ES2587581T3

ES2587581T3 - Un procedimiento para la preparación de base de imatinib

Info

Publication number: ES2587581T3
Application number: ES10778745.9T
Authority: ES
Inventors: Halit GÜNDÜZI; Yusuf ÖZLÜ; Serkan Yalcin
Original assignee: Mustafa Nevzat Ilac Sanayii AS
Current assignee: Mustafa Nevzat Ilac Sanayii AS
Priority date: 2010-08-23
Filing date: 2010-10-07
Publication date: 2016-10-25
Anticipated expiration: 2030-10-07
Also published as: EP2608791B1; PL2608791T3; US8252926B2; US20120046463A1; WO2012026897A1; EP2608791A1; WO2012026897A9; TR201007005A2

Abstract

Un procedimiento para preparar base de imatinib, en el que el procedimiento se caracteriza por i. una reacción de cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo y N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3- piridinil)-2-pirimidina amina en agua para obtener hidrocloruro de imatinib, en el que la reacción se realiza a una temperatura de -5ºC a 10ºC y cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo se añade a la mezcla de reacción en porciones de 4% a 8% a lo largo de un periodo de 2 a 3 horas; ii. una etapa de cristalización mediante el ajuste del pH con hidróxidos de metales alcalinos para obtener base imatinib; iii. una etapa de recristalización del producto resultante en un disolvente adecuado.

Description

DESCRIPCION

Un procedimiento para la preparacion de base de imatinib Campo de la invencion:

La presente invencion describe un nuevo procedimiento de alto rendimiento, no contaminante del medio ambiente, 5 para la preparacion de base de imatinib de Formula (I), sin el uso de un disolvente organico y en el que los rendimientos obtenidos son 10-15% mas elevados que los metodos publicados previamente.

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Antecedentes de la invencion:

La estructura quimica de la molecula de imatinib, que tambien se conoce como 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-[4- 10 metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)aminofenil]benzamida se representa en la Formula (l).

La molecula de Imatinib se aplica como una sal mesilato que tiene la Formula (la) en el tratamiento de la leucemia mieloide cronica, en donde actua como inhibidor de la tirosina quinasa y es eficaz en el tratamiento de la leucemia cromosoma filadelfia positiva, tumores del estroma gastrointestinal y un cierto numero de otros tumores malignos.

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15 La primera sintesis de mesilato de Imatinib se describe en el documento WO 99/03854. De acuerdo con esta patente, el mesilato de imatinib se prepara a partir de base de imatinib, y a la preparacion de esta ultima se alude en el documento EP 0564409, que es la primera patente para la preparacion de base de imatinib.

La tecnica anterior de smtesis en el documento EP 0564409 describe la siguiente ruta como se ilustra en el Esquema 1. De acuerdo con esta patente, una disolucion de -(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula(N) y cloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula(IN) recogida en piridina se agita bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 23 horas. El producto bruto imatinib de Formula(I) se purifica por 5 cromatograffa en columna. Despues de implementar este procedimiento descrito en esta patente las siguientes son

las dificultades encontradas y los inconvenientes notados:

• el rendimiento de imatinib de la Formula(I) es bajo (50%) haciendo a este procedimiento no economico

• la pureza del producto es solamente 97%

• la cromatograffa en columna es necesaria para la purification de imatinib de la Formula(I) y la tecnica de

10 cromatograffa en columna se vuelve poco practica a escala industrial

• el uso de piridina desagradable y maloliente como disolvente hace que este procedimiento sea abandonado a escala comercial.

Esquema I:

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Un procedimiento similar se describe en la patente WO 2004/074502. Esta metodologia tambien utiliza el compuesto de amina de la Formula(N) y el compuesto cloruro de la Formula(IN), tal como se representa en el Esquema 1, como

materiales de partida. La unica diferencia de la metodologfa previa es el uso de N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente organico en lugar de piridina. Este estudio revela que el procedimiento de la reaccion procede a traves de un mecanismo para formar hidrocloruro de imatinib, que es aislado como sal hidrocloruro de imatinib de la mezcla de reaccion. Esta metodologfa no es facil de realizar a escala mayor debido al uso de disolventes de alto punto de 5 ebullicion en grandes volumenes. El uso de disolventes de alto punto de ebullicion y muy polares tales como DMF o N,N-dimetilacetamida (DMACT) provoca problemas durante el procedimiento de destilacion de la recuperacion de disolvente. Adicionalmente, se requiere una atmosfera inerte y elevadas temperaturas de reaccion (70°C) para obtener el producto final con buenos rendimientos. Por las razones mencionadas anteriormente, no se prefiere la aplicacion de un procedimiento de este tipo a escala comercial y necesita ser mejorada para que sea rentable.

10 El Esquema 2 ilustra otra metodologfa de produccion para la base de imatinib de la Formula(I) tal como se describe en la solicitud de patente WO 03/066613. En esta ruta, la base de imatinib de la Formula(I) se produce en dos rutas; en la primera ruta, la reaccion de condensacion de 4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula(IV) con N-(3- bromo-4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazina-1-il metil)benzamida de la Formula(V) se realiza en presencia de un catalizador de paladio en xileno bajo atmosfera de argon y, en la segunda ruta, 3-amino-1-piridin-3-il-propenona de 15 la Formula(VI) y N-(3-guanidino-4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamida de la Formula(viI) se hace reaccionar en n-butanol a 150°C durante 5 horas

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Sin embargo, estos metodos descritos no son tampoco factibles para producciones a escala industrial. El uso de catalizador de paladio es caro y toxico. Tambien el uso de las duras condiciones, tales como altas temperaturas y 5 atmosfera inerte, hacen de esta metodologia mas cara y problematica para las producciones a gran escala.

Otra tecnica anterior como se describe en las solicitudes de patente US2008/0194819 y el documento WO 2004/108699 se presenta en el Esquema-3. En estas patentes, 4-metil-N-3-(4-piridin-3-il-pirimidina-2-il)bencen-1,3- diamina de la Formula(N) se recoge en una reaccion de condensation con cloruro de 4-clorometilbenzoilo de la F6rmula(VNI) para dar 4-clorometil-N-{4-metil-3-[(4-piridin-3-il)pirimidina-2-il-amino]fenil}benzamida de la Formula(IX) 10 que se hace reaccionar de nuevo con N-metilpiperazina para dar el imatinib final de la Formula(I) como producto final. El uso de bases organicas tales como trietilamina y piperidina, asi como disolventes organicos tales como cloroformo y DMF son los principales inconvenientes del metodo. Estos reaccionantes pueden ser atrapados posiblemente en el producto final de base de imatinib y provocan la formation de impurezas no deseadas. El metodo propuesto tampoco es adecuado para la production industrial a gran escala, debido a los riesgos de los disolventes

organicos aplicados sobre la salud en el trabajo, cuestiones de seguridad ambiental, as^ como los procedimientos de recuperacion problematicos.

La base de imatinib es el precursor de sales de imatinib, especialmente el mesilato de imatinib terapeutico. Como tal, existe la necesidad de una base de imatinib de alta calidad que pueda utilizarse como precursor en el mesilato de 5 imatinib de alta pureza para la aplicacion terapeutica.

Se observa que la sal mesilato de imatinib, si se prepara a partir de imatinib de menor pureza, no cumple con la calidad farmaceuticamente aceptable. Existe, por lo tanto, todavfa la necesidad de un procedimiento que se pueda aplicar industrialmente para preparar base de imatinib de alta calidad de la Formula(I).

Por otra parte, la base de imatinib de alta calidad solo puede producirse si se pueden eliminar los problemas que 10 surgen de reactivos y disolventes utilizados en la produccion. Por lo tanto, debena evitarse el uso de reactivos y disolventes nocivos para la salud y nuevos procedimientos debenan ser seguros desde el punto de proteccion del medio ambiente.

Cuando la tecnica mencionada anteriormente se aplica a escala industrial no cumple con uno u otro de los requisitos anteriores. Metodos de la tecnica anterior padecen principalmente porque no son economicamente viables y los 15 productos finales obtenidos no son siempre de la calidad requerida. Por estas razones, existe la necesidad de nuevos procedimientos que sean aplicables a escala industrial; produzcan rendimientos mas altos, sean economicos y no sean nocivos para el medio ambiente y la salud ocupacional.

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Por lo tanto, los autores de la invencion dirigieron sus esfuerzos a desarrollar un procedimiento mejorado para la preparation de base de imatinib de la Formula(I) con el objetivo de proporcionar un nuevo procedimiento protector

5 del medio ambiente protector, seguro, economico y susceptible de aplicacion industrial que este desprovisto de las insuficiencias de los metodos de la tecnica anterior.

Sumario de la invencion:

El objeto principal de la presente invencion es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparacion de base de imatinib de una forma economica y ambientalmente protectora.

Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una base de imatinib de alta pureza que se pueda utilizar como precursor en la smtesis de sales de imatinib terapeuticamente activas.

5 Por consiguiente, en la presente invencion base de imatinib altamente pura se prepara

i. sintetizando hidrocloruro de imatinib de la Formula(lc) por condensacion de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)- 2-pirimidina amina de la Formula(N) y cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula(Ilia) en agua

ii. precipitando el hidrocloruro de imatinib resultante de la Formula(Ic) a partir del disolvente de reaccion acuosa por 10 adicion de una base inorganica

iii. purificando la base de imatinib mediante cristalizacion en alcoholes y aislando imatinib altamente puro Descripcion detallada de la invencion:

La presente invencion describe un nuevo metodo desarrollado para la produccion de base de imatinib. El metodo desarrollado se basa en la reaccion de condensacion de cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il- 15 metil)benzoilo de la Formula (Ilia) y N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) en un entorno completamente libre de disolvente organico, en agua para dar base de imatinib. La smtesis de mesilato de imatinib de la Formula (la) tambien se puede realizar utilizando la base de imatinib producida con el descrito en esta patente sin purificacion adicional. El esquema de produccion del metodo recien desarrollado se muestra en el Esquema 4

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Durante el curso de la reaction, la molecula de imatinib resultante esta en forma de sal hidrocloruro de la Formula (Ic) que tiene una alta solubilidad en agua. Las moleculas de acido clor^drico requeridas para formar sal

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hidrocloruro de imatinib son suministradas por el material de partida de cloruro dihidrocloruro de 4-(4- metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula (Mia) y tambien de las moleculas de acido clortudrico que se forma como un subproducto durante la reaccion. El hidrocloruro de imatinib producido de la Formula (Ic) no se afsla del medio de reaccion, en su lugar se convierte directamente en la base de imatinib de la Formula (I). En la etapa final de la reaccion, el valor del pH de la mezcla de reaccion se aumenta mediante la adicion de bases organicas o inorganicas, permitiendo asf la precipitacion de base de imatinib.

El curso de la reaccion es seguido por un metodo de HPLC hasta que N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2- pirimidina amina de la Formula (II) se consume totalmente en el medio de reaccion. Aunque N-(5-amino-2-metilfenil)- 4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) es poco soluble en agua, se encontro que, durante el curso de la reaccion se vuelve soluble debido a las condiciones de reaccion de caracter acido. La complecion de la reaccion se determina por la desaparicion total de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) mediante HPLC. Ademas de ello, N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) que no ha reaccionado puede ser facilmente separada del medio de reaccion por filtracion despues de la reaccion, ya que no es soluble en agua.

Por otra parte, se encontro que cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzono de la Formula (IIa) sufre un procedimiento de degradacion en agua para dar el compuesto acido correspondiente, a saber, acido 4-(4- metilpiperazina-1-il-metil)benzoico. Con el fin de reducir la velocidad de degradacion de este material de la Formula (IIIa), la reaccion se realiza a temperaturas fnas y/o la alimentacion de este reactivo se lleva a cabo en porciones.

Las cantidades de reaccionantes pueden estar en las relaciones estequiometricas. Sin embargo, con el fin de obtener mejores rendimientos, se puede utilizar en exceso cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il- metil)benzoilo de la Formula (IIia). Sobre la base de la N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) la cantidad del cloruro de acido de la Formula (IIia) puede ser de entre 1,05 y 2,5 equivalentes molares en exceso. Preferiblemente, la cantidad de cloruro de acido se encuentra en 1,25 a 2,25 equivalentes molares. Se encontro que el uso de 1,5 a 2 equivalentes molares del cloruro de acido de la Formula (IIIa) es necesario para el rendimiento mas alto.

La temperatura de la mezcla de reaccion debena mantenerse entre 0°C y 25°C. Se ha observado que la velocidad de degradacion del cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula (IIIa) aumenta con el aumento de la temperatura. Por esta razon, la temperatura de la mezcla de reaccion debe mantenerse por debajo de 10°C. Para la mejor conversion, el intervalo de temperaturas adecuado debena estar entre (-5°C) y 1o°C. Para lograr los rendimientos optimizados, la temperatura de reaccion debena mantenerse entre 0°C y 5°C durante la reaccion.

Se encontro que cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula (IIIa) se puede convertir facilmente en el compuesto de acido carboxflico correspondiente no deseado, a saber, acido 4-(4- metilpiperazina-1-il-metil)benzoico, por reaccion de hidrolisis con agua. Para reducir al mmimo esta conversion, la reaccion se debena realizar en fno y tambien debena anadirse cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il- metil)benzoilo de la Formula (IIIa) a la mezcla de reaccion en porciones. Las cantidades de las porciones y los tiempos de adicion pueden variar, sin embargo condiciones preferidas se pueden establecer como 2-3 horas de adicion con 4% a 8% de la cantidad en porciones. Para mayores rendimientos, se encontro que eran optimas tres horas de tiempo de adicion con 6% de la cantidad en porciones.

Se observo que la reaccion procede rapidamente despues de la adicion de la ultima porcion de cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula (IIia). Sin embargo, tambien se pueden realizar de 1 a 3 horas de agitacion adicional en condiciones de fno. Favorablemente, seran adecuados 30 minutos de agitacion despues de la adicion de la ultima porcion. El tiempo total de reaccion vana entre 3 y 3,5 horas.

El curso de la reaccion puede ser seguido por cualquiera de las tecnicas utilizadas en la qrnmica organica, tales como HPLC, TLC. Preferiblemente se utiliza HPLC para el control de reaccion, mas espedficamente, se vigila el consumo total de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) en la mezcla de reaccion. Se ha observado que la ampliacion del tiempo de reaccion no afecta positivamente a la tasa de conversion. Cuando la conversion de la reaccion no es suficiente, se puede anadir en porciones a la mezcla de reaccion mas exceso de cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula (IIIa).

Tras la complecion de la reaccion, la mezcla de reaccion se filtra sobre lecho de celite para separar cualquier material de partida que no haya reaccionado y otras partfculas insolubles. Con el fin de precipitar base de imatinib de

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la Formula (I) a partir de la mezcla de reaccion, se anade base inorganica para hacer la mezcla de caracter basico. Para la precipitacion, se encuentra que el intervalo de pH de cristalizacion optimo es 8-12 y mas preferiblemente, el intervalo de pH preferido se establece como 9-10. El pH de la disolucion de hidrocloruro de imatinib que se obtiene despues de la reaccion se ajusta a este intervalo mediante el uso de una base apropiada. Para el ajuste del pH se puede aplicar cualquier base organica o inorganica. Bases inorganicas tales como hidroxido de amonio, hidroxido de potasio e hidroxido de sodio se pueden utilizar para este proposito. En este contenido, se prefiere el hidroxido de sodio para el ajuste de pH de la mezcla de reaccion al valor deseado. El hidroxido de sodio se puede anadir a la mezcla de reaccion en forma solida o como disolucion concentrada definida. Al aumentar el valor pH del medio de reaccion hidrocloruro de imatinib de la Formula (Ic), la molecula se convierte en la base de imatinib de la Formula (I) que no es soluble en agua, lo cual conduce a precipitar como solido de la mezcla de reaccion. El producto solido obtenido se afsla de la disolucion por filtracion. Durante el curso de la precipitacion, el solido resultante puede estar en forma amorfa o en forma cristalina. Se ha observado que la filtracion de la base de imatinib que esta en la forma amorfa es muy dificil y se encontro que la calidad del producto obtenido era pobre. Por esta razon, durante el procedimiento de precipitacion se prefiere la forma cristalina de la base de imatinib. Con el fin de obtener la forma cristalina de la base de imatinib, el ajuste del pH y la precipitacion se deben realizar a temperaturas superiores a 25°C. Se encuentra que el intervalo optimo de temperaturas esta entre 30°C y 65°C. Preferiblemente, el procedimiento de precipitacion se ha de realizar entre 50°C y 55°C para obtener el producto diana con un buen rendimiento y calidad.

Se encuentra que la calidad de la base de imatinib producida con el metodo desarrollado es comparable con los datos de la bibliografia. Se encuentra que la potencia de la molecula de base de imatinib producida con este metodo es de alrededor de 98%. En esta etapa, se puede realizar el procedimiento de re-cristalizacion con alcohol etnico con el fin de aumentar la pureza. La re-cristalizacion con alcohol efilico puede realizarse una vez o dos veces. En el estudio realizado por los autores de la invencion, una vez se encontro que la re-cristalizacion de la molecula de base de imatinib era satisfactoria, dando un mmimo de 99% del producto ensayado. El producto de base de imatinib obtenido despues de recristalizacion es adecuado para la produccion de mesilato de imatinib en terminos de impurezas y de ensayo, y se puede utilizar sin un procedimiento de purificacion ulterior.

El procedimiento desarrollado presentado en esta memoria muestra 10% - 15 de mayores rendimientos en comparacion con los procedimientos publicados anteriormente. El mayor impacto en el aumento del rendimiento es la baja solubilidad en agua del material de partida N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) que impide la transformacion de este material en productos secundarios no deseados. Adicionalmente, el entorno de reaccion del procedimiento desarrollado es mas suave cuando se compara con los datos de la bibliograffa. En la bibliografia, las condiciones de reaccion severas tales como calentamiento, tiempos de reaccion prolongados o el uso de un catalizador que se necesitan conducen a los pobres rendimientos.

Otro inconveniente de los metodos publicados es el uso de un disolvente organico como medio de reaccion. El uso de disolventes organicos puede conducir a que algo de la base de imatinib permanezca soluble en la mezcla de reaccion durante el procedimiento de precipitacion, lo que resulta en una cierta perdida de material. En este contexto, el uso de agua como medio de reaccion evita la perdida de producto durante el procedimiento de filtracion, conduciendo asf a rendimientos del procedimiento mas altos.

Tal como se menciono anteriormente, la patente EP 0564409 utiliza piridina para la smtesis de la base de imatinib, mientras que la solicitud de patente WO 2004/074502 sugiere el uso de DMF en lugar de piridina. El uso de disolventes organicos en ambos metodos puede dar lugar a la observacion de estos disolventes en el producto final en forma de impurezas de disolvente residual. En la tecnica anterior, las aguas madre obtenidas a partir del procedimiento de filtracion es habitualmente una mezcla de disolvente organico/agua, que puede contener el producto final base de imatinib, asf como materiales de partida. La separacion y eliminacion de este material residual provoca un aumento de la carga economica de los costes de produccion. Con el presente metodo desarrollado, las aguas madre obtenidas a partir del procedimiento de filtracion del producto final es solo agua y se puede tratar mas facilmente y de manera rentable. La cantidad de producto final base de imatinib en estas aguas acuosas es en pequenas cantidades y, por lo tanto, el agua residual no esta contaminada con imatinib. De una manera similar, el alcohol efilico utilizado en el procedimiento de recristalizacion se puede recuperar facilmente con una simple destilacion para ser utilizado de nuevo. Por estas razones el metodo desarrollado puede ser considerado como un procedimiento respetuoso con el medio ambiente.

Los materiales de partida cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo de la Formula (IIia) y N-(5- amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina de la Formula (II) pueden ser facilmente producidos de acuerdo con datos de la bibliografia o se pueden obtener comercialmente.

En conclusion, el metodo desarrollado exhibe las ventajas enumeradas a continuacion cuando se compara con los metodos publicados anteriormente:

• Facilidad de aplicacion industrial

• Rendimiento incrementado del producto final

5 • Menores costes en el uso de disolvente y los procedimientos de recuperacion

• Calidad incrementado del producto final

• Procedimiento mas seguro con el uso de disolventes inocuos

• No contaminante y protector del medio ambiente

El producto base de imatinib final obtenido con el procedimiento descrito en esta memoria, se puede convertir 10 directamente en otras sales de imatinib en especial a la sal mesilato de imatinib que se utiliza ampliamente como una forma de farmaco final para ser servido para la salud humana.

El procedimiento experimental detallado del procedimiento descrito se proporciona en lo que sigue. Estos detalles se dan como una idea experimental y no contienen toda la invencion.

Ejemplos:

15 Ejemplo 1: Smtesis de la base de Imatinib

N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina amina (15 g; 54,09 mmol) y agua de procedimiento (350 g) se recogen en un matraz de fondo redondo. La temperatura de la mezcla de reaccion se ajusta a entre 0°C y 5°C. A esta temperatura, cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo (34 g; 104,41 mmol) se anade al matraz de reaccion en porciones de 2 g cada 10 minutos durante 17 veces. La reaccion se sigue mediante HPLC y 20 la reaccion se lleva a cabo hasta que se ha consumido por completo la N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2- pirimidina amina. Se anade carbon vegetal activado (3,5 g) a la reaccion y se agita durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se filtro sobre un lecho de celite. El lecho de filtro se lava con agua de procedimiento (30 g). La temperatura de la disolucion obtenida se aumento entre 50°C y 55°C. A esta temperatura se anade NaOH al 20% hasta obtener un valor del pH de 9 a 9,5. Despues de la estabilizacion del valor del pH, el precipitado formado se 25 filtra bajo vado. El producto aislado se lava con agua de procedimiento adicional (30 g) y se mantiene bajo vado durante 30 minutos. El producto se seca en un horno de vado a 60°C.

Rendimiento 26,5 g (53,69 mmol; 99,26%)

Ejemplo 2: Purificacion de la base de Imatinib

La base de imatinib bruta (26,5 g; 53,69 mmol) y alcohol etflico (320 g) se recogen en un matraz de fondo redondo. 30 La temperatura de la mezcla de reaccion se ajusta a la temperatura de reflujo. A esta temperatura se ha disuelto completamente la base de imatinib bruta. Despues de haberse completado la disolucion, la temperatura de reaccion se ajusta entre 55°C y 60°C. A esta disolucion se anade carbon vegetal activado (3,5 g) y se agita durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se filtra sobre un lecho de celite mientras esta caliente y el filtro se lava con alcohol etflico caliente (20 g). Se deja que la temperatura de la mezcla de reaccion se reduzca mientras se agita durante 2 35 horas. Por debajo de 50°C se forma un precipitado. Con el fin de aumentar la cantidad de precipitacion la mezcla de reaccion se enfna entre (-5°C) y 0°C y se agita durante cinco horas a esta temperatura. El producto se obtiene a traves de filtracion en vado, seguido de lavado con etanol fno. El producto aislado se mantiene bajo vado durante 30 minutos seguido de secado a 60°C.

Rendimiento: 23 g (46,60 mmol; 86,79%).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar base de imatinib, en el que el procedimiento se caracteriza por

i. una reaccion de cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo y N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3- piridinil)-2-pirimidina amina en agua para obtener hidrocloruro de imatinib, en el que la reaccion se realiza a una

5 temperatura de -5°C a 10°C y cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo se anade a la mezcla de reaccion en porciones de 4% a 8% a lo largo de un periodo de 2 a 3 horas;

ii. una etapa de cristalizacion mediante el ajuste del pH con hidroxidos de metales alcalinos para obtener base imatinib;

iii. una etapa de recristalizacion del producto resultante en un disolvente adecuado.

10 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 5°C.
3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que cloruro dihidrocloruro de 4-(4-metilpiperazina-1-il-metil)benzoilo se anade a la mezcla de reaccion en una porcion de 6% a lo largo de un periodo de 3 horas.
4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el hidrocloruro de imatinib obtenido se convierte directamente en la base de imatinib sin aislamiento ulterior.

15 5. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la base de imatinib se cristaliza en un entorno de agua mediante

ajuste del pH.
6. El procedimiento de la reivindicacion 5, en el que el ajuste del pH se realiza con hidroxido de sodio.
7. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la base de imatinib se recristaliza utilizando un alcohol adecuado.