ES2593050T3 - Derivados bencil-4-clorofenil-C-glucósidos ópticamente puros como inhibidores del SGLT (diabetes mellitus) - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (II) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo:**Fórmula** que es (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroxi-metil)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol.
Description
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Se disolvió metanosulfonato de (1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo (138 g, 0,78 mol) en N-metilpirrolidona (2,1 litros). A la mezcla resultante se agregó 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (210 g, 0,71 mol), carbonato de cesio (462 g, 1,42 mol) y cloruro de benciltrietilamonio (5,46 g, 24 mmol). A continuación, la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se calentó hasta 50ºC, y se dejó reaccionar durante una noche. La TLC indicó que la reacción se había completado. A la mezcla de reacción se agregó agua. A continuación, la mezcla resultante se extrajo con una solución mezclada de éter de petróleo y metil terc-butil éter (éter de petróleo:metil terc-butil éter = 1:1), dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de bicarbonato sódico saturada, dos veces, y con una solución de cloruro sódico saturada, dos veces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporaron mediante rotación. El residuo se purificó con una cromatografía de columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1), para producir 135 g de un producto, con un rendimiento del 50%. Fórmula: C19H18BrClO; P.mol.:377,71. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,28-7,21 (m, 3H), 7,07-7,05 (d, 2H), 6,82-6,78 (m, 2H), 4,42-4,35 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,36-2,31 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,40-1,33 (m, 2H), 0,47-0,44 (m, 1H), 0,07-0,02 (m, 1H).
(8) Preparación de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tri((trimetilsilil)oxi)-6-(((trimetilsilil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona
Se suspendió (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (85 g, 0,47 mol) en THF (tetrahidrofurano (932 ml). A la mezcla resultante se agregó N-metilmorfolina (405 ml, 4,78 mol). A continuación, la mezcla resultante se enfrió a -5ºC bajo una protección de nitrógeno, y se agregó, gota a gota, a la misma TMSCl (cloruro de trimetilsilano) (360 ml, 4,78 mol). Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 35ºC durante 5 horas. A continuación, la mezcla se agitó durante una noche mientras la temperatura se mantenía a 25ºC. La TLC indicó que la reacción se había completado. A la mezcla de reacción se agregó tolueno (200 ml) y se agregó, gota a gota, agua (1 litro) en un baño de hielo-agua. La fase orgánica se recogió, se lavó con fosfato diácido sódico una vez, con agua una vez, y con solución de cloruro sódico saturado una vez, se secó y se concentró, para producir 218 g de un producto, con un rendimiento del 100%.
(9) Preparación de (3R,4S,5R,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-colorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metiloxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (1R,3r,5S)-3-(4-(5-bromo-2-clorobencil)feniloxi)biciclo[3.1.0]hexano (135 g, 0,358 mol) en tetrahidrofurano (813 ml) y tolueno (813 ml) bajo una protección de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a -78ºC, y se agregó, gota a gota, n-butil litio (194 ml, 0,465 mol) a la misma. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se succionó con un inyector y, a continuación, se inyectó a una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tri((trimetilsilil)oxi)-6-(((trimetilsilil)oxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (218 g, 0,47 mol) en tolueno (950 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y a ella se agregó una solución de ácido metilsulfónico (44,9 ml, 2.15 mol) en metanol (1,2 litros). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente, y se dejó reaccionar durante una noche. La TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se interrumpió con una solución de bicarbonato sódico saturada, y se extrajo con acetato de etilo (2 litros). La fase orgánica se lavó con agua y con una solución de cloruro sódico saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporó mediante rotación, para producir 173 g de un producto, con un rendimiento del 98%.
(10) Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-colorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metiloxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
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(1) Preparación de (1R,3r,5S)-3-(4-(5-bromo-2-clorobencil)fenil)oxi)biciclo[3.1.0]hexano
Se disolvió 4-(5-bromo-2-clorobencilfenol (preparado de acuerdo con las etapas (1)-(4) del Ejemplo 1) (29,7 g, 0,10
5 mol) en tolueno (450 ml). A la mezcla resultante se agregó sucesivamente hidróxido sódico (8 g, 0,20 mol), agua (27 ml), metanosulfonato de (1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan3-ilo (preparado de acuerdo con las etapas (5)-(6) del Ejemplo 1) (17,6 g, 0,10 mol), y cloruro de benciltrietilamonio (1,05 g, 4,61 mol). La mezcla se dejó reaccionar a 70ºC durante 2 horas. La TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se secó, y el disolvente se recogió mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó
10 mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1), para producir 10,1 g de un producto con un rendimiento del 27%.
Fórmula: C19H18BrClO; P.mol.: 377,71.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,28-7,21 (m, 3H), 7,07-7,05 (d, 2H), 6,76-6,72 (d, 2H), 4,79-4,76 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,35-1,31 (m, 2H), 0,62-0,58 (m, 1H), 0,51-0,46 (m, 1H).
15 (2) Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (1R,3r,5S)-3-(4-(5-bromo-2-clorobencil)fenil)oxi)biciclo[3.1.0]hexano (1,5 g, 3,97 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla resultante se enfrió a -78ºC bajo una protección de nitrógeno. A la mezcla se agregó, gota a 20 gota, n-butil litio (2 ml, 4,8 mmol). Después de completar la adición gota a gota, la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. A la mezcla se agregó, gota a gota, una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tri(trimetilsilil)oxi)-6(((trimetilsilil)oxi)metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (3,0 g, 6,4 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla resultante se dejó reaccionar durante 1 hora mientras la temperatura se mantenía a -78ºC. A continuación, a la mezcla de reacción se agregó una solución de ácido metanosulfónico (3,8 g, 39,6 mmol) en metanol (50 ml). La mezcla resultante se hizo
25 reaccionar durante 0,5 horas mientras la temperatura se mantenía a -78ºC y, a continuación, a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se interrumpió con una solución de bicarbonato sódico saturada acuosa (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo una presión reducida para eliminar el disolvente y producir 1,5 g de un producto con un rendimiento de 77%.
30 (3) Preparación de (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
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Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroxi-metil)-2metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (1,4 g, 2,86 mmol) en una solución mezclada de cloruro de metileno (40 ml) y acetonitrilo (40 ml). A la mezcla resultante se agregó trietil silano (1,0 g, 8,6 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, y se agregó, gota a gota a la misma, trifluoruro de boro-eterato de dietilo (1,2 g, 8,4 mmol). Después de completada la reacción, la mezcla resultante se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de bicarbonato sódico saturada acuosa (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo una presión reducida para eliminar el disolvente y producir 1,0 g de un producto bruto con un rendimiento de 76%.
(4) Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(acetoximetil)-6.(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3il)oxi)bencil)-4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Se disolvió (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroxi-metil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (1,0 g, 2,2 mmol) en cloruro de metileno (40 ml). A la mezcla resultante se agregó piridina (1,76 ml) y DMAP (13 mg)., y se agregó, gota a gota, anhídrido acético (2,07 ml) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se interrumpió con agua (10 ml), y se separó en una fase orgánica y una fase acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se purificaron mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1), para producir 400 mg de un producto con un rendimiento del 29%.
(5) Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-cloro-fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió triacetato de (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(acetoximetil)-6.(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (400 mg, 0,64 mmol) en un disolvente mezclado de tetrahidrofurano (5 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml). A la mezcla resultante se agregó hidróxido de litio monohidrato (107,5 mg, 2,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC indicó que la reacción se había completado. El disolvente se recogió mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 10:1), para producir 200 mg de un producto con un rendimiento del 68%.
Fórmula: C25H29ClO6 P.mol.: 460,95.
RMN-1H (400 MHz, MeOD) δ: 7,23-7,38 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H), 3,944,05 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 1,26-1,41 (m, 2H), 0,52-0,60 (m, 1H), 0,39-0,50 (m, 1H).
Ejemplo 3 (Ejemplo de referencia): Preparación de (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Fórmula IV)
(1) Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
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(4) Preparación de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-cloro-fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió triacetato de (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(acetoximetil)-6.(3-(4-(((1R,3s,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (0,55 g, 0,87 mmol) en un disolvente mezclado de agua, metanol y tetrahidrofurano (25 ml, 2:2:1). A la mezcla resultante se agregó hidróxido de litio monohidrato (0,37 g, 8,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se recogió mediante evaporación rotatoria. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró bajo una presión reducida para eliminar el disolvente. El producto bruto resultante se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 10:1), para producir 0,27 mg de un producto final con un rendimiento del 67,5%.
Fórmula: C25H29ClO6 P.mol.: 460,95.
RMN-1H (400 MHz, MeOD) δ: 7,21-7,31 (m, 3H), 6,93-7,09 (m, 2H), 6,74-6,79 (m, 2H), 4,53-4,63 (m, 1H), 4,39-4,48 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 1H), 3,89-4,11 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,43 (m, 1H), 0,10 (m, 1H).
Ejemplo 4 (Ejemplo de referencia): Preparación de (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (Fórmula V)
- (1)
- Preparación de cloruro de 2-cloro-5-yodobenzoilo
Se suspendió ácido 2-bromo-5-yodobenzoico (10,0 g, 35,5 mmol) en cloruro de metilerno (200 ml). A la mezcla resultante se agregó N,N-dimetiformamida (0,05 ml) y, a continuación, se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (11,3 g, 89,0 mmol) a 0ºC. Después de completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La solución transparente resultante se evaporó mediante rotación para eliminar el disolvente y para producir 10,7 g de un producto, con un rendimiento del 100%, el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
- (2)
- Preparación de (2-cloro-5-yodofenil)(4-metoxifenil)metanona
Se disolvió cloruro de 2-cloro-5-yodobenzoilo (10,7 g, 35,5 mmol) en cloruro de metileno (200 ml). La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo-agua. A la mezcla se agregó tricloruro de aluminio (10,4 g, 78,2 mmol) y, a continuación, se agregó, gota a gota, una solución de anisol (4,2 g, 38,9 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). Después de completar la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se interrumpió. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 3 mol/litro.La mezcla resultante se separó en una fase orgánica y una fase acuosa. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (120 ml x2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron bajo una presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 0-1:100) para producir 12,0 g de un producto, con un rendimiento del 91%.
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(3) Preparación de 1-cloro-4-yodo-2-(4-metoxibencil)benceno
Se disolvieron (2-cloro-5-yodofenil)(4-metoxifenil)metanona (12,0 g, 32,2 mmol) y trietil silano (9,86 g, 84,8 mmol) en acetonitrilo (200 ml). A la mezcla resultante se agregó complejo de trifluoruro de boro-eterato de dietilo (13,7 g, 96,5 mmol) a 0ºC. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se calentó a 70ºC, y se agitó durante 3 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se interrumpió con una solución de bicarbonato sódico saturada, y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron bajo una presión reducida. El producto bruto resultante se purificó con una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 0-1:100), para producir 10,0 g de un producto, con un rendimiento del 87%.
- (4)
- Preparación de 4-(2-cloro-5-yodobencil)fenol
Se disolvió 1-cloro-4-yodo-2-(4-metoxibencil)benceno (10,0 g, 27,9 mmol) en cloruro de metileno (150 ml). A la mezcla resultante se agregó, gota a gota, tribromuro de boro (21 g, 83,7 mmol) bajo enfriamiento en un baño de hieloagua. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se interrumpió con una solución de bicarbonato sódico saturada, se separó en una fase acuosa y una fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (150 ml x2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron bajo una presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 0-1:20) para producir 8,5 g de un producto, con un rendimiento del 88%.
- (5)
- Preparación de (4-(2-cloro-5-yodobencil)feniloxi)terc-butildimetilsilano
Se disolvió 4-(2-cloro-5-yodobencil)fenol (8,5 g, 24,7 mmol) y trietilamina (5,0 g, 49,5 mmol) en cloruro de metileno (200 ml). A la mezcla resultante se agregó cloruro de terc-butildimetilsilano (5,6 g, 37,1 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (305 mg, 2,5 mmol) a 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. A la mezcla se agregó agua (100 ml). La mezcla resultante se separó en una fase acuosa y una fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml x2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron bajo una presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 0-1:100) para producir 10,0 g de un producto, con un rendimiento del 88%.
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- Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Una solución de (4-(2-cloro-5-yodobencil)feniloxi)terc-butildimetilsilano (10,0 g, 21,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) y tolueno (80 ml) se enfrió a -78ºC. A la solución se agregó lentamente, gota a gota, una solución de nbutil litio en n-hexano (2,4 mol/litro, 13,6 ml, 32,6 mmol). La mezcla resultante se dejó reaccionar a -78ºC durante 2 horas y, a continuación, se calentó a -60ºC. A la mezcla de reacción se agregó una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5tritrimetilsilil)oxi)-6-((((trimetilsilil)oximetil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (15,3 g, 32,7 mmol) en tolueno (60 ml) en una sola vez. La mezcla resultante se dejó reaccionar a -60ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó, gota a gota, una solución de ácido metanosulfónico (14,6 g,152,1 mmol) en metanol (50 ml). Después de completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción se dejó reaccionar bajo agitación a temperatura ambiente durante 17
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horas. La mezcla de reacción se interrumpió con una solución de bicarbonato sódico saturada, y se separó en una fase acuosa y una fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron bajo una presión reducida, para producir 9,0 g de un producto bruto, el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
(7) Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(hidroxibencil)fenil)--6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran3,4,5-triol
El (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran3,4,5-triol bruto (9,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml). A la solución resultante se agregó fluoruro de tetrabutil amonio trihidrato (22,7 g, 70 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y concentró bajo una presión reducida. A la mezcla se agregaron acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). La mezcla resultante se separó en una fase acuosa y una fase orgánica. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (200 ml x3) y una solución de cloruro sódico saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo una presión reducida, para producir 6,5 g de un producto bruto, el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
(8) Preparación de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(hidroxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
El (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(hidroxibencil)fenil)--6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bruto (6,5 g) y trietil silano (4,03 g, 34,7 mmol) se disolvieron en un disolvente mezclado de cloruro de metileno (100 ml) y acetonitrilo (100 ml). A la mezcla resultante se agregó, gota a gota, complejo de trifluoruro de boro-eterato de dietilo (5,6 g, 39,5 mmol) a 0ºC. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se interrumpió con una solución de bicarbonato sódico saturada, y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron bajo una presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 01:15), para producir 3,8 g de un producto, con un rendimiento del 48% (tres etapas en total).
(9) Preparación de (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)oxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se suspendieron (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(hidroxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (3,8 g, 10 mmol) y metanosulfonato de (1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo (3,5 g, 20 mmol) en tolueno (100 ml) y agua (10 ml). A la suspensión resultante se agregaron sucesivamente NaOH (1,0 g, 25 mmol) y cloruro de bencil trietilamonio (114 mg, 0,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se dejó reaccionar durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua (50 ml). La mezcla resultante se separó en una fase acuosa y una fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron bajo una presión reducida, para producir 5,0 g de un producto bruto, el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
(10) Preparación de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(acetoximetil)-6-(3-(4-(((1R,3r,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3
il)oxi)bencil)-4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo 20
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-
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