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ES2581327T3 - Compuesto 2-(piridín-2-il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonán-6-ona como modulador de los canales ionótropos de sodio dependientes de voltaje - Google Patents

Compuesto 2-(piridín-2-il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonán-6-ona como modulador de los canales ionótropos de sodio dependientes de voltaje Download PDF

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ES2581327T3
ES2581327T3 ES12810416.3T ES12810416T ES2581327T3 ES 2581327 T3 ES2581327 T3 ES 2581327T3 ES 12810416 T ES12810416 T ES 12810416T ES 2581327 T3 ES2581327 T3 ES 2581327T3
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formula
disorder
disorders
methyl
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ES12810416.3T
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English (en)
Inventor
David R. Witty
David T. Macpherson
Gerard M.P. GIBLIN
Steven J. Stanway
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Convergence Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Convergence Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) que es la 7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonán-6-ona: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto 2-(piridm-2-il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona como modulador de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje
Campo de la invencion
La invencion se refiere a derivados de espiro, al uso de dichos derivados para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje, a las composiciones que contienen dichos derivados y a los procedimientos para su preparacion.
Antecedentes de la invencion
Los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de accion, que es una onda de despolarizacion electrica que se suele iniciar en el soma de la neurona y que se propaga a lo largo del axon nervioso hacia las terminaciones. En las terminaciones, el potencial de accion desencadena la entrada del calcio y la liberacion de neurotransmisores. Para la anestesia local se utilizan farmacos, tales como la lidocafna, que bloquean los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje. Otros bloqueantes del canal ionotropo de sodio, tales como la lamotrigina y la carbamazepina, se utilizan para tratar la epilepsia. En el ultimo caso, la inhibicion parcial de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagacion de las convulsiones. En el caso de los anestesicos locales, el bloqueo regional de los canales ionotropos de sodio de las neuronas sensoriales impide la conduccion de los estfmulos dolorosos. Una caracterfstica clave de estos farmacos es su mecanismo dependiente del estado de accion. Se cree que los farmacos estabilizan una conformacion inactiva del canal que se adopta rapidamente despues de que se abra el canal. Este estado inactivo proporciona un periodo refractario antes de que el canal vuelva a su estado de reposo (cerrado) listo para reactivarse. Como resultado, los bloqueantes de los canales ionotropos de sodio dependientes del estado inhiben el encendido de las neuronas con una frecuenta alta, por ejemplo, en respuesta a los estfmulos dolorosos, y ayudara a impedir el encendido repetitivo durante periodos de despolarizacion neuronal prolongada que se podrfan producir, por ejemplo, durante una convulsion. Los potenciales de accion desencadenados a frecuencias bajas, por ejemplo, en el corazon, no se veran afectados significativamente por estos farmacos, aunque el margen de seguridad difiere en cada caso, ya que, a concentraciones suficientemente altas, cada uno de estos farmacos es capaz de bloquear los estados de reposo o de apertura de los canales.
La familia de canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje esta formada por 10 subtipos, cuatro de los cuales son especfficos del cerebro: NaV1.1, 1.2, 1.3 y 1.6. De los otros subtipos, NaV1.4 se encuentra solo en el musculo esqueletico, NaV1.5 es especffico del musculo cardfaco y NaV1.7, 1.8, y 1.9 se encuentran predominantemente en las neuronas sensitivas. El sitio de fijacion propuesto para los bloqueantes dependientes del estado de los canales ionotropos de sodio esta muy conservado entre todos los subtipos. Como resultado, farmacos tales como lidocafna, lamotrigina y carbamazepina no son capaces de diferenciar los subtipos. Sin embargo, se puede conseguir la selectividad como resultado de las diferentes frecuencias en las que los canales funcionan normalmente.
Los farmacos que bloquean los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje de una manera dependiente del estado tambien se utilizan para el tratamiento del trastorno bipolar, bien para reducir los sfntomas de la mania o de la depresion, o bien como estabilizantes del estado de animo para impedir la aparicion de episodios de inestabilidad del estado de animo. Las pruebas clfnicas y preclfnicas tambien sugieren que los bloqueantes de los canales de sodio dependientes del estado pueden ayudar a reducir los sfntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha demostrado que la lamotrigina reduce los sfntomas de la psicosis inducida por la ketamina en los voluntarios humanos sanos y, ademas, los estudios en los pacientes sugieren que el farmaco puede aumentar la eficacia antipsicotica de algunos farmacos antipsicoticos atfpicos, tales como la clozapina o la olanzapina. Se propone que la eficacia en estos trastornos psiquiatricos puede ser resultado, en parte, de una reduccion del exceso de liberacion de glutamato. Se cree que la reduccion de la liberacion de glutamato es una consecuencia de la inhibicion del canal ionotropo de sodio dependiente del estado en areas clave del cerebro, tales como la corteza frontal. Sin embargo, la interaccion con los canales ionotropos de calcio dependientes de voltaje tambien puede contribuir a la eficacia de estos farmacos.
La solicitud de patente internacional WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited) describe una serie de derivados cuaternarios de la a-aminocarboxamida como moduladores de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje.
El objeto de la invencion es el de identificar compuestos alternativos que modulan los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje.
Compendio de la invencion
De acuerdo con un primer aspecto de la invencion, se da a conocer un compuesto de formula (I) que es la 7-metil-2- [4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona:
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(I)
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Descripcion detallada de la invencion
Una referencia a un compuesto de formula (I) y subgrupos del mismo tambien incluye formas ionicas, sales, solvatos, isomeros (entre ellos isomeros geometricos y estereoqufmicos), tautomeros, N-oxidos e isotopos del mismo, por ejemplo, tal y como se explica a continuacion; preferiblemente, las sales o los tautomeros o los isomeros o los N-oxidos o los solvatos de los mismos; y mas preferiblemente, las sales o los tautomeros o los N-oxidos o los solvatos de los mismos, incluso mas preferiblemente, las sales o los tautomeros o los solvatos de los mismos. De aquf en adelante, los compuestos y sus formas ionicas, sales, solvatos, isomeros (entre ellos los isomeros geometricos y estereoqufmicos), tautomeros, N-oxidos e isotopos de los mismos, tal y como se definen en cualquier aspecto de la invencion (excepto los compuestos intermedios en los procesos qufmicos) se denominan «compuestos de la invencion».
Los compuestos de formula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales por adicion de acido o, en algunos casos, sales de bases organicas e inorganicas, tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales estan dentro del alcance de esta invencion, y las referencias a los compuestos de formula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos.
Las sales de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto madre que contiene un resto basico mediante los metodos qufmicos convencionales, tales como los metodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (editor), Camille G. Wermuth (editor), ISBN: 3-90639-026-8, pasta dura, 388 paginas, agosto de 2002.. Por lo general, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de base de estos compuestos con la base o acido adecuado en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos; por lo general, se utilizan medios no acuosos, tales como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales por adicion de acido (monosales o disales) se pueden formar con una amplia gama de acidos, tanto organicos como inorganicos. Los ejemplos de sales por adicion de acido incluyen monosales o disales formadas con un acido seleccionado del grupo que consiste en los acidos acetico, 2,2-dicloroacetico, adfpico, algfnico, ascorbico (p. ej., L-ascorbico), L-aspartico, bencenosulfonico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canforico, canforsulfonico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfonico, caprico, caproico, caprflico, cinamico, cftrico, ciclamico,
dodecilsulfurico, etano-1,2-disulfonico, etanosulfonico, 2-hidroxietanosulfonico, formico, fumarico, galactarico, gentfsico, glucoheptonico, D-gluconico, glucuronico (p, ej., D-glucuronico), glutamico (p. ej., L-glutamico), a- oxoglutarico, glicolico, hipurico, hidrohaluricos (p. ej., hidrobromico, hidroclorico, hidroyodico), isetionico, lactico (p. ej., (+)-L-lactico, (±)-DL-lactico), lactobionico, maleico, malico, (-)-L-malico, malonico, (±)-DL-mandelico, metanosulfonico, naftalen-2-sulfonico, naftalen-1,5-disulfonico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotfnico, nftrico, oleico, orotico, oxalico, palmftico, pamoico, fosforico, propionico, piruvico, L-piroglutamico, salicflico, 4-amino-salicflico, sebacico, estearico, succfnico, sulfurico, tanico, (+)-L-tartarico, tiocianico, p-toluenosulfonico, undecilenico y valerico, asf como aminoacidos acilados y resinas de intercambio de cationes.
Un grupo concreto de sales consiste en las sales formadas a partir de acidos acetico, clorhfdrico, yodhfdrico, fosforico, nftrico, sulfurico, cftrico, lactico, succfnico, maleico, malico, isetionico, fumarico, bencenosulfonico, toluenosulfonico, metanosulfonico (mesilato), etanosulfonico, naftalenosulfonico, valerico, acetico, propanoico, butanoico, malonico, glucuronico y lactobionico. Una sal particular es la sal de hidrocloruro. Otra sal particular es la sal de hidrogenosulfato, tambien conocida como una sal de hemisulfato.
Cuando los compuestos de formula (I) contienen una funcion amina, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, mediante la reaccion con un alquilante de acuerdo con los metodos bien conocidos por el experto en la tecnica. Tales compuestos de amonio cuaternario se encuentran dentro del alcance de la formula (I).
Los compuestos de la invencion pueden existir como monosales o disales segun el pKa del acido del cual se forma la sal.
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Las formas de sal de los compuestos de la invencion son tfpicamente sales farmaceuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se explican en Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts», J. Pharm. Sci., Vol. 66, paginas 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmaceuticamente aceptables tambien se pueden preparar como formas intermedias que pueden, a continuacion, convertirse en sales farmaceuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmaceuticamente aceptables, que pueden ser utiles, por ejemplo, para la purificacion o la separacion de los compuestos de la invencion, tambien forman parte de la invencion.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) es:
Hidrocloruro de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E1). En una realizacion alternativa, el compuesto de formula (I) es:
Hidrocloruro de (2S,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E3).
Los expertos en la tecnica de la qufmica organica apreciaran que muchos compuestos organicos pueden formar complejos con los solventes en los que se hacen reaccionar o de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como «solvatos». Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un «hidrato». Los solvatos farmaceuticamente aceptables del compuesto de la invencion se encuentran dentro del alcance de la invencion. En una realizacion, los solvatos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion incluyen el hidrato de los mismos. En una realizacion mas, el compuesto de formula (I) es:
Hidrato de hemisulfato de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E2).
Los compuestos de la formula (I) que contienen una funcion amina tambien pueden formar N-oxidos. Una referencia en la presente memoria a un compuesto de formula (I) que contiene una funcion amina tambien incluye el N-oxido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, se puede oxidar uno o mas de un atomo de nitrogeno para formar un N-oxido. Ejemplos concretos de N-oxidos son los N-oxidos de una amina terciaria o un atomo de nitrogeno de un heterociclo que contiene nitrogeno.
Los N-oxidos se pueden formar por tratamiento de la correspondiente amina con un agente oxidante, tal como peroxido de hidrogeno, o un peracido (p. ej., un acido peroxicarboxflico), vease, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4.a edicion, Wiley Interscience, paginas. Mas en particular, los N-oxidos se pueden fabricar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con el acido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte, tal como diclorometano.
Tambien estan incluidos dentro del alcance del compuesto y de las diferentes sales de la invencion los polimorfos de los mismos.
Los compuestos de la formula (I) pueden existir en numerosas formas de isomeros geometricos y tautomericas diferentes, y las referencias a los compuestos de formula (I) incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de las diferentes formas de isomeros geometricos o tautomericas y solo una esta descrita o mostrada de forma especffica, todas las otras estan, no obstante, englobadas por la formula (I).
En una realizacion, la invencion da a conocer compuestos de cualquiera de las formulas (Ia)-(Id):
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(Ic); o
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5 En otra realizacion, la invencion da a conocer compuestos de formula (la). Los ejemplos representativos de los compuestos de formula (Ia) incluyen los ejemplos 1 y 2 que se describen en la presente memoria.
En una realizacion alternativa, la invencion da a conocer compuestos de formula (lb). Los ejemplos representativos de los compuestos de formula (lb) incluyen el ejemplo 3 que se describe en la presente memoria.
La presente invencion incluye todos los compuestos marcados isotopicamente que son farmaceuticamente 10 aceptables de la invencion, a saber, los compuestos de la formula (I), en donde uno o varios atomos estan remplazados por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se suele encontrar en la naturaleza.
Los ejemplos de isotopos idoneos para incluir en los compuestos de la invencion comprenden los isotopos de hidrogeno, tales como 2H (D) y 3H (T), carbono tales como as 11C, 13C y 14C, fluor, tal como 18F, nitrogeno, tales 15 como 13N y 15N, oxfgeno, tales como l5O, 17O y l8O.
Algunos compuestos de formula (I) marcados con isotopos, por ejemplo, los que incorporan un isotopo radioactivo, son utiles para los estudios de distribucion del sustrato y/o farmaco por tejidos. Los compuestos de formula (I) tambien pueden tener propiedades diagnosticas valiosas al poderse utilizar para detectar o identificar la formacion de un complejo entre un compuesto marcado y otras moleculas, peptidos, protefnas, enzimas o receptores. Los 20 metodos de deteccion o identificacion pueden utilizar compuestos que estan marcados con agentes de marcacion, tales como radioisotopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas (por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, ecuorina y luciferasa) etc. Los isotopos radioactivos tritio, a saber, 3H (T), y carbono 14, a saber, 14C, son particularmente utiles para este proposito en vistas de lo facil que resulta su incorporacion y lo facil que resulta su deteccion.
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La sustitucion con isotopos mas pesados, tales como deuterio, a saber, 2H (D), puede proporcionar algunas ventajas terapeuticas que son resultado de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, el incremento de la semivida in vivo o la reduccion de la dosis necesaria y, asf pues, pueden ser los preferidos en algunas circunstancias.
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La sustitucion con isotopos emisores de positrones, tales como C, F, O y N, puede ser util para los estudios de tomograffa por emision de positrones (PET) a la hora de explorar la ocupacion de la diana.
Los compuestos marcados isotopicamente de formula (I) se pueden preparar por lo general mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procedimientos analogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones acompanantes mediante el uso de los reactantes adecuados marcados con isotopos en lugar del reactante sin marcar empleado con anterioridad.
De acuerdo con un aspecto mas de la invencion, se da a conocer un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) tal y como se define en la presente memoria, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
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o un derivado protegido del mismo, en donde L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como un atomo de halogeno (p. ej., bromo) o un grupo -O-SO2CF3, con un compuesto de formula (III):
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en donde X representa acido boronico;
(b) reduccion de un compuesto de formula (IV):
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o un derivado protegido del mismo;
(c) desproteccion de un derivado protegido de un compuesto de formula (I);
(d) formacion opcional de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I).
Cuando L1 representa un grupo -O-SO2CF3, el procedimiento (a) comprende tfpicamente una reaccion de acoplamiento de Suzuki en presencia de un catalizador idoneo, tal como un catalizador de paladio, y una base idonea, tal como carbonato de potasio, en un solvente idoneo, tal como 1,4-dioxano.
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Cuando L1 representa un atomo de halogeno, tal como bromo, el procedimiento (a) comprende tfpicamente una reaccion de acoplamiento de Suzuki en presencia de un catalizador idoneo, tal como tetrakis-trifenilfosfina de paladio, y una base idonea. Se reconoce que se pueden utilizar protocolos de acoplamiento de arilo alternativos en lugar de una reaccion de Suzuki, por ejemplo, un acoplamiento de Stille.
El procedimiento (b) comprende tfpicamente el uso de reductores idoneos, tales como triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia de un acido idoneo (tal como HCl), borano o un borano modificado, tal como un complejo butilamina terciaria:borano, o hidrogenacion sobre un catalizador idoneo, tal como platino.
Los compuestos de formula (II) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1:
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en donde L1 representa un grupo saliente idoneo, tal como un atomo de halogeno (p. ej., bromo), o un grupo -O-SO2- CF3.
La etapa (i) comprende tfpicamente la condensacion de un compuesto de formula (V) con un compuesto de carboxialdehfdo idoneo en presencia de un agente de deshidratacion, tal como sulfato de magnesio, en un solvente, tal como diclorometano.
La etapa (ii) comprende tfpicamente una reaccion de cicloadicion [3+2] con fenilvinilsulfona catalizada por una sal de metal de transicion, tal como una sal de cobre o de plata (p. ej., acetato de plata) o un acido de Lewis (tal como triflato de calcio), tfpicamente en presencia de una base y, opcionalmente, un ligando de fosfina quiral, tal como 1- (di(1-naftenil)fosfinil)-2-((4S)-4-(propan-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazolil)-ferroceno.
La etapa (iii) comprende tfpicamente la eliminacion de la sulfona de fenilo con una base fuerte, tal como ferf-butoxido de potasio.
La etapa (iv) comprende tfpicamente la reduccion de la imina con el uso de un donante de hidruro, tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia de un acido idoneo (tal como HCl), borano o un borano modificado (tal como un complejo butilamina terciaria:borano), o hidrogenacion sobre un catalizador idoneo, tal como platino.
Los compuestos de formula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 2:
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en donde P1 y P2 representan grupos protectores de nitrogeno idoneos.
La etapa (i) comprende la N-proteccion del grupo amino de la amida (V) al hacerla reaccionar, por ejemplo, con una imina, tal como imina de benzofenona, en un solvente idoneo, tal como DCE.
5 La etapa (ii) comprende la reaccion con un agente de propargilacion, tal como bromuro de propargilo, en presencia de una base, tal como ferf-butoxido de potasio, en un solvente idoneo, tal como THF.
La etapa (iii) comprende la retirada del grupo N-protector que se puede conseguir tfpicamente mediante el tratamiento con un acido suave (tal como acido cftrico) en un solvente idoneo, tal como THF.
La etapa (iv) comprende una etapa de resolucion quiral, en la que la amina (XI) se forma en una sal quiral mediante 10 la cristalizacion fraccionada de una cosolucion con un acido quiral (por ejemplo acido (2S)-2-(6-metoxi-2- naftil)propanoico o (+)-acido mandelico) desde un solvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, THF o IPA), seguido
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de la liberacion de la amina resuelta mediante el tratamiento con una base, tal como una resina de intercambio de iones basicos.
La etapa (v) comprende la proteccion del nitrogeno amino, que se puede conseguir, por ejemplo, mediante la introduccion de un grupo Boc por tratamiento de la amina con el anhfdrido de Boc.
La etapa (vi) comprende la conversion de una 2-cloropiridina sustituida en la 2-yodopiridina que se podrfa conseguir tfpicamente mediante el tratamiento con solucion acuosa de HI concentrada o mediante el uso de yoduro de sodio en cloruro de acetilo.
La etapa (vii) comprende un acoplamiento de Sonogashira que utiliza tfpicamente un catalizador de cobre, tal como yoduro de cobre, un catalizador de paladio (por ejemplo, PdCh(Ph3P)2) y con frecuencia incluye una base amina, tal como dietilamina o diisopropilamina, en un solvente idoneo, tal como THF, DCE, acetonitrilo o eter terf-butflico de dimetilo.
La etapa (viii) es una etapa de desproteccion catalizada por acido que se consigue tfpicamente mediante el tratamiento con acido trifluoroacetico, acido formico o acido sulfurico en un solvente idoneo, tal como diclorometano, 1,4-dioxano, THF o agua.
La etapa (ix) se consigue tfpicamente mediante el tratamiento con una sal de plata u oro, tal como triflato de plata, en un solvente tal como acetonitrilo.
Los compuestos de formula (III), (V) y (XIV) o bien se conocen, o bien se pueden preparar de acuerdo con las metodologfas conocidas.
Los expertos en la sfntesis organica apreciaran que dos o mas etapas qufmicas de los esquemas anteriores se pueden ejecutar secuencialmente sin el aislamiento de los materiales intermedios.
Tambien se puede reconocer que la separacion de los isomeros se puede producir en cualquier etapa idonea en la secuencia de sfntesis. Se debe hacer hincapie en que tal separacion quiral forma un aspecto clave de la invencion y que tal separacion se puede realizar de acuerdo con la metodologfa descrita en la presente memoria, o se puede realizar de acuerdo con la metodologfa conocida. Tambien se reconoce que puede ser beneficioso formar de manera temporal un derivado protegido de un intermedio de la sfntesis, por ejemplo, una amina Boc-protegida, para facilitar la separacion cromatografica, la resolucion quiral, o para mejorar la solubilidad o mejorar el rendimiento de determinadas etapas.
En muchas de las reacciones descritas mas arriba, puede ser necesario proteger uno o varios grupos para impedir que la reaccion tenga lugar en una localizacion indeseable de la molecula. Los ejemplos de los grupos protectores y los metodos para proteger y desproteger grupos funcionales se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3.a edicion; John Wiley and Sons, 1999).
Un grupo aldehfdo o cetona puede estar protegido, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en los que el grupo carbonilo (>C=O) se trata con, por ejemplo, un alcohol primario. Como alternativa, el grupo aldehfdo o cetona se regenera con facilidad por hidrolisis con un exceso de agua en presencia de acido.
Un grupo amina puede estar protegido, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un carbamato (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3); un carbamato de bencilo (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz o NH-Z); como un carbamato de t-butilo (-NHCO-oC(CH3)3, -NH-Boc); un carbamato de 2-bifenil-2-propilo (-NHCO- OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Boc), como un carbamato de 9-fluorenilmetilo (-NH-Fmoc), como un carbamato de 6- nitroveratrilo (-NH-Nvoc), como un carbamato de 2-trimetilsililetilo (-NH-Teoc), como un carbamato de 2,2,2- tricloroetilo (-NH-Troc), como un carbamato de alilo (-NH-Alloc) o como un carbamato de 2(-fenilsulfonil)etilo (-NH- Psec).
Otros grupos protectores para las aminas, tales como las aminas cfclicas y los grupos N-H heterocfclicos, incluyen los grupos toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), grupos bencilo tales como un grupo para- metoxibencilo (PMB), y grupos tetrahidropiranilo (THP).
Ademas, las aminas pueden estar protegidas como iminas, entre ellas benciliminas y benzhidriliminas sustituidas.
Tal y como se explica mas arriba, se cree que los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la modulacion de canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje.
En una realizacion, los compuestos seran inhibidores del canal ionotropo de sodio dependientes del estado.
En otra realizacion, los compuestos seran inhibidores dependientes del estado del canal ionotropo de sodio selectivos del subtipo NaV1.7.
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En otra realizacion, los compuestos seran inhibidores del canal ionotropo sodio dependientes del estado que tienen un perfil de capacidad de desarrollo idoneo para la administracion oral, por ejemplo, en terminos de exposicion (Cmax) y/o biodisponibilidad.
En una realizacion, los compuestos seran inhibidores del canal ionotropo de sodio.
En otra realizacion, los compuestos seran inhibidores del canal ionotropo de sodio del selectivos del subtipo NaV1.7.
En otra realizacion, los compuestos seran inhibidores del canal del sodio que tienen un perfil de capacidad de desarrollo idoneo para la administracion oral, por ejemplo, en terminos de exposicion (Cmax) y/o biodisponibilidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se dan a conocer compuestos de la invencion para ser usados como un medicamento, preferiblemente un medicamento para humanos.
De acuerdo con un aspecto mas, la invencion da a conocer el uso de compuestos de la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion mediada por la modulacion de los canales de sodio dependientes de voltaje.
En una realizacion concreta, los compuestos de la invencion pueden ser utiles como analgesicos. Por ejemplo, pueden ser utiles para el tratamiento del dolor inflamatorio cronico (p. ej., dolor asociado a la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil); dolor musculoesqueletico; lumbalgia y dolor de cuello; esguinces y distensiones musculares; dolor neuropatico; dolor mantenido por el sistema simpatico; miositis; dolor asociado al cancer y a la fibromialgia; dolor asociado a la migrana; dolor asociado a la gripe y a otras infecciones vfricas, tales como el resfriado comun; fiebre reumatica; dolor asociado a los trastornos funcionales del intestino, tales como la dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardfaco y sfndrome del colon irritable; dolor asociado a la isquemia de miocardio; dolor posoperatorio; cefalea; odontalgia; y dismenorrea.
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento del dolor neuropatico. Se pueden desarrollar sfndromes de dolor neuropatico despues de la lesion neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o anos, incluso despues de que se haya sanado la lesion original. La lesion neuronal se puede producir en los nervios perifericos, las rafces dorsales, la medula espinal o determinadas regiones del encefalo. Los sfndromes de dolor neuropatico se clasifican de manera tradicional de acuerdo con la enfermedad o acontecimiento que los precipito. Los sfndromes de dolor neuropatico incluyen: neuropatfa diabetica; ciatica; lumbalgia inespecffica; dolor de esclerosis multiple; fibromialgia; neuropatfa relacionada con el VIH; neuralgia posherpetica; neuralgia del trigemino; y dolor resultante de un traumatismo ffsico, amputacion, cancer, toxinas o afecciones inflamatorias cronicas. Estas afecciones son diffciles de tratar y aunque se sepa que varios farmacos tienen muy poca eficacia, rara vez se consigue el control completo del dolor. Los sfntomas del dolor neuropatico son increfblemente heterogeneos y se describen a menudo como dolor espontaneo fulgurante y desgarrador, o dolor urente en curso. Ademas, esta el dolor asociado a sensaciones que no suelen ser dolorosas, tales como «hormigueos» (parestesias y disestesias), incremento de la sensibilidad con la palpacion (hiperestesia), sensacion dolorosa despues de la estimulacion inocua (alodinia dinamica, estatica o termica), incremento de la sensibilidad a los estfmulos nocivos (hiperalgesia por calor, por frfo, mecanica), sensacion de dolor continuo despues de retirar la estimulacion (hiperpatfa) o una ausencia o deficit en determinadas vfas sensitivas (hipoalgesia).
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para mejorar los trastornos inflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento de las afecciones cutaneas (p. ej., quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftalmicas; enfermedades pulmonares (p. ej., asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, rinitis no alergica, tos, sfndrome de insuficiencia respiratoria, neumopatfa del avicultor, alveolitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC); trastornos del tubo digestivo (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, celiaqufa, ileitis regional, sfndrome del colon irritable, enteropatfas inflamatorias, reflujo gastroesofagico); otras afecciones con un componente inflamatorio, tales como jaqueca, esclerosis multiple e isquemia del miocardio.
En una realizacion, los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento del dolor neuropatico o del dolor inflamatorio, tal y como se describe en la presente memoria.
Sin desear comprometerse con la teorfa, otras enfermedades o afecciones que pueden estar mediadas por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje se seleccionan de la lista que consiste en [los numeros entre parentesis despues de las enfermedades enumeradas a continuacion se refieren al codigo de clasificacion en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4.a edicion, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o la International Classification of Diseases, 10.a edicion (CIE-10)]:
i) Depresion y trastornos del estado de animo, entre ellos episodio depresivo mayor, episodio manfaco, episodio mixto y episodio hipomanfaco; trastornos depresivos que incluyen trastorno depresivo mayor, trastorno distfmico (300.4), trastorno depresivo no especificado (311); trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recidivantes con episodios hipomanfacos) (296.89), trastorno ciclotfmico (301.13) y trastorno bipolar no especificado (296.80); otros trastornos del estado de animo que incluyen trastorno del estado de animo debido a una enfermedad medica general (293.83) (que incluye los subtipos con sfntomas depresivos, con episodio similar al depresivo mayor, con sfntomas manfacos y con sfntomas mixtos), trastorno del
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estado de animo inducido por sustancias (que incluye los subtipos con sfntomas depresivos, con sfntomas manfacos y con sfntomas mixtos) y trastorno del estado de animo no especificado (296.90);
ii) Esquizofrenia, que incluye los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatonico (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomanfaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somatico, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicotico breve (298.8); trastorno psicotico compartido (297.3); trastorno psicotico debido a una enfermedad medica generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicotico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicotico no especificado (298.9).
iii) Trastornos de ansiedad entre ellos la crisis de angustia; trastorno de angustia que incluye trastorno de angustia sin agorafobia (300.01) y trastorno de angustia con agorafobia (300.21); agorafobia; agorafobia sin historia de trastorno de angustia (300.22), fobia especffica (300.29, anteriormente fobia simple) que incluye los subtipos de tipo animal, de tipo ambiental, de tipo sangre-inyecciones-dano, de tipo situacional y otros tipos), fobia social (trastorno de ansiedad social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno por estres postraumatico (309.81), trastorno por estres agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a enfermedad medica general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separacion (309.21), trastorno de adaptacion con ansiedad (309.24) y trastorno de ansiedad no especificado (300.00).
iv) Trastornos relacionados con sustancias, que incluyen trastornos por consumo de sustancias tales como dependencia de sustancias, deseo compulsivo de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias tales como intoxicacion por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnesico persistente inducido por sustancias, trastorno psicotico inducido por sustancias, trastorno del estado de animo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfuncion sexual inducida por sustancias, trastorno del sueno inducido por sustancias y trastorno con percepcion alucinogena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como dependencia del alcohol (303.90), abuso de alcohol (305.00), intoxicacion por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicacion por alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnesico persistente inducido por alcohol, trastorno psicotico inducido por alcohol, trastorno del estado de animo inducido por alcohol, trastorno del estado de ansiedad inducido por alcohol, disfuncion sexual inducida por alcohol, trastorno de sueno inducido por alcohol y trastorno relacionado con el alcohol no especificado (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetamina (304.40), adiccion a las anfetaminas (305.70), intoxicacion por anfetamina
(292.89) , abstinencia de anfetamina (292.0), delirio por intoxicacion de anfetamina, trastorno psicotico inducido por anfetamina, trastorno del estado de animo inducido por anfetamina, trastorno de ansiedad inducido por anfetamina, disfuncion sexual inducida por anfetamina, trastorno del sueno inducido por anfetamina y trastorno relacionado con anfetamina no especificado (292.9); trastornos relacionados con la cafefna tales como la intoxicacion por cafefna
(305.90) , trastorno de ansiedad inducido por cafefna, trastorno del sueno inducido por cafefna y trastorno relacionado con cafefna no especificado (292.9); trastornos relacionados con cannabis, tales como la dependencia de cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicacion por cannabis (292.89), delirio por intoxicacion por cannabis, trastorno psicotico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con cannabis no especificado (292.9); trastornos relacionados con cocafna, tales como la dependencia de cocafna (304.20), abuso de cocafna (305.60), intoxicacion por cocafna (292.89), abstinencia de cocafna (292.0), delirio por intoxicacion por cocafna, trastorno psicotico inducido por cocafna, trastorno del estado de animo inducido por cocafna, trastorno de ansiedad inducido por cocafna, disfuncion sexual inducida por cocafna, trastorno del sueno inducido por cocafna y trastorno relacionado con la cocafna no especificado (292.9); trastornos relacionados con alucinogenos, tales como la dependencia de alucinogenos (304.50), abuso de alucinogenos (305.30), intoxicacion por alucinogenos (292.89), trastorno perceptivo persistente por alucinogenos (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicacion con alucinogenos, trastorno psicotico inducido por alucinogenos, trastorno del estado de animo inducido por alucinogenos, trastorno de ansiedad inducido por consumo de alucinogenos y trastorno relacionado con alucinogenos no especificado (292.9); trastornos relacionados con inhalantes tales como la dependencia de inhalantes (304.60), abuso de inhalantes (305.90), intoxicacion por inhalantes (292.89), delirio por intoxicacion por inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicotico inducido por inhalantes, trastorno del estado de animo inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado (292.9); trastornos relacionados con opiaceos, tales como la dependencia de opiaceos (304.00), abuso de opiaceos (305.50), intoxicacion por opiaceos (292.89), abstinencia de opiaceos (292.0), delirio por intoxicacion por opiaceos, trastorno psicotico inducido por opiaceos, trastorno del estado de animo inducido por opiaceos, disfuncion sexual inducida por opiaceos, trastorno del sueno inducido por opiaceos y trastorno relacionado con opiaceos no especificado (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o analogos de fenciclidina) tales como dependencia de fenciclidina (304.60), abuso de fenciclidina (305.90), intoxicacion por fenciclidina (292.89), delirio por intoxicacion por fenciclidina, trastorno psicotico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de animo inducido por
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fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado
(292.9) ; trastornos relacionados con sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnoticos o ansiolfticos (304.10), abuso de sedantes, hipnoticos o ansiolfticos (305.40), intoxicacion por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnoticos o ansiolfticos (292.0), delirio por intoxicacion por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, demencia persistente por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, trastorno amnesico persistente por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, trastorno psicotico inducido por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, trastorno del estado de animo inducido por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, disfuncion sexual inducida por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, trastorno del sueno inducido por sedantes, hipnoticos o ansiolfticos, y trastorno relacionado con sedantes, hipnoticos o ansiolfticos no especificado
(292.9) ; trastorno relacionado con varias sustancias tal como la dependencia de varias sustancias (304.80); y trastornos relacionados con otras sustancias (o desconocidas) tales como esteroides anabolizantes, inhalantes de nitrato y oxido nitroso.
v) Mejorfa cognitiva, entre ellas el tratamiento del deterioro cognitivo en otras enfermedades tales como la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresion, otros trastornos psiquiatricos y enfermedades psicoticas asociadas al deterioro cognitivo, p. ej., enfermedad de Alzheimer:
vi) Trastornos del sueno, entre ellos trastornos primarios del sueno tales como disomnios tales como el insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastorno del sueno relacionado con la respiracion (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueno (307.45) y disomnio no especificado (307.47); trastornos primarios del sueno tales como parasomnios tales como pesadillas (307.47), terrores nocturnos (307.46), sonambulismo (307.46) y parasomnio no especificado (307.47); trastornos del sueno relacionados con otro trastorno mental tal como insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) e hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastornos del sueno debidos a una enfermedad medica general, en particular alteraciones del sueno asociadas con trastornos neurologicos, dolor neuropatico, sfndrome de piernas inquietas, enfermedades cardiacas y pulmonares; y trastorno del sueno inducido por sustancias que incluye los subtipos de tipo insomnio, tipo hipersomnio, tipo parasomnio y tipo mixto; apnea del sueno y sfndrome de desfase horario:
vii) Trastornos de alimentacion tales como anorexia nerviosa (307.1) entre ellos los subtipos de tipo restrictivo y de tipo atracon compulsivo/purgativo; bulimia nerviosa (307.51) que incluye los subtipos de tipo purgativo y de tipo no purgativo; obesidad; trastorno de alimentacion compulsiva; trastorno de alimentacion por atracon; y trastorno de alimentacion no especificado (307.50):
viii) Trastornos del espectro autista, que incluyen trastorno autista (299.00), trastorno de Asperger (299.80), trastorno de Rett (299.80), trastorno desintegrativo infantil (299.10) y trastorno generalizado del desarrollo no especificado (299.80, que incluye el autismo atfpico).
ix) Trastorno por deficit de atencion y comportamiento perturbador, que incluye los subtipos tipo combinado de deficit de atencion con hiperactividad (314.01), tipo con predominio del deficit de atencion del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (314.00), tipo con predominio hiperactivo-impulsivo del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (314.01) y trastorno de deficit de atencion con hiperactividad no especificado (314.9); trastorno hipercinetico; trastornos de comportamiento perturbador tales como trastorno de comportamiento que incluye los subtipos de tipo de inicio en la infancia (321.81), de tipo de inicio en la adolescencia (312.82) y de inicio no especificado (312.89), trastorno negativista desafiante (313.81) y trastorno de comportamiento perturbador no especificado; y trastornos de tics y trastorno de la Tourette (307.23):
x) Trastornos de personalidad entre ellos los subtipos trastorno paranoide de personalidad (301.0), trastorno esquizoide de la personalidad (301.20), trastorno esquizotfpico de la personalidad (301.22), trastorno antisocial de la personalidad (301.7), trastorno lfmite de la personalidad (301.83), trastorno histrionico de la personalidad (301.50), trastorno narcisista de la personalidad (301.81), trastorno de la personalidad por evitacion (301.82), trastorno de la personalidad por dependencia (301.6), trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado (301.9): y
xi) Disfunciones sexuales, que incluyen trastornos del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno por aversion al sexo (302.79); trastornos de la excitacion sexual, tales como trastorno de excitacion sexual en la mujer (302.72) y trastorno de la ereccion en el varon (302.72); trastornos orgasmicos, tales como trastorno orgasmico femenino (302.73), trastorno orgasmico masculino (302.74) y eyaculacion precoz (302.75); trastornos sexuales por dolor, tales como dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51); disfuncion sexual no especificada (302.70); parafilias, tales como exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotismo o fotteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo transvestista (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilia no especificada (302.9); trastornos de la identidad sexual, tales como trastorno de la identidad sexual en ninos (302.6) y trastorno de la identidad sexual en adolescentes o adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado (302.9).
xii) Trastorno del control de los impulsos, que incluye: trastorno explosivo intermitente (312.34), cleptomania (312.32), juego patologico (312.31), piromanfa (312.33), tricotilomanfa (312.39), trastorno del control de los impulsos
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no especificado (312.3), alimentacion compulsiva, compras compulsivas, comportamiento sexual compulsivo y acumulacion compulsiva.
En otra realizacion, las enfermedades o afecciones que pueden estar mediadas por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje son la depresion o los trastornos del estado de animo.
En otra realizacion, las enfermedades o afecciones que pueden estar mediadas por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje son los trastornos relacionados con sustancias.
En otra realizacion, las enfermedades o afecciones que pueden estar mediadas por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje son los trastornos bipolares (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (a saber, episodios depresivos mayores recidivantes con episodios hipomanfacos) (296.89), trastorno ciclotfmico (301.13) o trastorno bipolar no especificado (296.80)).
Aun en otra realizacion, las enfermedades o afecciones que pueden estar mediadas por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje son trastornos relacionados con la nicotina, tales como dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) o trastorno relacionado con la nicotina no especificado (292.9).
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para el tratamiento y/o la prevencion de los trastornos tratables y/o prevenibles con anticonvulsivos, tales como epilepsia, que incluye la epilepsia postraumatica, trastornos obsesivos compulsivos (TCO), trastornos del sueno (que incluye los trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej., sfndrome de Giles de la Tourette), ataxias, rigidez muscular (espasticidad) y disfuncion de la union temporomandibular.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para el tratamiento de la hiperrelexia de la vejiga despues de la inflamacion de la vejiga.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y de la neurodegeneracion, tales como la demencia, en particular la demencia degenerativa (que incluye la demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de las neuronas motoras). Los compuestos tambien pueden ser utiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrofica (ELA) y de la neuroinflamacion.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para la neuroproteccion y para el tratamiento de la neurodegeneracion despues del accidente cerebrovascular, paro cardfaco, derivacion pulmonar, lesion cerebral traumatica, lesion de la medula espinal o similares.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para el tratamiento de los acufenos y como anestesicos locales.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden utilizar en combinacion con otros agentes terapeuticos. Tambien se describe en la presente memoria una combinacion que comprende un compuesto de la invencion o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con otro agente terapeutico.
Cuando un compuesto de la invencion o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo se usa en politerapia con un segundo agente terapeutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se usa cuando el compuesto se usa en monoterapia. Las dosis adecuadas seran facilmente apreciadas por los expertos en la tecnica. Se apreciara que la cantidad de un compuesto de la invencion que se necesita para ser usado para el tratamiento variara con la naturaleza de la afeccion a tratar y con la edad y el estado del paciente, y finalmente quedara a discrecion del medico de cabecera o veterinario.
Las combinaciones mencionadas mas arriba se pueden presentar por comodidad para ser usadas en la forma de una formulacion farmaceutica y, por lo tanto, las formulaciones farmaceuticas que comprenden una combinacion como se ha definido mas arriba junto con un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invencion. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar de forma secuencial o simultanea en formulaciones farmaceuticas independientes o en politerapia por cualquier via adecuada.
Cuando la administracion es secuencial, se puede administrar primero tanto el compuesto de la invencion como el segundo agente terapeutico. Cuando la administracion es simultanea, la combinacion se puede administrar en la misma composicion farmaceutica o en una diferente.
Cuando se combina en la misma formulacion, se apreciara que dos compuestos deben ser estables y compatibles entre si y con los otros componentes de la formulacion. Cuando se formula por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulacion comoda, con la comodidad que se conoce para tales compuestos en la tecnica. Cuando se utilizan para el tratamiento o la profilaxis del dolor, el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede utilizar en combinacion con otros medicamentos indicados por ser utiles para el
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tratamiento o la profilaxis del dolor de origen neuropatico, que incluye neuralgias, neuritis y lumbalgia, y para el dolor inflamatorio que incluye la artrosis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo, lumbalgia y migrana. Tales agentes terapeuticos incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa 2), tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, COX-189 o 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (solicitud de patente internacional WO 99/012930); inhibidores de la 5-lipoxigenasa; los AINE (antiinflamatorios no esteroideos), tales como el diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; bisfosfonatatos, antagonistas del receptor de leucotrienos; FARME (farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad), tales como el metotrexato; agonistas del receptor A1 de la adenosina; bloqueadores del canal ionotropo de sodio, tales como la lamotrigina; moduladores del nMdA (N-metil-D-aspartato), tales como los antagonistas del receptor de la glicina o la memantina; ligandos para la subunidad a2§ de los canales ionotropos de calcio dependientes de voltaje, tales como gabapentina, pregabalina y solzira; antidepresivos tricfclicos tales como la amitriptilina; antiepilepticos estabilizadores de las neuronas; inhibidores de la colinesterasa, tal como la galantamina; inhibidores de la captacion monoaminergica, tales como la venlafaxina; analgesicos opioides; anestesicos locales; agonistas de 5HT1, tales como los triptanos, por ejemplo, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan, almotriptan o rizatriptan; moduladores del receptor nicotfnico de la acetilcolina (nACh); moduladores del receptor del glutamato, por ejemplo, moduladores del subtipo NR2B; ligandos del receptor EP4; ligandos del receptor EP2; ligandos del receptor EP3; agonistas de EP4 y agonistas de EP2; antagonistas de EP4; antagonistas de EP2 y antagonistas de EP3; ligandos del receptor de cannabinoides; ligandos del receptor de la bradicinina; receptor vainilloide o ligandos del potencial receptor transitorio (TRP); y ligandos del receptor purinergico, entre ellos los antagonistas en P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7 o P2X4/7; abridores del canal KCNQ/Kv7, tales como la retigabina; otros inhibidores de COX-2 se describen en las patentes de los EE. UU. n.os 5.474.995, 5.633.272, 5.466.823, 6.310.099 y 6.291.523; y en las solicitudes de patente internacional WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484,WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos psicoticos: i) antipsicoticos; ii) farmacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo, anticolinergicos (tales como benzatropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo), antihistaminas (tales como difenhidramina) y dopaminergicos (tales como amantadina); iii) antidepresivos; iv) ansiolfticos; y v) potenciadores cognitivos, por ejemplo, inhibidores de la colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos psicoticos: i) antipsicoticos; ii) farmacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo, anticolinergicos (tales como benzatropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo), antihistamfnicos (tales como difenhidramina) y dopaminergicos (tales como amantadina); iii) antidepresivos; iv) ansiolfticos; y v) potenciadores cognitivos, por ejemplo, inhibidores de la colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con antidepresivos para tratar o prevenir la depresion y los trastornos del estado de animo:
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir la enfermedad bipolar: i) estabilizantes del estado de animo; ii) antipsicoticos; y iii) antidepresivos.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos de ansiedad: i) ansiolfticos; y ii) antidepresivos.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de la nicotina y reducir el deseo compulsivo de la nicotina: i) tratamiento sustitutivo de la nicotina, por ejemplo, una formulacion sublingual de p-ciclodextrina de nicotina y parches de nicotina; y ii) bupropion.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para mejorar la
abstinencia del alcohol y reducir el deseo compulsivo del alcohol: i) antagonistas del receptor del NMDa, por
ejemplo, el acamprosato; ii) agonistas del receptor del GABA, por ejemplo, tetrabamato; y iii) antagonistas del receptor de opioides, por ejemplo, naltrexona.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para mejorar la
abstinencia de opiatos y reducir el deseo compulsivo de opiatos: i) agonista del receptor de opioides p / antagonista
del receptor de opioides k, por ejemplo, buprenorfina; ii) antagonistas del receptor de opioides, por ejemplo, naltrexona; y iii) antihipertensivos vasodilatadores, por ejemplo, lofexidina.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos del sueno: i) benzodiazepinas, por ejemplo, temazepam, lormetazepam, estazolam y triazolam; ii) hipnoticos no benzodiazepfnicos, por ejemplo, zolpidem, zopiclona, zaleplon e indiplon; iii) barbituratos, por ejemplo, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital y fenobarbital; iv) antidepresivos; v) otros hipnoticos sedantes, por ejemplo, hidrato de cloral y clormetiazol.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes farmacos para tratar la anorexia: i) estimulantes del apetito, por ejemplo, ciproheptidina; ii) antidepresivos; iii) antipsicoticos; iv) cinc; y v) farmacos premenstruales, por ejemplo, piridoxina y progesteronas.
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Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir la bulimia: i) antidepresivos; ii) antagonistas del receptor de opioides; iii) antiemeticos, por ejemplo, ondansetron; iv) antagonistas del receptor de la testosterona, por ejemplo, flutamida; v) estabilizantes del estado de animo; vi) cinc; y vii) farmacos premenstruales.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir el autismo: i) antipsicoticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolfticos; y iv) estimuladores, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir el TDAH: i) estimulantes, por ejemplo, metilfenidato, formulaciones de anfetamina y pemolina; y ii) no estimulantes, por ejemplo, inhibidores de recaptacion de la noradrenalina (tal como la atomoxetina), agonistas del receptor adrenergico a2 (tal como la clonidina), antidepresivos, modafinilo e inhibidores de la colinesterasa (tales como la galantamina y el donezepilo).
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes farmacos para tratar los trastornos de la personalidad: i) antipsicoticos; ii) antidepresivos; iii) estabilizantes del estado de animo; y iv) ansiolfticos.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los siguientes agentes para tratar o prevenir la disfuncion sexual masculina: i) inhibidores de la fosfodiesterasa V, por ejemplo, vardenafil y sildenafilo; ii) agonistas de la dopamina / inhibidores del transporte de la dopamina, por ejemplo, apomorfina y bupropion; iii) antagonistas del receptor adrenergico a, por ejemplo, fentolamina; iv) agonistas de las prostaglandinas, por ejemplo, alprostadil; v) agonistas de la testosterona, tales como la testosterona; vi) inhibidores del transporte de la serotonina, por ejemplo, inhibidores de recaptacion de la serotonina; v) inhibidores del transporte de la noradrenalina, por ejemplo, reboxetina; y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo, flibanserina.
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con los mismos agentes especificados para la disfuncion sexual masculina para tratar o prevenir la disfuncion sexual femenina y, ademas, un agonista de estrogenos, tal como el estradiol.
Los antipsicoticos incluyen antipsicoticos tfpicos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y antipsicoticos atfpicos (por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y amisulprida).
Los antidepresivos incluyen inhibidores de la recaptacion de la serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); inhibidores de recaptacion de la serotonina/noradrenalina duales (tales como la venlafaxina, duloxetina y milnacipran); inhibidores de la recaptacion de la noradrenalina (tal como reboxetina); antidepresivos tricfclicos (tal como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de la monoamino oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); y otros (tales como bupropion, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).
Los farmacos estabilizantes del estado de animo incluyen litio, valproato de sodio / acido valproico / valproato semisodico, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato y tiagabina.
Los ansiolfticos incluyen las benzodiazepinas, tales como alprazolam y lorazepam.
Se apreciara que las referencias en la presente memoria a «tratamiento» se extienden a la profilaxis, prevencion de la recidiva y supresion o mejorfa de los sfntomas (tanto sin son leves, como si son moderados o intensos), asf como al tratamiento de las afecciones establecidas.
El compuesto de la invencion se puede administrar como el producto qufmico bruto, pero el ingrediente activo esta presente preferiblemente como una formulacion farmaceutica.
De acuerdo con un aspecto mas, la invencion da a conocer una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, en asociacion con uno o varios vehfculos, diluyentes y/o excipientes farmaceuticamente aceptables. El vehfculo, diluyente y/o excipiente debe ser «aceptable» en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no ser perjudicial para el destinatario del mismo.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en formas farmaceuticas convencionales preparadas por la combinacion de un compuesto de la invencion con vehfculos o diluyentes farmaceuticos estandares de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes como resulte mas apropiado para obtener la preparacion deseada.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden formular para la administracion por cualquier via e incluye las que estan en una forma adaptada para la administracion oral, topica o parenteral a los mamfferos, incluidos los humanos.
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Las composiciones pueden ser en forma de comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones lfquidas, tales como las soluciones o suspensiones orales o parenterales esteriles.
Las formulaciones topicas de la presente invencion se pueden presentar como, por ejemplo, unguentos, cremas o lociones, unguentos oculares y colirios o gotas oticas, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener los aditivos convencionales adecuados, tales como conservantes, solventes para ayudar a la penetracion del farmaco y emolientes en unguentos y cremas.
Las formulaciones tambien pueden contener vehuculos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o de unguentos y etanol o alcohol oleflico para lociones. Tales vehuculos pueden estar presentes como desde aproximadamente el 1% a aproximadamente el 98% de la formulacion. Mas normalmente, formaran hasta el 80% de la formulacion.
Los comprimidos y las capsulas para la administracion oral puede ser en forma de presentacion de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; sustancias de relleno, por ejemplo, lactosa, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formacion de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sflice; disgregantes, por ejemplo, almidon de patata; o humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar revestidos de acuerdo con los metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal. Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar presentes como un producto seco para la reconstitucion con agua u otro vehuculo idoneo antes de ser usadas. Tales preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspension, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano o goma arabiga; vehuculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etflico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o acido sorbico y, si se desea, aromatizantes convencionales o colorantes.
Los supositorios contendran bases de supositorios convencionales, p. ej., manteca de cacao u otro glicerido.
Para la administracion parenteral, las formas farmaceuticas unitarias lfquidas se preparan con el compuesto y un vehuculo esteril, siendo el agua el preferido. El compuesto, segun el vehuculo y la concentracion utilizada, se puede suspender o disolver en el vehuculo. Al preparar las soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para la inyeccion y esterilizarlo en filtro antes de rellenar un vial o ampolla idoneo y sellarlo.
Ventajosamente, los agentes, tales como los anestesicos locales, conservantes y tamponantes, se pueden disolver en el vehuculo. Para mejorar la estabilidad, la composicion se puede congelar despues de rellenar el vial y retirar el agua al vacfo. A continuacion, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede suministrar un vial de agua acompanante para la inyeccion para reconstituir el lfquido antes de ser usado. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, salvo que el compuesto se suspende en el vehuculo en vez de disolverlo, y la esterilizacion no se puede realizar por filtracion. El compuesto se puede esterilizar mediante la exposicion a oxido de etileno antes de suspenderlo en el vehuculo esteril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o humectante en la composicion para facilitar la distribucion uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener desde el 0,1% en peso, por ejemplo del 10% al 60% en peso, del material activo, en funcion del metodo de administracion. Cuando las composiciones comprenden dosis unitarias, cada unidad contendra, por ejemplo, de 5 a 1000 mg del ingrediente activo. La dosis que se emplea para el tratamiento en humanos adultos puede oscilar de 10 a 3000 mg al dfa segun la via y la frecuencia de la administracion. Para la administracion oral, una dosis tfpica puede estar en el margen de 50 a 1500 mg al dfa, por ejemplo, de 120 a 1000 mg al dfa.
El experto en la tecnica reconocera que la cantidad y el espaciado optimos de las dosis individuales de un compuesto de la invencion se determinara por la naturaleza y la extension de la afeccion a tratar, la forma, la via y el sitio de administracion y el mairnfero concreto que se esta tratando, y que tales cantidades optimas se pueden determinar mediante tecnicas convencionales. El experto en la tecnica tambien apreciara que el transcurso optimo del tratamiento, a saber, el numero de dosis de un compuesto dado al dfa durante un numero definido de dfas, puede ser determinado por el experto en la tecnica mediante el transcurso convencional de las pruebas de determinacion del tratamiento.
Se apreciara que la invencion incluye ademas los siguientes aspectos. Las realizaciones descritas para el primer aspecto se aplican de igual manera a estos otros aspectos. Las enfermedades y afecciones descritas mas arriba se extienden, cuando sea apropiado, a estos otros aspectos:
i) Un compuesto de la invencion para ser usado para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion mediada por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje.
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ii) Uso de un compuesto de la invencion para la fabricacion de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion mediada por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje.
Ejemplos
La invencion se ilustra mediante los ejemplos que se describen a continuacion.
En los procedimientos que siguen, despues de cada material de partida, se da a conocer tfpicamente la referencia a una descripcion o ejemplo mediante un numero. Esto se proporciona simplemente para asistencia al qufmico experto. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote al que se hace referencia.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento «parecido», tal y como apreciaran los expertos en la tecnica, tal procedimiento podrfa implicar una variacion menor, por ejemplo, temperatura de reaccion, cantidad del reactante o solvente, tiempo de reaccion, condiciones de desarrollo o condiciones de purificacion cromatografica.
La configuracion absoluta de los centros de asimetrfa dentro de los compuestos espirofusionados preparados a partir de materiales de partida aquirales y resueltos mediante el uso de la cromatograffa quiral se han asignado mediante una combinacion de rotacion optica y espectroscopia de RMN (para determinar la estereoqufmica relativa de los centros de asimetrfa adyacentes) y se ha relacionado estos con los intermedios quirales y los compuestos finales que han tenido sus configuraciones absolutas determinadas mediante cristalograffa de rayos X sobre un unico cristal.
Los compuestos se nombran con el programa informatico nombrador de compuestos qufmicos ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada), o mediante el programa informatico nombrador de compuestos qufmicos automatico de Lexichem (OpenEye Scientific Software Inc. Santa Fe, Nuevo Mejico, EE. UU.).
Los espectros de resonancia magnetica de protones (RMN) se registran tfpicamente en un instrumento de Bruker a 300, 400 o 500 MHz. Los desplazamientos qufmicos se dan en ppm (6) usando la lfnea del solvente residual como referencia interna. Los patrones de division se designan como s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; br, ancho. Los espectros de RMN se registraron a una temperatura que oscilaba de 25 a 90 °C. Cuando se detecto mas de un conformomero, se describen los desplazamientos qufmicos para el mas abundante.
Los datos de cromatograffa lfquida acoplada a espectrometrfa de masas (LC-MS) se generan tfpicamente en un espectrometro de masas Waters ZQ, que funciona en los modos de ionizacion alternantes ES+ y eS- acoplado a un sistema de HPLC Agilent 1100 Series en lfnea con la deteccion Agilent 1100 UV-DAD y Sedere SEDEX 75 ELSD. El control de instrumentos y la adquisicion de datos se realiza a traves de la suite de programas informaticos MassLynx - OpenLynx de Waters. La separacion se realizo en una columna Waters SunFire C18 (30 x 4,6 mm, 3,5 pm). Velocidad de flujo: 3,0 ml/min. Temperatura de columna: 30°C. Volumen de inyeccion: 5,0 pl. Fase movil [A]: 3:97:0,05 (v/v/v) acetonitrilo:agua:acido formico. Fase movil [B]: 97:3:0,05 (v/v/v) acetonitrilo:agua:acido formico. Gradiente: 97% [A] 3% [B] durante 0,1 min. Rampa al 3% [A] 97% [B] a 4,0 min. Mantener al 97% [B] durante 5 min. Devolver al 97% [A] a 6 min. Parametros del detector: UV-DAD: Margen 190 a 450 nm, Intervalo 2 nm, Umbral 0,1 mAU. ELSD: Temperatura 40°C, Margen 8. Espectrometro de masas: ES+: Margen de masas: de 125 a 625 en 0,50 s. Retraso entre escaneos: 0,25 s. Capilar 4,0 kV. ES-: Margen de masas: de 125 a 625 en 0,50 s. Retraso entre escaneos: 0,25 s. Capilar 3,0 kV.
En los espectros de masas, normalmente se describe solo un pico en el agrupamiento de iones moleculares.
Para las reacciones que implican irradiacion de microondas, se utilizo un Biotage Initiator.
La cromatograffa quiral se realizo tfpicamente con una columna ChiralPak™ AD-H o ChirakPak IA de Daicel® con el uso de mezclas de heptano/etanol o de heptano/etanol/metanol como eluyente. La HPLC quiral analftica se realizo en un sistema de HPLC Agilent 1100 series, o bien en un sistema de HPLC Gilson con una columna de 250 x 4,6 mm y una velocidad de flujo de 1 ml/min. La HPLC quiral preparativa se realizo con un sistema de HPLC preparativa de Gilson o una columna semipreparativa de 250 x 19 mm a una velocidad de flujo de 18 ml/min.
La cromatograffa rapida en gel de sflice se realizo en una malla de 230-400 de gel de sflice (proporcionada por Merck AG Darmstadt, Alemania) o sobre cartuchos preempaquetados de sflice Biotage o de sflice NH.
Las rotaciones opticas se midieron con un polarfmetro automatico Optical Activity Ltd AA-10 (Cambridge, GB) mediante una celda con una longitud de paso de 10 cm y en una solucion de cloroformo a menos que se indique otra cosa.
Los cartuchos SCX son columnas de extraccion en fase solida por intercambio ionico, suministradas por Varian. El eluyente utilizado con los cartuchos SCX es metanol seguido de una solucion de amonio de 0,2 a 2,0 M en metanol.
En la mayorfa de preparaciones, la purificacion se realizo con los sistemas de cromatograffa rapida automaticos Biotage (SP4 o Isolera).
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Se utilizan las siguientes abreviaturas en la presente memoria:
Boc
ferf-butiloxicarbonilo
CBz
benciloxicarbonilo
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
EtOAc
acetato de etilo
Et2O
eter
HCl
acido clorhfd rico
HPLC
Cromatograffa lfquida de alta resolucion
K2CO3
carbonato de potasio
LC-MS
Cromatograffa lfquida acoplada a espectrometrfa de masas
mCPBA
acido metacloroperbenzoico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MgSO4
sulfato de magnesio
Na2CO3
carbonato de sodio
PdCl2(Ph3P)2
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
THF
tetrahidrofurano
Descripcion 1: 3-[(£)-(4-Bromo-2-piridil)metilenamino]-1-metil-pirrolidfn-2-ona (D1)
A una solucion agitada de 4-bromopiridina-2-carbaldehfdo (2.232,1 mg, 12 mmol) en DCM anhidro (60 ml) en nitrogeno a temperature ambiente se le anadio 3-amino-1-metilpirrolidfn-2-ona racemica (1.506,8 mg, 13,2 mmol) [CAS: 2483-65-0] y sulfato de magnesio (4.500 mg, 37,4 mmol). La mezcla resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se filtro, y el filtrado se lavo con solucion salina semisaturada. Se seco la capa organica (Na2SO4) y se evaporo para dar la 3-[(£)-(4-bromo-2-piridil)metilenamino]-1-metilpirrolidfn-2-ona (D1) (3,15 g, 11,2 mmol, rendimiento del 93%), como un solido crema.
300 MHz 1H RMN 6h (CDCla) 2,30-2,41 (1H, m), 2,41-2,55 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,46 (1H, dt), 3,60 (1H, ddd), 4,20 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,21 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,49 (1H, d).
Descripcion 2: 3-(Bencenosulfonil)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (D2)
Una mezcla de 3-[(£)-(4-bromo-2-piridil)metilenamino]-1-metil-pirrolidfn-2-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 1) (564,3 mg, 2 mmol) y fenilvinilsulfona (339,8 mg, 2,02 mmol) en THF (10 ml) se trato con acetato de plata (333,99 mg, 2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro a traves de Celite y se concentro para dar el compuesto del tftulo (D2) como una goma marron;
M/Z: 450, 452 (M+H+)
Descripcion 3: (5R)-2-(4-Bromo-piridfn-2-il)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (D3R) y (5S)-2-(4-bromo- piridfn-2-il)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (D3S)
METODO A
Una mezcla de 3-(bencenosulfonil)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 2) (900,7 mg, 2 mmol) en THF (10 ml) en nitrogeno a 0° C se trato con ferf-butoxido de potasio en THF (2,94 ml, 5 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y a continuacion se le anadio acido acetico (0,29 ml, 5 mmol), y la mezcla se filtro a traves de Celite y a continuacion se concentro. La cromatograffa del material bruto en una columna Si-NH (acetato de etilo del 0 al 80% en isohexano) dio 329 mg de la mezcla racemica de los compuestos del tftulo como un solido crema.
300 MHz 1H RMN 6h (CDCla) 1,89-1,96 (1H, m), 2,13-2,23 (1H, m), 2,44 (1H, ddd), 2,58 (1H, ddd), 2,97 (3H, s), 3,203,44 (3H, m), 3,66-3,74 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,97 (1H, d).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Esto se separo en dos enantiomeros mediante cromatograffa quiral con una columna ChiralPak AD-H que se eluye con etanol al 15% en heptanos. La rotacion optica de los isomeros se basa en el analisis de muestras purificadas por separado;
Isomero rapido: (R)-2-(4-Bromo-piridfn-2-il)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (D3R);
Rotacion optica a[D/22] = +86,9 (c = 1, CHCh).
Isomero lento: (S)-2-(4-Bromo-piridfn-2-il)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (D3S);
Rotacion optica a[D/22] = +85,8 (c = 1, CHCh).
Metodo B
A una solucion agitada de 3-[(£)-(4-bromo-2-piridil)metilenamino]-1-metil-pirrolidfn-2-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 1) (8,1 g, 28,709 mmol) en THF anhidro (80 ml) en nitrogeno a temperatura ambiente, se le anadio fenilvinilsulfona (4,926 g, 29,283 mmol) y acetato de plata (0,53 g, 3,18 mmol). La mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y el filtrado se agito en nitrogeno en un bano con hielo y se trato con t-butoxido de potasio (33,78 ml de solucion a 1,7 M en THF, 57,42 mmol) durante 5 minutos. Despues de completar la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se le anadio acido acetico (3,29 ml, 57,42 mmol) y la mezcla se agito durante 5 minutos y a continuacion se filtro a traves de Celite y se concentro. La cromatograffa (columna Si-NH de Biotage, acetato de etilo del 10 al 100% en isohexano) seguida de la trituracion del producto aislado con eter y el secado al vacfo dio los compuestos del tftulo como 5,74 g de un solido blanquecino (racemico). La purificacion como en el metodo A dio los enantiomeros por separado.
Descripcion 4: (2R,5S)-2-(4-Bromo-2-piridil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (D4R) y (2S,5S)-2-(4- bromo-2-piridil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (D4S)
A una solucion agitada de (5S)-2-(4-bromo-piridfn-2-il)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 3) (1,08 g, 3,5 mmol) en DCM anhidro (18 ml) en nitrogeno a temperatura ambiente se le anadio HCl concentrado (0,37 ml, 3,68 mmol) y, al cabo de 5 minutos, triacetoxiborohidruro de sodio (2.226,21 mg, 10,5 mmol). La mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le anadio la solucion de Na2CO3 saturada (aproximadamente 3 ml) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se evaporaron los solventes y se le anadio DCM, y la solucion se seco con Na2SO4, se filtro y se evaporo para dar un aceite amarillo (aproximadamente 1,1 g) que se purifico mediante cromatograffa rapida en sflice KP-NH (acetato de etilo del 0 al 100% en isohexano) para dar 614 mg del isomero trans predominante (D4R) y 379 mg de una mezcla de aproximadamente 6:1 del isomero cis (D4S) y del isomero trans. El isomero trans se purifico adicionalmente mediante HPLC quiral preparativa. La caracterizacion basada en isomeros purificados por separado dio el isomero trans (2R,5S)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (D4R);
300 MHz 1H RMN 6h (CDCla) 1,82-1,95 (2H, m), 2,00-2,24 (3H, m), 2,5 (1H, br s), 2,47-2,59 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,26-3,37 (2H, m), 4,68 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,75 (1H, s), 8,34 (1H, d).
Isomero cis (2S,5S)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (D4S);
300 MHz 1H RMN 6h (CDCla) 1,76-1,87 (1H, m), 1,99-2,20 (4H, m), 2,29-2,40 (1H, m), 2,8 (1H, br s), 2,90 (3H, s), 2,28-3,41 (2H, m), 4,38 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,75 (1H, s), 8,38 (1H, d).
Descripcion 5: 3-(Benzhidrilidenoamino)-1-metil-pirrolidfn-2-ona (D5)
Se anadio la imina de benzofenona (200,04 g, 1.103,8 mmol) gota a gota durante 20 minutos a una solucion agitada de 2-aminopirrolidinona (120 g, 1.051,2 mmol) en DCE (1000 ml) a temperatura ambiente en nitrogeno en un matraz de 2 l adaptado con una barra magnetica agitadora . El reactivo se lavo adicionalmente con DCE (100 ml). La solucion agitada se calento con reflujo en un bloque termico a una temperatura del bloque de 95 °C durante 7 h, utilizando un burbujeador de N2 que exhalaba el gas que habfa pasado a traves de una trampa de seguridad y luego al interior de 2 l de agua a traves de un embudo boca arriba (para descartar el gas de NH3, que se estima que es aproximadamente 23 l). La reaccion se deja reposar a temperatura ambiente durante una noche en N2. La mezcla se evaporo para dar un aceite blanquecino espeso. A esto se le anadio Et2O (700 ml) y a esta solucion agitada, en cuanto comenzo a cristalizar, se le anadio isohexano (700 ml) durante 2 minutos. A continuacion, la mezcla se agito durante 1 h y luego se filtro con succion y se lavo con Et2O/isohexano (1:1) (500 ml). El solido blanco se seco a 35 °C al vacfo durante 3 h para proporcionar la 3-(benzhidrilidenoamino)-1-metil-pirrolidfn-2-ona (D5) (259,4 g, 88,6%);
300 MHz RMN 6h (CDCfa) 2,15-2,49 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,26-3,34 (1H, abq), 3,52 (1H, dt), 4,23 (1H, t), 7,30-7,49 (8H, m), 7,63-7,67 (2H, m).
Descripcion 6: 3-(Benzhidrilidenoamino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidfn-2-ona (D6)
Se anadio el ferf-butoxido de potasio a 1,7 M en THF (602,08 ml, 1023,5 mmol) gota a gota durante un periodo de 2,5 h a una solucion agitada de 3-(benzhidrilidenoamino)-1-metil-pirrolidm-2-ona (259 g, 930,48 mmol) (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 5) y una solucion al 80% de bromuro de propargilo en 5 tolueno (124,37 ml, 1.116,6 mmol) en THF de grado de reactivo seco en un tamiz molecular 3A (1.900 ml) a -65 °C en nitrogeno, en un matraz de 5 l equipado con un agitador en la parte superior. Despues de que se completase la adicion, se agito la mezcla a -65 °C durante 1 h mas. Se retiro el bano de enfriamiento y se le anadio una solucion saturada de NaHCO3 (140 ml) durante 1 minuto (a -60 °C). Despues de 5 minutos mas, se le anadio la solucion de NaHCO3 saturada (1,4 l) seguida de Et2O (1,4 l). La mezcla se agito durante 1 h, a continuacion se transfirio a un 10 embudo de separacion y le se anadio agua (1,4 l) para disolver todos los solidos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo ademas con Et2O (2 x 1 l). Los extractos organicos combinados se volvieron a lavar con solucion salina saturada (700 ml), y se diluyo con agua (700 ml). La capa organica se seco (MgSO4) y se evaporo en un volumen de aproximadamente 500-600 ml despues de lo cual se comenzo a producir la cristalizacion. A continuacion, a esta mezcla agitada se le anadio isohexano (1,6 l). Despues de reposar durante 15 min, el solido 15 crema se filtro por succion, se lavo con isohexano (500 ml), y se seco a 50 °C al vacfo durante 5 h. Esto proporciono la 3-(benzhidrilidenoamino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidm-2-ona (D6) (274 g, 93%). Esto era puro por RMN, pero contema un poco de agua adicional;
300 MHz RMN 6h (CDCla) 1,95 (1H, t), 2,14-2,24 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,45-2,64 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,11 (1H, dt), 7,23-7,48 (8H, m), 7,55-7,59 (2H, m).
20 Descripcion 7: (3S)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidfn-2-ona (D7S) y (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil- pirrolidfn-2-ona (D7R)
Metodo A: A una solucion agitada de 3-(benzhidrilidenoamino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidm-2-ona (274 g, 865,99 mmol) (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 6) en un matraz de 5 l equipado con un agitador en la parte superior, en THF (2,7 l), se le anadio acido cftrico monohidrato (363,96 g, 1.732 mmol) en una 25 porcion. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 18 h, para dar un precipitado blanco espeso con algun solido pegajoso adherido a las paredes del matraz. Este solido pegajoso se solto con una espatula, a continuacion se le anadio dietileter (1,3 l) y se continuo con una agitacion rapida durante 1 h mas. A continuacion, el solido se filtro por succion, se lavo con eficacia con Et2O (2 x 1 l) y se seco a 50 °C al vacfo durante 3 horas. Esto produjo 268 g de material. Esto se retrocristalizo a partir de MeOH caliente (1,9 l); la solucion caliente se filtro por succion para 30 dar una solucion amarilla palida transparente. La solucion se dejo reposar durante 1 h y se le anadio Et2O (3 l) con agitacion. Despues de reposar durante 1 h mas, se filtro la mezcla y se lavo con MeOH:Et2O (1:2) (1 l), el solido se prenso hasta secarlo y se seco mas a 50 °C al vacfo durante 6 horas para proporcionar 312 g de la sal de citrato, contaminada con metanol. En un contenedor independiente, la resina de intercambio de iones Ambersep 900 (OH) (2,31 kg, 2.722,7 mmol) se agito durante 5 minutos con MeOH (2 l) para el lavado previo de la resina. La resina 35 suspendida se filtro por succion y la resina lavada previamente todavfa humeda se anadio a una suspension agitada de la sal de citrato previamente preparada en metanol (3 l) en un vaso de 10 l equipado con un agitador en la parte superior. La mezcla se agito durante 1,5 h en total a temperatura ambiente y a continuacion se filtro por succion. La resina filtrada se lavo con MeOH (2 x 1,5 l). El filtrado y los lavados se evaporaron al vacfo para dar un aceite que se volvio a disolver en DCM (1,5 l) y se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo en un aceite amarillo palido, que se seco a 40 TA durante una noche para dar la 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidm-2-ona (D7) (106,9 g, 79,9%);
300 MHz RMN 6h (CDCla) 1,65 (3H, br.s), 1,94-2,05 (2H, m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,41-2,55 (2H, m), 2,89 (3H, Me), 3,33-3,39 (2H, m).
Una porcion de este material (1,75 g, 11,5 mmol) se separo por HPLC quiral mediante el uso de una columna AD-H semiprep, la elucion con EtOH al 20% / heptano a 18 ml/min. Se identificaron los picos a 215 nm:
45 (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidm-2-ona (D7S) 549 mg, tiempo de retencion = 13,7 min (37,5%); Rotacion
optica a[D/22] = -81,0 (c = 0.975, CHCh);
(3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidm-2-ona (D7R) 407 mg, tiempo de retencion = 17,9 min (36,4%); Rotacion optica a[D/22] = +78,8 (c = 0,965, CHCh).
Metodo B: (3S)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidfn-2-ona (D7S)
50 Un reactor de laboratorio controlado con una camisa calentada/enfriada y un agitador de paletas en la parte superior se cargo con IPA (2.250 ml) y se le anadio el acido (2S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoico (84,72 g, 367,92 mmol). La suspension se agito y se calento a 75 °C, lo que dio una solucion. A continuacion se le anadio una solucion de 3- amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidm-2-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 7, metodo A) (55,99 g, 367,92 mmol) en IPA (1.100 ml) gota a gota durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se agito a 55 75 °C durante 1 h, y a continuacion se enfrio a 55 °C durante 1 h. La reaccion se alimento con la sal del isomero (S)
puro en cada cafda de 1 grado de temperatura hasta que el inoculo permanecio fuera de la solucion (aproximadamente 71°C). La mezcla de reaccion se cristalizo y se agito a 55 °C durante 1 h. Luego se enfrio la mezcla a 40 °C durante aproximadamente 20 minutos y se filtro por succion en un embudo de filtracion precalentado
sobre un papel de filtro rapido. El vaso se enjuago con IPA (600 ml) calentado previamente a 40 °C y esto se utilizo para lavar los solidos recogidos. Los solidos se secaron por succion hasta que no hubo mas solvente y a continuacion se secaron en un horno al vacfo a 50 °C para dar un solido blanco, 59,37 g, de (2S)-2-(6-metoxi-2- naftil)propanoato de (3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidfn-3-il]amonio. Se retiro una porcion de este material y se 5 disolvio en metanol, se hizo pasar por una columna SCX, se lavo con metanol y a continuacion se eluyo con amonio a 0,5 M en metanol. El eluido en amonio se evaporo para dar una goma amarilla palida, que se analizo por HPLC quiral (20:80 EtOH:heptano, columna IA) y mostro el isomero S al 99,5% y el isomero R al 0,5%. El Ambersep 900- OH (500 g, 155,24 mmol) se agito en metanol (1.000 ml) durante 5 minutos, a continuacion se filtro y se seco por succion hasta que no aparecio mas lfquido. Se anadio la resina lavada a una suspension agitada de la sal del 10 isomero S (59,37 g, 155,24 mmol) en metanol (1.000 ml). La mezcla se agito durante 1 h y a continuacion se filtro. La resina se resuspendio en metanol (1.000 ml), se agito durante una hora y a continuacion se filtro. Los filtrados combinados se evaporaron para dar un aceite amarillo ligeramente turbio. El aceite se disolvio en diclorometano (aproximadamente 200 ml) y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se evaporo para dar un aceite amarillo transparente de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidfn-2-ona (D7S) (22,729 g). Este material era identico desde 15 el punto de vista espectroscopico al preparado con la cromatograffa quiral en el metodo A.
Metodo C: (3R)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidfn-2-ona (D7R)
Los licores madre enriquecidos para la retrocristalizacion que contenfan, por ejemplo, una proporcion 91:9 de la sal de naproxeno de (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidfn-2-ona y su enantiomero (3S) (27 g) (que se puede obtener del procedimiento de cristalizacion fraccionada descrito en el metodo B) se evaporaron y se disolvieron en 20 acetonitrilo a 30 °C ± 5 °C. La masa de reaccion se calento a 70 °C ± 5 °C, se agito durante 10 minutos, y a continuacion se enfrio lentamente a 40 °C ± 2 °C. Se introdujo un inoculo de la sal R-amina-naproxeno y la mezcla de reaccion se mantuvo a 40 °C ± 2 °C durante 1 hora. La masa de reaccion se enfrio a 30 °C ± 5 °C y se filtro. La sal aislada se lavo con acetonitrilo y se seco al vacfo a 47,5 °C ± 2,5°C durante 6 ± 1 horas para dar 18,2 g de la sal con un exceso enantiomerico del 99,8% del isomero R. A continuacion, el material se convirtio a la forma de base 25 libre tal y como se describe para el enantiomero S en el metodo B para dar el compuesto del tftulo (D7R). Este material era identico desde el punto de vista espectroscopico al preparado por cromatograffa quiral en el metodo A.
Descripcion 8: W-[(3S)-1-Metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidfn-3-il]carbamato de fert-butilo (D8)
A una solucion de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidfn-2-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 7) (72,66 g, 477,4 mmol) en DCM (1.000 ml) se le anadio una solucion de Boc2O (125,03 g, 572,88 30 mmol) en DCM (700 ml) en una porcion. A continuacion, la reaccion se agito a 40 °C (temperatura del bano, no temperatura interna) durante 5 h, y luego a temperatura ambiente durante un fin de semana. La reaccion se concentro al vacfo, y el residuo se suspendio en una mezcla de Et2O e isohexano (1:1, 250 ml) y se agito durante 30 minutos. Se filtro la suspension y el solido se lavo con una mezcla de Et2O e isohexano (1:1, 250 ml), seguido de isohexano (3 x 250 ml). A continuacion, el solido se seco en un horno al vacfo durante 2 horas (40 °C) para dar un 35 solido blanco de W-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidfn-3-il]carbamato de ferf-butilo (D8) (99,25 g);
300 MHz RMN 6h (CDCla) 1,43 (9H, s), 2,01 (1H, app.t), 2,45-2,59 (3H, m), 2,78, 2,82 (1H, 2 x br.s), 2,81 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 5,23 (1H, br.s).
Se aislo una segunda cosecha del filtrado para dar otro lote, 5,535 g de pureza similar.
Descripcion 9: 2-Yodo-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]piridina (D9)
40 Se anadio cloruro de acetilo (4,45 ml, 62,6 mmol) a una solucion de 2-cloro-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-piridina [CAS 1261856-64-7] (11,42 g, 41,73 mmol) y yoduro de sodio (31,28 g, 208,67 mmol) en MeCN (200 ml) en N2, y la suspension resultante se calento a 80 °C durante 18 h. Se le anadio mas yoduro de sodio (20% en moles) y la agitacion se continuo durante 3 h. La reaccion se enfrio y la mezcla se trato con carbonato de sodio acuoso. Despues de 5 minutos, se le anadio el metabisulfito de sodio solido hasta que se consiguio la decoloracion. Se 45 anadio agua para volver a disolver un precipitado que se habfa formado. La mezcla se diluyo con EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se lavo con EtOAc (2x), se secaron las capas organicas combinadas (MgSO4) y el solvente se evaporo para proporcionar la 2-yodo-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]piridina bruta (D9) (16,3 g) como un aceite ambar que contenfa aproximadamente un -5 % del material 2-H reducido y un -8 % del material de partida del cloruro sin reaccionar.
50 300 MHz RMN 6h (CDCla) 7,35 (1H, t) 7,42-7,28 (2H, m), 7,52-7,58 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,46 (1H, d).
Descripcion 10: W-[(3S)-1-Metil-2-oxo-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidfn-3-
il]carbamato de fert-butilo (D10)
El yoduro de cobre (104,92 mg, 0,5500 mmol), seguido de PdC^PhbP^ (193,34 mg, 0,2800 mmol) se anadieron por porciones a una solucion de W-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidfn-3-il]carbamato de ferf-butilo (2,78 g, 11,02 55 mmol) (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 8), 2-yodo-4-[3-(trifluorometoxi)-fenil]piridina (6,03 g, 16,53 mmol) (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 9) y Et2NH (5,7 ml, 55,09 mmol) en THF (60 ml) en N2 y la reaccion se agito a 20 °C durante 18 horas. Se anadio mas catalizador
PdCl2(Ph3P)2 (1,25 % en moles) y CuI (2,5 % en moles). La reaccion se dejo en agitacion durante 3 dfas. El solvente se evaporo y el residuo de suspendio en EtOAc y se lavo con agua/NaHCO3 saturado acuoso. Las capas organicas se recogieron, se secaron (Na2SO4) y el solvente se evaporo para proporcionar un aceite marron. Esto se purifico mediante un Biotage SP4, con un cartucho SNAP de 100g, y se eluyo con EtOAc del 0 al 100% en i-hexano. Se 5 recogieron fracciones limpias y el solvente se evaporo para proporcionar un aceite amarillo. Las fracciones restantes se recogieron y se volvieron a pasar por una columna con un cartucho SP4 SNAP de 100g, MeOH/EtOAc del 0 al 10% y se recogio el producto y se combino con el material limpio de la primera columna para proporcionar el N- [(3S)-1-metil-2-oxo-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidfn-3-il]carbamato de ferf-butilo (D10) (5,38 g, 10,991 mmol, rendimiento del 99,8%) como un aceite amarillo que contiene algunos restos de Ph3P;
10 300 MHz RMN 6h (CDCh) 1,45 (9H, s), 2-49-2,72 (2H, m), 2,82 (1H, d), 2,95 (3H, s), 3,11 (1H, d), 3,42 (1H, t), 3,57
(1H, q), 5,31 (1H, br.s), 7,34 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,54-7,61 (3H, m), 8,64 (1H, d).
Descripcion 11: (3S)-3-Amino-1-metil-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidfn-2-ona
(D11)
Metodo A: Se anadio acido trifluoroacetico (10 ml, 134,63 mmol) a una solucion de N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-[3-[4-[3- 15 (trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidfn-3-il]carbamato de ferf-butilo (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 10) (5,38 g, 10,99 mmol) en DCM (50 ml) a 20 °C y la reaccion se agito hasta que se completo. Se le anadio K2CO3 solido para desactivar el TFA presente y la mezcla se diluyo con agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavo con diclorometano (x2). Se secaron (MgSO4) las capas organicas combinadas y se evaporo el solvente para dar la (3S)-3-amino-1 -metil-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidfn-2- 20 ona (D11) (4,78 g, 12,276 mmol, rendimiento del 111,7%) como un aceite ambar que contiene algo de Ph3PO;
300 MHz 1H RMN 6h (CDCh) 1,82 (2H, br.s), 2,08 (1H, dt), 2,48 (1H, ddd), 2,78 (2H, abq), 2,93 (3H, s), 3,38-3,47 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,47 (1H, s), 7,51-7,62 (3H, m), 8,66 (1H, d).
Metodo B: Una solucion de N-[(3S)-1 -metil-2-oxo-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidfn-3- il]carbamato de ferf-butilo (8,91 g, 18,19 mmol) (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 10) 25 en 1,4-dioxano (70 ml) se enfrio en un bano de hielo y se trato gota a gota con H2SO4 concentrado (7,4 ml, 93,22 mmol). La mezcla se dejo que alcanzara la temperatura ambiente y, despues de 45 min, la mezcla de nuevo se enfrio en un bano con hielo y se trato con cautela con una solucion de Na2CO3 saturada acuosa (~150 ml). La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (D11) como un aceite 30 naranja (6,88 g, 97%) que coincidfa desde el punto de vista espectroscopico con el preparado mediante el metodo A.
Descripcion 12: (5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (D12)
Se anadio trifluorometanosulfonato de plata (564,86 mg, 2,2 mmol) a una solucion de (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4- [3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidfn-2-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 11) (4,28 g, 10,99 mmol) en MeCN (60 ml) a 40 °C y la reaccion se agito durante 18 horas. Se anadio 35 mas AgOTf (10 % en moles) y se continuo la agitacion durante 24 horas. El solvente se evaporo y el resto se suspendio en EtOAc. La fase organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y el solvente se evaporo para proporcionar un aceite marron claro. Este se purifico con un Isolera, con un cartucho SNAP de (50 + 100)g, eluyendolo con del 0 al 100% (mezcla del 1% de NH3 a 2 M en MeOH; MeOH al 9%; EtOAc al 90%) en EtOAc, lo que proporciona la (5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (D12) (3,17 40 g, 8,1414 mmol, rendimiento del 74,1%) como un solido marron claro;
300 MHz 1H RMN 6h (CDCh) 1,95 (1H, ddd), 2,19 (1H, dt), 2,46 (1H, ddd), 2,59 (1H, ddd), 2,97 (3H, s), 3,26-3,49 (3H, m), 6,68 (1H, dt), 7,32 (1H, d), 7,50-7,56 (3H, m), 7,64 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,74 (1H, d).
Descripcion 13 y descripcion 14: (2R,5S)-7-Metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-
diazaspiro[4.4]nonano-1-carboxilato de ferf-butilo (D13) y (2S,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]- 45 2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-1-carboxilato de ferf-butilo (D14)
Se anadio acido clorhfdrico acuoso concentrado (698,76 pl, 8,14 mmol) a una solucion de (5S)-7-metil-2-[4-[3- (trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (que se puede preparar tal y como se describe en la descripcion 12) (3,17 g, 8,14 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C. Finalmente, se le anadio el triacetoxiborohidruro de sodio (5,18 g, 24,42 mmol) en una porcion unica y la mezcla resultante se agito durante 18 horas. La reaccion se 50 paro mediante la adicion de Na2CO3 acuoso saturado y se continuo agitando durante 5 min. Las fases se separaron, se seco la capa organica (Na2SO4) y se evaporo el solvente para proporcionar un aceite ambar (3,24 g), una mezcla 2,3:1 de los isomeros 2S y 2R del (5R)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (3,18 g, 8,12 mmol). Esto se disolvio en DCE (60 ml) y se le anadio Boc2O (2,4 g, 11,01 mmol) y se agito la reaccion a 40 °C durante 3 dfas. El solvente se evaporo para proporcionar un aceite marron. Esto se purifico con un Biotage 55 SP4, con un cartucho SNAP de 100g, y se eluyo con EtOAc seguido de MeOH del 0 al 10% en EtOAc. Se aislo el primero en eluir, el isomero (2S,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-1- carboxilato de ferf-butilo (D14) (1,03 g, 2,0956 mmol, rendimiento del 25,8%), y se vio que contenfa rotameros en el espectro de RMN;
300 MHz 1H RMN 8h (CDCI3) 1,18 1,45 (9H, 2 x s), 1,72-1,82 (1H, m), 1,98-2,24 (3H, m), 2,35-2,78 (2H, m), 2,94, 2,98 (3H, 2 x s), 3,25-3,55 (2H, m), 5,11, 5,20 (1H, 2 x d), 7,22-7,31 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 7,50-7,61 (1H, m), 7,66-7,70 (1H, m), 7,79, 7,91 (1H, 2 x d), 8,59-8,63 (1H, m), 8,66, 8,87 (1H, 2 x s).
El isomero mas lento, el (2R,5S)-7-metiI-6-oxo-2-[4-[3-(trifIuorometoxi)feniI]-2-piridiI]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-1- 5 carboxiIato de terf-butiIo (D13) (2,85 g, 5,7986 mmoI, rendimiento deI 71,4%) tambien mostro rotameros en eI espectro de RMN;
300 MHz 1H RMN 5h (CDCI3) 1,18, 1,41 (9H, 2 x s), 1,95-2,29 (4H, m), 2,54-2,69 (1H, m), 2,79-3,03 (1H, m), 2,91, 2,95 (3H x s), 3,29-3,60 (2H, m), 5,16, 5,32 (1H, 2 x dd), 7,29-7,58 (6H, m), 8,62-8,67 (1H, m).
Descripcion 15: (2S,5S)-7-Metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-1-
10 carboxilato de fert-butilo (D15)
Una soIucion de Ia (2S,5S)-7-metiI-2-[4-[3-(trifIuorometoxi)feniI]-2-piridiI]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona bruta (que se puede aisIar taI y como se describe en eI ejempIo 2, metodo B) (111 mg, 0,2800 mmoI) en DCM (3 mI) que contenfa una porcion deI isomero (2R) se trato con Boc2O (0,08 g, 0,3700 mmoI) y se agito Ia mezcIa a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporo eI soIvente y eI residuo se purifico por cromatograffa con un cartucho 15 SNAP de 10g de Biotage, y se eIuyo con acetato de etiIo para dar eI compuesto deI tftuIo (D15) como un soIido bIanco (124,5 mg).
M/Z : 392 (M+H+) 492
Ejemplo 1: Hidrocloruro de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6- ona(E1)
20
A una soIucion de Ia (2R,5S)-2-(4-bromo-2-piridiI)-7-metiI-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (que se puede preparar taI y como se describe en Ia descripcion 4) (22 mg, 0,0709 mmoI) en MeCN (1 mI) y agua (0,2000 mI) en un vaso de microondas Smith se Ie anadio acido [3-(trifIuorometoxi)feniI]boronico (14,605 mg, 0,0709 mmoI), dicIoruro de bis(trifeniIfosfina)paIadio (II) (2,4891 mg, 0,0035 mmoI) y carbonato de sodio (15,035 mg, 0,1418 mmoI). Se seIIo eI 25 vaso de reaccion y se purgo con nitrogeno. La mezcIa de reaccion se caIento con microondas a 100 °C durante 25 minutos. La mezcIa de reaccion se trato con agua y se extrajo con DCM dos veces, y Ias capas organicas se recogieron haciendoIas pasar por un cartucho PhaseSep. Se eIuyo adicionaImente en un cartucho SCX-2 (0,5 g) y se Iavo con DCM seguido de MeOH. EI producto deseado se retiro deI cartucho por eIucion con amonio en MeOH (0,2 M). La evaporacion de Ios soIventes dio un aceite amariIIo. Se purifico mas mediante una coIumna de HPLC 30 preparativa (ChiraIPak AD-H), se eIuyo con etanoI/n-heptano (1:3) para dar eI producto deseado como un aceite ambar;
300 MHz 1H RMN 5h (CDCI3) 1,86-2,28 (5H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,8 (1H, br s), 2,91 (3H, s), 2,25-3,89 (2H, m), 4,77 (1H, t), 7,29 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,53 (1H, q), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,62 (1H, d).
Esto se convirtio en eI hidrocIoruro de (2R,5S)-7-metiI-2-[4-[3-(trifIuorometoxi)feniI]-2-piridiI]-1,7-diazaspiro[4.4]- 35 nonan-6-ona (E1) mediante Ia adicion de HCI (1 M en eter dietfIico) a una soIucion de Ia base Iibre en DCM. La evaporacion seguida de un secado adicionaI a presion reducida dio un soIido ambar. Este uItimo se seco mas a presion reducida a 40 °C para dar eI compuesto deI tftuIo con un rendimiento deI 58%;
M/Z : 392 (M+H+).
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Metodo A. El (2R,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-carboxilato de ferf-butilo (que se podna preparar tal y como se describe en la descripcion 13) (2,85 g, 5,8 mmol) se anadio a una solucion de HCl a 4 M en dioxano (10 ml, 40 mmol) en DCM (20 ml) a 20 °C y la reaccion se agito durante 18 horas. El solvente se evaporo y el residuo se suspendio en DCM. Esto se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se separaron las fases. La capa acuosa se lavo con DCM (3x), se seco la capa organica combinada (Na2SO4) y el solvente se evaporo para proporcionar un aceite ambar (2,32 g). Esto se purifico en un cartucho SNAP de 100g, con MeOH del 0 al 10% en EtOAc. Se recogieron las fracciones del producto limpio deseado y el solvente se evaporo para proporcionar la (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona como un aceite amarillo palido identico al preparado en el ejemplo 1.
Se anadio acido sulfurico (0,26 ml, 4,6 mmol) a una solucion de este material (1,8 g, 4,6 mmol) en DCM (17 ml) a 20 °C y la reaccion se agito durante 5 min. El solvente se evaporo y el residuo se disolvio en agua desionizada. Esto se liofilizo durante 20 horas para dar el hidrato de hemisulfato de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]- 1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E2) (2,14 g) como un solido incoloro;
300 MHz 1H RMN 6h (MeOD) 2,26-2,49 (4H, m), 2,70 (1H, dt), 2,82-2,91 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,56 (2H, dd), 5,31 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,82 (1H, s), 7,77 (1H, dd), 7,83 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,73 (1H, d).
Metodo B. Una solucion de la (5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (que se podna preparar tal y como se describe en la descripcion 12) (5,77g, 14,82 mmol) en DCM (75 ml) se enfrio a -78 °C en nitrogeno y se le anadio gota a gota una solucion del complejo de borano ferf-butilamina (1,43 g, 16,44 mmol) en DCM (15 ml), y manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C durante 10 min. La mezcla se agito a -78 °C durante 90 min y a continuacion se retiro el bano de enfriamiento y se le anadio acido clorhfdrico a 5 M (30 ml, 150 mmol) a traves de un embudo de goteo durante 1 a 2 min. La mezcla se llevo a 25-30 °C con un bano Marfa y la mezcla se agito vigorosamente durante 30 min. Se anadio mas DCM (200 ml) y a continuacion la mezcla se vertio lentamente en un vaso de precipitados que contema carbonato de sodio (17,28 g, 163,01 mmol) en agua (150 ml) y la mezcla se agito durante 10 min. Las capas se separaron y la capa acuosa (pH 9) se reextrajo con DCM (2 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion salina, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar una goma amarilla, una mezcla 15:1 de los isomeros (2R,5S) y (2S,5S). Esta mezcla se separo mediante cromatograffa con un cartucho SNAP de 340g de Biotage y elucion con amonio metanolico a 0,5 M al 5% en acetato de etilo (isocratico) para obtener el isomero principal (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2- piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (5,76 g), incrementando al 10% de amonio metanolico a 0,5 M para eluir el isomero menor (2S,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (111 mg) que estaba contaminado con trazas del isomero (2R,5S). El isomero (2R,5S) era identico desde el punto de vista espectroscopico al preparado en el ejemplo 1. A continuacion, se convirtio en la forma de sal: Se anadio acido sulfurico (0,75 ml, 13,48 mmol) a una solucion de la (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7- diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (5,27 g, 13,48 mmol) en DCM (70 ml) a 20 °C y la reaccion se agito durante 5 min. El solvente se evaporo y el residuo se trituro con eter dietflico y se seco. Este solido (aproximadamente 6 g) se disolvio en acetona (30 ml) y a continuacion se anadio gota a gota al eter dietflico (600 ml) con agitacion rapida.
La mezcla se agito durante 10 min y a continuacion el solido se recogio por filtracion y se seco en un horno al vacfo a 50 °C durante una noche. El solido se disolvio en agua desionizada (-60 ml), se filtro y se liofilizo, y a continuacion se seco en un horno al vacfo a 50 °C durante 3 horas. Esto dio el material del tftulo (E2) como un solido de color crema (5,9 g) identico desde el punto de vista espectroscopico al preparado mediante el metodo A.
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Una solucion de (2S,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-1-carboxilato 5 de ferf-butilo (que se podna preparar tal y como se describe en la descripcion 15) (124,5 mg, 0,2500 mmol) en HCl
en dioxano (3 ml, 12 mmol) se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporo y el residuo se disolvio en metanol y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, se lavo con metanol y el producto se eluyo con NH3 a 0,5 M en metanol para dar la base libre como una goma transparente (97 mg);
300 MHz 1H RMN 6h (CDCla) 1,83-1,89 (1H, m), 2,13-2,21 (4H, m), 2,40 (1H, m), 2,9 (1H, br.s), 2,94 (3H, s), 3,3010 3,43 (2H, m), 4,50 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,53 (2H, t), 7,64 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,64 (1H, d).
Una solucion de este material en DCM (2 ml) se trato con HCl en eter (0,27 ml, 0,2700 mmol) y la mezcla se dejo reposar a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se evaporo casi hasta secarlo completamente y a continuacion se le anadio eter dietilico (20 ml) para precipitar el producto. El solido se recogio por filtracion y a continuacion se seco en un horno al vacfo durante una noche a 45 °C para proporcionar el compuesto del titulo (E3) 15 (84 mg);
M/Z : 392 (M+H+).
ENSAYOS BIOLOGICOS
Los compuestos de la invencion se analizaron con un ensayo QPatch NaV1.7.
Ensayo QPatch NaV1.7
20 Las celulas HEK293-hNaV1.7 se hicieron crecer en el medio de cultivo DMEM-F12 + SBF al 10% a 37 °C. A una confluencia del 50-70%, las celulas se disociaron de los frascos de cultivo y se trituraron para asegurar la suspension de las celulas unicelulares; se midio la densidad celular y se ajusto a 2-3 x 106 celulas/ml. Los registros se obtuvieron con QPatch16x. La solucion externa era (en mM): NaCl, 128; KCl, 5; MgCU, 2; CaCh, 2; Glucosa, 30; HEPES, 15; pH 7,3, 305-315 mOsm. Despues de la formacion del sello y del acceso a todas las celulas con la 25 solucion interna (que contiene en mM: CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES, 10; NaCl, 10; pH 7,3, 310-320 mOsM), se aplicaron los protocolos de pulsos de voltaje. Inicialmente, se utilizo un protocolo de voltaje de inactivacion en estado estacionario para determinar el voltaje semimaximo para la inactivacion en estado estacionario (V1/2 IEE). Se utilizaron dos voltajes constantes para determinar la inhibicion del farmaco problema: -90 mV, donde la mayona de los canales estan en un estado cerrado; y V1/2 IEE, donde la mitad de los canales estan inactivos. Las corrientes 30 se desencadenan cada 10 s escalonadamente hasta un potencial de membrana de 0 mV durante 20 ms. Se derivaron las respuestas de las concentraciones acumulativas de cuatro puntos mediante la determinacion de la amplitud de la corriente del pico en cada concentracion del farmaco problema durante una aplicacion de 120 s. Las curvas se ajustaron con la ecuacion de Hill, que produjo valores de pIC50 a los potenciales constantes de -90 mV y de V1/2 IEE.
Numero del ejemplo
QP Nav1.7 -90mV pIC50 QP Nav1.7 V1/2 IEE pIC50
1
4,3 5,5

Claims (12)

1. Un compuesto de la formula (I) que es la 7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6- ona:
5
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
10
2. Un compuesto segun se define en la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (I) es un compuesto segun cualquiera de las formulas (Ia)-(Id):
imagen2
imagen3
5
10
15
20
25
30
imagen4
3. Un compuesto segun se define en la reivindicacion 2, en donde el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (la):
imagen5
4. Un compuesto de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1, que es:
hidrocloruro de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E1).
5. Un compuesto de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1, que es:
hidrato de hemisulfato de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E2).
6. Un compuesto de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1, que es:
hidrocloruro de (2S,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E3).
7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con uno o varios vehfculos, diluyentes y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
8. Un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para ser usado en tratamientos.
9. Un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para ser usado para el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la modulacion de los canales ionotropos de sodio dependientes de voltaje.
10. Un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para ser usado para el tratamiento del dolor neuropatico.
11. Utilizacion de un compuesto de formula (I) segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor, trastornos inflamatorios, enfermedades oftalmicas, enfermedades pulmonares, trastornos del tubo digestivo, cefalea, esclerosis multiple, isquemia de miocardio, depresion y trastornos del estado de animo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con sustancias, deterioro cognitivo, trastornos del sueno, trastornos de alimentacion, trastornos del espectro autista, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastorno de personalidad, disfuncion sexual, trastorno del control de los impulsos, trastornos bipolares, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos tratables y/o prevenibles con anticonvulsivos, hiperreflexia de la vejiga despues de la inflamacion de la vejiga, enfermedades neurodegenerativas y neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, neuroinflamacion, neurodegeneracion despues de un accidente cerebrovascular, paro cardfaco, derivacion pulmonar, lesion cerebral o lesion de la medula espinal traumaticas, o acufenos.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
imagen6
5
o un derivado protegido del mismo, en donde L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como un atomo de halogeno (p. ej., bromo) o un grupo -O-SO2CF3, con un compuesto de formula (III):
imagen7
en donde X representa acido boronico;
(b) reduccion de un compuesto de formula (IV):
10
o un derivado protegido del mismo;
(c) desproteccion de un derivado protegido de un compuesto de formula (I);
(d) formacion opcional de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I).
imagen8
ES12810416.3T 2011-12-22 2012-12-21 Compuesto 2-(piridín-2-il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonán-6-ona como modulador de los canales ionótropos de sodio dependientes de voltaje Active ES2581327T3 (es)

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