ES2591177T3

ES2591177T3 - Inhalador

Info

Publication number: ES2591177T3
Application number: ES14198936.8T
Authority: ES
Inventors: Michael HOSEMANN; Desmond Phillips; David RAMBLE; Sean Reynolds; Edward Vernon-Harcourt
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-03-15
Filing date: 2012-03-13
Publication date: 2016-11-25
Anticipated expiration: 2032-03-13
Also published as: BR112013023516A2; MX2013010579A; CN103442758A; MX355950B; ES2536213T3; KR20140012128A; RU2591625C2; AU2012228300C1; EP2865403B1; WO2012123448A1; AU2012228300B2; KR101938430B1; PT2686049E; CN103442758B; JP6249778B2; JP2014513591A; EP2686049A1; US20140000603A1; RU2013145910A; EP2686049B1

Abstract

Un inhalador que comprende un alojamiento de cápsula para contener una cápsula de medicamento (4), una trayectoria de flujo de aire (6) a través de la que fluye aire durante un evento de flujo de aire desde al menos una entrada de aire (8) hacia una salida (10), atravesando la trayectoria de flujo de aire (6) el alojamiento de cápsula (2), estando definido el alojamiento de cápsula (2) por al menos una pared (22) y configurado de tal manera que cuando una cápsula (4) está ubicada en el alojamiento de cápsula (4) y fluye suficiente aire a lo largo de la trayectoria de flujo de aire (6) a través del alojamiento de cápsula (2), la cápsula (4) se mueve dentro del alojamiento de cápsula (2), estando el inhalador (1) caracterizado porque el inhalador incluye un primer sensor (16) que está dispuesto sobre el inhalador (1) y es capaz de detectar el movimiento de la cápsula (4) dentro del alojamiento de cápsula (2) y generar una primera señal que indica dicho movimiento, un procesador (18) y una fuente de energía para energizar el procesador, recibiendo el procesador la primera señal desde el primer sensor (16) y usando esta primera señal para determinar si la primera señal indica la presencia, o ausencia, de la cápsula (4) en el alojamiento de cápsula (2) durante un evento de flujo de aire y de generar una señal de cápsula que indica el mismo, y una salida desde la que puede accederse a la señal de cápsula por un dispositivo externo, tal como un ordenador.

Description

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DESCRIPCION

Inhalador

La presente invention se refiere a un inhalador, especlficamente a un inhalador basado en capsulas.

Hay muchos tipos de inhaladores conocidos a traves de los que un usuario puede inhalar para recibir un medicamento contenido en el mismo. Algunos inhaladores contienen multiples dosis de medicamento a las que un usuario puede acceder secuencialmente, mientras que otros estan basados en capsulas y requieren que un usuario inserte al menos una capsula en el dispositivo para cada administration. Puede ser diflcil controlar con precision la manera en la que un usuario usa el dispositivo cuando no esta supervisado directamente, ya que algunos usuarios no realizan un seguimiento con precision de su uso. Esto puede conducir a una escasa relation con un regimen terapeutico que no resulta evidente para el medico tratante, por lo que la causa de un slntoma que persiste no esta clara. Se han propuesto dosificadores para posibilitar que un usuario o un tercero revisen el numero de dosis correctas tomadas por un usuario, aunque esto no se corresponde necesariamente con precision con el numero de dosis correctas tomadas realmente por el usuario. Por ejemplo, pueden retirarse capsulas de un dosificador, pero nunca introducirse en el inhalador, o pueden introducirse en el inhalador, aunque, por alguna razon, el medicamento no se administrara.

El documento WO2005113042 desvela un inhalador de polvo seco que dosifica medicamento a partir de una capsula y el documento WO2009075794 desvela un inhalador diferente basado en capsulas. El documento WO2007101438 desvela un inhalador que incluye un sensor de flujo adaptado para percibir sonido/vibracion en el intervalo de 100-3000 Hz, desde el que se deriva un parametro de un flujo a una trayectoria de flujo del inhalador. El documento EP1898977 desvela un dispositivo contador de dosis para un inhalador que registrara una dosis administrada desde un recipiente comprendido en el inhalador, y que, al mismo tiempo, reducira sustancialmente el riesgo de registrar de manera equivocada una dosis no administrada. El documento GB2398065 desvela un dosificador que incluye un sensor de presion y medios de procesamiento, siendo capaz el sensor de presion de detectar una marca de presion producida al dosificar medicamento desde un contenedor de dosificacion y de generar senales que se procesan por el procesador para analizar y comparar dichas senales con respecto a uno o mas conjuntos de datos que contienen datos que indican una o varias marcas de presion de control, y programandose los medios de procesamiento para usar un resultado de dicha comparacion para detectar la cantidad de medicamento dosificado en comparacion con un volumen intencionado del volumen de dosis medido.

La presente invencion proporciona un inhalador de acuerdo con la revindication 1 adjunta, que comprende un alojamiento de capsula para contener una capsula de medicamento, una trayectoria de flujo de aire a traves de la que fluye aire durante un evento de flujo de aire desde al menos una entrada de aire hacia una salida, pasando la trayectoria de flujo de aire a traves del alojamiento de capsula, un primer sensor, estando definido el alojamiento de capsula por al menos una pared y configurado de tal manera que, cuando una capsula esta ubicada en el alojamiento de capsula y fluye suficiente aire a lo largo de la trayectoria de flujo de aire a traves del alojamiento de capsula, la capsula se mueve dentro del alojamiento de capsula, el primer sensor esta dispuesto sobre el inhalador de tal manera que es capaz de detectar el movimiento de la capsula dentro del alojamiento de capsula y de generar una primera senal que indica dicho movimiento y una salida desde la que puede accederse a la senal por un dispositivo externo, tal como un ordenador.

Se pretende que el inhalador posibilite la administracion de medicamento desde la capsula a una via respiratoria, por ejemplo el pulmon, de un paciente. El medicamento puede ser un polvo seco, un llquido u otra formulation adecuada y puede incluir uno o mas componentes activos para tratar una o varias condiciones patologicas. El medicamento puede incluir uno o mas componentes no activos que pueden ser para estabilizar, dar volumen o cambiar de otra manera una o mas caracterlsticas de la formulacion. El medicamento puede no incluir ningun componente activo; por ejemplo, el medicamento puede ser un placebo.

La trayectoria de flujo de aire incluye una entrada para permitir la entrada de aire en la trayectoria de flujo de aire. El termino aire debe entenderse como que incluye cualquier gas adecuado, por ejemplo un gas que puede proporcionarse a un paciente que puede no tener una composition identica al aire, por ejemplo gas enriquecido con oxlgeno. La salida a partir de la trayectoria de flujo de aire puede ser una boquilla o una ranura a traves de las que un usuario inhala con el fin de recibir la medication a partir de la capsula.

Un evento de flujo de aire ocurre cuando el aire fluye a traves de la trayectoria de flujo de aire. Esto puede estar causado por un usuario que inhala a traves del inhalador, por ejemplo inhalando a traves de una boquilla o una ranura, o podrla estar causado por una fuente de presion que causa que el aire, u otro gas, fluya a traves de la trayectoria de flujo de aire de la entrada a la salida y hacia un usuario. Tlpicamente, el flujo de aire a traves del inhalador estara en el intervalo entre 15 y 150 litros por minuto.

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El procesador puede ser electronico; por ejemplo, puede incluir uno o mas circuitos integrados analogicos o digitales, circuitos discretos o procesadores digitales programables. El procesador puede requerir una fuente de energla, por ejemplo una fuente de energla electrica, para su funcionamiento. El sensor puede ser electronico y puede requerir tambien una fuente de energla electrica para su funcionamiento, o puede ser un sensor pasivo.

Las senales generadas por el sensor y/o el procesador pueden ser electromagneticas y pueden ser una senal variable en el tiempo, por ejemplo una forma de onda, o pueden ser una senal electronica encendida/apagada o alta/baja, o cualquier otra forma adecuada de senal.

El sensor puede ser cualquier tipo adecuado de sensor que sea capaz de generar una senal que sea capaz de procesarse para proporcionar una determinacion de si una capsula esta presente en el inhalador. Por ejemplo, podrla disponerse un sensor optico para controlar el alojamiento de capsula y podrla procesarse una senal de dicho sensor para determinar si la senal indica el movimiento de la capsula en el alojamiento de capsula. Se espera que un algoritmo basico de ensayo y error pueda crear una manera adecuada de procesar una senal de este tipo.

En una realizacion, el inhalador incluye un primer sensor que es un sensor de impacto y la primera senal es una senal de impacto. El alojamiento de capsula esta definido por al menos una pared y esta configurado de tal manera que, a medida que una capsula se mueve dentro del alojamiento de capsula, la capsula impacta repetidamente sobre la al menos una pared. El sensor de impacto esta dispuesto sobre el inhalador de tal manera que es capaz de detectar los impactos de la capsula sobre la pared del alojamiento de capsula y de generar una senal de impacto que indica cada impacto.

El primer sensor esta dispuesto sobre el inhalador de tal manera que es capaz de detectar el movimiento de la capsula dentro del alojamiento de capsula. Puede detectar el movimiento directamente, por ejemplo un sensor optico que visualiza el movimiento de la capsula. En una realizacion alternativa, el sensor puede detectar el movimiento indirectamente mediante la percepcion de un parametro que puede analizarse para determinar la presencia o ausencia de una caracterlstica relacionada con el movimiento de la capsula, por ejemplo el impacto de la capsula con una pared, o una variacion en el patron de flujo de aire a medida que la capsula se mueve a traves de entradas o salidas de aire.

La ventaja de un sensor de impacto por encima, por ejemplo un sensor optico, es que ninguna parte del sensor de impacto necesita disponerse en la trayectoria de flujo de aire, lo que puede simplificar la construccion de la trayectoria de flujo de aire y puede facilitar la adaptacion de un sensor de este tipo a un diseno de inhalador existente. Un sensor optico necesitarla al menos una ventana en la trayectoria de flujo de aire a traves de la que poder “ver” dentro del alojamiento de capsula y generar una senal de tal manera que el inhalador pueda procesar esa senal para detectar una capsula en el mismo. El sensor de impacto puede ser cualquier sensor adecuado, por ejemplo un transductor de presion, un microfono o un elemento piezoelectrico. En una realizacion, el sensor es un microfono dispuesto en el inhalador en una ubicacion donde pueden “olrse”, o “percibirse” impactos de la capsula sobre la pared del alojamiento de capsula. La salida de mas de un tipo de sensor puede combinarse para producir una senal de impacto adecuada. Ademas, debe observarse que la capsula podrla modificarse para hacerse mas facil de detectar por un sensor, por ejemplo la capsula puede incluir una parte metalica o magnetica que podrla detectarse por un sensor adecuado. En otra realizacion, el sensor es un elemento piezoelectrico dispuesto en el inhalador en una ubicacion donde pueden “olrse” o “percibirse” impactos de la capsula sobre la pared del alojamiento de capsula por el sensor.

El inhalador puede incluir, ademas, una memoria para almacenar la senal de capsula para uno o mas eventos de flujo de aire para su posterior recuperacion. Esto podrla ser cualquier forma adecuada de memoria y puede ser regrabable o permanente. Por ejemplo, la memoria puede leerse y/o escribirse y/o reescribirse electronicamente y podrla incluir una memoria instantanea, RAM, EPROM. La memoria tambien puede registrar la primera senal, datos sobre el momento en el que se genero la senal y cualquier otro dato. El inhalador puede incluir sensores adicionales que podrlan proporcionar datos de uso al usuario de un medico tratante y dichos datos podrlan almacenarse en una memoria para su posterior recuperacion. Los datos podrlan asociarse con eventos de flujo particulares.

El inhalador incluye, ademas, una salida desde la que puede accederse a la senal de capsula y/o al contenido de una memoria por un dispositivo externo, tal como un ordenador. La salida puede incluir un casquillo en el cual se puede insertar un cable de comunicacion. Adicionalmente, o como alternativa, la salida podrla incluir un generador de senal para generar y transmitir una senal inalambrica que puede recibirse por un receptor externo. La salida puede ser un transmisor inalambrico, por ejemplo un transmisor WiFiTM.

El procesador puede analizar la primera senal usando uno o mas algoritmos diferentes. El procesador puede analizar la primera senal a partir del sensor usando un algoritmo de deteccion de picos de deteccion de picos y determina si la frecuencia de picos calculada esta dentro de llmites predeterminados con el fin de producir una senal de capsula. Estos ll mites se determinaran basandose en la frecuencia tlpica de capsula que gira a los caudales esperados dentro de la geometrla del inhalador. Durante un evento de flujo de aire se ha descubierto que la frecuencia con la que la capsula impacta en la pared del alojamiento de capsula es sustancialmente constante y, por

tanto, pueden generarse ilmites apropiados. Se usa un algoritmo de deteccion de picos para reducir los efectos del ruido de senal ai detectar eventos de impacto y la compiejidad de calculo es reiativamente baja.

El procesador puede analizar la senal de impacto a partir del sensor usando un algoritmo discriminador de frecuencia-dominio y determinar si el Indice de fuerza de senal entre dos intervalos de frecuencia predeterminados 5 diferentes esta dentro de llmites predeterminados con el fin de producir una senal de capsula. Durante un evento de flujo de aire se ha descubierto que las senales de impacto difieren en intervalos de frecuencia particulares entre senales con una capsula presente y aquellas sin capsula presente. La comparacion del Indice de fuerza de senal entre dos intervalos de frecuencia predeterminados diferentes reduce los efectos del ruido de senal.

El procesador puede analizar la senal de impacto a partir del sensor usando un algoritmo estadlstico de dos 10 variables que calcula dos variables estadlsticas para caracterizar la senal y determina si las medidas estadlsticas calculadas estan incluidas en un dominio predeterminado sobre un grafico de dispersion de una variable frente a la otra para producir una senal de capsula.

Al realizar el analisis estadlstico para calcular variables estadlsticas para caracterizar la senal de impacto se ha descubierto que algunas medidas de la senal de impacto difieren en senales con una capsula presente y aquellas 15 sin capsula presente.

La curtosis es una variable estadlstica potencialmente util para este fin. En un grafico de probabilidad frente a una variable (x) particular, si la variable x es gaussiana, entonces K=0. Sin embargo, si K>0, las colas de la distribucion son mas gruesas a expensas del pico central. En cambio, si K < 0, la distribucion tiene colas mas delgadas y un pico mas grueso y amplio. Por tanto, K es una medida bidireccional de no gaussianidad.

20 La curtosis (K) puede usarse para detectar transitorios de colision de capsulas porque estos eventos tienden a empujar las colas de la distribucion de muestra hacia afuera de una manera visiblemente predecible haciendo el resultado claramente no gaussiano. El ruido de respiracion, por si solo, es muy gaussiano. Sin embargo, el ruido de fondo cuando el inhalador no esta siendo usado para inhalar a traves de el tiene muy poca energla (y, por tanto, una varianza (a2) comparativamente baja) y puede tener curtosis extremadamente alta, porque incluso transitorios muy 25 pequenos pueden tener un gran impacto proporcionado sobre las colas de las senales. Esto proporciona dos tipos de senal que necesitan distinguirse:

• Ruido de respiracion, capsula ausente, (K baja, a2 de baja a media),

• Ruido de respiracion, capsula presente (K media, a2 de baja a alta).

La relacion pico a media de o bien la propia senal, o bien el cuadrado de la senal, puede usarse como una senal de 30 no capsula que tiende a tener menos picos altos (eventos de impacto) y, por tanto, una relacion pico a media mas baja.

Las variables calculadas pueden ser curtosis y varianza, o pueden ser la relacion pico a media del cuadrado, o de la magnitud, de la senal de impacto y la varianza.

Para todos estos algoritmos, los llmites que pueden usarse para clasificar tipos de senal en “capsula presente” y 35 “capsula no presente” variaran de un tipo de inhalador a otro y pueden determinarse usando metodos sencillos de ensayo y error.

Es probable que haya variaciones mlnimas para inhaladores del mismo tipo y, de esta manera, estos llmites pueden calcularse facilmente para un tipo de inhalador.

El alojamiento de capsula puede ser cualquier forma adecuada dentro de la que se pueda mover una capsula de 40 manera suficiente como para permitir que un sensor produzca senales apropiadas. El alojamiento de capsula puede permitir que la capsula se mueva en una o mas de las siguientes maneras: longitudinalmente hacia atras y hacia delante, radialmente o rotacionalmente, o bien rotando por completo o bien a traves de una extension angular limitada. El alojamiento de capsula puede incluir una porcion que tiene una forma sustancialmente cillndrica con un diametro mas largo que una capsula que va a contenerse en el mismo y una altura mayor que el diametro de la 45 capsula, aunque menor que la longitud de la capsula, y la trayectoria de flujo de aire esta dispuesta para hacer que la capsula gire dentro del alojamiento de capsula. Esta disposicion posibilita que la capsula gire alrededor de un eje que atraviesa sustancialmente su diametro. El giro puede ser adicional a un bamboleo sustancialmente aleatorio creado por el flujo de aire alrededor de otros ejes.

El inhalador puede incluir al menos un accionador que puede accionarse por un usuario para hacer que un elemento 50 de apertura abra una capsula dentro del inhalador. El inhalador puede incluir, ademas, un sensor de accionador para percibir el accionamiento del accionador y generar una senal de accionamiento. El procesador puede disponerse para recibir la senal de accionamiento. El accionador puede ser un boton acoplado a un miembro de apertura, por

ejemplo un elemento perforador o una cuchilla de corte que estan adaptados para crear una abertura en la capsula para permitir el acceso continuado a una medicacion en la misma. Puede haber dos accionadores, respectivamente, con un elemento de apertura asociado de tal manera que se pueden crear dos aberturas en una capsula. Los sensores de accionador pueden ser interruptores de pulsador. Cada accionador puede estar asociado con un sensor 5 de accionador, pero este no tiene que ser el caso. Los sensores de accionador podrlan usarse para “despertar” el resto de sistemas electronicos, ya que la pulsacion de botones podrla ser la “catalisis” realizada por un usuario justo antes de inhalar a traves del dispositivo.

El procesador puede estar dispuesto para generar una senal de dosis que indica si un usuario ha seguido una secuencia de uso correcta para el inhalador. El procesador puede generar la senal de dosis basandose en la senal 10 de capsula y la senal de accionamiento, el orden en el que se generaron esas senales y el tiempo entre esas senales.

En cualquiera de estos ejemplos pueden aplicarse uno o mas filtros a la senal a partir del, o de cada, sensor, antes de aplicarse uno o mas de los algoritmos al mismo. Los filtros pueden incluir uno o mas de un filtro paso alto, un filtro paso bajo, un filtro de reduccion de ruido o cualquier otro filtro adecuado.

15 El inhalador puede ser sustancialmente similar a, o sustancialmente el mismo que, el inhalador de capsula descrito en el documento WO2005/113042.

Debe entenderse que en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra “comprender”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, implica la inclusion del entero o rango establecido, o grupo de enteros o rangos.

20 La invencion se describira ahora en mas detalle, solo a modo de ejemplo, con referencia a los siguientes dibujos, en los que:

la Figura 1 muestra un inhalador;

la Figura 2 muestra un diagrama de dispersion de curtosis frente a varianza;

la Figura 3 muestra un diagrama de dispersion de relacion pico a media frente a varianza;

25 la Figura 4 muestra un grafico de un ejemplo de un analisis discriminador de frecuencia-dominio;

las Figuras 5a y 5b muestran un grafico que muestra un ejemplo de un analisis de retention de picos; la Figura 6 muestra un ejemplo del hardware electronico basandose en procesamiento digital y la Figura 7 muestra un ejemplo de un algoritmo de procesamiento de senales.

La Figura 1 muestra un inhalador 1 que comprende un alojamiento de capsula 2 que contiene una capsula de 30 medicamento 4. El inhalador 1 comprende una trayectoria de flujo de aire 6 a traves de la que fluye el aire durante

un evento de flujo de aire. La trayectoria de flujo de aire 6 se extiende desde al menos una entrada de aire 8 hacia

una salida 10 y atraviesa el alojamiento de capsula 2. La entrada 8 entra en el alojamiento de capsula 2 apartado de

una llnea central. En este ejemplo, una parte superior 10 del alojamiento de capsula 2 es sustancialmente cillndrica y la entrada de aire 8 entra sustancialmente de manera tangencial al alojamiento de capsula 2 para provocar que el 35 aire de vueltas dentro del alojamiento de capsula 2. La parte superior 10 del alojamiento de capsula 2 tiene una

forma sustancialmente cillndrica con un diametro mas largo que una capsula 4 contenida en el mismo y una altura mayor que el diametro de la capsula, aunque menor que la longitud de la capsula 4. El alojamiento de capsula 2 incluye una parte inferior 12, o caja, en la que se apoya inicialmente la capsula 4. La capsula 4 contiene una formulation de medicamento de polvo seco 14.

40 El inhalador 1 comprende, ademas, un sensor 16, en este caso un microfono, ubicado de manera adyacente a la parte inferior 12 del alojamiento de capsula 2. El sensor 16 esta acoplado a un procesador 18 que esta energizado por una fuente de energla 20, en este caso una baterla.

El alojamiento de capsula 2 esta definido por al menos una pared 22 y esta configurado de tal manera que cuando una capsula 4 esta ubicada en el alojamiento de capsula 2 y fluye suficiente aire a lo largo de la trayectoria de flujo 45 de aire 6, la capsula 4 se arrastra hacia la parte superior 10 del alojamiento de capsula 2 y gira en el flujo de aire. A medida que la capsula 4 gira, hace impactos repetidos en la pared 22 y el sensor 16 esta dispuesto de manera que puede detectar estos impactos dentro del alojamiento de capsula 2. El sensor 16 genera una senal que indica el impacto. El procesador 18 recibe la senal a partir del sensor 16.

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El inhalador 1 incluye tambien un par de botones de accionador 24 que estan acoplados a los miembros de perforacion 26. Los botones 24 pueden pulsarse por un usuario para hacer que los miembros de perforacion 26 perforen orificios en los extremos de una capsula 4 dispuesta en la parte inferior 12 del alojamiento de capsula 2. Hay sensores de accionamientos 28 que pueden generar senales de accionamiento que indican si el boton accionador 24 se ha pulsado o no.

El procesador 18 recibe las senales desde los sensores 16, 28 y produce una senal de salida que puede indicar la presencia de una o mas capsulas durante un evento de flujo de aire, el accionamiento de los botones de accionamiento 24, el uso correcto del inhalador (secuencia y tiempo correctos del accionamiento y la presencia de una capsula durante un evento de flujo de aire). La salida desde el procesador 18 y/o la salida de datos sin procesar a partir de los sensores estan almacenadas en una memoria 30 y puede accederse a ellos usando una salida 32, en este caso un transmisor inalambrico.

Debe observarse que con un sensor de microfono puede detectarse una cantidad significativa de ruido ademas de la deteccion de los eventos de impacto deseados. El ruido puede ser ambiental o puede estar causado por el flujo de aire a traves del inhalador. Este ruido puede variar considerablemente en volumen y tipo, por lo que se requiere alguna manera de distinguir entre una senal que indica impacto y una que no indica dichos impactos.

Para usar el dispositivo correctamente se requiere que un usuario cargue una capsula en el interior del inhalador, pulse los botones para perforar la capsula y despues inhale a traves del dispositivo de tal manera que la capsula se agite y gire en el flujo de aire de tal manera que un medicamento en polvo en el mismo se administre desde la capsula y se disperse en el flujo de aire al paciente.

La manera en la que el inhalador electronico podrla funcionar es como sigue:

1. El usuario pulsa los botones y el procesador recibe las senales de accionamiento.

2. El procesador comienza a muestrear datos del primer sensor por un periodo de tiempo predefinido. Los datos se procesan en llnea de acuerdo con uno o mas de los algoritmos comentados en el presente documento. Los datos intermedios se almacenan.

3. Los datos intermedios se verifican para comprobar su plausibilidad. Si es necesario, se comparan datos desde multiples enfoques.

4. Los resultados se almacenan para su posterior transmision.

A continuacion se describen algunos ejemplos de la manera en la que el procesador puede procesar la senal de impacto.

Una manera de detectar un impacto en la senal desde el inhalador cuando esta llenado con una capsula es comparar la senal con un umbral particular. Por ejemplo, para los caudales de respiracion de bajo a medio, el impacto de la capsula puede identificarse en la senal aplicando un umbral y suponiendo que cada exceso del umbral fue causado por un impacto de capsula. Si durante el procesamiento de senal se comprueba un numero suficiente de impactos, la senal puede determinarse como que indica la presencia de una capsula. El numero de impactos depende de la frecuencia de giro de la capsula, que depende del diseno del inhalador y necesita calibracion para cada tipo de inhalador.

Otro metodo para analizar la senal a partir del sensor es un enfoque estadlstico en el que se calculan las variables estadlsticas para caracterizar la senal. Una capsula dentro del inhalador causa un traqueteo de impacto muy distinto con picos altos de senal a una frecuencia baja. Esto crea una distribucion de amplitud distintiva en la senal.

Para este analisis, la senal atraviesa primero un filtro paso alto (HPF) con transformada Z en la ecuacion (1):

1-7-1

H(z) = ■ “ e C0'1) <1>

Esto tiene el doble efecto de (i) reducir el ruido de frecuencia baja y cualquier compensacion de CC y (ii) elevar el ruido de frecuencia alta y los transitorios de colision de la capsula.

Se realiza, entonces, un algoritmo de ventana deslizante operando en N muestras de datos (tlpicamente N=2048), saltando N muestras a la vez para una mayor eficiencia. En cada ventana, la curtosis K y la varianza a2 se calculan usando las ecuaciones (2) y (3). La ventana deslizante que tiene la energla maxima (asociada emplricamente con una maxima “information” por encima del ciclo de uso) genera la salida de detector (K, a2) requerida. Como se

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supone que los datos son la media nula despues del HPF, las sumas pueden llevarse a cabo instantaneamente sin conocimiento previo de la media.

Nct4

*2=£&l(*-*)2

— 3 = xi4 — 3 cuando X = 0

No4*-11-1 l

= ““rSf-i X,-2 cuando X = 0 No4*-11-1 1

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Tal como se describe anteriormente, la curtosis es, por tanto, una medicion bidireccional de no gaussianidad. Si una variable x aleatoria es gaussiana, entonces K=0. Sin embargo, si K>0, las colas de la distribucion son mas gruesas a expensas del pico central. En cambio, si K<0, la distribucion tiene colas mas delgadas y un pico mas grueso y amplio.

La curtosis es adecuada para detectar los eventos de impacto de capsula, ya que estos eventos tienden a empujar las colas de la distribucion de la muestra hacia fuera de una manera visiblemente predecible haciendo que el resultado sea claramente no gaussiano. El ruido de respiracion es, por si solo, mucho mas gaussiano.

Esto proporciona dos tipos de senal que necesitan distinguirse:

• Ruido de respiracion, capsula ausente, (K baja, a2 de baja a media),

• Ruido de respiracion, capsula presente (K media, a2 de baja a alta).

Se llevaron a cabo pruebas de simulation con el objetivo de poder clasificar una senal de entrada como perteneciente a una de dos clases (H1=ruido de respiracion + capsula presente, H0=no H1). Algunos resultados de ejemplo se muestran en el diagrama de dispersion en la Figura 2.

Este muestra todos los conjuntos de datos registrados usando un tipo de microfono ejemplar. Se pueden identificar dos areas distintas de resultados en el diagrama de dispersion. Entre ellas esta un area donde no estan incluidos resultados. Las dos areas representan el ruido de respiracion con una capsula girando y solo el ruido de respiracion.

Tal como se menciona, el ruido ambiental tiene una curtosis mas baja. Cuando una senal de este tipo se anade a la senal de capsula + ruido de respiracion, la curtosis global se vuelve mas pequena. Por tanto, los puntos de datos se moveran mas abajo en el diagrama de dispersion.

Despues de calcular la varianza y curtosis, debe tomarse una decision de clasificacion sobre los resultados. Esto se realiza verificando en cual de las tres areas delineadas por las llneas en la Figura 2 estan incluidos los puntos de datos.

Todo lo que esta incluido por encima de la llnea superior “C” representa una senal que indica que hay una capsula presente. Todo lo que esta incluido por debajo de la llnea inferior “D” representa solo ruido de respiracion. Todo lo que esta incluido entre las dos llneas representa una capsula con ruido.

Se ha observado que los niveles muy altos de ruido ambiental pueden enmascarar el ruido de capsula y, por tanto, empujar los puntos de datos desde la region de la capsula hacia la region de no capsula. Con el fin de detectar tales problemas, pueden usarse las tecnicas descritas a continuation.

Este algoritmo es tanto util como robusto, de baja complejidad de calculo y tiene escasos requisitos de memoria. Se ha observado que el calculo de la curtosis requiere un intervalo dinamico bastante mayor, ya que van a calcularse cuadrados y cuadrados de cuadrados.

Esta tecnica funciona para relaciones de muestreo tan bajas como unos pocos kilohercios. No se requieren muestreos de Nyquist mientras puedan seguirse muestreando los picos.

El metodo estadlstico de orden superior descrito anteriormente puede simplificarse. El objetivo de ese metodo es detectar la presencia de picos altos en la senal mientras la mayor parte de la senal es bastante baja. Esto se hizo calculando la curtosis. Un metodo potencialmente mas sencillo es usar la relation pico a media del cuadrado de la senal.

Para este metodo, la senal se transmite de nuevo a traves del filtro paso alto descrito en la ecuacion (1). Despues se calcula de nuevo la varianza para ventanas de tlpicamente 2048 muestras. Ademas, se registra el cuadrado mas grande de una muestra de senales para cada ventana. Su valor se divide entre la media para convertirse en la relacion pico a media la relacion pico a media (PMR).

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La varianza y la relacion pico a media se usan, por tanto, como la varianza y curtosis anteriormente. Esto se ilustra en la Figura 3. Se realiza el mismo procesamiento que antes cuando los puntos de datos estan clasificados de acuerdo con su area sobre el grafico de dispersion.

Este metodo tiene los mismos escasos requisitos de memoria que el metodo estadlstico de orden superior. Ademas, requiere menos calculos y tiene un intervalo dinamico menor. Esto simplifica la operation en procesadores baratos y pequenos de bajo consumo que, tlpicamente, solo ofrecen calculos de punto fijo.

Otro algoritmo que puede usarse para analizar la senal a partir del sensor es un analisis discriminador de frecuencia- dominio. La Figura 4 muestra una comparacion del analisis de una senal a partir de un evento de flujo de aire (50 l/min) en el inhalador con una capsula presente, Llnea A, y sin capsula, Llnea B. Es evidente que los espectros de frecuencias con datos de una capsula completa y no capsula son similares en amplitud en la banda de frecuencia de 1 kHz a 2,5 kHz, pero muy diferentes a frecuencias por encima de 4 kHz, lo que se debe a las senales distintas a partir de impactos de la capsula dentro del inhalador.

Este algoritmo compara la energla de senal en la banda de 1 - 2.5 kHz con la de por encima de 3 kHz. Esto puede llevarse a cabo realizando una transformada de Fourier rapida y sumando la energla en las bandas diferentes, o, de manera mas sencilla, en el tiempo-dominio a traves del uso de una combination de paso de banda y filtros paso alto. Estos filtros y la posterior comparacion de energla pueden implementarse usando tecnicas analogicas o digitales. Este algoritmo es util debido a que hay poca complejidad de calculo si se implementa en tiempo-dominio usando filtros.

Al probar a varios caudales y con perfiles de ruido y de respiration simulados se descubrio que este metodo proporciona un metodo razonablemente potente para detectar la presencia de una capsula en el inhalador, incluso en la presencia de altos niveles de ruido. Se observo que la mayor parte del contenido espectral del ruido estuvo por debajo de 1000 Hz y, de esta manera, no afectarla al calculo de la relacion de energla realizado en este caso.

Otro metodo es aplicar un algoritmo de detection de picos, que pretende identificar todos los picos en la senal que se causaron por los impactos de la capsula. De nuevo, la senal se filtra con paso alto como en la ecuacion (1). El resto del algoritmo se puede realizar sobre las muestras cuadradas de la senal filtrada o solo la propia senal filtrada. La senal puede procesarse en modo de ventana deslizante para permitir el calculo de un perfil a lo largo del tiempo, aunque no es necesario.

Para este algoritmo, las amplitudes de una muestra o su cuadrado se comparan con un valor de retention de picos. Si la muestra es mayor que el valor de retencion de picos se dice que ha ocurrido un nuevo evento de retencion de picos. En este caso, el contador de pico se incrementa y el valor de retencion de picos se fija al valor de la muestra. Sin embargo, si la siguiente muestra es menor en amplitud que el valor de retencion de picos, no se observa ningun evento de retencion de picos, y el valor de retencion de picos se reduce simplemente multiplicandolo por un decremento apropiado (en este caso, un valor apropiado es de aproximadamente 0,99). A continuation se proporciona el pseudo-codigo para este algoritmo donde d(k) es la muestra de datos k-esimos, y pk_hold es el valor de retencion de picos.

SI d(k) > pk_hold

pk_hold = d(k)

pico_contador = pico_contador + 1 pico_evento(k) = 1;

OTRO

pk_hold = 0,999 *pk_hold FIN

Lo que no se muestra en el pseudo-codigo es que, en una realization de este algoritmo, tienen que haberse procesado al menos 20 muestras antes de que se considere que ha ocurrido el siguiente evento de retencion de picos. Esto evita que ocurra un conjunto de eventos de retencion de picos alrededor del inicio de un evento de impacto de capsula y asegura que cada impacto se cuenta solo una vez.

Ademas, puede eliminarse el ruido de nivel bajo usando un umbral. Solo los valores de la muestra por encima de un umbral se consideran picos validos. Esto evita contar muchos picos muy pequenos que no son realmente impactos

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de capsula.

Al hallar los eventos de retencion de picos, el algoritmo mide el tiempo entre cada evento a partir del que puede calcularse una frecuencia fundamental. Despues, se cuenta el numero de apariciones de frecuencias particularmente fundamentales dentro de bandas de 10 Hz. Los resultados de probar con el tipo de inhalador actual muestran que, debido a los eventos de impacto de capsula bien definidos, la senal de impacto de una medicion de capsula completa tiene mas contenido de frecuencia baja que contenido de frecuencia alta, y, asl, comparando la energla de senal por debajo de 110 Hz con la de por encima de 300 Hz esta es una metrica adecuada para diferenciar entre eventos de capsula completa y de no capsula.

La Figuras 5a y 5b muestran los resultados del procesamiento de retencion de picos para una medicion de capsula completa y de no capsula, respectivamente. Ambas pruebas se llevaron a cabo a un flujo de 20 l/min a traves del inhalador y los graficos muestran la amplitud de la senal en el eje vertical y el numero de muestras a lo largo del eje horizontal.

El slmbolo “o” representa un evento de retencion de picos y las llneas que unen las “o” muestran como decae entre cada uno de estos eventos. Debe observarse a partir de las Figuras que los picos de impacto de capsula prominentes se han ubicado para la medicion de la capsula completa, aunque para la medicion de la no capsula el algoritmo solo ubica picos cercanamente separados debido a la naturaleza de la forma de onda ruidosa.

Las pruebas a caudales mas altos (150 l/min) han demostrado que los picos de impacto individuales estan mas cercanos entre si, de manera que hay mas contenido de frecuencia alta en las mediciones de capsula completa y, como tal, la relacion entre la energla sub-110 Hz a 300-1000 Hz no es tan grande como aquella para las mediciones de caudales mas bajos, aunque aun puede utilizarse.

Aunque todos los algoritmos descritos hasta ahora proporcionan un buen rendimiento en situaciones tranquilas ideales, el ruido ambiental o el ruido causado al manejar el inhalador pueden causar resultados espurios.

Para evitar resultados falsos, pueden usarse las siguientes tecnicas:

El ruido debido al manejo puede causar picos altos individuales en la senal. Estos son muy similares a los picos causados por impactos de capsula. Sin embargo, solo un numero muy limitado de picos esta causado, por ejemplo, por dejar caer el inhalador o golpearlo contra una superficie dura. Aunque los algoritmos estadlsticos o el discriminador de la frecuencia-dominio no pueden distinguir estos eventos de los eventos de capsula, pueden complementarse por el metodo de retencion de picos. Una clasificacion de capsula presente para una senal solo puede considerarse valida si hay un numero suficiente de picos presentes en una ventana de tiempo. Si no, el resultado se clasifica como ruido.

Los ruidos de fondo fuertes pueden ocultar los picos de senal que se usan para detectar una capsula usando los distintos algoritmos. Como una respiracion solo dura un tiempo limitado, hay un tiempo antes y despues de la respiracion donde no se espera ningun ruido de capsula ni de respiracion. Por tanto, la primera parte de la senal tras pulsar los botones (tlpicamente, de 0,1 a 0,5 segundos tras pulsar el boton) y la ultima parte antes de parar para evaluar la senal (tlpicamente, despues de 10 a 30 segundos) puede usarse para verificar los niveles de ruido ambiental de fondo. Si estos estan por encima de un cierto nivel que convierte el/los algoritmo/s de detection de capsula empleados en poco fiables, se creara un resultado de ruido.

La Figura 6 muestra el hardware usado en el ejemplo. La senal a partir del microfono 16 esta transmitida a un filtro paso alto 50 analogico que es un simple filtro RC de primer orden con una frecuencia 3dB de 1 kHz. Desde ahl, la senal pasa a un convertidor de analogico a digital (ADC) 52 que muestrea a 9,6 kHz y tiene una resolution de 12 bits. El convertidor ADC puede integrarse en un chip microprocesador 54.

La Figura 7 muestra un ejemplo de la combination de algoritmos que pueden realizarse sobre las muestras una vez se envlan al microprocesador 54. Primero, la senal se divide en ventanas de una longitud de 2048 muestras en una operation de presentation en ventanas 56.

Estas se procesan por un simple filtro paso alto 58. La implementation mas sencilla es una resta de la muestra anterior a partir de la actual. Esto elimina cualquier compensation de CC que pudiera estar presente debido a problemas de circuitos en el convertidor ADC. En una senal a modo de ejemplo puede haber una inhalation de aproximadamente dos segundos de duration al comienzo de la senal que esta seguida de un periodo de silencio. La ventana de busqueda tiene que ser mucho mas larga que una respiracion, ya que se desconoce el tiempo invertido por el usuario entre perforar la capsula e inhalar.

La senal se eleva, entonces, al cuadrado 60 y se calcula la media de las muestras al cuadrado 62 en todas las 2048 muestras de la ventana. Esto se realiza en la rama superior del diagrama del algoritmo en la Figura 7. Ademas, el

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valor cuadrado mas alto se registra 64 en la rama central. Esto se puede hacer mientras se calculan los cuadrados o mediante una busqueda sobre todas las muestras al cuadrado si estan almacenadas en la memoria. Tras calcular todos los cuadrados de las muestras y su media y encontrar su valor pico, se calcula la relacion pico a media 66. Tanto la media de los cuadrados (varianza) como la relacion pico a media se almacenan para esta ventana para su posterior clasificacion.

La rama inferior en el diagrama de algoritmo en la Figura 7 cuenta los picos dentro de la ventana 68. Primero, se usa un umbral para eliminar pequenos picos causados por ruido. Despues se aplica el algoritmo de deteccion de picos para hallar los picos causados por los impactos de capsula.

Este proceso se repite para cada ventana hasta que se procesan todas las ventanas. Se espera que haya un conjunto de resultados alrededor de la varianza cero, y con una relacion de pico a media baja. Estos son los resultados de las ventanas que incluyen solo ruido ambiental, por ejemplo tras la inhalacion. Las ventanas, durante la inhalacion, tienden a producir resultados con una varianza y una relacion pico a media mayores.

La clasificacion 70 comienza con buscar la ventana con la varianza mas alta. Como esta contiene la mayorla de la energla de senal, esto proporciona la informacion mas fiable en la presencia de otros ruidos. Otras medidas como buscar un conjunto continuo de ventanas con la energla mas alta son posibles, as! como lograr una fiabilidad optima. Para la ventana con la varianza mas alta, la relacion pico a media correspondiente se busca en los resultados.

Ahora el resultado necesita clasificarse comparandolo con un conjunto de umbrales. Estos umbrales se

determinaron ejecutando un gran numero de experimentos con y sin capsula para varios caudales. Un grafico de dispersion de estos resultados de experimentos puede dividirse, tlpicamente, en cuatro regiones:

1. “Capsula”, que esta tlpicamente en la parte superior. Esta es la region de la relacion pico a media (PMR) alta debida a las puntas de la capsula.

2. “Silencio”. Esta region tiene una varianza muy baja y una PMR baja.

3. “No Capsula”. Esta region tiene una varianza baja y una PMR baja. La varianza maxima es mucho mas baja que

la alcanzada por las capsulas, ya que el impacto de no capsula puede aumentar el nivel de ruido.

4. “Capsula con Ruido”. Esta region esta incluida entre “Capsula” y “No Capsula”. Los resultados estan incluidos en esta region si se ha sometido una senal de capsula a niveles altos de ruido ambiental. Como el ruido a nivel ambiental tiene una PMR menor que el ruido de capsula, reduce la PMR global.

Por ultimo, se realizan verificaciones con dos problemas que pueden surgir a partir del procesamiento realizado hasta ahora. Los ruidos debidos a la manipulacion del inhalador 72, por ejemplo, al dejarlo caer sin querer sobre una superficie dura, causa picos grandes en la senal. Estos pueden dominar la varianza y causar una relacion pico a media muy alta. Esto conducirla a una clasificacion erronea como “Capsula”. Los eventos de ruido de manipulacion de este tipo muestran solo de dos a 4 picos por ventana, mientras que una capsula que gira muestra mas de 10. Ademas, debido a la duracion de una respiracion, la capsula gira durante al menos un segundo. Por tanto, se suma el numero de picos en cinco ventanas consecutivas. Si esta suma es mayor que 50, se confirma la clasificacion de la “Capsula”. Si no, la decision de clasificacion se corrige a “Ruido”.

En algunos casos, una senal de capsula baja puede estar enmascarada por ruido ambiental fuerte. Debido a una relacion pico a media baja esto estarla incluido en la region de “No Capsula”. Para reconocer esta situacion, se verifica la varianza en la ultima ventana procesada 74. Si esta es mayor que aproximadamente el doble del umbral de silencio, la decision de clasificacion se cambia a “Ruido”. Esto ayuda a asegurar que no se informe sobre ningun resultado negativo falso, o se informe sobre muy pocos.

Debe entenderse que la invencion se ha descrito anteriormente solo a modo de ejemplo y que pueden hacerse modificaciones en detalle sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un inhalador que comprende un alojamiento de capsula para contener una capsula de medicamento (4), una trayectoria de flujo de aire (6) a traves de la que fluye aire durante un evento de flujo de aire desde al menos una entrada de aire (8) hacia una salida (10), atravesando la trayectoria de flujo de aire (6) el alojamiento de capsula (2), estando definido el alojamiento de capsula (2) por al menos una pared (22) y configurado de tal manera que cuando una capsula (4) esta ubicada en el alojamiento de capsula (4) y fluye suficiente aire a lo largo de la trayectoria de flujo de aire (6) a traves del alojamiento de capsula (2), la capsula (4) se mueve dentro del alojamiento de capsula (2), estando el inhalador (1) caracterizado porque el inhalador incluye un primer sensor (16) que esta dispuesto sobre el inhalador (1) y es capaz de detectar el movimiento de la capsula (4) dentro del alojamiento de capsula (2) y generar una primera senal que indica dicho movimiento, un procesador (18) y una fuente de energla para energizar el procesador, recibiendo el procesador la primera senal desde el primer sensor (16) y usando esta primera senal para determinar si la primera senal indica la presencia, o ausencia, de la capsula (4) en el alojamiento de capsula (2) durante un evento de flujo de aire y de generar una senal de capsula que indica el mismo, y una salida desde la que puede accederse a la senal de capsula por un dispositivo externo, tal como un ordenador.
2. El inhalador de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la salida incluye un generador de senal para generar y transmitir una senal inalambrica que puede recibirse por el receptor externo.
3. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sensor (16) es un sensor de impacto y la senal es una senal de impacto y la capsula (4) se mueve dentro del alojamiento de capsula (2), la capsula (4) impacta repetidamente sobre la al menos una pared (22), el sensor de impacto (16) esta dispuesto sobre el inhalador (1) de tal manera que es capaz de detectar los impactos de la capsula sobre la pared de alojamiento de capsula (22) y de generar una senal de impacto que indica cada impacto.
4. Un inhalador de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el inhalador incluye, ademas, memoria (30) para almacenar la salida desde el procesador (18) y/o la potencia de salida de datos sin procesar desde el al menos un sensor que puede accederse usando la salida (32).
5. El inhalador de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la memoria puede leerse y/o escribirse y/o reescribirse electronicamente y puede incluir una memoria instantanea, RAM, EPROM y puede registrar la primera senal, datos sobre el momento en el que se genero la senal y cualquier otro dato.
6. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procesador (18) analiza la senal de impacto del sensor (16) usando un algoritmo de deteccion de picos y determina si la frecuencia de picos calculada esta dentro de llmites predeterminados con el fin de producir una senal de capsula.
7. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procesador (18) analiza la senal de impacto del sensor (16) usando un algoritmo discriminador de frecuencia-dominio y determina si la relacion de fuerza de senal entre dos intervalos de frecuencia predeterminados diferentes esta dentro de llmites predeterminados con el fin de producir una senal de capsula.
8. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procesador (18) analiza la senal de impacto del sensor (16) usando un algoritmo estadlstico de dos variables que calcula dos variables estadlsticas para caracterizar la senal y determina si las medidas estadlsticas calculadas estan incluidas en un dominio predeterminado sobre un grafico de dispersion de una variable frente a la otra con el fin de producir una senal de capsula.
9. Un inhalador de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que las variables calculadas son curtosis y varianza o en el que las variables calculadas son la relacion pico a media del cuadrado, o de la magnitud, de la senal de impacto y la varianza.
10. Un inhalador de acuerdo con las reivindicaciones 3-9, en el que el procesador (18) analiza la senal de impacto a partir del sensor (16) usando al menos dos algoritmos diferentes.
11. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sensor (16) es un microfono o un elemento piezoelectrico.
12. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el inhalador incluye al menos un accionador (24) que puede accionarse por un usuario para hacer que un elemento de apertura (26) abra una capsula dentro del inhalador, incluyendo el inhalador, ademas, un sensor de accionador (28) para detectar el accionamiento del accionador (24) y generar una senal de accionamiento, estando dispuesto el procesador para recibir la senal de accionamiento.
13. Un inhalador de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el procesador (18) esta dispuesto para generar una senal de dosis que indica si un usuario ha seguido una secuencia de uso correcta para el inhalador, generando el procesador (18) la senal de dosis basandose en la senal de capsula y la senal de accionamiento, el orden en que se generaron esas senales y el tiempo entre senales.