Para ambos lotes de partmulas en suspension que conteman FF, el 50% en volumen era menor que 3,5 pm y
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la desviacion tipica geometrica de la distribucion era 1,7. Para las pardculas en suspension sin FF, el 50% en volumen era menor que 3,2 pm y la desviacion tipica geometrica de la distribucion era 1,8.
Se prepararon MDI que conteman FF, GP o ambos pesando las masas deseadas de las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (abreviadamente FEP, por la expresion inglesa Flourinated Ethylene Polymer) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 12,4 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Las concentraciones resultantes de la suspension y la dosis emitida deseada que supone el 20% de la deposicion de la descarga se dan en la Tabla 1a para tres configuraciones diferentes (configuraciones 1A a 1C). Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
Tabla 1a: Configuraciones de las cosuspensiones de la combinacion de glicopirrolato - fumarato de formoterol del Ejemplo 1
GP Partmulas en suspension 1 Partmulas en suspension 2 Relacion entre las partmulas en suspension y las partmulas de agentes activos Dosis real
N°
Cs [mg/mL] Contenido de FF Cs [mg/mL] Cs [mg/mL] GP [pg] FF [pg]
1A
0,48 1,9 % 3,2 - 6,7 24 3.2
1B
1 % 6,4 - 13,3
1C
1,9 % 3,2 3,2 13,3
Los MDI llenos se almacenaron con la valvula hacia abajo en dos condiciones diferentes: en refrigeracion a 5°C sin envoltura y a temperatura ambiente controlada a 25°c/60% de HR con una envoltura de papel de aluminio. Se analizaron el comportamiento como aerosol y la uniformidad de la dosis emitida en diferentes momentos. Se evaluo el comportamiento como aerosol despues de la preparacion de acuerdo con USP <601> (Monograffa 601 de la Farmacopea de Estados Unidos). Para la determinacion de la distribucion de tamanos de partfculas se utilizo un Next Generation Impactor (NGI) que funcionaba a un caudal de 30 L/min. Se insertaron botes de muestra en un accionador con dos descargas de residuos y dos descargas adicionales de cebado de residuos. Se recogieron cinco descargas en el NGI con una garganta segun USP unida. La valvula, el accionador, la garganta, las copas del NGI, las zonas y el filtro se lavaron con disolvente dispensado volumetricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un metodo cromatografico espedfico de farmacos. La fraccion de partfculas finas se definio utilizando la suma de las zonas 3 a traves del filtro. El analisis de la uniformidad de la dosis emitida por uso se realizo empleando un aparato de muestreo de la uniformidad de dosis como se ha descrito en USP <601>. Se insertaron inhaladores y se cebaron como se ha descrito antes. Se recogieron dos descargas y se analizaron al principio, a la mitad y al final de su uso.
No se observaron tendencias en el comportamiento como aerosol ni en la uniformidad de la dosis emitida durante el estudio (3 meses) ni en funcion de la temperatura de almacenamiento. Portanto, se reunieron todos los resultados de los ensayos de comportamiento como aerosol. La Tabla 1b muestra el comportamiento medio de las diferentes configuraciones. La dosis de partfculas finas es la suma de la masa recogida en las zonas 3 hasta el filtro del impactador, normalizada por la dosis medida. El comportamiento medio como aerosol para las tres configuraciones era equivalente.
Tabla 1b: Comportamiento medio como aerosol de las cosuspensiones del Ejemplo 1
N°
MMAD en pm FPD en %
FF
GP FF GP
1A
2,8 3,4 52 44
1B
2,9 3,6 51 45
1C
2,9 3,6 51 45
Se analizo la uniformidad del contenido de la dosis durante la vida del bote para ambos agentes activos del producto de combinacion. Las Figuras 1 y 2 muestran la dosis real para las configuraciones 1A y 1 B, respectivamente, normalizada por las dosis medidas reales del bote. Suponiendo una deposicion del accionador del 20%, las dosis reales deseadas para ambos agentes activos eran del 80%. Las dosis individuales de FF y GP estan representadas por puntos y triangulos, respectivamente. La lmea continua indica la media de las dosis de formoterol y la lmea discontinua representa la media de las dosis de glicopirrolato. Las Figuras 3 y 4 muestran la relacion entre las dosis reales normalizadas para las configuraciones 1Ay 1 B, respectivamente. El resultado indica que la relacion entre las
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dosis se mantuvo constante durante la vida del bote. Ademas, la variabilidad de la relacion de las dosis es mucho menor que la de las dosis individuales, lo que indica que se formo y mantuvo durante la vida del bote una cosuspension con una relacion consistente entre el vehmulo y el agente activo.
Los resultados muestran que, cuando se formula de acuerdo con la descripcion proporcionada en la presente memoria, se forman cosuspensiones del producto en combinacion con las partmulas en suspension que contienen uno de los ingredientes farmaceuticos activos, en este caso FF. Las relaciones entre las partmulas en suspension y las partmulas de agentes activos se pueden ajustar para conseguir una uniformidad de contenido de la dosis deseada, manteniendo el comportamiento como aerosol similar.
Ejemplo 2
Se prepararon MDI que conteman FF, GP o ambos a las concentraciones deseadas de 2,4 y 18 |jg por descarga para FF y GP, respectivamente. Se micronizo el agente activo GP y tema un dio, dso, dgo y una amplitud de 0,6, 1,7, 3,6 y 1,9 jm, respectivamente, medidos por difraccion con laser como se describe el Ejemplo 1. Se incorporo FF a las partmulas en suspension secadas por pulverizacion y preparadas como se describe en el Ejemplo 1, con una composicion de 2% de FF, 91,5% de DSpC y 6,5% de CaCh. Se prepararon MDI que conteman GP, FF y GP + FF pesando las masas deseadas de las partmulas de agentes activos y las partmulas en suspension en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 50 jL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10,2 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
Se evaluaron las caractensticas de estabilidad como aerosol a largo plazo y de emision de las composiciones en los MDI. En particular, se evaluaron la distribucion de tamanos de partmulas del aerosol y las caractensticas de dosis emitidas de dichas composiciones de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 1, en diversas condiciones y, en algunos casos, durante penodos de tiempo que se extendfan hasta 12 meses. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 5, la uniformidad de la dosis emitida proporcionada por las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 se conservo sustancialmente, incluso despues de 12 meses de almacenamiento de dichas composiciones a 5°C o despues de 4,5 meses a 25°C y 60% de humedad relativa (HR) para las muestras almacenadas en el interior de bolsas de papel de aluminio para minimizar la entrada de agua en el bote MDI (es decir, "almacenamiento protegido").
Tambien se evaluo el comportamiento como aerosol de dichas composiciones en condiciones de almacenamiento no protegido que se extendio hasta 12 meses y en condiciones de almacenamiento protegido que se extendio hasta 6 meses. Como se muestra en la Figura 6, las distribuciones de tamanos de partmulas de GP y FF proporcionadas por esta composicion de cosuspension se conservaron sustancialmente despues de 12 meses de almacenamiento protegido a 5°C y de seis meses en condiciones de almacenamiento no protegido a 25°C y 60% de HR. Como se muestra en la Figura 7, incluso bajo condiciones de estres (40°C, 75% de HR), las composiciones no mostraron ninguna degradacion notable en la distribucion de tamanos de partmulas de GP y FF emitidas desde los inhaladores dosificadores despues de seis meses.
Con el fin de evaluar si la combinacion de GP y FF dentro de una unica formulacion dana como resultado la degradacion de las propiedades de aerosol con relacion a composiciones que incluyen un solo agente activo, se evaluaron las propiedades de aerosol de las composiciones de cosuspensiones con relacion a las composiciones de suspension que inclman unicamente un solo agente activo.
Como se puede ver en la Figura 8, el comportamiento como aerosol de la composicion de cosuspension en combinacion que inclma ambos agentes activos GP y FF no fue diferente del comportamiento como aerosol conseguido por composiciones en suspension que inclman GP o FF solos, demostrando que las propiedades de aerosol de los agentes activos individuales son sustancialmente las mismas que las conseguidas por las cosuspensiones de un solo componente o de una combinacion doble.
Ejemplo 3
En un ensayo clmico se evaluaron la farmacocinetica y seguridad de un inhalador dosificador con una cosuspension de combinacion que contema glicopirrolato y fumarato de formoterol. El ensayo clmico fue un estudio cruzado de cuatro tratamientos, cuatro penodos, con una sola dosis, doble ciego, aleatorizado, en un solo centro usado para evaluar cuatro tratamientos inhalados administrados por MDI. Los cuatro tratamientos incluyeron un aerosol para inhalacion de fumarato de formoterol (FF), un aerosol para inhalacion de glicopirrolato (GP), un aerosol para inhalacion de GP + FF y administraciones consecutivas del aerosol para inhalacion de GP seguidas inmediatamente por administracion del aerosol para inhalacion de FF. El aerosol para inhalacion de GP + FF, asf como el aerosol para inhalacion de FF y aerosol para inhalacion de GP se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. El aerosol para inhalacion de GP + FF se denomino tambien la combinacion "fijada" de GP y FF, mientras que el tratamiento llamado administracion consecutiva del aerosol para inhalacion de GP seguida inmediatamente de la administracion del aerosol para inhalacion de FF se denomino la combinacion "suelta" de GP y FF.
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Los sujetos fueron aleatorizados en el estudio y se les asigno una de cuatro secuencias de tratamiento, incluyendo cada secuencia de tratamiento los cuatro tratamientos del estudio. Cada sujeto recibio cuatro tratamientos de una sola dosis separados de 7 a 21 dfas. Para seguridad se inscribieron y analizaron dieciseis sujetos. Tres sujetos fueron excluidos del analisis farmacocinetico (PK) como resultado de no recibir uno o mas de los cuatro tratamientos, y otros dos sujetos mas fueron excluidos del analisis PK como no evaluables debido a errores de dosificacion que surgieron de una mala tecnica de inhalacion.
Se administro el aerosol para inhalacion de GP + FF para proporcionar a cada sujeto una dosis de 72 |jg de GP y una dosis de 9,6 jg de FF (cuatro descargas, 18 jg de GP y 2,4 jg de FF por descarga). Se administro el aerosol para inhalacion de GP para proporcionar a cada sujeto una dosis de 72 jg de GP (cuatro descargas, 18 jg de GP por descarga). Se administro el aerosol para inhalacion de FF para proporcionar a cada sujeto una dosis de 9,6 jg de FF (cuatro descargas, 2,4 jg de Ff por descarga). Para fines de ensayos ciegos cada uno de los tres tratamientos anteriores fue precedido por cuatro descargas de MDI con placebo. Se administro la combinacion suelta del aerosol para inhalacion de GP seguida del aerosol para inhalacion de FF para proporcionar a cada sujeto una dosis de 72 jg de GP y una dosis de 9,6 jg de FF (cuatro descargas, 18 jg de GP por descarga seguida de cuatro descargas mas, 2,4 jg de FF por descarga).
Tanto las combinaciones sueltas como las fijadas de GP y FF fueron seguras y bien toleradas, proporcionando la combinacion fijada un perfil de seguridad similar a la observada para los otros tres tratamientos evaluados en el ensayo. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis y a los 2, 5, 15 y 30 minutos, asf como 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas despues de la dosis para determinar las concentraciones en plasma de GP y FF que se utilizaron para calcular diversos parametros PK. Los perfiles de tiempo de concentracion en plasma tanto para GP como para FF en el penodo de 12 horas inmediatamente despues de la dosificacion se proporcionan en la Figura 9. Como se puede ver en la Figura 9, la administracion de GP y FF desde la combinacion fijada dio como resultado concentraciones en plasma de GP y FF despues de la administracion comparables a las que resultan de la administracion de la combinacion suelta de GP y FF. Como se observo para la dosis administrada in vitro y el comportamiento de la distribucion de tamanos de partfculas descritos en el Ejemplo 2, no se observo efecto de combinacion in vivo para la combinacion fijada del aerosol para inhalacion de GP + FF.
Ejemplo 4
Se produjo una composicion de cosuspension doble ilustrativa de acuerdo con la presente descripcion y se prepararon inhaladores dosificadores que incorporaban la composicion. La composicion inclrna una combinacion de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF), habiendo sido cada uno proporcionado en forma de un material cristalino micronizado. Se preparo un MDI con la cosuspension cristalina combinada por llenado semiautomatico de la suspension. La cosuspension doble consistfa en una combinacion de dos ingredientes farmaceuticos activos microcristalinos (tambien denominados "API" por la expresion inglesa Active Pharmaceutical Ingredients) tanto en singular como en plural), GP y FF, en cosuspension con las partfculas en suspension en el propulsor HFA 134a. La cosuspension doble se formulo para proporcionar una dosis emitida de 18 jg de GP por descarga y 4,8 jg de FF por descarga. En la preparacion de las composiciones de cosuspensiones dobles, en ciertas composiciones, el material API FF utilizado se denomino "grueso", mientras que en otras composiciones, el material API FF utilizado se denomino "fino". Tanto si las composiciones de cosuspensiones incorporaban FF grueso o fino, las composiciones se formularon para proporcionar una dosis emitida de de FF de 4,8 jg por descarga. Las caractensticas de tamanos de partfculas para los materiales API, FF grueso, FF fino y GP usados en la formulacion de las composiciones de cosuspensiones descritas en este Ejemplo se detallan en la Tabla 19. Ademas de las composiciones de cosuspensiones dobles, se formulo una composicion de cosuspension para monoterapia que incorporaba un unico agente activo FF. La cosuspension de FF para monoterapia utilizo el API FF grueso. Se preparo un MDI para monoterapia utilizando dicha cosuspension de FF para monoterapia y se formulo y preparo el MDI para monoterapia con FF para proporcionar una dosis emitida de 4,8 jg de FF por descarga.
Se prepararon partfculas en suspension a partir de una emulsion secada por pulverizacion a una concentracion de la alimentacion de 80 mg/mL con una composicion de 93,44% de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 6,56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una relacion DSPC:CaCl2 2:1 mol/mol). Durante la preparacion de la emulsion, el DSPC y CaCl2 se dispersaron con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un recipiente que contema agua calentada (80 ± 3°C) anadiendo lentamente PFOB durante el proceso. A continuacion, la emulsion se proceso con 6 pases en un homogeneizador de alta presion a 68,95-172,37 MPa (10000-25000 psi). La emulsion se seco por pulverizacion a continuacion en un secador por pulverizacion equipado con una boquilla atomizadora de 10,67 mm (0,42 pulgadas) con un caudal de gas atomizador ajustado a 0,509 m3 normales/min (18 SCFM). El caudal de gas de secado se ajusto 2,038 m3 normales/min (72 SCFM) con una temperatura de entrada de 135°C, una temperatura de salida 70°C, y un caudal de emulsion de 58 mL/min.
Para la fabricacion del MDI, se preparo un recipiente de adicion de farmacos (DAV) para el llenado con suspension de la siguiente manera: en primer lugar se anadio la mitad de la cantidad de partfculas en suspension, a continuacion se introdujeron los materiales microcristalinos, y por ultimo se anadio en la parte superior la otra mitad de las partfculas en suspension. Los materiales se anadieron al recipiente en un ambiente de humedad controlada de <10% de HR. A continuacion, el DAV se conecto a un recipiente para suspension de 4 L y se inundo con el propulsor HFA 134a y luego se mezclo con cuidado para formar una suspension. Luego la suspension se volvio a transferir al recipiente de mezclamiento de la suspension y se diluyo con HFA-134a adicional para formar la
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suspension final a la concentracion deseada agitando suavemente con un agitador de paletas. La temperatura en el interior del recipiente se mantuvo en 21-23°C durante toda la produccion de lotes. Despues de recirculacion durante 30 minutos la suspension se introdujo en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de 14 mL de volumen a traves de valvulas de 50 pL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Se seleccionaron al azar botes de muestra para el analisis total del bote para asegurar las cantidades de formulacion correctas. El diametro optico y la distribucion de tamanos de partfculas de dos lotes de partfculas de formoterol micronizado se determinaron por difraccion con laser como se ha descrito en el Ejemplo 1. La Tabla 19 muestra los valores de dio, d50 y dso para los diferentes lotes de material micronizado utilizados. Los valores de d™, d50 y d90 representan los tamanos de partfculas en los cuales la distribucion en volumen acumulativo proporcionada por el instrumento medidor del tamano de partfculas llega a 10%, 50% y 90%, respectivamente.
Las distribuciones de tamanos de partfculas proporcionadas por ambas formulaciones de cosuspensiones dobles preparadas de acuerdo con este Ejemplo 4 se compararon con la distribucion de tamanos de partfculas proporcionada por composiciones de cosuspensiones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1. Los resultados de esta comparacion se proporcionan en la Tabla 3, donde "% de FPF de FF" y "% de FPF de GP" representan la masa de partfculas finas del agente activo especificado en las zonas 3 a traves del filtro de un NGI, dividida por la masa del accionador, y multiplicado por 100.
Tabla 2: Distribuciones del tamano de partfculas para el fumarato de formoterol y glicopirrolato micronizados utilizados para preparar cosuspensiones dobles
Denominacion
dio(pm) d5o(pm) dso(pm) Amplitud
API FF grueso
0,6 1,9 4,4 2,0
API FF fino
0,5 1,3 2,3 1,5
API GP
0,5 1,3 3,0 1,9
Tabla 3: Distribuciones del tamano de partfculas para diferentes cosuspensiones de GP/FF ilustrativas
MMAD de FF % de FPF de FF MMAD de GP % de FPF de GP MMAD de DSPC % de FPF de DSPC
Cosuspension doble 1 (FF grueso)
3,4 59% 2,9 65% 2,9 64%
Cosuspension doble 2 (FF fino)
2,7 62% 3,0 62% 3,1 62%
FF secado por pulverizacion
2,7 66% 2,9 65% No analizado No analizado
Se evaluo el comportamiento como aerosol de las composiciones de cosuspensiones dobles preparadas de acuerdo con este Ejemplo y se comparo con el de la composicion de cosuspension preparada de acuerdo con el Ejemplo 1, determinandose el comportamiento como aerosol como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados de dichas comparaciones se proporcionan en la Figura 10 a Figura 12. Como es facilmente apreciado con referencia a estas figuras, independientemente de si el material formoterol cristalino usado para proporcionar la cosuspension doble era fino o grueso, las distribuciones de tamanos de partfculas de FF y GP para las composiciones de cosuspensiones dobles fueron sustancialmente las mismas que las conseguidas por la composicion de cosuspension preparada de acuerdo con el Ejemplo 1.
Ademas, se determino la uniformidad de la dosis emitida para GP y FF proporcionada por las composiciones de cosuspensiones dobles como se ha descrito en este Ejemplo de acuerdo con el Ejemplo 1. Los resultados de esta determinacion se ilustran en la Figura 13. Las formulaciones de cosuspensiones dobles proporcionaron caractensticas de DDU deseables tanto para el GP como el FF, puesto que todas las descargas emitfan las dosis esperadas dentro de ± 25% del valor medio.
Ejemplo 5 (referencia)
Se describe la formulacion de una composicion de cosuspension doble de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol (SX) y partfculas del agente activo propionato de fluticasona (FP). Tanto FP como SX estan presentes en el propulsor como partfculas cristalinas micronizadas. Las dos especies de partfculas micronizadas de agentes activos se pusieron en cosuspension con partfculas en suspension secadas por pulverizacion.
El SX (1-hidroxi-2-naftalencarboxilato de 4-hidroxi-a1-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol) micronizado se recibio del fabricante (Inke SA , Alemania) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas del SX se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 2 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 3,9 pm.
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El FP (17-propionato de S-(fluorometil)6a,9-difluoro-11p-17-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17p- carbotioato) se recibio micronizado por el fabricante (Hovione FarmaCiencia SA, Loures Portugal) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas del FP se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 2,6 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 6,6 pm.
Las partfculas en suspension se prepararon como sigue: se prepararon 150 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizado por un fosfolfpido; se homogeneizaron 12,3 g del fosfolfpido DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1,2 g de cloruro de calcio en 100 mL de agua caliente (70°C) usando un mezclador de alto cizallamiento; y durante la homogeneizacion se anadieron lentamente 65 mL de PFOB. Despues, la emulsion gruesa resultante se homogeneizo adicionalmente usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, Canada) a presiones de hasta 140 MPa durante 3 pases.
La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 90°C; temperatura de salida 69°C; caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min; caudal total de gas 498 L/min. La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas en suspension y el VMD, se determinaron por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas en suspension eran menores que 2,7 pm, la desviacion tfpica geometrica de la distribucion era 2,0. Ademas, la distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas de las partfculas en suspension se determino con un medidor de tamanos de partfculas de tiempo de vuelo. 50% en volumen de las partfculas en suspension tema un diametro aerodinamico de partfculas inferior a 1,6 pm. La gran diferencia entre el diametro aerodinamico de las partfculas y el diametro optico de las partfculas indica que las partfculas en suspension teman una baja densidad de partfculas <0,5 kg/L. Esto se verifico por microscopfa electronica, que confirmo que las partfculas en suspension presentaban una morfologfa de pared delgada hueca.
Se prepararon MDI pesando las masas deseadas de FP, SX micronizados y partfculas en suspension en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 mL de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Se evaluo el comportamiento como aerosol poco despues de la preparacion de acuerdo con USP <601>, como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se recogen en la Tabla 4.
Tabla 4: Resultados de una cosuspension de propionato de fluticasona (FP) y xinafoato de salmeterol (SX) del Ejemplo 5.
Concentracion de partfculas en suspension
Dosis de FP emitida deseada Dosis de SX emitida deseada FP DDU SX DDU FP FPF SX FPF FP MMAD SX MMAD
5,9 mg/mL
12 pg 25 pg 6,1% RSD* 6,1% RSD* 27% 49% 4,1 pm 3,4 pm
* Ninguna tendencia observada.
Se analizo la uniformidad de la dosis emitida por uso y todas las dosis individuales emitidas estaban dentro de ± 20% del valor medio, con 6,1% de desviacion tfpica relativa (denominada tambien “RSD”). La observacion visual de la cosuspension se realizo en viales de vidrio y no se observo sedimentacion de partfculas de agentes activos. Los viales se dejaron sedimentar durante 24 horas sin agitacion. La suspension floculo lentamente y formo una sola capa de crema homogenea.
Ejemplo 6 (referencia)
Se describe la formulacion de una composicion de cosuspension de combinacion de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol (SX) y partfculas en suspension de propionato de fluticasona (FP). El SX esta presente en el propulsor en forma de partfculas cristalinas micronizadas. Esta en cosuspension con las partfculas en suspension secadas por pulverizacion que tienen FP micronizado dispuesto en el material que forma las partfculas en suspension. Para conseguir esto, los cristales de FP se ponen en suspension en el material de alimentacion utilizado para preparar las partfculas en suspension basadas en lfpidos. El FP y el SX usados para formar las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension referenciadas en este ejemplo fueron como se ha descrito en ...
Ejemplo 5
Las partfculas en suspension que conteman FP se prepararon como sigue: se prepararon 200 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB estabilizada por un fosfolfpido; se dispersaron 3,3 g del fosfolfpido (DSPC) y 0,8 g de FP micronizado y se disolvieron 0,3 g de cloruro de calcio dihidrato en 100 mL de agua caliente (70°C) usando un mezclador de alto cizallamiento; y durante la dispersion se anadieron lentamente 44 mL de PFOB. A continuacion, esta emulsion gruesa resultante se homogeneizo adicionalmente usando un homogeneizador de alta presion a 140 MPa durante 3 pases. La homogeneizacion redujo el tamano de partfculas de los cristales de FP en
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suspension. La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 95°C; temperatura de salida 72°C; caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min; y caudal total de gas 525 L/min.
Se prepararon MDI pesando las masas deseadas de partfculas del agente activo SX micronizado y partfculas en suspension que conteman FP en botes de aluminio recubiertos con poKmero de etileno fluorado (fEp) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 mL de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). El comportamiento como aerosol se evaluo poco despues de la preparacion de acuerdo con USP <601> como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1. Los resultados se recogen a continuacion en la Tabla 5.
Tabla 5: Resultados de una cosuspension de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol (SX) con partfculas en suspension que contienen propionato de fluticasona (FP).
Conc. de FP en suspension
Dosis emitida deseada de FP Dosis emitida deseada de SX FP DDU SX DDU FP FPF SX FPF FP MMAD SX MMAD
4,2 mg/mL
60 pg 13 pg 9,0% RSD* 13% RSD* 55% 51% 2,8 pm 3,0 pm
* con una tendencia ligera ascendente
Se analizo la uniformidad de la dosis emitida durante el uso y todas las dosis individuales emitidas estaban dentro de ± 25% del valor medio, en el 9,0% de la RSD para FP y el 13% de la RSD para SX. La observacion visual de la cosuspension se realizo en viales de vidrio y no se observo sedimentacion de partfculas de agentes activos. Los viales se dejaron sedimentar durante 24 horas sin agitacion. La suspension floculo lentamente y se formo una sola capa de crema homogenea, no mostrando ninguna indicacion de separacion de SX y de las partfculas en suspension.
Ejemplo 7 (referencia)
Se describe la formulacion de una composicion de cosuspension doble que incluye partfculas del agente activo budesonida y partfculas del agente activo furoato de mometasona. La budesonida (BO) y el furoato de mometasona (MF) estaban presentes en el propulsor como partfculas cristalinas micronizadas y estan en cosuspension con partfculas en suspension secadas por pulverizacion.
La BD, 16,17-(butilidenbis(oxi))-11,21-dihidroxi-(11p,16a)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, se recibio micronizada por el fabricante (AARTI, Mumbai, India) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas de la BD se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 1,9 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 4,3 pm.
El MF, 17-(2-furoato) de 9a,21-dicloro-11p,17-dihidroxi-16a-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, se recibio micronizado por el fabricante (AARTI, Mumbai, India) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas del MF se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 1,6 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 3,5 pm.
Se prepararon partfculas en suspension como sigue: se prepararon 500 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizado por un fosfolfpido; se homogeneizaron 18,7 g del fosfolfpido, DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1,3 g de cloruro de calcio en 400 mL de agua caliente (75°C) usando un mezclador de alto cizallamiento; y durante la homogeneizacion se anadieron lentamente 100 mL de PFOB. Despues, se homogeneizo adicionalmente la emulsion gruesa resultante usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, Canada) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases. La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 95°C; temperatura de salida 72°C; caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min; y caudal total de gas 498 L/min.
Se prepararon MDI pesando las masas deseadas de partfculas del agente activo micronizado y partfculas en suspension en viales de vidrio recubiertos de un volumen 15 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 9,2 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula . Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Las concentraciones de la suspension fueron 0,8 mg/mL para las partfculas del agente activo BD, 1,1 mg/mL para las partfculas del agente activo MF y 6 mg/mL para las partfculas en suspension. La relacion entre las
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partfculas en suspension y las partfculas de agente activo fue 7,5 para BD y 5,5 para MF. Las dosis reales deseadas fueron 40 |jg para BD y 55 |jg para MF.
La observacion visual de las configuraciones en cosuspension no mostro sedimentacion de pardculas de los agentes activos. Los viales se dejaron sedimentar durante 16 horas sin agitacion. No eran visibles pardculas de agentes activos en el fondo de los viales de la cosuspension. Los resultados mostraron que el material cristalino de budesonida y furoato de mometasona que formaba las diferentes especies de partfculas de ingredientes activos estaban asociadas con las partfculas en suspension, formando una cosuspension en las configuraciones descrita en la presente memoria. La asociacion entre partfculas de los agentes activos y las partfculas en suspension era lo suficientemente fuerte para superar las fuerzas de flotacion, puesto que estaba satisfactoriamente inhibida la sedimentacion de las partfculas de los agentes activos.
Ejemplo 8 (referencia)
Se prepararon composiciones de cosuspensiones dobles con partfculas en suspension que inclrnan furoato de mometasona (MF) o budesonida (BD), y se prepararon MDI que inclrnan las composiciones. La composicion de cosuspension triple inclrna una combinacion de partfculas de los agentes activos glicopirrolato (GP) cristalino y fumarato de formoterol (FF) en cosuspension con partfculas en suspension que inclrnan Mf o BD. Cada uno de las API se proporciono en forma de material cristalino micronizado.
Se prepararon partfculas en suspension que conteman 50% (p/p) de BD o MF, como sigue: Se realizo una homogeneizacion con alto cizallamiento de una dispersion que contema 2,8 g de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3- fosfocolina) y 0,26 g de cloruro de calcio en 400 mL de agua caliente (75°C) usando un mezclador de alto cizallamiento mientras se anadfan lentamente 56,6 g de PFOB. Se anadio a la emulsion gruesa resultante MF o BD micronizado (en relacion en peso 1:1 a DSPC), que se homogeneizo mas usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) a presiones de hasta 170 MPa durante 3 a 5 pases. La emulsion se seco por pulverizacion usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 90-95°C; temperatura de salida 95-72°C; caudal de alimentacion de la emulsion 2-8 mL/min; caudal total de nitrogeno 525-850 L/min. La distribucion de tamanos de partfculas de los polvos resultantes se determino por difraccion con laser, 50% en volumen de las partfculas en suspension eran menores que 1,8 jm, la amplitud de la distribucion era 1,6 jm.
Se llenaron botes que conteman partfculas en suspension que conteman 50% (p/p) de MF o BD con el propulsor HFA 134a, con el fin de obtener 50 o 100 jg/descarga de MF o BD, respectivamente. Se determinaron sus distribuciones de tamanos de partfculas de aerosol de acuerdo con los metodos descritos en el Ejemplo 1, y los resultados se muestran en la Tabla 6. Se produjo una serie comparable de botes que conteman partfculas en suspension que conteman MF o BD en combinacion con partfculas de los agente activos GP y FF. Se anadio suficiente material API GP y FF micronizado a dichos botes en cantidades suficientes para proporcionar dosis emitidas deseadas de 36 jg/descarga y 6 jg/descarga para GP y FF, respectivamente. Se anadieron partfculas en suspension con placebo adicionales preparadas como se describe en la presente memoria pero libres de agente activo (denominadas tambien partfculas en suspension “placebo”) para conseguir una concentracion total de la cosuspension de 5,5 mg/mL.
Se determinaron las distribuciones de tamanos de partfculas de aerosol proporcionadas por las composiciones de cosuspensiones de acuerdo con este Ejemplo como se ha descrito en el Ejemplo 1, mostrandose los resultados en la Tabla 7. El diametro aerodinamico medio masico del corticosteroide en las suspensiones de un solo componente es equivalente al obtenido en las formulaciones de combinacion triple preparadas con dos especies diferentes de partfculas de agentes activos en cosuspension con partfculas en suspension que conteman BD o MF. Como era el caso de las composiciones de cosuspensiones que conteman una combinacion de dos agentes activos diferentes, las composiciones de cosuspensiones triples preparadas de acuerdo con la presente descripcion evitaban un efecto de combinacion.
Tabla 6: MDI con suspension en el propulsor HFA 134a que contienen partfculas en suspension de corticosteroides. Propiedades de los aerosoles, diametro aerodinamico en masa y fraccion de partfculas finas determinados por impacto en cascada espedfico de farmacos
Concentracion de la suspension (mg/mL) MMAD (|jm) FPF (%)
Furoato de mometasona
5,5 2,88 61,0
Budesonida
5,6 3,20 61,7
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Tabla 7: Botes MDI con suspension de combinacion triple en el propulsor HFA 134a que incluyen partfculas en suspension que contienen corticosteroides (furoato de mometasona o budesonida), un LAMA(glicopirrolato) y un LABa (fumarato de formoterol). Las propiedades de aerosol, el diametro aerodinamico medio en masa y la fraccion de partfculas finas se determinaron por impacto en cascada espedfico de farmacos.
Concentracion de la suspension (mg/mL) Farmaco MMAD (jm) FPF (%)
Triple A
2,3 Formoterol 3,96 44,4
Glicopirrolato
3,71 49,0
Mometasona
2,90 61,6
Triple B*
5,6 Formoterol 3,52 44,4
Glicopirrolato
3,34 49,0
Mometasona
2,54 61,6
Triple C
5,5 Formoterol 3,89 47,1
Glicopirrolato
3,74 50,0
Budesonida
3,12 63,1
* con partfculas en suspension con placebo anadidas
Ejemplo 9
Se produjo una composicion de cosuspension triple de acuerdo con la presente descripcion y se prepararon MDI que incorporaban dicha composicion. La composicion inclrna un combinacion de partfculas de los agentes activos glicopirrolato (GP), fumarato de formoterol (FF) y furoato de mometasona (MF), habiendo sido cada uno proporcionado en forma de material API cristalino micronizado.
Se preparo un MDI con cosuspension triple por llenado semiautomatico de la suspension. La cosuspension triple consistfa en una combinacion de tres ingredientes farmaceuticos activos microcristalinos que formaban tres especies diferentes de partfculas de agentes activos: MF (corticosteroide); GP (LAMA); y FF (LABA). Estas tres especies de partfculas diferentes de agentes activos se pusieron en cosuspension con partfculas en suspension en el propulsor HFA 134a. La cosuspension triple se formulo para las siguientes dosis emitidas deseadas: 50 |jg por descarga de MF; 36 jg por descarga de GP; y 4,8 jg por descarga de FF. Ademas de la cosuspension triple, se produjo una cosuspension para monoterapia que inclrna solo MF. La cosuspension de MF para monoterapia inclrna partfculas del agente activo MF en cosuspension en el propulsor con partfculas en suspension como se ha descrito en este Ejemplo, y se formulo para proporcionar una dosis emitida deseada de 50 jg por descarga de MF.
Se prepararon partfculas en suspension a partir de una emulsion secada por pulverizacion a una concentracion de la alimentacion de 80 mg/mL con una composicion de 93,44% de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 6,56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una relacion de DSPC:CaC^2:1 mol/mol). Durante la preparacion de la emulsion, se dispersaron el DSPC y el CaCl2 con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un recipiente que contema agua calentada (80 ± 3°C) anadiendo lentamente PFOB durante el proceso. A continuacion, la emulsion se proceso con 5 pases en un homogeneizador de alta presion a 68,95-172,37 MPa (10000-25000 psi). La emulsion se seco por pulverizacion a continuacion en un secador por pulverizacion equipado con una boquilla atomizadora de 10,67 mm (0,42 pulgadas) con caudal de gas atomizador ajustado a 0,509 m3 normales/min (18 SCFM). El caudal de gas de secado se ajusto en 2,038 m3 normales/min (72 SCFM) con una temperatura de entrada de 135°C, una temperatura de salida de 70°C, y un caudal de emulsion de 58 mL/min.
Para la fabricacion del MDI, se preparo un recipiente de adicion de farmacos (DAV) para el llenado de la suspension de la siguiente manera: en primer lugar se anadio la mitad de la cantidad de partfculas en suspension, a continuacion se introdujeron los materiales microcristalinos y por ultimo se anadio en la parte superior la otra mitad de las partfculas en suspension. Los materiales se anadieron al recipiente en un ambiente de humedad controlada de <10% de HR. A continuacion, el DAV se conecto a un recipiente de suspension de 4 L y se inundo con el propulsor HFA 134a y luego se mezclo con un agitador de barra magnetica. La temperatura en el interior del recipiente se mantuvo en 21-23°C durante toda la produccion de los lotes. Despues de recirculacion del lote durante 30 minutos se llenaron botes con la mezcla de suspension a traves de valvulas de EPDM de 50 jL. Se seleccionaron botes de muestra al azar para el analisis total de los botes para asegurar las cantidades correctas de formulacion. El lote de MDI con cosuspension triple recien fabricado se puso en cuarentena de una semana antes del analisis inicial del comportamiento del producto. Se preparo un MDI solo con furoato de mometasona llenandolo con suspension de la misma manera.
La distribucion primaria de tamanos de partfculas de todos los API microcristalinos se determino por difraccion con laser como se ha descrito en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 9. La distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas y el diametro aerodinamico medio en masa de todos los componentes tras la descarga
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de los MDI con la suspension se determino por impacto en cascada espedfico de farmacos como se ha descrito en el Ejemplo 1 y se muestra en la Tabla 9.
Tabla 9: MDI con cosuspension microcristalina triple en el propulsor HFA 134a. Distribucion primaria de tamanos de partfculas determinada por difraccion con laser (Sympatec).
Materiales
x10 (jim) x50 (jim) x90 (jm) Amplitud
Furoato de mometasona (MF) micronizado
0,4 1,1 2,8 2,2
Glicopirrolato (GP) micronizado
0,5 1,3 3,0 1,8
Fumarato de formoterol (FF) dihidrato micronizado
0,6 1,9 4,1 1,8
Tabla 10: MDI con cosuspension triple en propulsor HFA 134a que contienen corticosteroide (furoato de mometasona), LABA (fumarato de formoterol) y un LAMA (glicopirrolato) microcristalinos. Las propiedades de aerosol, el diametro aerodinamico medio en masa y la fraccion de partfculas finas se determinaron por impacto en cascada espedfico de farmacos (NGI).
Concentracion de la suspension (mg/mL) Farmaco MMAD (jm) FPF (%)
Triple (Corticosteroide, LABA, LAMA)
Mometasona 3,18 62,6
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Formoterol 3,50 59,5
Glicopirrolato
2,97 64,1
Mono (corticosteroide)
6 Mometasona 3,36 58,9
Se evaluaron el comportamiento como aerosol y la uniformidad de la dosis emitida conseguidos por las cosuspensiones triples preparadas de acuerdo con este ejemplo y de acuerdo con la descripcion del Ejemplo 1. La Figura 14 ilustra las DDU de GP, FF y MF conseguidas a partir de dos botes que conteman MF solo, y dos botes que conteman MF, GP y FF preparados de acuerdo con este Ejemplo. La DDU de MF emitido desde la configuracion con MF para monoterapia es equivalente a la conseguida con la composicion de cosuspension triple. Tambien se evaluo el comportamiento como aerosol de la composicion de cosuspension preparada de acuerdo con este ejemplo con relacion a las formulaciones que conteman una combinacion de solo dos agentes activos, FF y GP. La distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas de FF y GP son equivalentes tanto si son emitidas desde las composiciones que conteman dos agentes activos o tres agentes activos como se muestra en las Figuras 15 y 16, respectivamente.
Como era el caso de las composiciones de cosuspensiones que conteman una combinacion de dos agentes activos diferentes, las composiciones de cosuspensiones triples preparadas de acuerdo con la presente descripcion evitaron un efecto de combinacion.
Ejemplo 10
Se produjeron composiciones de cosuspensiones triples ilustrativas de acuerdo con la presente descripcion y se prepararon inhaladores dosificadores que incorporaban las composiciones. Las cosuspensiones triples inclrnan glicopirrolato (GP) o bromuro de tiotropio (TB) en combinacion con los agentes activos fumarato de formoterol (FF) y furoato de mometasona (MF), usandose cada API en forma de material cristalino micronizado.
Se prepararon dos lotes separados de MDI con suspension que conteman tres ingredientes farmaceuticos activos (API), un corticosteroide, un LAMA y un LABA. Los API se proporcionaron en forma de materiales microcristalinos que sernan como partfculas de agentes activos en cosuspension con las partfculas en suspension preparadas como se ha descrito en la presente memoria. Las composiciones de cosuspensiones triples preparadas como se describe en este Ejemplo se prepararon anadiendo las partfculas de los agente activos y las partfculas en suspension a un propulsor HfA 134a.
Se formulo el primer lote de cosuspension triple (GFM triple) para obtener las dosis emitidas deseadas siguientes: 40 |jg por descarga de MF; 13 |jg por descarga de GP; y 4,8 |jg por descarga de FF. Las partfculas de agentes activos se pusieron en cosuspension con las partfculas en suspension preparadas usando una emulsion compuesta de 93,46% de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 6,54% de cloruro de calcio anhidro secado por pulverizacion con una concentracion de la alimentacion de 80 mg/mL. La relacion molar DSPC:CaCl2 de las partfculas en suspension fue 2:1. Las partfculas en suspension se combinaron con las partfculas de agentes activos en el propulsor para obtener una formulacion deseada de concentracion de partfculas en suspension en la formulacion de 6 mg/mL. La distribucion primaria de tamanos de partfculas de las partfculas de agentes activos microcristalinos, determinada por medidas de difraccion con laser Sympatec como se ha descrito en el Ejemplo 1 se muestra a continuacion en la Tabla 11.
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Se preparo el segundo lote de cosuspension triple (TFM) usando un API LAMA diferente, bromuro de tiotropio (TB) anhidro, para sustituir al GP. La segunda cosuspension triple se formulo para obtener las siguientes dosis emitidas deseadas: 50 jg por descarga de MF; 9 |jg por descarga de TB; y 4,8 |jg por descarga de FF. Se prepararon las partfculas en suspension como se ha descrito en relacion con la cosuspension GFM triple, y las partfculas de agentes activos se pusieron en cosuspension con las partfculas en suspension a una concentracion deseada de partfculas en suspension de 6 mg/mL. La distribucion primaria de tamanos de partfculas de las partfculas de agentes activos microcristalinos, determinada por medidas de difraccion con laser Sympatec como se ha descrito en el Ejemplo 1 se muestra a continuacion en la Tabla 12.
Se prepararon MDI usando las composiciones de cosuspensiones GFM triple y TFM triple y se determinaron las propiedades de aerosol, la fraccion de partfculas finas y el diametro aerodinamico mediano en masa como se ha descrito en el Ejemplo 1. La Tabla 13 recoge el comportamiento del MMAD y la FPF para la GFM triple y la TFM triple, mientras que las propiedades de los aerosoles deseables conseguidas por las cosuspensiones GFM triple y TFM triple se muestran en la Figura 17 (que muestra las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de GP y TB obtenidas a partir de GFM triple y TFM triple, respectivamente).
Tabla 11: Distribucion primaria de tamanos de partfculas de GFM triple determinada por difraccion con laser (Sympatec).
Materiales
d-io (jm) d50(jm) d90 (jm) Amplitud
Furoato de mometasona micronizado
0,4 1,0 2,3 1,9
Glicopirrolato micronizado
0,5 1,4 3,4 2,1
Fumarato de formoterol dihidrato micronizado
0,5 1,4 2,7 1,9
Tabla 12: Distribucion primaria de tamanos de partfculas de TFM triple determinada por difraccion con laser (Sympatec).
Materiales
d-i0 (jm) d50 (jm) d90 (jm) Amplitud
Furoato de mometasona micronizado
0,4 1,1 2,8 2,2
Bromuro de tiotropio anhidro micronizado
0,5 1,3 3,9 2,7
Fumarato de formoterol dihidrato micronizado
0,6 1,9 4,1 1,9
Tabla 13: Propiedades de aerosol de GFM triple y TFM triple, diametro aerodinamico medio en masa y fraccion de partfculas finas determinados por impacto en cascada espedfico de farmacos
Concentracion de la suspension (mg/mL) Farmaco MMAD (jm) FFP (%)
GFM triple
6 Formoterol 2,80 65,3
Glicopirrolato
2,90 49,5
Mometasona
3,10 49,2
TFM triple
6 Formoterol 3,82 42,4
Tiotropio
3,79 42,0
Mometasona
4,00 43,6
Ejemplo 11
Se produjeron composiciones de cosuspensiones dobles ilustrativas de acuerdo con la presente descripcion y se prepararon MDI que incorporaban las composiciones de cosuspensiones dobles. Las composiciones inclrnan una combinacion de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF), proporcionandose cada uno como material cristalino micronizado con distribuciones de tamanos de partfculas como se muestran en la Tabla 14. Los materiales de GP y FF microcristalinos proporcionaban dos especies de partfculas de agentes activos, aunque las partfculas en suspension se prepararon como se describe en el Ejemplo 4. Al preparar las cosuspensiones dobles descritas en este ejemplo, se combinaron las partfculas del agente activo GP, las partfculas del agente activo FF y las partfculas en suspension en un propulsor HFA 134a.
Las cosuspensiones dobles descritas en este ejemplo se prepararon dispensando primeramente las cantidades adecuadas de partfculas de los agentes activos Gp y FF y las partfculas en suspension en un recipiente de adicion de farmacos (DAV) en el interior de una camara de humedad controlada (HR <5%). El DAV se sello luego en
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atmosfera de nitrogeno y se conecto al recipiente de suspension que contema 12 kg de HFA-134a. A continuacion, se formo una suspension anadiendo 0,5-1 kg de HFA-134a en el DAV, que se retiro luego del recipiente de suspension y se agito suavemente. La suspension se transfirio luego de nuevo al recipiente de mezclamiento de la suspension y se diluyo con mas HFA-134a para formar la suspension final a la concentracion deseada agitando suavemente con un agitador de paletas. La suspension se recirculo luego por una bomba al sistema de llenado durante un tiempo mmimo antes de iniciar el llenado. El mezclamiento y la recirculacion continuaron durante todo el proceso de llenado. Se colocaron valvulas en botes MDI y luego se purgaron del aire, ya sea por un proceso de engarce a vado, o un proceso de purga con HFA-134a seguido por engarce de la valvula. Los botes engarzados se llenan luego a traves de la valvula con la cantidad apropiada de suspension, ajustada por el cilindro dosificador.
Tabla 14: Distribuciones del tamano de partmulas de glicopirrolato y fumarato de formoterol.
Designacion
dio(Hm) d5o(nm) dso(jm) Amplitud
FF API
0,6 1,9 4,1 1,8
GP API
0,5 1,3 3,0 1,9
La suspension para llenado a presion se prepara dispensando primeramente las cantidades adecuadas de cristales de glicopirrolato y fumarato de formoterol micronizados y las partmulas en suspension en un recipiente de adicion de farmacos (DAV) en el interior de una camara de humedad controlada (HR <5%). En el ejemplo actual se anadio el velmculo de partmulas en suspension en tres porciones iguales intercalando la adicion de GP y FF despues de la primera y segunda adicion respectivamente. El DAV se sello luego en atmosfera de nitrogeno y se conecto al recipiente de suspension que contema 12 kg de HFA-134a. A continuacion, se formo una suspension anadiendo 0,51 kg de HFA-134a en el dAv, que se retiro luego del recipiente de suspension y se agito suavemente. La suspension se transfirio luego de nuevo al recipiente de mezclamiento de la suspension y se diluyo con mas HFA-134a para formar la suspension final a la concentracion deseada agitando suavemente con un agitador de paletas. La suspension se recirculo luego por una bomba al sistema de llenado durante un tiempo mmimo antes de iniciar el llenado. El mezclamiento y la recirculacion continuaron durante todo el proceso de llenado. Se colocaron valvulas en botes MDI y luego se purgaron del aire, ya sea por un proceso de engarce a vado, o un proceso de purga con HFA- 134a seguido por engarce de la valvula. Los botes engarzados se llenan luego a traves de la valvula con la cantidad apropiada de suspension, ajustada por el cilindro dosificador.
Se prepararon MDI que conteman las cosuspensiones dobles descritas en este ejemplo para que contuvieran dos dosis diferentes de GP y FF. Espedficamente, se realizo una primera tanda de composiciones de cosuspensiones dobles para proporcionar 18 |jg por descarga de GP y 4,8 |jg por descarga de FF ("dosis baja"), y se preparo una segunda tanda de composiciones de cosuspensiones dobles para proporcionar 36 jg por descarga de GP y 4,8 jg por descarga de FF ("dosis alta"). Ademas de las composiciones de cosuspensiones dobles, se prepararon composiciones de cosuspensiones de FF y GP para monoterapia. Las composiciones de cosuspensiones para monoterapia se prepararon como se ha descrito para las cosuspensiones dobles, excepto que inclrnan solo una especie de partmulas de agente activo (GP o FF). Se formularon las cosuspensiones para monoterapia y se prepararon MDI para monoterapia para proporcionar las siguientes dosis emitidas deseadas: 18 jg por descarga de GP, y 0,5, 1,0, 3,6 o 4,8 jg por descarga de FF. Las composiciones y los MDI que proporcionaron 0,5 jg de FF y 1 jg de FF por descarga se denominan de dosis "ultra baja".
Se determinaron como se ha descrito en el Ejemplo 1 las distribuciones de tamanos aerodinamicos espedficas de farmacos obtenidas con MDI que conteman las composiciones de cosuspensiones preparadas de acuerdo con este ejemplo. La proporcionalidad de las distribuciones de tamanos aerodinamicos de Gp obtenidas a partir de las cosuspensiones dobles de dosis baja y de dosis alta, asf como la equivalencia entre las cosuspensiones dobles y para monoterapia se demuestran en la Figura 18. De la misma manera, la proporcionalidad de las distribuciones de tamanos aerodinamicos de FF obtenidas a partir de las cosuspensiones dobles y para monoterapia, incluyendo las composiciones de dosis ultrabajas, bajas y altas se demuestra en la Figura 19.
Tambien se midio como se ha descrito en el Ejemplo 1 la uniformidad de la dosis emitida de los MDI para monoterapia con dosis ultra baja de FF. La DDU para composiciones y sistemas de 1 jg/descarga y 0,5 jg/descarga se muestra en la Figura 20. La uniformidad de la dosis emitida deseable se consigue incluso para dosis ultrabajas.

Claims (32)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica administrable desde un inhalador dosificador, que comprende:
    un medio de suspension que comprende un propulsor farmaceuticamente aceptable;
    dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos, en donde cada una de las dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos comprende un agente activo diferente, en donde:
    una primera especie de partfculas de agentes activos comprende un agente activo seleccionado de glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables,
    una segunda especie de partfculas de agentes activos comprende un agente activo seleccionado de formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables; y
    una o mas especies de partfculas en suspension respirables, en donde las dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos y una o mas especie de partfculas en suspension estan situadas conjuntamente en el medio de suspension formando una cosuspension;
    en donde al menos una especie de partfculas en suspension comprende microestructuras perforadas, en donde las microestructuras perforadas comprenden DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y cloruro de calcio.
  2. 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, que comprende al menos tres especies diferentes de partfculas de agentes activos, en donde cada una de las al menos tres especies de partfculas de agentes activos comprende un agente activo diferente y una tercera especie de partfculas de agentes activos comprende un agente activo seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2, en donde la tercera especies de partfculas de agentes activos comprende un agente activo seleccionado de fluticasona y budesonida.
  4. 4. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos el 50% de las partfculas de agentes activos en volumen presenta un diametro optico de 5 pm o menos.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las microestructuras perforadas se preparan usando un proceso de secado por pulverizacion.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde las microestructuras perforadas comprenden una emulsion secada por pulverizacion de bromuro de perfluorooctilo, DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero- 3-fosfocolina), y cloruro de calcio en agua.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las partfculas en suspension estan incluidas en el medio de suspension a una concentracion seleccionada entre 1 mg/mL y 15 mg/mL, entre 3 mg/mL y 10 mg/mL, entre 5 mg/mL y 8 mg/mL, y 6 mg/mL.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde cada una de las al menos una especie de partfculas en suspension presenta un MMAD seleccionado entre 10 pm y 500 nm, entre 5 pm y 750 nm o entre 1 pm y 3 pm.
  9. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde cada una de las al menos una especie de partfculas en suspension presenta un diametro optico mediano en volumen entre 0,5 pm y 15 pm.
  10. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el propulsor comprende un propulsor seleccionado de un propulsor HFA, un propulsor PFC y sus combinaciones, y en donde el medio de suspension esta sustancialmente libre de constituyentes adicionales.
  11. 11. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde una masa total de las partfculas en suspension excede a una masa total de las diferentes especies de partfculas de agentes activos y una relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos se selecciona entre 10 y 200, entre 60 y 200, entre 15 y 60 y entre 15 y 170.
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde una relacion entre la masa total de las al menos una especie de partfculas en suspension y la masa total de al menos una especie de partfculas de agentes activos se selecciona entre por encima de 1 y hasta 1,5, hasta 5, hasta 10, hasta 15, hasta 17, hasta 20, hasta 30, hasta 40, hasta 50, hasta 60, hasta 75, hasta 100, hasta 150 y hasta 200.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las partfculas en suspension permanecen situadas conjuntamente con las partfculas de agentes activos incluso cuando estan sometidas a fuerzas
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    50
    de flotacion amplificadas por centrifugacion a una aceleracion seleccionada de aceleraciones de al menos 1 g, al menos 10 g, al menos 50 g y al menos 100 g.
  14. 14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde:
    el propulsor es un propulsor HFA;
    la primera especie de partfculas de agentes activos comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato de hasta 80 |jg por descarga del inhalador dosificador;
    la segunda especie de partfculas de agentes activos comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre 2 jg y 10 jg por descarga del inhalador dosificador; y
    la pluralidad de partfculas en suspension secas respirables comprende microestructuras perforadas que presentan un diametro optico mediano en volumen entre 1,5 jm y 10 jm, y en donde la primera y segunda especies de partfculas de agentes activos estan situadas conjuntamente con la pluralidad de partfculas en suspension en el medio de suspension formando una cosuspension.
  15. 15. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde:
    el propulsor es un propulsor HFA;
    la primera especie de partfculas de agentes activos comprende glicopirrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en donde al menos 90% de la primera especie de partfculas de agentes activos en volumen presenta un diametro optico de 7 jm o menor, en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato de hasta 80 jg por descarga del inhalador dosificador;
    la segunda especie de partfculas de agentes activos comprende formoterol, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre 2 jg y 10 jg por descarga del inhalador dosificador;
    comprendiendo ademas una tercera especie de partfculas de agentes activos que comprende un corticosteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil- prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, enantiomeros, mezclas de enantiomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables; y
    en donde la pluralidad de partfculas en suspension secas respirables comprende microestructuras perforadas que presentan un diametro optico mediano en volumen entre 1,5 jm y 10 jm, y en donde la primera, segunda y tercera especies de partfculas de agentes activos estan situadas conjuntamente con la pluralidad de partfculas en suspension en el medio de suspension formando una cosuspension.
  16. 16. La composicion farmaceutica de las reivindicaciones 14 o 15, en donde la pluralidad de partfculas en suspension secas respirables esta incluida en el medio de suspension a una concentracion seleccionada entre 1 mg/mL y 15 mg/mL, entre 3 mg/mL y 10 mg/mL, entre 5 mg/mL y 8 mg/mL, y 6 mg/mL.
  17. 17. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de glicopirrolato se selecciona de fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftalen-2- carboxilato, 3-hidroxinaftalen-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato.
  18. 18. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de glicopirrolato es bromuro de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio.
  19. 19. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de formoterol se selecciona de sales de acidos clorlddrico, bromfndrico, sulfurico, fosforico, fumarico, maleico, acetico, lactico, dtrico, tartarico, ascorbico, succmico, glutarico, gluconico, tricarbalflico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoico, salidlico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metanosulfonico, p- toluenosulfonico y 3-hidroxi-2-naftalen-carboxflico.
  20. 20. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 19, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de formoterol es fumarato de formoterol.
  21. 21. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos un agente activo esta presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina.
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  22. 22. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde todos los agentes activos estan presentes en forma cristalina o sustancialmente cristalina.
  23. 23. Un inhalador dosificador que contiene una composicion como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el inhalador dosificador presenta una uniformidad de la dosis emitida ("DDU") para la formulacion de cosuspension seleccionada de una DDU de ± 30%, o mejor, una DDU de ± 25%, o mejor, y una DDU de ± 20%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI.
  24. 24. Una composicion farmaceutica tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para uso en medicina.
  25. 25. Una composicion farmaceutica tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar.
  26. 26. Una composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 25, en donde la enfermedad o trastorno pulmonar se selecciona de al menos una de asma, EPOC, bronquitis cronica, enfisema, bronquiectasia, rinitis alergica, sinusitis, vasoconstriccion pulmonar, inflamacion, alergias, respiracion dificultosa, smdrome de dificultad respiratoria, hipertension pulmonar, inflamacion pulmonar asociada con fibrosis qrnstica y obstruccion pulmonar asociada con fibrosis qrnstica.
  27. 27. Una composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 25, en donde la enfermedad o trastorno es EPOC.
  28. 28. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en donde la primera especie de partfculas de agentes activos esta en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato de hasta 40 |jg por descarga del inhalador dosificador.
  29. 29. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en donde la primera especie de partfculas de agentes activos esta en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato de hasta 20 jg por descarga del inhalador dosificador.
  30. 30. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en donde la primera especie de partfculas de agentes activos esta en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de glicopirrolato de hasta 10 jg por descarga del inhalador dosificador.
  31. 31. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28-30, en donde la segunda especie de partfculas de agentes activos esta en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol entre 2 jg y 5 jg por descarga del inhalador dosificador.
  32. 32. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28-30, en donde la segunda especie de partfculas de agentes activos esta en suspension en el medio de suspension a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol de hasta 5 jg por descarga del inhalador dosificador.
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