ES2585653T3 - Antagonistas del receptor de FSH - Google Patents
Antagonistas del receptor de FSH Download PDFInfo
- Publication number
- ES2585653T3 ES2585653T3 ES12762256.1T ES12762256T ES2585653T3 ES 2585653 T3 ES2585653 T3 ES 2585653T3 ES 12762256 T ES12762256 T ES 12762256T ES 2585653 T3 ES2585653 T3 ES 2585653T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxy
- propan
- carboxamide
- alkoxy
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y-X es CH2-CH2, -C(O)O- o -CH2OR2 es fenilo, alquilo (C1-6), heteroarilo (C2-8), benzoílo, heteroaril(C2-8)carbonilo, alcoxi (C1-8), cicloalquilo (C3-6), cicloalcoxi (C3-6), todos los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R10 y los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R12, o R2 es alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquilcarbonilo (C1-6), alquenilcarbonilo (C2-6), alquinilcarbonilo (C2-6), cicloalquil(C3-6)carbonilo, alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), fenilalcoxi (C1-4) o heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4); R6 es hidroxi o H, o R6 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R10, o R6 junto con R7 es -O-(CH2)n-O- en el que n es 1-3 y en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-3) o R6 y R7 pueden estar unidos en un anillo cicloalquilo (C3-6); R7 es hidroxi, H, o R7 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), heterocicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), (di)alquil(C1-4) aminocarbonilo o heterocicloalquilo (C2-6), los restos alquilo, alcoxi o (hetero)cicloalquilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R11, o R7 es heteroarilo (C2-8), fenilo, fenilalcoxi (C1-4), heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4), los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R11; R8 es H o alcoxi(C1-4); R10 es hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[C1-4]; R11 es hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), (di)alquilamino[C1-4] o alquilo (C1-4); R12 es hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[C1-4]; R13 es H o alquilo(C1-3); R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C1-3), o R14 y R15 pueden estar unidos en un anillo cicloalquilo (C3-6).
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Antagonistas del receptor de FSH
La invencion se refiere a un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de FSH, a una composicion farmaceutica que comprende el mismo, as^ como al uso de dicho compuesto en enfermedades mediadas por el receptor de FSH.
Las gonadotropinas son importantes en varias funciones corporales incluyendo el metabolismo, la regulacion de la temperatura y el proceso reproductivo. Las gonadotropinas actuan especificamente sobre tipos celulares para iniciar la diferenciacion en testiculos y ovarios y la esteroidogenesis. La gonadotropina hipofisaria FSH (hormona estimulante del foKculo) por ejemplo se libera desde la pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona liberadora de gonadotropina y estrogenos y tiene un papel central en la estimulacion del desarrollo y la maduracion del foliculo. FSH es la hormona principal que regula la secrecion de estrogenos foliculares, mientras que la LH (hormona luteneizante) estimula la produccion de testosterona folicular e induce la ovulacion (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). Las acciones de la hormona FSH estan mediadas por un receptor de membrana especifico de plasma que es un miembro de la amplia familia de receptores acoplados a la proteina G. Estos receptores consisten en un unico polipeptido con siete dominios transmembrana y son capaces de interactuar con la proteina Gs, que conduce, por ejemplo, a la activacion de la adenilato ciclasa. El receptor de FSH (FSHR) es una diana muy especifica del proceso de crecimiento del foliculo ovarico, y se expresa exclusivamente en el ovario. El bloqueo de este receptor, o la inhibicion de la senalizacion que se induce normalmente tras la activacion del receptor mediada por FSH perturban el desarrollo del foliculo y, de esta forma, la produccion de estrogenos, la ovulacion y la fertilidad. Los antagonistas del receptor de FSH de bajo peso molecular, denominados a partir de ahora antagonistas FSHR, podrian constituir la base de tratamientos medicos que requieren una menor produccion de estrogenos y/o la induction de la anovulation. Los antagonistas del receptor de FSH de bajo peso molecular se han divulgado en las solicitudes internacionales WO 2007017289, WO 2008071455, WO 2008071453 y WO 2008117175 y en van Straten, N.C.R. y Timmers, C.M. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44:171-188, 2009 y van Straten, N.C.R. et al J. Med. Chem. 48:1697-1700, 2005.
La prevention o reversion de la endometriosis es una meta importante en el campo de la atencion sanitaria de las mujeres. La endometriosis es una afeccion ginecologica dolorosa que se caracteriza por la presencia de tejido endometrial en sitios externos a la cavidad uterina. La tasa de prevalencia es de aproximadamente un 10 % pero esta cifra puede estar infraestimada debido a la necesidad de realizar un procedimiento laparoscopico para determinar la presencia de la enfermedad. La enfermedad afecta a mujeres en edad fertil, siendo la mayoria de los sintomas habituales una menstruation dolorosa (dismenorrea), dolor en el coito (dispareunia), movimientos dolorosos del intestino (disquecia), dolor pelvico cronico, periodos intensos (menorragia), e infertilidad. Si se deja sin tratamiento, o no se trata de manera adecuada, la endometriosis puede tanto progresar como remitir espontaneamente. En un numero significativo de mujeres, la endometriosis es una dolencia progresiva cronica que se manifiesta por si misma como un dolor intratable, empeoramiento de la calidad de vida, e infertilidad.
La etiologia no esta clara, lo que tambien impide una comprension de las implicaciones sintomaticas de la enfermedad. La endometriosis produce una gama de sintomas de gravedad variable que carecen de una correlation entre la patologia, carga de la enfermedad y grado de dolor, ocasionando de esta forma una confusion en la clasificacion clinica y un retraso en el diagnostico. Las opciones de tratamiento conocidas son la farmacoterapia y la cirugia conservativa.
La farmacoterapia se realiza con analgesicos, anticonceptivos hormonales que contienen tanto estrogeno como progestageno (anticonceptivo oral combinado (COC)) o progestageno solamente (anticonceptivo solo de progestageno (POC)), agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), u otras hormonas, por ejemplo, danazol. Los regimenes de anticonceptivos orales con el uso combinado de un estrogeno y un progestageno (COC) se utilizan ampliamente como tratamiento de primera linea para la endometriosis, supuesta o confirmada, debido a su propiedad de proporcionar un control del ciclo, reducir el flujo menstrual y erradicar la dismenorrea, el sintoma mas frecuente, especialmente en la enfermedad inicial. Sin embargo, ningun producto unico ofrece una eficacia suficiente combinada con un nivel tolerable de efectos secundarios. Los COC pueden tratar bien algunos de los sintomas, pero no suprimen con eficacia la evolution de la endometriosis ni tratan eficazmente el dolor pelvico cronico.
Los COC producen un decaimiento inicial del endometrio creando un estado de pseudociesis y atrofia posterior, y adelgazamiento del endometrio, proporcionando de esta forma control del ciclo, reduction en el flujo menstrual y reduction de la dismenorrea. Los COC pueden tratar, por tanto, los sintomas relacionados con la menstruacion, pero no suprimen completamente el crecimiento de las lesiones endometrioticas y el dolor pelvico cronico asociado.
El mecanismo de action de los progestagenos es el decaimiento inicial del endometrio, seguido por atrofia como resultado de un efecto supresor directo sobre los receptores del estrogeno del endometrio. Existe evidencia de que los progestagenos suprimen las metaloproteasas de la matriz a nivel molecular, inhibiendo de esta forma el crecimiento de endometrio ectogeno. El acetato de medroxiprogesterona es el progestageno mas utilizado para el tratamiento de la endometriosis. Aunque esta disponible para administration oral, el acetato de medroxiprogesterona se suele administrar como formulacion de deposito cada tres meses. Los efectos secundarios de los POC son multiples, siendo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
los mas frecuentes la aparicion de sangrado, nauseas, retencion de fluidos y sensibilidad de la mama al tacto.
Los agonistas de GnRH y los antagonistas de GnRH regulan por defecto el eje hipotalamo-hipofisario-suprarrenal mediante regulacion por defecto del receptor de GnRH y la senalizacion mediada por el receptor de GnRH, dando como resultado un estado menopausico hipoestrogenico, atrofia endometrial, y amenorrea. Aunque es muy eficaz para reducir los niveles de estrogenos en circulacion, tiene multitud de efectos secundarios relacionados con sintomas menopausicos, as^ como una duration del tratamiento con agonistas de GnRH limitada a seis meses debido a la osteoporosis.
Los tratamientos farmacologicos conocidos y/o la cirugia conservativa ofrecen solamente un alivio temporal, y se producen hasta un 50 % de recaidas, con un impacto muy importante sobre la fertilidad y la calidad de vida. Ademas, un numero significativo de mujeres con edades de 40-44 anos requieren una histerectomia y una salpingo-ooforectomia bilateral.
Existe, por tanto, una fuerte necesidad de una intervention terapeutica temprana que mejore los inconvenientes de las opciones terapeuticas disponibles anteriormente mencionadas. Se requiere especialmente una intervencion terapeutica temprana que suprima la progresion de la enfermedad y/o mejore el perfil de efectos secundarios (es decir, el sangrado no programado, perdida osea y sintomas menopausicos) y mejore los restauradores de fertilidad.
La presente invention se refiere, por tanto, a antagonistas de FSHR para su uso en el tratamiento y la prevention de la endometriosis, para su uso en el tratamiento y prevencion del cancer de mama premenopausico y perimenopausico dependiente de hormonas, como anticonceptivo, y para su uso en el tratamiento de fibroides uterinos y otros trastornos asociados a la menstruation, tales como el sangrado uterino disfuncional. La presente invencion proporciona compuestos que tienen la Formula general I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En esta Formula X, Y, R2, R6, R7, R8, R13, R14 y R15 tienen las siguientes definiciones: Y-X es CH2-CH2, -C(O)O- o -CH2O-.
R2 es fenilo, alquilo (C1-6), heteroarilo (C2-8), benzoilo, heteroaril(C2-8)carbonilo, alcoxi (C1-8), cicloalquilo (C3-6), cicloalcoxi (C3-6), todos los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10 y los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R12, o
R2 es alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquilcarbonilo (C1-6), alquenilcarbonilo (C2-6), alquinilcarbonilo (C2-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (Cl-4), fenilalcoxi (C1-4) o heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4).
R6 es hidroxi, halogeno, ciano o H, o
R6 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10, o
R6 junto con R7 es -O-(CH2)n-O- en el que n es 1-3 y en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-3).
R6 tambien se puede unir con R7 para formar un anillo cicloalquilo (C3-6).
R7 es hidroxi, H, o
R7 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), heterocicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), (di)alquil(Cl-4) aminocarbonilo o heterocicloalquilo (C2-6), los restos alquilo, alcoxi o (hetero)cicloalquilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11, o
R7 es heteroarilo (C2-8), fenilo, fenilalcoxi (C1-4), heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4), los restos fenilo o heteroarilo de los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11. R8 es H o alcoxi(C1-4).
R10 es hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[C1-4].
R11 es hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), (di)alquilamino[C1-4] o alquilo (C1-4).
R12 es hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (Cl-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[C1-4].
R13 es H o alquilo(C1-3).
R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C1-3).
Como alternativa, R14 y R15 se pueden unir en un anillo cicloalquilo (C3-6).
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion tienen actividad moduladora de FSH y la titulacion de dosis con dichos antagonistas de FSHR ocasionan un menor desarrollo del foliculo (anovulacion) y una reduccion de los niveles de estrogenos en circulation, pero con suficiente cantidad de production de estrogeno remanente para evitar efectos adversos tales como, por ejemplo, perdida osea.
Sin pretender quedar vinculado por teoria alguna, los compuestos de la presente invencion pueden proporcionar un control optimo de los niveles de estrogenos en circulacion por el hecho de que los compuestos son agonistas de FSHR alostericos y, por tanto, son menos sensibles a un aumento en los niveles de FSH en circulacion debido a una inhibition de la retroalimentacion derivada de una disminucion de niveles de estrogenos en circulacion. Ademas, la titulacion de dosis del antagonista de FSHR permitiria un nivel de control secundario de la senalizacion de FSHR y, por tanto, sobre el equilibrio entre la eficacia (disminucion de estrogenos) y efectos secundarios (nivel minimo de estrogenos residuales).
A diferencia de los regimenes de tratamiento con un (ant)agonista de GnRHR, la mayor tolerabilidad de los antagonistas de FSHR permite el tratamiento durante periodos superiores a 6 meses.
El termino alquilo(C1-3) tal como se usa en la definition significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-3 atomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo e isopropilo.
El termino alquilo(C1-4) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4 atomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El termino alquilo(C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos alquilo(C1-5), siendo el mas preferido el alquilo(C1-4).
El termino alcoxi(C1-4) significa un grupo alcoxi que tiene 1-4 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi(C1-3).
El termino alcoxi(C1-8) significa un grupo alcoxi que tiene 1-8 atomos de carbono, teniendo el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi(C1-4), siendo los mas preferidos los grupos alcoxi (C1-3).
El termino alquilo(C1-6)carbonilo significa un grupo alquilcarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene 1-6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino alquenilo(C2-6) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 atomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo, y n-pentenilo.
El termino alquenil(C2-6)carbonilo significa un grupo alquenilcarbonilo, cuyo grupo alquenilo contiene 2-6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino alquenoxi(C3-6) significa un grupo alquenoxi, cuyo grupo alquenilo contiene 3-6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino alquinilo(C2-6) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 atomos de carbono, tal como etinilo, propinilo y n-pentinilo.
El termino alquinil(C2-6)carbonilo significa un grupo alquinilcarbonilo, cuyo grupo alquinilo contiene 2-6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino cicloalquilo(C3-6) significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-6 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino cicloalquil(C3-6)carbonilo significa un grupo cicloalquilcarbonilo, cuyo grupo cicloalquilo contiene 3-6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El termino cicloalcoxi(C3-6) significa un grupo cicloalcoxi que tiene 3-6 atomos de carbono, tales como ciclopropoxi, ciclobutoxi y ciclopentoxi.
El termino cicloalquil(C3-6)alcoxi(C1-4) significa un grupo cicloalquilalcoxi, cuyo grupo cicloalquilo contiene 3-6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente y cuyo grupo alcoxi contiene 1-4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino heterocicloalquilo (C2-6) significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 2-6 atomos de carbono, preferentemente 3-5 atomos de carbono, incluyendo 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, O y/o S, que pueden estar unidos mediante un atomo de nitrogeno, si es factible, o un atomo de carbono. Los heteroatomos preferidos son N u O. El numero preferido de heteroatomos es uno o dos. Los mas preferidos son piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
El termino heterocicloalquilo(C3-6) significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 3-6 atomos de carbono, preferentemente 3-5 atomos de carbono, incluyendo 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, O y/o S, que pueden estar unidos mediante un atomo de nitrogeno, si es factible, o un atomo de carbono. Los heteroatomos preferidos son N u O. El numero preferido de heteroatomos es uno o dos. Los mas preferidos son piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperazin-1-ilo.
El termino heterocicloalquil(C3-6)alcoxi(C1-4) significa un grupo heterocicloalquilalcoxi, cuyo grupo heterocicloalquilo contiene 3-5 atomos de carbono incluyendo 1-3 heteroatomos con el mismo significado que se ha definido anteriormente y cuyo grupo alcoxi contiene 1-4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino heterocicloalcoxi(C3-6) significa un grupo heterocicloalcoxi, cuyo grupo heterocicloalcoxi contiene 3-5 atomos de carbono incluyendo 1-3 heteroatomos con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino heteroarilo(C2-8) significa un grupo aromatico que tiene 2-8 atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, como imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo o indolilo. El numero preferido de heteroatomos es uno o dos. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo y piridinilo. Los mas preferidos son tienilo, furilo y piridinilo. El grupo heteroarilo (C2-8) se puede unir mediante un atomo de carbono o de nitrogeno, si es factible.
El termino (di)[alquil(C1-4)]amino tal como se usa en el presente documento significa un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupo(s) alquilo, conteniendo cada uno de ellos 1-4 atomos de carbono y que tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino (di)[alquil(C1-4)]aminocarbonilo significa un grupo (di)alquilaminocarbonilo, cuyo(s) grupo(s) alquilo contiene(n) 1-4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino fenilalcoxi(C1-4) significa un grupo fenilalcoxi, cuyo grupo alcoxi contiene 1-4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino heteroaril(C2-8)alcoxi(C1-4) significa un grupo heteroarilalcoxi, cuyo grupo heteroarilo contiene 2-8 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente y cuyo grupo alcoxi contiene 1-4 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino heteroaril(C2-8)carbonilo significa un grupo heteroarilcarbonilo, cuyo grupo heteroarilcarbonilo contiene 2-8 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino heterocicloalquil(C2-6)carbonilo significa un grupo heterocicloalquilcarbonilo, cuyo grupo heterocicloalquilcarbonilo contiene 2-6 atomos de carbono con el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El termino halogeno significa fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "sustituido" significa que uno o mas atomos de hidrogeno del atomo designado estan sustituidos con una selection del grupo indicado, con la condition de que la Valencia normal del atomo designado no se exceda en las circunstancias citadas, y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente solido para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaction, y la formulation en un agente terapeutico eficaz.
La expresion "opcionalmente sustituido" significa sustitucion opcional con los grupos, radicales o restos especificados. En las anteriores definiciones con multiples grupos funcionales, el punto de conexion esta en el ultimo grupo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" representa aquellas sales que, segun el criterio medico establecido, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y esta en consonancia con una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Se pueden obtener durante el aislamiento y la purificacion final de los compuestos de la invention, o por separado haciendo reaccionar la funcion de la base libre con un acido mineral adecuado tal como acido clorhidrico, acido fosforico, o acido sulfurico, o con un acido organico tal como, por ejemplo, acido ascorbico, acido titrico, acido tartarico, acido lactico, acido maleico, acido malonico, acido fumarico, acido glicolico, acido succrnico, acido propionico, acido acetico, acido metanosulfonico, y similares. La funcion acida se puede hacer reaccionar con una base organica o mineral, como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio o hidroxido de litio.
En un aspecto, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I en los que R2 es fenilo, alquilo (C1-6), heteroarilo (C2-8), alcoxi (C1-8), cicloalcoxi (C3-6), todos los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10 y los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R12, o en los que R2 es alquenilo(C2-6), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), fenilalcoxi (C1-4) o heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4).
En otro aspecto, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I en los que R13, R14 y R15 es H.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I en los que n, si R6 se combina con R7, es 1.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I en los que R2 es fenilo, alquilo (C1-6), heteroarilo (C2-8), alcoxi (C1-8), cicloalcoxi (C3-6), todos los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10 y los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R12, o en los que R2 es alquenilo(C2-6), alquenoxi (C3-6), cicloalquil(C3-6)alcoxi(C1-4) o fenilalcoxi(C1-4).
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I en los que R6 es hidroxi, halogeno, ciano o H, o alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10, o
R6 junto con R7 es -O-(CH2)n-O- en el que n es 1-3 y en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-3).
R6 tambien se puede unir con R7 para formar un anillo cicloalquilo (C3-6).
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I en los que R7 es hidroxi, H, o R7 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), (di)alquil(C1-4) aminocarbonilo o heterocicloalquilo (C2-6), los restos alquilo, alcoxi o (hetero)cicloalquilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11, o
R7 es heteroarilo (C2-8), fenilo, fenilalcoxi (C1-4), heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4), los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11, o R7 junto con R6 es -O-(CH2)n-O- en el que n es 1-3 y en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-3).
R7 tambien se puede unir con R6 en un anillo cicloalquilo (C3-6).
En otro aspecto, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I en los que R6 es hidroxi, H, halogeno, ciano, o en los que R6 es alcoxi(C1-4), alquenoxi (C3-6), los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre Rl0.
Ademas, R6 junto con R7 tambien puede ser -O-(CH2)n-O- en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-3).
Alternativamente, R7 es hidroxi, o R7 es alcoxi(C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), heterocicloalquil(C2-6)-carbonilo, (di)alquil(C1-4) aminocarbonilo o heterocicloalquilo (C2-6), los restos alquilo, alcoxi o (hetero)cicloalquilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11. R7 tambien puede ser heteroarilo(C2-8), R7 junto con R6 es -O-(CH2)n-O- en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-3).
La invencion se refiere tambien a compuestos de acuerdo con la Formula I en los que R6 y R7 son independientemente alcoxi(C1-4) o alquenoxi(C3-6), o R6 junto con R7 es -O-CH2-O-.
La invencion se refiere tambien a compuestos de acuerdo con la Formula I en los que el sustituyente opcional R10 en R6 es hidroxi, halogeno, ciano, alcoxi (C1-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[C1-4].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La invencion se refiere tambien a compuestos de acuerdo con la Formula I en los que el sustituyente opcional R11 en R7 es hidroxi, alcoxi (C1-4), (di)alquilamino[C1-4] o alquilo (C1-4).
La invencion se refiere tambien a compuestos de acuerdo con la Formula I en los que el sustituyente opcional R12 en R2 es hidroxi, amino, halogeno, alcoxi (C1-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[Cl-4].
En otro aspecto mas, la invencion atane a los compuestos de acuerdo con la Formula I seleccionados descritos en los ejemplos 1-57.
La invencion se refiere tambien a aquellos compuestos en los que todas las especificaciones para X, Y, R2, R6, R7, R8, R13, R14 y R15 de los diferentes aspectos de la invencion, tal como se ha descrito anteriormente, se producen en cualquier combinacion dentro de la definicion del compuesto de acuerdo con la Formula I.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de Formula I que tienen un pCI50 de 5 o superior. En otro aspecto mas, la invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I con un plC50 mayor de 7.
El experto en la materia reconocera que los valores de CI50 deseables dependen del compuesto analizado. Por ejemplo, un compuesto con un valor de CI50 que es inferior a 10-5 M generalmente se considera como un candidato para seleccion de farmaco. Preferentemente, este valor es inferior a 10-7 m. Sin embargo, un compuesto que tenga un valor de CI50 mayor, pero que sea selectivo para el receptor concreto, puede ser incluso un candidato mejor.
Los ensayos in vitro para determinar la union al receptor o la actividad biologica de los agonistas y antagonistas del receptor de la gonadotropina son bien conocidos. En general, las celulas que expresan el receptor se incuban con el compuesto a ensayar, y se determina la union o la estimulacion o la inhibicion de una respuesta funcional. Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codificaba el gen del receptor de FSH, preferentemente el receptor humano, se expresa en una linea celular de un hospedador adecuado. Dicha linea celular de un hospedador deberia ser la linea celular del ovario de hamster chino, pero tambien se pueden utilizar otros tipos de lineas celulares. Preferentemente, las celulas hospedadoras son de origen mamifero (Jia et al (1991) Mol Endocrinol 5, 759-776).
Los metodos para construir lineas celulares que expresan el receptor de FSH son bien conocidos en la tecnica (por ejemplo, Sambrook y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, ultima edicion). La expresion heterologa del receptor se obtiene mediante transfeccion y expresion del ADN que codifica la proteina deseada. Las tecnicas de mutagenesis dirigida al sitio, ligadura de secuencias adicionales, PCR, y construccion de sistemas de expresion adecuados son tambien bien conocidas en la tecnica. Partes, o todo, el ADN que codifica la proteina deseada se puede construir mediante sintesis utilizando tecnicas convencionales en fase solida, preferentemente para incluir sitios de restriccion para facilitar la ligadura. Se pueden proporcionar a las secuencias codificantes de ADN elementos de control de la transcripcion y la traduccion de la secuencia codificante incluida. Tal como es bien conocido, estan disponibles sistemas de expresion que son compatibles con una amplia variedad de hospedadores, incluidos hospedadores procariotas tales como bacterias y hospedadores eucariotas tales como levaduras, celulas vegetales, celulas de insecto, celulas de ave, celulas de mamifero, y similares.
Las celulas que expresan el receptor se incuban con el compuesto de ensayo posteriormente para determinar la union, o la estimulacion o la inhibicion de una respuesta funcional. Como alternativa, se pueden utilizar membranas celulares aisladas que contienen el receptor expresado para medir la union de un compuesto.
Para la medida de la union, se pueden usar compuestos marcados de forma radioactiva o fluorescente. Como alternativa, se pueden llevar a cabo ensayos de competicion. Los compuestos antagonistas del receptor de FSH tambien se pueden identificar mediante ensayos de cribado que implican la determinacion de la acumulacion de AMPc mediada por receptor. Dichos metodos implican la expresion del receptor de FSH en una linea celular hospedadora y la incubacion de las celulas con una gama de concentraciones del compuesto de ensayo en presencia de una concentracion de FSH eficaz inferior a la concentracion maxima (es decir, una concentracion de FSH que induce aproximadamente un 80 % de la acumulacion maxima de AMPc mediante FSH en ausencia del compuesto de ensayo. A continuacion se mide la cantidad de AMPc. A partir de las curvas de concentracion-efecto, se pueden determinar el valor de CI50 y el porcentaje de inhibicion de la acumulacion de AMPc inducida por FSH para cada uno de los compuestos. Como agonista, se puede utilizar el FSH humano recombinante.
Ademas de la medicion directa de los niveles de AMPc en linea celular que expresa el receptor de FSH, las lineas celulares se pueden transfectar con un ADNc secundario que codifica un gen indicador, cuya expresion es dependiente de la concentracion intracelular de AMPc. Dichos genes indicadores podrian ser inducibles por AMPc o construirse de tal forma que esten vinculados a novedosos elementos sensibles a AMPc. En general, la expresion del gen indicador se puede controlar mediante cualquier elemento de respuesta que reaccione a niveles variables de AMPc intracelular. Los genes indicadores adecuados son, por ejemplo, los genes que codifican la beta-galactosidasa, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciernaga y la proteina fluorescente verde. Los principios de estos ensayos de transactivacion son bien conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en Stratowa et al (1995) Curr Opin Biotechnol 6, 574. Los cambios en los niveles de AMPc intracelular tambien se pueden determinar mediante ensayos con biosensores de AMPc en celulas vivas, como el ensayo de AMPc GloSensor™, que utiliza un biosensor
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
geneticamente codificado con un dominio de union a AMPc fusionado a una forma mutante de la luciferasa, o el ensayo de AMPc ACT One™, que utiliza como biosensor un canal de iones controlado por AMPc. Tambien se pueden identificar compuestos antagonistas en ensayos basados en el reclutamiento inducido por el receptor de la beta-arrestina hacia el receptor ocupado por el agonista (por ejemplo, el ensayo Transfluor®, los ensayos de la beta-arrestina PathHunter® y Tango™) o ensayos de internalizacion del receptor (por ejemplo, los ensayos de endocitosis PathHunter®). Tambien se puede aplicar ensayos sin etiquetas para cribar antagonistas del receptor de FSH. Estos ensayos estan basados en la redistribucion dinamica de masa del contenido intracelular inducida por el receptor o los cambios inducidos en la morfologia celular o en la adhesion (Van Koppen (2010) Drug Discovery tb 7, 69).
Los compuestos de Formula I pueden formar sales que tambien estan comprendidas en el alcance de la presente invention. Se entiende que la referencia a los compuestos de Formula I del presente documento incluye la referencia a sus sales, salvo que se indique de otra forma.
Los compuestos de Formula I pueden contener centros asimetricos o quirales, y, por tanto, existen en formas estereoisomericas diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de Formula (I), asi como sus mezclas, incluyendo las mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Ademas, la presente invencion abarca todos los isomeros geometricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Formula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, asi como sus mezclas, quedan abarcadas en el alcance de la invencion.
Las mezclas diastereomericas se pueden separar en sus diastereoisomeros individuales sobre la base de sus diferencias quimicas por metodos bien conocidos en la tecnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografia y/o cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereomerica mediante la reaction con un compuesto opticamente activo adecuado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de un acido de Mosher), separando los diastereoisomeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante hidrolisis) los diastereoisomeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Asimismo, algunos de los compuestos de Formula (I) pueden ser atropisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invencion. Los enantiomeros se pueden separar tambien mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Es posible tambien que los compuestos de Formula I existan en diferentes formas tautomericas, y todas estas formas estan incluidas en el alcance de la invencion. Asimismo, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos estan incluidas en la invencion.
Todos los estereoisomeros (por ejemplo, isomeros geometricos, isomeros opticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a la presencia de carbonos asimetricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantiomericas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimetricos), formas rotamericas, atropisomeros, y formas diastereomericas, estan incluidos en el alcance de la presente invencion, ya que son isomeros posicionales. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invencion, por ejemplo, pueden estar sustancialmente exentas de otros isomeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con otros estereoisomeros u otros estereoisomeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invencion pueden tener una configuration S o R tal como se define en las recomendaciones de la IUPAC de 1974.
Los compuestos de la invencion pueden formar hidratos o solvatos. Es bien conocido de los expertos en la materia que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solution con un disolvente organico adecuado. Se divulgan adicionalmente los profarmacos, hidratos o solvatos de los compuestos. Se proporciona una discusion completa de los profarmacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press y en Jana S. et al, Current Med. Chem. 17, 3874-3908, 2010. El termino "profarmaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de un farmaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de Formula I o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del compuesto. La transformation se puede producir por mecanismos diferentes (por ejemplo, mediante procesos metabolicos o quimicos), tales como, por ejemplo, mediante hidrolisis en la sangre. Una discusion sobre el uso de profarmacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Uno o mas compuestos de la presente invencion pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invencion abarque tanto formas solvatadas como formas no solvatadas. "Solvato" significa una asociacion fisica de un compuesto de la presente invencion con una o mas moleculas de disolvente. Esta asociacion fisica implica grados variables de enlaces ionicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrogeno. En determinados casos, el solvato se podra aislar, por ejemplo, cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente en la red cristalina del solido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos en solucion como los que se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados pueden incluir etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molecula de disolvente es H2O.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El uso de los terminos "sal", "solvato", "ester", "profarmaco" y similares, se pretende que tambien se aplique a la sal, solvato, ester y profarmaco de enantiomeros, estereoisomeros, rotamero, tautomeros, isomeros posicionales, racematos o profarmacos de los compuestos de la invencion.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen la formula general I en una mezcla con sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Las sustancias auxiliares deben "aceptable" en el sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la composicion y no ser perjudicial para sus receptores.
La invencion incluye ademas un compuesto de Formula I en combinacion con uno o mas farmaco(s) adicionales.
Las composiciones incluyen, por ejemplo, las adecuadas para administracion oral, sublingual, subcutanea, intravenosa, intramuscular, nasal, local, o rectal, y similares, todas ellas en una forma farmaceutica unitaria para su administracion.
Para administracion oral, el principio activo tambien se puede presentar como unidades discretas, tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones, y similares.
Para la administracion parenteral, la composicion farmaceutica de la invencion se puede presentar en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, liquidos para inyeccion en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y tambien se pueden almacenar en forma criodesecada (liofilizada) que solamente requiera la adicion de un vehiculo liquido esteril, por ejemplo, agua, antes del uso.
Mezclado con dichas sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, como se describe en la referencia habitual, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20° edicion, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, vease especialmente la Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el principio activo se puede comprimir en unidades de dosificacion solidas, tales como pastillas, comprimidos, o se pueden procesar para obtener capsulas y supositorios. Mediante liquidos farmaceuticamente aceptables, el principio activo se puede aplicar como una composicion fluida, por ejemplo, como preparacion para inyeccion, en forma de una solucion, suspension, emulsion, o como una pulverizacion, por ejemplo, una pulverizacion nasal.
Para fabricar formas farmaceuticas unitarias, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes polimericos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmaceuticamente aceptable que no interfiera con la funcion de los principios activos. Los transportadores adecuados con los que se puede administrar el principio activo de la invencion en forma de composiciones solidas incluyen lactosa, almidon, derivados de celulosa, y similares, o sus mezclas, usados en las cantidades adecuadas. Para la administracion parenteral, se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotopicas, y soluciones inyectables esteriles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmaceuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invencion incluye ademas una composicion farmaceutica, tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en combinacion con el material del envase adecuado para dicha composicion, incluyendo dicho material de envase instrucciones para el uso de la composicion para su uso como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
La dosis exacta y regimen de administracion del principio activo, o composicion farmaceutica del mismo, puede variar con el compuesto concreto, la via de administracion, y la edad y estado del sujeto individual a quien se administre el medicamento.
En general, la administracion parenteral requiere dosis mas bajas que otros metodos de administracion que sean mas dependientes de la absorcion. Sin embargo, una dosis para seres humanos contiene preferentemente 0,0001-100 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada se puede presentar como una dosis o como multiples subdosis divididas administradas en intervalos adecuados durante el dia. Las dosis, asi como el regimen de administracion, pueden diferir entre un receptor femenino y un receptor masculino.
En los compuestos de Formula I, los atomos pueden mostrar sus abundancias isotopicas naturales, o uno o mas de los atomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isotopo particular que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Se entiende que la presente invencion incluye todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la Formula I generico. Por ejemplo, las diferentes formas isotopicas del hidrogeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isotopo del hidrogeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede dar como resultado determinadas ventajas terapeuticas, tal como una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificacion inferior, o puede proporcionar un compuesto util como un compuesto convencional para la caracterizacion de muestras biologicas. Los compuestos con la Formula I generica isotopicamente enriquecidos se pueden preparar sin una experimentacion excesiva mediante tecnicas convencionales bien conocidas de los expertos en la materia o mediante procesos analogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios adecuados isotopicamente enriquecidos.
La presente divulgacion describe la preparacion de compuestos de bajo peso molecular que muestran una actividad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
moduladora selectiva del receptor de FSH. Los compuestos de la invencion se pueden utilizar como antagonistas (parciales) del receptor de FSH.
La presente invencion se refiere, por tanto, a antagonistas de FSHR para su uso en el tratamiento y la prevencion de la endometriosis, para su uso en el tratamiento y/o prevencion del cancer de mama premenopausico y perimenopausico dependiente de hormonas, como anticonceptivo, y para su uso en el tratamiento de fibroides uterinos y otros trastornos asociados a la menstruacion, tales como el sangrado uterino disfuncional. Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden utilizar en terapia.
Se divulga ademas el uso de compuestos de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de FSH.
Se divulga ademas el uso de compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos que tiene la formula general I para el tratamiento de enfermedades en las que la senalizacion mediada por FSHR tiene un papel, en particular, aquellas enfermedades en las que la senalizacion se puede inhibir mediante la antagonizacion del FSHR. Entre ellas se incluyen, pero no se limitan a: el tratamiento y la prevencion de la endometriosis, para el tratamiento y prevencion del cancer de mama premenopausico y perimenopausico dependiente de hormonas, como anticonceptivo, y para el tratamiento de fibroides uterinos y otros trastornos asociados a la menstruacion, tales como el sangrado uterino disfuncional.
En una divulgacion adicional, se utiliza un compuesto de acuerdo con la invencion para tratar la endometriosis proporcionando un control mejorado sobre los niveles de estrogenos en circulacion mediante un escalado de dosis, permitiendo de esta forma un control optimo sobre el balance entre la eficacia y los efectos secundarios. Ademas, la interaction selectiva en la diana con el FSHR no impedira la senalizacion mediada por LHR y la production de testosterona asociada. Con la mejora en la tolerabilidad, un compuesto de acuerdo con la presente invencion tambien puede proporcionar un tratamiento sencillo y eficaz, preferentemente mediante la ruta de administration oral, en una etapa temprana de la enfermedad en una poblacion de pacientes familiarizadas con metodos anticonceptivos. El tratamiento oral esta disponible mediante la administracion de un compuesto de acuerdo con la invencion en una formulation farmaceutica. Durante el tratamiento con un compuesto de acuerdo con la invencion, el sangrado regular se puede evitar parcial o completamente (induciendo amenorrea). Esto es especialmente util en el tratamiento de la endometriosis ya que disminuye o evita la menstruacion retrograda y por tanto minimiza la recurrencia de la enfermedad.
Un compuesto de acuerdo con la invencion tambien se puede utilizar como anticonceptivo. Un compuesto de acuerdo con la invencion tiene efecto terapeutico y anticonceptivo a la vez que induce un endometrio principalmente atrofico o inactivo. Este tratamiento evita, de esta forma, la proliferation o hiperplasia endometrial. Los compuestos de acuerdo con la invencion son tambien utiles para el tratamiento de otras dolencias relacionadas con la menstruacion, tales como fibroides y sangrado uterino disfuncional. Adicionalmente, a la vista de la propiedad de los compuestos, de acuerdo con la invencion, para disminuir los niveles de estrogenos en circulacion, un compuesto de acuerdo con la invencion es tambien muy util para el tratamiento del cancer de mama positivo para el receptor de estrogenos, tanto en solitario como en combination con un antagonista del receptor de estrogenos tal como tamoxifeno o un regulador por defecto selectivo del receptor de estrogenos tal como fulvestrant, en mujeres premenopausicas y perimenopausicas.
Los metodos adecuados para preparar los compuestos de la presente invencion se detallan a continuation.
En el presente documento se describen documentos de la formula general I, en la que X-Y, R2, R6-R8 y R10-R15 tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. La numeration del grupo R para R2, y R6-R8 se refiere a la position de los sustituyentes con respecto a la estructura principal, basandose en la numeracion del 9,10-dihidrofenantreno, como se indica a continuacion.
Las 9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamidas de la formula general I-a, en la que X-Y = CH2CH2, son accesibles mediante la desproteccion de derivados de la formula general II, donde PG = Grupo protector. En la mayor parte de 5 casos, la proteccion de la funcion hidroxilo primaria con eteres de sililo tal como el grupo terc-butil dimetilsililo (TBDMS) es compatible con las condiciones de reaccion (ampliamente mas adelante), pero tambien se pueden plantear otros grupos protectores de hidroxilo, tales como eteres de tritilo o bencilo (sustituidos). El grupo TBDMS se puede eliminar facilmente mediante el tratamiento de los compuestos II con ion fluoruro (porejemplo, fluoruro de tetra-n-butil amonio), pero el desenmascaramiento de la funcionalidad de hidroxilo protegida (con cualquier grupo protector de hidroxilo) 10 para llegar a los compuestos I-a se considera parte del conocimiento de sintesis convencional de un experto en la tecnica. Las manipulaciones de los grupos protectores relacionados se describen en: T.W. Greene et al., Greene's protective groups in organic synthesis, 4a ed., John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2007.
15
La introduccion de los sustituyentes R2 necesarios en los compuestos de formula general II se puede llevar a cabo mediante transformaciones catalizadas por organometalicos, por ejemplo, usando catalizadores de organopaladio, basandose en los 2-triflatos de formula general III. Las metodologias eficaces para introducir sustituyentes R2 comprenden las reacciones bien conocidas de Suzuki, Stille y Sonogashira. Los compuestos de la formula general II, 20 en los que R2 contiene una funcionalidad cetona (por ejemplo, R2 = (hetero)arilcarbonilo) se pueden conseguir mediante la generacion de un anion en el C-2 de la estructura principal de la 9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida partiendo de los triflatos de la formula general III mediante transmetalacion (a baja temperatura) con bases no nucleofilas fuertes tales como as LDA o LiHMDS en un disolvente aprotico tal como THF, seguido por inactivacion con el cloruro de acido adecuado (comercialmente disponible) (R2-CI).
SQ-CF
OH
R15-
R14
R14
IV: PG = grupo protector
PG =grupo protector
fpor e emplo, TBDMS
(porejemplo, TBDMS
O-
R14
11-3; PG s grupo protector
fpor e ernplo, TBDMS}
R2 = (ciclofalcoxi
Los 2-O-triflatos de formula general III se pueden conseguir mediante triflacion convencional del sustituyente fenolico en derivados de la estructura general IV. En un procedimiento de reaccion tipico, los fenoles de formula general IV se 5 disuelven en un disolvente aprotico tal como diclorometano o THF y se tratan con anhidrido triflico en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. De una manera similar, los derivados de formula general II-a se puede preparar, en los que R2 = (ciclo)alcoxi. La alquilacion convencional usando haluros de (ciclo)alquilo y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio o trietilamina en un disolvente aprotico a temperatura ambiente o temperatura elevada proporciona los derivados II-a 2-O-alquilados deseados.
IV: PG = grupo protector jpor ejemplo, TBDMS)
R 4
VI PG = erupo protector
(por ejemplo, TBDMS)
Las 3-carboxamidas de la estructura general IV se pueden preparar mediante condensacion de los carboxilatos de la estructura general V con derivados de triptofanol protegidos de formula general VI usando metodos bien conocidos del 5 experto en la tecnica. Por ejemplo, la reaccion de V con VI se puede realizar en un disolvente aprotico tal como THF o diclorometano en presencia de un agente de acoplamiento de peptido (comercialmente disponible), como DCC, TBTU, HATU, EEDC, etc. y una base adecuada, tal como DIPEA. A su vez, los carboxilatos V necesarios se pueden obtener a partir de los correspondientes metil esteres de formula general VII mediante saponificacion convencional. Por tanto, el tratamiento de los esteres de metilo VII con NaOH en EtOH o mezclas de dioxano/agua a temperatura elevada o 10 temperatura ambiente proporciona los carboxilatos V.
En una forma alternativa, la introduccion del sustituyente R2 necesario en la estructura principal del 15 9,10-dihidrofenantreno-3-carboxilo, como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, III—II o IV—^II-a) tambien se puede llevar a cabo en la etapa del ester (de metilo). Por tanto, la conversion de los esteres fenolicos VII mediante O-alquilacion directa como se ha descrito anteriormente para la conversion de IV—II-a proporciona esteres funcionalizados IX (R2 = (ciclo)alcoxi). De acuerdo con ello, la O-triflacion como se describe para la conversion de IV—III, seguida de transformaciones catalizadas por organometalicos, por ejemplo, usando catalizadores de 20 organopaladio, tales como los protocolos de acoplamiento de Suzuki, Stille y Sonogashira (vide supra), da lugar a los esteres funcionalizados IX.
Basandose en la estrategia de sintesis anteriormente detallada para la preparacion de los compuestos I-a a partir de derivados de formula general VII, los esteres IX tambien se pueden convertir en productos finales de formula general 5 I-a. Las etapas de reaccion de esta ruta son identicas, o muy similares a las descritas anteriormente (VII ^I-a). Sin embargo, el sustituyente R2 necesario se introduce ahora en una etapa anterior del protocolo, y se arrastra inalterado por la totalidad del proceso de sintesis.
10
La construccion de la estructura principal de 9,10-dihidrofenantreno-3-carboxilo en VII se puede realizar mediante una realizo de ciclocondensacion catalizada por un acido de Lewis, partiendo de los eteres de enolsililo X y acetoacetato de metilo bis-sililado XI. Normalmente, los eteres de enolsililo X se disuelven en ortoformiato de trimetilo a baja temperatura (-78°C), tras lo cual se anade TiCU como el catalizador acido de Lewis. Se describen conversiones 15 relacionadas en T.H. Chan et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 3534-3538 (1980).
Los eteres de enolsililo X y XI necesarios se pueden preparar a partir de sus correspondientes precursores de beta-tetralona de formula general XII, o a partir del analogo XIII parcialmente silanizado comercialmente disponible mediante la desprotonacion con una base fuerte, tal como LiHMDS o n-BuLi/TMEDA en un disolvente aprotico tal como THF y posterior inactivacion con TMS-Cl.
5
Las beta-tetralonas de formula general XII bien estan comercialmente disponibles, o se pueden preparar a partir de sus precursores de acido arilacetico de formula general XV. Un metodo general para llegar a las cetonas XII es el 10 tratamiento de los acidos XV con cloruro de oxalilo y la posterior reaccion de los cloruros de acilo resultantes con eteno en presencia de un acido de Lewis fuerte, tal como AlCb, e inactivacion con NaHSO3 para dar los precursores de beta-tetralona XIV. La posterior eliminacion de acido sulfuroso en la presencia de una base adecuada, tal como K2CO3,
15
Los derivados de 6-H-benzo[c]cromeno de formula general I-b, en la que X-Y = CH2-O, se pueden preparar a partir de los carboxilatos XVI y los derivados de triptofanol XVII mediante protocolos de acoplamiento de peptidos convencionales. Por ejemplo, la reaccion de XVI con XVII se puede realizar en un disolvente aprotico tal como THF o diclorometano en presencia de un agente de acoplamiento de peptido (comercialmente disponible), como DCC, TBTU, 20 HATU, EEDC, etc. y una base adecuada, tal como DIPEA. Un experto en la materia considera familiares estas conversiones.
A su vez, los carboxilatos XVI necesarios se pueden obtener a partir de los correspondientes metil esteres de formula 25 general XVIII mediante saponificacion convencional. Por tanto, el tratamiento de los esteres de metilo XVIII con NaOH en EtOH o mezclas de dioxano/agua a temperatura elevada o temperatura ambiente proporciona los carboxilatos XVI.
Dependiendo de la naturaleza del sustituyente R2, la introduccion de este vector en la estructura central se puede realizar en la etapa del ester (de metilo). Con este fin, R2 se puede introducir usando los diferentes metodos 5 anteriormente descritos para la preparacion de compuestos de la formula general IX. De acuerdo con ello, la conversion de los esteres fenolicos XX mediante O-alquilacion directa como se ha descrito anteriormente para la conversion de VII—»IX proporciona esteres funcionalizados XVIII (R2 = (ciclo)alcoxi). De una manera similar, La O-triflacion de los derivados fenolicos XX como se describe para la conversion de VN—VNI, proporciona los triflatos XIX. Tras las transformaciones catalizadas por organometalicos, por ejemplo, usando catalizadores de organopaladio, 10 tales como los protocolos de acoplamiento de Suzuki, Stille y Sonogashira (vide supra), proporciona los esteres de formula general XVIII funcionalizados.
15 Los esteres fenolicos de estructura general XX se pueden obtener facilmente mediante desalquilacion de precursores de isopropoxi de formula general XVIII-a, en la que R2 = isopropoxi. Dichas conversiones son bien conocidas del experto en la tecnica y se pueden realizar mediante el tratamiento de XVIII-a con acidos de Lewis adecuados, tales como AlCl3, en un disolvente aprotico, tal como diclorometano. Las manipulaciones de los grupos protectores relacionados ortogonales se describen en: T.W. Greene et al., Greene's protective groups in organic synthesis, 4a ed., 20 John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2007.
La estructura principal de 6-H-benzo[c]cromeno necesaria se puede construir a partir de los eteres bencilicos de la 25 estructura general XXI mediante una reaccion de acoplamiento intramolecular de biarilo de tipo Heck. Por tanto, la ciclacion de los bromuros XXI usando un catalizador de paladio(II) tal como Pd(OAc)2 en un disolvente adecuado tal como THF proporciona el sistema tridclico presente en las estructuras de formula general XVIII. Es importante
5
10
15
20
25
destacar que la regioselectividad de la reaction de cierre de anillo esta principalmente controlada por la orientation espacial y el impedimento esterico del sustituyente de anillo R2. Las reacciones de acoplamiento intramolecular de biarilo se han descrito en: K.C. Majumdar et al., Synthesis 9, 793-800 (2009).
Los eteres bencilicos XXI se pueden producir mediante O-alquilacion de fenoles de formula general XXIII con cloruros de bencilo XXII adecuados. En un experimento tipico, la desprotonacion de los fenoles XXIII se realiza con NaH en DMF, consiguiendo una reaccion eficaz con los cloruros de bencilo XXII.
Dependiendo de los sustituyentes R6-R8, los cloruros de bencilo XXII pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden fabricar mediante una secuencia elemental de etapas de reaccion, conocidas del experto en la materia y que estan bien documentadas en la bibliografia.
Por ejemplo, los alcoholes bencilicos XXV pueden experimentar ortobromacion despues del tratamiento con bromo en acido acetico (puede producirse una O-acetilacion paralela, el grupo acetilo puede eliminarse posteriormente mediante saponification), proporcionando los bromuros XXIV. La posterior cloracion del grupo hidroxilo bencilico en XXIV se realiza facilmente mediante el tratamiento con cloruro de tionilo en DMF. Como alternativa, dependiendo de la disponibilidad comercial de los precursores aromaticos necesarios, los bromuros XXVI pueden estar provistos de un sustituyente clorometilo usando condiciones convencionales de clorometilacion, tales como formaldehido y acido clorhidrico a temperatura elevada en un disolvente adecuado tal como agua. Las reacciones de clorometilacion relacionadas se han notificado en: J.M. Heemstra et al., Organic Letters 8, 5441-5443, 2006.
PO
HQ
XXIH
XXVI!:PG = grupo protector
XXVII!: PG = grupo protector
5
10
15
20
25
30
35
Los derivados fenolicos XXIII, dependiendo de la naturaleza de R2, bien estan comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar mediante transformaciones convencionales de grupos funcionales, bien conocidas de los expertos en la materia. Por tanto, la funcionalizacion del 2-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo comercial con un grupo protector de hidroxilo adecuado, tal como el ester terc-butil dimetilsililo (TBDMS) (vide supra), proporciona los esteres XXVIII. La posterior introduccion de R2 usando transformaciones catalizadas por organometalicos, por ejemplo, usando catalizadores de organopaladio, tales como los protocolos de acoplamiento de Suzuki, Stille y Sonogashira (vide supra), proporciona los esteres de formula general XXVII funcionalizados. Finalmente, el desenmascaramiento del grupo protector de hidroxilo en XXVII usando las condiciones indicadas anteriormente proporciona los esteres fenolicos XXIII necesarios.
Los compuestos de formula general I-c, en la que X-Y = C(O)-O se pueden conseguir a partir de los esteres de metilo de formula general XVIII anteriormente mencionados, mediante oxidation de la position bencilica. En un experimento tipico, los esteres XVIII se disuelven en una mezcla de disolventes adecuada, tal como acetonitrilo/agua y se trato con un oxidante adecuado, tal como tetrafluoroborato de 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametil-1-oxopiperidinio, para dar como resultado las lactonas de formula general XXIX. Conversiones relacionadas se han notificado en: J.A. Teske, Organic Letters 10, 2195-2198, 2008.
Las lactonas XXIX se pueden procesar adicionalmente usando las secuencias de sintesis detalladas anteriormente (por ejemplo, IX ^I-a o XVIII I-b) para proporcionar compuestos diana de formula general I-c. Es importante destacar que el anillo de lactona en XXIX no es susceptible de hidrolisis, si se utilizan las condiciones anteriormente descritas para la saponification del ester metilico.
Los expertos en la materia apreciaran que las transformaciones anteriormente resenadas para llegar a los compuestos de formula general I son identicos en el caso de esteres alquilicos mas largos (por ejemplo, etilo, propilo, butilo, etc.) en lugar de los esteres metilicos y la selection de los sintones puede estar guiada por la disponibilidad (comercial) de los reactivos adecuadamente funcionalizados.
Para la sintesis de compuestos de formula general I, se utilizo el enfoque global anteriormente indicado, que utiliza compuestos intermedios funcionalizados hechos a medida. Esto significa que, dependiendo de los sustituyentes R2 y R6-R8 (donde la numeration de R se refiere a la numeration de los atomos de la estructura principal), bien los sustituyentes necesarios se colocan en su sitio al principio de la sintesis (i.e. R2 = R2’, R6 = R6’, etc.), o se introducen en cualquier etapa considerada conveniente durante la sintesis de los productos de formula general I. En ese caso, las funcionalidades alternativas adecuadas se introducen en primer lugar, indicadas como R2’, R6’-R8’ en estructuras de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
formula general XXX, que permiten la conversion al R2 y R6-R8 deseado en una o mas manipulaciones adicionales (i.e. conversion de XXX en I como se ha indicado anteriormente), teniendo R2 y R6-R8 el mismo significado que se ha definido anteriormente. Es importante destacar que dichas conversiones, en la mayoria de los casos, no son compatibles con una funcionalidad de hidroxilo libre, por tanto, la presencia de un grupo protector de hidroxilo adecuado, como se indica en XXX, se considera necesaria. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados comprenden eter de sililo, tales como los grupos terc-butil-dimetilsililo (grupos TBDMS), que se introducen usando condiciones convencionales (es decir, tratamiento con TBDMS-CI usando una base adecuada, tal como piridina o DIPEA en un disolvente aprotico tal como diclorometano o THF) bien conocidas del experto en la materia. Dichos eteres de sililo se pueden desproteger mediante tratamiento con acido o ion fluoruro (fluoruro de terc-butil amonio, TBAF) en cualquier etapa considerada como conveniente en la secuencia de sintesis que conduce a los derivados diana de formula general I. Se puede encontrar una revision de las manipulaciones adecuadas de grupos protectores en: T.W. Greene et al., Greene’s protective groups in organic synthesis, 4a ed., John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2007.
De manera similar, la manipulacion de los sustituyentes en una etapa anterior de los protocolos de sintesis hacia el compuesto de formula general I, se podria llevar a cabo sobre esteres de formula general XXXI, en la que R2’ y R6’-R8’ se pueden convertir en R2 y R6-R8, como se ha descrito anteriormente, para proporcionar derivados de formula general IX (X-Y = CH2CH2), XVIII (X-Y = CH2-O) o XXIX (X-Y = C(O)-O).
En general, para manipular los sustituyentes en la posicion C2, y en las posiciones C6-C8 de las estructuras principales diana, se pueden usar atomos de halogeno tales como bromo, yodo o triflatos. Los triflatos, a su vez, pueden estar presentes en los precursores iniciales como grupos alcoxi que, tras desalquilacion usando, por ejemplo, BBr3, y la posterior triflacion usando, por ejemplo, anhidrido triflico, proporcionan los compuestos herramienta necesarios para manipulacion adicional. Los haluros o triflatos aromaticos se pueden convertir mediante reacciones organometalicas bien conocidas, tales como las reacciones de Ullmann, Suzuki, Stille, Sonogashira, Heck y Buchwald en sustituyentes que contienen enlaces carbono-carbono simples, dobles y/o triples enlaces, enlaces carbono nitrogeno (anilinas y amidas) asi como nitrilos. Estos enfoques son especialmente utiles para conectar estructuras heterociclicas con posiciones especificas de la estructura principal, por ejemplo, mediante el acoplamiento de estructuras heterociclicas hechas a medida (como boronatos o estannatos).
Los sustituyentes del anillo aromatico (R6-R8) se pueden introducir frecuentemente ya en los precursores monociclicos (por ejemplo, XV, XXV o XXVI), arrastrandolos inalterados por la totalidad del proceso de sintesis adicional.
Los derivados de triptofanol de la estructura general XVII bien estan comercialmente disponibles, o se pueden preparar en una secuencia de etapas de reaccion a partir del 3-cianometil indol XXXIX comercial. Los triptofanoles VII opticamente puros se pueden preparar a partir de sus correspondientes mezclas diastereomericas XXXII usando tecnicas de separacion quiral tales como HpLC con columnas quirales, bien conocidas de los expertos en la materia. Los triptofanoles XXXII se pueden preparar a partir de sus correspondientes aminoacidos precursores XXXIII usando agentes reductores tales como complejos de borano o LiAlH4. A su vez, los aminoacidos XXXIII se pueden obtener a partir de sus precursores protegidos con N-butoxicarbonilo (Boc) XXXIV por tratamiento con acidos fuertes tales como acido trifluoroacetico o HCl. Las estructuras de aminoacidos necesarias en los derivados XXXIV se obtienen tras hidrolisis basica de las hidantoinas XXXV. Las condiciones tipicas de esta conversion son Ba(OH)2 a presion elevada
5
10
15
20
25
30
35
40
y a temperatura elevada. El resto hidantoma en XXXV se puede introducir tratando los aldehndos o cetonas XXXVI con carbonato de amonio en presencia de cianuro de potasio.
Los aldehidos XXXVI-a, en los que R13 = H se puede obtener mediante reduccion parcial de los cianuros XXXVII usando DIBAL-H en tolueno a baja temperatura (-50 °C). Las cetonas XXXVI-b se pueden preparar a partir de los aldehidos XXXVI-a mediante un procedimiento en dos etapas, bien conocidas de los expertos en la materia. Por tanto, la reaccion de XXXVI-a con reactivos de alquilmagnesio o alquillitio comerciales en presencia de sales de cobre (o, como alternativa, con cupratos de alquilo), seguido de oxidacion del resto alcohol secundario (usando varios protocolos de oxidacion tales como la oxidacion de tipo Swern o el peryodinano de Dess-Martin), que proporciona XXXVI-b.
Los cianuros XXXVII, a su vez, se pueden preparar mediante alquilacion simple o doble de derivados de cianometilo XXXVIII. En un procedimiento tipico, una base fuerte tal como NaH o LDA se utiliza en un disolvente inerte tal como dietil eter con haluros de alquilo como donantes de alquilo. Cuando se utilizan dihaluros de alquilo tales como 1,2-dicloroetano o 1,4-dibromobutano, R14 y R15 tomados juntos forman un anillo de cicloalquilo. XXXVIII se puede preparar mediante proteccion con Boc de XXXIX comercialmente disponible usando metodos bien documentados en la bibliografia. Normalmente, se utiliza el anhidrido terc-butoxicarbonilo (Boc2O) en un disolvente adecuado tal como diclorometano en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina (en combinacion con 4-dimetilamino piridina, DMAP) para funcionalizar XXXIX con un grupo protector de Boc, tal como se ha descrito en: Tetrahedron 65, 9015-9020 (2009).
Los compuestos de la invencion inhiben la actividad del receptor de FSH. Todos los compuestos de la invencion tienen un plC50 de 5 o mayor. Se prefieren los compuestos con un plC50 superior a 7.
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Comentarios generales
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos: DCM = diclorometano, DMF = N,N-dimetilformamida, HCl = cloruro de hidrogeno, NaHCO3 = bicarbonato sodico, MgSO4 = sulfato de magnesio, THF = tetrahidrofurano, LHMDS = litio bis(trimetilsilil)amida, Na2SO4 = sulfato de sodio, DME = dimetoxietano, CL-EM = cromatografia liquida - espectrometria de masas, HPLC = cromatografia liquida de alto rendimiento, CH3CN = acetonitrilo, MeCN = acetonitrilo, LDA = diisopropilamida de litio, TMSCI = cloruro de trimetilsililo, Pd/C = paladio sobre carbono, HATU = hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, TLC = cromatografia en capa fina, OTBDMS = ester terc-butil dimetilsililo, CHCb = cloroformo, DMSO = dimetilsulfoxido.
Los nombres de los productos finales descritos en los ejemplos se generaron usando la herramienta de conversion de estructura a nombre de ChemDraw version 9.01.
Ejemplo 1
5 (R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7.8-trimetoxi-2-fenil-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
(a). Acido 2-hidroxi-5.6.7-trimetoxi-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2-sulf6nico
Se anadi6 cloruro de oxalilo (14.7 g) durante 10 minutos a una soluci6n de acido 3.4.5-trimetoxifenilacetico (23.8 g) en 10 DCM (400 ml) y DMF (5 gotas). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionar un aceite de color naranja que se redisolvi6 en DCM (100 ml) que a continuaci6n se anadi6 una soluci6n de cloruro de aluminio (43.3 g) en DCM (1.0 l) a 5 °C. La mezcla se agit6 a 5 °C durante 10 minutos antes de burbujear suavemente etileno a traves de la mezcla durante 1 hora. La mezcla de reacci6n bruta se verti6 sobre hielo/agua y se agit6 intensamente durante 20 minutos. La fase organica se separ6 y se 15 lav6 con una soluci6n acuosa de HCl 2 N. soluci6n acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. se sec6 (MgSO4) y se filtr6. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionar un aceite oscuro que se redisolvi6 en acetato de etilo (60 ml). Se anadi6 bisulfito de sodio (28.6 g) en agua (60 ml) a la mezcla. agitando durante 18 horas. El precipitado se elimin6 por filtraci6n. se lav6 con acetato de etilo y se sec6 al vacio.
20 Rendimiento: 8.26 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 9,92 (1 H, s), 6,50 (1 H, s), 4,75 (1 H, s), 3,80-3,67 (9 H, m), 3,15 (1 H, d, J = 17,11 Hz), 2,78-2,62 (2 H, m), 2,09-2,01 (1 H, m), 1,87-1,76 (1 H, m), 1,31 (1 H, s).
(b) . 5.6.7-trimetoxi-3.4-dihidronaftalen-2(1H)-ona
Una solucion de una solucion acuosa de bicarbonato de sodio 1 N (100 ml) se anadio a una solucion del compuesto intermedio 1 a (10,0 g) en acetato de etilo (300 ml) y se agito intensamente durante 3 horas a temperatura ambiente. La fase organica se separo, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y a continuacion se concentro a vacio.
Rendimiento: 6,35 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 6,46 (1 H, s), 3,91-3,82 (9 H, m), 3,62-3,40 (2 H, m), 3,05 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 2,55-2,48 (2 H, m).
(c) . trimetil(5.6.7-trimetoxi-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-iloxi)silano
Una solucion de n-butil litio (2,5 M en hexano, 12,8 ml) se anadio gota a gota a una solucion a 0 °C de diisopropilamina (3,20 g) en THF (105 ml) antes de enfriar a -78 °C. El compuesto intermedio 1 b (4,95 g) se anadio a la solucion de LDA a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 2 horas. Se anadio clorometilsilano (3,46 g) a la mezcla de reaccion a -78 °C y se agito durante 30 minutos mas antes de dejar calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionar un aceite oscuro que se disolvio en isohexano. La mezcla se filtro a traves de celite, y la torta del filtro se lavo completamente con isohexano. La combinacion de filtrados se concentro a sequedad.
Rendimiento: 6,13 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 6,35-6,27 (1 H, m), 5,63 (1 H, s), 3,87-3,83 (9 H, m), 2,88 (2 H, t, J = 8,36 Hz), 2,35-2,30 (2 H, m), 0,30 (9 H, t, J = 3,40 Hz).
(d) . (Z)-4-metoxi-2,2,8,8-tetrametil-6-metileno-3,7-dioxa-2,8-disilanon-4-eno
Se anadio LiHMDS (45,3 ml, 1,0 M en THF) durante 5 minutos a una solucion a -78 °C de 3-(O-trimetilsililo)buten-2-oato de metilo (6,09 g) en THF (61 ml). La solucion de color naranja se agito a -78 °C durante 1 hora, a continuacion se anadio clorometilsilano (7,05 g) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos mas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente durante 1 hora antes de eliminar los disolventes al vacio. El residuo se trituro con isohexano y los licores se filtraron a traves de celite y se concentraron a sequedad.
Rendimiento: 11,79 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 4,30 (1 H, s), 3,97 (1 H, d, J = 1,38 Hz), 3,76 (1 H, d, J = 1,35 Hz), 3,38 (3 H, s), 0,12-0,02 (9 H, m), 0,04 (9 H, s)
(e) . 2-hidroxi-6.7.8-trimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
Trimetilortoformiato (2,11 g) se disolvio en DCM (65 ml) y se enfrio a -78 °C. Se anadio tetracloruro de titanio (3,78 g) y la mezcla de color amarillo se agito durante 5 minutos t -78 °C antes de anadir una solucion a -78 °C del compuesto intermedio 1 c (6,13 g) en DCM (65 ml). La mezcla oscura se agito a -78 °C durante 2 horas, momento en el que se anadio una alicuota adicional de tetracloruro de titanio (3,78 g), seguido por 1d (9,84 g). La mezcla oscura se agito a -78 °C durante 40 minutos y a continuacion se dejo calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio sobre una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, se agito durante 10 minutos y se filtro a traves de celite. El lecho filtrante se lavo bien con DCM y las capas del filtrado se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color rojo oscuro que se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 3,25 g
MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 10,78 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 7,05 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 4,04-3,86 (12H, m), 2,83 (4H, s).
(f) . acido 2-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxNico
Se anadio hidroxido de sodio (15 ml, 2 N) a una solucion del compuesto intermedio 1e (3,25 g) en etanol (65 ml) y la mezcla se calento a 85 °C durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionar un aceite oscuro que se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa de HCl 1 N. La fase organica se hizo pasar a traves de una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
placa fritada hidrofoba antes de concentrar al vado.
Rendimiento: 3,27 g.
MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 10,47 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,08-7,04 (1 H, m), 6,92-6,87 (1 H, m), 4,05-3,82 (9 H, m), 2,87-2,81 (4 H, m), 2,16 (1 H, s).
(g). (R)-N-(1-(tert-butildimetilsililoxi)-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-hidroxi-6.7.8-trimetoxi-9.10-dihidrofenantreno- 3-carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,70 g) a una solucion del compuesto intermedio 1f (3,10 g) y 2-hidroxipiridina-N-oxido (1,57) en DMF (60 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas antes de anadir el compuesto 1j (2,86 g) en una porcion. La mezcla se agito una hora mas and y a continuacion se anadio una solucion de agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio durante 45 minutos. La mezcla se agito durante 45 minutos mas antes de recoger el solido por filtracion a traves de una placa de vidrio sinterizado. El solido recogido se lavo con agua y se seco al aire durante la noche.
Rendimiento: 1,40 g.
MS (ESI) m/z: 617 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 12,62 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 7,86 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,05 Hz), 7,27-7,10 (3 H, m), 6,89 (2 H, d, J = 6,41 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 8,43 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 7,87 Hz), 3,97-3,86 (9 H, m), 3,78 (1 H, dd, J = 9,92, 2,83 Hz), 3,73-3,67 (1 H, m), 3,28-3,11 (2 H, m), 2,91-2,74 (4 H, m), 1,05-0,89 (9 H, m), 0,12 (6 H, d, J = 5,83 Hz).
(h). trifluorometanosulfonato de (R)-3-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(1H-indol-3-il)propan-2-ilcarbamoil)-6,7,8-trimetoxi- 9.10-dihidrofenantren-2-ilo
Se anadio trietilamina (0,41 g) a una solucion a 0 °C del compuesto intermedio 1 g (1,25 g) en DCM (65 ml). Se anadio anhidrido trifluorometanosulfonico (0,74 g) durante 2 minutos a 0 °C y la solucion de color naranja se dejo calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla, y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La fase organica se separo, y se seco haciendola pasar a traves de una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionaran un aceite de color naranja que se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 1,14 g.
MS (ESI) m/z: 749 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,08 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 7,81 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,00 Hz), 7,25-7,09 (5 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 8,04 Hz), 4,55 (1 H, s), 3,95 (6 H, d, J = 1,43 Hz), 3,90 (3 H, s), 3,75 (1 H, dd, J = 10,02, 2,52 Hz), 3,69-3,64 (1 H, m), 3,26-3,22 (1 H, m), 3,19-3,14 (1 H, m), 2,88 (4 H, s), 0,96 (9 H, s), 0,09 (6 H, d, J = 8,77 Hz).
(i). (R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7.8-trimetoxi-2-fenil-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12,3 g) a una solucion desgasificada del compuesto intermedio 1h (75 mg), carbonato de potasio (26,6 mg) y acido fenilboronico (14,5 mg) en una mezcla 10:1 de 1,2-dimetoximetano:agua (1,54 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno gaseoso durante 15 minutos mas antes de precintar y calentar a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion oscura se repartio entre acetato de etilo y agua y se filtro a traves de Celite. Las capas del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo otra vez. El combinado de extractos organicos se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro hasta sequedad al vacio, proporcionando un aceite de color oscuro. El aceite bruto se redisolvio en THF (2 ml) antes de anadir fluoruro de tetrabutilamonio (1 N en THF, 0,3 ml, 0,30 mmol), agitando durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se repartio a continuacion entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se volvio a extraer, y la combinacion de capas organicas se seco haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionaran un aceite de color marron oscuro que se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 47 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,00 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,70-7,64 (1 H, m), 7,57-7,51 (1 H, m), 7,50-7,32 (6 H, m),
7.21- 7,15 (2 H, m), 7,09 (1 H, ddd, J = 8,02, 6,95, 0,99 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 2,31 Hz), 5,54 (1 H, d, J = 7,55 Hz), 4,30-4,21 (1 H, m), 3,96 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 3,44-3,37 (2 H, m), 2,89-2,79 (4 H, m), 2,71 (2 H, d, J = 7,02 Hz), 2,00 (1 H, t, J = 5,80 Hz).
(j). (R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(1H-indol-3-il)propan-2-amina
A una solucion de D-triptofanol (1,024 g) e imidazol (403 mg) en DCM (40 ml) y THF (8 ml) se anadio gota a gota una solucion de cloruro de terc-butildimetilsililo (0,852 g) en DCM (5 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se lavo con diclorometano y la combinacion de capas organicas se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice eluyendo con heptanos y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 1,11 g.
MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
Ejemplo 2
2-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7.8-trimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 2 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 1.
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,02 (2 H, d, J = 9,40 Hz), 7,69-7,62 (1 H, m), 7,58-7,42 (2 H, m), 7,36-7,26 (2 H, m),
7.22- 7,04 (5 H, m), 6,91 (1 H, d, J = 2,33 Hz), 5,74 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 4,31-4,24 (1 H, m), 3,94 (6 H, s), 3,88 (3 H, s), 3,50-3,45 (2 H, m), 2,86 (4 H, s), 2,77 (2 H, d, J = 6,99 Hz), 2,29-2,23 (1 H, m).
Ejemplo 3
2-(2,3-difluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida
El compuesto 3 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 1.
MS (ESI) m/z: 599 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,05 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,70-7,52 (2 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 8,13 Hz), 7,20 (2 H, t, J = 7,89 Hz), 7,12-6,98 (4 H, m), 6,93 (1 H, d, J = 2,28 Hz), 5,81 (1 H, d, J = 7,19 Hz), 4,32-4,25 (1 H, m), 3,94 (6 H, d, J = 3,25 Hz), 3,89 (3 H, s), 3,54 (2 H, t, J = 4,84 Hz), 2,88-2,80 (6 H, m), 2,41 (1 H, t, J = 5,43 Hz).
Ejemplo 4
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7.8-trimetoxi-2-(tiofen-2-il)-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 4 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 1.
MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,11 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,68-7,50 (3 H, m), 7,45 (1 H, td, J = 7,60, 2,86 Hz), 7,21-7,05 (4 H, m), 7,01 (1 H, dd, J = 5,13, 3,52 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 2,30 Hz), 5,88 (1 H, d, J = 7,42 Hz), 4,37-4,28 (1 H, m), 3,93 (6 H, s), 3,88 (3 H, s), 3,62-3,49 (2 H, m), 2,87-2,80 (6 H, m), 2,40 (1 H, t, J = 5,67 Hz).
Ejemplo 5
N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-9,10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida
El compuesto 5 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 1.
MS (ESI) m/z: 583 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,16 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 7,90 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 7,27-7,23 (1 H, m), 7,21-7,15 (3 H, m), 7,10 (1 H, t, J = 7,50 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 2,28 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 5,12 Hz), 5,87 (1 H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
d, J = 7,51 Hz), 4,36-4,28 (1 H, m), 3,95 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 3,55-3,41 (2 H, m), 2,98-2,75 (4 H, m), 2,76 (2 H, d, J = 7,18 Hz), 2,25 (1 H, s), 2,08 (3 H, s).
Ejemplo 6
N-((R)-1-hidroxi-3-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-2-(2-metoxipiridin-3-il)-9,10-dihidrofenantreno-3- carboxamida
El compuesto 6 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 1.
MS (ESI) m/z: 594 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCh-d): 8,15 (1 H, dd, J = 5,03, 1,89 Hz), 8,01 (2 H, s), 7,60 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 7,19, 1,93 Hz), 7,34 (1 H, t, J = 8,13 Hz), 7,21-7,14 (2 H, m), 7,12-7,07 (2 H, m), 6,92-6,88 (2 H, m), 5,96 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 4,28-4,24 (1 H, m), 3,96-3,87 (12 H, m), 3,45 (2 H, s), 2,85 (4 H, s), 2,76 (2 H, d, J = 7,04 Hz), 2,32 (1 H, s).
Ejemplo 7
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
(a) . 2-isopropoxi-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
Se anadio 2-bromopropano (60 mg) a una solucion del compuesto intermedio 1e (100 mg) y carbonato de potasio (126 mg) en DMF (1 ml) y a continuacion la mezcla se calento a 90 °C durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y la combinacion de extractos organicos se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vacio.
Rendimiento: 100 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCh-d): 8,06 (1 H, s), 7,05 (1 H, s), 6,92-6,82 (1 H, m), 4,67-4,52 (1 H, m), 3,96-3,85 (12 H, m), 2,82 (4 H, t, J = 5,92 Hz), 1,42-1,36 (6 H, m).
(b) . acido 2-isopropoxi-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxilico
Se anadio hidroxido de sodio (0,5 ml, 2 N en agua) a una solucion del compuesto intermedio 7a (100 mg) en etanol (2 ml) y la mezcla se calento a continuacion a 80 °C durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa de HCl 1 N. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y la combinacion de extractos organicos se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vacio.
Rendimiento: 78 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCh-d): 8,46 (1 H, s), 7,12 (1 H, s), 6,96-6,90 (1 H, m), 4,95-4,86 (1 H, m), 3,98-3,83 (9 H, m), 2,85 (4 H, s), 1,52 (6 H, d, J = 6,11 Hz).
(c) . (R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-6.7.8-trimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (60 mg) a una solucion del compuesto intermedio 7b (78 mg), 1-hidroxibenzotriazol (29 mg) y diisopropiletilamina (67 mg) en DMF (2 ml). La mezcla de reaction se agito durante 30 minutos antes de anadir D-triptofanol-OTBDMS (70 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 18 horas mas. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La combinacion de extractos organicos se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro
5
10
15
20
25
30
35
40
a sequedad. El aceite bruto se disolvio en THF (1 ml) antes de anadir fluoruro de tetrabutilamonio (1 N en THF, 0,5 ml) y se agito durante 72 horas. La mezcla de reaction se repartio entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y la combination de extractos organicos se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro hasta sequedad al vatio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 75 mg
MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,63-8,53 (2 H, m), 8,08 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 7,86 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 8,07 Hz),
7,22-7,07 (4 H, m), 6,80 (1 H, s), 4,73-4,64 (1 H, m), 4,57 (1 H, s), 3,94 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 3,85-3,80 (1 H, m), 3,80-3,72 (1 H, m), 3,22-3,07 (2 H, m), 2,90-2,73 (4 H, m), 2,73 (1 H, s), 1,29 (3 H, d, J = 6,04 Hz), 1,23 (3 H, d, J = 6,04 Hz).
Ejemplo 8
(R)-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
(a) . 2-hidroxi-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
El compuesto 8a se preparo de una forma analoga a la descrita para el compuesto 1 e, pero partiendo del acido
2- (3,4-dimetoxifenil)acetico.
(b) . acido 2-hidroxi-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilico
A una solution de 8a (5,7 g) en THF (100 ml) a temperatura ambiente se anadio hidroxido de litio hidratado (7,0 g) en agua (100 ml). La mezcla se calento a 50 °C durante 3 horas antes de dejar enfriar a temperatura ambiente. El pH se ajusto a pH 1 con una solucion acuosa de HCl 1 N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y la combinacion de capas organicas se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. La trituration con acetato de etilo proporciono un solido de color marron claro.
Rendimiento: 5,07 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 10,39 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 6,92 (1 H, s), 6,77 (1 H, s), 4,01 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 2,94-2,80 (4 H, m).
(c) . (R)-N-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-hidroxi-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-
3- carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,23 g) a una solucion del compuesto intermedio acido 8b (5,30 g), y 2-hidroxipiridina-N-oxido (2,45 g) en DMF (55 ml). La reaccion se agito durante 2,5 horas antes de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
anadir el compuesto 1j (5,36 g) en una porcion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora mas, antes de anadir una mezcla de una solucion saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) en agua (150 ml) durante 45 minutos. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutes ocasionando la precipitacion de un solido de color blanco que se elimino mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al vacio.
Rendimiento: 10 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCl3-d): 12,59 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 7,85 Hz), 7,45-7,36 (2 H, m), 7,26-7,10 (3 H, m), 7,06 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 6,85-6,75 (2 H, m), 4,61-4,55 (1 H, m), 3,94 (6 H, d, J = 1,68 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 10,05, 2,74 Hz), 3,73-3,67 (1 H, m), 3,28-3,11 (2 H, m), 2,87-2,78 (4 H, m), 0,99 (8 H, s), 0,12 (6 H, d, J = 6,06 Hz).
(d). (R)-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3- carboxamida
Se anadio bromuro de metilciclopropilo (14,4 mg) a una solucion del compuesto intermedio 1 c (50 mg) y carbonato de potasio (11,8 mg) en DMF (1 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se recogio y se lavo con agua, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vacio para dar un aceite de color marron. El aceite bruto se disolvio en THF (0,8 ml) antes de anadir una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio 1 N en THF (150 |jl) y agitar durante 2 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo y la fase organica se separo, se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y a continuacion se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 39 mg
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,63 (1 H, d, J = 7,17 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J = 7,88 Hz), 7,39-7,33 (2 H, m), 7,22-7,16 (1 H, m), 7,15-7,07 (2 H, m), 6,73 (2 H, d, J = 2,80 Hz), 4,60 (1 H, t, J = 6,31 Hz), 3,97 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,89-3,74 (4 H, m), 3,21-3,11 (2 H, m), 2,86-2,77 (5 H, m), 1,09-1,00 (1 H, m), 0,56-0,50 (2 H, m), 0,31-0,20 (2 H, m).
Ejemplo 9
(R)-2-(ciclopentiloxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 9 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,55 (1 H, s), 8,50 (1 H, d, J = 7,38 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 7,88 Hz), 7,38-7,34 (2 H, m), 7,22-7,17 (1 H, m), 7,15-7,09 (2 H, m), 6,79 (1 H, s), 6,73 (1 H, s), 4,92-4,87 (1 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 7,35 Hz), 3,97 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,86-3,81 (1 H, m), 3,79-3,73 (1 H, m), 3,18-3,12 (2 H, m), 2,88-2,77 (4 H, m), 2,67-2,63 (1 H, m), 1,96-1,82 (3 H, m), 1,75-1,55 (5 H, m).
Ejemplo 10
N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-2-(pentan-2-iloxi)-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 10 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,62-8,53 (2 H, m), 8,01 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 7,87 Hz), 7,38-7,34 (2 H, m), 7,22-7,17 (1 H, m), 7,14 (1 H, d, J = 7,61 Hz), 7,11 (1 H, s), 6,78 (1 H, d, J = 6,42 Hz), 6,73 (1 H, s), 4,56 (2 H, d, J = 19,85 Hz), 3,97 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,87-3,82 (1 H, m), 3,77 (1 H, d, J = 10,27 Hz), 3,18-3,12 (2 H, m), 2,83 (4 H, d, J = 14,32 Hz), 2,72 (1 H, d, J = 5,54 Hz), 1,59-1,44 (4 H, m), 1,28 + 1,17 (3 H, 2 x d, J = 6,08 Hz), 0,94-0,82 (3 H, m).
Ejemplo 11
(R)-2-(difluorometoxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 11 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,35 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 7,73 (1 H, d, J = 7,89 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 7,82 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,24-7,17 (1 H, m), 7,18-7,10 (2 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,74 (1 H, s), 6,28 (1 H, t, J = 72,98 Hz), 4,60-4,54 (1 H, m), 3,96 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 3,90-3,82 (1 H, m), 3,81-3,74 (1 H, m), 3,16 (2 H, d, J = 7,04 Hz), 2,89-2,79 (4 H, m), 2,67 (1 H, t, J = 5,37 Hz).
Ejemplo 12
2-(1-cianoetoxi)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 12 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.
Ejemplo 13
(R)-2-(aliloxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 13 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+.
Ejemplo 14
2-(2-amino-1-fluoro-2-oxoetoxi)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida
El compuesto 14 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
Ejemplo 15
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-2-(2-metoxietoxi)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 15 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+.
Ejemplo 16
(R)-2-(benciloxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 16 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+.
Ejemplo 17
(R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida
El compuesto 17 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 8.
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 18
2-(2-fluorofenN)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-N)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
a) (R)-3-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(1H-indol-3-il)propan-2-ilcarbamoil)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantren-2-il trifluorometanosulfonato
El compuesto 18a se preparo de una forma analoga a la descrita para el compuesto 1 h, pero partiendo del acido 2-(3.4-dimetoxifenil)acetico.
(b). 2-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-caboxamida
Una solucion del compuesto intermedio 18a (100 mg). acido 2-fluorofenilboronico (24 mg) u carbonato de potasio (35 mg) en una mezcla 10:1 de DME:agua se desgasifico haciendo burbujear una suave corriente de nitrogeno durante 30 minutos. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (16.2 mg) y la mezcla se desgasifico durante 15 minutos mas antes de precintar bajo atmosfera de nitrogeno y calentar a 90 °C durante 16 horas. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se volvio a disolver en una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio (154 |jl) en THF (1 ml). La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a continuacion al vacio. El residuo se volvio a disolver en DCM y se lavo con agua. La fase organica se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico mediante HPLC preparativa. eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 32 mg
MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10.81 (1 H. s). 8.01 (1 H. d. J = 8.2 Hz). 7.81 (1 H. s). 7.63 (1 H. d. J = 7.9 Hz). 7.43 (1 H. s). 7.40-7.29 (3 H. m). 7.26 (1 H. s). 7.23-7.10 (3 H. m). 7.08 (1 H. t. J = 7.5 Hz). 7.02-6.94 (2 H. m). 4.73 (1 H. t. J = 5.8 Hz). 4.08-4.01 (1 H. m). 3.90 (3 H. s). 3.85 (3 H. s). 3.50-3.43 (1 H. m). 3.36-3.34 (1 H. m). 2.96 (1 H. dd. J = 14.6. 6.1 Hz). 2.90-2.78 (5 H. m)
Ejemplo 19
(R)-2-(2.6-difluoro-4-hidroxifenil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida
El compuesto 19 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10.79 (1 H. s). 7.97 (1 H. d. J = 8.19 Hz). 7.81 (1 H. s). 7.61 (1 H. d. J = 7.85 Hz). 7.41 (1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
H, s), 7,31 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 7,19-7,13 (2 H, m), 7,04 (1 H, t, J = 7,55 Hz), 6,94 (2 H, t, J = 10,04 Hz), 6,45 (2 H, t, J = 9,29 Hz), 4,73 (1 H, s), 4,07-3,99 (1 H, m), 3,84 (6 H, d, J = 17,14 Hz), 3,46 (1 H, dd, J = 10,80, 4,96 Hz), 2,98 (1 H, dd, J = 14,51, 5,98 Hz), 2,86-2,75 (5 H, m).
Ejemplo 20
2-(4-amino-2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxa
mida
El compuesto 20 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
MS (ESI) m/z: 566 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,05 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,19 (1 H, td, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,15-7,03 (3 H, m), 6,92 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,75 (1 H, s), 6,40 (1 H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,27 (1 H, dd, J = 11,7, 2,3 Hz), 5,78 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,36-4,29 (1 H, m), 3,96 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 3,74 (2 H, s), 3,62-3,50 (2 H, m), 2,89-2,76 (6 H, m), 2,49 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
Ejemplo 21
2-(3-fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida
El compuesto 21 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,42 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 8,04 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,62 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,16 (4 H, m), 7,12 (1 H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,77 (1 H, s), 5,91 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,37-4,31 (1 H, m), 3,95 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 3,64-3,53 (2 H, m), 2,99-2,81 (6 H, m), 2,32 (1 H, t, J = 5,3 Hz).
Ejemplo 22
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-2-(3-metilbut-2-en-2-il)-9.10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida
El compuesto 22 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,84 (1 H, s), 8,05-7,63 (1 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,76-7,42 (1 H, m), 7,38-7,33
(2 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,01 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 4,85 (1 H,
t, J = 5,4 Hz), 4,24-4,16 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,56-3,49 (1 H, m), 3,45-3,34 (1 H, m), 3,05-2,89 (2 H, m),
2,79 (4 H, s), 1,86 (3 H, s), 1,71 (3 H, s), 1,44 (3 H, s).
Ejemplo 23
(R)-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 23 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,21 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,13 (3 H, m), 7,09 (1 H, t, J = 3,8 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 6,73 (1 H, s), 6,70 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 6,04 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,41-4,31 (1 H, m), 3,91-3,88 (6 H, m), 3,62 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 2,91 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 2,87-2,75 (5 H, m).
Ejemplo 24
(R)-2-(furan-2-il)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 24 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,04 (1 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,45-7,42 (2 H, m), 7,34 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,15 (2 H, m), 7,10 (1 H, t, J = 7,50 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,75 (1 H, s), 6,60 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 6,41 (1 H, dd, J = 3,4, 1,8 Hz), 5,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,51-4,43 (1 H, m), 3,93 (6 H, d, J = 8,0 Hz), 3,80-3,66 (2 H, m), 3,08-2,96 (2 H, m), 2,92-2,78 (4 H, m), 2,65 (1 H, t, J = 5,5 Hz).
Ejemplo 25
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-2-(3-metoxifenil)-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 25 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 7,99-7,94 (2 H, m), 7,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,27 (3 H, m), 7,21-7,14 (2 H, m), 7,09 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,02-6,97 (2 H, m), 6,90 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,76 (1 H, s), 5,60 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,28-4,23 (1 H, m), 3,98 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,51-3,41 (2 H, m), 2,92-2,82 (4 H, m), 2,73 (2 H, d, J = 7,03 Hz), 2,21 (1 H, t, J = 5,6 Hz)
Ejemplo 26
(R)-2-(3-carbamoilfenil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 26 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18.
MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+.
Ejemplo 27
(R)-2-(4-(dimetilamino)fenil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxa
mida
El compuesto 27 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 18. MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+.
Ejemplo 28/29
5 7-(aliloxi)-2-(2-fluorofenN)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-il)-6-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-
carboxamida________/_______6-(aliloxi)-2-(2-fluorofenN)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-N)-7-metoxi-9.10-
dihidrofenantreno-3-carboxamida
(a) . 6.7-dimetoxi-2-(trifluorometilsulfonyloxy)-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
10
Se anadio anhudrido del acido trifluorometanosulfonico (0.7 ml) gota a gota a una solucion agitada a 0 °C del compuesto intermedio 8a (1 g) y trietilamina (0.89 ml) en DCM (10 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1.5 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se agito intensamente. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. La combinacion de capas organicas se lavo con agua y 15 salmuera y se seco haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionaran un aceite de color marron oscuro que se purifico mediante cromatografia en gel de silice. eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 1.4 g
20
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8.28 (1 H. s). 7.3 (1H. S). 7.13 (1 H. s). 6.76 (1 H. s). 3.99 (6 H. 2s). 3.93 (3 H. s). 2.95-2.81 (4 H. m)
(b) . 2-(2-fluorofenil)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo 25
Se anadieron acido 2-fluorfenilboronico (94 mg) y carbonato de potasio (112 mg) a una solucion completamente desoxigenada del compuesto intermedio 28a (200 mg) en dioxano (3 ml) y agua (0.3 ml). T ras purgar con nitrogeno. se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (34 mg) y la mezcla de reaccion se desgasifico durante 60 segundos mas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
antes de precintar y calentar a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separo y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La combination de capas organicas se lavo con agua y salmuera antes de secarla haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionaran un aceite bruto que se purifico mediante cromatografia en gel de s^lice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 164 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,23 (1 H, s), 7,38-7,3 (3 H, m), 7,22-7,20 (2 H, m), 7,16-7,05 (1 H, m), 6,77 (1 H, s), 4,00 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,73-3,69 (3 H, m), 2,95-2,82 (4 H, m),
(28c/29a). 2-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-6-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo / 2-(2-fluorofenil)-6- hidroxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
Se anadio tricloruro de aluminio (100 mg) a una solution del compuesto intermedio 28b en dicloroetano (2 ml) y se calento a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo. El producto consistio en una mezcla de regioisomeros.
Rendimiento: 33 mg (mezcla de regioisomeros, relation 29a/28c: 2:8)
(28d/29b). 7-(aliloxi)-2-(2-fluorofenil)-6-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo / 6-(aliloxi)-2-(2- fluorofenil)-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
Se anadio cloruro de alilo (35 |jl) a una solucion del compuesto intermedio 29a y 28c (54 mg) y carbonato de calcio (30 mg) en DMF (2 ml). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 18 horas y a continuation se dejo enfriar a temperatura. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La combinacion de capas organicas se lavo con agua y salmuera antes de hacerla pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionaran un residuo de color marron claro que se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 58 mg (mezcla de regioisomeros, relacion 29b/28d: 2:8)
(28e/29c). acido 7-(aliloxi)-2-(2-fluorofenil)-6-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carbox^lico / acido 6-(aliloxi)-
2- (2-fluorofenN)-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxNico
Se anadio hidroxido de sodio (0,75 ml, 2 M, solucion acuosa) a una solucion que contenia una mezcla 2:8 de los compuestos intermedios 29b y 28d (58 mg) en etanol (3 ml). La mezcla de reaccion se calento a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y a continuacion se acidifico hasta pH 1 con una solucion acuosa de HCl 2 M antes de extraer con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y a continuacion se seco haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se evaporaron bajo vacio.
Rendimiento: 56 mg (mezcla de regioisomeros, relacion 29c/28e: 2:8)
(28f/29d). 7-(aliloxi)-2-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-
3- carboxamida / 6-(aliloxi)-2-(2-fiuorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-7-metoxi-9,10- dihidrofenantreno-3-carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (40,1 mg) a una solucion que contenia una mezcla 2:8 de los isomeros 29c y 28e en fenol (56 mg), 1-hidroxibenzotriazol (19,8 mg) y trietilamina (58 jl) en DMF (2 ml). La mezcla se agito durante 5 minutos antes de anadir D-triptofanol (33,2 mg), y se agito durante 18 horas mas. Se anadio acetato de etilo, y la solucion se lavo con una solucion acuosa de HCl 0,5 M y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La combinacion de extractos organicos se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera antes de secarla haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionaran un aceite de color amarillo palido que se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
28f: Rendimiento: 38 mg
MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,17 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,64-7,52 (1 H, m), 7,21-7,01 (5 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 2,30 Hz), 6,76 (1 H, s), 6,20-6,05 (1 H, m), 5,78 (1 H, d, J = 7,36 Hz), 5,48-5,30 (2 H, m), 4,67-4,62 (2 H, m), 4,34-4,20 (1 H, m), 3,92 (3 H, s), 3,46 (2 H, t, J = 4,42 Hz), 2,92-2,74 (6 H, m), 2,44 (1 H, t, J = 5,50 Hz), 1,68 (1 H, s).
29d: Rendimiento: 4,5 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCl3-d): 8,09-7,99 (1 H, m), 7,92 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J = 7,98 Hz), 7,23-7,03 (5 H, m), 6,93 (1 H, dd, J = 9,51,2,31 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,19-6,08 (1 H, m), 5,74 (1 H, d, J = 7,29 Hz), 5,46 (1 H, dd, J = 17,25, 1,72 Hz), 5,31 (1 H, dd, J = 10,48, 1,53 Hz), 4,68 (2 H, d, J = 5,51 Hz), 4,32-4,24 (1 H, m), 3,92 (3 H, s), 3,54-3,47 (2 H, m), 2,92-2,73 (6 H, m), 2,31 (1 H, t, J = 5,68 Hz).
2- (2-fluorofenil)-7-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamid a / 2-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-
3- carboxamida
(30a/31 a). acido 2-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-6-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3- carboxilico / acido
2- (2-fluorofenil)-6-hidroxi-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxNico
Se anadio hidroxido de sodio (0,75 ml, 1,50 mmol, solucion acuosa 2 M) a una solucion que contenia una mezcla 2:8 de los isomeros 28c y 29a en fenol (114 mg) en etanol (2 ml). La mezcla se calento a 50 °C durante 18 horas y despues se enfrio a 0 °C antes de acidificar con una solucion acuosa de HCl 0,5 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces y la combinacion de capas organicas se lavo con agua y salmuera antes de secarla haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se evaporaron bajo vacio.
Rendimiento: 110 mg (mezcla de regioisomeros 30a y 31 a)
(30b/31 b). 2-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-
3- carboxamida/2-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-7-metoxi9,10-dihidrofenantreno -3-carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (87 mg) a una solucion que contenia una mezcla 2:8 de los compuestos intermedios 30a y 31a (110 mg), 1-hidroxibenzotriazol (43 mg) y trietilamina (126 |jl) en DMF (2 ml). La mezcla se agito durante 5 minutos antes de anadir D-triptofanol (71,6 mg), agitando durante 18 horas mas. Se anadio acetato de etilo y la solucion se lavo con una solucion acuosa de HCl 0,5 M. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La combinacion de extractos organicos se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera antes de secarla haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio para proporcionaran un aceite de color amarillo palido que se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo
30 b: Rendimiento: 54 mg
MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,19 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 7,60-7,52 (1 H, m), 7,33-6,98 (9 H, m), 6,88-6,82 (1 H, m), 6,86-6,68 (1 H, m), 5,9 (1 H, bs), 5,80 (1 H, d, J = 7,40 Hz), 4,37-4,21 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,55-3,40 (2 H, m), 2,8 (2H, m), 2,75-2,70 (4 H, m).
31b: 16,4 mg
MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 32
(R)-6-bromo-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-ir)propan-2-N)-2-isopropoxi-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
(a) . (6-metoxi-1,2.3.4-tetrahidronaftalen-2-iloxi)trimetilsilano
6-Metoxi-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (25 g) se trato con LDA (110 ml) en THF seco (500 ml) a -78° C durante 5 minutos. A continuacion se anadio TMSCI (21,64 g) y. despues de 30 minutos, el bano de refrigeracion se retiro. Despues de 1 h a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vacio y el residuo se disolvio en heptano y se filtro para eliminar el material en forma de particulas. Finalmente, el heptano se evaporo a vacio.
Rendimiento: 55 g (bruto)
(b) . 2-hidroxi-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
Se disolvio ortoformiato de trimetilo (15,04 g) en DCM (1 l) y se enfrio a -78°C. Se anadio TiCU (26,9 g) seguido del compuesto 1d (55 g, material bruto, basandose en un 100 % de conversion, la cantidad presente del eter de sililenol de la tetralona es 35,2 g) en DCM (100 ml). La mezcla se agito durante dos horas a -78°C. Se anadio TiCU (26,9 g) seguido del compuesto 32a (80 g, material bruto, basandose en un 100 % de conversion, la cantidad presente del dieno presente es 51,7 g). La mezcla se agito a -78°C durante 40 minutos, y a continuacion el bano de refrigeracion se retiro, y se dejo que la reaction alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio sobre una solution acuosa saturada de NaHCO3, se filtro sobre un lecho de celite y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se recogieron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con heptano y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 22,5 g
MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+.
(c) . 2-isopropoxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
El compuesto 32b (25,6 g) se disolvio en DMF (500 ml) y se anadieron carbonato de potasio (37,3 g) y 2-yodopropano (77 g) y la mezcla se calento a 70 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua y se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Las capas organicas se recogieron, se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo al vacio.
Rendimiento: 29 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(d) . 6-bromo-2-isopropoxi-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxilato de metilo
El compuesto 32c (29 g) se disolvio en DCM (1 L) y se trato con N-bromosuccinimida (17,4 g). La reaccion se volvio de color naranja oscuro, y se agito durante la noche a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de NaHCO3, las fases se separaron y las capas acuosas se extrajeron dos veces con DCM. Las capas organicas se recogieron, se seco con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 35 g
(e) . acido 6-bromo-2-isopropoxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxilico
El compuesto 32d (35 g) se disolvio en una mezcla de H2O/THF = 1/1 (700 ml), Se anadio hidroxido de litio (34,5 g) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 24 horas. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion acuosa de HCl 6 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 24 g
(f) . (R)-6-bromo-N-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-7-metoxi-9.10- dihidrofenantreno-3-carboxamida
El compuesto 32e (22,5 g) y N-hidroxisuccinimida (7,28 g) se disolvieron en THF (1 l) y se anadio N,N'-diciclohexilcarbodiimida (13,05 g) en THF (250 ml). La mezcla se agito durante 2 horas antes de anadir el compuesto 1j (17,5 g). La mezcla se agito durante toda la noche y posteriormente se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo posteriormente con agua y salmuera, se seco con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacio. El material se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con heptano y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 26 g
(g). (R)-6-bromo-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno- 3-carboxamida
El compuesto intermedio 32f (200 mg) se disolvio en THF (3 ml) antes de anadir una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 N en THF (300 pl) y agitar durante 16 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo y la fase organica se separo, se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y a continuacion se concentro hasta sequedad. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con isohexano y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 117 mg MS (ESI) m/z: 561.563 (M+H)+.
Ejemplo 33
(R)-6-ciano-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno- 3-carboxamida
(a). (R)-6-ciano-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida
A una solucion del compuesto 32f (100 mg) se anadieron cianuro de cinc (174 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (17,1 mg) en DMF desgasificado (1 ml). La mezcla de reaccion se calento a 120°C bajo atmosfera de nitrogeno
5
10
15
20
25
30
35
40
durante 18 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y la combinacion de extractos organicos se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El aceite resultante se disolvio en THF (1 ml) y se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (0,15 ml; 1 M). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a vacio. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 44,1 mg
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+.
Ejemplo 34
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-isopropoxi-8,9-dimetoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxamida
(a) . 4-(2-bromo-4,5-dimetoxibenciloxi)-2-hidroxibenzoato de metilo
Se anadio carbonato de potasio (1,12 g) a una solucion de 2,4-dihidroxibenzoato de metilo (454 mg) y bromuro de 2-bromo-4,5-dimetoxibencilo (1,0 g) en acetona seca (80 ml). La mezcla de reaccion se calento a temperatura de reflujo a 80 °C durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se volvio a disolver en dCm y se lavo con agua (3 x). La capa organica se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 742 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 10,97 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 6,56-6,50 (2 H, m), 5,08 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 3,86 (3 H, s).
(b) . 4-(2-bromo-4,5-dimetoxibenciloxi)-2-isopropoxibenzoato de metilo
Se anadio carbonato de potasio (166 mg) a una solucion del compuesto intermedio 34a (238 mg) y 2-bromopropano (124 |jl) en DMF seco (5 ml) antes de calentar a 80 °C durante 8 horas. Se anadio agua y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 230 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 7,82 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 6,60-6,53 (2 H, m), 5,10 (2 H, s), 4,61-4,49 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,85 (6 H, d, J = 3,8 Hz), 1,37 (6 H, d, J = 6,1 Hz).
(c) . 3-isopropoxi-8,9-dimetoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxilato de metilo
Dos soluciones identicas del compuesto intermedio 34b (114 mg) y acetato de potasio (77 mg) en dimetilacetamida (3 ml) se desgasificaron haciendo burbujear a su traves una corriente suave de nitrogeno durante 30 minutos. Se anadio a ambas reacciones diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (18 mg), desgasificando durante 15 minutos mas. Los tubos de reaccion se precintaron y a continuacion se calentaron a 130 °C durante 75 minutos con irradiacion de microondas. Ambas mezclas de reaccion se combinaron, y se anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 140 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,12 (1 H, s), 7,15 (1 H, s), 6,63 (1 H, s), 6,57 (1 H, s), 5,11 (2 H, s), 4,61-4,50 (1H, m), 3,97 (3 H, s), 3,90 (6 H, s), 1,40 (6 H, d, J = 6,0 Hz).
(d) . acido 3-isopropoxi-8,9-dimetoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-carbox^lico
Se anadio hidroxido sodico (46 mg) en agua (0,5 ml) a una solucion del compuesto intermedio 34c (136 mg) en etanol (5 ml). La mezcla se calento a 80 °C durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo obtenido se volvio a disolver en agua y se lavo con dietil eter (x3). La fase acuosa se acidifico a ~pH 4 con una solucion acuosa de HCl 4 M y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro al vacio.
Rendimiento: 110 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 10,80 (1 H, s), 8,44 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 6,61 (2 H, d, J = 3,6 Hz), 5,15 (2 H, s), 4,88-4,74 (1 H, m), 3,98 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 1,51 (6 H, d, J = 6,1 Hz).
(e) . (R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-N)-3-isopropoxi-8,9-dimetoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (92 mg) a una solucion del compuesto intermedio 34d (110 mg), diisopropiletilamina (167 |jl), 1-hidroxibenzotriazol (65 mg) and D-triptofanol (73 mg) en DMF seco (2 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con DCM que contenia cantidades crecientes de metanol.
Rendimiento: 58 mg
MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,84 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (1 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,10 (1 H, td, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,01 (1 H, td, J = 7,4, 1,0 Hz), 6,94 (1 H, s), 6,78 (1 H, s), 5,15 (2 H, s), 4,98 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 4,83-4,79 (1 H, m), 4,31-4,27 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,55-3,44 (2 H, m), 3,01 (2 H, d, J = 6,7 Hz), 1,30 (6 H, dd, J = 7,5, 6,0 Hz).
Ejemplo 35
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-isopropoxi-8,9-(1’,3’-dioxolo)-6H-benzo[c11cromeno-2-carboxamida
El compuesto 35 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 34, partiendo de 5-bromo-6-(bromometil)benzo[d][1,3]dioxol
MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,83 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,28 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,15 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 6,98 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,89 (1 H, s), 6,76 (1 H, s), 6,06 (2 H, s), 5,08 (2 H, s), 4,96 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 4,81-4,74 (1 H, m), 4,26 (1 H, s), 3,54-3,39 (2 H, m), 2,98 (2 H, d, J = 6,7 Hz), 1,25 (6 H, t, J = 6,4 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 36
3-(2-fluorofenN)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-N)-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida
(a) . 3-hidroxi-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
Se anadio diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (88 mg) a una solucion completamente desgasificada del compuesto intermedio 34a (500 mg) y acetato de potasio (368 mg) en dimetilacetamida (18 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico durante 15 minutos mas y a continuacion se precinto y se calento a 130 °C durante 40 minutos mediante irradiacion de microondas. El LC-MS indico que la reaccion estaba incompleta. por lo que se anadio una alicuota adicional de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (44 mg) y la mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 15 minutos antes de precintar y se calento a 130 °C durante 40 minutos mediante irradiacion de microondas. El LC-MS indico una conversion mejorada del producto deseado. por tanto. se anadio agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se lavo con agua (3 x) y a continuacion se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad bajo vacio. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de silice. eluyendo con gasolina y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 48 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 10.90 (1 H. s). 8.06 (1 H. s). 7.13 (1 H. s). 6.63 (1 H. s). 6.55 (1 H. s). 5.11 (2 H. s). 3.99 (3 H. s). 3.98 (3 H. s). 3.89 (3 H. s).
(b) . 8.9-dimetoxi-3-(trifluorometilsulfonvloxv)-6H-benzorc1 cromeno-2-carboxilato de metilo
Se anadio anhidrido del acido trifluorometanosulfonico (33 |jl) a una solucion a 0°C del compuesto intermedio 36a (47 mg) y trietilamina (42 jl) en DCM (1 ml). La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 57 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8.32 (1 H. s). 7.19 (1 H. s). 6.85 (1 H. s). 6.64 (1 H. s). 5.20 (2 H. s). 4.00-3.98 (6 H. m). 3.92 (3 H. s).
(c) . 3-(2-fluorofenil)-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (15 mg) a una solucion desgasificada del compuesto intermedio 36b (56 mg). acido 2-fluorofenilboronico (28 mg) y carbonato de potasio (31 mg) en una mezcla 10:1 de DME:agua (2 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico durante 15 minutos mas antes de precintar y calentar a 130 °C durante 1 hora mediante irradiacion de microondas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad al vacio. El
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
residuo bruto se purifico mediante cromatografia, eluyendo con gasolina que contema cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 38 mg
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCl3-d): 8,28 (1 H, s), 7,37-7,28 (2 H, m), 7,25 (1 H, s), 7,21 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,09 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,92 (1 H, s), 6,66 (1 H, s), 5,17 (2 H, s), 4,00 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,70 (3 H, s).
(d) . acido 3-(2-fluorofenil)-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilico
Se anadio hidroxido sodico (11,4 mg) en agua (0,2 ml) a una solucion del compuesto intermedio 36c (38 mg) en etanol (2 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron bajo vacio. El residuo se volvio a disolver en agua y se lavo con dietil eter (2 x). La fase acuosa se acidifico a ~pH 3 con una solucion acuosa de HCl 4 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 35 mg
RMN 1H 5 (ppm) (CH3OH-d4): 7,05 (1 H, s), 6,10-6,00 (3 H, m), 5,92 (1 H, td, J = 7,5, 1,0 Hz), 5,80 (1 H, t, J = 4,7 Hz), 5,57 (2 H, d, J = 8,1 Hz),
(e) . 3-(2-fluorofenN)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-iDpropan-2-N)-8,9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (26 mg), a una solucion del compuesto intermedio 36d (34 mg), diisopropiletilamina (47 pl), 1-hidroxibenzotriazol (18 mg) and D-triptofanol (21 mg) en DMF seco (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion bruta se filtro y despues se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 43 mg
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,82 (1 H, s), 7,94-7,87 (2 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1 H, s), 7,40-7,27 (3 H, m), 7,23-7,05 (4 H, m), 7,02-6,95 (2 H, m), 6,91 (1 H, s), 5,17 (2 H, s), 4,72 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 4,07-4,00 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,49-3,42 (1 H, m), 3,36-3,28 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 14,5, 6,1 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 14,4, 7,4 Hz).
Ejemplo 37
3-(2,3-difluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-il)-8,9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida El compuesto 37 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 36.
MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+.
Ejemplo 38
3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8,9-dimetoxi-6H-benzo[c1cromeno2-
carboxamida
El compuesto 38 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 36.
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
Ejemplo 39
N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8,9-dimetoxi-3-(3-metiltiofen-2-il)-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxamida El compuesto 39 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 36.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 40
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-dimetoxi-3-fenil-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida El compuesto 40 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 36.
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
Ejemplo 41
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-dimetoxi-3-(2-metilprop-1-envl)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida El compuesto 41 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 36.
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+
Ejemplo 42
(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-isobutvl-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida
(a) . 3-isobutil-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
Se anadio Pd al 10 %/C (40 mg) a una solucion desgasificada del compuesto 41 c (42 mg) en metanol (5 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se sometio a una atmosfera de hidrogeno durante 18 h. Se anadieron Na2SO4 v acetato de etilo. y la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se concentro al vacio.
Rendimiento: 40 mg
(b) . acido 3-isobutil-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilico
Una solucion acuosa de hidroxido sodico 2 N (0.75 ml) se anadio a una solucion del compuesto intermedio 42a (40 mg) en etanol (4 ml) y la mezcla se calento a 80 °C durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron bajo vacio. El residuo se volvio a disolver en agua y se lavo con dietil eter (2 x). La fase acuosa se acidifico a ~pH 3 con una solucion acuosa de HCl 4 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 33 mg
(c) . (R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-isobutyl-8.9-dimetoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida
Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (28 mg). a una solucion del compuesto intermedio 42b (33 mg). trietilamina (40 ul. 1-hidroxibenzotriazol (13 mg) and D-triptofanol (22 mg) en DMF seco (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio acetato de etilo y la solucion se lavo con una solucion acuosa de HCl 0.5 M. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La combinacion de extractos organicos se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. agua y salmuera antes de secarla haciendola pasar por una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se evaporaron bajo vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice. eluyendo con DCM y cantidades crecientes de metanol.
Rendimiento: 43 mg
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 43
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-isopropoxi-9-metoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-
carboxamida
(a) . 2’-fluoro-5-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo
Una solucion de 2-bromo-4-nitrobenzoato de metilo (5,20 g), acido 2-fluorofenilboronico (3,92 g) y carbonato de potasio (4,98 g) en una mezcla 10:1 de DME:agua (120 ml) se desgasifico haciendo burbujear suavemente una corriente de nitrogeno durante 30 minutos. A continuacion se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,32 g) y la mezcla se desgasifico durante 10 minutos mas antes de precintarse bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 14 horas. Los disolventes se evaporaron bajo vacio. El residuo obtenido se volvio a disolver en DCM y se lavo con agua (2 x). La fase organica se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y a continuacion se concentro a sequedad bajo vacio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina que contenia cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 4,85 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 8,41 (1 H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,57-7,50 (2 H, m), 7,41-7,31 (2 H, m), 3,72 (3 H, s).
(b) . 5-amino-2’-fluorobifenil-2-carboxilato de metilo
Polvo de hierro (5,72 g) en acido acetico glacial (70 ml) se hizo agitar mediante un agitador vertical a 85°C durante 45 minutos. A continuacion se anadio una solucion del compuesto intermedio 43a (5,64 g) en acido acetico glacial (70 ml) en porciones durante 10 minutos, y la mezcla se calento durante 2 horas mas a 85°C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite (con acido acetico caliente) que se lavo con mas acido acetico caliente seguido de acetato de etilo. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se basifico a 0°C con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y la combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada antes de concentrar a sequedad al vacio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Rendimiento: 5,0 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 7,72 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,41-7,35 (1 H, m), 7,24 (2 H, td, J = 3,6, 1,6 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 10,4, 8,2 Hz), 6,63 (1 H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,45 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,02 (2 H, s), 3,54 (3 H, s).
(c) . 2’-fluoro-5-hidroxibifenil-2-carboxilato de metilo
Una mezcla del compuesto intermedio 43b (5,0 g) en una solucion acuosa de acido sulfurico al 5 % (100 ml) se enfrio en un bano de hielo. A continuacion se anadio una solucion de nitrito de sodio (1,54 g) en agua (16 ml) gota a gota, y la solucion resultante se agito a 0 °C durante 1 hora y despues se calento a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrio y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se separo, se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y a continuacion se concentro hasta sequedad bajo vacio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina que contenia cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 3,64 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,45 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,45-7,38 (1 H, m), 7,37-7,20 (3 H, m), 6,92 (1 H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 3,59 (3 H, s).
(d) . (3-isopropoxi-4-metoxifenil)metanol
Se anadio carbonato de potasio (13,5 g) a una solucion del alcohol 3-hidroxi-4-metoxibendlico (10,0 g) y 2-bromopropano (9,15 ml) en DMF seco (100 ml) y la mezcla se calento a temperatura de reflujo durante 72 horas. El disolvente se retiro al vacio. El residuo obtenido se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x) y la combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada. Los disolventes se evaporaron bajo vacio.
Rendimiento: 12,22 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 6,96-6,88 (2 H, m), 6,89-6,83 (1 H, m), 5,08-5,01 (1 H, m), 4,57-4,47 (1 H, m), 4,43 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 3,75 (3 H, s), 1,28 (6 H, d, J = 6,05 Hz).
(e) . 1-bromo-2-(bromometil)-4-isopropoxi-5-metoxibenceno
Se anadio bromo (4,78 ml) gota a gota durante 30 minutos a una solucion del compuesto intermedio 43d (12,2 g) en acido acetico (40 ml) y la mezcla de reaccion se agito a continuacion durante 16 horas mas. El disolvente se retiro al vacio. El residuo de bromo condensado se destruyo con una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 20 %. El residuo bruto se basifico con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuacion se extrajo con DCM (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 20,5 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 7,29 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 4,72 (2 H, s), 4,61-4,53 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 1,28 (6 H, d, J = 6,1 Hz).
(f) . 5-(2-bromo-5-isopropoxi-4-metoxibenciloxi)-2’-fluorobifenil-2-carboxilato de metilo
Se anadio carbonato de potasio (6,10 g) a una solucion del compuesto intermedio 43c (3,62 g) y el compuesto intermedio 43e (5,71 g) en acetona seca (250 ml) y a continuacion la mezcla se anadio a temperatura de reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiro al vacio. El residuo obtenido se volvio a disolver en DCM y se lavo con agua (3 x). La fase organica se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad bajo vacio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, con gasolina que contenia cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 6,0 g.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 7,94 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,47-7,41 (1 H, m), 7,40 (1 H, td, J = 3,9, 1,9 Hz), 7,34-7,18 (5 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 5,18 (2 H, s), 4,58-4,51 (1 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,62 (3 H, s), 1,25 (6 H, d, J = 6,0 Hz).
(g) . 3-(2-fluorofenil)-8-isopropoxi-9-metoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
Dos soluciones independientes del compuesto intermedio 43f (2,77 g) y acetato de potasio (1,62 g) en dimetilacetamida (100 ml) se desgasificaron haciendo burbujear a su traves suavemente nitrogeno gaseoso durante 30 minutos. Se anadio a cada reaccion diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (193 mg), desgasificando con nitrogeno gaseoso durante 15 minutos mas. Las mezclas de reaccion se precintaron y se calentaron a 100 °C durante 40 horas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las mezclas de reaccion se combinaron y el disolvente se elimino a vado. Se anadio agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combination de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vatio. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sNice, eluyendo con gasolina que contenia cantidades crecientes de dietil eter.
Rendimiento: 2,83 g.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCl3-d): 8,28 (1 H, s), 7,38-7,27 (2 H, m), 7,27 (1 H, s), 7,20 (1 H, td, J = 7,4, 1,2 Hz), 7,09 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,92 (1 H, s), 6,69 (1 H, s), 5,15 (2 H, s), 4,61-4,52 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 3,70 (3 H, s), 1,41 (6 H, d, J =
6.1 Hz).
(h) . acido 3-(2-fluorofenil)-8-isopropoxi-9-metoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilico
Se anadio hidroxido sodico (26 mg) en agua (0,2 ml) a una solution del compuesto intermedio 43g (93 mg) en etanol (2 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 3 horas. El analisis mediante HPLC indico la ausencia de materiales de partida, por lo que los disolventes se eliminaron al vacio. El residuo bruto se volvio a disolver en agua, se lavo con dietil eter. La fase acuosa se acidifico a pH 3 con una solucion acuosa de HCl 2 M y a continuation se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 85 mg.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 11,00 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 7,38-7,28 (2 H, m), 7,26-7,25 (1 H, m), 7,19 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,07 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 6,90 (1 H, s), 6,68 (1 H, s), 5,15 (2 H, s), 4,63-4,51 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 1,40 (6 H, d, J =
6.1 Hz).
(i) . 3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-isopropoxi-9-metoxi-6H-benzorc1cromeno- 2-carboxamida
Una solucion del compuesto intermedio 43h (82 mg), diisopropiletilamina (105 |jl), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (58 mg), 1-hidroxibenzotriazol (41 mg) y D-triptofanol (46 mg) en DMF (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. Se anadieron agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) antes de que la combinacion de extractos organicos se hiciera pasar a traves de una placa fritada hidrofoba. Los disolventes se eliminaron al vacio, y el residuo bruto se purifico a continuacion mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 70 mg
MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,04 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,32-7,27 (2 H, m), 7,24 (1 H, s), 7,20-7,13 (2 H, m), 7,11 (1 H, t, J = 3,8 Hz), 7,05 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 6,92-6,89 (2 H, m), 6,68 (1 H, s), 5,67 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,12 (2 H, s), 4,60-4,53 (1 H, m), 4,31-4,24 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 3,51-3,44 (2 H, m), 2,76 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 1,40 (6 H, d, J = 6,1 Hz).
Ejemplo 44
3-(2-fluorofenil)-8-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxamida
(a). 3-(2-fluorofenil)-8-hidroxi-9-metoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una solucion del compuesto intermedio 43g (2,0 g) en DCM (60 ml) se anadio lentamente a una solucion agitada a 0 °C de cloruro de aluminio anhidro (692 mg) en DCM (40 ml) y se agito durante 1 hora. El analisis de LC-MS indico que la reaction estaba incompleta, por tanto, se anadio una alicuota adicional de cloruro de aluminio anhidro (692 mg) y la mezcla se agito durante 1 h mas a 0 °C. El analisis mediante LC-MS indico que la reaccion estaba completa, por lo que la mezcla se inactivo mediante la adicion lenta de hielo/agua con agitation intensa. La fase organica se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y se concentro a sequedad bajo vacio.
Rendimiento: 1,79 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,26 (1 H, s), 7,34-7,28 (2 H, m), 7,25 (1 H, s), 7,20 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,09 (1 H, t, J =
9,2 Hz), 6,92 (1 H, s), 6,73 (1 H, s), 5,76 (1 H, s), 5,13 (2 H, s), 4,02 (3 H, s), 3,69 (3 H, s).
(b) . acido 3-(2-fluorofenil)-8-hidroxi-9-metoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxilico
Se anadio hidroxido sodico (46 mg) en agua (0,2 ml) a una solucion del compuesto intermedio 44a (145 mg) en etanol (2 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron bajo vacio. El residuo obtenido se volvio a disolver en agua y se lavo con dietil eter (5 ml). La fase acuosa se acidifico a ~pH 3 con una solucion acuosa de HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combination de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 135 mg
MS (ESI) m/z: 567 (M+H)+.
(c) . 3-(2-fluorofenil)-8-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzo[c1cromeno-2- carboxamida
Una solucion del compuesto intermedio 44b (132 mg), diisopropiletilamina (188 pl), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (104 mg), 1-hidroxibenzotriazol (73 mg) y D-triptofanol (82 mg) en DMF (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio. El residuo bruto se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo
Rendimiento: 52 mg
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,82 (1 H, s), 9,46 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,41-7,27 (4 H, m), 7,22-7,05 (4 H, m), 6,99 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,88 (1 H, s), 6,76 (1 H, s), 5,08 (2 H, s), 4,72 (1 H, t, J = 5,72 Hz), 4,07-4,00 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,50-3,43 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 2,93 (2 H, ddd, J = 8,6, 6,1/4,9 Hz).
Ejemplo 45
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(2-metoxietoxi)-6H-benzo[c1cromeno-2-
carboxamida
(a). 3-(2-fluorofenil)-9-metoxi-8-(2-metoxietoxi)-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxilato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio 2-bromoetil metil eter (37 jl) a una solucion del compuesto intermedio 44a (100 mg) y carbonato de potasio (72 mg) en DMF (2 ml) y a continuacion la mezcla se calento a 60 °C durante 16 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 114 mg
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
(b) . acido 3-(2-fluorofenil)-9-metoxi-8-(2-metoxietoxi)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilico
Se anadio hidroxido sodico (31,2 mg) en agua (0,2 ml) a una solucion del compuesto intermedio 45a (114 mg) en etanol (1,8 ml) y la mezcla se calento a 60 °C durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron bajo vacio. El residuo obtenido se volvio a disolver en agua y se lavo con dietil eter (2 ml). La fase acuosa se acidifico a pH 3 con una solucion acuosa de HCl 2 M y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio.
Rendimiento: 110 mg
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
(c) . 3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(2-metoxietoxi)-6H-benzorc1cromeno-
2-carboxamida
Una solucion del compuesto intermedio 45b (110 mg), diisopropiletilamina (136 |jl), clorhidrato de
1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (75 mg), 1-hidroxibenzotriazol (53 mg) y D-triptofanol (59 mg) en DMF (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio. El residuo bruto se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo
Rendimiento: 69 mg
MS (ESI) m/z: 597 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,82 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,40-7,33 (2 H, m), 7,30 (1 H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,21-7,04 (4 H, m), 7,03-6,94 (2 H, m), 6,91 (1 H, s), 5,16 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 4,73 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,17 (2 H, t, J = 4,5 Hz), 4,08-4,00 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,73 (2 H, dd, J = 5,6, 3,6 Hz), 3,48-3,42 (1 H, m), 3,42-3,35 (4 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 14,5, 6,2 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz).
Ejemplo 46
8-(aliloxi)-3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxamida El compuesto 46 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 45.
MS (ESI) m/z: 593 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,82 (1 H, s), 7,94-7,87 (2 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,40-7,31 (2 H, m), 7,30 (1 H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,23-7,04 (4 H, m), 7,03-6,95 (2 H, m), 6,91 (1 H, s), 6,17-6,07 (1 H, m), 5,47 (1 H, dd, J = 17,3, 1,9 Hz), 5,33 (1 H, dd, J = 10,5, 1,7 Hz), 5,15 (2 H, d, J = 2,3 Hz), 4,73 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,08-4,00 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,49-3,40 (1 H, m), 3,37-3,30 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 14,5, 6,2 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz).
Ejemplo 47
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-(2-hidroxietoxi)-9-metoxi-6H-benzorc11cromeno-
2- carboxamida
El compuesto 47 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 45.
MS (ESI) m/z: 583 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,81 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,37-7,28 (2 H, m), 7,27 (1 H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,18-7,01 (4 H, m), 6,99-6,93 (2 H, m), 6,88 (1 H, s), 5,13 (2 H, d, J = 2,8 Hz), 4,92 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 4,72 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,07-3,99 (3 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,76 (2 H, c, J = 5,1 Hz),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3,50-3,32 (2 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 14,5, 6,1 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 14,5, 7,6 Hz).
Ejemplo 48
8-(2-(dimetilamino)etoxi)-3-(2-fluorofenN)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-N)-9-metoxi-6H-benzorc1cromeno-
2-carboxamida
El compuesto 48 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 45.
MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,81 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1 H, s), 7,36-7,29 (2 H, m), 7,27 (1 H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,20-6,99 (4 H, m), 7,00 (1 H, s), 6,96 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,88 (1 H, s), 5,13 (2 H, d, J = 2,8 Hz), 4,72 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 4,09 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,05-3,97 (1 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,49-3,42 (1 H, m), 3,38-3,32 (1 H, m), 2,91 (1 H, dd, J = 14,5, 6,2 Hz), 2,79 (1 H, dd, J = 14,5, 7,6 Hz), 2,67 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 2,24 (6 H, s).
Ejemplo 49
8-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzorc11cromeno-
2-carboxamida
El compuesto 49 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 45.
MS (ESI) m/z: 593 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-de): 10,82 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1 H, s), 7,40-7,33 (2 H, m), 7,30 (1 H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,23-7,05 (4 H, m), 7,01-6,95 (2 H, m), 6,90 (1 H, s), 5,14 (2 H, d, J = 2,5 Hz), 4,73 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,07-4,00 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,89 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,49-3,41 (1 H, m), 3,38-3,30 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 14,5, 6,2 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz), 1,34-1,25 (1 H, m), 0,63 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 0,37 (2 H, d, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 50
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(piridin-3-il)-6H-benzorc1cromeno-2-
carboxamida
(a). 3-(2-fluorofenil)-9-metoxi-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
Se anadio anhidrido triflico (575 pl) a una solucion a 0 °C del compuesto intermedio 44a (1,0 g) y trietilamina (733 pl) en DCM (30 ml). La mezcla se agito a 0 °C durante 45 minutos antes de inactivarse con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). El producto se extrajo en DCM (x 3) y la combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio. El residuo bruto se purifico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mediante cromatografia en gel de s^lice, eluyendo con gasolina que contema cantidades crecientes de dietil eter. Rendimiento: 1,23 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCl3-d): 8,34 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,38-7,32 (1 H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 7,5, 1,9 Hz), 7,23 (1 H, td, J = 3,7, 1,2 Hz), 7,10 (1 H, ddd, J = 10,2, 8,2, 1,16 Hz), 7,06 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 5,15 (2 H, s), 4,04 (3 H, s), 3,74-3,66 (3 H, m).
(b) . 3-(2-fluorofenil)-9-metoxi-8-(piridin-3-il)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
Una solucion del compuesto intermedio 50a (103 mg), acido 3-piridinaboronico (39 mg) y carbonato de potasio (50 mg) en una mezcla 10:1 de DME:agua (2 ml) se desgasifico haciendo burbujear suavemente una corriente de nitrogeno durante 20 minutos. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg) y la mezcla se desgasifico durante 10 minutos mas antes de precintarse y calentarse a 90 °C durante 16 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combination de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada y los disolventes se eliminaron bajo vacio.
Rendimiento: 88 mg
MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
(c) . acido 3-(2-fluorofenil-9-metoxi-8-(piridin-3-il)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilico
Se anadio hidroxido sodico (24 mg) en agua (0,2 ml) a una solucion del compuesto intermedio 50b (88 mg) en etanol (1,8 ml) y la mezcla se calento a 60 °C durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron bajo vacio. El residuo bruto obtenido se volvio a disolver en agua y se lavo con dietil eter. La fase acuosa se acidifico a pH 5 con una solucion acuosa de HCl 2 M y a continuation se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada y los disolventes se eliminaron bajo vacio.
Rendimiento: 85 mg
10cm_ESCl_Formic_MeCN; Tr: 3,22 min; M+1: 428; 87,5 %
(d) . 3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(piridin-3-il)-6H-benzo[c1cromeno- 2-carboxamida
Una solucion del compuesto intermedio 50c (111 mg), diisopropiletilamina (136 |jl), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (75 mg), 1-hidroxibenzotriazol (53 mg) y D-triptofanol (59 mg) en DMF (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de extractos organicos se hizo pasar a traves de una placa fritada hidrofoba y despues se concentro a sequedad al vacio. El residuo bruto se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 11 mg
MS (ESI) m/z: 600 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,82 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,42-7,30 (5 H, m), 7,26-7,05 (5 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 5,73 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,22 (2 H, s), 4,35-4,28 (1 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,51 (2 H, s), 2,79 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 2,28 (1 H, s).
Ejemplo 51
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6H-benzorc1-
cromeno-2-carboxamida
El compuesto 51 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 50.
MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,82 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,00-7,96 (3 H, m), 7,64-7,57 (2 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,38-7,26 (3 H, m), 7,20-7,15 (2 H, m), 7,12 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 (1 H, t, J = 3,9 Hz), 6,97 (1 H, t, J = 3,7 Hz), 6,92 (1 H, s), 5,18 (2 H, d, J = 3,4 Hz), 4,73 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 4,08-3,95 (4 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,48-3,41 (1 H, m), 3,39-3,33 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 14,5, 6,2 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 14,4, 7,6 Hz).
Ejemplo 52
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-N)-9-metoxi-8-(piridin-4-il)-6H-benzorc1cromeno-2-
carboxamida
El compuesto 52 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 50.
MS (ESI) m/z: 600 (M+H)+.
10 RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,83 (1 H, s), 8,66 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,65-7,60 (4 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,42-7,32 (3 H, m), 7,24-7,13 (3 H, m), 7,08 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,03-6,95 (2 H, m), 5,25 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,74 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 4,10-4,02 (1 H, m), 4,00 (3 H, s), 3,48-3,42 (1 H, m), 3,38-3,32 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 14,5, 6,3 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 14,5, 7,5 Hz).
15
Ejemplo 53
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-(morfolina-4-carbonilo)-6H-benzo[c1cromeno-2- 20 carboxamida
(a). (3-isopropoxifenil)metanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una mezcla de 3-(hidroximetil)fenol (10 g) y carbonato de potasio (27,2 g) en DMF (100 ml) se anadio
2-bromo-propano (14,8 g), la reaccion se calento a 90°C durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se concentro y se purifico mediante cromatografia en gel de s^lice, eluyendo con gasolina:acetato de etilo = 5:1.
Rendimiento: 5 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-de): 7,161 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,803 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,720 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,109 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,515-4,575 (m, 1H), 4,413 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,217 (d, 6H, J = 6,0 Hz).
(b) . acetato de 2-bromo-5-isopropoxibencilo
A una solucion del compuesto 53a (5 g) en acido acetico (50 ml) se anadio bromo (6,4 g) en acido acetico (10 ml) gota a gota a 10°C, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion se ajusto a pH=8 con una solucion acuosa de NaHCO3, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina:acetato de etilo = 10:1.
Rendimiento: 6 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 7,357 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,872 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,652 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J = 8,8 Hz), 5,063 (s, 2H), 4,415-4,476 (m, 1 H), 2,072 (s, 3H), 1,256 (d, 6H, J = 6,0 Hz).
(c) . metil (2-bromo-5-isopropoxifenil)metanol
A una solucion del compuesto 53b (6 g) en THF (30 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (30 ml), la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 4,8 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-de): 7,373 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,030 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,724 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz), 5,400 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,519-4,579 (m, 1H), 4,410 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,222 (d, 6H, J = 5,6 Hz).
(d) . 1-bromo-2-(clorometil)-4-isopropoxibenceno
A una solucion del compuesto (53c) (4,8 g), en DMF (40 ml) se anadio cloruro de tionilo (5 ml) gota a gota a 0°C, la mezcla se calento a 50°C durante 2 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y la solucion se vertio en hielo/agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa organica se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 5 g RMN 1H 5 (ppm) (CHCb -d):7,409 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,961 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,693 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J = 8,8 Hz), 4,468-4,524 (m, 3H), 1,313 (d, 6H, J = 6,0 Hz).
(e) . 5-(2-bromo-5-isopropoxibenciloxi)-2’-fluorobifenil-2-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto 43c (2,5 g) en DMF (30 ml) se anadio NaH (0,8 g) a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno, la reaccion se agito durante 30 minutos, se anadio el compuesto 53d (3 g), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion se vertio en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina:acetato de etilo = 5:1.
Rendimiento: 2,5 g
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-de): 7,881 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,501 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,314-7,415 (m, 2H), 7,131-7,253 (m, 4H), 6,986 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,861 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J = 8,8 Hz), 5,147 (s, 2H), 4,545-4,605 (m, 1 H), 3,555 (s, 3H), 1,201 (d, 6H, J = 6,0 Hz).
(f) . 3-(2-fluorofenil)-8-isopropoxi-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxilato de metilo
En atmosfera de nitrogeno, a una mezcla del compuesto 53e (2,5 g), acido trifluorofosfina fluoroboronico (0,2 g) y carbonato de potasio (1,38 g,) en dimetilacetamida carbonato de potasio (50 ml) se anadio acetato de paladio(II) (0,2 g), la mezcla de reaccion se calento a 100°C durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con gasolina:acetato de etilo 5:1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Rendimiento: 1,5 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,311 (s, 1 H), 7,705 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,272-7,351 (m, 2H), 7,164-7,204 (m, 1H), 6,896-6,927 (m, 2H), 6,661 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,152 (s, 2H), 4,553-4,614 (m, 1 H), 3,691 (s, 3H), 1,353 (d, 6H, J = 6,0 Hz).
(g) . 3-(2-fluorofenil)-8-hidroxi-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto (53f) (1,4 g), en DCM (50 ml) se anadio cloruro de aluminio (1,4 g) bajo atmosfera de nitrogeno, la reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora, la mezcla de reaccion se inactivo con agua. Se separo la capa organica, se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 1 g
MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
(h) . 3-(2-fluorofenil)-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto 53g (1 g) y trietilamina (1,5 g) en DCM (30 ml) se anadio anhidrido trifluorometanosulfonico (2,82 g) gota a gota a 0°C, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con gasolina:acetato de etilo = 5:1.
Rendimiento: 0,4 g
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 8,372 (s, 1 H), 7,860 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,270-7,358 (m, 3H), 7,180-7,220 (m, 1 H), 7,064-7,114 (m, 2H), 6,959 (s, 1 H), 5,211 (s, 2H), 3,699 (s, 3H).
(i) . 3-(2-fluorofenil)-8-(morfolina-4-carbonilo)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato
A una solucion del compuesto (53h) (100 mg, morfolina (43 mg), trietilamina (50 mg) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (16 mg) en DMF (3 ml) se anadio acetato de paladio(II) (8 mg). La suspension se desgasifico al vacio y se purgo con monoxido de carbono varias veces, la mezcla se agito bajo atmosfera de monoxido de carbono gaseoso a 80°C durante 2 horas y se filtro. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante TLC preparativa, eluyendo con acetato de etilo.
Rendimiento: 60 mg
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
(j) . acido 3-(2-fluorofenil)-8-(morfolina-4-carbonilo)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilico
A una solucion del compuesto 53i (60 mg) en metanol (2 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (1 ml), la mezcla se calento a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio sobre agua y el pH se ajusto a pH 7 con una solucion acuosa de HCl 2 N. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (5x). La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento 40 mg
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
(k) . 3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-(morfolina-4-carbonilo)-6H- benzorc1cromeno-2-carboxamida
A una solucion del compuesto (53j) (40 mg, D-triptofanol (20 mg) y trietilamina (30 mg) en DMF (2 ml) se anadio HATU (38 mg), la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora.
El producto bruto se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 10 mg
MS (ESI) m/z: 606 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCb-d): 7,980 (s, 1 H), 7,902 (s, 1 H), 7,575 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,524 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,302-7,358 (m, 2H), 7,238 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,970-7,151 (m, 5H), 6,878 (s, 2H), 5,695 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,116 (s,
5
10
15
20
25
30
35
40
2H) 4,195-4,241 (m, 1H), 3,468-3,706 (m, 11H), 2,757 (d, 2H, J = 5,6 Hz).
Ejemplo 54
3-(2-fluorofenN)-N2-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-il)-N8,N8-dimetil-6H-benzorc1cromeno-2,8-dicarboxamida
(a) . acido 3-(2-fluorofenil)-2-(metoxicarbonilo)-6H-benzo[c1cromeno-8-carboxilico
A una solucion del compuesto (53h) (50 mg, trietilamina (30 mg) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (16 mg) en DMF (2 ml) y agua (1 ml) se anadio acetato de paladio(II) (8 mg), la suspension se desgasifico al vacio, y se purgo con monoxido de carbono varias veces, la mezcla de reaccion se agito bajo atmosfera de monoxido de carbono a 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se vertio sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 50 mg
MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
(b) . 8-(dimetilcarbamoil)-3-(2-fluorofenil)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto 54a (50 mg), clorhidrato de dimetilamina (16 mg) y trietilamina (30 mg) en DMF (2 ml) se anadio HATU (57 mg), la reaccion se calento a 50°C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se vertio y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento 40 mg
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
(c) . acido 8-(dimetilcarbamoil)-3-(2-fluorofenil)-6H-benzorc1cromeno-2-carboxilico
A una solucion del compuesto 54b (40 mg), en metanol (2 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (1 ml), la mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio sobre agua, se ajusto a pH 4 con una solucion acuosa de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La combinacion de capas organicas se seco (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 25 mg
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(d). 3-(2-fluorofenil)-N2-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-N)propan-2-iD-N8.N8-dimetil-6H-benzo[c1cromeno-
2,8-di-carboxamida
A una solution del compuesto (54c) (25 mg. D-triptofanol (20 mg) y trietilamina (30 mg) en DMF (2 ml) se anadio HATU (30 mg). la reaction se calento a 50°C durante 10 minutos. La mezcla de reaction se concentro al vacio y despues se purifico mediante HPLC preparativa, eluyendo con agua y cantidades crecientes de acetonitrilo.
Rendimiento: 18 mg
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (CHCl3-d): 8.154 (s. 1H). 7.936 (s. 1H). 7.625 (d. 1H. J = 2.0 Hz). 7.605 (d. 1H. J = 2.4 Hz). 7,398-7,458 (m. 2H). 7.309-7.360 (m. 2H). 7.060-7.265 (m. 5H). 6.964-6.981 (m. 2H). 5.909 (d. 1 H. J = 6.8 Hz). 5.194 (s. 2H). 4,320-4,338 (m. 1 H). 3,578-3,589 (m. 2H). 3,180 (s. 3H). 3,085 (s. 3H). 2,855-2,883 (m. 2H).
Ejemplo 55
3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-(1,.3’-dioxolo)-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxamida
El compuesto 55 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 36. pero partiendo de 5-bromo-6-bromometil-1,3-benzodioxol.
MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,81 (1 H. s). 7,99 (1 H. d. J = 8.3 Hz). 7,77 (1 H. s). 7,63 (1 H. d. J = 7.9 Hz). 7,42 (1 H. s). 7,36-7,32 (2 H. m). 7,24 (1 H. t. J = 1.8 Hz). 7,13-7,04 (4 H. m). 6,99-6,94 (2 H. m). 6,88 (1 H. s). 6,12 (2 H. s). 5,10 (2 H. s). 4,73 (1 H. t. J = 0.8 Hz). 4,08-3,99 (1 H. m). 3,45-3,43 (1 H. m). 3,34-3,32 (1 H. m). 2,98-2,75 (2 H. m).
Ejemplo 56
N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-(1,.3’-dioxolo)-3-(3-metiltiofen-2-il)-6H-benzorc1cromeno-2-
carboxamida
El compuesto 55 se preparo de una forma analoga a la descrita para el ejemplo 39. pero partiendo de 5-bromo-6-bromometil-1,3-benzodioxol.
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
RMN 1H 5 (ppm) (DMSO-ds): 10,80 (1 H. s). 7,73-7,69 (2 H. m). 7,62 (1 H. d. J = 7.9 Hz). 7,39-7,32 (3 H. m). 7,10 (1 H. d. J = 2.3 Hz). 7,07 (1 H. t. J = 7.6 Hz). 6,97 (1 H. t. J = 7.5 Hz). 6,94 (1 H. s). 6,87 (1 H. d. J = 5.1 Hz). 6,84 (1 H. s). 6,11 (2 H. s). 5,09 (2 H. s). 4,68 (1 H. t. J = 5.7 Hz). 4,04-4,01 (1 H. m). 3,42-3,38 (1 H. m). 3,33-3,32 (1 H. m). 2,90-2,76 (2 H. m). 2.03 (3 H. s).
Ejemplo 57
N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-(1,.3,-dioxolo)-3-(3-isopropoxi)-6-oxo-6H-benzo[c1cromeno-
2-carboxamida
(a). 8.9-(1,.3,-dioxolo)-3-isopropoxi-6-oxo-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto 35c en una mezcla de acetonitrilo y agua (9:1) (5.5 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se anadio tetrafluoroborato de 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametil-1-oxopiperidinio. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La reaccion se inactivo con una solucion acuosa de Na2CO3 al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se lavo con acetato de etilo y la combination de capas organicas se lavo con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatografia en gel de s^lice con heptano y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 43,7 mg
MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
(b) . acido 8,9-(1’,3’-dioxolo)-3-isopropoxi-6-oxo-6H-benzorc1cromeno-2-carboxNico
El compuesto 57a (22 mg) se suspendio en etanol (4 ml) bajo una atmosfera de N2. Se anadio una solucion acuosa de hidroxido sodico 2 M (0,309 ml) y la mezcla de reaccion se mantuvo a 60 °C durante 5 horas. La temperatura de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se inactivo con agua y acetato de etilo y se neutralizo con una solucion acuosa de HCl 2 N. La mezcla de reaccion se extrajo, y la capa acuosa se lavo con acetato de etilo. La combinacion de capas organicas se lavo con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtro y se concentro a presion reducida.
Rendimiento 22 mg
(c) . N-ffRVI-hidroxi^-nH-indol^-iDpropan^-iD^^-n’^’-dioxo^^-re-isopropoxD^-oxo^H-benzorclcromeno- 2-carboxamida
El compuesto 57a (22 mg) se suspendio en DMF (p.a.) (2 ml) bajo una atmosfera de N2. Dipea (0,022 ml), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (13 mg) e hidroxibenzotriazol (9,12 mg) se anadieron a lo anterior, y la mezcla de reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio D-triptofanol (17 mg), y la reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 7 horas. La reaccion se inactivo con agua y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se lavo con acetato de etilo y la combinacion de capas organicas se lavo con agua (2x), salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con heptano y cantidades crecientes de acetato de etilo.
Rendimiento: 9,9 mg MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+.
Ejemplo 58
(R)-2-isopropoxi-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6.7-dimetoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida El compuesto 58 se preparo de una forma analoga a la descrita para el compuesto 8.
Ejemplo 59
Actividad agonista de los compuestos en el receptor de FSH humano expresado en celulas CHO
La actividad agonista de los compuestos en el receptor de FSH humano se determino en celulas de ovario de hamster chino (CHO) transfectadas de forma estable con el receptor de FSH humano y transfectadas simultaneamente con un elemento sensible a AMPc (CRE)/promotor que dirige la expresion de un gen indicador de la luciferasa de luciernaga. La union de los compuestos al receptor de fSh acoplado a la proteina Gs dara como resultado un aumento de AMPc, que a su vez inducira una mayor transactivacion del indicador luciferasa. Las celulas (7.500 celulas/pocillo de una placa de 384 pocillos) se incubaron en medio minimo esencial modificado F12 de Dulbecco (Invitrogen), suplementado con 1 |jg/ml de insulina bovina, 5 |jg/ml de apotransferrina humana, 100 U/ml de penicilina G y 100 |jg/ml de estreptomicina con los compuestos de ensayo (concentracion entre 0,316 nM y 10,0 jM) por duplicado junto con recFSH 49 pM (que, a esta concentracion en ausencia de compuesto de ensayo, induce un 80 % de la estimulacion maxima de la luciferasa) en una atmosfera humidificada (95 %) a 5-7 % CO2 y 37°C. La concentracion final de DMSO fue 1 %. Tras 4 horas de incubacion, se dejo que las placas se ajustaran a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, se anadio una solucion SteadyLite (PerkinElmer) a los pocillos, y se dejo que las placas se lisaran durante al menos 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, la actividad luciferasa se midio en un contador de luminiscencia. La senal se expreso mediante cuentas por segundo (cps). Se determinaron la CI50 (concentracion de compuesto de ensayo que ocasiona una inhibition semimaxima (50 %) de la inhibition maxima que se puede obtener de la estimulacion de la luciferasa por el compuesto) y la eficacia de los compuestos con el programa informatico MathlQ (version 2,3, ID Business Solutions Limited).
Los compuestos de todos los ejemplos tuvieron una CI50 de 10-5 M o inferior. Los compuestos de los ejemplos 12-15, 26, 31, 33, 35 y 57 tienen una CI50 inferior a 10-6 M y mas que 10-7 M. Los compuestos de los ejemplos 1-11, 18-25, 28-30, 34, 36-56 y 58 tienen una CI50 inferior a 10-7 M.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 60
Ensayo funcional para evaluar la actividad antagonista de hFSHR del compuesto del ejemplo 58 en cultivos celulares de granulosa humana
Las celulas de granulosa se obtuvieron durante la aspiracion folicular para la recuperacion de los oocitos maduros durante los procedimientos IVF rutinarios aproximadamente 36 horas despues de la administracion de hCG al paciente. El fluido folicular se recogio en un lote por paciente, y tras la eliminacion de los oocitos, se centrifugo durante 5 minutos a 350 g a temperatura ambiente (TA). El aglomerado se volvio a suspender en 5 ml de colagenasa (0,1 %) que contenia medio de aislamiento, se estratifico en 5 ml de Histopaque-1077 y se centrifugo (450 g durante 20 minutos, TA) para separar las celulas de granulosa de los eritrocitos. Las celulas de granulosa y otras celulas mononucleares (por ejemplo, linfocitos) se obtuvieron de la interfase y se lavaron una vez como medio de aislamiento (450 g, 20 minutos). Tras aspiracion del sobrenadante, el aglomerado se resuspendio en medio de aislamiento y se transporto desde el hospital hasta el laboratorio. Las celulas de granulosa se aglomeraron mediante centrifugacion (350 g, 5 minutos) y se resuspendieron en una pequena cantidad de medio de cultivo con suero de feto de ternera al 10 % (FCS). Para facilitar la dispersion de celulas, la suspension se sometio a una disociacion mecanica suave.
La viabilidad celular se determino mediante exclusion con azul tripan, y las celulas de granulosa se sembraron en placas a una densidad de 25,000 celulas viables/200 |jl/pocillo en medio de cultivo con FCS al 10 % en placas de 96 pocillos revestidas con colageno, y se cultivaron a 37° C en una atmosfera humidificada suplementada con CO2 al 5 %. Cada 72 horas, las celulas se lavaron una vez con medio de cultivo previamente entibiado para eliminar las celulas muertas, los residuos y las celulas no adherentes. Siete dias despues del comienzo del cultivo, las celulas se volvieron a lavar con medio de cultivo. El medio se aspiro, y 250 jl de medio de aislamiento con isobutilmetilxantina (IBMX) con FSH recombinante humana (hrecFSH: 0 y 250 mU/ml) o con hrecFSH (250 mU/ml) combinada con el compuesto del ejemplo 58 se incubaron durante 48 horas mas a 37 °C, CO2 al 5 %. Todas las condiciones de ensayo se llevaron a cabo por triplicado. Posteriormente, el sobrenadante se recogio en placas de 96 pocillos. Finalmente, Se transfirieron 25 jl de sobrenadante a nuevas placas de 96 pocillos profundas, y se utilizaron en la determinacion de los niveles de AMPc con el kit cAMP EIA (Amersham Life Sciences, n.° de cat. RPN 225). Inmediatamente despues de la aspiracion del sobrenadante de las celulas de granulosa, 150 jl de medio de cultivo suplementado con testosterona l0 jM se anadieron a los pocillos. Tras 2 horas de incubacion a 37 °C, CO2 al 5 %, el sobrenadante se recogio y se utilizo en la determinacion de los niveles de estradiol con un estradiol-ELISA (DRG instruments, n.° articulo EIA-2693). Los sobrenadantes se diluyeron 1:300 en solucion salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS, Hyclone n°. de catalogo SH30028.03) y se usa una curva de calibration del estradiol en DPBS propia para determinar los niveles de estradiol en los sobrenadantes.
Claims (13)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un compuesto de acuerdo con la Formula I
imagen1 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la queY-X es CH2-CH2, -C(O)O- o -CH2O-R2 es fenilo, alquilo (C1-6), heteroarilo (C2-8), benzoflo, heteroaril(C2-8)carbonilo, alcoxi (C1-8), cicloalquilo (C3-6), cicloalcoxi (C3-6), todos los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10 y los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R12, oR2 es alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquilcarbonilo (C1-6), alquenilcarbonilo (C2-6), alquinilcarbonilo (C2-6), cicloalquil(C3-6)carbonilo, alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), fenilalcoxi (C1-4) o heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4);R6 es hidroxi o H, oR6 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), halogeno, ciano, los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10, o R6 junto con R7 es -O-(CH2)n-O- en el que n es 1-3 y en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-3) o R6 y R7 pueden estar unidos en un anillo cicloalquilo (C3-6);R7 es hidroxi, H, oR7 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), cicloalcoxi (C3-6), heterocicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), heterocicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), (di)alquil(C1-4) aminocarbonilo o heterocicloalquilo (C2-6), los restos alquilo, alcoxi o (hetero)cicloalquilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11, oR7 es heteroarilo (C2-8), fenilo, fenilalcoxi (C1-4), heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4), los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11;R8 es H o alcoxi(C1-4);R10 es hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[C1-4];R11 es hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), (di)alquilamino[C1-4] o alquilo (C1-4); R12 es hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C1-4), alquilo (C1-4), aminocarbonilo o (di)alquilamino[C1-4];R13 es H o alquilo(C1-3);R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C1-3), o R14 y R15 pueden estar unidos en un anillo cicloalquilo (C3-6). - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el queR2 es fenilo, alquilo (C1-6), heteroarilo (C2-8), alcoxi (C1-8), cicloalcoxi (C3-6), todos los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10 y los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R12, oR2 es alquenilo (C2-6), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), fenilalcoxi (C1-4) o heteroaril (C2-8) alcoxi (C1-4).
- 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R13, R14 y R15 son H.5101520253035404550556065
- 4. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que n, si R6 se combina con R7, es 1.
- 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 es fenilo, alquilo (C1-6), heteroarilo (C2-8), alcoxi (C1-8), cicloalcoxi (C3-6), todos los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R10 y los restos fenilo o heteroarilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R12, oR2 es alquenilo (C2-6), alquenoxi (C3-6), cicloalquil(C3-6)alcoxi(C1-4) o fenilalcoxi(C1-4).
- 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R6 es hidroxi, halogeno, ciano o H, oR6 es alcoxi (C1-4), alquenoxi (C3-6), los restos alquilo o alcoxi de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre Rl0, oR6 junto con R7 es -O-(CH2)-O- en el que el resto CH2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-3);R7 es hidroxi, oR7 es alcoxi(C1-4), alquenoxi (C3-6), cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), (di)alquil(C1-4) aminocarbonilo o heterocicloalquilo (C2-6), los restos alquilo, alcoxi o (hetero)cicloalquilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre R11, o R7 es heteroarilo (C2-8);
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que R6 and R7 son independiente alcoxi(C1-4) o alquenoxi(C3-6), o R6 junto con R7 es -O-CH2-O-.
- 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el grupo de(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-2-fenil-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2-(2,3-difluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-2-(tiofen-2-il)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-2-(3-metiltiofen-2-il)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7,8-trimetoxi-2-(2-metoxipiridin-3-il)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-6,7,8-trimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(ciclopentiloxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-2-(pentan-2-iloxi)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida(R)-2-(difluorometoxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2-(1-cianoetoxi)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(aliloxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2- (2-amino-1-fluoro-2-oxoetoxi)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3- carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-2-(2-metoxietoxi)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(benciloxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2-(4-amino-2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2-(3-fluoropiridin-4-il)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-2-(3-metilbut-2-en-2-il)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(furan-2-il)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;5101520253035404550556065(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-2-(3-metoxifenil)-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(3-carbamoilfenil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-2-(4-(dimetilamino)fenil)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6,7-dimetoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;7- (ailoxi)-2-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3- carboxamida;6-(aliloxi)-2-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-6-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;2- (2-fluorofenil)-6-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-7-metoxi-9,10-dihidrofenantreno-3- carboxamida;(R)-6-bromo-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-6-ciano-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-isopropoxi-7-metoxi-9.10-dihidrofenantreno-3-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-isopropoxi-8.9-dimetoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-isopropoxi-8.9-(1'.3'-dioxolo)-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;3- (2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-dimetoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida; 3-(2.3-difluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-dimetoxi-6H-benzo[c]cromeno-2- carboxamida;3-(3.5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-dimetoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-dimetoxi-3-(3-metiltiofen-2-il)-6H-benzo[c1cromeno-2-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8,9-dimetoxi-3-fenil-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-dimetoxi-3-(2-metilprop-1-enil)-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;(R)-N-(1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-isobutyl-8.9-dimetoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-isopropoxi-9-metoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;3-(2-fluorofenil)-8-hidroxi-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(2-metoxietoxi)-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;8- (aliloxi)-3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzo[c]cromeno2- carboxamida;3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-(2-hidroxietoxi)-9-metoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;8-(2-(dimetilamino)etoxi)-3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;8-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-6H-benzo[c]cromeno-2- carboxamida;3- (2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(piridin-3-il)-6H-benzo[c]cromeno-2- carboxamida;3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6H-benzo[c]-cromeno-2-carboxamida;3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-9-metoxi-8-(piridin-4-il)-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8-(morfolina-4-carbonilo)-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;3-(2-fluorofenil)-N2-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-N8.N8-dimetil-6H-benzo[c]cromeno-2.8-dicarboxamida;3-(2-fluorofenil)-N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-(1'.3'-dioxolo)-6H-benzo[c]cromeno-2-carboxamida;N-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8.9-(1'.3'-dioxolo)-3-(3-metiltiofen-2-il)-6H-benzo[c]cromeno-2- carboxamida; yN-((R)-1-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-8,9-(1',3'-dioxolo)-3-(3-isopropoxi)-6-oxo-6H-benzo[c]cromeno2-carboxamida.
- 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
- 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y la prevencion de la endometriosis. para su uso en el tratamiento y laprevencion del cancer de mama premenopausico y perimenopausico dependiente de hormonas, como anticonceptivo y para su uso en el tratamiento de fibroides uterinos y otros trastornos asociados a la menstruacion.
- 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I de acuerdo con cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes farmaceuticamenteaceptables.
- 12. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, que comprende ademas al menos un principio terapeuticamente activo adicional.10
- 13. Una combination que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas farmaco(s) adicional(es).
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161537626P | 2011-09-22 | 2011-09-22 | |
| EP11182305 | 2011-09-22 | ||
| EP11182305 | 2011-09-22 | ||
| US201161537626P | 2011-09-22 | ||
| PCT/EP2012/068127 WO2013041461A1 (en) | 2011-09-22 | 2012-09-14 | Fsh receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2585653T3 true ES2585653T3 (es) | 2016-10-07 |
Family
ID=46889025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12762256.1T Active ES2585653T3 (es) | 2011-09-22 | 2012-09-14 | Antagonistas del receptor de FSH |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9044463B2 (es) |
| EP (1) | EP2855431B1 (es) |
| JP (1) | JP5947899B2 (es) |
| AU (1) | AU2012311702B2 (es) |
| CA (1) | CA2849176C (es) |
| ES (1) | ES2585653T3 (es) |
| WO (1) | WO2013041461A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120174381A1 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-12 | David Messick | Apparatus and method for frame crimping |
| US9394269B2 (en) * | 2013-12-23 | 2016-07-19 | Amazentis Sa | Process-scale synthesis of urolithins |
| CN106928243A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-07-07 | 毛阿龙 | 具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基类化合物的制备方法 |
| CN106967076A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-07-21 | 河南师范大学 | 一种具有6h‑二苯并吡喃结构化合物及其制备方法 |
| CN106977523A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-07-25 | 河南师范大学 | 具有苯基并四氢吡咯结构的fshr拮抗剂及其制备方法 |
| MX2022010681A (es) * | 2020-02-28 | 2023-03-21 | Remix Therapeutics Inc | Compuestos y metodos para modular el empalme. |
| CN113683552B (zh) * | 2020-10-13 | 2024-03-19 | 兰州大学 | 一种色胺水杨酸类化合物及其制备和应用 |
| US11820751B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-11-21 | Vandria Sa | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
| US20240174627A1 (en) * | 2021-03-11 | 2024-05-30 | Kare Chemical Technologies Inc. | Catalytic cannabinol synthesis and precursors |
| CN116332924B (zh) * | 2023-03-31 | 2025-07-25 | 西安交通大学 | (S)-2-[(6H-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]丙酰胺类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004073612A2 (en) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Merck & Co. Inc. | Estrogen receptor modulators |
| JP2009504597A (ja) * | 2005-08-10 | 2009-02-05 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | アシルトリプトファノール |
| EP2054375A2 (en) | 2006-07-12 | 2009-05-06 | Merck Generics (UK) Limited | Process of preparing a gamma-amino acid |
| WO2008071455A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclic acyltryptophanols |
| GB0705656D0 (en) | 2007-03-23 | 2007-05-02 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds E1 |
-
2012
- 2012-09-14 ES ES12762256.1T patent/ES2585653T3/es active Active
- 2012-09-14 CA CA2849176A patent/CA2849176C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-14 US US14/346,124 patent/US9044463B2/en active Active
- 2012-09-14 EP EP12762256.1A patent/EP2855431B1/en active Active
- 2012-09-14 WO PCT/EP2012/068127 patent/WO2013041461A1/en not_active Ceased
- 2012-09-14 AU AU2012311702A patent/AU2012311702B2/en not_active Ceased
- 2012-09-14 JP JP2014531182A patent/JP5947899B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140256725A1 (en) | 2014-09-11 |
| EP2855431A1 (en) | 2015-04-08 |
| WO2013041461A1 (en) | 2013-03-28 |
| JP2014526531A (ja) | 2014-10-06 |
| JP5947899B2 (ja) | 2016-07-06 |
| AU2012311702B2 (en) | 2017-07-13 |
| CA2849176A1 (en) | 2013-03-28 |
| CA2849176C (en) | 2019-03-19 |
| EP2855431B1 (en) | 2016-07-06 |
| AU2012311702A1 (en) | 2014-03-20 |
| US9044463B2 (en) | 2015-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2585653T3 (es) | Antagonistas del receptor de FSH | |
| TWI617546B (zh) | 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| EA023223B1 (ru) | ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ | |
| JP7047772B2 (ja) | Ｂｒｋ阻害化合物 | |
| TW201927789A (zh) | B型肝炎抗病毒試劑 | |
| EA027855B1 (ru) | Соединения и способы для противовирусной терапии | |
| UA74850C2 (en) | Amide derivatives as nmda receptor antagonists | |
| CN108290871A (zh) | 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂 | |
| KR20130098269A (ko) | 테트라히드로카르볼린 유도체 | |
| TW202428580A (zh) | 雜環化合物 | |
| EA026562B1 (ru) | Новые селективные модуляторы андрогенных рецепторов | |
| TWI689508B (zh) | 可作爲ｐｉ３ｋ抑制劑之吡唑衍生物及其用途 | |
| JP5947897B2 (ja) | Ｎ−ピペリジン−４−イル誘導体 | |
| TW202132268A (zh) | 雜環化合物及其用途 | |
| JP5947898B2 (ja) | Ｆｓｈ受容体アンタゴニスト | |
| TW202045487A (zh) | Pd-l1拮抗劑化合物 | |
| CA2615209A1 (en) | Mc4r-ag0nists for the treatment of urinary tract dysfunction | |
| WO2025059245A1 (en) | Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compounds | |
| ES3001126T3 (es) | Derivados de 1-((1H-pirazol-4-il)metil)-3-(fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona y compuestos relacionados como antagonistas de GPR139 para el tratamiento de la depresión | |
| WO2021242923A1 (en) | Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US10155259B2 (en) | FSH receptor antagonists | |
| WO2024245169A1 (zh) | 一种靶向雌激素受体的protac化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2024149239A1 (zh) | 杂芳环化合物及其制备方法和用途 | |
| HK40070437A (en) | Compound containing benzene ring and application thereof | |
| TW202126623A (zh) | 雜環化合物及其用途 |