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ES2590604T3 - Composición que comprende un analgésico y un antihistamínico - Google Patents

Composición que comprende un analgésico y un antihistamínico Download PDF

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ES2590604T3
ES2590604T3 ES09700489.9T ES09700489T ES2590604T3 ES 2590604 T3 ES2590604 T3 ES 2590604T3 ES 09700489 T ES09700489 T ES 09700489T ES 2590604 T3 ES2590604 T3 ES 2590604T3
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English (en)
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Bernard P. Schachtel
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Schabar Research Associates LLC
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Abstract

Una composición que comprende un analgésico y un antihistamínico; en la que el analgésico es ibuprofeno o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antihistamínico es nizatidina o una sal de la misma, en la que el analgésico es una dosificación individual de 0,1 mg a 800 mg, y el antihistamínico es una dosificación individual de 0,1 a 200 mg.

Description

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En determinados aspectos, para cada grupo de tratamiento, se pueden comunicar las diferencias y la mejoría con respecto al valor basal como medianas y diferencias en porcentaje. *Dolor de garganta (una calidad evaluativa del dolor), la inflamación de garganta (una calidad sensorial del dolor) y las otras 10 calidades del dolor de garganta comprenden de 0 a 120 puntos
Índice de calidad del dolor
**La dificultad para tragar y la dificultad para hablar comprenden de 0 a 20 puntos
Índice de las funciones de la garganta
*** La calidad del dolor de máxima molestia tiene la puntuación basal máxima. Se pueden examinar también las calidades que tienen la misma puntuación basal máxima (es decir, empates). La "calidad o calidades del dolor de máxima molestia" se analizarán por separado y como grupo, ya que estas son las calidades del dolor de máxima molestia desde el punto de vista del paciente (de acuerdo con el principio guía y centro de esta investigación, los efectos clínicos "orientados al paciente").
Composiciones adicionales y ensayos
1.
Ibuprofeno 200 mg frente a placebo
2.
Ibuprofeno 200 mg + loratadina 20 mg frente a ibuprofeno 200 mg
3.
Ibuprofeno 200 mg + hidroxizina 50 mg frente a ibuprofeno 200 mg
4.
Ibuprofeno 200 mg + nizatidina 150 mg frente a ibuprofeno 200 mg
5.
Acetaminofeno 500 mg frente a placebo
6.
Acetaminofeno 500 mg + cetirizina 20 mg frente a acetaminofeno 500 mg
7.
Celecoxib 200 mg frente a placebo
8.
Celecoxib 200 mg + cetirizina 20 mg frente a celecoxib 200 mg
9.
Naproxeno sódico 220 mg frente a placebo
10.
Naproxeno sódico 220 mg + loratadina 20 mg frente a naproxeno sódico 220 mg
11.
Cada combinación frente a placebo en puntos temporales individuales
12.
Evaluaciones de la sensibilidad y validación interna de las mediciones en el Índice de calidad del dolor, el Índice de las funciones de la garganta, y la Evaluación de la mejoría definitiva examinando la comparación del ibuprofeno 200 mg (el control positivo) con el placebo. Validación externa de las mediciones examinando la comparación del ibuprofeno 200 mg (el control positivo) con el placebo y correlacionando estas mediciones con las de la Escala del dolor de garganta, una escala validada.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos habituales en la materia una divulgación y descripción completa de cómo se preparan y se evalúan los compuestos, composiciones y procedimientos descritos y reivindicados en el presente documento, y solo pretenden ser puramente ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito de lo que el inventor considera su invención. Se han hecho esfuerzos por asegurar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) si bien se podrían justificar algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura es en °C o es temperatura ambiente, y la presión es igual o próxima a la presión atmosférica. Hay numerosas variaciones y combinaciones de las condiciones de reacción, por ejemplo, concentraciones de componentes, disolventes deseados, mezclas de disolventes, temperaturas, presiones y otros intervalos y condiciones de reacción que se pueden usar para optimizar la pureza del producto y el rendimiento obtenido del procedimiento descrito. Solo será necesaria una experimentación sistemática y razonable para optimizar tales condiciones del procedimiento.
Diseño del estudio
Se efectuó un estudio aleatorizado de dosis única, de ocultación doble, controlado por placebo. A fin de ser elegibles para el estudio, a los pacientes se les requirió tener una historia de dolor de garganta agudo y evidencia física de faringitis. Se admitió en el estudio un total de 99 pacientes que cumplían los criterios de inclusión y exclusión
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preespecificados, incluyendo una intensidad del dolor de garganta de moderado a grave, medido mediante una puntuación ≥ 7 en la Escala del dolor de garganta (TSS).
En condiciones de ocultación doble, a cada paciente se asignó aleatoriamente una dosis de ibuprofeno 200 mg (ibuprofeno); ibuprofeno 200 mg con hidroxizina 50 mg (ibuprofeno/hidroxizina); ibuprofeno 200 mg con loratadina 20 mg (ibuprofeno/loratadina); ibuprofeno 200 mg con nizatidina 150 mg (ibuprofeno/nizatidina); acetaminofeno 500 mg (acetaminofeno); acetaminofeno 500 mg con ceterizina 20 mg (acetaminofeno/ceterizina); celecoxib 200 mg (celecoxib); celecoxib 200 mg con ceterizina 20 mg (celecoxib/ceterizina); naproxeno sódico 220 mg (naproxeno); naproxeno sódico 220 mg con loratadina 20 mg (naproxeno/loratadina); o placebo. Se asignaron aleatoriamente 9 pacientes a cada grupo de tratamiento.
Los pacientes permanecieron en el centro de estudio durante un periodo de tratamiento con observación de dos horas para evaluar sus respuestas a fin de estudiar la medicación durante el periodo de post-dosificación inicial de 2 horas. Se les dio el alta y se les envió a casa para evaluaciones cada hora hasta 6 horas después de la postdosificación. A los pacientes se les permitió una medicación analgésica alternativa en cualquier momento durante el estudio.
Se completaron la Escala del dolor de garganta (TSS), la Escala de la inflamación de garganta (SwoTS), la Escala de la dificultad para tragar (DSS), la Escala de la dificultad para hablar (DTS), y otras Escalas de calidad del dolor en el momento basal (inmediatamente antes del tratamiento). Cada uno de estos instrumentos de medición es una escala ordinal de 0-10 (véase el Protocolo de ensayo más adelante).
Tras la administración de la medicación de estudio asignada, los pacientes completaron (1) la Escala del dolor de garganta, (2) la Escala de la inflamación de garganta, (3) la Escala de la dificultad para tragar, y (4) la Evaluación de la mejoría (IA) cada 15 minutos hasta 2 horas. Las mediciones de la Escala de la dificultad para hablar y las Escalas de calidad del dolor se obtuvieron después de estas cuatro evaluaciones a los 60 minutos y a las 2 horas después del tratamiento.
Después de estas evaluaciones de la 2ª hora, a los pacientes se les dio el alta de la consulta con un Diario para registrar las respuestas en la Escala del dolor de garganta, la Escala de la inflamación de garganta, la Escala de la dificultad para tragar, la Escala de la dificultad para hablar, y la Evaluación de la mejoría a las 3, 4, 5 y 6 horas. Después de las evaluaciones de las 6 horas, los pacientes completaron las Escalas de calidad del dolor.
A los pacientes se les atendió en una Visita de seguimiento (normalmente el día siguiente). En esta visita se les mostró cada escala de clasificación basal y se les pidió que indicaran qué nivel representaba para ellos la "mejoría definitiva" (Nivel de mejoría definitiva), el Diario fue revisado por la Enfermera del estudio para su finalización, y se les proporcionaron el tratamiento y la evaluación en curso, si fue necesario, mediante procedimientos clínicos habituales.
Una vez verificados todos los datos codificados de los pacientes por partida doble, un estadístico rompió el código de aleatorización y efectuó los análisis estadísticos y las tabulaciones.
Protocolo de ensayo
1. Procedimientos de estudio
Visita 1: Selección (periodo de pre-aleatorización)
Antes de la entrada en el estudio se han de realizar los siguientes procedimientos de selección:
•
Consentimiento informado
•
Historia médica
•
Examen físico que incluye la Evaluación de la faringoamigdalitis, peso, altura
•
Signos vitales (temperatura oral, pulso, frecuencia respiratoria), presión sanguínea
•
Medicaciones previas/concomitantes
Consentimiento informado
Se debe obtener el consentimiento informado por escrito de cada paciente antes de efectuar cualquier procedimiento de estudio específico. Se dará a cada paciente una copia de su formulario de consentimiento firmado.
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La Enfermera del estudio revisará todos los datos registrados por el paciente. Los datos procedentes de las evaluaciones del paciente se transcribirán en las páginas apropiadas del CRD de Resumen de datos.
Administración de la medicación de estudio
La Enfermera del estudio administrará por separado las dos (2) cápsulas de medicación del estudio asignadas al paciente. Se observará como cada paciente traga cada cápsula con unos sorbos de agua, de modo que consuma aproximadamente 240 ml de agua. El tiempo de administración de la medicación de estudio y el número de la medicación de estudio del paciente se registrarán en el documento fuente y en el CRD apropiado.
No se permitirá "nada por la boca" excepto el tratamiento durante dos horas mientras está en el sitio tras la administración del fármaco de estudio (por ejemplo, no fumar, o nada de comida, bebida, caramelos, pastillas para chupar, etc.).
Observación del paciente
Los pacientes permanecerán en la unidad de investigación en observación durante el periodo de tratamiento con observación de dos horas tras la administración de la dosis de la medicación de estudio.
Acontecimientos adversos
Se deben registrar los detalles de los acontecimientos adversos que se producen en el momento basal y en las 2 horas siguientes a la administración de la primera dosis de la medicación de estudio en el documento fuente y en los CRD apropiados.
Medicaciones concomitantes
No se permiten otras medicaciones durante el estudio (a menos que el paciente requiera medicación de rescate).
Visita 1: 15 minutos hasta 2 horas tras la dosis (periodo de tratamiento)
Durante el periodo de 15 minutos hasta 2 horas tras la administración de la dosis de la medicación de estudio (o justo antes de recibir la medicación de rescate), se efectuarán los siguientes procedimientos a los 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, y 120 minutos:
•
Observación del paciente
•
Escala del dolor de garganta
•
Escala de la dificultad para tragar
•
Escala de la inflamación de garganta
•
Evaluación de la mejoría
•
Medicación de rescate
•
Acontecimientos adversos
Observación del paciente
Los pacientes permanecerán en la unidad de investigación en observación durante el periodo de tratamiento con observación de dos horas tras la administración de la dosis de la medicación de estudio.
Medicación de rescate
El sitio de estudio suministrará una dosis de medicación analgésica de rescate, acetaminofeno 650 mg, para cada paciente.
El uso de la medicación analgésica de rescate se debe retrasar al menos dos horas tras el consumo de la primera dosis de la medicación de estudio, si es posible. Se permitirá la medicación analgésica de rescate en cualquier momento, según dicten las necesidades del paciente.
Se recogerán los siguientes detalles relativos a la analgesia de rescate: fecha y tiempo de la toma, nombre del fármaco y posología. Justo antes de tomar la medicación de rescate, los pacientes proporcionarán las respuestas a las evaluaciones del dolor.
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Se recogerán los siguientes detalles relativos a la analgesia de rescate: fecha y tiempo de la toma, nombre del fármaco y posología. Justo antes de tomar la medicación de rescate, los pacientes proporcionarán las respuestas a las evaluaciones del dolor.
A los pacientes que tomen la medicación de rescate se les pedirá que completen todas las evaluaciones de eficacia a lo largo de 24 horas pero esas clasificaciones no se transcribirán en los CRD ni se analizarán.
Tras dispensar o administrar la medicación de rescate, acetaminofeno 650 mg por vía oral, el Investigador proporcionará consejo sobre una medicación de alivio adicional de acuerdo con la atención médica habitual. Cualquier medicación de alivio adicional se registrará en el documento fuente y se transcribirá correspondientemente en el CRD de la medicación concomitante.
Acontecimientos adversos
Los detalles de los acontecimientos adversos que se producen al final del periodo de tratamiento con observación de dos horas o justo antes de recibir la medicación de rescate o la retirada debido a razones distintas a la medicación de rescate se registrarán en los documentos fuente y en los CRD apropiados.
Medicaciones concomitantes
El uso de medicaciones concomitantes durante o al final del periodo de tratamiento con observación de dos horas (si el paciente ha recibido medicación de rescate o si el paciente se ha retirado por razones distintas a la medicación de rescate) se registrará en los CRD apropiados.
Recogida de las páginas de evaluación del paciente
La Enfermera del estudio recogerá y revisará las páginas de evaluación del paciente del CRD usadas durante la evaluación de 2 horas del paciente en la unidad mientras el paciente sigue aún en el sitio. Los datos procedentes de las evaluaciones del paciente se transcribirán en las páginas apropiadas del CRD de Resumen de datos.
Distribución del diario
Al paciente se le dará de alta de la unidad con un Diario. La Enfermera del estudio dará instrucciones al paciente de cómo usar el Diario cada hora, rellenando los siguientes procedimientos a las 3, 4, 5 y 6 horas:
•
Escala del dolor de garganta
•
Escala de la inflamación de garganta
•
Escala de la dificultad para tragar
•
Escala de la dificultad para hablar
•
Evaluación de la mejoría.
La Enfermera del estudio dará instrucciones al paciente de cómo usar el Diario rellenando las 10 Escalas de calidad del dolor una vez que ha completado las otras evaluaciones del paciente a las 6 horas.
Al paciente se le darán también instrucciones para documentar cualquier uso de la medicación de rescate y cualquier acontecimiento adverso que pueda ocurrir.
La Enfermera del estudio también dará instrucciones al paciente sobre las condiciones del estudio a lo largo de las 6 horas:
•
No se pueden consumir alcohol ni bebidas que contienen cafeína hasta después de las evaluaciones del paciente a las 6 horas.
•
Los pacientes que usan β-agonistas o esteroides inhalados de forma intermitente según sea necesario y pacientes que usan un antibiótico a largo plazo (por ejemplo, para el acné) pueden usarlos después del periodo de estudio de 6 horas.
•
A los pacientes se les permitirá comida y bebida entre las 2 h y las 6 h solo durante la ½ hora siguiente a la evaluación horaria.
En otras palabras: Los pacientes no pueden tomar nada por la boca durante el periodo de ½ hora anterior a cada evaluación horaria.
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Visita 2: Visita de seguimiento
El paciente volverá al sitio del estudio para la Visita de seguimiento ≤ 5 días después de la administración de la medicación de estudio con su diario de evaluación del paciente. Se efectuarán los siguientes procedimientos:
•
Nivel de mejoría definitiva
•
Recogida del Diario
•
Acontecimientos adversos
•
Medicaciones concomitantes
Nivel de mejoría definitiva
La Enfermera del estudio distribuirá a los pacientes las páginas de evaluación del CRD (es decir, las páginas que contienen las escalas de clasificación basales para el dolor de garganta, la dificultad para tragar, la inflamación de garganta, la dificultad para hablar, etc.) y les dará instrucciones sobre su uso a fin de recopilar todas las evaluaciones del paciente directamente del paciente.
La Enfermera del estudio revisará todos los datos registrados por el paciente. Los datos procedentes de las evaluaciones del paciente se transcribirán en la página apropiada del CRD de Resumen de datos.
Recogida del Diario
Se recogerá el diario de evaluación del paciente en la Visita final. La Enfermera del estudio revisará el diario de evaluación del paciente mientras el paciente sigue aún en el sitio. Los datos procedentes de las evaluaciones del paciente se transcribirán en las páginas apropiadas del CRD de Resumen de datos.
Acontecimientos adversos
Se recogerá y revisará el diario de evaluación del paciente y se le preguntará al paciente sobre los acontecimientos adversos sufridos durante el periodo entre el alta de la unidad y la Visita de seguimiento. Se registrarán todos los acontecimientos adversos en los documentos fuente y en los CRD apropiados.
Medicaciones concomitantes
Se le preguntará al paciente sobre toda la medicación tomada durante el periodo entre el alta de la unidad y la Visita de seguimiento. La información sobre cualquier medicación concomitante se transcribirá en los CRD apropiados.
Retirada del paciente
Un paciente completo es un paciente que completa todas las evaluaciones del paciente a las 2 horas. Si por alguna razón se retira un paciente antes de completar el estudio o antes de la Visita 2, se debe reseñar la razón de la retirada en el formulario de Fin del estudio y se deben completar todos los CRD apropiados. Se deben efectuar todas las evaluaciones finales tal y como se describe para la Visita 2 (Visita de seguimiento). Los pacientes que terminan su participación en el estudio antes de la Visita 2 debido a un acontecimiento adverso, se notificará que se retiran debido a un "acontecimiento adverso".
2. Evaluaciones
Evaluación de la faringoamigdalitis (TPA)
La Enfermera del estudio clasificará a cada paciente en función de los hallazgos objetivos que confirman el diagnóstico de faringoamigdalitis en la selección. Las siete variables siguientes se clasificarán en escalas semicuantitativas con valores de 0, 1, 2, 3. Los valores se sumarán conjuntamente para obtener la Evaluación de la faringoamigdalitis (TPA) que puede variar de 0 a 21 puntos. El paciente debe tener un mínimo de 5 puntos de los 21 puntos de la TPA del examen físico para cumplir los requisitos de inclusión en el estudio.
0 puntos
1 punto 2 puntos 3 puntos
Temperatura oral
≤ 98,6 °F (37,00 °C) 98,7 -98,9 °F (37,06-37,17 °C) 99,0 -99,9 °F (37,22-37,72 °C) ≥ 100,0 °F (≥ 37,78 °C)
Color de la orofarínge
Normal / Rosa Ligeramente rojo Rojo Rojo oscuro
Tamaño de las amígdalas
Normal / Ausentes Ligeramente hipertróficas Moderadamente hipertróficas Muy hipertróficas
0 puntos
1 punto 2 puntos 3 puntos
Número de exantemas orofaríngeos (vesículas, petequias, o exudados)
Ninguno Unos pocos Varios Muchos
Tamaño máximo de los nódulos linfáticos cervicales anteriores
Normal Ligeramente hipertróficos Moderadamente hipertróficos Muy hipertróficos
Número de nódulos linfáticos cervicales anteriores
Normal Ligeramente mayor Moderadamente mayor Mucho mayor
Máximo dolor de algunos nódulos linfáticos cervicales anteriores
No dolorosos Ligeramente dolorosos Moderadamente dolorosos Muy dolorosos
Los resultados de la Evaluación de la faringoamigdalitis se registrarán en los CRD apropiados.
Escala del dolor de garganta (TSS)
Al paciente se le pedirá que evalúe su dolor de garganta usando una escala ordinal de 0-10 en el momento basal al igual que a los 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 y 120 min y, después, cada hora a lo largo de 6 horas. Al paciente se le pedirá que trague y se le dará esta instrucción: "Rodee con un círculo el número que muestra lo que le duele la garganta ahora cuando traga"
Mucho dolor 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Sin dolor
10 Los datos de esta escala se transcribirán en el apropiado CRD de Resumen de datos.
Escala de la dificultad para tragar, Escala de la inflamación de garganta, Escala de la dificultad para hablar
Al paciente se le pedirá que evalúe su dificultad para tragar (disfagia), lo inflamada que siente la garganta, y su
15 dificultad para hablar usando escalas ordinales de 1 a 10 separadas en el momento basal y a los 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 y 120 min y a las 3, 4, 5 y 6 horas después de la dosis. Al paciente se le pedirá que trague y se le dará esta instrucción: "Rodee con un círculo el número que describe cómo siente la garganta ahora"
NADA MUCHO 0 12345678910 20 Los datos de estas escalas se transcribirán en el apropiado CRD de Resumen de datos.
Escalas de calidad del dolor para la garganta
25 Al paciente se le pedirá que evalúe otras 7 calidades sensoriales del dolor (calor, picor, en carne viva, aspereza, tirantez, sequedad, quemazón), 2 calidades del dolor afectivas (molesta, irritante) y otra calidad evaluativa del dolor (duele) usando escalas ordinales de 0-10 en el momento basal y a la hora, a las 2 horas, y 6 horas después de la dosis. Al paciente se le pedirá que trague y se le dará esta instrucción:
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15
25
35
45
55
65
i.
Diferencia de la dificultad para hablar relativamente grave a lo largo de 6 horas
j.
Diferencias en la dificultad para tragar en puntos temporales individuales
k.
Diferencias en el dolor de garganta en puntos temporales individuales
l.
Diferencias en la inflamación de garganta en puntos temporales individuales
m.
Porcentaje de pacientes con mejoría definitiva a lo largo de 6 horas
n.
Mejoría total a lo largo de 6 horas
o.
Mejoría en puntos temporales individuales
Para cada grupo de tratamiento, los resultados para la mejoría y las diferencias desde el valor basal se comunicarán y se expondrán para pacientes individuales y como medianas, diferencias de porcentajes, etc. Se examinarán procedimientos alternativos de exposición y análisis, incluyendo sub-análisis basados en características clínicas contundentes (tales como dificultad para tragar, dolor de garganta, inflamación de garganta basales relativamente elevados) y basados en las curvas tiempo-efecto farmacológico de los fármacos que se están ensayando (es decir, el tiempo de inicio en las 2 primeras horas tras la administración del fármaco)
* El dolor de garganta (una calidad evaluativa del dolor), la inflamación de garganta (una calidad sensorial del dolor) y las otras 10 calidades del dolor de garganta comprenden el Índice de calidad del dolor de 120 puntos.
*** La dificultad para tragar y la dificultad para hablar comprenden el Índice de las funciones de la garganta de 20 puntos.
La calidad del dolor más grave tiene la puntuación basal máxima. Las calidades que tienen la misma puntuación basal máxima (empates) también se examinarán. Las "calidades más graves" se analizarán por separado y como grupo ya que estos tipos de molestias representan la máxima molestia desde el punto de vista de los pacientes, de acuerdo con el principio guía y centro de esta investigación, los efectos clínicos "orientados al paciente".
4.4.3. Comparaciones de interés
1.
Ibuprofeno 200 mg + hidroxizina 50 mg frente a ibuprofeno 200 mg (potenciación analgésica por la hidroxizina)
2.
Ibuprofeno 200 mg + loratadina 20 mg frente a ibuprofeno 200 mg (potenciación analgésica por la loratadina)
3.
Acetaminofeno 500 mg + ceterizina 20 mg frente a acetaminofeno 500 mg (potenciación analgésica por la ceterizina)
4.
Celecoxib 200 mg + ceterizina 20 mg frente a celecoxib 200 mg (potenciación analgésica por la ceterizina)
5.
Naproxeno sódico 220 mg + loratadina 20 mg frente a naproxeno sódico 220 mg (potenciación analgésica por la loratadina)
6.
Ibuprofeno 200 mg + nizatidina 150 mg frente a ibuprofeno 200 mg (potenciación analgésica por la nizatidina)
7.
Ibuprofeno 200 mg frente a placebo (eficacia del ibuprofeno 200 mg, sensibilidad del ensayo, validación de las escalas de clasificación)
8.
Naproxeno sódico 220 mg frente a placebo (eficacia del naproxeno sódico 220 mg, sensibilidad del ensayo, validación de las escalas de clasificación)
9.
Acetaminofeno 500 mg frente a placebo (eficacia del acetaminofeno 500 mg, sensibilidad del ensayo, validación de las escalas de clasificación)
10.
Celecoxib 200 mg frente a placebo (eficacia del celecoxib 200 mg, sensibilidad del ensayo, validación de las escalas de clasificación)
11.
Cada combinación frente a placebo en puntos temporales individuales (inicio de la acción, efecto máximo, duración de la acción)
12.
El mismo antihistamínico cuando se combina con diferentes analgésicos (efectos diferenciales de la misma dosis de antihistamínico con diferentes analgésicos)
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El análisis de la mejoría total a lo largo de 6 horas identificó un 27 % de diferencia entre ibuprofeno/loratadina e ibuprofeno, un 18 % diferencia entre ibuprofeno/hidroxizina e ibuprofeno, y un 36 % de diferencia entre ibuprofeno/nizatidina e ibuprofeno.
5 No hubo evidencia de un efecto analgésico total potenciado en la IA para las comparaciones de acetaminofeno/ceterizina con respecto al acetaminofeno solo, de celecoxib/ceterizina con respecto al celecoxib solo,
o de naproxeno/loratadina con respecto al naproxeno solo.
Todos los fármacos activos, ingredientes individuales y combinación de ingredientes, demostraron también una
10 mejoría mayor que el placebo en puntos temporales individuales, mostrando curvas farmacodinámicas características de los fármacos analgésicos. Las curvas de la IA para acetaminofeno e ibuprofeno se separaban del placebo desde los 30 minutos hasta las 6 horas; para celecoxib y naproxeno desde los 45 minutos hasta las 6 horas. No había diferencias aparentes entre cualquiera de los ingredientes analgésicos individuales.
15 Las puntuaciones de la IA mostraban diferencias con respecto al placebo para acetaminofeno/ceterizina e ibuprofeno/nizatidina comenzando a los 30 minutos; para ibuprofeno/loratadina, ibuprofeno/ hidroxizina, y celecoxib/ceterizina comenzando a los 45 minutos; y para naproxeno/loratadina comenzando a los 60 minutos.
En resumen, se detectó evidencia de potenciación analgésica en la IA en las comparaciones de
20 ibuprofeno/loratadina frente a ibuprofeno, de ibuprofeno/hidroxizina frente a ibuprofeno y, en particular, de ibuprofeno/nizatidina frente a ibuprofeno.
C. Nivel de mejoría definitiva (DIL)
25 De acuerdo con el criterio de conseguir el Nivel de mejoría definitiva particular para cada escala de clasificación, el uso del DIL reveló diferencias entre los fármacos activos de control (ibuprofeno, acetaminofeno, celecoxib, naproxeno) y el placebo.
Como se muestra en un uso representativo del DIL, para las puntuaciones de la TSS (Figura 4), un 11,1 % (1/9) de
30 los pacientes que recibieron placebo consiguieron su propio Nivel de mejoría definitiva en la TSS, en comparación con un 44,4 % de los pacientes que recibieron acetaminofeno o ibuprofeno, un 77,7 % de los pacientes que recibieron celecoxib (p < 0,01), un 22,2 % de los pacientes que recibieron naproxeno.
Se detectó una diferenciación similar de los fármacos activos con respecto al placebo en el DIL para otras escalas 35 de clasificación: Por ejemplo:
(1) un 11,1 % (1/9) de los pacientes que recibieron placebo consiguieron su propio Nivel de mejoría definitiva en la Escala de la dificultad para tragar, en comparación con un 55,6 % de los pacientes que recibieron acetaminofeno, un 44,4 % de los pacientes que recibieron ibuprofeno, un 66,7 % de los pacientes que recibieron
40 celecoxib (p = 0,05), un 33,3 % de los pacientes que recibieron naproxeno;
(2) un 22,2 % (2/9) de los pacientes que recibieron placebo consiguieron su propio Nivel de mejoría definitiva en la Escala de la inflamación de garganta, en comparación con un 66,7 % de los pacientes que recibieron acetaminofeno, un 44,4 % de los pacientes que recibieron ibuprofeno, un 77,8 % de los pacientes que recibieron
45 celecoxib (p = 0,06), un 44,4 % de los pacientes que recibieron naproxeno;
(3) un 11,1 % (1/9) de los pacientes que recibieron placebo consiguieron su propio Nivel de mejoría definitiva en la Escala de calidad del dolor "duele", en comparación con un 55,6 % de los pacientes que recibieron acetaminofeno o celecoxib, un 33,3 % de los pacientes que recibieron ibuprofeno o naproxeno;
50
(4) un 22,2 % (2/9) de los pacientes que recibieron placebo consiguieron su propio Nivel de mejoría definitiva en la Escala de calidad del dolor "molesto", en comparación con un 66,7 % de los pacientes que recibieron acetaminofeno, un 33,3 % de los pacientes que recibieron ibuprofeno o naproxeno, un 55,6 % de los pacientes que recibieron celecoxib.
55 Con distintas diferenciaciones de fármacos activos y combinaciones antihistamínico/analgésico con respecto al placebo el sistema del Nivel de mejoría definitiva se validó de este modo como instrumento de medición. Usando la medida del DIL, se observaron claramente las diferencias entre las combinaciones antihistamínico/analgésico y el placebo en las diferentes escalas de clasificación. No obstante, el DIL no diferenciaba las combinaciones
60 antihistamínico/analgésico del analgésico individual quizás porque, como escala nominal (es decir, mejoría definitiva, no mejoría definitiva) el DIL identifica la presencia (o ausencia) de actividad del fármaco, no diferencias entre grados de respuesta.
5
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D. Escala de la dificultad para tragar (DSS)
El acetaminofeno, el ibuprofeno, el celecoxib demostraron una mayor reducción de la dificultad para tragar en comparación con el placebo a lo largo de 6 horas. Hubo una diferencia significativa entre el acetaminofeno y el placebo en la DSS (p = 0,01). Esta diferenciación de fármacos analgésicos activos conocidos con respecto al placebo sirve como fuente de validación interna de la DSS. De hecho, las clasificaciones en la DSS se correlacionaban con las clasificaciones en la TSS (r = 0,80, p < 0,0001).
Ibuprofeno/loratadina, ibuprofeno/hidroxizina, ibuprofeno/nizatidina, y celecoxib/ceterizina se diferencian también del placebo en esta medición.
Como se puede observar en la Figura 5, la comparación de ibuprofeno/loratadina con el ibuprofeno reveló una diferencia del 18 % en la reducción total de la DSS a lo largo de 6 horas. La comparación de ibuprofeno/hidroxizina con el ibuprofeno reveló una diferencia del 55 % en la reducción total de la DSS a lo largo de 6 horas. La comparación de ibuprofeno/nizatidina con el ibuprofeno reveló una diferencia del 78 % en la reducción total de la DSS a lo largo de 6 horas.
No hubo evidencia de un efecto analgésico total potenciado en la DSS para las comparaciones de acetaminofeno/ceterizina con respecto al acetaminofeno, de celecoxib/ceterizina con respecto al celecoxib, o de naproxeno/loratadina con respecto al naproxeno.
Todos los fármacos activos, ingredientes individuales y combinación de ingredientes, demostraron también una mayor eficacia analgésica en comparación con el placebo en términos de diferencia de la dificultad para tragar en puntos temporales individuales, mostrando curvas farmacodinámicas características de los fármacos analgésicos.
Cabe señalar que, debido a que los pacientes fueron admitidos en el estudio independientemente de la gravedad de su dificultad para tragar previa al tratamiento, la cual variaba de 0 a 10 (es decir, las puntuaciones de DSS basales de todos los pacientes no eran ≥ 7), tal y como se requiere para la TSS), estos hallazgos representan subestimaciones de los efectos del tratamiento detectados en la Escala de la dificultad para tragar.
En resumen, se detectó evidencia de potenciación analgésica en la DSS funcional en tres comparaciones:
1.
ibuprofeno/hidroxizina frente a ibuprofeno, identificando potenciación analgésica por la hidroxizina;
2.
ibuprofeno/loratadina frente a ibuprofeno, identificando potenciación analgésica por la loratadina cuando se combina con ibuprofeno; y
3.
ibuprofeno/nizatidina frente a ibuprofeno, identificando potenciación analgésica por la nizatidina.
Los efectos más pronunciados se observaron cuando el ibuprofeno se combinó con nizatidina, mayores que para el ibuprofeno solo. No hubo evidencia de una potenciación analgésica por la ceterizina cuando se combinó con acetaminofeno o celecoxib. Por último, aunque la loratadina aumenta la analgesia del ibuprofeno según se mide en la DSS, parece que la loratadina proporciona una potenciación analgésica no detectable cuando se combina con naproxeno sódico (debido quizás a que la sal sódica del naproxeno interfiere con la actividad de la loratadina).
E. Escala de la dificultad para hablar (DTS)
Los cuatro fármacos activos de control demostraron una mayor reducción de la dificultad para hablar en comparación con el placebo a lo largo de 6 horas (Figura 6). Las diferencias entre el acetaminofeno en comparación con el placebo y entre el celecoxib en comparación con el placebo eran significativas en la DTS (ambos p < 0,05). Esta diferenciación de fármacos analgésicos activos conocidos con respecto al placebo sirve como fuente de validación interna de la DTS, que se correlaciona con las clasificaciones en la TSS (r = 0,54, p < 0,0001).
Todas las combinaciones antihistamínico/analgésico se diferenciaban también del placebo en la DTS.
La comparación de ibuprofeno/loratadina con el ibuprofeno reveló una diferencia del 80 % en la reducción total de la DTS a lo largo de 6 horas (Figura 7). La comparación de ibuprofeno/hidroxizina con el ibuprofeno reveló una diferencia del 40 % en la reducción total de la DTS a lo largo de 6 horas. La comparación de ibuprofeno/nizatidina con el ibuprofeno reveló una diferencia del 120 % en la reducción total de la DTS a lo largo de 6 horas.
No hubo evidencia de un efecto analgésico total potenciado en la DTS para la comparación de acetaminofeno/ceterizina con el acetaminofeno, para la comparación de celecoxib/ceterizina con el celecoxib, o para la comparación de naproxeno/loratadina con el naproxeno.
Todos los fármacos activos, ingredientes individuales y combinación de ingredientes, demostraron también una mayor eficacia analgésica en comparación con el placebo en términos de diferencia de la dificultad para hablar en
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