ES2588128T3 - Uso combinado de amidas de ácidos mono y dicarboxílicos y silimarina en el tratamiento de enfermedades renales - Google Patents
Uso combinado de amidas de ácidos mono y dicarboxílicos y silimarina en el tratamiento de enfermedades renales Download PDFInfo
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Abstract
Palmitoiletanolamida para su uso en combinación con uno o más compuestos seleccionados de silimarina, extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina, dihidrogenosuccinato disódico de silibinina, complejo entre silimarina y fosfatidilcolina, complejos de inclusión de silimarina en b-ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-b-ciclodextrina y b-ciclodextrina metilada y glucósidos de silibinina, en el tratamiento de enfermedades renales, en la que dicha palmitoiletanolamida y dicho compuesto seleccionado de silimarina, extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina, dihidrogensuccinato disódico de silibinina, complejo entre silimarina y fosfatidilcolina, complejos de inclusión de silimarina en b-ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-b-ciclodextrina y b- ciclodextrina metilada y glucósidos de silibinina, se formulan para una administración separada, secuencial, simultánea o en mezcla.
Description
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DESCRIPCION
Uso combinado de amidas de acidos mono y dicarboxilicos y silimarina en el tratamiento de enfermedades renales Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un tratamiento de enfermedades renales caracterizadas por alteraciones de la funcion renal, tales como enfermedad renal cronica (ERC), insuficiencia renal aguda y cronica, particularmente, pero sin estar limitados a, enfermedades renales que se desarrollan en pacientes diabeticos o que se sometieron a un tratamiento quimioterapeutico antineoplasico con un derivado de platino y, mas en general, farmacos citotoxicos a nivel renal para el tratamiento de enfermedades neoplasicas.
Estado de la tecnica
La enfermedad renal cronica y la insuficiencia renal resultante son enfermedades extremadamente frecuentes, incluso si estan sin diagnosticar; de hecho, se estima que afectan al 17 % de la poblacion adulta.
La enfermedad renal mas frecuente se caracteriza por una lesion en los glomerulos renales.
Las enfermedades renales pueden ser hereditarias o adquiridas; particularmente, las enfermedades adquiridas pueden tener una etiologia diferente:
• Inmunologica, tales como el sindrome Goodpasture, nefritis lupica y nefropatia por inmunoglobulina A. En el caso de la enfermedad renal mediada inmunologicamente, su causa es la presencia de un fuerte estimulo antigenico que provoca una reaccion inmunitaria.
• Dismetabolica, y particularmente la nefropatia diabetica, una de las causas mas frecuentes de insuficiencia renal cronica. La prevalencia es del 20-30 % en pacientes afectados por diabetes de tipo 1 y de aproximadamente el 10 % en los casos de diabetes de tipo 2. Es una enfermedad enganosa, ya que se caracteriza por un brote particularmente lento (hasta 20-30 anos desde el brote de diabetes) y es esencialmente asintomatica durante un largo periodo; inicialmente se presenta con una microalbuminuria (cantidad de albumina en la orina que varia entre 30 y 300 mg/l) que evoluciona lentamente hacia macroalbuminuria, indicativa de una nefropatia establecida (cantidad de albumina en la orina por encima de 300 mg/l, hasta alcanzar valores de 3 g en 24 horas).
• Hemodinamica, por hipertension arterial. Una alteracion en los mecanismos de la presion arterial en el rinon conduce, con el tiempo, a una disminucion en la capacidad de filtracion del rinon.
• Isquemica. La isquemia renal es el acontecimiento patogenico implicado con mas frecuencia en la insuficiencia renal aguda y la necrosis tubular resultante, en rinones tanto nativos como trasplantados.
• Toxica. Muchos de los farmacos clinicamente significativos (citotoxicos, agentes quimioterapeuticos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, tratamientos con corticoesteroides, etc.) y varios productos quimicos (tales como medios de contraste radiologico, disolventes, etc.) causan nefrotoxicidad, que es capaz de producir, con mucha frecuencia, una inflamacion del parenquima renal y deterioro funcional tanto transitorio como cronico.
Tambien en la medicina veterinaria, las enfermedades renales que van a evolucionar hacia una insuficiencia renal cronica componen un nicho clinico importante, que representa la segunda causa de muerte en perros, despues de las enfermedades tumorales, y la primera causa de muerte en gatos de edad avanzada. Desde un punto de vista etiologico, las causas que determinan la perdida progresiva e irreversible de la funcionalidad de las nefronas en animales pequenos se clasificaron con precision (Squires et al., 1998) en:
- Degenerativas: nefritis intersticial cronica; infarto renal
- Autoinmunitarias: glomerulonefritis por anticuerpos anti-glomerulares
- Metabolicas: diabetes; hipertiroidismo (gato); hipercalcemia
- Neoplasicas: linfomas renales y carcinomas
- Idiopaticas: amiloidosis; glomerulonefritis de base idiopatica
- Infecciosas: pielonefritis bacterianas; nefropatia de Lyme (borreliosis)
- Mediadas por el sistema inmunologico: glomerulonefritis por inmunocomplejos
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- Toxicas: farmacos nefrotoxicos (por ejemplo, cisplatino, aminoglucosidos, AINE)
- Traumaticas: rotura de vejiga y de la uretra
Uno de los principales objetivos de la nefrologia es, en primer lugar, entender el mecanismo que regula el paso de una lesion renal aguda a enfermedad renal cronica fibrotica, ya que, una vez ha comenzado la fibrogenesis, puede ser actualmente muy dificil intervenir en el proceso fibrotico; en cualquier caso, el objetivo de detener, o al menos ralentizar, la progresion de la enfermedad renal cronica sigue siendo muy relevante, en vista de que una enfermedad de este tipo tambien constituye un importante factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. En este sentido, se estan realizando muchos estudios para entender con precision los mecanismos mas relevantes de los brotes, con el objetivo de prevenir los fenomenos que determinan el caracter irreversible de esta enfermedad.
A pesar del numero de nuevas adquisiciones sobre los mecanismos patogenicos implicados en el desarrollo de las enfermedades renales, todavia no hay opciones terapeuticas satisfactorias para el control de estas afecciones.
La palmitoiletanolamida (PEA) es el progenitor de una familia de N-acilamidas denominadas ALIAmidas: una clase de moleculas lipidicas endogenas capaces de normalizar la actividad de las celulas inmunitarias por un mecanismo de tipo antagonista local. Desde el punto de vista clinico, la ingesta oral de productos que contienen PEA puede mejorar los sintomas neuropaticos relacionados con la neuropatia periferica, al tiempo que estimula una recuperacion funcional de la velocidad de conduccion motora. La PEA, a nivel experimental, ha demostrado ser eficaz tambien en las neuropatias dismetabolicas, particularmente, la administracion de la misma en un modelo animal de diabetes por estreptozotocina suprime la alodinia e induce una recuperacion parcial del peso corporal y un aumento de los niveles de insulina en sangre.
De una manera similar a la PEA, se ha demostrado que ciertas N-acilamidas, formadas, en general, por monoetanolamina y acidos grasos dicarboxilicos saturados y no saturados, que no son fisiologicos per se, aunque capaces de formar, en su catabolismo, sustancias que se encuentran fisiologicamente en el organismo del mamifero sin causar acumulacion y/o toxicidad alguna, son capaces de causar efectos farmacologicos que son similares a la PEA progenitora.
La actividad de la PEA y otras ALIAmidas en el tratamiento de enfermedades renales ya la ha descrito el solicitante en la solicitud de patente europea n.° 10425319.0 el 4 de octubre de 2010 (documento EP 2 444 078 A1). La silimarina es un extracto de la planta Silybum marianum, tambien conocida como cardo de leche, cuya actividad en el tratamiento de las enfermedades hepaticas es conocida.
Hakan Senturuk et al., (World Journal of Urology, vol. 26, n.° 4, paginas 401-407) y Faruk Turgut et al. (International Urology and Nephrology, vol. 40, n.° 27, paginas 453-460) divulgan la actividad protectora de la silimarina en un modelo de isquemia/lesion por reperfusion de rata.
Sumario de la invencion
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que el uso combinado de palmitoiletanolamida (PEA) y silimarina implica un efecto sinergico marcado en el tratamiento de enfermedades renales, incluso cuando se administra la amida mencionada anteriormente a dosis que, per se, no son terapeuticamente eficaces. Particularmente, se ha observado que las combinaciones especificas de palmitoiletanolamida (PEA) y silimarina mostraban una actividad considerablemente sinergica contra dichas enfermedades.
Por lo tanto, un primer objetivo de la presente invencion es PEA en combinacion con silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma con vehiculos adecuados de acuerdo con las reivindicaciones, para su uso en un tratamiento de enfermedades renales caracterizadas por alteraciones de la funcion renal, tales como ERC, insuficiencia renal aguda o cronica, particularmente, pero sin estar limitados a, enfermedades renales causadas por enfermedades dismetabolicas o agentes toxicos.
Un objetivo adicional de la invencion es palmitoiletanolamida (PEA) en combinacion con silimarina para su uso en el tratamiento de enfermedades renales, en el que la PEA esta, preferentemente, en forma micronizada o en forma ultramicronizada, en el que la combinacion de PEA y silimarina tambien se puede obtener en forma comicronizada y/o coultramicronizada. La materia objeto que no esta abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invencion reivindicada en el presente documento.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 representa diagramas de bloques en los que se indican la concentracion plasmatica de AST, yGT, creatinina y urea a las 6 horas desde la reperfusion, respectivamente, en ratones tratados con la combinacion de ingredientes activos de la invencion en comparacion con los dos ingredientes activos aislados y con el control;
la figura 2 representa diagramas de bloques en los que se indican los niveles de MDA, la actividad renal MPO y la
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evaluacion histologica de los tejidos renales a las 6 horas desde la reperfusion, respectivamente, en ratones tratados con la combinacion de ingredientes activos de la invencion en comparacion con los dos ingredientes activos aislados y con el control.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se basa en el sorprendente hallazgo de que la administracion exogena de palmitoiletanolamida, preferentemente en una forma micronizada (PEAm) o en una forma ultramicronizada (PEAum), en combinacion con silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma con vehiculos adecuados, en la que dichos ingredientes activos pueden estar en forma comicronizada y/o coultramicronizada, es capaz de mejorar sustancialmente, con un efecto sinergico, la funcion renal en un mamifero afectado por insuficiencia renal, incluso cuando dicha amida se administra a una dosis no terapeuticamente eficaz per se.
La palmitoiletanolamida es un producto disponible comercialmente, que se puede preparar por procedimientos convencionales, bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como los que proporcionan una reaccion entre etanolamina, opcionalmente en una forma protegida, y acido palmitico en condiciones adecuadas de condensacion, que tambien pueden proporcionar el uso de agentes de condensacion.
Por la expresion "PEA en forma micronizada" o "PEAm" se entiende una palmitoiletanolamida en la que al menos el 94 % o al menos el 95 % o aproximadamente el 96 % de las particulas tiene un tamano de menos de 10 micrometros (micras) y, preferentemente, al menos el 77 % o al menos el 78 % o aproximadamente el 80 % de las particulas tiene un tamano de menos de 6 micrometros (micras). La PEAm se puede preparar de acuerdo con las ensenanzas de la patente europea n.° EP 1207870 B1.
Por la expresion "PEA en forma ultramicronizada" o "PEAum" se entiende una palmitoiletanolamida en la que al menos el 97 % o al menos el 98 % o al menos el 99 % o aproximadamente el 99,9 % de las particulas tiene unas dimensiones de menos de 6 micrometros (micras) y, preferentemente, al menos el 57 % o al menos el 58 % o al menos el 59 % o aproximadamente el 59,6 % de las particulas tiene unas dimensiones de menos de 2 micrometros (micras). La PEAum se puede preparar de acuerdo con las ensenanzas de la solicitud internacional de patente n.° PCT/IT2009/000399.
Por la expresion "silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma con vehiculos adecuados" se entiende, de una manera no limitante, un compuesto o una mezcla de compuestos seleccionados de un extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina (2R,3R) -3,5,7-trihidroxi-2-[(2R,3R)-3-(4-hidroxi-3- metoxifenil)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il]croman-4-eno, dihidrogensuccinato disodico de silibinina, silipida (complejo entre silimarina y fosfatidilcolina), los complejos de inclusion de silimarina en p- ciclodextrinas (preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina y p-ciclodextrina metilada), y glucosidos de silibinina.
La silimarina es un extracto de las semillas de Silybum marianum, cuya actividad farmacologica en relacion con las enfermedades hepaticas es ampliamente conocida.
La silibinina, o silibina, es el principal componente de la silimarina. La silimarina comprende ademas silidianina y silicristina (proporcion 1: 3 con respecto a la silibina) y, en menor medida, los isomeros isosilibina, isosilicristina y silandrina.
La presente invencion se refiere a PEA en combinacion con silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma con vehiculos adecuados, para su uso en el tratamiento de enfermedades renales caracterizadas por alteraciones de la funcion renal, tales como ERC, insuficiencia renal aguda o cronica, particularmente, pero sin estar limitados a, enfermedades renales causadas por enfermedades dismetabolicas o agentes toxicos.
En un modo de realizacion, la PEA se usa en una forma micronizada (PEAm).
En un modo de realizacion diferente, la PEA se usa en una forma ultramicronizada (PEAum), sola o en mezcla con PEAm.
La silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma se administra en una proporcion ponderal que varia entre 15:1 y 5:1, preferentemente 10:1 aproximadamente, con respecto a la PEA.
Se proporciona la administracion de PEA con al menos una de silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma, en la que el uso combinado proporciona una administracion separada, secuencial, concomitante o en mezcla.
La PEA y la silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma se pueden usar en forma comicronizada y/o coultramicronizada.
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Actividad farmacoloqica de los compuestos de la invencion Modelo experimental de isquemia/reperfusion renal
Despues de anestesiar a los ratones con pentobarbital sodico (50 mq/kq i.p.), se colocaron en una estera calentada para mantener su temperatura corporal a 37 °C durante la ciruqia. Despues de una laparotomia, se sometio a los ratones a isquemia renal bilateral durante 30 minutos, durante los que las arterias y las venas renales se ocluyeron mediante pinzas de microaneurisma. El tiempo de isquemia seleccionado se baso en el tiempo capaz de maximizar la reproducibilidad del desequilibrio de la funcion renal, al tiempo que se reduce al minimo la muerte de los animales. Despues de retirar las pinzas renales, se observaron los rinones durante 5 minutos adicionales para confirmar la reperfusion completa y, posteriormente, se inyecto 1 ml de solucion salina en el abdomen y se suturo la incision. Los ratones se mantuvieron bajo una lampara de calor para la recuperacion, despues se devolvieron a sus jaulas, en las que se han mantenido en estado de observacion durante 6 horas. Los ratones de control se sometieron a la misma intervencion, pero sin colocar pinzas de microaneurisma.
Medicion de los parametros bioquimicos
Al finalizar el periodo de reperfusion, se extrajeron muestras de sanqre de 1 ml mediante puncion en el corazon. Las muestras se centrifuqaron (6.000 rpm durante 3 minutos) para separar el plasma. Todas las muestras de plasma se analizaron para evaluar los parametros bioquimicos en las 24 horas desde la extraccion. Las concentraciones plasmaticas de urea y creatinina se midieron como indicadores de funcion qlomerular deteriorada. Las concentraciones plasmaticas de Y-qlutamil transferasa (GT) y aspartato aminotransferasa (AST) se usaron como indicadores de lesion por reperfusion renal.
Determinacion de la actividad mieloperoxidasa
La actividad mieloperoxidasa (MPO) en los rinones se uso como indicador de infiltracion de celulas polimorfonucleares (PMN). En resumen, al final de los experimentos, se peso el tejido renal y se homoqeneizo en una solucion que contenia un 0,5 % en peso/volumen de bromuro de hexadeciltrimetilamonio disuelto en 10 mmol/l de un tampon fosfato de potasio (pH 7,4) y se centrifuqo durante 30 minutos a 20.000 rpm a 4 °C. Se extrajo una parte del sobrenadante y se anadio a una mezcla de reaccion que contenia 1,6 mmol/l de tetrametilbencidina y 0,1 mmol/l de peroxido de hidroqeno. La tasa de cambio de la absorbancia se midio espectrofotometricamente a 650 nm. La actividad MPO se definio como la cantidad de enzima necesaria para deqradar 1 mmol de peroxido de hidroqeno a 37 °C, y se expreso en U/q de tejido humedo.
Determinacion de los niveles de malondialdehido
Los niveles de malondialdehido (MDA) en los rinones se determinaron como indicador de peroxidacion de lipidos. En resumen, se peso el tejido renal y se homoqeneizo en una solucion de KC1 al 1,15 % en peso/volumen. A continuacion, se extrajo una porcion de 100 ml del homoqenado y se anadio a una mezcla de reaccion que contenia 200 ml de laurilsulfato al 8,1 % en peso/volumen, 1,5 ml de acido acetico al 20% en volumen/volumen (pH 3,5), 1,5 ml de acido tiobarbiturico al 0,8 % en peso/volumen y 700 ml de aqua destilada. Las muestras se hirvieron durante 1 hora a 95 °C y se centrifuqaron a 3.000 rpm durante 10 minutos. La absorbancia del sobrenadante se midio espectrofotometricamente a 532 nm. Los niveles de MDA se expresaron como qM/100 mq de tejido humedo.
Microscopia optica
Se extrajo tejido renal despues de 6 horas desde la reperfusion, se fijo durante 1 semana en una solucion de formaldehido tamponado (10 % en solucion salina tamponada con fosfato) a temperatura ambiente, se seco sobre etanol y se incluyo en Paraplast (Sherwood Medical, Mahwah, NJ). Las secciones de tejido (espesor de 7 micrometros (micras)) se desparafinaron con xileno, se tineron con hematoxilina/eosina, y se observaron en un microscopio optico (Zeiss Milan, Italia). Para la evaluacion histoloqica, las secciones renales se prepararon como se describe anteriormente y se usaron para la evaluacion de la lesion por reperfusion renal (Patel et al., 2004). En resumen, se examinaron 100 intersecciones para cada rinon y a cada perfil tubular que comprendia una interseccion se le asiqno una puntuacion de 0 a 3: 0, histoloqia normal; 1, tumefaccion de celulas tubulares, perdida del borde en cepillo, condensacion nuclear, con un maximo de 1/3 del perfil tubular mostrando perdida tubular; 2, iqual para la puntuacion de 1, pero mas de 1/3 y menos de 2/3 del perfil tubular mostrando perdida nuclear; 3, mas de 2/3 del perfil tubular mostrando perdida celular. La puntuacion total para cada rinon se calculo mediante la suma de todas las puntuaciones de 100, con una puntuacion maxima de 300. Todos los estudios histoloqicos se llevaron a cabo con ocultacion.
Analisis estadistico
Todos los valores en las fiquras 1 y 2 y a lo larqo del texto se expresan como la media ± error estandar de la media (EEM) de N observaciones. N representa el numero de animales en estudio. En los experimentos de histoloqia, los numeros son representativos de al menos 3 experimentos realizados en dias diferentes. Los resultados se
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analizaron mediante ANOVA de un factor, seguido de una prueba post-hoc de Bonferroni para comparaciones multiples.
Los resultados mostrados en las figuras 1 y 2 muestran claramente que el uso de palmitoiletanolamida (PEA), en combinacion con silimarina, da lugar a un efecto sinergico relevante en la mejora de los parametros funcionales y tisulares para los rinones de mamiferos afectados por insuficiencia renal, por lo tanto, puede usarse con exito en el tratamiento de enfermedades renales. Un efecto sinergico similar se puede conseguir con derivados de silimarina o conjugados de complejos de la misma.
Como se puede apreciar por los diagramas expuestos para los diferentes parametros medidos, ni la silimarina sola ni la PEA sola, cuando se usan a las mismas dosis que en la combinacion, mostraron un efecto de mejora en comparacion con el vehiculo solo. Al contrario, la combinacion de las mismas tiende a normalizar los parametros observados.
La observacion mas relevante e inesperada es que la PEA desempena su actividad en combinacion con silimarina a dosis no terapeuticamente eficaces per se.
Por lo tanto, los compuestos de la invencion se pueden usar, tanto en seres humanos como en animales domesticos, en el tratamiento de enfermedades renales.
Dichas enfermedades se seleccionan preferentemente de:
- ERC: enfermedad renal cronica
- Nefropatia diabetica
- Nefroangioesclerosis
- Pielonefritis
- Enfermedad renal poliquistica (rinon poliquistico)
- Sindrome de Alport
- Sindrome de Lesch-Nyham
- Sindrome de Goodpasture
- Nefritis lupica
- Nefropatia por inmunoglobulina A
- Necrosis tubular
- Glomerulonefritis
- Estenosis uretral
- Nefropatias iatrogenicas (por AINE, farmacos citotoxicos, litio, antibioticos, ciclosporina, etc.)
- Nefropatias despues de radioterapia
- Nefropatias en los ancianos.
Por lo tanto, los compuestos de la invencion se pueden formular para una administracion oral, bucal, parenteral, rectal o transdermica.
La PEA se puede formular, preferentemente, para una administracion oral.
Para administracion oral, las composiciones farmaceuticas se pueden encontrar, por ejemplo, en forma de comprimidos o capsulas preparadas de una forma convencional con excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como aglutinantes (por ejemplo, almidon de maiz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa), agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o silice); disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o almidon glicolato sodico); o agentes inhibidores (por ejemplo, laurilsulfato sodico). Los comprimidos se pueden recubrir por procedimientos que son bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones liquidas para administracion
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oral pueden estar, por ejemplo, en forma de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar en forma de productos liofilizados para su reconstitucion, antes de su uso, con agua u otros vehiculos adecuados. Dichas preparaciones liquidas se pueden preparar mediante procedimientos convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables, tales como agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arabiga); vehiculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etilico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico). La preparacion tambien puede contener adecuadamente aromas, colorantes y agentes edulcorantes.
Las preparaciones para administracion oral se pueden formular adecuadamente para permitir la liberacion controlada del ingrediente o ingredientes activos.
Para administracion bucal, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional, adecuadas para una absorcion en la mucosa bucal. Las formulaciones bucales tipicas son los comprimidos o granulados para administracion sublingual.
Los compuestos de la invencion se pueden formular para administracion parenteral por inyeccion. Las formulaciones para inyecciones pueden estar en forma de una dosis unica, por ejemplo, en viales, con un conservante anadido. Las composiciones pueden estar en una forma tal como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehiculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de manual, tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o agentes dispersantes. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de un polvo para su reconstitucion, antes de su uso, con un vehiculo adecuado, por ejemplo, agua esteril.
De acuerdo con la presente invencion, los compuestos de la invencion tambien se pueden formular para composiciones rectales, tales como supositorios o enema de retencion, por ejemplo, que contienen los componentes de base de supositorios tipicos, tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Ademas de las composiciones descritas anteriormente, los compuestos de la invencion tambien se pueden formular como preparaciones de liberacion prolongada. Dichas formulaciones de accion prolongada se pueden administrar mediante un implante (por ejemplo, subcutaneo, transcutaneo o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsion en un aceite adecuado) o resinas de intercambio ionico.
La PEA y la silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma se pueden formular en la misma composicion farmaceutica o por separado. Por ejemplo, cuando se usa una formulacion oral para la PEA, la silimarina tambien se podria formular para una administracion oral similar o, de forma alternativa, se podria administrar en una formulacion diferente, tal como una formulacion inyectable o un supositorio, y asi sucesivamente, de acuerdo con las indicaciones sugeridas por el medico.
De acuerdo con la presente invencion, la dosis de PEA propuesta para la administracion a un ser humano (que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg) varia de 1 mg a 2 g y, preferentemente, de 100 mg a 1 g del ingrediente activo por dosis unitaria; la dosis de silimarina, de derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma o mezclas de la misma variara, a su vez, entre 1 mg y 2 g, o de 100 mg a 1 g, por dosis unitaria, en la que la proporcion de dosificacion de PEA y silimarina, derivados de la misma o conjugados o complejos de la misma, es como se define anteriormente. La dosis unitaria se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al dia. La dosis dependera de la via seleccionada para la administracion. Se tendra en cuenta que podria ser necesario realizar variaciones continuas de la dosificacion, de acuerdo con la edad y el peso del paciente, asi como de la gravedad de la afeccion clinica que se va a tratar. Finalmente, la dosis exacta y la via de administracion dependeran del criterio del medico o veterinario a cargo.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se podran preparar mediante el uso de tecnicas convencionales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., EE. UU., 17s edicion, 1985.
Algunos ejemplos no limitantes de composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se exponen a continuacion.
Ejemplos de formulaciones Ejemplo n.° 1
Comprimidos - cada comprimido contiene:
- PEA micronizada mg 50,00
- - Silimarina
- mg 400,00
- - Celulosa microcristalina
- mg 80,00
- - Croscarmelosa sodica
- mg 44,00
- - Polivinilpirrolidona
- mg 10,00
- - Estearato de magnesio
- mg 4,00
- - Polisorbato 80
- mg 2,00
- Ejemplo n.° 2
- Comprimidos - cada comprimido contiene:
- - PEA ultramicronizada
- mg 70,00
- - Silimarina
- mg 500,00
- - Celulosa microcristalina
- mg 120,00
- - Croscarmelosa sodica
- mg 60,00
- - Polivinilpirrolidona
- mg 15,00
- - Estearato de magnesio
- mg 4,00
- - Polisorbato 80
- mg 3,00
Ejemplo n.° 3
Capsulas de gelatina blanda - cada capsula contiene:
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- PEA + silimarina (proporcion 1:10 en peso/peso) en forma coultramicronizada mg 300,00
- Lecitina de soja mg 30,00
- Aceite vegetal mg 570,00
Ejemplo n.° 4
Microgranulos para absorcion sublingual - cada dosis que pesa 2,00 g de microgranulos contiene: 15
- PEA + silimarina (proporcion 1:10 en peso/peso) en forma comicronizada mg 600,00
- Azucares no cariogenicos mg 200,00
- Excipientes farmacologicamente aceptables c.s. para g 2,00
Claims (13)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Palmitoiletanolamida para su uso en combinacion con uno o mas compuestos seleccionados de silimarina, extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina, dihidrogenosuccinato disodico de silibinina, complejo entre silimarina y fosfatidilcolina, complejos de inclusion de silimarina en p-ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y p-ciclodextrina metilada y glucosidos de silibinina, en el tratamiento de enfermedades renales, en la que dicha palmitoiletanolamida y dicho compuesto seleccionado de silimarina, extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina, dihidrogensuccinato disodico de silibinina, complejo entre silimarina y fosfatidilcolina, complejos de inclusion de silimarina en p-ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y p- ciclodextrina metilada y glucosidos de silibinina, se formulan para una administracion separada, secuencial, simultanea o en mezcla.
- 2. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho compuesto es silimarina.
- 3. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que dicha palmitoiletanolamida esta en una forma micronizada.
- 4. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que al menos el 94 % o al menos el 95 % o aproximadamente el 96 % de las particulas de dicha palmitoiletanolamida micronizada tiene un tamano de menos de 10 micrometros (micras) y, preferentemente, al menos el 77 % o al menos el 78 % o aproximadamente el 80 % de las particulas de dicha palmitoiletanolamida micronizada tiene un tamano de menos de 6 micrometros (micras).
- 5. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que dicha palmitoiletanolamida esta completa o parcialmente en una forma ultramicronizada.
- 6. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que al menos el 97 % o al menos el 98 % o al menos el 99 % o aproximadamente el 99,9 % de las particulas de dicha palmitoiletanolamida ultramicronizada tiene unas dimensiones de menos de 6 micrometros (micras) y, preferentemente, al menos el 57 % o al menos el 58 % o al menos el 59 % o aproximadamente el 59,6 % de las particulas de dicha palmitoiletanolamida ultramicronizada tiene unas dimensiones de menos de 2 micrometros (micras).
- 7. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dichos compuestos seleccionados de silimarina, extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina, dihidrogenosuccinato disodico de silibinina, complejo entre silimarina y fosfatidilcolina, complejos de inclusion de silimarina en p-ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y p-ciclodextrina metilada y glucosidos de silibinina se administran en una proporcion ponderal que varia entre 15:1 y 1:1 o entre 10:1 y 5:1, con respecto a dicha palmitoiletanolamida.
- 8. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha palmitoiletanolamida en dichos compuestos seleccionados de silimarina, extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina, dihidrogenosuccinato disodico de silibinina, complejo entre silimarina y fosfatidilcolina, complejos de inclusion de silimarina en p-ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y p-ciclodextrina metilada y glucosidos de silibinina se usan en una forma comicronizada y/o coultramicronizada.
- 9. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el tratamiento de enfermedades renales causadas por enfermedades dismetabolicas o agentes toxicos.
- 10. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dichas enfermedades renales se seleccionan de:- Nefropatia diabetica- Nefroangioesclerosis- Pielonefritis- Enfermedad renal poliquistica (rinon poliquistico)- Sindrome de Alport- Sindrome de Lesch-Nyham- Sindrome de Goodpasture51015202530- Nefritis lupica- Nefropatia por inmunoglobulina A- Necrosis tubular- Glomerulonefritis- Estenosis uretral- Nefropatias iatrogenicas (por AINE, farmacos citotoxicos, litio, antibioticos, ciclosporina, etc.)- Nefropatia despues de radioterapia- Nefropatias en los ancianos.
- 11. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicha palmitoiletanolamida y dichos compuestos seleccionados de silimarina, extracto total o parcial de la planta Silybum marianum, silibinina, dihidrogensuccinato disodico de silibinina, complejo entre silimarina y fosfatidilcolina, complejos de inclusion de silimarina en p-ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y p-ciclodextrina metilada y glucosidos de silibinina estan contenidos en una misma composicion farmaceutica o separada, seleccionada de comprimidos, capsulas, granulados, soluciones, jarabes, suspensiones, opcionalmente con una liberacion controlada, por administracion oral; pildoras, comprimidos o granulados para administracion bucal o sublingual; suspensiones, soluciones o emulsiones en vehiculos oleosos o acuosos para administracion inyectable; supositorios o enema de retencion para administracion rectal; preparacion de liberacion prolongada para administracion subcutanea, transcutanea o intramuscular, o para inyeccion intramuscular.
- 12. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el tratamiento de seres humanos.
- 13. Palmitoiletanolamida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso veterinario.
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