ES2588752T3 - Compuestos de sulfonamida que tienen actividad antagónica de TRPM8 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto del siguiente general formula:**Fórmula** en donde es heterociclo aromático bicíclico que consiste en piridina condensada con benceno, uno de Y y Z es CR2d, y el otro es un enlace químico el Anillo B es (a) hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico con 6 a 11 carbonos como átomos anulares; (b) hidrocarburo alicíclico monocíclico o bicíclico con 3 a 12 carbonos como átomos anulares; (c) heterociclo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno; o (d) heterociclo no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, el Anillo C es (a) benceno; o (b) heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, R1 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halógeno e hidroxi; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (f) halógeno; o (g) nitrilo, R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halógeno; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (f) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (g) grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (h) halógeno; o (i) nitrilo, R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3- C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, fenilo, grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterocíclico aromático y el grupo heterocíclico no aromático pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno), halógeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halógeno e hidroxi; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, fenilo, grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterocíclico aromático y el grupo heterocíclico no aromático pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno), halógeno e hidroxi; (e) cicloalcoxi C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halógeno e hidroxi; (f) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (g) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (h) grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (i) fenoxi que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halógeno; (j) halógeno; o (k) hidroxi, o dos grupos sustituyentes seleccionados entre R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre sí para formar oxo, R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-C6; (c) halogenoalquilo C1-C6; (d) cicloalquilo C3-C7; o (e) halogenocicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 se combinan entre sí en sus extremos junto con el átomo de carbono adyacente para formar un hidrocarburo alicíclico monocíclico de 3 a 7 miembros, n es 0, 1 o 2, X es (a) carboxi; (b) alcoxi(C1-C6)carbonilo; (c) hidroxi-alquilo C1-C6; (d) aminocarbonilo en donde un átomo de nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y nitrilo; o (e) alcanoilo C2-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 halógenos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
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DESCRIPCION
Compuestos de sulfonamida quetienen actividad antagonica de TRPM8 Campo tecnico
La presente invencion se refiere a compuestos de sulfonamida novedosos que tienen actividad antagonica de TRpM8 que son utiles como medicamento.
Tecnica anterior
Los canales de potencial transitorio del receptor (TRP) son canales cationicos no selectivos que son activados por una variedad de estimulos ffsicos (p. ej., temperatura, osmolaridad, mecanicos) y qmmicos. Un subgrupo de la superfamilia de canales TRP es el termosensible, activandose cada canal a lo largo de un intervalo de temperatura discreto, que abarca cumulativamente del fno nocivo al calor nocivo. El TRP de tipo melastatina 8 (TRPM8) pertenece al subgrupo de melastatina de la superfamilia de canales de TRP. TRPM8 es sensible a la temperatura fna y a mentol, y por lo tanto tambien se denomina receptor 1 sensible al fno y al mentol (CMR-1) (p. ej., Documento No de Patente 1). Se sabe que TRPM8 es estimulado por temperaturas de fnas a calientes (8 a 28°C) asf como por sustancias qmmicas tales como el mentol y la ilicina.
El TRPM8 se localiza en las neuronas nociceptivas primarias (fibras A-8 y C) y tambien es modulado por senales de segundo mensajero mediadas por inflamacion (p. ej., Documento No de Patente 2 y 3). La ubicacion de TRPM8 tanto en fibras A-8 como C puede proporciona una base para la sensibilidad al fno anormal en condiciones patologicas en las que resultan alteradas estas neuronas, dando como resultado dolor, con frecuencia con naturaleza de quemadura. La inmunotincion de TRPM8 en vfas aferentes primarias aumento en ratas con lesion de constriccion cronica (CCI), un modelo de dolor neuropatico que manifiesta alodinia por fno en los miembros traseros (p. ej., Documento No de Patente 4). La expresion de TRPM8 en vfas aferentes primarias aumento en el modelo de alodinia por fno inducida por oxaliplatino en ratones (p. ej., Documento No de Patente 5).
La intolerancia al fno y las sensaciones paradojicas de quemadura inducidas por sustancias qmmicas o smtomas paralelos proximos al enfriamiento termico se observan en una amplia gama de trastornos clmicos y por tanto proporcionan un firme fundamento para el desarrollo de moduladores de TRPM8 como agentes antihiperalgesicos o antialodmicos novedosos. Tambien se sabe que TRPM8 se expresa en el cerebro, pulmon, vejiga, tracto gastrointestinal, vasos sangmneos, prostata y celulas del sistema inmunologicos, proporcionando de ese modo la posibilidad de modulacion terapeutica en una amplia gama de dolencias.
Los compuestos de N-benzotiofenilsulfonamida (p. ej., Documento de Patente 1), los compuestos de N- benzimidazolilsulfonamida (p. ej., Documento de Patente 2), los compuestos de N-fenilsulfonamida, los compuestos de N-piridilsulfonamida (p. ej., Documento de Patente 3), etc. han sido conocidos como moduladores de TRPM8. Sin embargo, nunca se ha informador de que un compuesto en donde el compuesto tiene un heterociclo aromatico bidclico que comprende piridina condensada con benceno o piridina condensada con heterociclo aromatico monodclico y el heterociclo aromatico bidclico se une a un radical sulfonilamino tenga actividad antagonica de TRPM8.
[Documento de Patente 1] folleto del documento WO 2009/012430 [Documento de Patente 2] folleto del documento WO 2010/144680 [Documento de Patente 3] folleto del documento WO 2010/125831
[Documento No de Patente 1] D. D. McKemy, y otras dos personas, "Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation", Nature, 2002, Vol. 416, Num. 6876, pags. 52-58 [Documento No de Patente 2] J. Abe, y otras cuatro personas, "Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol- induced desensitization of transient receptor potential M8", Neuroscience Letters, 2006, Vol. 397, Num. 1-2, pags. 140-144
[Documento No de Patente 3] L. S. Premkumar, y otras cuatro personas, "Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation", The Journal of Neuroscience, 2005, Vol. 25, Num. 49, pags. 11322-11329
[Documento No de Patente 4] H. Xing, y otras cuatro personas, "TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury", The Journal of Neuroscience, 2007, Vol. 27, Num. 50, pags. 13680-13690
[Documento No de Patente 5] P. Gauchan, y otras tres personas, "Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice", Neuroscience Letters, 2009, Vol. 458, Num. 2, pags. 93-95
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Compendio de la invencion Problemas a resolver por la invencion
El proposito de la presente invencion es proporcionar compuestos de sulfonamida novedosos que tengan actividad antagonica de TRPM8 que sean utiles como medicamento.
Medios de resolver los problemas
La presente invencion se refiere a un compuesto de la siguiente formula:
en donde
es heterociclo aromatico bidclico que consiste en piridina condensada con benceno, uno de Y y Z es CR2d, y el otro es un enlace qrnmico
el Anillo B es (a) hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico con 6 a 11 carbonos como atomos anulares; (b) hidrocarburo alidclico monodclico o bidclico con 3 a 12 carbonos como atomos anulares; (c) heterociclo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 11 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno; o (d) heterociclo no aromatico monodclico o bidclico de 4 a 12 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, el Anillo C es (a) benceno; o (b) heterociclo aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno,
R1 es (a) hidrogeno; (b) alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (f) halogeno; o (g) nitrilo,
R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (f) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (g) grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6y halogeno; (h) halogeno; o (i) nitrilo,
R3a, R3b, R3c y R~d son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3- C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros, grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterodclico
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aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno), halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros, grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterodclico aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi
C1-C6 y halogeno), halogeno e hidroxi; (e) cicloalcoxi C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (f) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, C1- C6halogenooalkoxi y halogeno; (g) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (h) grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7,
halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (i) fenoxi que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (j) halogeno; o (k) hidroxi, o
dos grupos sustituyentes seleccionados entre R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre sf para formar oxo,
R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6; (c) halogenoalquilo C1-C6; (d) cicloalquilo C3-C7; o (e) halogenocicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 se combinan entre sf en sus extremos junto con el atomo de carbono adyacente para formar un hidrocarburo alidclico monodclico de 3 a 7 miembros, n es 0, 1 o 2,
X es (a) carboxi; (b) alcoxi(C1-C6)carbonilo; (c) hidroxi-alquilo C1-C6; (d) aminocarbonilo en donde un atomo de nitrogeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y nitrilo; o (e) alcanoilo C2-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 halogenos; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Efecto de la invencion
Un compuesto de la formula anterior muestra excelentes efectos inhibidores sobre el comportamiento inducido por agonistas de TRPM8 asf como excelente actividad antagonica de TRPM8, Por lo tanto, dichos compuestos son utiles como medicamento para la prevencion y el tratamiento de diversas enfermedades que implican TRPM8 (p. ej., dolor cronico tal como dolor neuropatico (preferiblemente, dolor neuropatico causado por alodinia por fno o neuropatfa diabetica)).
Descripcion de las realizaciones
Cada definicion de cada termino utilizado en la presente memoria es la siguiente.
El termino "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 carbonos, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, f-butilo, isobutilo, y diversos isomeros de cadena ramificada de los mismos, preferiblemente una cadena hidrocarbonada saturada de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 carbonos.
El termino "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada de cadena lineal o ramificada con 2 a 6 carbonos que contiene un doble enlace carbono-carbono, e incluye vinilo, propenilo, butenilo, y diversos isomeros de cadena ramificada de los mismos, preferiblemente una cadena hidrocarbonada insaturada de cadena lineal o ramificada con 2 a 4 carbonos.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado alidclico con 3 a 7 carbonos, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferiblemente un hidrocarburo saturado alidclico con 3 a 6 carbonos.
El termino "cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado alidclico con 3 a 7 carbonos que contiene un doble enlace carbono-carbono, e incluye ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, preferiblemente un hidrocarburo insaturado alidclico con 3 a 6 carbonos.
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El termino "halo" o "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro y fluor.
El termino "alcoxi" se refiere a un grupo en donde el atomo de ox^geno se une al alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 carbonos, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, f-butoxi, isobutoxi, y diversos isomeros de cadena ramificada de los mismos, preferiblemente un grupo en donde el atomo de oxfgeno se une a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 carbonos.
El termino "cicloalcoxi" se refiere a un grupo en donde el atomo de oxfgeno se une al cicloalquilo con 3 a 7 carbonos, e incluye ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi, preferiblemente un grupo en donde el atomo de oxfgeno se une a un hidrocarburo saturado alidclico con 3 a 6 carbonos.
El termino "alcanoilo" se refiere a un grupo en donde el alquilo se une a carbonilo, e incluye acetilo, propanoilo, butirilo, pentanoilo y diversos isomeros de cadena ramificada de los mismos, preferiblemente un grupo en donde una cadena hidrocarbonada saturada de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 carbonos se une a carbonilo.
Los terminos "halogenoalquilo", "halogenoalcoxi" y "halogenocicloalquilo" se refieren a los alquilo, alcoxi y cicloalquilo que estan sustituidos con 1 a 7 atomos de halogeno, respectivamente.
El termino "hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico" se refiere a hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico con 6 a 11 carbonos como atomos anulares, e incluye hidrocarburos aromaticos monodclicos tales como benceno; e hidrocarburos aromaticos bidclicos con 9 a 11 carbonos como atomos anulares tales como naftaleno, tetrahidronaftaleno, indeno, indano o azuleno.
El termino "hidrocarburo alidclico monodclico" se refiere a un hidrocarburo alidclico monodclico con 3 a 7 carbonos como atomos anulares, e incluye ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano o ciclohexeno, preferiblemente un hidrocarburo alidclico monodclico con 3 a 6 carbonos como atomos anulares.
El termino "hidrocarburo alidclico monodclico o bidclico" se refiere a un hidrocarburo alidclico monodclico o bidclico con 3 a 12 carbonos como atomos anulares, e incluye un hidrocarburo alidclico monodclico con 3 a 7 carbonos como atomos anulares tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano o ciclohexeno; hidrocarburo alidclico bidclico con 8 a 12 carbonos como atomos anulares tales como biciclooctano, biciclononano, biciclononeno, biciclodecano, biciclodeceno, espiro-octano, espiro-nonano, espiro-decano o espiro- undecano.
El termino "heterociclo aromatico monodclico" se refiere a heterociclo aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxfgeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, e incluye pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina o piridazina.
El termino "heterociclo aromatico monodclico o bidclico" se refiere a un heterociclo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 11 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxfgeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, e incluye heterociclos aromaticos monodclicos de 5 a 6 miembros tales como pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina o piridazina; un heterociclo aromatico bidclico de 8 a 11 miembros tal como indol, indolina, isoindolina, indazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, benzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, benzoxazol, dihidrobenzoxazol, benzotiazol, dihidrobenzotiazol, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, naftiridina, tetrahidronaftiridina, quinoxalina, tetrahidroquinoxalina o quinazolina.
El termino "heterociclo no aromatico monodclico o bidclico" se refiere a un heterociclo no aromatico monodclico o bidclico de 4 a 12 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxfgeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, e incluye heterociclo no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros tal como pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidroisoxazol y morfolina; heterociclo no aromatico bidclico de 8 a 12 miembros tal como octahidroindolina, octahidrobenzofurano, octahidrobenzotiofeno, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, oxaaza-espiro-noneno, oxaaza-espiro-deceno, oxaaza-espiro-undeceno.
El termino "grupo heterodclico aromatico monodclico" se refiere a un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxfgeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, e incluye pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo o piridazilo.
El termino "grupo heterodclico no aromatico monodclico" se refiere a grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxfgeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, e incluye pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo,
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tetrahidrotienilo, dihidroisoxazolilo y morfolilo.
Cada definicion de cada sfmbolo en un compuesto de la presente invencion se explica en detalle a continuacion.
El "hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico" del Anillo B es preferiblemente benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, o indano.
El "hidrocarburo alidclico monodclico o bidclico" del Anillo B es preferiblemente ciclopentano o ciclohexano.
El "heterociclo aromatico monodclico o bidclico" del Anillo B es preferiblemente tiofeno, piridina, pirimidina, indol, indazol, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, quinolina o isoquinolina.
El "heterociclo no aromatico monodclico o bidclico" del Anillo B es preferiblemente piperidina o oxaaza-espiro- deceno.
El Anillo B es preferiblemente (a) un hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico; o (b) un heterociclo aromatico monodclico o bidclico, espedficamente benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, tiofeno, piridina, pirimidina, indol, indazol, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, quinolina o isoquinolina, mas preferiblemente benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, tiofeno, piridina, indol o benzotiofeno, concretamente benceno, naftaleno (concretamente, naftalen-2-ilo), tetrahidronaftaleno (concretamente, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-ilo), indano (concretamente, indan-1-ilo o indan-5-ilo), piridina (concretamente, piridin-2-ilo) o benzotiofeno (concretamente, benzotiofen-2-ilo).
El "heterociclo aromatico monodclico" del Anillo C es preferiblemente tiofeno o piridina.
El Anillo C es preferiblemente benceno, tiofeno o piridina, concretamente benceno.
El numero de sustituyentes en el "alquilo opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo cicloalquilo, alcoxi, halogeno, oxo e hidroxi.
El numero de sustituyentes en el "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, alcoxi y halogeno.
El numero de sustituyentes en el "alcoxi opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo cicloalquilo, alcoxi, halogeno e hidroxi.
El numero de sustituyentes en el "fenilo opcionalmente sustituido" de R1 puede ser uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
R1 es preferiblemente (a) hidrogeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; o (e) halogeno. El mas preferible es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6; o (e) halogeno, y espedficamente, es preferible hidrogeno, metilo, trifluorometilo, etilo, oxoetilo, hidroxietilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, cloro o bromo. Concretamente, es preferible (a) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (b) cicloalquilo C3-C7; (c) alcoxi C1-C6; o (d) halogeno, y espedficamente, es preferible metilo, trifluorometilo, isopropilo, ciclopropilo o metoxi. El mas preferible es metilo, trifluorometilo o ciclopropilo.
El numero de sustituyentes en el "alquilo opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alcoxi, cicloalquilo, halogeno, oxo e hidroxi.
El numero de sustituyentes en el "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, alcoxi y halogeno.
El numero de sustituyentes en el "alcoxi opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alcoxi, cicloalquilo y halogeno.
El numero de sustituyentes en el "fenilo opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o
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mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
El numero de sustituyentes en el "grupo heterodclico aromatico monodclico opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
El numero de sustituyentes en el "grupo heterodclico no aromatico monodclico opcionalmente sustituido" de R2a, R2b, R2c o R2d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente y preferiblemente (a) hidrogeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; o (d) halogeno. El mas preferible es (a) hidrogeno; (b) alquilo Ci- C6; (c) cicloalquilo C3-C7; o (d) halogeno, y espedficamente, es preferible hidrogeno, metilo, ciclopropilo o cloro. Concretamente, es preferible hidrogeno.
R2d es preferiblemente (a) hidrogeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) fenilo opcionalmente sustituido; (f) grupo heterodclico aromatico monodclico opcionalmente sustituido; (g) grupo heterodclico no aromatico monodclico opcionalmente sustituido; o (h) halogeno. El mas preferible es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6; (e) fenilo; (f) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros; (g) grupo heterodclico no aromatico monodclico; o (h) halogeno, y espedficamente, es preferible hidrogeno, metilo, trifluorometilo, metoximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenilo, piridilo, pirrolidilo, fluor, cloro o bromo. Concretamente, es preferible (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6; (c) cicloalquilo C3-C7; o (d) alcoxi C1-C6, y espedficamente, es preferible hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, metoxi o etoxi. El mas preferible es hidrogeno, isopropilo o ciclopropilo.
El numero de sustituyentes en el "alquilo opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo cicloalquilo, halogenocicloalquilo (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo y halogenoalquilo), alcoxi, halogenoalcoxi, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico, grupo heterodclico no aromatico monodclico (en los que el fenilo, el grupo heterodclico aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno), halogeno, oxo e hidroxi.
El numero de sustituyentes en el "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogeno e hidroxi.
El numero de sustituyentes en el "alcoxi opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo cicloalquilo, halogenocicloalquilo (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo y halogenoalquilo), alcoxi, halogenoalcoxi, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico, grupo heterodclico no aromatico monodclico (en los que el fenilo, el grupo heterodclico aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno), halogeno e hidroxi.
El numero de sustituyentes en el "cicloalcoxi opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 7), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogeno e hidroxi.
El numero de sustituyentes en el "fenilo opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
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El numero de sustituyentes en el "grupo heterodclico aromatico monodclico opcionalmente sustituido " de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
El numero de sustituyentes en el "grupo heterodclico no aromatico monodclico opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
El numero de sustituyentes en el "fenoxi opcionalmente sustituido" de R3a, R3b, R3c o R3d puede ser cada uno uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi y halogeno.
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente y preferiblemente (a) hidrogeno; (b) alquilo opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo opcionalmente sustituido; (d) alcoxi opcionalmente sustituido; (e) cicloalcoxi opcionalmente sustituido; (f) fenilo opcionalmente sustituido; (g) grupo heterodclico aromatico monodclico opcionalmente sustituido; (h) fenoxi opcionalmente sustituido; (i) halogeno; o (j) hidroxi. El mas preferible es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (e) cicloalcoxi C3-C7; (f) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 halogenos; (g) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros; (h) fenoxi; (i) halogeno; o (j) hidroxi, y concretamente, es preferible (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; o (e) halogeno.
R5 y R6 son cada uno independientemente y preferiblemente hidrogeno o alquilo, concretamente hidrogeno. n es preferiblemente 0 o 1,
El numero de sustituyentes en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" de X puede ser uno. En cuanto a tal sustituyente, se pueden mencionar por ejemplo alquilo, alcoxi y nitrilo.
El numero de sustituyentes en el "alcanoilo opcionalmente sustituido" de X puede ser uno o mas (por ejemplo, 1 a 3), y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En cuanto a tales sustituyentes, se puede mencionar por ejemplo halogeno.
X es preferiblemente (a) carboxi; (b) alcoxi(C1-C6)carbonilo; (c) hidroxi-alquilo C1-C6; (d) aminocarbonilo en donde un atomo de nitrogeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6 y nitrilo; (e) alcanoilo C2-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 halogenos. Concretamente es preferible (a) carboxi o (b) aminocarbonilo en donde un atomo de nitrogeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y nitrilo, y espedficamente es preferible carboxi.
La sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion incluye sal de metal alcalino de litio, sodio, potasio, etc.; una sal de metal del grupo II de calcio, magnesio, etc.; una sal con cinc o aluminio; una sal con amina tal como amomaco, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, f-butilamina, f-octilamina,
tris(hidroximetil)aminometano, W-metil-glucosamina, trietanolamina, dehidroabietilamina; una sal con un acido inorganico tal como acido clorlddrico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico; una sal con un acido organico tal como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico; o una sal con un aminoacido acido tal como acido aspartico, acido glutamico.
La sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion incluye una sal intramolecular, un hidrato, y un solvato del mismo.
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El termino "profarmaco" se refiere a un compuesto que es convertido en el organismo en una forma activada que tiene efectos farmacologicos, por ejemplo mediante hidrolisis en la sangre. Los ejemplos del profarmaco farmaceuticamente aceptable se describen en la bibliograffa [T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, "Bioreversible Carriers en Drug Design", editado por Edward B. Roche, American Pharmaceutical Associacion y Pergamon Press, A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, (1987); y D. Fleisher, R. Bong y B. H. Stewart, "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2): 115-130].
El compuesto de la presente invencion puede tener opcionalmente uno o mas atomos de carbono asimetricos que estan contenidos en uno cualquiera de los grupos sustituyentes. Un compuesto de la presente invencion puede existir en forma de enantiomero o diastereomero o una mezcla de los mismos. El compuesto de la presente invencion abarca una mezcla de estereoisomeros, o isomeros puros o sustancialmente puros. Un compuesto de la presente invencion que se obtiene en forma de diastereomero o enantiomero se puede separar mediante un metodo convencional conocido en la tecnica, por ejemplo cromatograffa o cristalizacion fraccionada.
En una realizacion preferible de la presente invencion, R1 es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (f) halogeno; o (g) nitrilo,
R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (f) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (g) grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-
Ca, halogenoalcoxi C1-C6y halogeno; (h) halogeno; o (i) nitrilo,
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-Ca que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-Ca y halogenoalquilo C1-Ca), alcoxi CrCa, halogenoalcoxi C1-Ca, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a a miembros, grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterodclico aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo CrCa, halogenoalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-Ca, halogenoalcoxi C1-Ca y
halogeno), halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-Ca, halogenoalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, halogenoalcoxi CrCa, halogeno e hidroxi; (d) alcoxi C1-Ca que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo CrCa y
halogenoalquilo CrCa), alcoxi CrCa, halogenoalcoxi CrCa, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a a miembros, grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterodclico aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo CrCa, halogenoalquilo CrCa, cicloalquilo C3- C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi CrCa, halogenoalcoxi CrCa y halogeno), halogeno e hidroxi; (e) cicloalcoxi C3- C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo CrCa, halogenoalquilo CrCa, alcoxi CrCa, halogenoalcoxi CrCa, halogeno e hidroxi; (f) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo CrCa, halogenoalquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi CrCa, halogenoalcoxi CrCa y halogeno; (g) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a a miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo CrCa, halogenoalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-Ca, halogenoalcoxi C1-Ca y halogeno; (h) grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo CrCa, halogenoalquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi CrCa, halogenoalcoxi CrCa y halogeno; (i) fenoxi que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo CrCa, halogenoalquilo CrCa, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1- Ca, halogenoalcoxi CrCa y halogeno; (j) halogeno; o (k) hidroxi o
dos grupos sustituyentes seleccionados entre R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre si para formar oxo,
R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo Ci-C6; (c) halogenoalquilo Ci-C6; (d) cicloalquilo C3-C7; o (e) halogenocicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 se combinan entre si en sus extremos junto con el atomo de carbono adyacente para formar un hidrocarburo monodclico alic^clico de 3 a 7 miembros,
X es (a) carboxi; (b) alcoxi(C1-C6)carbonilo; (c) hidroxi-alquilo C1-C6; (d) aminocarbonilo en donde un atomo de 5 nitrogeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y nitrilo; o (e) alcanoilo C2-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 halogenos.
En una realizacion preferible de la presente invencion, el Anillo C es benceno, y X es carboxi y se une al anillo C en la posicion 4 al radical aminosulfonilo.
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En otra realizacion preferible de la presente invencion, el Anillo B es (a) hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico; o (b) heterociclo aromatico monodclico o bidclico, y n es 0 o 1, Mas preferiblemente, el Anillo B es benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, piridina, indol, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, o benzotiofeno, concretamente benceno, naftaleno (concretamente, naftalen-2-ilo), tetrahidronaftaleno 15 (concretamente, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-ilo), indano (concretamente, indan-1-ilo o indan-5-ilo), piridina (concretamente, piridin-2-ilo) o benzotiofeno (concretamente, benzotiofen-2-ilo).
En esta realizacion, una estructura parcial preferible de formula:
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es preferiblemente un grupo de formula:
25
en donde los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente.
En otra realizacion preferible de la presente invencion, el Anillo C es benceno, y X es carboxi y se une al anillo C en la posicion 4 al radical aminosulfonilo.
30
En otra realizacion preferible de la presente invencion, el compuesto de la presente invencion se representa mediante la siguiente formula (I-B):
35
en donde son los mismos que se han definido anteriormente.
En otra realizacion preferible de la presente invencion, el Anillo A, R1, R2a, R2b, R2c y R2d se representan mediante la siguiente formula:
40
en donde son los mismos que se han definido anteriormente.
En otra realizacion preferible de la presente invencion, el Anillo B es (a) hidrocarburo aromatico monodclico o 45 bidclico; o (b) heterociclo aromatico monodclico o bidclico, y n es 0 o 1, Mas preferiblemente, el Anillo B es
benceno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, piridina, indol, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, o benzotiofeno, concretamente benceno, naftaleno (concretamente, naftalen-2-ilo), tetrahidronaftaleno
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(concretamente, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-ilo), indano (concretamente, indan-1-ilo o indan-5-ilo), piridina (concretamente, piridin-2-ilo) o benzotiofeno (concretamente, benzotiofen-2-ilo).
En esta realization, una estructura parcial preferible de formula:
es un grupo de formula (A):
en donde son los mismos que se han definido anteriormente.
En otra realizacion preferible, una estructura parcial de formula:
es un grupo de formula (B):
en donde son los mismos que se han definido anteriormente.
En otra realizacion preferible de la presente invention, R1 es (a) alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (b) cicloalquilo C3-C7; (c) alcoxi C1-C6 o (d) halogeno,
R2a, R2b y R2c son hidrogeno,
R2d es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (c) cicloalquilo C3-C7; o (d) alcoxi C1-C6,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; o (e) halogeno,
R3c y R3d son hidrogeno,
R5 y R6 son hidrogeno, n es 1.
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es un grupo de formula (C):
en donde p es 1 o 2, y los otros simbolos son los mismos que se han definido anteriormente,
R1 es (a) alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (b) cicloalquilo C3- C7; (c) alcoxi C1-C6; o (d) halogeno,
R2a, R2b y R2c son hidrogeno,
R2d es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (c) cicloalquilo C3-C7; o (d) alcoxi C1-C6,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3- C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; o (e) halogeno.
En otra realization preferible de la presente invention, una estructura parcial de formula (A):
es la siguiente estructura parcial de formula (A-I):
en donde los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente, el Anillo B es benceno o piridina (concretamente, piridin-2-ilo),
R1 es metilo, trifluorometilo, isopropilo, ciclopropilo, o metoxi,
R2d es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (c) cicloalquilo C3-C7; o (d) alcoxi C1-C6,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno,
R3c y R3d son hidrogeno,
R5 y R6 son hidrogeno, n es 1.
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es la siguiente estructura parcial de formula (A-ll):
el Anillo B es benceno o piridina (concretamente, piridin-2-ilo),
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno,
R3c y R3d son hidrogeno,
R5 y R6 son hidrogeno, n es 1.
En esta realization, mas preferiblemente, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1- C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (c) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno.
En otra realizacion preferible de la presente invention, una estructura parcial preferible de formula (A):
es la siguiente estructura parcial de formula
el Anillo B es benceno,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno,
R3c y R3d son hidrogeno,
R5 y R6 son hidrogeno, n es 1.
En esta realizacion, mas preferiblemente, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1- C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (c) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno.
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es la siguiente estructura parcial de formula (A-IV):
en donde Me es metilo, y el otro simbolo es el mismo que se ha definido anteriormente, el Anillo B es benceno,
R2d es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (c) cicloalquilo C3-C7,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno,
R3c y R3d son hidrogeno,
R5 y R6 son hidrogeno, n es 1.
En esta realization, mas preferiblemente, R2d es hidrogeno, isopropilo o ciclopropilo,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (c) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno.
En otra realizacion preferible de la presente invention, una estructura parcial preferible de formula (A):
es la siguiente estructura parcial de formula (A-V):
en donde el simbolo es el mismo que se ha definido anteriormente, el Anillo B es benceno,
R1 es isopropilo o metoxi,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno,
R3c y R3d son hidrogeno,
R5 y R6 son hidrogeno, n es 1.
En esta realizacion, mas preferiblemente, R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-
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C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (c) alcoxi Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno.
En otra realizacion preferible de la presente invencion, una estructura parcial preferible de formula:
es un grupo de formula (D):
en donde los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente,
R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (c) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno.
Un compuesto preferible de la presente invencion se selecciona del grupo que consiste en:
acido 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico;
acido 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico;
acido 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-({(3 -metilquinolin-2-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico;
acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](3-metilquinolin-2-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-{[(4-t-butilbencil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-{[[4-(ciclopropilmetil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)(2-naftilmetil)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-({(1-metoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico;
acido 4-({(4-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico;
acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)amino]sulfonil}-benzoico;
acido 4-{[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-{[[(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-{[[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-{[[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-{[[(1-benzotiofen-2-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-({(1,4-dimetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; y
acido 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metiletil)bencil]amino}-sulfonil)benzoico; o
una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Otro compuesto preferible de la presente invencion se selecciona del grupo que consiste en:
acido 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico;
acido 4-({(1-metoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico;
acido 4-({(1-isopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico;
acido 4-{[[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil) benzoico;
acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;
acido 4-{[{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoico;
acido 4-[((4-ciclopropilisoquinolin-3-il){[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}amino)sulfonil]-benzoico;
acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-{[{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;
acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[5-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-sulfonil)benzoico;
acido 4-({{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}[4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]-amino}sulfonil)benzoico; y
acido 4-({{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}[4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]-amino}sulfonil)benzoico; o
una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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El compuesto de la presente invencion tiene una estructura novedosa en donde el heterociclo aromatico bidclico en el que la piridina esta condensada con el benceno o la piridina esta condensada con el heterociclo aromatico monodclico se une a un radical sulfonilamino, y muestra excelente actividad antagonica de TRPM8 en el ensayo de inhibicion del influjo de inducido por mentol. El compuesto de la presente invencion tambien muestra excelentes efectos inhibidores sobre las Sacudidas de Perro Mojado "Wet Dog Shakes" inducidas por el agonista de TRPM8 (p. ej., mentol o icilina) en ratas, por ejemplo.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion es util para la prevencion y el tratamiento de
(a) dolor cronico: tal como dolor neuropatico (por ejemplo alodinia por fno, neuropatfa diabetica, neuralgia post- herpetica, smdrome de dolor regional complejo, neuropatfa periferica inducida por quimioterapia, neuralgia del trigemino, dolor post-ictus, dolor por lesion de la medula espinal, neuralgia, o dolor neuropatico inducido por lesion nerviosa), dolor nociceptivo (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, dolor postoperatorio, o dolor miofascial), o dolor mixto (por ejemplo dolor por cancer, smdrome de fibromialgia, o dolor dorsolumbar cronico);
(b) cefalalgia: tal como migrana, o cefalea en racimos o por tension;
(c) enfermedad urologica: tal como actividad excesiva del detrusor, vejiga hiperactiva, incontinencia urinaria, vejiga neurogenica, hiperreflexia del detrusor, hiperactividad del detrusor idiopatica, inestabilidad del, cistitis intersticial, hiperplasia prostatica benigna, prostatitis cronica, o smtomas del tracto urinario;
(d) carcinoma: tal como cancer de prostata, o cancer de mama;
(e) enfermedad respiratoria: tal como asma, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), o hipertension pulmonar;
(f) enfermedad gastrointestinal: tal como smdrome del intestino irritable;
(g) enfermedad psiquiatrica: tal como trastornos del estado de animo (por ejemplo depresion, o trastorno bipolar), o trastorno de ansiedad (por ejemplo ansiedad);
(h) enfermedad neurologica: tal como enfermedad neurodegenerativa, o ictus; o
(i) dermatosis: tal como prurito.
El compuesto de la presente invencion es preferiblemente util para la prevencion y el tratamiento de dolor cronico o las enfermedades urologicas, concretamente el dolor cronico.
El compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden administrar oralmente o parenteralmente, y se pueden utilizar en forma de una formulacion farmaceutica adecuada. La formulacion farmaceutica adecuada para administracion oral incluye una formulacion solida tal como comprimido, granulo, capsula, polvo, o una formulacion lfquida, suspension, emulsion. La formulacion farmaceutica adecuada para administracion parenteral incluye supositorios; inyectables o infusiones intravenosas en las que se utilizan agua para inyectables, solucion salina fisiologica o solucion acuosa de glucosa; y una formulacion inhalante.
La composicion farmaceutica en la presente memoria puede comprender de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del ingrediente activo por dosis unitaria, por ejemplo por comprimido, capsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharilla, y se puede administrar a la dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg/dfa a aproximadamente 100 mg/kg/dfa (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg/dfa a aproximadamente 50 mg/kg/dfa, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/dfa a aproximadamente 30 mg/kg/dfa). La composicion farmaceutica que comprende uno cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria y portadores farmaceuticamente aceptables en el metodo para tratar las enfermedades descritas en la presente memoria. La forma de dosificacion puede comprender de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, mas preferiblemente aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del ingrediente activo, y se puede formar en formas adecuadas cualesquiera adecuadas para el modo de administracion seleccionado. La dosis puede variar de acuerdo con las vfas de administracion, las necesidades de los sujetos, las gravedades de las afecciones que se vayan a tratar y los compuestos que se vayan a utilizar. La composicion farmaceutica se puede administrar diariamente o periodicamente.
El compuesto (I) de la presente invencion se puede preparar por medio de los metodos de los siguientes esquemas 1, 2 o 3, pero los metodos de preparacion del Compuesto (I) no se limitan a los mismos.
Se requiere y/o desea que los grupos sensibles o reactivos en la molecula de interes puedan ser protegidos durante cualquier procedimiento de preparacion del compuesto de la presente invencion. La proteccion se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales. Los grupos protectores y usos comunes de los mismos son descritos por T. W. Green, et al., en "Protecting Groups en Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 2006, El grupo protector se puede eliminar en el procedimiento subsiguiente por medio de un metodo convencional.
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Esquema 1:
(En el esquema anterior, LG es un grupo eliminable e incluye halogeno tal como cloro, bromo, sulfoniloxi sustituido tal como p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y trifluorometilsulfoniloxi, y los otros simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (IV) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (V) para proporcionar el Compuesto (II). El Compuesto resultante se puede hacer reaccionar con el Compuesto (III) para proporcionar el Compuesto (I).
Etapa 1:
El Compuesto (II) se puede preparar condensando el Compuesto (IV) con el Compuesto (V) en un disolvente en presencia de una base.
En la condensacion se puede utilizar como disolvente preferiblemente cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; un hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1,2- dicloroetano; un ester tal como acetato de etilo, acetato de butilo; una cetona tal como acetona, butanona; amidas tales como W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y W-metilpirrolidona; un sulfoxido tal como dimetilsulfoxido, y las siguientes amina se pueden utilizar tambien como disolvente. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados. Un disolvente preferible en la reaccion es una amina tal como piridina; o un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo.
Como base se puede utilizar cualquier base convencional, y los ejemplos de la base incluyen amiduros de metales alcalinos tales como diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio, bistrimetilsililamiduro de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio; aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, W-metilmorfolina, preferiblemente aminas tales como piridina.
La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura, temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 0°C a 120°C.
Cuando dos cantidades equimolares de compuesto de formula (V) se condensan con una cantidad equimolar de compuesto de formula (IV) en la reaccion de condensacion y se obtiene un compuesto sulfonimida, el compuesto sulfonimida puede ser tratado con fluoruro de tetrabutilamonio para proporcionar el correspondiente Compuesto (II).
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Etapa 2:
El Compuesto (I) se puede preparar condensando el Compuesto (II) con el Compuesto (III) en un disolvente en presencia de una base.
En la condensation, se puede utilizar como disolvente preferiblemente cualquier disolvente que no afecte a la reaction, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; un hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; un ester tal como acetato de etilo, acetato de butilo; una cetona tal como acetona, butanona; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona y N-metilpirrolidona; un sulfoxido tal como dimetilsulfoxido, y las siguientes amina se pueden utilizar tambien como disolvente. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados. Un disolvente preferible en la reaccion es amida tal como N,N-dimetilformamida.
Como base se puede utilizar cualquier base convencional, y los ejemplos de la base incluyen amiduros de metales alcalinos tales como diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio, bistrimetilsililamiduro de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio; aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, preferiblemente carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio.
La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura, temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de - 20°C a 80°C.
Esquema 2:
(En el esquema anterior, los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente y en el esquema 1).
El Compuesto (IV) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (V) para proporcionar el Compuesto (II). El Compuesto resultante se puede hacer reaccionar con el Compuesto (VI) para proporcionar el Compuesto (I).
Etapa 1:
El Compuesto (II) se puede preparar de acuerdo con el metodo del Esquema 1, Etapa 1.
Etapa 2:
El Compuesto (I) se puede preparar mediante reaccion de Mitsunobu del Compuesto (II) con el Compuesto (VI) en un disolvente.
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La reaccion de Mitsunobu se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de fosfina y un compuesto azodicarboxilato.
Los ejemplos de la fosfina incluyen trifenilfosfina, difenil-(2-piridil)fosfina, (4-dimetilaminofenil)difenilfosfina, isopropildifenilfosfina, dietilfenilfosfina, diciclohexilfenilfosfina, tributilfosfina, tri-f-butilfosfina, tricidohexilfosfina. Los ejemplos del compuesto azodicarboxilato incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de dibutilo, azodicarbonildipiperazina, tetrametilazodicarboxamida. La reaccion se puede llevar a cabo en presencia de cianometilenetributilfosfosforano en lugar de fosfina y un compuesto azodicarboxilato.
Como disolvente, se puede utilizar preferiblemente cualquier disolvente que no afecte a la reaccion , y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; un hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; un ester tal como acetato de etilo, acetato de butilo; una cetona tal como acetona, butanona; amidas tales como W,A/-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y W-metilpirrolidona; un sulfoxido tal como dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados. Un disolvente preferible en la reaccion es un eter tal como tetrahidrofurano.
La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura, temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de - 20°C a 80°C.
Esquema 3
(En el esquema anterior, los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente y en los esquemas 1 y 2).
El Compuesto (VIII) se puede hacer reaccionar con el Compuesto (IX) para proporcionar el Compuesto (VII). El Compuesto resultante se puede hacer reaccionar con el Compuesto (V) para proporcionar el Compuesto (I).
Etapa 1:
El Compuesto (VII) se puede preparar condensando el Compuesto (VIII) con el Compuesto (IX) en un disolvente o sin disolvente en presencia de una base.
En la condensation, se puede utilizar como disolvente preferiblemente cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; un hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; un ester tal como acetato de etilo, acetato de butilo; una cetona tal como acetona, butanona; amidas tales como W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-
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imidazolidinona y W-metilpirrolidona; un sulfoxido tal como dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados. En la reaccion es preferible la ausencia de disolvente.
Como base se puede utilizar una base convencional, y los ejemplos de la base incluyen amiduros de metales alcalinos tales como diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio, bistrimetilsililamiduro de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio; aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, W-metilmorfolina. Como base, tambien se pueden utilizar cantidades en exceso del Compuesto (IX). Una base preferible en la reaccion es una cantidad en exceso del Compuesto (IX).
La reaccion se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 100°C a 250°C, y se puede llevar a cabo preferiblemente mediante irradiacion de microondas.
Etapa 2:
El Compuesto (I) se puede prepararde acuerdo con el metodo del Esquema 1, Etapa 1,
Adicionalmente, se puede llevar a cabo una interconversion mediante un metodo convencional para el Compuesto (I) preparado en la preparacion anterior, o para un compuesto intermedio obtenido mediante la preparacion del Compuesto (I).
El Compuesto (I) en donde el Anillo B es indol y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar oxidando el Compuesto (I) en donde el Anillo B es indolina y un compuesto intermedio del mismo , respectivamente. La reaccion de oxidacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de un agente oxidante.
El agente oxidante incluye 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona. El disolvente se puede seleccionar entre cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un hidrocarburo aromatico tal como tolueno y xileno; un eter tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es fenilo opcionalmente sustituido, y un compuesto intermedio del mismo (en adelante tambien puede ser referido como el compuesto que contiene opcionalmente fenilo sustituido) se puede preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo), y un compuesto intermedio del mismo (en adelante tambien puede ser referido como el compuesto que contiene halogeno), respectivamente, con ArB(OH)2 o un ester borato dclico del mismo, Ar1BF3K o Ar1Sn(n-Bu)3 (en donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido, y n-Bu es butilo), etc.
La reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reaccion de acoplamiento de arilo convencional, por ejemplo acoplamiento de Suzuki (veanse, Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure y Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993); Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990 (2002) y Molander et al., J. Org. Chem. 68:4302-4314 (2003)) y acoplamiento de Stille (veanse, Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986) y Liebeskind et al., J. Org. Chem. 59:5905-5911 (1994)).
La reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado con o sin un ligando, base y aditivo en presencia de catalizador de Pd.
Los ejemplos del catalizador de Pd incluyen tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), un complejo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano, aducto de cloroformo de tris(dibenciliden- acetona)dipaladio (0) y cloruro de paladio (II). Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de potasio tribasico, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; aminas tales como W,W-diisopropiletilamina; fluoruros de metales alcalinos tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alcoxidos de metales alcalinos tales como f-butoxido de sodio, f-butoxido de potasio. Los ejemplos del ligando incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, tri-f-butilfosfonio tetrafluoroborato, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'- (W,W-dimetilamino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, di(1-adamantil)butilfosfina. Los ejemplos del aditivo incluyen yoduro de cobre(I).
El disolvente se puede seleccionar entre cualquier disolvente que no afecte a la reaccion de acoplamiento, y los
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ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; eteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; amidas tales como W,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y W-metilpirrolidona; alcoholes tales como metanol, etanol y 2-propanol; agua. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados.
La reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo a temperature ambiente o alta temperature, por ejemplo de 20°C a 150°C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es grupo heterodclico aromatico monodclico opcionalmente sustituido o grupo heterodclico no aromatico monodclico opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo , respectivamente, con Ar2B(OH)2, Ar2BF3K o Ar2Sn(n-Bu)3(en donde Ar2 es grupo heterodclico aromatico monodclico opcionalmente sustituido o grupo heterodclico no aromatico monodclico opcionalmente sustituido, y n-Bu es el mismo que se ha definido anteriormente).
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es grupo heterodclico no aromatico monodclico opcionalmente sustituido que comprende un atomo de nitrogeno como atomo anular y se une al Anillo A o al Anillo B a traves del atomo de nitrogeno y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b , R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, al correspondiente grupo heterodclico no aromatico monodclico en donde un atomo de nitrogeno esta sustituido con hidrogeno.
Esta reaccion se puede llevar a cabo mediante un metodo de aminacion convencional, por ejemplo el metodo de aminacion de Buchwald-Hartwig (vease, Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125-146).
Espedficamente, este se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar mediante alquilacion del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente,.
La reaccion de alquilacion se puede llevar a cabo tratando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno o un compuesto intermedio del mismo con alquil litio (p. ej., butil litio), seguido del correspondiente halogenoalquilo (p. ej., yodoalquilo) en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es metilo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con borato de metilo o un ester borato dclico del mismo, trimetilboroxina o metiltrifluoroborato de potasio.
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1 R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con R7B(OH)2 o R7BF3K (en donde R7 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido) para proporcionar un compuesto alquernlico opcionalmente sustituido, seguido de hidrogenacion.
La reaccion de preparacion del compuesto alquernlico opcionalmente sustituido se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
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La reaccion de hidrogenacion del compuesto alquernlico opcionalmente sustituido se puede llevar a cabo bajo atmosfera de hidrogeno en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador.
Los ejemplos del catalizador incluyen paladio sobre carbono, hidroxido de paladio, y oxido de platino.
El disolvente se puede seleccionar entre cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y 2-propanol; un ester tal como acetato de etilo; un acido carboxflico tal como acido acetico. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperature ambiente o alta temperature, por ejemplo de 20°C a 80°C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es ciclopropilmetilo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con alil tributil estano, seguido de ciclopropilacion de dobles del alilo resultante.
La reaccion de preparacion del compuesto alflico se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
La reaccion de ciclopropilacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de dihalogenometano y dietilcinc.
Los ejemplos del dihalogenometano incluyen cloroyodometano y diyodometano.
El disolvente se puede seleccionar entre cualquier disolvente que no afecte a la reaccion de ciclopropilacion, y los ejemplos del disolvente incluyen un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 80°C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1 R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con oxo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar mediante W-metoxi-W-metilamidacion del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo que esta sustituido con hidroxi y oxo en el mismo atomo de carbono y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, seguido de alquilacion o cicloalquilacion de la amida resultante con R8Li o R8MgLG1 (en donde R8 es el alquilo correspondiente opcionalmente sustituido o el cicloalquilo correspondiente opcionalmente sustituido, y LG1 es halogeno).
La reaccion de W-metoxi-W-metilamidacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano) con o sin N-hidroxibenzotriazol en presencia de amina (p. ej., N,O-dimetilhidroxiamina o hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina), un agente condensante (p. ej., una carbodiimida tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y una base (p. ej., aminas tales como trietilamina).
La reaccion de alquilacion o cicloalquilacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano o un hidrocarburo tal como hexano, o una mezcla de los mismos).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alcanoilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto
intermedio del mismo, respectivamente, con R9Sn(n-Bu)3 (en donde R9 es 1-alcoxi-1-alquen-1-ilo, y n-Bu es butilo) para proporcionar un compuesto alquenileter, seguido de hidrolisis. La reaccion de preparacion del compuesto alquenileter se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
La hidrolisis se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano; un ester tal como acetato de etilo; o agua, o una mezcla de los mismos) en presencia de acido (p. ej., acido inorganico tal como cloruro de hidrogeno).
Alternativamente, el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es
alcanoilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar mediante alcanoilacion del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno
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(concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reaccion de alcanoilacion se puede llevar a cabo tratando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno o un compuesto intermedio del mismo con alquil litio (p. ej., butil litio), seguido del siguiente compuesto de formula:
O
,10
JL..
Me
OMe
en donde R10 es alquilo opcionalmente sustituido y Me es metilo,
en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano o hidrocarburo tal como hexano, o una mezcla de los mismos).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es cicloalquilo
opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con RnB(OH)2 o R11BF3K (en donde R11 es opcionalmente sustituido cicloalquilo).
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
Alternativamente, el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es cicloalquilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente,
bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con R12B(OH)2 o R12BF3K (en donde R12 es opcionalmente sustituido cicloalquenilo) para proporcionar un compuesto cicloalquemlico opcionalmente sustituido, seguido de hidrogenacion.
La reaccion de preparacion del compuesto cicloalquemlico opcionalmente sustituido se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de acoplamiento como en la preparacion anterior del compuesto que contiene fenilo opcionalmente sustituido a partir del compuesto que contiene halogeno.
La hidrogenacion del compuesto cicloalquemlico se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de hidrogenacion anterior del compuesto alquemlico C2-C6 opcionalmente sustituido.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es hidrogeno y un
compuesto intermedio del mismo se pueden preparar reduciendo el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es halogeno (concretamente, bromo, yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reaccion de reduccion se puede llevar a cabo bajo atmosfera de hidrogeno en un disolvente apropiado con o sin una base en presencia de un catalizador.
Los ejemplos del catalizador incluyen paladio sobre carbono, hidroxido de paladio y oxido de platino. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como trietilamina.
El disolvente se puede seleccionar entre cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y 2-propanol; un ester tal como acetato de etilo; un acido carboxflico tal como acido acetico. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 80°C.
Alternativamente, la reaccion de reduccion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., alcoholes secundarios tales como 2-propanol) con o sin un ligando (p. ej., trifenilfosfina) en presencia de catalizador de Pd (p. ej., acetato de paladio (II)) y base (p. ej., carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es fluoroalquilo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es halogeno (concretamente, yodo) y un compuesto intermedio del mismo,
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respectivamente, con fluorosulfonildifluoroacetato de metilo, fluoroalquilcarboxilato de potasio o fluoroalquiltrimetilsilano.
La reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado con o sin un aditivo en presencia de complejo de Cu.
Los ejemplos del complejo de Cu incluyen bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) o tiofeno-2-carboxilato de cobre (I), preferiblemente bromuro de cobre (I) y yoduro de cobre (I). La reaccion tambien se puede llevar a cabo anadiendo un aditivo. Los ejemplos del aditivo incluyen fluoruro de potasio.
Como disolvente se puede utilizar preferiblemente cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; amidas tales como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y N-metilpirrolidona; disolventes polares aproticos tales como dimetilsulfoxido, triamida hexametilfosforica. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados. Un disolvente preferible en la reaccion es una mezcla de amida tal como N,N-dimetilformamida y disolventes polares aproticos tales como triamida hexametilfosforica.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 120°C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2a, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo que es difluorado en el mismo atomo de carbono y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar sometiendo a difluoracion el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con
oxo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reaccion de difluoracion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano) o sin disolvente con o sin un catalizador (p. ej., alcoholes tales como metanol o etanol) en presencia de un agente de fluoracion (p. ej., trifluoruro de dietilaminoazufre o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre).
La reaccion se puede llevar a cabo preferiblemente 0°C a 100°C, concretamente de 20°C a 80°C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con alcoxi y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar alquilando el Compuesto (I) en donde el grupo 2a n2b c2c n2d, R3a, R3b, r3c o R3d es alquilo sustituido con hidroxi y un compuesto intermedio del
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respectivamente, con R LG (en donde R es alquilo, y LG es un grupo eliminable e incluye halogeno tal
sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R^a, R: mismo
como bromo, yodo; sulfoniloxi sustituido tal como p-toluenosulfoniloxi alcoxisulfoniloxi).
metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, y
La reaccion de alquilacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base.
Como disolvente en la reaccion de alquilacion se puede utilizar preferiblemente cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; un hidrocarburo tal como tolueno, hexano, xileno; un ester tal como acetato de etilo, acetato de butilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y N-metilpirrolidona. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados, preferiblemente amidas tales como N,N-dimetilformamida.
Los ejemplos de la base incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio; hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio; hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de calcio, hidroxido de bario; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, etoxido de potasio, f-butoxido de potasio; amiduros de metales alcalinos tales como diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio, bistrimetilsililamiduro de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, preferiblemente hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo que esta
sustituido en el mismo atomo de carbono con (a) perfluoroalquilo C1-C3 (p. ej., trifluorometilo, pentafluoroetilo o heptafluoropropilo) y (b) hidroxi y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar por medio de perfluoroalquilacion del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2a, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con oxo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con R14SiMe3 (en donde R14 es perfluoroalquilo, y Me es metilo).
La reaccion de perfluoroalquilacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano) en presencia de una fuente de ion fluoruro (p. ej., fluoruro de tetrabutilamonio).
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El Compuesto (I) en donde dos grupos sustituyentes seleccionados entre los grupos sustituyentes R3a, R3b, R3c y R3d son (a) perfluoroalquilo C1-C3 (p. ej., trifluorometilo, pentafluoroetilo o heptafluoropropilo) y (b) hidroxi que estan en el mismo atomo de carbono que constituye el Anillo By un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar por medio de perfluoroalquilacion del Compuesto (I) en donde dos grupos sustituyentes seleccionados entre los correspondientes grupos sustituyentes R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre sf para formar oxo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con R15SiMe3 (en donde R15 es perfluoroalquilo, y Me es metilo).
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de perfluoroalquilacion de alquilo sustituido con oxo.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo que esta
sustituido en el mismo atomo de carbono con cicloalquilo e hidroxi y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar sometiendo a cicloalquilacion el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R, R , R , R , R R , R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con oxo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con R16Li o R16MgLG1 (en donde R16 es cicloalquilo, y LG1 es halogeno).
La reaccion de cicloalquilacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con
hidroxi y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar reduciendo Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con oxo y un compuesto intermedio del
mismo, respectivamente.
La reaccion de reduccion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., alcoholes tales como metanol, etanol) en presencia de un agente reductor (p. ej., borohidruro de litio, borohidruro de sodio).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2a, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar mediante reduccion con silano del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con hidroxi y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reaccion de reduccion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo) o sin disolvente en presencia de un acido (p. ej., un acido carboxflico tal como acido trifluoroacetico) y un agente reductor (p. ej., trialquilsilano tal como trietilsilano).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo opcionalmente sustituido y se ancla a un atomo de nitrogeno que constituye el Anillo A o el Anillo By un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar alquilando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es hidrogeno y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con R17LG2 (en donde R17 es alquilo opcionalmente sustituido, y LG2 es un grupo eliminable e incluye halogeno tal como bromo, yodo; sulfoniloxi sustituido tal como p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, y alcoxisulfoniloxi).
La reaccion de preparacion de este compuesto se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la reaccion de alquilacion anterior de alquilo sustituido con hidroxi, y la base preferible es un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, o hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es cicloalquilo opcionalmente sustituido y se ancla a un atomo de nitrogeno que constituye el Anillo A o el Anillo B y un compuesto intermedio del mismo (en adelante tambien puede ser referido como el compuesto que contiene opcionalmente sustituido cicloalquilo) se pueden preparar acoplando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b,
2c 2d 3a
R , R o R es hidrogeno y un compuesto intermedio del mismo (en adelante tambien puede ser referido como el compuesto que contiene hidrogeno en el atomo de nitrogeno), respectivamente, con R18B(OH)2 o R18BF3K (en donde R18 es cicloalquilo opcionalmente sustituido).
La reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como 1,2-dicloroetano) con o sin un ligando (p. ej., una diamina tal como 2,2'-bipiridilo) en presencia de un catalizador de Cu (p. ej., acetato de cobre (II)) y una base (p. ej., un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alcoxi opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar alcoxilando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es halogeno (concretamente, bromo o yodo) y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
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La reaccion de alcoxilacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano) en presencia del correspondiente alcohol y una base (p. ej., un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es yodo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar yodando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es bromo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reaccion de yodacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado con o sin un ligando en presencia de un agente de yodacion y un catalizador.
Los ejemplos del agente de yodacion incluyen yoduro de sodio. Los ejemplos del catalizador incluyen yoduro de cobre (I). Los ejemplos del ligando incluyen diaminas tales como N,N'-dimetiletilendiamina, y N,N'-1,2- ciclohexanodiamina.
El disolvente se puede seleccionar entre cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y los ejemplos del disolvente incluyen un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; alquilnitrilo tal como acetonitrilo, propionitrilo. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 120°C.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es fluor y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar fluorando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es bromo o yodo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reaccion de fluoracion se puede llevar a cabo tratando el Compuesto (I) que es bromo o yodo o un compuesto intermedio del mismo en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano o un hidrocarburo alifatico tal como hexano, o una mezcla de los mismos) con alquil litio (p. ej., butil litio), seguido de un agente de fluoracion (p. ej., N-fluorobencenosulfonimida).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es halogeno y un
compuesto intermedio del mismo se pueden preparar halogenando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, o R3d es hidrogeno y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reaccion de halogenacion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano, una amida tal como W,A/-dimetilformamida, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, o un acido carboxflico tal como acido acetico, o una mezcla de los mismos) en presencia de un agente halogenante (p. ej., N-halogenosuccinimida).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar tratando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con oxo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con hidrazina, seguido de la reduccion de la hidrazona resultante.
El tratamiento con hidrazina se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., alcoholes tales como etanol) en presencia de monohidrato de hidrazina.
La reaccion de reduccion de hidrazona se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., alcoholes tales como etilenglicol) en presencia de una base (p. ej., un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido de potasio).
2b 2c 2a 3a 3
R3c o R3d es alquilo
Alternativamente, el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar mediante reduccion con silano del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente R1, R2a, R2b, R2c, R2a, R3a, R3b, R3c o R3d es alquilo sustituido con oxo y un compuesto
intermedio del mismo, respectivamente.
La reduccion con silano del alquilo sustituido con oxo se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de reduccion con silano anterior del alquilo sustituido con hidroxi.
El Compuesto (I) en donde dos grupos sustituyentes seleccionados entre los grupos sustituyentes R3a, R3b, R3c y R3d son dos hidrogenos en el mismo atomo de carbono que constituye el Anillo By un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar reduccion con hidrazona o reduccion con silano del Compuesto (I) en donde dos grupos sustituyentes seleccionados entre el grupo sustituyente R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre sf para formar oxo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La reduccion con hidrazona o la reduccion con silano se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de reduccion
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anterior del alquilo sustituido con oxo.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es carboxi y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar hidrolizando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es alcoxicarbonilo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, de acuerdo con un metodo convencional.
La hidrolisis se puede llevar a cabo tratando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es alcoxicarbonilo o un compuesto intermedio del mismo con una base (p. ej., hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, metoxido de sodio y etoxido de sodio) en un disolvente inactivo apropiado (p. ej., tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol y agua, o una mezcla de los mismos).
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es hidroxialquilo y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar haciendo reaccionar el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es alcoxicarbonilo o alcanoilo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con hidruro de litio y aluminio o bromuro de alquilmagnesio.
El Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es aminocarbonilo opcionalmente sustituido y un compuesto intermedio del mismo se pueden preparar amidando el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es carboxi o alcoxicarbonilo y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente, con la correspondiente amina de acuerdo con un metodo convencional.
[Preparation de compuesto intermedios]
El Compuesto (IV) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema A1.
Esquema A1:
(En el Esquema anterior, LGA es un grupo eliminable e incluye halogeno tal como cloro, bromo; sulfoniloxi sustituido tal como trifluorometilsulfoniloxi, y los otros simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (A-1) se puede aminar para proporcionar el Compuesto (A-2). El Compuesto resultante se puede hidrolizar para proporcionar el Compuesto (IV).
La aminacion del Compuesto (A-1) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., hidrocarburos aromaticos tales como tolueno) con o sin un ligando (p. ej., fosfina tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) en presencia de imina de benzofenona, catalizador de paladio (p. ej., tris(dibencilidenacetona)dipaladio) y una base (p. ej., un alcoxido de metal alcalino tal como t-butoxido de sodio). La reaction se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 80°C a 140°C.
La hidrolisis del Compuesto (A-2) se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un acido (p. ej., un acido inorganico tal como cloruro de hidrogeno) en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano; agua, o una mezcla de los mismos). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura, temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 0°C a 60°C.
El Compuesto (IV-1) entre los Compuestos (IV) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema A2.
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(En el Esquema anterior, los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (A-3) se puede nitrar para proporcionar el Compuesto (A-4). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (IV-1).
La nitration del Compuesto (A-3) se puede llevar a cabo sin disolvente en presencia de un agente de nitration (p. ej., nitrato de potasio) y un acido (p. ej., un acido inorganico tal como acido sulfurico). La reaction se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 100°C.
La reduction del Compuesto (A-4) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., alcoholes tales como etanol; un acido carboxflico tal como acido acetico, o una mezcla de los mismos) en presencia de un agente reductor (p. ej., hierro (0)). La reaccion se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 60°C a 120°C.
El Compuesto (IV-2) entre los Compuestos (IV) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema A3.
Esquema A3:
(En el Esquema anterior, los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (A-5) se puede alquenilar para proporcionar el Compuesto (A-6). El nitrocompuesto se puede reducir para convertirlo en un compuesto ammico, seguido de ciclacion para proporcionar el Compuesto (IV-2).
La alquenilacion del Compuesto (A-5) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano) en presencia del ester de acido fosfonico correspondiente (p. ej., fosfonato de dietilo sustituido) y una base (p. ej., un alcoxido de metal alcalino tal como t-butoxido de potasio). La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 100°C.
La reduccion del Compuesto (A-6) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., alcoholes tales como etanol) en presencia de un agente reductor (p. ej., cloruro de estano (II)). La reaccion se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 60°C a 100°C.
La ciclacion del compuesto ammico resultante se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., alcoholes tales como etanol) en presencia de una base (p. ej., un alcoxido de metal alcalino tal como etoxido de sodio). La reaccion se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 60°C a 100°C.
El Compuesto (IV-3) entre los Compuestos (IV) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema A4.
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(En el Esquema anterior, un grupo:
es benceno o heterociclo aromatico monodclico; un grupo:
es heterociclo aromatico bidclico que comprende (a) piridina condensada con benceno; o (b) piridina condensada con heterociclo aromatico monodclico; R1A es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido; y los otros s^bolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (A-7) se puede alquilar para proporcionar el Compuesto (A-8). El Compuesto resultante se puede ciclar para proporcionar el Compuesto (IV-3) en donde R1A es alquilo opcionalmente sustituido.
El Compuesto (A-7) se puede ciclar para proporcionar el Compuesto (IV-3) en donde R1A es hidrogeno.
La alquilacion del Compuesto (A-7) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., eteres tales como tetrahidrofurano; alcoholes tales como etanol) en presencia del halogenoalquilo correspondiente (p. ej., yoduro de alquilo o bromuro de alquilo) y una base (p. ej., un litio organico tal como butil litio; o un alcoxido de metal alcalino tal como etoxido de sodio). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20°C.
La ciclacion del Compuesto (A-7) o (A-8) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., acido carboxflico tal como acido acetico) en presencia de bromuro de hidrogeno. La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de -20°C a 20°C.
El Compuesto (VIII-I) entre los Compuestos (VIII) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema A5. Esquema A5:
(En el Esquema anterior, E1, E2, G1 y G2 son CH, CH, N+O- y N, respectivamente, o son N+O-, N, CH y CH,
respectivamente).
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El Compuesto (A-9) se puede reducir para proporcionar el Compuesto (A-10). El Compuesto resultante se puede convertir en pirrolopiridina para proporcionar el Compuesto (VMM).
La reduccion del Compuesto (A-9) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo) en presencia de un agente reductor (p. ej., oxicloruro de fosforo). La reaction se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 40°C a 100°C.
La conversion del Compuesto (A-10) en pirrolopiridina se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano) en presencia de un agente de vinilacion (p. ej., bromuro de vinilmagnesio). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de -40°C a 20°C.
El Compuesto (VI-1) entre los Compuestos (VI) se puede prepararde acuerdo con el siguiente Esquema B1.
Esquema B1:
(En el Esquema anterior, LGB1 es halogeno (concretamente, bromo o yodo), RB1 es alquilo, y los otros simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (B-1) se puede someter a alcoxicarbonilacion para proporcionar el Compuesto (B-2). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (VI-1).
El Compuesto (B-1) se puede someter a formilacion para proporcionar el Compuesto (B-3). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (VI-1).
El Compuesto (B-4) se puede esterificar para proporcionar el Compuesto (B-2). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (Vi-1).
El Compuesto (B-4) se puede reducir tambien para proporcionar el Compuesto (VI-1).
La alcoxicarbonilacion del Compuesto (B-1) se puede llevar a cabo en una atmosfera de monoxido de carbono en un disolvente apropiado (p. ej., amida tal como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida) con o sin un ligando (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) en presencia del correspondiente alcohol (RB1OH), una base (p. ej., aminas tales como trietilamina) y un catalizador de paladio (p. ej., acetato de paladio). La reaccion se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 60°C a 120°C.
La reduccion del Compuesto (B-2) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo aromatico tal como tolueno, xileno; un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietflico; un alcohol tal como metanol, etanol, o una mezcla de los mismos) en presencia de un agente reductor (p. ej., borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o a temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20°C.
La formilacion del Compuesto (B-1) se puede llevar a cabo tratando el Compuesto (B-1) con butil litio, seguido de N,N-dimetilformamida, en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20°C.
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La reduction del Compuesto (B-3) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduction del Compuesto (B-2).
La esterification del Compuesto (B-4) se puede llevar a cabo en presencia de cloruro de tionilo en un disolvente del correspondiente alcohol (RB1OH). La reaction se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de -20°C a 20°C.
Alternativamente, la esterificacion del Compuesto (B-4) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., una amida tal como N,N-dimetilformamida) en presencia del correspondiente yodoalquilo (RB1I) y una base (p. ej., un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio). La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 60°C.
La reduccion del Compuesto (B-4) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano) en presencia de un agente reductor (p. ej., un complejo de borano tal como un complejo de borano- tetrahidrofurano o un complejo de borano-sulfuro de dimetilo). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de -20°C a 20°C.
Alternativamente, la reduccion del Compuesto (B-4) se puede llevar a cabo tratando el Compuesto (B-4) con un agente de activation (p. ej., N,N'-carbodiimidazol), seguido de un agente reductor (p. ej., borohidruro de sodio), en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura, temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de -20°C a 80°C.
El Compuesto (VI-2) entre los Compuestos (VI) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema B2.
Esquema B2:
(En el Esquema anterior, los simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (B-5) se puede someter a formilacion para proporcionar el Compuesto (B-6). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (VI-2).
La formilacion del Compuesto (B-5) se puede llevar a cabo tratando el Compuesto (B-5) con una base (p. ej., un amiduro de metal alcalino tal como diisopropilamiduro de litio), seguido de un agente de formilacion (p. ej., N,N- dimetilformamida), en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de -80°C a 20°C.
La reduccion del Compuesto (B-6) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduccion del Compuesto (B-2).
El Compuesto (VI-3) entre los Compuestos (VI) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema B3.
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(En el Esquema anterior, RB2 es alquilo, y los otros simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (B-7) se puede oxidar para proporcionar el Compuesto (B-8). El Compuesto resultante se puede someter a cianacion para proporcionar el Compuesto (B-9). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (B-10). Adicionalmente, el compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (VI-3).
La oxidacion del Compuesto (B-7) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) en presencia de un agente oxidante (p. ej., un acido peroxicarboxflico tal como acido metacloroperoxibenzoico). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura, temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 0°C a 50°C.
La cianacion del Compuesto (B-8) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) en presencia de un agente de cianacion (p. ej., cianuro de tetrabutilamonio). La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o alta temperatura, por ejemplo de 20°C a 50°C.
La reduccion del Compuesto (B-9) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano) en presencia de un agente reductor (p. ej., hidruro de diisobutilaluminio). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura, por ejemplo de -80°C a 0°C.
La reduccion del Compuesto (B-10) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduccion del Compuesto (B-2).
El Compuesto (VI-4) entre los Compuestos (VI) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema B4.
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(En el Esquema anterior, RB3 es alquilo, y los otros simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (B-11) se puede convertir en benzotiofeno para proporcionar el Compuesto (B-12). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (VI-4).
El Compuesto (B-12) se puede hidrolizar para proporcionar el Compuesto (B-13). El grupo carboxilo del compuesto resultante se puede convertir en N-metoxi-N-metilamida, seguido de reduction para proporcionar el Compuesto (B- 14). El Compuesto resultante se puede reducir para proporcionar el Compuesto (VI-4).
El Compuesto (B-13) se puede reducir para proporcionar el Compuesto (VI-4).
La conversion del Compuesto (B-11) en benzotiofeno se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., una amida tal como N,N-dimetilformamida) en presencia del ester de acido tioglicolico correspondiente y una base (p. ej., un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio). La reaction se puede llevar a cabo a alta temperatura, por ejemplo de 40°C a 80°C.
La reduccion del Compuesto (B-12) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduccion del Compuesto (B-2).
La hidrolisis del Compuesto (B-12) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior conversion del Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es alcoxicarbonilo y un compuesto intermedio del mismo en el Compuesto (I) en donde el grupo sustituyente X es carboxi y un compuesto intermedio del mismo, respectivamente.
La conversion del Compuesto (B-13) en N-metoxi-N-metilamida se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano) en presencia de una amina (p. ej., N,O-dimetilhidroxiamina o hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina) y una base (p. ej., una base organica tal como trietilamina). La posterior reduccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduccion del Compuesto (B-9).
La reduccion del Compuesto (B-14) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduccion del Compuesto (B-2).
La reduccion del Compuesto (B-13) al Compuesto (VI-4) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduccion del Compuesto (B-4).
El Compuesto (VI-5) entre los Compuestos (VI) se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema B5.
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(En el Esquema anterior, p es 1 o 2; un grupo:
es (a) un hidrocarburo aromatico bidclico que comprende benceno condensado con un hidrocarburo alic^clico monodclico; o (b) un heterociclo aromatico bidclico que comprende heterociclo aromatico monodclico condensado con un hidrocarburo alidclico monodclico; y los otros simbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El Compuesto (B-15) se puede reducirpara proporcionar el Compuesto (VI-5).
La reduccion del Compuesto (B-15) se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo de la anterior reduccion del Compuesto (B-2).
Alternativamente, la reduccion del Compuesto (B-15) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano) con o sin un catalizador (p. ej., un compuesto anular de 5 miembros que contiene boro tal como (2S)-1-(1,3,2-dioxaborolan-2-iloxi)-3-metil-1,1-difenilbutan-2-amina) en presencia de un agente reductor (p. ej., un complejo de borano tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano o un complejo de borano- sulfuro de dimetilo). La reaccion se puede llevar a cabo a baja temperatura o temperatura ambiente, por ejemplo de - 40°C a 20°C.
La proteccion del grupo amino se puede llevar a cabo convirtiendo el grupo amino en t-butoxicarbonilo, por ejemplo.
La conversion del grupo amino en t-butoxicarbonilo se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) en presencia de dicarbonato de di-t-butilo y un catalizador (p. ej., N,N-dimetil-4-aminopiridina).
La eliminacion del grupo protector de t-butilcarbonilo se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un acido (p. ej., cloruro de hidrogeno o acido trifluoroacetico) en un disolvente apropiado (p. ej., un eter tal como tetrahidrofurano) o sin disolvente.
Alternativamente, la eliminacion del grupo protector de t-butilcarbonilo se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., una mezcla disolvente de dimetilsulfoxido y agua) a alta temperatura, por ejemplo de 100°C a 150°C.
La proteccion de hidroxi se puede llevar a cabo convirtiendo hidroxi en metoximetilo, por ejemplo.
La conversion de hidroxi en metoximetilo se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (p. ej., un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) en presencia de clorometilmetileter y una base (p. ej., una amina tal como N,N- diisopropiletilamina).
La eliminacion del grupo protector de metoximetilo se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un acido (p. ej., cloruro de hidrogeno) en un disolvente apropiado (p. ej., una mezcla disolvente de alcohol tales como etanol y agua).
Otras sustancias de partida pueden ser asequibles comercialmente, o se pueden preparar facilmente de acuerdo con un metodo convencional conocido en la tecnica.
La presente invencion se ilustra mediante los Ejemplos con mas detalle a continuacion, pero no esta limitada por los mismos.
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Ejemplos
En la siguiente section de Ejemplos y en las tablas, Me significa metilo, Et significa etilo y n-Pr significa propilo. Y se puede separar una mezcla racemica mediante HPLC quiral para proporcionar los compuestos opticamente activos.
Ejemplo 1:
Preparation de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo
(1) A una solution de 4-metilisoquinolin-3-amina (2,00 g, 12,6 mmoles) en piridina (50,6 ml) se le anadio 4- clorosulfonilbenzoato de etilo (3,30 g, 13,3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 80°C durante 3 horas, y a continuation la solucion de reaction se concentro a presion reducida. El residuo resultante se diluyo con una solucion de acido clor^drico de 2 moles/L y agua, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 4:1 — 1:1), y a continuacion se lavo con eter diisopropflico para proporcionar 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonillbenzoato de etilo (4,29 g, 92%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 371 [M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (800 mg, 2,16 mmoles) en N,N-dimetilformamida (21,6 ml) se le anadieron carbonato de potasio (358 mg, 2,59 mmoles) y 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (427 pl, 2,59 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a la misma temperatura durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>3:1) para proporcionar 4-({(4- metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (1,12 g, 95%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 545[M+H]+.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 1,37 (3H, t, J= 7,3Hz), 2,44 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,45-5,30 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,81-7,88 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,10-8,18 (3H, m), 9,00 (1H, s).
Ejemplo 2:
Preparacion de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de sodio
Una suspension de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoato de etilo (1,11 g, 2,04 mmoles) preparado en el Ejemplo 1 y una solucion acuosa de 2 moles/L de hidroxido de sodio (1,02 ml, 2,04 mmoles) en etanol (20,4 ml) se calento a reflujo durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se lavo con eter dietflico y pentano para proporcionar 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (1,07 g, 94%) en forma de un polvo incoloro. ESI-MS m/z: 515[M-Na]-.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 2,46 (3H, s), 4,40-5,20 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,1Hz), 7,80-7,85 (1H, m), 7,98 (2H; d, J = 8,7Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,11 (1H, d, J=
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Ejemplo 3:
Preparation de 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)-amino]sulfonil}benzoato de etilo
A una solution de 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (80 mg, 0,22 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-(1) y [3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]metanol (57 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo de referencia 1 en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio trifenilfosfina (85 mg, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente. La solucion anterior se enfrio a 0°C, y a continuation se anadio a esto azodicarboxilato de diisopropilo (64 pl, 0,32 mmoles). La mezcla se templo lentamente a temperatura ambiente y se agito a la misma temperatura durante la noche. La solucion de reaction se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 5:1 —>2:1) para proporcionar 4-{[[3-fluoro-4- (trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (51 mg, 42%) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS m/z: 563 [M+H]+.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 1,36 (3H, t, J= 7,0Hz), 2,50 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,68-5,01 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J = 10,9, 1,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 8,5Hz), 7,75 (1H, m), 7,83-7,88 (3H, m), 8,09 (1H, d, J= 8,5Hz), 8,13-8,15 (3H, m), 9,01 (1H, s).
Ejemplo 4:
Preparacion de 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)-amino]sulfonil}benzoato de sodio
A una suspension de 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (47 mg, 0,084 mmoles) preparado en el Ejemplo 3 en etanol (1 ml) se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 1 mol/L (167 pl, 0,167 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la solucion de reaccion se le anadio agua (2 ml), y a continuacion la solucion se acidulo con una solucion de acido clorhidrico de 6 moles/L. El solido precipitado se filtro, se lavo con agua, y a continuacion se seco a 60°C a presion reducida para proporcionar un solido de color blanco (39,7 mg). El solido se resuspendio en etanol (1 ml), y a continuacion se anadio a esto una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 1 mol/L (73 pl, 0,073 mmoles). La mezcla se agito y se disolvio, y a continuacion la solucion de reaccion se concentro a presion reducida y el solido precipitado se seco para proporcionar 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de sodio (42 mg, 89%) en forma de un solido de color blanco .
ESI-MS m/z: 533[M-Na]-.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 2,52 (3H, s), 4,68 (1H, s ancho), 4,96 (1H, s ancho), 7,18 (1H, d, J= 8,7Hz), 7,33 (1H, dd, J = 11,2, 1,9Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 8,0Hz), 7,73 (1H, m), 7,56 (2H, m), 7,84 (1H, m), 7,97 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,0Hz), 9,11 (1H, s).
Ejemplo de Referencia' 5:
Preparacion de etilo 4-({(4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1) Una mezcla de 4,7-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (153 mg, 760 ^moles) obtenida en el Ejemplo de referencia 2 y 4-(trifluorometoxi)bencilamina (1,45 g, 7,60 mmoles) se agito a 200°C durante 6 horas bajo irradiation de microondas. Despues de enfriar, a la solution de reaction se le anadio una solution acuosa de acido titrico de 1 mol/L, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua, se filtro a traves de una columna de diatomita, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1 —>1:1) para proporcionar 4-cloro-1-metil-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-amina (138 mg, 51 %) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo.
APCI-MS m/z: 356/358[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (136 mg, 381 ^moles) en piridina (1,91 ml) se le anadio 4- clorosulfonilbenzoato de etilo (190 mg, 763 ^moles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 80°C durante 6 horas. A continuacion, se anadio a esto 4-clorosulfonilbenzoato de etilo adicional (379 mg, 1,53 mmoles), y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. Despues de enfriar, la solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con una solucion acuosa de acido titrico de 1 mol/L, agua, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1—4:1) para proporcionar 4-({(4- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (51,1 mg, 24%) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 568/570[M+H]+.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 1,37 (3H, t, J = 7,3Hz), 3,87 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,59 (1H, d, J = 13,0Hz), 5,07 (1H, d, J = 13 .ohm), 6,56 (1H, d, J = 3,0Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,66 (2H, d, J = 3,0Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,97 (1H, s), 8,16 (2H, d, J = 8,5Hz).
Ejemplo de Referencia 6:
Preparation de 4-({(4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de
sodio
El 4-({(4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino]sulfonil)benzoato de etilo (50,7 mg, 89,3 ^moles) preparado en el Ejemplo de Referencia' 5 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 2 para proporcionar 4-({(4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino} sulfonil)benzoato de sodio (49,4 mg, 98%) en forma de un polvo incoloro.
ESI-MS m/z: 538/540[M-Na]-.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 3,90 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,99 (1H, d, J = 13,2Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,53 (2H, d, J =8,3Hz), 7,64 (1H, d, J= 2,9Hz), 7,96-8,00 (3H, m).
Ejemplo 7:
Preparacion de 4-{[[(4'-fluorobifenil-4-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
(1) El 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-(1) y 1-bromo-4- (bromometil)benceno se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 1-(2) para proporcionar 4-{[(4- bromobencil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (469 mg, 79%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 539[M+H]+.
(2) A una mezcla disolvente del compuesto anterior (110 mg, 0,2 mmoles), acido 4-fluorofenilborico (33 mg, 0,22 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 0,004 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (2,0 ml) y agua (1,0 ml) se le anadio carbonato de sodio (33 mg, 0,3 mmoles), y la mezcla se calento a reflujo durante 6 horas. A la solution de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>3:1) para proporcionar 4-{[[(4'-fluorobifenil-4- il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (88,0 mg, 78%) en forma de un polvo incoloro.
Ejemplo 8:
Preparation de acido 4-{[[(4'-fluorobifenil-4-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico
Una suspension de 4-{[[(4'-fluorobifenil-4-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (88,0 mg, 0,16 mmoles) preparado en el Ejemplo 7 y una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 1 mol/L (320 pl, 0,32 mmoles) en metanol (1,6 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion de acido clorhidrico de 2 moles/L (400 pl). La mezcla se extrajo con cloroformo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0—9:1) para proporcionar acido 4-{[[(4'-fluorobifenil-4- il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (62,1 mg, 74%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 527[M+H]+.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 2,49 (3H, s), 4,50-5,15 (2H, m), 7,19-7,28 (4H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,58-7,63 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,80-7,86 (3H, m), 8,03-8,06 (1H, m), 8,11-8,15 (3H, m), 9,01 (1H, s).
Ejemplo 9:
Preparacion de 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
(1) La 1-bromo-4-metilisoquinolin-3-amina, 4-clorosulfonilbenzoato de etilo y 1-(bromometil)-4- (trifluorometoxi)benceno se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 1-(1) y (2) para proporcionar 4-({(1 -bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo en forma de un solido incoloro.
APCI-MS m/z: 623/625[M+H]+.
(2) Una mezcla del compuesto anterior (100 mg, 160 pmoles), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (45,9 mg,
321 pmoles), acetato de paladio (3,7 mg, 16,0 pmoles), di(1-adamantil)butilfosfina (9,1 mg, 24,1 pmoles), carbonato de cesio (105 mg, 321 pmoles), agua (80 pl) y tolueno (802 pl) se calento a reflujo en atmosfera de argon durante 3 horas. Despues de enfriar, la solution de reaction se diluyo con acetato de etilo, se filtro a traves de una columna de diatomita, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1 —>17:3) para proporcionar 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-
(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93,0 mg, 99%) en forma de un solido de color amarillo claro.
APCI-MS m/z: 585[M+H]+.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,25-0,95 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,38 (3H, s), 2,73-2,82 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,46-5,12 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,69-7,75 (1H, m), 7,777,84 (3H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,2Hz).
Ejemplo 10:
Preparation de 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio
Una mezcla de 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (92,0 mg, 157 pmoles) preparado en el Ejemplo 9, una solucion acuosa de 2 moles/L de hidroxido de sodio (79 pl, 157 pmoles) y etanol (1,57 ml) se calento a reflujo durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se lavo con eter dietflico y pentano para proporcionar 4-({(1 -ciclopropil-4- metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (86,6 mg, 95%) en forma de un polvo incoloro.
ESI-MS m/z: 555[M-Na]-.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,45-0,95 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,76-2,83 (1H, m), 4,40-5,10 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,53 (2H, d, J= 8,7Hz), 7,68-7,73 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 7,97-8,02 (3H, m), 8,49 (1H, d, J= 8,3Hz).
Ejemplo 11:
Preparacion de 4-{[{[5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
(1) El 4={[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-(1) y 6- (bromometil)-3-fluoro-2-yodopiridina obtenida en el Ejemplo de referencia 3 se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 1-(2) para proporcionar 4-{[[(5-fluoro-6-yodopiridin-2-il)metil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo en forma de una sustancia viscosa incolora. APCI-MS m/z: 606[M+H]+.
(2) A una mezcla disolvente del compuesto anterior (68 mg, 0,112 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y triamida hexametilfosforica (0,5 mL) se le anadieron 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (104 ^L, 0,82 mmoles) y yoduro de cobre (I) (156 mg, 0,82 mmoles) a temperatura ambiente en atmosfera de argon. La solution de reaction se agito a 70°C durante la noche, se enfrio a temperatura ambiente, y a continuation a la solucion de reaccion se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 17:3^3:2) para proporcionar etilo 4- {[{[5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de (41 mg, 68%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 548[M+H]+.
RMN H1 (CDCls) 5 1,43 (3H, t, J= 7,3Hz), 2,73 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,3Hz), 5,02 (2H, s), 7,44-7,49 (1H, m), 7,63-7,66 (1H, m), 7,73-7,76 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,03 (1H, d, J= 8,3Hz), 8,16 (2H, d, J= 8,5Hz), 8,82 (1H, s).
Ejemplo 12:
Preparation de 4-{[{[5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de sodio
El 4-{[{[5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (38 mg, 0,64 mmoles) preparado en el Ejemplo 11 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 2 para proporcionar 4-{[{[5- fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de sodio (35 mg, 93%) en forma de un polvo incoloro.
ESI-MS m/z: 518[M-Na]-.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 2,61 (3H, s), 4,85 (1H, s ancho), 5,10 (1H,s ancho), 7,55 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 7,92-7,95 (1H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,10 (2H, d, J= 8,7Hz), 8,97 (1H, s).
Ejemplo 13:
Preparacion de 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo
(1) El 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 1-(1) y alcohol 4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)bencflico se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para proporcionar 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo en forma de una sustancia viscosa incolora.
APCI-MS m/z: 573 [M+H]+.
(2) A una solution del compuesto anterior (100 mg, 0,18 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le anadio hidruro de sodio (10,5 mg, 0,26 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos, y a continuation se anadio a esto yodoetano (42 pl, 0,52 mmoles) a la misma temperatura. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaction se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua dos veces, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 10:0—7:3) para proporcionar 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (103 mg, 98%) en forma de un flquido incoloro.
APCI-MS m/z: 601 [M+H]+.
RMN H1 (400MHz, DMSO-d6) 5 1,00-1,13 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,66 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,893,05 (1H, m), 3,29-3,41 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,48-5,16 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,12-8,15 (3H, m), 9,11 (1H, s).
Ejemplo 14:
Preparation de acido 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico
A una mezcla disolvente de 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (102 mg, 0,17 mmoles) preparado en el Ejemplo 13 en etanol (1 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se le anadio una solucion acuosa de 2 moles/L de hidroxido de sodio (340 pL, 0,68 mmoles) a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion de acido clorhidrico de 2 moles/L (1 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. La capa organica se combino, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0—>10:1) para proporcionar acido 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4- metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (82 mg, 85%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 573[M+H]+.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 1,00-1,14 (3H, m), 1,66 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,89-3,05 (1H, m), 3,17-3,51 (1H, m), 4,49-5,28 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,81-7,85 (3H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,11-8,14 (3H, m), 9,02 (1H, s), 12,71-14,59 (1H, m).
Ejemplos 15 a 37
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 1,2 y/u 8 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 1. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 1
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 15
- M6 0 /----y Q CFaO7 APCI-MS de solido m/z: 531[M+H]+
- 16
- /Mo4j r—U 7—n OEt CFsO7 APCI-MS de solido m/z: 545[M+H]+
- 17
- Me 0 r—-v 0 r-L °=y-<f \-k r-f\- N oh CFaO7 ESI-MS de solido m/z: 515[M-H]+
- 18
- Me 0 r—a .0 r——N x—7 OMe / cf3 APCI-MS de polvo m/z: 533[M+H]+
- 19
- Me 0 /----\ 0 / o^j /-—v V—N OEt F CF3 APCI-MS de polvo m/z: 547[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 20
- n' x°h fcf3 ESI-MS de polvo m/z: 517[M-H]-
- 21
- OiyoiL, APCI-MS de polvo m/z: 461[M+H]+
- 22
- ___ Me^ Q Q \\-_n "v—y ONa ci ESI-MS de polvo m/z: 431[M-Na]-
- 23
- -----. Me „ 0 ,—v 0 OiX>^ \=/ y-N \_y 0H \=N ) Me-/ Me' Me APCI-MS de polvo m/z: 489[M+H]+
- 24
- ,—v Me^ 0 ,----- 0 '-----' OH y__y APCI-MS de polvo m/z: 487[M+H]+
- 25
- /—y*ep fi /~~\ /P '=\ v—N ^DEt y MeO—' APCI-MS de polvo m/z: 535[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 26
- N '----/OH "d y—0 MeO—' APCI-MS de polvo m/z: 507[M+H]+
- 27
- \=^y—N '----' OH \LJ/ Vj/ APCI-MS de polvo m/z: 509[M+H]+
- 28
- ------ Me 0 >—, o <tvj °^-cy? N '----- OH N ) o°H APCI-MS de polvo m/z: 525[M+H]+
- 29
- fVMMnM /—n" '—OEt \=N yj) F7 CF3 APCI-MS de polvo m/z: 547[M+H]+
- 30
- \=N ) if F7 CF3 ESI-MS de polvo m/z: 517[M-Na]-
- 31
- ^ Me Q 0 p \=/ V)_n ^ OH M3 APCI-MS de polvo m/z: 483[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 32
- /----\ Men ,9 /Tzrv .0 o-PPP N N—/ OH o \L^/ APCI-MS de polvo m/z: 483[M+H]+
- 33
- cyPKP \=< 7—N N—/ OEt >=o MeO /=\ P cf3o APCI-MS de polvo m/z: 575[M+H]+
- 34
- (>W^ \=< ')—N N—/ ONa >o MeO /=\ P cf3o ESI-MS de polvo m/z: 545[M-Na]-
- 35
- Q-C^CH \=/ \\_N \----/ ONa cf30 ESI-MS de polvo m/z: 535/537[M-Na]-
- 36*
- Q F7 CF3 APCI-MS de polvo m/z: 533[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 37*
- -N ) F CF3 ESI-MS de polvo m/z: 503[M-Na]-
- * Ejemplo de Referencia '
Ejemplos 38 a 87
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 3, 4 y/u 8 para 5 proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 2. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 2
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 38
- CK-^CH MeO—' APCI-MS de polvo m/z: 477[M+H]+
- 39
- otw \=/ y_N \----/ oEt Me CF3 APCI-MS de polvo m/z: 573[M+H]+
- 40
- /—\ Mg 0 /—a Q y Me CF3 APCI-MS de solido m/z: 545[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 41
- \—/ V)_N \—f OH APCI-MS de polvo m/z: 473[M+H]+
- 42
- _Me° IQ . Q \=TW 'L-^ ONa ESI-MS de polvo m/z: 501[M-Na]+
- 43
- '=/')—N ^ ONa ? ESI-MS de polvo m/z: 515[M-Na]-
- 44
- ^^ Me q 0 p=\ /P v—N ^ ONa ? ESI-MS de polvo m/z: 529[M-Na]-
- 45
- ____ Me 0 ,—> o O4_0^Gh \=< v—N N-----' OH ? APCI-MS de polvo m/z: 489[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 46
- r—^*jie o n /=\ /° \-—\ t—U ^ 'DH APCI-MS de polvo m/z: 517[M+H]+
- 47
- ,--v Ms 0 /—v Q <rv_i °^_/=yj/ N '--' OH o APCI-MS de polvo m/z: 510[M+H]+
- 48
- '=\^S— N '—' OH 0 APCI-MS de solido m/z: 510[M+H]+
- 49
- N '--' OH 0“V^ b APCI-MS de polvo m/z: 525[M+H]+
- 50
- OH 1-0 APCI-MS de polvo m/z: 525[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 51
- J 6 0 ^ /=\ //* \==\^)—n ^ ONa <T ESI-MS de polvo m/z: 519[M-Na]-
- 52
- zr-^jleo ,7__/=\_/° \ y—l/ 'DNa (3CI <f ESI-MS de polvo m/z: 535/537[M-Na]-
- 53
- LLJ 0^.0 APCI-MS de solido m/z: 501[M+H]+
- 54
- ^ MeQ ,0^,0 '=/—y—n' ^ oh c£> APCI-MS de solido m/z: 473[M+H]+
- 55
- "«P APCI-MS de solido m/z: 473[M+H]+
- 56
- ,----, Me 0 ,—v o q^ym. APCI-MS de polvo m/z: 487[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 57
- Qpoi. APCI-MS de solido m/z: 459[M+H]+
- 58
- /—\\jeo /? /=\ /? K oh APCI-MS de solido m/z: 459[M+H]+
- 59
- /—«> Mg _ 0 /__\ 0 APCI-MS de sustancia viscosa m/z: 501[M+H]+
- 60
- qp<H, APCI-MS de solido m/z: 473[M+H]+
- 61
- Me° N ^ OH Me^TA Me' APCI-MS de polvo m/z: 501[M+H]+
- 62
- '----' OH Me Me APCI-MS de polvo m/z: 501[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 63
- P F^S/s cf3 APCI-MS de polvo m/z: 553[M+H]+
- 64
- \=l/ \\—n \—/ ONa cf3 ESI-MS de polvo m/z: 523[M-Na]-
- 65
- /—v Me_ P /—\ 0 w cf3 APCI-MS de polvo m/z: 530[M+H]+
- 66
- /r~^\jeo ft /=r\ /° v—f/ ^ OH CFa APCI-MS de polvo m/z: 502[M+H]+
- 67
- ^ Me Q /9/=X/° t/ ^ OH o APCI-MS de polvo m/z: 510[M+H]+
- 68
- qifm, w* Br APCI-MS de solido m/z: 540/542[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 69
- Me Q 0 /=r\ 0 N ^ ONa P Br ESI-MS de polvo m/z: 510/512[M-Na]-
- 70
- /----v Me n 0 /~^z\ .0 J3 APCI-MS de solido m/z: 510[M+H]+
- 71
- , Me Q 0 /=\ yO N ^ 'OEt APCI-MS de polvo m/z: 500[M+H]+
- 72
- ^Me Os/^/^X/? \=/—y—N ^ ONa ESI-MS de polvo m/z: 470[M-Na]-
- 73
- -----, Me ^ 0 ,—> o CH3K>^ X=<^X)—N N----7 OEt r^xv^NH APCI-MS de polvo m/z: 534/536[M+H]+
- 74
- > MeQ ,9/=\/P N ONa NH ESI-MS de polvo m/z: 504/506[M-Na]-
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 75
- N '----' OH r^4/NH Cl ESI-MS de polvo m/z: 504/506[M-Na]-
- 76
- qp!<H„ APCI-MS de polvo m/z: 549/551[M+H]+
- 77
- 0 ^ /=\P ^ ONa fjNV'N~Me ESI-MS de polvo m/z: 518/520[M-Na]-
- 78
- ^eo v_/=\__zP N 'L-^ ONa Cl ESI-MS de polvo m/z: 518/520[M-Na]-
- 79
- /Rje Me APCI-MS de polvo m/z: 503[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 80
- /—\ Me 0 /—v 0 q^KK i) Me Me APCI-MS de polvo m/z: 503[M+H]+
- 81
- .—. Me 0 ,—v o qn^-m. Me/ Me APCI-MS de polvo m/z: 503[M+H]+
- 82
- OT0^0 \—N—' ONa Y-K Me"yCjb m ESI-MS de polvo m/z: 501[M-Na]-
- 83
- /F\-A 0 /? /=\ ft \=^y-N OH /o> ' Me APCI-MS de polvo m/z: 503[M+H]+
- 84
- ^Me 0s/° /^W0 ^ _'L-ONa u ESI-MS de polvo m/z: 487[M-Na]-
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 85
- O-L^-CH \—/ \\_N \----/ OH N—' 6 APCI-MS de solido m/z: 516[M+H]+
- 86
- j—\ Me _ 0 /—\ o Q\y~Q^ \—/ y>—N x—' OEt od APCI-MS de polvo m/z: 522[M+H]+
- 87
- ^Me° 0r=\O y ONa Cv ESI-MS de polvo m/z: 492[M-Na]-
Ejemplos 88 a 91
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 7, 8 y/o 2 para 5 proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 3. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formacion de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 3
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 88
- \==^\y-^ \L_y \)H APCI-MS de solido m/z: 527[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 89
- Me q Q r=\ yQ \=(>h/ bH \_v F APCI-MS de solido m/z: 527[M+H]+
- 90
- /----\ M s _ 0 /—\ o \W V)_N \----' OEt N o APCI-MS de polvo m/z: 502[M+H]+
- 91
- )—\ Mg 0 f \ o Qr\^-Qr<ma N ^ o ESI-MS de polvo m/z: 472[M-Na]-
Ejemplos 92 a 95
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 9 y/o 10 para 5 proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 4. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 4
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 92
- /j—\ ye0 Q /=\ yO \=/\)_n/ ^ OEt P cf3o APCI-MS de polvo m/z: 559[M+H]+
- 93
- CHpK>^0Na Jp P cf3o ESI-MS de polvo m/z: 529[M-Na]-
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 94
- \=y \^_N \—/ 0Et CF3CI APCI-MS de polvo m/z: 621[M+H]+
- 95
- ^ Me 0 ONa o'y CFaO7 ESI-MS de polvo m/z: 591[M-Na]-
Ejemplo 96
El compuesto de partida correspondiente se trato de una manera similar a la del Ejemplos 13 y 14 para proporcionar 5 el siguiente compuesto de la Tabla 5. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 5
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 96
- ^Me Q O s=\ yO N ^ OH MeO-V Me CF3 APCI-MS de solido m/z: 559[M+H]+
10
Ejemplo 97:
Preparation de acido 4-({(4-metil-1-propilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoico
15
(1) El 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo (93,5 mg, 0,15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1) y acido 1-propenilborico se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 7-(2) para proporcionar 4-({{4-metil-1-[(1E)-prop-1 -en-1-il]isoquinolin-3-il}[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (86,9 mg, 99%) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 585 [M+H]+
(2) A una solution del compuesto anterior (86,9 mg, 0,149 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se le anadio
5
10
15
20
25
30
35
40
oxido de platino (3,4 mg, 0,0149 mmoles), y la mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtro a traves de tierra de diatomeas utilizando acetato de etilo. El producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar un 4-({(4-metil-1-propilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo bruto.
(3) El producto bruto se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4-({(4- metil-1-propilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (70,3 mg, 84%, rendimientos para dos etapas) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 559[M+H]+
Ejemplo 98:
Preparation de 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo
Una mezcla de 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93,5 mg, 0,15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1), pirrolidina (0,015 mL, 0,18 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftilo (9,3 mg, 0,015 mmoles), trisdibencilidenacetona dipaladio (6,9 mg, 0,0075 mmoles) y t-butoxido de sodio (20,2 mg, 0,21 mmoles) en tolueno (2 mL) se agito a 100°C durante 4 horas en atmosfera de argon. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a continuation se filtro, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 10%^-25%) para proporcionar 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4-
(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (22,4 mg, 24%) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo.
APCI-MS: m/z 614[M+H]+
Ejemplo 99:
Preparacion de acido 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoico
El 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoato de etilo (22,4 mg, 0,0365 mmoles) preparado en el Ejemplo 98 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4-({(4-metil-1-pirrolidin-1-ilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (20,8 mg, 97%) en forma de un polvo de color amarillo.
APCI-MS: m/z 586[M+H]+
Ejemplo 100:
Preparacion de acido 4-({(1 -isopropoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
A una suspension de 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93,5 mg, 0,15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1) e hidruro de sodio (60,0 mg, 1,5 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se le anadio 2-propanol (0,115 mL, 1,5 mmoles) en atmosfera de argon, y la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La mezcla se neutralizo con acido clor^drico de 2 moles/L, y a continuation se anadio a esto cloroformo. La mezcla se agito, y a continuacion se separo. La capa organica se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (metanol/cloroformo = 2%—>10%) para proporcionar acido 4-({(1-isopropoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (53,1 mg, 58%) en forma de un polvo de color pardo.
APCI-MS: m/z 575 [M+H]+
Ejemplo 101:
Preparation de isopropilo 4-({(5-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de
(1) La 1-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina (258 mg, 1 mmoles) obtenida en el Ejemplo de referencia 21,4- clorosulfonilbenzoato de etilo y 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 1-(1) y (2) para proporcionar 4-({(1-bromo-5-cloroisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoato de etilo en forma de un solido de color pardo.
APCI-MS: m/z 643/645/647 [M+H]+
(2) Una mezcla del compuesto anterior (193 mg, 0,3 mmoles), acetato de paladio (3,4 mg, 0,015 mmoles), trifenilfosfina (15,7 mg, 0,06 mmoles) y carbonato de potasio (82,9 mg, 0,6 mmoles) en 2-propanol (2 mL) se calento a reflujo durante 6 horas en atmosfera de argon. La solution de reaction se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio a esto acetato de etilo. La mezcla se filtro, y la materia insoluble se separo. El producto filtrado se concentro a presion reducida, y a continuacion se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 10%—30%) para proporcionar 4-({(5-cloroisoquinolin-3- il)[4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoato de isopropilo (81,2 mg, 47%) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo palido.
APCI-MS: m/z 579/581 [M+H]+
Ejemplo 102:
Preparacion de acido 4-({(5-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico
El 4-({(5-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoato de isopropilo (42,2 mg, 0,0729
59
5
10
15
20
25
30
35
40
mmoles) preparado en el Ejemplo 101 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4- ({(57-doroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoico (35,8 mg, 91%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS: m/z 537/539 [M+H]+
Ejemplo 103:
Preparation de 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo
Una mezcla de 4-({(4-bromoisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo (65,0 mg, 0,107 mmoles) preparado en el Ejemplo 153, acido ciclopropilboronico (27,0 mg, 0,321 mmoles), acetato de paladio (2,5 mg, 0,011 mmoles), triciclohexilfosfina (5,9 mg, 0,021 mmoles) y trifosfato de potasio (79,0 mg, 0,375 mmoles) en agua (0,027 mL) y tolueno (0,54 mL) se agito en atmosfera de argon a 100°C durante 5 horas. Despues de enfriar, la solution de reaction se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 95:5^-65:35) para proporcionar 4-({(4- ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (46,7 mg, 78%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 571 [M+H]+.
Ejemplo 104:
Preparacion de acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoico
El 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo (46,0 mg, 0,081 mmoles) preparado en el Ejemplo 103 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4-({(4- ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (41,1 mg, 91%) en forma de un polvo de color blanco. APCI-MS m/z: 543 [M+H]+.
Ejemplo 105:
Preparacion de 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoato de etilo 1
(1) La isoquinolin-3-amina y 4-clorosulfonilbenzoato de etilo se trataron de una manera similar a la del
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 1-(1) para proporcionar 4-[(isoquinolin-3-ilamino)sulfonil]benzoato de etilo en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 357[M+H]+.
(2) Una mezcla del compuesto anterior (356,0 mg, 1,00 mmoles) y N-yodosuccinimida (337,0 mg, 1,50 mmoles) en acido acetico (5 mL) se agito en atmosfera de argon a 80°C durante 8 horas. La solution de reaction se enfrio, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con acetato de etilo, se lavo con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1 —>3:2) para proporcionar 4-{[(4-yodoisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (250,0 mg, 52%) en forma de un polvo de color rojo palido.
APCI-MS m/z: 483[M+H]+.
(3) El compuesto anterior (96,0 mg, 0,20 mmoles) se trato de una manera similar a la del Ejemplo 1-(2) para proporcionar 4-({(4-yodoisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo (122,0 mg, 93%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 657[M+H]+.
(4) El compuesto anterior (116,0 mg, 0,18 mmoles) se trato de una manera similar a la del Ejemplo 11-(2) para proporcionar 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoato de etilo (95,0 mg, 90%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 599[M+H]+.
Ejemplo 106:
Preparation de acido 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}-sulfonil)benzoico
El 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}-sulfonil)benzoato de etilo (93,0 mg, 0,16 mmoles) preparado en el Ejemplo 105 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4- ({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino}sulfonil)benzoico (77,7 mg, 88%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 571[M+H]+.
Ejemplo 107:
Preparacion de 4-({[4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo 1
(1) El 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo (93,5 mg, 0,15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1) se trato de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 3 para proporcionar 4-({(1-yodo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-
(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (73,7 mg, 73%) en forma de un solido de color blanco. APCI-MS: m/z 671 [M+H]+
(2) El compuesto anterior (73,7 mg, 0,11 mmoles) se trato de una manera similar a la del Ejemplo 11-(2) para proporcionar 4-({[4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-
(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (52,7 mg, 78%) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS: m/z 613 [M+H]+
5
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40
Preparacion de acido 4-({[4-metil-1 -(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoico
El 4-({[4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoato de etilo (52,7 mg, 0,086 mmoles) preparado en el Ejemplo 107 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4-({[4-metil-1-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (47,8 mg, 95%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS: m/z 585 [M+H]+
Ejemplo 109:
Preparacion de 4-({[1-isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo
(1) La 4-yodo-1-isopropilisoquinolin-3-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 25, 4-
clorosulfonilbenzoato de etilo y 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 1-(1) y (2) para proporcionar 4-({(4-yodo-1-isopropilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 699 [M+H]+.
(2) El compuesto anterior se trato de una manera similar a la del Ejemplo 11-(2) para proporcionar 4-({[1- isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 641 [M+H]+.
Ejemplo 110:
Preparacion de acido 4-({[1-isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)- bencil]amino}sulfonil)benzoico
El 4-({[1-isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il] [4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo preparado en el Ejemplo 109 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4-({[1- isopropil-4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 613 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
Preparation de 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo
Una mezcla de 4-({(4-bromoisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo (122,0 mg, 0,20 mmoles) preparado en el Ejemplo 153, tributil(1-etoxivinil)estano (94,0 mg, 0,26 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (14,0 mg, 0,02 mmoles) en 1,4-dioxano (1 mL) se calento a reflujo en atmosfera de argon durante 16 horas. Despues de enfriar, la solution de reaction se diluyo con acetato de etilo, y se vertio en una solucion acuosa de fluoruro de potasio. La mezcla se agito durante 6 horas. La materia insoluble se separo mediante filtration, y a continuation el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua. A continuacion, se anadio a esto acido clortidrico de 2 moles/L, y la mezcla se agito durante 3 dias. A continuacion, la capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1 —>3:2) para proporcionar 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4- (trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (53,4 mg, 47%) en forma de un polvo de color blanco. APCI-MS m/z: 573[M+H]+.
Ejemplo 112:
Preparacion de acido 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico
El 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoato de etilo (51,0 mg, 0,089 mmoles) preparado en el Ejemplo 111 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4-({(4- acetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoico (36,9 mg, 76%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 545[M+H]+.
Ejemplo 113:
Preparacion de acido 4-({[4-(1-hidroxietil)isoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoico
A una solucion de acido 4-({(4-acetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoico (20,0 mg, 0,036
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mmoles) preparado en el Ejemplo 112 en etanol (1 mL) se le anadio borohidruro de sodio (10,0 mg, 0,264 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solution de reaction se le anadio acido clorhidrico de 1 mol/L. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y a continuation se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0—>9:1) para proporcionar acido 4-({[4-(1-hidroxietil)isoquinolin-3-il][4-
(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (17,1 mg, 87%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 547[M+H]+.
Ejemplo 114:
Preparation de 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo
(1) Una mezcla de 4-({(1-bromo-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de etilo (93,5 mg, 0,15 mmoles) preparado en el Ejemplo 9-(1), tributil(1-etoxivinil)estano (0,061 mL, 0,18 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (5,3 mg, 0,0075 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL) se agito a 80°C durante 4 horas en atmosfera de argon. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:9——3:7) para proporcionar un 4-({1-(1-etoxivinil)-4-metilisoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzoato de etilo bruto (152 mg) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo palido.
(2) A una solucion del producto bruto anterior en tetrahidrofurano (5 mL) se le anadio acido clorhidrico de 6 moles/L (0,5 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La solucion de reaccion se diluyo con agua, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar un 4-({(1 -acetil-4- metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoato de etilo bruto.
(3) A una solucion del producto bruto anterior en etanol (5 mL) se le anadio borohidruro de sodio (11,3 mg, 0,3 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuacion, se anadio a esto una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se concentro a presion reducida para eliminar el etanol, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo:hexano = 1:3——1:1) para proporcionar 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il] [4-(trifluorometoxi)bencil]amino} sulfonil)benzoato de etilo (83,0 mg, 94%, rendimientos para tres etapas) en forma de una sustancia viscosa incolora.
APCI-MS: m/z 589 [M+H]+
Ejemplo 115:
Preparacion de acido 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il] [4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoico
El 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]-amino}sulfonil)benzoato de etilo (83, 0mg, 0,141 mmoles) preparado en el Ejemplo 114 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 14 para proporcionar acido 4-({[1-(1-hidroxietil)-4-metilisoquinolin-3-il][4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico (76,0 mg, 96%) en forma de un polvo de color blanco.
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APCI-MS: m/z 561 [M+H]+
Ejemplo 116:
Preparation de 4-{[(1H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}-benzoato de etilo
(1) El 6-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (770 mg, 3,1 mmoles) y 4-{[(4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil)benzoato de etilo (887 mg, 2,4 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-(1) se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para proporcionar 6-{[{[4-(etoxicarbonil)fenil] sulfonil}(4-metilisoquinolin-3- il)amino]metil}-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (789 mg, 55%) en forma de un aceite incoloro.
APCI-MS: m/z 600 [M+H]+
(2) A una solution del compuesto anterior (789 mg, 1,32 mmoles) en dimetilsulfoxido (5,2 mL) se le anadio agua (2,6 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 120°C durante 5 horas. La solucion de reaction se enfrio a temperatura ambiente, y a continuation se anadio a esto agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1 —>2:1) para proporcionar 4-{[(1H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (535 mg, 81%) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS: m/z 500 [M+H]+
Ejemplo 117:
Preparacion de acido 4-{[(1H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico
El 4-{[(1H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (62 mg, 0,13 mmoles) preparado en el Ejemplo 116 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 8 para proporcionar acido 4-{[(1H-indol-6-ilmetil)(4- metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (28 mg, 48%) en forma de un solido de color blanco.
APCI-MS: m/z 472 [M+H]+
Ejemplo 118:
Preparacion de 4-{[[(1-metil-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoato de etilo
(1) El (1-Metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)metanol (245 mg, 1,50 mmoles) obtenido en el Ejemplo de referencia 52 y 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (427 mg, 1,15 mmoles) obtenido en el
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Ejemplo 1-(1) se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para proporcionar 4-{[[(1-metil-2,3- dihidro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (127 mg, 21 %) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS: m/z 516 [M+H]+
(2) A una solution del compuesto anterior (125 mg, 0,24 mmoles) en 1,4-dioxano (12 mL) se le anadio 2,3- dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (61 mg, 0,26 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 dias. A la solucion de reaction se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se agito durante 3 horas, y a continuation se filtro a traves de tierra de diatomeas. La materia insoluble se separo mediante filtration. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>3:1) para proporcionar 4-{[[(1- metil-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (87 mg, 70%) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS: m/z 514 [M+H]+
Ejemplo 119:
Preparation de acido 4-{[[(1-metil-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico
El 4-{[[[(1-metil-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoato de etilo (83 mg, 0,16 mmoles) preparado en el Ejemplo 118 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 8 para proporcionar acido 4-{[[(1-metil- 1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (65 mg, 83%) en forma de un solido de color blanco
MS:486 [M+H]+, APCI
Ejemplo 120:
Preparacion de 4-{[[(3-cloro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoato de etilo
A una solucion de 4-{[(1H-indol-6-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (177 mg, 0,36mmoles) preparado en el Ejemplo 116 en tetrahidrofurano (1,8 mL) se le anadio N-clorosuccinimida (57 mg, 0,43 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 17 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 5:1 ——1:1) para proporcionar 4-{[[(3-cloro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (124 mg, 65%) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS: m/z 534/536 [M+H]+
Ejemplo 121:
Preparacion de acido 4-{[[(3-cloro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico
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El 4-{[[(3-cloro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}-benzoato de etilo (32 mg, 0,06 mmoles) preparado en el Ejemplo 120 se trato de una manera similar a la del Ejemplo 8 para proporcionar acido 4-{[[(3-cloro- 1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico (8 mg, 28%) en forma de un solido de color blanco
APCI-MS: m/z 506/508 [M+H]+
Ejemplo 122:
Preparation de acido 4-{[[(3-cloro-1-metil-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)-amino]sulfonil}benzoico
(1) A una solution de 4-{[[(3-cloro-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoato de etilo (81 mg, 0,15 mmoles) preparado en el Ejemplo 120 en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le anadio hidruro de sodio (9 mg, 0,22 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solucion de reaction se le anadio yoduro de metilo (29 ^L, 0,46 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>2:1) para proporcionar un 4-{[[(3-cloro-1-metil-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoato de etilo bruto (53,0 mg) en forma de un polvo incoloro.
(2) El producto bruto se trato de una manera similar a la del Ejemplo 8 para proporcionar acido 4-{[[(3-cloro- 1-metil-1H-indol-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico (38 mg, 48%, rendimientos para dos etapas) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS: m/z 520/522 [M+H]+
Ejemplo 123:
Preparacion de 4-({(4-metilisoquinolin-3 -il) [4-(trifluorometoxi)bencil] amino} sulfonil)-benzamida
A una solucion de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (100 mg, 0,186 mmoles) preparado en el Ejemplo 2, cloruro de amonio (50 mg, 0,929 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (162 ^L, 0,929 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,8 mL) se le anadio hexafluorofosfato metanaminio de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (85 mg, 0,223 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura
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ambiente durante la noche. A la solution de reaction se le anadio una solution acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua dos veces, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0—91:9) para proporcionar 4-({(4- metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzamida (26 mg, 27%) en forma de un polvo incoloro. APCI-MS: m/z 516 [M+H]+
Ejemplo 124:
Preparation de N-metoxi-4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-sulfonil)benzamida
A una suspension de 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}sulfonil)benzoato de sodio (107,7 mg, 0,200 mmoles) preparado en el Ejemplo 2 en cloroformo (1 mL) se le anadio dicloruro de oxalilo (21 ^L, 0,240 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuation, se anadio a esto dicloruro de oxalilo adicional (21 ^L, 0,24 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida. A continuacion, el residuo resultante se suspendio en cloroformo (1 mL), y se anadio gota a gota a una suspension de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (50,1 mg, 0,600 mmoles) y trietilamina (139 ^L, 1,00 mmoles) en cloroformo (1 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1 —>0:10) para proporcionar N-metoxi-4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzamida (88,1 mg, 81%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 546 [M+H]+.
Ejemplo 125:
Preparacion de 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-N-(4-metilisoquinolin-3-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]bencenosulfonamida
A una solucion de 4-acetil-N-(4-metilisoquinolin-3-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]bencenosulfonamida (98 mg, 0,190 mmoles) preparada en el Ejemplo 152 en eter dietflico (2 mL) se le anadio bromuro de metilmagnesio (solucion en tetrahidrofurano, 3 mol/L, 0,229 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la solucion de reaccion se le anadio acido clorhidrico de 1 mol/L, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 80:20—40:60) para proporcionar (1-hidroxi-1- metiletil)-N-(4-metilisoquinolin-3-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]bencenosulfonamida (83 mg, 82%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 531 [M+H]+.
Ejemplos 126 a 158
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 1,2 y/u 8 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 6. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 6 68
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 126
- /=\ MeOwO /=\ 0 ^—N 'DNa o \J ESI-MS m/z: 482[M-Na]-
- 127
- /==\ MeO, ,0 /=> 0 CKJKH. N=\ 6° APCI-MS m/z: 474[M+H]+
- 128
- /=\ MeO 0 /=\ 0 cf3 oh APCI-MS m/z: 599[M+H]+
- 129
- /=\ MeOwO /=\ 0 ^^—N ^V.j/'3H CFP APCI-MS m/z: 595/597[M+H]+
- 130*
- Cl—d p-N v—y OH y CF30 APCI-MS m/z: 537/539[M+H]+
- 131
- /=\ MeOwO /=\ O M® y~\ \\_N OH ’d cf3o APCI-MS m/z: 531 [M+H]+
- 132
- /=\ MeOwO /=\ 0 CH^H F/ CF3 APCI-MS m/z: 559[M+H]+
- 133
- MeO O /=\ P rt_M ^ W \ / N / ~ a 0> cf3o/ APCI-MS m/z: 551/553[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 134
- Me (3 0 /==\ ,0 r\_ 0H ci_ 0 cf3o APCI-MS m/z: 551/553[M+H]+
- 135
- Me >=^MeO 0/=yP 'd cf3o APCI-MS m/z: 531 [M+H]+
- 136
- /=\ MeO O /=\ 0 VK- NS Me' \=N ^ 0 cf3o APCI-MS m/z: 531 [M+H]+
- 137
- Me /=( MeOwO /=\ 0 V-H-n' 3h ’d cf3o APCI-MS m/z: 531 [M+H]+
- 138
- MeO 0 /=\ 0 V0 0N 'DNa <0Vn_) 0 cf3o ESI-MS m/z: 549/551 [M-Na]-
- 139
- /=\ MeOwO y=\ 0 V00)_n ~^OH <<Q APCI-MS m/z: 473[M+H]+
- 140
- Cl MeO^O /=\ P /T-i /)—N 'ONa 0 cf3o ESI-MS m/z: 549/551 [M-Na]-
- 141
- MeO, 0 /=\ P /-o^ch Q-lj 0 Me0 cf3o' ESI-MS m/z: 529[M-Na]-
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 142
- /K f-CH ri-jj 0N* M ocf3 ESI-MS m/z: 515[M-Na]-
- 143
- /=\ 0 0 /=\ o CK_/-CH„ cf3c> APCI-MS m/z: 581/583[M+H]+
- 144
- Et 0^0 /=% 0 /-0“N\ V/^oh \ / N / P cf3o APCI-MS m/z: 531 [M+H]+
- 145
- MeO% ,0 /=\ O F \ / N / 0 cf3o APCI-MS m/z: 535[M+H]+
- 146
- MeOwO /=\ 0 rCH^0H f 0 CF3C> APCI-MS m/z: 535[M+H]+
- 147*
- Me M MeO.O /=\ .0 OK>hCH W7 ')—N 7 ONa 'd cf3o ESI-MS m/z: 518[M-Na]-
- 148
- Cl /=< 0 0 /=X p Q3-/-CH* cf-p APCI-MS m/z: 615/617/619[M+H]+
- 149
- Me '/=\ 0 0W0 /=\ 0 ^^ ^—N DH e> cf3o APCI-MS m/z: 533[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 150
- Me^ .Me "*ii CF3O APCI-MS m/z: 587[M+H]+
- 151
- /=x Powo/=\ 0 P)-N 3H v cf3 APCI-MS m/z: 528[M+H]+
- 152
- /=\ MeO, ,0 /=\ 0 N V—?'j\e 'd cf3o APCI-MS m/z: 515[M+H]+
- 153
- /=\ Br 0 0 /=\ .0 \_// \\_N OEt "y cf3o APCI-MS m/z: 609/611[M+H]+
- 154
- /=\ BrOwO /=\ O CF30 APCI-MS m/z: 581/583[M+H]+
- 155
- /=\ Et OwO /=\ 0 ~y cf3o APCI-MS m/z: 531[M+H]+
- 156
- /=\ 0 0 /=v p CK y—N OH ■y cf3o APCI-MS m/z: 503[M+H]+
- 157*
- /=\ MeO, P /=\ p ’y cf3o ESI-MS m/z: 516[M-Na]-
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 158*
- N=\ MeO O /= O Ck V-// \\_N s' oNa cf3o ESI-MS m/z: 516[M-Na]-
- *Ejemplo de Referencia
Ejemplos 159 a 210
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 3, 4 y/u 8 para 5 proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 7. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 7
Ejemplo
Estructura
Datos fisicos
159
ESI-MS m/z: 484[M-Na]
160
ESI-MS m/z: 498[M-Na]-
161
162
163
ESI-MS m/z: 532/534[M-Na]-
ESI-MS m/z: 532/534[M-Na]-
ESI-MS m/z: 482[M-Na]-
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 164
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 OlK>« ^^ y—N ONa N=<^ >v ESI-MS m/z: 487[M-Na]-
- 165
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 ^ y-N ONa 0,^Me ESI-MS m/z: 518/520[M-Na]-
- 166
- /=\ MeO.,0 /=\ .0 N)—iN !7 ONa /(wN'Me a, ESI-MS m/z: 518/520[M-Na]-
- 167
- o-rto-t \^_N s' ONa ESI-MS m/z: 510[M-Na]-
- 168
- 'QjyoJ /—N ONa rV^ ESI-MS m/z: 544/546[M-Na]-
- 169
- r N>—N ^ OH $ CF3-7< F MeOH APCI-MS m/z: 563[M+H]+
- 170
- /=\ MeO, O /=\ .0 CH >-0? (_) [>---' F APCI-MS m/z: 505[M+H]+
- 171
- /=\ MeO, 0 /=\ 0 Ch v-CH ^ N)—N ^ OH ^h~f APCI-MS m/z: 505[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 172
- ')—N ^ OH $ CF3^< Cl MeOH APCI-MS m/z: 579[M+H]+
- 173
- ryj cf30H APCI-MS m/z: 557[M+H]+
- 174
- ^ N>—N OH F^P CF3 MeOH APCI-MS m/z: 595[M+H]+
- 175
- <>0*0-? ^ ')—N ^ OH r\) . >F APCI-MS m/z: 491[M+H]+
- 176
- C^jKH -1^4- -NH Cl N APCI-MS m/z: 507/509[M+H]+
- 177
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 Ol y-OH \>_n 0H CF3 OH APCI-MS m/z: 571 [M+H]+
- 178
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 CtyjKH, w 4- ,NH N APCI-MS m/z: 473[M+H]+
- 179
- /=\ MeO 0 /=\ ,0 CHjKH, ocf3 APCI-MS m/z: 543 [M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 180
- MeO O /=\ ,0 0H APCI-MS m/z: 487[M+H]+
- 181
- QytOy, APCI-MS m/z: 597/599[M+H]+
- 182
- /7—(\ /)-N OH O^N_) y APCI-MS m/z: 523 [M+H]+
- 183
- MeO. .0 /=\ 0 \ / N ) APCI-MS m/z: 487[M+H]+
- 184
- /=\ P%.9/=\ j? \_y~c 's_\P^ ^—7 y_N ^—7 0Na v F ESI-MS m/z: 549[M-Na]-
- 185
- /=\ Pop /=v p ^—<7^ y-N ^—7 ONa y) ^>CI ESI-MS m/z: 581/583[M-Na]-
- 186
- cv/Vof ^7 N)—N ^7 OH ocf3 APCI-MS m/z: 569[M+H]+
- *Enantiomero individual
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 187
- ocf3 APCI-MS m/z: 569[M+H]+
- *el otro enantiomero opuesto al Ejemplo 186
- 188
- QTVO-f f ')—N 1' OH Syn Me APCI-MS m/z: 504[M+H]+
- 189
- /=\ MeOv 0 /=\ O Ch (J OfF APCI-MS m/z: 537[M+H]+
- 190
- MeO p/=yO UVn'^oh ’d Nys . Me APCI-MS m/z: 504[M+H]+
- 191
- /=\ MeOwO /=\ 0 Ch r-Q-i yy >Tf APCI-MS m/z: 523 [M+H]+
- 192
- /=\ MeO 0 /=\ 0 c f V-N >4—» OH cf3o^ APCI-MS m/z: 531[M+H]+
- 193
- /=\ MeO, p /=\ p CK_ ^0~< cf3 APCI-MS m/z: 555[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 194
- v F APCI-MS m/z: 525[M+H]+
- 195
- /=\ MeCJ ,0 /=\ ,0 Gi. KIH 7~N 7 OH Xs fAAf APCI-MS m/z: 525[M+H]+
- 196
- QJKH APCI-MS m/z: 523/525[M+H]+
- 197
- /=\ MeO, ,0 s=\ 0 cr APCI-MS m/z: 523/525 [M+H]+
- 198
- Q£KH Cl APCI-MS m/z: 523/525 [M+H]+
- 199
- .ocvof ^ N)—N OH I .S a APCI-MS m/z: 523/525 [M+H]+
- 200
- /=\ MeO. 0 /=\ .0 CH %-ch. ')—N ^ OH X ,s Jz APCI-MS m/z: 523/525 [M+H]+
- 201
- qfKH w APCI-MS m/z: 557/559[M+H]+
Ejemplo
Estructura
Datos fisicos
202
203
204
205
206
207
208
APCI-MS m/z: 557/559[M+H]
APCI-MS m/z: 541 [M+H]+
APCI-MS m/z: 541[M+H]+
APCI-MS m/z: 523 [M+H]+
APCI-MS m/z: 523[M+H]+
APCI-MS m/z: 541 [M+H]+
APCI-MS m/z: 541 [M+H]+
+
Ejemplos 211 a 212
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos de Referencia 5 '5, 6 y/o Ejemplo 8 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 8. Las interconversiones de un
compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 8
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 211*
- Me'N*% OwO /=\ 0 Cl—d />—N OH "d cf3o APCI-MS m/z: 540/542[M+H]+
- 212*
- s10N p /=\ 0 Cl—6 0—N 'OH d cf3o APCI-MS m/z: 543/545[M+H]+
- *Ejemplo de Referencia
10
Ejemplos 213 a 218
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 8, 9 y/o 10 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 9. Las interconversiones de un compuesto acido 15 carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formacion de sal convencional y una
eliminacion de sales convencional, respectivamente.
Tabla 9
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 213
- /=\ MeOwO /=\ ,0 Oi ( N)~N ^ 0H cf3o APCI-MS m/z: 594[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 214
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 CHhKH, cf3o APCI-MS m/z: 545[M+H]+
- 215
- VJ-V/A^Ah Me >=N ) ^0 cf3o APCI-MS m/z: 571[M+H]+
- 216
- /=\ OO /=\ P p cf3o APCI-MS m/z: 543[M+H]+
- 217
- /=( 0 0 p v—V y—N !' OH cf3o APCI-MS m/z: 543[M+H]+
- 218
- /=\ MeO, p >=\ p CRjKH, MeO^ r=( K cf3o APCI-MS m/z: 561[M+H]+
Ejemplos 219 a 224
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 8, 13 y/o 14 5 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 10. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 10
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 219
- QTVO-f y—N ^ OH $ cf3^< f MeOMe APCI-MS m/z: 577[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 220
- O-O-Q-* f Vn 17 OH $ MeOEt APCI-MS m/z: 591[M+H]+
- 221
- Ch K)h f N OH cfi~A CF3 OMe ESI-MS m/z: 611[M-Na]-
- 222
- /=\ MeOwO /=\ 0 $ CF3^( Cl MeOMe APCI-MS m/z: 593/595 [M+H]+
- 223
- /=\ MeO, ,0 /==\ ,0 QjjKH ryj cf3 0Me APCI-MS m/z: 571 [M+H]+
- 224
- cuyof \)_N 0H CF3 MeOMe APCI-MS m/z: 609[M+H]+
Ejemplos 225 a 227
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 97 para 5 proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 11. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 11
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 225
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 Me<p> CFjO7 APCI-MS m/z: 559[M+H]+
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 226
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 C 'i—// \y_N oh op cf3o APCI-MS m/z: 585[M+H]+
- 227
- Me. Me cf3o APCI-MS m/z: 545[M+H]+
Ejemplos 228 a 229
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 100 para 5 proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 12. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
Tabla 12
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 228
- /=\ MeO 0 /=\ 0 CH. KH, B0~y CFaO7 APCI-MS m/z: 561[M+H]+
- 229
- O-o-CH J—V y—N OH Me' }=N ) MeO /=( M cf3o APCI-MS m/z: 561[M+H]+
10
Ejemplos 230
El compuesto de partida correspondiente se trato de una manera similar a la del Ejemplos 101 y 102 para proporcionar el siguiente compuesto de la Tabla 13. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una 15 sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formacion de sal convencional y una eliminacion de sales convencional, respectivamente.
Tabla 13
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 230
- Cl /K/MeCW=w0 cf3o APCI-MS m/z: 551/553[M+H]+
20 Ejemplos 231 a 232
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 103 y 104 para
83
proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 14. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formation de sal convencional y una elimination de sales convencional, respectivamente.
5 Tabla 14
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 231
- ^ y-N ^ OH cf3o/ APCI-MS m/z: 585[M+H]+
- 232
- (' V-N ^ OH cf3o APCI-MS m/z: 583[M+H]+
Ejemplos 233 a 235
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 105 y 106 para 10 proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 15. Las interconversiones de un compuesto acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formacion de sal convencional y una eliminacion de sales convencional, respectivamente.
Tabla 15
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 233
- ? N)—N ONa ESI-MS m/z: 609/611[M-Na]-
- 234
- v F ESI-MS m/z: 577[M-Na]-
- 235
- /=V.CF3 9,p/=\P N ONa APCI-MS m/z: 595[M-Na+2H]+
15
Ejemplos 236 a 237
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 120, 121 y/o 122 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 16. Las interconversiones de un compuesto 20 acido carboxflico y una sal del mismo entre si se pueden llevar a cabo mediante una formacion de sal convencional y una eliminacion de sales convencional, respectivamente.
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 236
- /=\ MeO O /=\ ,0 qjjKH, HN^CI APCI-MS m/z: 506/508[M+H]+
- 237
- /=\ MeO 0 /=\ ,0 (y APCI-MS m/z: 520/522[M+H]+
Ejemplos 238 a 240 5
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 123 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 17.
Tabla 17
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 238
- /=\ MeO 0 /=\ 0 '-fV-N ^^ HN-Me cf3o APCI-MS m/z: 530[M+H]+
- 239
- /=\ MeO, ,0 /=\ ,0 CHhK>l cf3o APCI-MS m/z: 541[M+H]+
- 240
- /=\ MeOwO /=\ ,0 ^—V y- N HN-OEt '■d cf3o APCI-MS m/z: 560[M+H]+
10
Ejemplos 241 a 242
Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 124 para proporcionar los correspondientes compuestos de la Tabla 18.
5
10
15
20
25
30
35
- Ejemplo
- Estructura Datos fisicos
- 241
- y—N ^ NH2 ’d cf3o APCI-MS m/z: 542[M+H]+
- 242
- ’d cf3o APCI-MS m/z: 570[M+H]+
Ejemplo de referencia 1:
Preparacion de [3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]metanol
(1) A una solution de acido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (1,00 g, 4,46 mmoles) en etanol (10 ml) se le anadio cloruro de tionilo (1,33 g, 11,2 mmoles) a 0°C. La solucion de reaction se templo lentamente a temperatura ambiente, y se agito a la misma temperatura durante la noche. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 10:0—>9:1) para proporcionar 3-fluoro- 4-(trifluorometoxi)benzoato de etilo (0,72 g, 64%) en forma de un aceite incoloro y transparente. RMN H1 (DMSO-da) 5 1,33 (3H, t, J= 7,1Hz), 4,35 (2H, q, J= 7,1Hz), 7,77-7,73 (1H, m), 7,92-7,90 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J= 10,6, 1,9Hz).
(2) A una solucion del compuesto anterior (698 mg, 2,77 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml) se le anadio hidruro de litio y aluminio (79 mg, 2,08 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos, y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se enfrio a 0°C, y a continuacion se anadieron a esto eter dietflico y una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 1 mol/L (10 ml). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. La solucion de reaccion se extrajo con eter dietflico dos veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 6:1 —>2:1) para proporcionar el compuesto del tUulo, [3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]metanol (0,52 g, 90%) en forma de un aceite incoloro y transparente.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 4,53 (2H, d, J = 5,4Hz), 5,44 (1H, t, J = 5,7Hz), 7,26 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 11,5, 1,5Hz), 7,53-7,49 (1H, m).
Ejemplo de referencia 2:
Preparacion de 4,7-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(1) A una solucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (5,00 g, 25,9 mmoles) en tetrahidrofurano (164 ml) se le anadio a solucion de 1 mol/L bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (82,9 ml, 82,9 mmoles) a -78°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La mezcla se agito a -20°C durante la noche, y a continuation a la solution de reaction se le anadio una solution acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1 —>7:3), y a continuacion se lavo con eter diisopropflico para proporcionar 4,7-dicloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1,12 g, 23%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 187/189[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (150 mg, 802 pmoles) en dimetilsulfoxido (4,01 ml) se le anadieron carbonato de potasio (228 mg, 1,60 mmoles) y yodometano (100 pl, 1,60 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a la misma temperatura durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se filtro a traves de una columna de diatomita, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo, 4,7-dicloro-1-metil- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (156 mg, 97%) en forma de un solido de color amarillo. APCI-MS m/z: 201/203[M+H]+.
Ejemplo de referencia 3:
Preparation de 6-(bromometil)-3-fluoro-2-yodopiridina
(1) A una solucion de 2-bromo-3-fluoro-6-metilpiridina (1000 mg, 5,26 mmoles) en 1,4-dioxano (16 mL) se le anadieron yoduro de sodio (1580 mg, 10,52 mmoles), yoduro de cobre (I) (150 mg, 0,26 mmoles), N,N- dimetiletilendiamina (62 pL, 0,58 mmoles) en atmosfera de argon. La solucion de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas, se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con una solucion acuosa de acido titrico y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar 3-fluoro-2-yodo-6-metilpiridina (1169 mg, 94%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 238 [M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (100 mg, 0,42 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 mL) se le anadieron N-bromosuccinimida (86 mg, 0,49 mmoles) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (3 mg, 0,015 mmoles), y la mezcla se agito a 75°C durante la noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 97:3—9:1) para proporcionar el compuesto del fitulo, 6-(bromometil)-3-fluoro-2-yodopiridina. El Compuesto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 4:
Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de 4-(2-metoxietoxi)bencilo 1
(1) A una solucion de acido 4-(2-metoxietoxi)benzoico (100 mg, 0,51 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le anadieron carbonato de potasio (282 mg, 2,04 mmoles) y yodometano (79 pL, 1,27mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a la misma temperatura durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en tetrahidrofurano (3 mL), y a continuacion se anadio a esto borohidruro de litio (53 mg, 2,45 mmoles) a 0°C. La solucion de reaccion se templo lentamente a temperatura ambiente, y se agito durante 3 dfas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar [4-(2-metoxietoxi)fenil]metanol (61 mg, 68%) en forma de un aceite incoloro y transparente.
APCI-MS m/z: 200[M+NH4]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (58 mg, 0,32 mmoles) en diclorometano (1,5 mL) se le anadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (79 mg, 0,41 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (162 pL, 0,95 mmoles), y N,N- dimetil-4-aminopiridina (8 mg, 0,064 mmoles) a 0°C. La solucion de reaccion se templo lentamente a temperatura ambiente, y se agito durante 7 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo, 4-metilbencenosulfonato de 4-(2-metoxietoxi)bencilo. El Compuesto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 5:
Preparacion de [4-fluoro-5-(trifluorometil)-2-tienil]metanol
(1) A una solucion de N,N-diisopropilamina (680 pL, 5,19 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 1,67 mol/L n-butil litio en hexano (3,11 ml, 5,19 mmoles) a -78°C en atmosfera de argon, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. La solucion de reaccion se templo lentamente a 0°C, y se agito durante 20 minutos, y a continuacion se enfrio a -40°C. A continuacion, se anadio a esto gota a gota una solucion de 3-bromo-2-(trifluorometil)tiofeno (1000 mg, 4,33 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 20 minutos, y la solucion de reaccion se templo lentamente a -10°C, y a continuacion se agito durante 5 minutos. La solucion de reaccion se enfrio a -40°C, y a continuacion se anadio a esto gota a gota N,N-dimetilformamida (1 mL). A continuacion, la mezcla se templo lentamente a 0°C, y se agito durante la noche. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 10:0—»9:1) para proporcionar 4-bromo-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carbaldel'ndo (527 mg, 47%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H1 (CDCla) 8 7,71 (1H, m), 9,93 (1H, s).
(2) A una solucion del compuesto anterior (520 mg, 2,01 mmoles) en etanol (10 mL) se le anadio borohidruro de sodio (152 mg, 4,02 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar [4-bromo-5- (trifluorometil)-2-tienil]metanol (432 mg, 82%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN H1 (CDCla) 8 2,01 (1H, t, J = 6,0Hz), 4,84 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,96 (1H, s).
(3) A una solucion del compuesto anterior (427 mg, 1,64 mmoles) en diclorometano (6 mL) se le anadieron clorometil metil eter (311 pL, 4,09 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1289 pL, 7,38 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 dfas, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 10:0—9:1) para proporcionar 3-bromo-5-[(metoximetoxi)metil]-2- (trifluorometil)tiofeno (363 mg, 73%) en forma de un aceite incoloro y transparente.
RMN H1 (CDCh) 8 3,41 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,97 (1H, s).
(4) A una solucion del compuesto anterior (358 mg, 1,17 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se le anadio gota a gota una solucion de 1,67 mol/L n-butil litio en hexano (0,84 ml, 1,41 mmoles) a -78°C en atmosfera de argon. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 90 minutos, y a continuacion se anadio a esto una solucion de N-fluorobenceno sulfonimida (553 mg, 1,76 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL). La solucion de reaccion se templo lentamente a temperatura ambiente, y se agito durante la noche. A la
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solucion de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 10:0—>19:1 ) para proporcionar una mezcla aproximadamente 1:1 de 3-fluoro-5-[(metoximetoxi)metil]-2-(trifluorometil)tiofeno y 2-[(metoximetoxi)metil]-5- (trifluorometil)tiofeno. La mezcla resultante se disolvio en etanol (2 mL), y a continuacion se anadio a esto una solucion de acido clorhidrico de 6 moles/L (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a la misma temperatura durante la noche, y a continuacion la solucion de reaccion se alcalinizo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 4:1—3:2) para proporcionar el compuesto del fitulo, [4-fluoro-5-(trifluorometil)-2-tienil]metanol (34 mg, 15%) en forma de un aceite incoloro y transparente.
RMN H1 (CDCls) 5 2,01 (1H, t, J= 6,0Hz), 4,81 (2H, d, J= 6,0Hz), 6,76 (1H, s).
Ejemplo de referencia 6:
Preparation de [4-(ciclopropoxi)fenil]metanol
(1) A una solucion de 1-bromo-4-(ciclopropoxi)benceno (492 mg, 2,31 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 2,66 mol/L n-butil litio en hexano (0,955 ml, 2,54 mmoles) a -78°C en atmosfera de argon, y la mezcla se agito durante 2,5 horas. A continuacion, se anadio a esto gota a gota N,N-dimetilformamida (0,358 ml, 4,62 mmoles) a la misma temperatura, y la mezcla se agito durante 3,5 horas templando lentamente a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se agito, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar un 4-(ciclopropoxi)benzaldehido bruto en forma de un flquido de color amarillo palido. El Compuesto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.
(2) Una solucion del producto bruto anterior en metanol (5 ml) se enfrio a 0°C, y a continuacion se anadio a esto borohidruro de sodio (175 mg, 4,62 mmoles), y la mezcla se agito durante 1 hora. A continuacion, se anadio a esto salmuera saturada, y a continuacion la solucion de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo, se lavo con salmuera saturada, y la capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El producto bruto resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ——3:2) para proporcionar el compuesto del fitulo, [4-(ciclopropoxi)fenil]metanol (216 mg, 57%, rendimientos para 2 etapas) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS m/z: 182[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 7:
Preparacion de [4-(ciclopropilmetil)fenil]metanol
El 1-bromo-4-(ciclopropilmetil)benceno se trato de una manera similar a la de los metodos de los Ejemplos de referencia 6-(1) y (2) para proporcionar el compuesto del fitulo .
APCI-MS m/z: 180[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 8:
Preparacion de (1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol
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El 1,1-dimetilindano-5-carbalde^do preparado en el metodo del documento WO2006/013048A1 se trato de una manera similar a la del metodo de Ejemplo de referencia 6-(2) para proporcionar el compuesto del trtulo.
APCI-MS m/z: 194[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 9:
Preparacion de (3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metanol
A una solution de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-carboxilato de metilo (44 mg, 0,21 mmoles) preparado en el metodo del documento US2009/105209 en tetrahidrofurano (1,5 mL) se le anadieron borohidruro de litio (23 mg, 1,07 mmoles) y metanol (43 ^L, 1,07 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (38 mg, 100%) en forma de un aceite incoloro y transparente.
APCI-MS m/z: 196[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 10:
Preparacion de (1,1-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)metanol
El 5-bromo-1,1-dimetil-1,3-dihidro-2-benzofurano preparado en el metodo de US2010/197591A1 se trato de una manera similar a la de los metodos de los Ejemplos de referencia 6-(1) y (2) para proporcionar el compuesto del tUulo .
APCI-MS m/z: 196[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 11:
Preparacion de (2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol
2,2-Dimetilindano-5-carbaldehido preparado en el metodo de US4952722 se trato de una manera similar a la del metodo de Ejemplo de referencia 6-(2) para proporcionar el compuesto del trtulo. APCI-MS m/z: 194[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 12:
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Preparation de 4-cloro-3-metilquinolin-2-amina
(1) Una solution de 2,4-dicloro-3-metilquinolina (1,08 g, 5,1 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (12 mg, 0,0025 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (32 mg, 0,01 mmoles) y t-butoxido de sodio (735 mg, 7,6 mmoles) en tolueno (51 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la solucion se le anadio imina de benzofenona (852 ^L, 5,1 mmoles), y la mezcla se agito a 100°C durante 4 horas. La solucion de reaction se enfrio a temperatura ambiente, y a continuation se anadio a esto eter dietflico (10 mL). La mezcla se agito durante 10 minutos. La solucion se filtro a traves de tierra de diatomeas, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano—hexano:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar una 4-cloro-N- (difenilmetilen)-3-metilquinolin-2-amina bruta (910 mg, 50%) en forma de un solido de color amarillo.
(2) El compuesto bruto anterior (910 mg, 2,6 mmoles) se disolvio en tetrahidrofurano (10 mL), y a continuacion se anadio a esto una solucion de acido clorhidrico de 1 mol/L (2 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, se anadio a esto una solucion de acido clorhidrico de 1 mol/L adicional (1 mL), y a continuacion la mezcla se agito durante 30 minutos. A la solucion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1 —>1:1) para proporcionar 4-cloro-3- metilquinolin-2-amina (261 mg, 53%) en forma de un solido de color blanco .
APCI-MS m/z: 193/195 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 13:
Preparacion de 1,7-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-amina 1
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(1) A una solucion de 6-cloro-7-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (600 mg, 2,15 mmoles) en N,N- dimetilformamida (8 mL) se le anadio hidruro de sodio al 60% (130 mg, 3,25 mmoles) en atmosfera de argon, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se enfrio a 0°C, y a continuacion se anadio a esto gota a gota sulfato de dimetilo (250 ^L, 2,64 mmoles). A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y a continuacion la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 97:3—75:25) para proporcionar 6-cloro-7-yodo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (540 mg, 86%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 293/295[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (650 mg, 2,22 mmoles) en tetrahidrofurano (13 mL) se le anadio gota a gota una solucion de 1,65 mol/L n-butil litio en hexano (1,75 mL, 2,89 mmoles) a -78°C en atmosfera de argon. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas, y a continuacion se anadio a esto gota a gota una solucion de yodometano (180 ^L, 2,89 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. La solucion de reaccion se templo lentamente a 10°C, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 95:5—65:35) para proporcionar 6- cloro-1,7-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (204 mg, 51%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 181/183[M+H]+.
(3) Una suspension del compuesto anterior (200 mg, 1,11 mmoles), imina de benzofenona (560 ^L, 3,35 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (100 mg, 0,11 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (140 mg, 0,22 mmoles) y t-butoxido de sodio (320 mg, 3,33 mmoles) en tolueno (10 mL) se agito a 110°C durante 15 horas bajo irradiation de microondas. Despues de enfriar, a la solucion de reaccion se le anadio
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agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 98:2—40:60) para proporcionar N-(difenilmetilen)-1,7-dimetil-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-6-amina (244 mg, 68%) en forma de un polvo de color amarillo.
APCI-MS m/z: 326[M+H]+.
(4) A una solution del compuesto anterior (240 mg, 0,74 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se le anadio una solucion de acido clor^drico de 1 mol/L (3,70 mL, 3,70 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaction se alcalinizo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuacion se anadio a esto cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo seis veces. La capa organica se combino, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (NH-silica gel, cloroformo:metanol = 100:0—95:5) para proporcionar 1,7-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-amina (106 mg, 90%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 162[M+H]+.
Ejemplo de referencia 14:
Preparation de 4-metoxiisoquinolin-3-amina
(1) A una solucion de 4-metoxiisoquinolina (130 mg, 0,82 mmoles) en 98% acido sulfurico (0,61 mL) se le anadio nitrato de potasio (91 mg, 0,90 mmoles), y la mezcla se calento a 60°C y se agito durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio, y a continuacion se anadio a esto hielo. Los polvos se filtraron para disolverlos en acetato de etilo. La solucion se lavo con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de concentration a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1—>2:8) para proporcionar 4-metoxi-3-nitroisoquinolina (58,3 mg, 35%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 205[M+H]+.
(2) A una mezcla disolvente del compuesto anterior (67,0 mg, 0,33 mmoles) en acido acetico (3,3 mL) y etanol (3,3 mL) se le anadio hierro reducido (183,0 mg, 3,28 mmoles), y la mezcla se calento a reflujo en atmosfera de argon durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio, y a continuacion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. A continuacion, la materia insoluble se separo por filtration. El producto filtrado se lavo con salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de concentracion a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1 ——1:3) para proporcionar 4-metoxiisoquinolin-3-amina (48,1 mg, 84%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 175[M+H]+.
Ejemplo de referencia 15:
Preparacion de 5-cloro-3-metilquinolin-2-amina 1
(1) Una solucion de ester de acido dietil(1-cianoetil)fosfonico (1,26 g, 8,5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrio a 0°C, y a continuacion se anadio a esto t-butoxido de potasio (744 mg, 8,5 mmoles). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 10 minutos. A continuacion, se anadio a esto 2-cloro-6- nitrobenzaldehido (948 mg, 6,6 mmoles), y a continuacion la mezcla se agito a 60°C durante 5 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante
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cromatografia en columna de gel de sflice (hexano—hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 3-(2- cloro-6-nitrofenil)-2-metilacrilonitrilo (0,98 g, 86%) en forma de un aceite de color amarillo.
APCI-MS m/z: 240/242[M+NH4]+.
(2) A una solution del compuesto anterior (2,0 g, 9 mmoles) en etanol (180 mL) se le anadio dihidrato de cloruro de estano (II) (12,2 g, 54 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calento a reflujo durante 45 minutos. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, y a continuation se anadio a esto una solucion acuosa saturada de acido clorhidrico (15 mL), y la mezcla se calento a reflujo durante 6 horas. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio lentamente gota a gota a una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La suspension se filtro a traves de tierra de diatomeas, y la solucion resultante se extrajo con cloroformo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. A una solucion del residuo resultante en etanol (50 mL) se le anadio etoxido de sodio (535 mg, 13,5 mmoles) a temperatura ambiente, y a continuacion la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. A continuacion, se anadio a esto etoxido de sodio (357 mg, 9 mmoles), y a continuacion la mezcla se calento a reflujo durante 17 horas. La solucion de reaction se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1 —>1:1) para proporcionar 5-cloro-3-metilquinolin-2-amina (457 mg, 26%) en forma de un solido de color pardo palido.
APCI-MS m/z: 193/195[M+H]+.
Ejemplo de referencia 16:
Preparation de 4,5-dimetilisoquinolin-3-amina
(1) Una solucion de etoxido de sodio (8,76 mL, 23,5 mmoles, solucion en etanol al 21% en peso) en etanol (10 mL) se enfrio a 0°C en atmosfera de argon, y se anadio a esto gota a gota una solucion de 3-bromo-2- (cianometil)benzonitrilo (4,33 g, 19,6 mmoles) y yodometano (1,46 mL, 23,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a lo largo de 30 minutos, y a continuacion la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6,5 horas. La mezcla se concentro a presion reducida, y a continuacion el residuo se neutralizo con acido clorhidrico de 2 moles/L, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 10%—40%) para proporcionar 3-bromo-2-(1-cianoetil)benzonitrilo (3,11 g, 67%) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo.
APCI-MS: m/z 252/254 [M+NH4]+
(2) El compuesto anterior (3,11 g, 13,2 mmoles), trimetilboroxina (1,85 mL, 13,2 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (306 mg, 0,265 mmoles) y carbonato de potasio (5,49 g, 39,7 mmoles) se agitaron en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 120°C durante 6 horas en atmosfera de argon. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion se anadio a esto agua, y la mezcla se agito y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 10%—40%) para proporcionar 2-(1-cianoetil)-3- metilbenzonitrilo (1,99 g, 89%) en forma de un solido de color pardo.
APCI-MS: m/z 188 [M+NH4]+
(3) Una suspension del compuesto anterior (1,99 g, 11,7 mmoles) en acido acetico (1 mL) se enfrio a 0°C, y a continuacion se anadio a esto bromuro de hidrogeno (5 mL, solucion al 25% en acido acetico), y la mezcla se agito durante 2 horas tamplando a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con eter diisopropflico, y el solido generado se filtro. Al solido resultante se le anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se agito y el solido se filtro y se seco para proporcionar un producto bruto. El producto se suspendio para lavar con eter diisopropflico, y el solido se filtro, y a continuacion se seco para proporcionar 1-bromo-4,5-dimetilisoquinolin-3-amina (843 mg, 29%) en forma de un polvo de color amarillo.
APCI-MS: m/z 251/253 [M+H]+
(4) A una solucion del compuesto anterior (843 mg, 3,36 mmoles) en metanol-tetrahidrofurano (1:1, 10 mL) se le anadieron paladio-carbono al 10% (42,2 mg) y trietilamina (0,561 mL, 4,03 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmosfera de hidrogeno. La mezcla se filtro a traves de
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tierra de diatomeas con acetato de etilo, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 25%^-50%) para proporcionar 4,5-dimetilisoquinolin-3-amina (456 mg, 79%) en forma de un polvo de color amarillo.
APCI-MS: m/z 173 [M+H]+
Ejemplo de referencia 17:
Preparation de 4,6-dimetilisoquinolin-3-amina
El 4-bromo-2-(cianometil)benzonitrilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 16-(1) a (4) para proporcionar 4,6-dimetilisoquinolin-3-amina en forma de un solido de color amarillo claro. APCI-MS: m/z 173 [M+H]+
Ejemplo de referencia 18:
Preparacion de 4,6-dimetilisoquinolin-3-amina
El 2-(cianometil)-5-metilbenzonitrilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 16-(1), (3) y (4) para proporcionar 4,7-dimetilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color amarillo. APCI-MS: m/z 173 [M+H]+
Ejemplo de referencia 19:
Preparacion de 4,8-dimetilisoquinolin-3-amina
El 2-(cianometil)-6-metilbenzonitrilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 16-(1), (3) y (4) para proporcionar 4,8-dimetilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color amarillo. APCI-MS: m/z 173 [M+H]+
Ejemplo de referencia 20:
Preparacion de 1-bromo-5-cloro-4-metilisoquinolin-3-amina
El 3-cloro-2-(cianometil)benzonitrilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 16-(1) y (3) para proporcionar 1-bromo-5-cloro-4-metilisoquinolin-3-amina. APCI-MS: m/z 271/273 [M+H]+
Ejemplo de referencia 21:
Preparacion de 1-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina
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El 3-cloro-2-(cianometil)benzonitrilo (883 g, 5 mmoles) se trato de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 16-(3) para proporcionar 1-bromo-5-doroisoquinolin-3-amina (717 mg, 56%) en forma de un polvo de color amarillo. APCI-MS: m/z 257/259 [M+H]+
Ejemplo de referencia 22:
Preparation de 5-metil-1,7-naftiridin-6-amina
(1) A una solution de 3-(cianometil)piridin-2-carbonitrilo (sintetizado por medio del metodo de Synthesis 1973, 47, 530 mg, 3,70 mmoles) en tetrahidrofurano (14 mL) se le anadio gota a gota una solucion de 1,65 mol/L n-butil litio en hexano (2,60 mL, 4,29 mmoles) a -78°C en atmosfera de argon. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos, y a continuation se anadio a esto gota a gota yodometano (300 ^L, 4,81 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mL). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. La solucion de reaction se templo lentamente a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 95:5^-50:50) para proporcionar 3-(1-cianoetil)piridin-2-carbonitrilo (514 mg, 88%) en forma de un aceite de color amarillo.
APCI-MS m/z: 175 [M+NH4]+.
(2) El compuesto anterior se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 16-(3) y (4) para proporcionar 5-metil-1,7-naftiridin-6-amina.
APCI-MS m/z: 160[M+H]+.
Ejemplo de referencia 23:
Preparacion de 4,7-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina 1
(1) A una solucion de oxicloruro de fosforo (6,40 ^L, 73,21 mmoles) en cloroformo (61,2 mL) se le anadio 2,5-dicloro-4-nitropiridina 1-oxide (3,06 g, 14,64 mmoles), y la mezcla se agito a reflujo durante la noche. La solucion de reaccion se vertio en hielo, se ajusto mediante una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a pH de 7 a 8, y se extrajo con cloroformo tres veces. La capa organica se combino, se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar una 2,5-dicloro-4-nitropiridina bruta (2,98 g, cuant). en forma de un aceite de color amarillo.
(2) A una solucion de bromuro de vinilmagnesio (54,04 mmoles) en tetrahidrofurano (104 mL) se le anadio una solucion del compuesto bruto anterior (2,98 g, 15,44 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C a lo largo de 40 minutos, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 80:20^50:50) para proporcionar 4,7- dicloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (0,74 g, 27%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 187/189[M+H]+.
(3) A una solucion del compuesto anterior (300 mg, 1,60 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le anadieron carbonato de potasio (443 mg, 3,21 mmoles) y yodometano (150 ^L, 2,41 mmoles), y la mezcla
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se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la solution de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. A continuation, la capa organica se combino, y se lavo con agua dos veces. La capa organica se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0—70:30) para proporcionar 4,7-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2- c]piridina (240 mg, 75%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 201/203[M+H]+.
Ejemplo de referencia 24:
Preparation de 4-bromo-1-isopropilisoquinolin-3-amina
(1) La 1-bromoisoquinolin-3-amina y ester de pinacol de acido isopropenilboronico se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 97-(1) y (2) para proporcionar 1-isopropilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 187 [M+H]+.
(2) Una solucion del compuesto anterior (186,0 mg, 1,00 mmoles) y N-bromosuccinimida (214,0 mg, 1,20 mmoles) en metanol se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 10:0—>3:1) para proporcionar 4-bromo-1-isopropilisoquinolin-3-amina (155,1 mg, 58%) en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 265/267[M+H]+.
Ejemplo de referencia 25:
Preparacion de 4-yodo-1-isopropilisoquinolin-3-amina 1
(1) 1-Bromoisoquinolin-3-amina y ester de pinacol de acido isopropenilboronico se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 97-(1) y (2) para proporcionar 1-isopropilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 187 [M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (146,0 mg, 0,784 mmoles) en etanol se le anadieron yodo (219,0 mg, 0,862 mmoles) y sulfato de plata (269,0 mg, 0,862 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y la materia insoluble se separo por filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 10:0—17:3) para proporcionar 4-yodo-1-isopropilisoquinolin-3-amina (78,7 mg, 32%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 313 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 26:
Preparacion de 1,4-diisopropilisoquinolin-3-amina
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La 4-bromo-1-isopropilisoquinolin-3-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 24 y ester de pinacol de acido isopropenilboronico se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos 97-(1) y (2) para proporcionar 1,4- diisopropilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 229 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 27:
Preparation de 4-bromo-1-ciclopropilisoquinolin-3-amina
(1) La 1-bromoisoquinolin-3-amina se trato de una manera similar a la del Ejemplo 9-(2) para proporcionar 1-ciclopropilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 185 [M+H]+
(2) El compuesto anterior se trato de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 24-(2) para proporcionar 4-bromo-1-ciclopropilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color blanco.
APCI-MS m/z: 263/265 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 28:
Preparacion de 4-ciclopropilisoquinolin-3-amina
La 4-bromoisoquinolin-3-amina se trato de una manera similar a la del Ejemplo 103 para proporcionar 4- ciclopropilisoquinolin-3-amina en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 185 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 29:
Preparacion de [4-(ciclopropilmetil)-2-fluorofenil]metanol 1
(1) El 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (424 mg, 1,82 mmoles), alil tributil estano (0,846 mL, 2,73 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (105 mg, 0,091 mmoles) y fluoruro de cesio (415 mg, 2,73 mmoles) se calentaron a reflujo en 1,4-dioxano (10 mL) durante 7 horas en atmosfera de argon. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a continuation se filtro a traves de tierra de diatomeas con acetato de etilo y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 2%—>10%) para proporcionar 4-alil-2-fluorobenzoato de metilo (333 mg, 94%) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo palido.
APCI-MS: m/z 195 [M+H]+
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(2) A una solucion del compuesto anterior (333 mg, 1,71 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se le anadio cloroyodometano (1,25 mL, 17,1 mmoles) en atmosfera de argon, y a continuation a esto se le anadio lentamente gota a gota dietilcinc (8,57 mL, 8,57 mmoles, solucion en hexano), y la mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente y durante 7 horas a 50°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion se anadio a esto una solucion saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se agito en la mezcla de tetroxido de osmio microencapsulado (219 mg, 0,0865 mmoles), N-oxido de N-metilmorfolina (260 mg, 2,22 mmoles) y acetona-acetonitrilo-agua (1:1:1, 6 mL) a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla se filtro y se concentro para proporcionar un producto bruto, y a continuacion el producto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 2%—>15%) para proporcionar 4- (ciclopropilmetil)-2-fluorobenzoato de metilo (155 mg, 44%) en forma de un flquido incoloro.
APCI-MS: m/z 209 [M+H]+
(3) A una solucion del compuesto anterior (155 mg, 0,744 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se le anadieron borohidruro de litio (81,1 mg, 3,72 mmoles) y metanol (0,151 mL, 3,72 mmoles) a 0°C en atmosfera de argon, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. A continuacion, se anadio a esto salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces, seguido de secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentration a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano = 15%—40%) para proporcionar [4-(ciclopropilmetil)-2- fluorofenil]metanol (126 mg, 94%) en forma de un flquido incoloro.
APCI-MS: m/z 198 [M+NH4]+
Ejemplo de referencia 30:
Preparation de [4-(ciclopropilmetil)-3-fluorofenil]metanol
El 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo de se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 29-(1) a
(3) para proporcionar [4-(ciclopropilmetil)-3-fluorofenil]metanol en forma de un flquido incoloro.
APCI-MS: m/z 198 [M+NH4]+
Ejemplo de referencia 31:
Preparacion de (4-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil}fenil)metanol 1 2
(1) A una solucion de 4-bromoyodobenceno (2150 mg, 7,60 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se le
anadio gota a gota una solucion de 1,67 mol/L n-butil litio en hexano (4,50 mL, 7,52 mmoles) a -78°C en atmosfera de argon. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora, y a continuacion se anadio a esto gota a gota una solucion de N-metoxi-N-metil-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida (sintetizada mediante el metodo de Organic Process Research y Development 2009, 13, 576, 1000 mg, 5,07 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. A la solucion de reaction se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio at -78°C, y a continuacion la mezcla se templo a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0—95:5) para proporcionar (4-bromofenil)[1-
(trifluorometil)ciclopropil]metanona (783 mg, 76%) en forma de un aceite de color pardo palido.
RMN H1 (CDCls) 5 1,36-1,50 (4H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,7Hz).
(2) A una solucion del compuesto anterior (780 mg, 3,26 mmoles) en etanol (10 mL) se le anadio 78% monohidrato de hidrazina (1000 ^L, 16,1 mmoles). La solucion de reaccion se calento a reflujo durante la noche, y se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y
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salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuation se concentro a presion reducida para proporcionar una hidrazona de (4-bromofenil)[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanona (784 mg) en forma de un aceite de color pardo palido. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
APCI-MS m/z: 307/309[M+NH4]+.
(3) A una solution del producto bruto anterior (775 mg) en etilenglicol (8 mL) se le anadio hidroxido de potasio (580 mg, 10,3 mmoles), y la mezcla se calento agitando a 180°C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con eter dietflico tres veces. La capa organica se combino, se lavo con una solucion de acido clor^drico de 2 moles/L, agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano) para proporcionar 1-bromo-4-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil}benceno (148 mg, 21%, rendimientos para dos etapas) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (CDCls) 5 0,48-0,53 (2H, m), 0,92-0,97 (2H, m), 2,95 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2Hz).
(4) A una mezcla disolvente del compuesto anterior (145 mg, 0,52 mmoles), acetato de paladio (15 mg, 0,07 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (75 mg, 0,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y metanol (1,1 mL) se le anadio trietilamina (200 pL, 1,43 mmoles). La solucion de reaccion se agito en atmosfera de monoxido de carbono 90°C durante la noche. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 98:2^-90:10) para proporcionar 4-{[1- (trifluorometil)ciclopropil]metil}benzoato de metilo (129 mg, 96%) en forma de un aceite incoloro.
APCI-MS m/z: 259[M+H]+.
(5) A una solucion del compuesto anterior (110 mg, 0,43 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (110 pL, 2,71 mmoles) se le anadio borohidruro de litio (60 mg, 2,75 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar un (4-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil}fenil)metanol bruto (103 mg) en forma de un aceite incoloro. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.
APCI-MS m/z: 248[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 32:
Preparacion de {4-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol 1 2
(1) A una mezcla disolvente de (4-bromofenil)(ciclopropil)metanona (sintetizada mediante el metodo de
Pesticide Science 1980, 11, 513, 5,00 g, 22,0 mmoles), acetato de paladio (0,52 g, 2,3 mmoles) y 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (2,50 g, 4,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 mL) y metanol (40 mL) se le anadio trietilamina (6,7 mL, 48,1 mmoles). La solucion de reaccion se agito en atmosfera de monoxido de carbono 90°C durante la noche. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 98:2^-80:20) para proporcionar 4-
(ciclopropilcarbonil)benzoato de metilo (4,28 g, 94%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 205[M+H]+.
(2) El compuesto anterior (1000 mg, 4,90 mmoles) se disolvio en trifluoruro de acido bis(2- metoxietil)aminosulfurico (8,0 mL, 43,4 mmoles) en tubos de ensayo elaborados de fluororesina. A continuacion, se anadio a esto gota a gota metanol (60 pL, 1,48 mmoles) a 0°C, y a continuacion la mezcla se calento agitando a 80°C durante 8 dias. La solucion de reaccion se enfrio, y a continuacion se anadio a esto gota a gota una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo =
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98:2^-90:10) para proporcionar 4-[ciclopropil(difluoro)metil]benzoato de metilo (924 mg, 84%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,64-0,74 (4H, m), 1,66-1,79 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8Hz).
(3) A una solution del compuesto anterior (920 mg, 4,07 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) se le anadieron borohidruro de litio (340 mg, 15,6 mmoles) y metanol (630 ^L, 15,5 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuation a la solucion de reaction se le anadio agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 95:5^-65:35) para proporcionar {4-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol (905 mg, 98%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,58-0,71 (4H, m), 1,61-1,75 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,7Hz), 5,29 (1H, t, J = 5,7Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5Hz).
Ejemplo de referencia 33:
Preparation de {3-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol
OH
F F
El 3-(ciclopropilcarbonil)benzoato de etilo (sintetizado mediante el metodo del documento WO2006/067445) se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 32-(2) y (3) para proporcionar {3- [ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,60-0,72 (4H, m), 1,61-1,75 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,1Hz), 5,32 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,397,45 (3H, m), 7,50 (1H, s).
Ejemplo de referencia 34:
Preparacion de {4-[difluoro(1-metilciclopropil)metil]fenil}metanol
(1) A una solucion de 4-(ciclopropilcarbonil)benzoato de metilo (500 mg, 2,45 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) se le anadio gota a gota una solucion de hexametildisilazano de litio de 1 mol/L en tetrahidrofurano (3,0 mL, 3,00 mmoles) a -78°C en atmosfera de argon, y la mezcla se agito durante 15 minutos. A la mezcla se le anadio gota a gota yodometano (200 ^L, 3,21 mmoles) a la misma temperatura, y la solucion de reaccion se templo lentamente a temperatura ambiente y se agito durante la noche. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0^-97:3) para proporcionar 4-[(1-metilciclopropil)carbonil]benzoato de metilo (45 mg, 8%) en forma de un aceite incoloro. APCI-MS m/z: 219[M+H]+.
(2) El 4-[(1-metilciclopropil)carbonil]benzoato de metilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 32-(2) y (3) para proporcionar {4-[difluoro(1-metilciclopropil)metil]fenil}metanol.
APCI-MS m/z: 230[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 35:
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La (4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropilcetona se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 32-(1), (2) y (3) para proporcionar {4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorofenil}metanol.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,60-0,74 (4H, m), 1,69-1,84 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 4,2Hz), 5,43 (1H, t, J= 5,3Hz), 7,23 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 6,7Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,0Hz).
Ejemplo de referencia 36:
Preparacion de
La (5-bromo-2-fluorofenil)(ciclopropil)metanona (sintetizada mediante el metodo de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 1652) se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 32-(1), (2) y (3) para proporcionar {3-[ciclopropil(difluoro)metil]-4-fluorofenil}metanol.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,61-0,74 (4H, m), 1,69-1,84 (1H, m), 4,51 (2H, d, J = 4,8Hz), 5,35 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,29 (1H, dd, J = 11,2, 8,5Hz), 7,45-7,52 (2H, m).
Ejemplo de referencia 37:
Preparacion de {3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol
(1) A una solucion de 4-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (sintetizada mediante el metodo de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3983, 5,90 g, 21,0 mmoles) en tetrahidrofurano (180 mL) se le anadio gota a gota una solucion de bromuro de ciclopropilmagnesio de 0,7 mol/L en tetrahidrofurano (65,0 mL, 45,5 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 horas, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0^-93:7) para proporcionar (4-bromo-2-clorofenil)(ciclopropil)metanona (3,75 g, 68%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 259/261/263[M+H]+.
(2) (4-Bromo-2-clorofenil)(ciclopropil)metanona se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 32-(1), (2) y (3) para proporcionar {3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]fenil}metanol.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 0,62-0,74 (4H, m), 1,84-1,98 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 4,5Hz), 5,42 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,50 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,9Hz).
Ejemplo de referencia 38:
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A una solution de 4-[ciclobutil(difluoro)metil]benzoato de etilo (sintetizado mediante el metodo del documento WO2005/032465, 140 mg, 0,55 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (112 ^L, 2,76 mmoles) se le anadio borohidruro de litio (60 mg, 2,75 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuation a la solucion de reaction se le anadio agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar un {4-[ciclobutil(difluoro)metil]fenil}metanol bruto (111 mg) en forma de un aceite incoloro. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.
APCI-MS m/z: 230[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 39:
Preparation de 1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-[4-(hidroximetil)fenil]etanol
(1) A una solucion de (4-bromofenil)(ciclopropil)metanona (587 mg, 2,60 mmoles) en tetrahidrofurano (5,2 mL) se le anadieron tamices moleculares 4A (500 mg), trimetilsililtrifluorometano (772 ^L, 5,20 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (solucion en tetrahidrofurano, 1 mol/L, 3,9 mL, 3,90 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La solucion se filtro a traves de tierra de diatomeas, y a continuacion se anadio a esto una solucion de 1 mol/L de acido clorhidrico (10 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 20:1 —>5:1) para proporcionar 1-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanol (747 mg, 97%) en forma de un aceite incoloro.
APCI-MS m/z: 353/355[M+CHsCOO]-.
(2) El compuesto anterior (747 mg, 2,53 mmoles) se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 6-(1) y (2) para proporcionar 1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-[4-(hidroximetil)fenil]etanol (112 mg, 18%) en forma de un aceite incoloro.
ESI-MS m/z: 353/355[M-H]-.
Ejemplo de referencia 40:
Preparacion de {4-[(trifluorometoxi)metil]fenil}metanol 1
(1) A una solucion de acido 4-[(trifluorometoxi)metil]benzoico (500 mg, 2,27 mmoles) en N,N- dimetilformamida (25 mL) se le anadieron yodometano (300 ^L, 4,82 mmoles) y carbonato de potasio (1000 mg, 7,24 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 99:1—80:20) para proporcionar 4-
[(trifluorometoxi)metil]benzoato de metilo (453 mg, 85%) en forma de un aceite de color pardo palido. APCI-MS m/z: 235[M+H]+.
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(2) A una solution del compuesto anterior (450 mg, 1,92 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (130 pL, 3,20 mmoles) se le anadio borohidruro de litio (70 mg, 3,20 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuation a la solucion de reaction se le anadio agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 85:15) para proporcionar {4-[(trifluorometoxi)metil]fenil}metanol (239 mg, 60%) en forma de un solido incoloro.
APCI-MS m/z: 224[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 41:
Preparation de 1,1,1-trifluoro-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]propan-2-ol
(1) A una mezcla disolvente de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona (1,00 g, 4,5 mmoles), acetato de paladio (0,12 g, 0,54 mmoles) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,50 g, 0,90 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (22 mL) y metanol (7 mL) se le anadio trietilamina (1,3 mL, 9,2 mmoles). La solucion de reaccion se agito en atmosfera de monoxido de carbono 90°C durante la noche. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion la solucion de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas y silica gel, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0^-60:40) para proporcionar 4-acetil-3-fluorobenzoato de metilo (0,83 g, 93%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 194[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (825 mg, 4,21 mmoles) en tetrahidrofurano (8,4 mL) se le anadieron trimetilsililtrifluorometano (1240 pL, 8,41 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (solucion en tetrahidrofurano, 1 mol/L, 6,3 mL, 6,31 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solucion se le anadio una solucion de acido clorhidrico de 1 mol/L, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0^-60:40) para proporcionar 3- fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)benzoato de metilo (650 mg, 58%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
ESI-MS m/z: 324[M-H]-.
(3) A una solucion del compuesto anterior (648 mg, 2,43 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se le anadio hidruro de litio y aluminio (110 mg, 2,92 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadieron agua y una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2N a 0°C, y la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 80:20^40:60) para proporcionar 1,1,1-trifluoro-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]propan-2-ol (494 mg, 85%) en forma de un polvo incoloro. APCI-MS m/z: 256[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 42:
Preparacion de 2-[2-cloro-4-(hidroximetil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol 1
(1) A una solucion de acido 4-acetil-3-clorobenzoico (sintetizado mediante el metodo de Tetrahedron 1988, 44, 1631,700 mg, 3,52 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se le anadieron carbonato de potasio (974 mg, 7,05 mmoles) y yodometano (658 pL, 10,57 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a
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temperatura ambiente durante 1 hora. A la solution de reaction se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuation se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0^75:25) para proporcionar 4- acetil-3-clorobenzoato de metilo (707 mg, 94%) en forma de un polvo de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 213/215[M+H]+.
(2) El 4-acetil-3-clorobenzoato de metilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 41 -(2) y (3) para proporcionar 2-[2-cloro-4-(hidroximetil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol.
APCI-MS m/z: 272/274[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 43:
Preparation de 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-[4-(hidroximetil)fenil]butan-2-ol
(1) A una solucion de 4-acetilbenzoato de metilo (700 mg, 3,85 mmoles) en tetrahidrofurano (7,7 mL) se le anadieron (pentafluoroetil)trimetilsilano (1370 mg, 6,93 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (solucion en tetrahidrofurano, 1 mol/L, 5,7 ^L, 5,78 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la solucion se le anadio una solucion de acido clorhidrico de 1 mol/L, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0^70:30) para proporcionar 4- (2,2,3,3,3-pentafluoro-1-hidroxi-1-metilpropil)benzoato de metilo (765 mg, 67%) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 316[M+NH4]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (760 mg, 2,55 mmoles) en tetrahidrofurano (13 mL) se le anadieron borohidruro de litio (278 mg, 12,7 mmoles) y metanol (6516 ^L, 12,7 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0^60:40) para proporcionar 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-[4-(hidroximetil)fenil]butan-2-ol (580 mg, 84%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 288[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 44:
Preparacion de (7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol 1
(1) A una solucion de 6-bromo-4-fluoroindan-1-ona (57 mg, 0,26 mmoles) en acido trifluoroacetico (1,1 mL) se le anadio trietilsilano (103 ^L, 0,65 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La solucion de reaccion se vertio en hielo agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa organica se combino, se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa organica se filtro a traves de un Separador de Fases (Varian Inc)., y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0) para proporcionar un 6-bromo-4-fluoroindano bruto (61 mg) en forma de un aceite de color amarillo. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.
(2) El producto bruto anterior se trato de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 41-(1) para proporcionar un 7-fluoroindano-5-carboxilato de metilo bruto. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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(3) El producto bruto anterior se trato de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 43-(2) para proporcionar un (7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metanol bruto. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 45:
Preparation de 5-(hidroximetil)-1-(trifluorometil)indan-1-ol
La 5-bromoindan-1-ona se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 41-(1), (2) y (3) para proporcionar 5-(hidroximetil)-1-(trifluorometil)indan-1-ol.
APCI-MS m/z: 250[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 46:
Preparacion de [5-(ciclopropilmetil)pirimidin-2-il]metanol
(1) A una solution de 2-(metiltio)piridin-5-carbaldehido (2000 mg, 12,97 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se le anadio una solucion de bromuro de ciclopropilmagnesio de 0,5 moles/L en tetrahidrofurano (28,6 mL) a -40°C en atmosfera de argon. La solucion de reaction se agito a la misma temperatura durante 10 minutos, y a continuation se templo lentamente a 0°C y se agito durante 1 hora. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 70:30^-30:70) para proporcionar ciclopropil[2-(metiltio)pirimidin-5- il]metanol (822 mg, 32%) en forma de un aceite incoloro.
APCI-MS m/z: 197[M+H]+
(2) A una solucion del compuesto anterior (815 mg, 4,15 mmoles) en cloroformo (12 mL) se le anadio trietilsilano (1,99 mL, 12,46 mmoles) a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio gota a gota acido trifluoroacetico (1,54 mL, 20,15 mmoles) enfriando con hielo, y a continuacion la mezcla se templo lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 4 dias. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 95:5^75:25) para proporcionar 5-(ciclopropilmetil)-2-(metiltio)pirimidina (229 mg, 31 %) en forma de un aceite incoloro.
APCI-MS m/z: 181 [M+H]+
(3) A una solucion del compuesto anterior (225 mg, 1,25 mmoles) en diclorometano (5 mL) se le anadio gota a gota una solucion de acido metacloroperoxibenzoico (624 mg, 2,50 mmoles) en diclorometano (5 mL) a 0°C. La solucion de reaccion se templo lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora y 30 minutos, y a continuacion se anadio a esto una solucion acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla se agito durante 30 minutos adicionales. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 70:30^-35:65) para proporcionar 5-(ciclopropilmetil)-2-(metilsulfonil)pirimidina (173 mg, 65%) en forma de un aceite incoloro.
APCI-MS m/z: 213[M+H]+
(4) A una solucion del compuesto anterior (169 mg, 0,796 mmoles) en diclorometano (4 mL) se le anadio cianuro de tetrabutilamonio (235 mg, 0,876 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la
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misma temperatura durante la noche. A la solution de reaction se le anadio cianuro de tetrabutilamonio (85 mg), y la mezcla se agito durante 3 horas adicionales, y a continuation se anadio a esto una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 95:5—80:20) para proporcionar un 5-(ciclopropilmetil)pirimidin-2-carbonitrilo bruto (130 mg) en forma de un aceite incoloro. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
APCI-MS m/z: 160[M+H]+
(5) A una solucion del producto bruto (125 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) se le anadio una solucion de 1,0 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (0,82 mL) a -78°C en atmosfera de argon. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio metanol, y la mezcla se templo lentamente a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se le anadio una solucion de acido clorhidrico de 6,0 mol/L, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuacion se anadio a esto una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 65:35—35:65) para proporcionar un 5-(ciclopropilmetil)pirimidin-2-carbaldehido bruto (94 mg) en forma de un aceite incoloro. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.
APCI-MS m/z: 163[M+H]+
(6) A una mezcla disolvente del producto bruto anterior (88 mg) en etanol (1 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se le anadio borohidruro de sodio (24 mg, 0,643 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50—0:100) para proporcionar [5-(ciclopropilmetil)pirimidin-2-il]metanol (24 mg) en forma de un aceite incoloro.
APCI-MS m/z: 165[M+H]+
Ejemplo de referencia 47:
Preparation de (5-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)metanol
(1) Una mezcla de 5-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,17 mmoles), carbonato de potasio (450 mg, 3,25 mmoles), yodoetano (260 ^L, 3,25 mmoles) y N,N-dimetilformamida (10,8 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua tres veces, y la capa organica se filtro a traves de tierra de diatomeas, seguido de gel de sflice, y a continuacion el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar 5-cloro-1-etil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (566 mg, 100%) en forma de un aceite.
APCI-MS m/z: 252/254[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (561 mg, 2,23 mmoles) en eter dietflico (11,1 mL) se le anadio hidruro de litio y aluminio (127 mg, 3,34 mmoles) en porciones divididas a 0°C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadieron sucesivamente agua (127 ^L), una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 15% (127 ^L) y agua (381 ^L), y a continuacion la mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas. El producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>3:2) para proporcionar el compuesto del fitulo (5-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)metanol (429 mg, 92%) en forma de polvo.
APCI-MS m/z: 210/212[M+H]+.
Ejemplo de referencia 48:
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El 6-doro-1H-indol-2-carboxilato de etilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 47-(1) y (2) para proporcionar el compuesto del fitulo (6-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)metanol. APCI-MS m/z: 210/212[M+H]+.
Ejemplo de referencia 49:
Preparacion de (4-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)metanol
El acido 4-cloro-1H-indol-2-carboxflico y yodometano se trataron de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 47-(1) y (2) para proporcionar el compuesto del fitulo (4-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)metanol.
APCI-MS m/z: 196/198[M+H]+.
Ejemplo de referencia 50:
Preparacion de (1-ciclopropil-1H-indol-2-il)metanol
(1) Una mezcla de 1H-indol-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 5,71 mmoles), acido ciclopropilboronico (981 mg, 11,4 mmoles), acetato de cobre (II) (1,04 g, 5,71 mmoles), 2,2-bipiridilo (892 mg, 5,71 mmoles), carbonato de sodio (1,21 g, 11,4 mmoles) y 1,2-dicloroetano (15,0 mL) se agito a 70°C durante 19 horas. A continuacion, se anadieron a esto acido ciclopropilboronico (981 mg, 11,4 mmoles) y carbonato de sodio (1,21 g, 11,4 mmoles), y la mezcla se agito a 70°C durante 8 horas, y a continuacion se anadieron a esto acido ciclopropilboronico (981 mg, 11,4 mmoles), carbonato de sodio (1,21 g, 11,4 mmoles), acetato de cobre (II) (1,04 g, 5,71 mmoles) y 2,2-bipiridilo (892 mg, 5,71 mmoles), y la mezcla se agito a 70°C durante 16 horas. La mezcla se dejo reposar para que se enfriara, y a continuacion a la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas, y el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio, y a continuacion el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 19:1 —>17:3) para proporcionar 1-ciclopropil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (882 mg, 72%) en forma de polvo.
APCI-MS m/z: 216[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (865 mg, 4,02 mmoles) en tolueno (20,1 mL) se le anadio una solucion de 1,01 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (9,94 mL, 10,0 mmoles) a -78°C, y la mezcla se agito a -78°C durante 1,5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio metanol, y la mezcla se acidulo mediante la adicion de acido clorhidrico de 1 mol/L, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio, y a continuacion el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ——7:3) para proporcionar (1-ciclopropil-1H-indol-2- il)metanol (708 mg, 94%) en forma de polvo.
APCI-MS m/z: 188[M+H]+.
Ejemplo de referencia 51:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El 5-doro-1H-indol-2-carboxilato de etilo se trato de una manera similar a la de los Ejemplos de referencia 50-(1) y (2) para proporcionar el compuesto del fitulo (5-doro-1-cidopropiMH-indol-2-il)metanol.
APCI-MS m/z: 222/224[M+H]+.
Ejemplo de referencia 52:
Preparacion de (1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)metanol
A una solucion de acido 1-metilindolin-6-carboxflico (321 mg, 1,80 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se le anadio N,N'-carbodiimidazol (309 mg, 1,89 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 50°C durante 15 minutos, y a continuacion se enfrio a 0°C. A continuacion, se anadieron a esto agua (1 mL) e hidroborato de sodio (204 mg, 5,40 mmoles), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion se anadio a esto agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 5:1 —>1:1) para proporcionar (1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)metanol (245 mg, 83%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 164[M+H]+.
Ejemplo de referencia 53:
Preparacion de 3-cloro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
(1) Una solucion de 3-cloro-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (891 mg, 4,2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrio a -78°C, y a continuacion se anadio a esto gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solucion en tetrahidrofurano, 1 mol/L, 12,7 mL, 12,6 mmoles) a la misma temperatura, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice hexano—hexano:acetato de etilo = 2:1) para proporcionar (3-cloro-1H-indazol-6-il)metanol (344 mg, 45%) en forma de un solido de color amarillo. APCI-MS m/z: 183/185[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (270 mg, 1,50 mmoles) en diclorometano (15 mL) se le anadio dicarbonato de di-t-butilo (323 mg, 1,50 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 18 horas. A la solucion de reaccion se le anadio N,N-dimetil-4-aminopiridina (5 mg, cantidades cataflticas), y la mezcla se agito durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano—hexano:acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 3-cloro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (356 mg, 85%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
APCI-MS m/z: 283/285[M+H]+.
Ejemplo de referencia 54:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) A una suspension de 2,4,6-trifluorobenzaldehndo (5,00 g, 31,2 mmoles) y carbonato de potasio (5,61 g, 40,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (63 mL) se le anadio tioglicolato de etilo (3,40 g, 28,3 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion se calento agitando a 60°C durante 6 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 97:3^-93:7) para proporcionar 4,6-difluoro-1-benzotiofeno-2-carboxilato de etilo (1,95 g, 29%) en forma de un solido de color amarillo claro.
APCI-MS m/z: 243[M+H]+.
(2) A una solucion del compuesto anterior (1000 mg, 4,13 mmoles) en eter dietflico (21 mL) se le anadio hidruro de litio y aluminio (235 mg, 6,19 mmoles) en porciones divididas a 0°C en atmosfera de argon, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la solucion de reaccion se le anadieron agua (0,24 mL) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 15% (0,24 mL) enfriando con hielo, y a continuacion se anadio a esto agua adicional (0,72 mL), y a continuacion la mezcla se agito a temperatura ambiente. La materia insoluble se separo mediante filtracion, se lavo con eter dietflico, y a continuacion el producto filtrado se combino con el lavado, y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se lavo con hexano-eter diisopropflico para proporcionar (4,6-difluoro-1-benzotien-2-il)metanol (731 mg, 88%) en forma de un polvo incoloro.
RMN H1 (DMSO-d6) 8 4,74 (2H, d, J = 5,7Hz), 5,75 (1H, t, J = 5,9Hz), 7,26 (1H, dt, J = 10,1, 2,1Hz), 7,30 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J = 8,8, 2,1Hz).
Ejemplo de referencia 55:
Preparacion de (5,7-difluoro-1-benzotien-2-il)metanol 1 2 3
(1) A una solucion de acido 5,7-difluoro-1-benzotiofeno-2-carboxflico (sintetizado mediante el metodo del documento WO2003/055878, 1,95 g, 9,10 mmoles), hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxiamina (977 mg, 10,0 mmoles), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,92 g, 10,0 mmoles) y N- hidroxibenzotriazol (1,35 g, 10,0 mmoles) en diclorometano (20 mL) se le anadio trietilamina (1,90 mL, 13,7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion de acido clorhfdrico al 10%, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar una 5,7-difluoro-N-metoxi-N-metil-1-benzotiofeno-2-carboxamida bruta (2,48 g) en forma de un solido incoloro. El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. APCI-MS m/z: 258[M+H]+.
(2) A una solucion del producto bruto (2,45 g) en tetrahidrofurano (40 mL) se le anadio gota a gota una solucion de 1 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (14,3 mL, 14,3 mmoles) a -70°C en atmosfera de argon. La solucion de reaccion se templo lentamente a -40°C, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio una solucion de acido clorhfdrico al 10% (50 mL), y la mezcla se extrajo con eter dietflico. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida para proporcionar 5,7-difluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldel_ndo (1,67 g, 92%, rendimientos para dos etapas) en forma de un solido incoloro.
APCI-MS m/z: 213[M+H+MeOH-H2O]+.
(3) A una solucion del compuesto anterior (1000 mg, 5,05 mmoles) en metanol (25 mL) se le anadio borohidruro de sodio (383 mg, 10,1 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40
109
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
minutos, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 90:10^70:30) para proporcionar (5,7-difluoro-1-benzotien-2-il)metanol (933 mg, 92%) en forma de un solido incoloro.
RMN H1 (DMSO-da) 8 4,77 (2H, dd, J = 5,7, 0,9Hz), 5,84 (1H, t, J = 5,7Hz), 7,28 (1H, dt, J = 9,9, 2,3Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,4,2,1Hz).
Ejemplo de referencia 56:
Preparacion de (7-cloro-1-benzotien-2-il)metanol
A una solucion de acido 7-cloro-1-benzotiofeno-2-carbox^lico (sintetizado mediante el metodo de Journal of Chemical Society Perkin Trans. 1, 1984, 385, 1,00 g, 4,70 mmoles) en tetrahidrofurano (17 mL) se le anadio una solucion de 0,95 mol/L de un complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (9,90 mL, 9,41 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, y a continuacion a la solucion de reaccion se le anadio agua, y la mezcla se concentro a presion reducida para eliminar el disolvente. Al residuo resultante se le anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se combino, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se lavo con hexano-eter diisopropflico para proporcionar (7-cloro-1-benzotien-2-il)metanol (842 mg, 90%) en forma de un polvo incoloro.
APCI-MS m/z: 216/218[M+NH4]+.
Ejemplo de referencia 57:
Preparacion de 5-(trifluorometoxi)indan-1-ol
La (2S)-1-(1,3,2-dioxaborolan-2-iloxi)-3-metil-1,1-difenilbutan-2-amina (33 mg, 0,1 mmoles) obtenida de una manera similar a la del metodo de European Journal of Organic Chemistry, 1999, pag. 1775 (Eur. J. Org. Chem. 1999, 1775) se suspendio en tetrahidrofurano (5 mL), y a continuacion se anadio a esto complejo de borano-sulfuro de dimetilo (10 mol/L, 0,1 mL, 1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 20 minutos, y a continuacion se anadio a esto en porciones divididas 5-trifluorometoxiindan-1-ona (0,217 g, 1 mmoles) obtenida de una manera similar a la del metodo del documento US6.159.996 a lo largo de 1 hora, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrio a 5°C, y a continuacion se anadio a esto metanol (2 mL). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora, y a continuacion la solucion de reaccion se concentro, y despues se anadio a esto cloroformo. La solucion de cloroformo se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con cloroformo tres veces, y la capa organica se lavo con salmuera saturada. El producto resultante se seco sobre sulfato de magnesio, y a continuacion se concentro. Al residuo resultante se le anadieron eter dietflico y hexano, y el solido de color blanco generado se separo mediante filtracion. El producto filtrado se concentro para proporcionar un 5-(trifluorometoxi)indan-1-ol bruto (62,5 mg). El producto resultante se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Experimento farmacologico 1. Analisis de inhibicion de TRPM8
Compuesto de ensayo:
Los compuestos de los Ejemplos se utilizaron para el analisis de inhibicion de TRPM8.
La actividad funcional de los compuestos se determino midiendo los cambios en la concentracion de calcio intracelular utilizando un colorante fluorescente sensible a Ca2+. Los cambios en la senal de fluorescencia se 5 verificaron mediante la tecnologfa de obtencion de imagenes celulares de Hamamatsu Photonics's Functional Drug Screening System (FDSS). Los aumentos de la concentracion de Ca2+ intracelular se detectaron facilmente despues de la activacion con mentol.
Se cultivaron en matraces celulas HEK293 que expresaban de forma estable TRPM8 humano. El dfa del analisis, se 10 retiro el medio de cultivo, y las celulas se lavaron con solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se cosecharon con PBS que contema acido etilendiaminotetraacetico 2 mM, sal disodica (EDTA, 2Na). A continuacion las celulas se incubaron con tampon de analisis que contema Fura-2AM 3 pM y Pluronic F-127 al 0,01% durante 60 min. Con posterioridad, se suspendieron de 20.000 a 50.000 celulas por pocillo con compuesto de ensayo (a diversas concentraciones) en cada pocillo durante 20 min a 37 °C. Se midieron los cambios en el Ca2+ intracelular evocado 15 por mentol 100 pM durante 2 min utilizando FDSS. Los valores de CI50 se determinaron a partir de los estudios de respuesta a la concentracion de cuatro puntos. Las curvas se generaron utilizando el promedio de los pocillos por cuadruplicado para cada dato espedfico.
Resultados:
20
La siguiente Tabla 19 muestra un valor de CI50 de cada compuesto de ensayo.
Tabla 19
- Compuesto de ensayo (Ejemplo Num).
- Ensayo de bloqueo de TRPM8 (CI50 nM)
- 2
- 2,7
- 4
- 3,6
- 6*
- 22
- 8
- 26
- 10
- 1,9
- 12
- 43
- 14
- 4,7
- 17
- 5,0
- 20
- 12
- 22
- 93
- 23
- 1,8
- 24
- 4,6
- 27
- 26
- 28
- 16
- 30
- 4,9
- 31
- 65
- 32
- 8,6
- 34
- 2,5
- 35
- 3,1
- 41
- 12
- 42
- 30
- 43
- 37
- 44
- 91
- 45
- 35
- 46
- 17
- Compuesto de ensayo (Ejemplo Num).
- Ensayo de bloqueo de TRPM8 (CI50 nM)
- 51
- 26
- 52
- 20
- 56
- 4,7
- 60
- 8,1
- 61
- 1,3
- 62
- 8,3
- 64
- 11
- 66
- 38
- 67
- 67
- 70
- 95
- 77
- 44
- 80
- 18
- 81
- 58
- 82
- 5,3
- 83
- 10
- 84
- 3,1
- 85
- 79
- 88
- 10
- 89
- 15
- 93
- 7,6
- 95
- 91
- 96
- 4,7
- 97
- 11
- 99
- 29
- 100
- 21
- 102
- 115
- 104
- 0,9
- 106
- 2,0
- 108
- 21
- 110
- 7,4
- 112
- 14
- 113
- 25
- 115
- 97
- 117
- 54
- 119
- 92
- 121
- 15
- 122
- 57
- 123
- 21
- 124
- 13
- Compuesto de ensayo (Ejemplo Num).
- Ensayo de bloqueo de TRPM8 (CI50 nM)
- 125
- 62
- 126
- 52
- 127
- 195
- 128
- 40
- 129
- 15
- 130*
- 94
- 131
- 109
- 132
- 3,8
- 133
- 4,3
- 134
- 695
- 135
- 136
- 136
- 31
- 137
- 3,1
- 138
- 11
- 139
- 12
- 140
- 81
- 141
- 16
- 142
- 17
- 143
- 131
- 144
- 54
- 145
- 91
- 146
- 70
- 147*
- 870
- 148
- 287
- 149
- 3,9
- 150
- 48
- 151
- 2,2
- 152
- 95
- 154
- 2,3
- 155
- 6,2
- 156
- 23
- 157*
- 339
- 158*
- 301
- 159
- 32
- 160
- 38
- 161
- 105
- 162
- 71
- 163
- 166
- 164
- 563
- Compuesto de ensayo (Ejemplo Num).
- Ensayo de bloqueo de TRPM8 (CI50 nM)
- 165
- 21
- 166
- 12
- 167
- 83
- 168
- 133
- 169
- 55
- 170
- 2,9
- 171
- 7,1
- 172
- 15
- 173
- 78
- 174
- 35
- 175
- 4,4
- 176
- 21
- 177
- 30
- 178
- 601
- 179
- 2,1
- 180
- 6,9
- 181
- 1,0
- 182
- 4,0
- 183
- 7,7
- 184
- 1,1
- 185
- 1,2
- 186
- 4,3
- 187
- 128
- 188
- 155
- 189
- 1,7
- 190
- 148
- 191
- 4,6
- 192
- 8,8
- 193
- 3,9
- 194
- 1,3
- 195
- 6,0
- 196
- 2,2
- 197
- 4,6
- 198
- 11
- 199
- 3,9
- 200
- 5,4
- 201
- 0,6
- 202
- 1,4
- 203
- 1,5
- Compuesto de ensayo (Ejemplo Num).
- Ensayo de bloqueo de TRPM8 (CI50 nM)
- 204
- 3,1
- 205
- 31
- 206
- 21
- 207
- 11
- 208
- 9,6
- 209
- 1,0
- 210
- 0,8
- 211*
- 987
- 212*
- 75
- 213
- 116
- 214
- 8,1
- 215
- 8,2
- 216
- 66
- 217
- 239
- 218
- 21
- 219
- 2,6
- 220
- 5,0
- 221
- 1,7
- 222
- 1,6
- 223
- 3,5
- 224
- 5,9
- 225
- 2,8
- 226
- 9,2
- 227
- 5,6
- 228
- 7,2
- 229
- 44
- 230
- 44
- 231
- 6,9
- 232
- 10
- 233
- 0,9
- 234
- 5,0
- 235
- 1,6
- 236
- 522
- 237
- 12
- 238
- 103
- 239
- 14
- 240
- 18
- 241
- 8,5
- 242
- 10
5
10
15
20
25
30
* Ejemplo de Referenda'
2. Analisis de antagonismo de TRPM8 in vivo en ratas Compuesto de ensayo:
Los compuestos de los Ejemplos se utilizaron en analisis de antagonismo de TRPM8 en ratas.
Metodo:
La actividad antagonica de los compuestos se evaluo en el modelo de sacudidas de "perro mojado" (WDS) en ratas. Las ratas manifestaron comportamiento de sacudida en respuesta al mentol, un agonista de TRPM8. El pretratamiento de las ratas con un antagonista de TRPM8 antes de la administracion de mentol inhibe el comportamiento de sacudida observado.
Para evaluar la capacidad de un antagonista de TRPM8 para prevenir el comportamiento de sacudida inducido por mentol en ratas macho Sprague Dawley (SD), los compuestos de ensayo (3 mg/kg, po, en metilcelulosa al 0,5%; N = 3-4/grupo) se administraron 1 hora antes de la sensibilizacion con mentol (50 mg/kg, ip, en de Macrogol 15- Hidroxiestearato al 10%/solucion salina). Las WDS espontaneas se contaron durante 5 min despues de la administracion del mentol. La inhibicion del comportamiento de WDS espontanea con respecto al pretratamiento con vehnculo se expresa como porcentaje de inhibicion, calculado de la siguiente manera: % Inhibicion = [1-(recuento de WDS con tratamiento/recuento de WDS con vetnculo)] x100.
Resultados:
La siguiente Tabla 20 muestra el porcentaje de inhibicion a 3 mg/kg de cada compuesto de ensayo.
Tabla 20
- Compuesto de ensayo (Ejemplo Num).
- Analisis de antagonismo de TRPM8 (% de Inhibicion @ 3mg/kg)
- 10
- 74,8%
- 106
- 92,7%
- 149
- 98,8%
- 184
- 67,0%
- 185
- 93,8%
- 186
- 83,5%
- 210
- 83,3%
- 227
- 72,5%
Aplicabilidad industrial
El compuesto (I) de la presente invencion es util para la prevencion y el tratamiento de diversas enfermedades que afectan a TRPM8 (p. ej., dolor cronico tal como dolor neuropatico (preferiblemente, dolor neuropatico causado por alodinia por fno o neuropatfa diabetica)).
Claims (16)
- 51015202530354045501. Un compuesto del siguiente general formula:
imagen1 en dondeimagen2 es heterociclo aromatico bidclico que consiste en piridina condensada con benceno, uno de Y y Z es CR2d, y el otro es un enlace qrnmicoel Anillo B es (a) hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico con 6 a 11 carbonos como atomos anulares; (b) hidrocarburo alidclico monodclico o bidclico con 3 a 12 carbonos como atomos anulares; (c) heterociclo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 11 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno; o (d) heterociclo no aromatico monodclico o bidclico de 4 a 12 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, el Anillo C es (a) benceno; o (b) heterociclo aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno,R1 es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, halogenoalcoxi Ci-C6 y halogeno; (f) halogeno; o (g) nitrilo,R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halogeno; (e) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 yhalogeno; (f) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (g) grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6y halogeno; (h) halogeno; o (i) nitrilo,R3a, R3b, R3c y R^d son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3- C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros, grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterodclico aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno), halogeno, oxo e hidroxi; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7 (en los que el cicloalquilo y el halogenocicloalquilo pueden5101520253035404550estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo Ci-C6 y halogenoalquilo Ci-C6), alcoxi Ci-C6, halogenoalcoxi Ci-C6, fenilo, grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros, grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (en los que el fenilo, el grupo heterodclico aromatico y el grupo heterodclico no aromatico pueden estar cada uno sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxiC1-C6 y halogeno), halogeno e hidroxi; (e) cicloalcoxi C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halogeno e hidroxi; (f) fenilo que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (g) grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (h) grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (i) fenoxi que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogenocicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6 y halogeno; (j) halogeno; o (k) hidroxi, odos grupos sustituyentes seleccionados entre R3a, R3b, R3c y R3d se combinan entre si para formar oxo,R5 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6; (c) halogenoalquilo C1-C6; (d) cicloalquilo C3-C7; o (e) halogenocicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 se combinan entre si en sus extremos junto con el atomo de carbono adyacente para formar un hidrocarburo alidclico monodclico de 3 a 7 miembros, n es 0, 1 o 2,X es (a) carboxi; (b) alcoxi(C1-C6)carbonilo; (c) hidroxi-alquilo C1-C6; (d) aminocarbonilo en donde un atomo de nitrogeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y nitrilo; o (e) alcanoilo C2-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 halogenos; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el Anillo C es benceno, y X es carboxi y se une al anillo C en la posicion 4 al radical aminosulfonilo, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde el Anillo B es (a) hidrocarburo aromatico monodclico o bidclico con 6 a 11 carbonos como atomos anulares; o (b) heterociclo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 11 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, yn es 0 o 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 4. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde el Anillo B es (a) hidrocarburo aromatico monodclico con 6 a 11 carbonos como atomos anulares; o (b) heterociclo aromatico monodclico de 5 a 11 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de oxigeno, atomos de azufre y atomos de nitrogeno, yn es 1. o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en donde una estructura parcial:
imagen3 es un grupo de la siguiente formula (A):imagen4 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.5101520253035404550 - 6. El compuesto de cualquier revindication 4 o 5, en donde una estructura parcial:
imagen5 es un grupo de la siguiente formula (B):imagen6 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. - 7. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde R es (a) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (b) cicloalquilo C3-C7; (c) alcoxi C1-C6; o (d) halogeno,R2a, R2b y R2c son hidrogeno,R2d es (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; (c) cicloalquilo C3-C7; o (d) alcoxi C1-C6,R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, y halogeno; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; o (e) halogeno,R3c y R3d son hidrogeno,R5 y R6 son hidrogeno,n es 1. o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde el Anillo B es benceno o piridina,R1 es metilo, trifluorometilo, isopropilo, ciclopropilo, o metoxi,R3a y R3b son cada uno independientemente (a) hidrogeno; (b) alquilo C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C7 (en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halogenoalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, y halogeno; (c) cicloalquilo C3-C7; (d) alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 7 halogenos; o (e) halogeno, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 9. El compuesto de la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste enacido 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico;acido 4-{[[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico;acido 4-{[[4-(1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;acido 4-({(3-metilquinolin-2-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico;acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](3-metilquinolin-2-il)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-{[(4-t-butilbencil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-{[[4-(ciclopropilmetil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-{[[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)(2-naftilmetil)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-({(1-metoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico;acido 4-({(4-cloroisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico;acido 4-{[(4-metilisoquinolin-3-il)(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)amino]sulfonil}-benzoico;acido 4-{[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilmetil)(4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-{[[(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;acido 4-{[[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;acido 4-{[[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico;5101520253035404550acido 4-{[[(1-benzotiofen-2-il)metil](4-metilisoquinolin-3-il)amino]sulfonil}benzoico; acido 4-({(1,4-dimetilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)benzoico; y acido 4-({(4-metilisoquinolin-3-il)[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metiletil)bencil]amino}-sulfonil)benzoico; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 10. El compuesto de la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste enacido 4-({(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico; acido 4-({(1-metoxi-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico; acido 4-({(1-isopropil-4-metilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil)-benzoico; acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico; acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}sulfonil) benzoico; acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(1-ciclopropil-4-metilisoquinolin-3- il)amino]sulfonil}benzoico;acido 4-{[{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-metilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico; acido 4-({[4-(trifluorometoxi)bencil][4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]amino } sulfonil)benzoico; acido 4-[((4-ciclopropilisoquinolin-3-il){[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}amino)sulfonil]-benzoico; acido 4-{[{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico; acido 4-{[{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)amino]-sulfonil}benzoico; acido 4-({(4-ciclopropilisoquinolin-3-il)[5-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}-sulfonil)benzoico; acido 4-({{3-cloro-4-[ciclopropil(difluoro)metil]bencil}[4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]-amino}sulfonil)benzoico; yacido 4-({{4-[ciclopropil(difluoro)metil]-3-fluorobencil}[4-(trifluorometil)isoquinolin-3-il]-amino}sulfonil)benzoico; ouna de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 11. Una composicion farmaceutica, que comprende como ingrediente activo el compuesto de uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 12. El compuesto de uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso como medicamento.
- 13. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica es para su uso en la prevencion el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionadas entre dolor cronico, cefalalgia, enfermedad urologica, carcinoma, enfermedad respiratoria, enfermedad gastrointestinal, enfermedad psiquiatrica, enfermedad neurologica, y dermatosis.
- 14. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica es para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionadas entre dolor cronico y enfermedad urologica.
- 15. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica es para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionadas entre dolor neuropatico, dolor nociceptivo, y dolor mixto.
- 16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12, caracterizado porque el medicamento es para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionadas entre dolor cronico, cefalalgia, enfermedad urologica, carcinoma, enfermedad respiratoria, enfermedad gastrointestinal, enfermedad psiquiatrica, enfermedad neurologica, y dermatosis.
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