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ES2590531T3 - 2-oxo-2,3-dihidro-indoles para el tratamiento de trastornos del SNC - Google Patents

2-oxo-2,3-dihidro-indoles para el tratamiento de trastornos del SNC Download PDF

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ES2590531T3
ES2590531T3 ES13759241.6T ES13759241T ES2590531T3 ES 2590531 T3 ES2590531 T3 ES 2590531T3 ES 13759241 T ES13759241 T ES 13759241T ES 2590531 T3 ES2590531 T3 ES 2590531T3
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ES
Spain
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alkyl
cycloalkyl
halogen
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pyridinyl
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Active
Application number
ES13759241.6T
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English (en)
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Daniela Brunner
Jessica MALBERG
Bavani G. SHANKAR
Sabine Kolczewski
Anja Limberg
Eric Prinssen
Claus Riemer
Theodor Stoll
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que:**Fórmula** es fenilo o un grupo heteroarilo, seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo o pirazolilo;**Fórmula** es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N del grupo piridinilo puede estar en todas las posiciones libres; R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alcoxi C1-7 o halógeno; n es 1 o 2; si n es 2, R1 puede ser el mismo o no; R2/R2' son independientemente entre sí alquilo C1-7 o forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo C3-6; R3 es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-6, CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 en el que un átomo de carbono del anillo se reemplaza por -O-, (CH2)3-O-cicloalquilo C3-6, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi, alquilo C1-7 sustituido con halógeno, (CH2)3-S(O)2-cicloalquilo C3-6 o (CH2)2-S(O)2-alquilo C1-7; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7; m es 1 o 2; si m es 2, R4 puede ser el mismo o no; así como con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con una mezcla racémica o con los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros de los mismos.

Description

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Las anilinas de fórmula general 2 son productos disponibles en el mercado o bien pueden prepararse por reducción de los compuestos nitro 6 correspondientes por métodos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo la hidrogenación en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio sobre carbón) o por reducción química por ejemplo con ditionito sódico (véase el esquema 2). Alternativamente los haluros 4 pueden acoplarse con amoníaco 5 que lleve un grupo protector como bencilo en anilinas sustituidas 7. Esta reacción puede llevarse a cabo usando procedimientos generalmente conocidos, por ejemplo reacciones de desplazamiento en condiciones catalíticas (por ejemplo catálisis de paladio (0) o cobre (II)) o en condiciones térmicas o en condiciones básicas. La escisión del grupo protector (por ejemplo hidrogenación para bencilo) proporciona anilinas 2. Alternativamente las anilinas de fórmula general 2 pueden prepararse por condensación de haluros de fórmula general 4 con amoníaco en las
10 condiciones descritas anteriormente.
imagen9
Para R2 = R2’ ≠ R3, los compuestos de fórmula general 4 pueden prepararse por ejemplo por dialquilación de 6-halooxindoles 8 con R2,2’-LG (siendo LG un grupo saliente como yoduro, bromuro, cloruro, tosilato) en presencia de una 20 base como terc-butóxido potásico y en presencia de un complejo bromuro de cobre (I)-dimetilsulfuro. El producto dialquilado 9 puede convertirse después en compuestos 4 por alquilación con R3-LG en presencia de una base como hidruro sódico o carbonato de cesio o por acoplamiento de ácidos borónicos R3-B(OH)2 o ésteres R3-B(OR)2 (por ejemplo R3-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano) con intervención de un catalizador metálico (por ejemplo catálisis de paladio(0) o de cobre(II)) en presencia de una base como por ejemplo bis(trimetilsilil)amida sódica o carbonato
25 sódico.
imagen10
En el caso de que Y = I, R4= F,
imagen11
10
imagen12
b) N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida
A una suspensión de ácido 2-metilisonicotínico (175 mg, 1,28 mmol) en tolueno seco (12,8 ml) se añadieron SOCl2 (167 mg, 103 µl, 1,4 mmol) y DMF seca (9,33 mg, 9,89 µl, 128 µmol) en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 5 reflujo durante 2 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano seco (3,51 ml) y se le añadió en porciones una suspensión de 6-amino-3,3-dimetilindolin-2-ona (0,15 g, 851 µmol) y DIPEA (330 mg, 446 µl, 2,55 mmol) en diclorometano seco (5 ml). La suspensión se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con diclorometano, agua y una solución acuosa 1 M de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
10 una solución acuosa de carbonato sódico 1 M, se secaron sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando como eluyente diclorometano/ metanol. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón (99 mg). EM ESI (m/z): 296,3 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10,38 (s, 2H), 8,64-8,62 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,49 (m,
15 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
Ejemplo 2
N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-iso-nicotinamida 20
imagen13
A una solución de 6-amino-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (W. von der Saal y col., 1989, J. Med. Chem. 32(7), 1481-1491; 500 mg, 2,63 mmol) en diclorometano seco (13 ml) se añadieron trietilamina (798 mg, 1,1 ml, 7,88 mmol) y 25 clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (724 mg, 3,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, agua y una solución acuosa de carbonato sódico 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de carbonato sódico 1 M, se secaron sobre sulfato sódico, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando como eluyente diclorometano/ metanol. Se obtuvo el compuesto
30 del título como un sólido marrón (661 mg). EM ESI (m/z): 296,3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8,83-8,81 (m, 2H), 8,03 (bs, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).
35 Ejemplo 3
N-(1’-metil-2’-oxoespiro[ciclopentano-1,3’-indolin]-6’-il)isonicotinamida
imagen14
40 Se preparó en analogía al ejemplo 2 usando 6’-amino-1’-metil-espiro[ciclopentan-1,3’-indolina]-2’-ona (preparada en analogía a los procedimientos descritos en W. von der Saal y col., 1989, J. Med. Chem. 32(7), 1481-1491 para la preparación de 6-amino-1,3,3-trimetilindolin-2-ona por metilación y nitro reducción de 6’-nitro-espiro[ciclopentan-1,3’indolin]-2’-ona (A. Mertens y col., J. Med. Chem. 1987, 30 (8), 1279-1287,). Se obtuvo el compuesto del título como
45 un sólido amarillo claro. EM ESI (m/z): 322,2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8,84-8,82 (m, 2H), 7,90 (bs, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 8H).
50
12
imagen15
Se preparó en analogía al ejemplo 2 a partir de 6-amino-1-etil-3,3-dimetilindolin-2-ona (G. Georges y col., documento US2006/142247 A1). Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco mate. EM ESI (m/z): 310,2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8,81-8,79 (m, 2H), 8,23 (bs, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,20-7,17
5 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 3,78 (q, J = 7,27 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,27 Hz, 3H).
Ejemplo 8
2,6-dimetil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-pirimidina-4-carboxamida 10
imagen16
Se preparó en analogía al ejemplo 1b a partir de 6-amino-1,3,3-trimetilindolin-2-ona y ácido 2,6-dimetilpirimidin-4carboxílico. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca.
15 EM ESI (m/z): 325,2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9,98 (bs, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 9 20 4-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida
imagen17
25 Se preparó en analogía al ejemplo 1b a partir de 6-amino-1,3,3-trimetilindolin-2-ona y ácido 4-metil-nicotínico. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite rojo EM ESI (m/z): 310,2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8,65 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
30 Ejemplo 10
6-metoxi-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida
imagen18
Se preparó en analogía al ejemplo 1b a partir de 6-amino-1,3,3-trimetilindolin-2-ona y ácido 6-metoxinicotínico. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara. EM ESI (m/z): 326,2 [(M+H)+].
40 RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8,71-8,70 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).
14
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