ES2589169B1 - Uso de la pentoxifilina y de una composición farmacéutica para elaborar un medicamento para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos - Google Patents
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Abstract
Uso de la pentoxifilina y de una composición farmacéutica para elaborar un medicamento para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos. Uso de la pentoxifilina y de una composición farmacéutica que comprende pentoxifilina para elaborar un medicamento para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos. Dicho envejecimiento prematuro está causado por un déficit de expresión de la hormona antienvejecimiento Klotho.
Description
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USO DE LA PENTOXIFILINA Y DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA ELABORAR UN MEDICAMENTO PARA PREVENIR EL ENVEJECIMIENTO PREMATURO
EN HUMANOS
DESCRIPCION
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a un compuesto util para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos. En concreto, dicho compuesto es la pentoxifilina, un inhibidor no selectivo competitivo de la fosfodiesterasa. La pentoxifilina previene la disminucion en la expresion de Klotho, una hormona antienvejecimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Klotho es una hormona antienvejecimiento que se expresa en los tubulos celulares del rinon. El deficit genetico de Klotho en ratones causa envejecimiento acelerado y muerte por enfermedades asociadas a la vejez en la adolescencia. El rinon es el principal organo que expresa Klotho. El defecto genetico especlfico de Klotho en ratones y el defecto adquirido de Klotho en la enfermedad renal humana se asocian a envejecimiento acelerado y mortalidad prematura. La inflamacion es responsable del descenso de la expresion renal de Klotho. En concreto, la inflamacion causada por TNF o TWEAK, citoquinas de la superfamilia del TNF, baja la expresion renal de Klotho. En la actualidad no hay ninguna terapia licenciada que aumente la expresion de Klotho o evite el descenso de la expresion de Klotho.
La pentoxifilina es usada en cllnica para mejorar el flujo de sangre en pacientes con problemas de circulation para reducir el dolor, calambres y cansancio en las manos y los pies. La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo competitivo de la fosfodiesterasa, que plantea cAMP intracelular, activa PKA, inhibe la production de TNF y la slntesis de leucotrieno, y reduce la inflamacion y la inmunidad innata. Ademas, la pentoxifilina mejora la deformabilidad de los globulos rojos de la sangre (conocido como un efecto hemorreologico), reduce la viscosidad de la sangre y disminuye el potencial para la agregacion de plaquetas y formation de trombos. La pentoxifilina es tambien un antagonista de los receptores de adenosina 2.
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En el documento Moreno, J.A., et al., The inflammatory cytokines TWEAK and TNFa reduce renal klotho expression through NFkB. J Am Soc Nephrol, 2011, Vol. 22, N° 7, paginas 131525 se identifican a las citoquinas inflamatorias TNFalfa y TWEAK como responsables de la disminucion de Klotho a traves de un mecanismo dependiente de NF-kappaB. Como Klotho es una protelna expresada principalmente en el rinon con propiedades antienvejecimiento, los autores muestran la relacion entre la inflamacion y las enfermedades caracterizadas por un envejecimiento de los organos, como enfermedad renal cronica.
Varios documentos del estado de la tecnica describen distintos efectos de la pentoxifilina, en concreto, efectos antiinflamatorios, efectos de protection renal y efectos de inhibition de las citoquinas TNFalfa. Pero en el estado de la tecnica no se describe que la pentoxifilina tenga un efecto de prevention y aumento de la expresion de Klotho ni se describe el uso de la pentoxifilina para prevenir el envejecimiento prematuro debido al deficit de expresion de Klotho.
La pentoxifilina ya esta en uso en la cllnica para otros fines y se ha demostrado su seguridad cllnica.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invention proporciona el uso de la pentoxifilina para elaborar un medicamento para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos, en adelante uso de la pentoxifilina de la invencion.
El uso de la pentoxifilina de la invencion tambien se define como pentoxifilina para su uso para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos.
El uso de la pentoxifilina de la invencion tambien se define como un metodo para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos, en el que se administra pentoxifilina a humanos.
Otra realization es el uso de la pentoxifilina de la invencion, donde dicho envejecimiento prematuro esta causado por un deficit de expresion de la hormona antienvejecimiento Klotho.
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La dosis de pentoxifilina que se puede administrar es, por ejemplo, y sin caracter limitante, de 600 a 1200 mg/dia, que puede reducirse en funcion de la presencia de insuficiencia renal o hepatica.
Otra realization es el uso de una composition farmaceutica que comprende pentoxifilina para elaborar un medicamento para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos, en adelante uso de la composicion farmaceutica de la invention.
Otra realizacion es el uso de la composicion farmaceutica de la invencion, donde dicha composicion farmaceutica comprende pentoxifilina y excipientes farmaceuticamente aceptables.
Otra realizacion es el uso de la composicion farmaceutica de la invencion, donde dichos excipientes farmaceuticamente aceptables estan seleccionados del grupo compuesto por acido estearico, cera de carnauba, hipromelosa, lactosa, estearato magnesico, acetato de celulosa, triacetina, lactosa, hipromelosa, dioxido de titanio, triacetina, eritrosina, carmm indigo, laca de aluminio, crospovidona, anhidro silicico coloidal, polietilenglicol, talco y poliacrilato.
La presente invencion previene el envejecimiento en los seres humanos mediante el mantenimiento de la expresion normal de Klotho.
La presente invencion previene el envejecimiento en los pacientes que tienen inflamacion sistemica de cualquier causa.
En la presente invencion se ha observado que la albumina baja la expresion de Klotho en celulas tubulares renales. Y se ha observado que la pentoxifilina previene la disminucion en la expresion de Klotho inducida por la albumina en las celulas tubulares renales.
La demostracion de que la pentoxifilina conserva la expresion de Klotho indica que este inhibidor de la fosfodiesterasa podria usarse clmicamente para conservar la expresion de Klotho en los pacientes.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
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Figura 1. Prevention de la disminucion en la expresion Klotho inducida por la albumina en las celulas tubulares renales. Media +/- ESM de tres experimentos independientes. RT-PCR cuantitativa. El eje y representa % incremento de expresion del ARNm de Klotho respecto al control. La concentration de BSA es 10 mg/ml. BSA+Pento 4: concentration de pentoxifilina 4 pg/ml. BSA+Pento 40: concentracion de pentoxifilina 40 pg/ml. BSA+Pento 200: concentracion de pentoxifilina 200 pg/ml. BSA+Pento 400: concentracion de pentoxifilina 400 pg/ml. BSA+Pento 800: concentracion de pentoxifilina 800 pg/ml. 3 h significa 3 horas.
Figura 2. Prevencion de la disminucion en la expresion Klotho inducida por la albumina en las celulas tubulares renales. Resultados de expresion de protelna Klotho por Western blot. El control se realizo con a-tubulina.
MODOS DE REALIZACION PREFERENTE
Ejemplo 1. Materiales y metodos Cultivo celular y reactivos
Para los estudios in vitro se cultivaron celulas renales de tubulo proximal de raton (MCT). Estas celulas se cultivaron en medio RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY) con 10% de suero bovino fetal inactivado por calor, 2 mM de glutamina, 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina en una atmosfera con 5% de dioxido de carbono a 37°C. Para los experimentos, el suero bovino fetal fue retirado 24 horas antes de los estudios y durante todo el experimento. Para simular in vitro las condiciones de las nefropatlas albuminuricas, se cultivaron las celulas MCT con albumina serica bovina (BSA) a diferentes concentraciones.
Estudios de protelnas por Western blot
La membrana fue incubada durante toda la noche a 4°C con el anticuerpo anti-Klotho a una dilution 1:500. Tras esto, se lavo la membrana y se incubo con un anticuerpo secundario unido a peroxidasa a una dilucion 1:2000 (Amersham, Aylesbury, Reino Unido). El siguiente paso fue incubar la membrana con anti-tubulina a una dilucion 1:5000 (Sigma, St. Louis, MO) y su correspondiente anticuerpo secundario. Se ha utilizado la tubulina como control de carga de la tecnica. Tras esto, las membranas se revelaron con el metodo de
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quimioluminiscencia potenciada (ECL) siguiendo las instrucciones del fabricante (Amersham).
Extraction de ARN y reaction inversa de la polimerasa (PCR)
El ARN total se extrajo a partir de tejido y de celulas por el metodo del reactivo TRI (Sigma) y 1 pg de ARN se transcribio a ADN complementario mediante el kit comercial High Capacity cDNA Archive Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Se uso una sonda para Klotho previamente desarrollada (Applied Biosystems). La PCR cuantitativa se realizo en un termociclador ABI Prims 7500 (Applied Biosystems) de acuerdo con el protocolo del fabricante y utilizando el metodo de Ct DeltaDELTA. Los niveles de expresion se muestran como relaciones a GAPDH.
Ejemplo 2. Prevencion de la disminucion en la expresion de Klotho inducida por la albumina en las celulas tubulares renales.
Se cultivaron celulas tubulares renales segun lo descrito en el Ejemplo 1. La albumina (BSA) 10 mg/ml baja la expresion de ARNm de Klotho en celulas tubulares cultivadas y la pentoxifilina evita este efecto e incluso, de forma dosis-dependiente aumenta la expresion de Klotho sobre el basal, incluso en presencia de albumina (Figura 1).
A las 24 horas se observa una disminucion de protelna Klotho en celulas tubulares cultivadas en presencia de albumina (BSA) y 400 pg/ml pentoxifilina evitan este efecto (Figura 2).
Claims (5)
- ES 2 589 169 A11015REIVINDICACIONES1. Uso de la pentoxifilina para elaborar un medicamento para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos.
- 2. Uso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho envejecimiento prematuro esta causado por un deficit de expresion de la hormona antienvejecimiento Klotho.
- 3. Uso de una composicion farmaceutica que comprende pentoxifilina para elaborar un medicamento para prevenir el envejecimiento prematuro en humanos.
- 4. Uso segun la reivindicacion 3, caracterizado por que dicha composicion farmaceutica comprende pentoxifilina y excipientes farmaceuticamente aceptables.
- 5. Uso segun la reivindicacion 4, caracterizado por que dichos excipientes farmaceuticamente aceptables estan seleccionados del grupo compuesto por acido estearico, cera de carnauba, hipromelosa, lactosa, estearato magnesico, acetato de celulosa, triacetina, lactosa, hipromelosa, dioxido de titanio, triacetina, eritrosina, carmln Indigo, laca de aluminio, crospovidona, anhidro sillcico coloidal, polietilenglicol, talco y poliacrilato.
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2015
- 2015-05-06 ES ES201530616A patent/ES2589169B1/es active Active
Also Published As
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| ES2589169A1 (es) | 2016-11-10 |
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