ES2579758T3 - Preparaciones homogéneas de IL-31 - Google Patents
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Abstract
Un polipeptido aislado que comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 15, 18, 23, 28 y resto 2 a resto 133 de SEQ ID NO: 23.
Description
5
15
25
35
45
55
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imitar a epítopes de una proteína para estimular la producción de anticuerpos contra la proteína (véase, por ejemplo, Sutcliffe et al., Science 219:660 (1983)). Por consiguiente, los péptidos y polipéptidos que llevan epítopes antigénicos de la presente invención son útiles para producir anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos neutralizantes) que se unen a los polipéptidos descritos en el presente documento. Pueden usarse los perfiles de hidrofilia de Hopp/Woods para determinar regiones que tienen el mayor potencial antigénico (Hopp et al., 1981, ibídem, y Hopp, 1986, ibídem). Por ejemplo, en IL-31 humana, las regiones hidrófilas incluyen los restos de aminoácidos 54-59 de SEQ ID NO: 49, los restos de aminoácidos 129-134 de SEQ ID NO: 49, los restos de aminoácidos 53-58 de SEQ ID NO: 49, los restos de aminoácidos 35-40 de SEQ ID NO: 49 y los restos de aminoácidos 33-38 de SEQ ID NO: 49. Por ejemplo, en IL-31 de ratón, las regiones hidrófilas incluyen los restos de aminoácidos 34-39 de SEQ ID NO: 20, los restos de aminoácidos 46-51 de SEQ ID NO: 20, los restos de aminoácidos 131-136 de SEQ ID NO: 20, los restos de aminoácidos 158-163 de SEQ ID NO: 20 y los restos de aminoácidos 157-162 de SEQ ID NO: 20
Los péptidos y polipéptidos que llevan epítopes antigénicos contienen preferentemente al menos de cuatro a diez aminoácidos, al menos de diez a catorce aminoácidos, o aproximadamente de catorce a aproximadamente treinta aminoácidos de SEQ ID NO: 2 o SEQ ID NO: 5. Tales péptidos y polipéptidos que llevan epítopes pueden producirse fragmentando un polipéptido de IL-31, o por síntesis química de péptidos, como se describe en el presente documento. Además, los epítopes pueden seleccionarse por presentación en fagos de bibliotecas aleatorias de péptidos (véase, por ejemplo, Lane and Stephen, Curr. Opin. Immunol. 5:268 (1993); y Cortese et al., Curr. Opin. Biotechnol. 7:616 (1996)). Métodos convencionales para identificar epítopes y producir anticuerpos a partir de péptidos pequeños que comprenden un epítope se describen, por ejemplo, por Mol, “Epitope Mapping”, en Methods in Molecular Biology, Vol. 10, Manson (ed.), páginas 105-116 (The Humana Press, Inc. 1992); Price, “Production and Characterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies”, en Monoclonal Antibodies: Production, Engineering, and Clinical Application, Ritter and Ladyman (eds.), páginas 60-84 (Cambridge University Press 1995), y Coligan et al. (eds.), Current Protocols in Immunology, páginas 9.3.1 - 9.3.5 y páginas 9.4.1 - 9.4.11 (John Wiley & Sons 1997).
En un experimento en el que las proteínas de la presente invención se cribaron como un antígeno para eficacia en la producción de anticuerpos monoclonales de ratón anti-IL-31 humana, las fusiones derivadas de ratones inmunizados con la IL-31 producida por BHK tuvieron la mejor capacidad neutralizante que la IL-31 producida por E. coli con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23.
Independientemente de la secuencia de nucleótidos particular de un polinucleótido mutante de IL-31 y de IL-31Cys de variante, el polinucleótido codifica un polipéptido que se caracteriza por su actividad proliferativa o de diferenciación, su capacidad para inducir o inhibir funciones especializadas de la células, o por la capacidad para unirse específicamente a un anticuerpo anti-mutantes de IL-31 y de IL-31Cys o receptor Zcytor17. Más específicamente, los polinucleótidos mutantes de IL-31 y de IL-31Cys de variante codificarán polipéptidos que presentan al menos el 50 % y preferentemente al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 %, al menos el 99 %, o superior al 99 %, de la actividad del polipéptido como se muestra en SEQ ID NO: 2.
Para cualquier polipéptido de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys, que incluye variantes y proteínas de fusión, un experto habitual en la materia puede generar fácilmente una secuencia de polinucleótidos completamente degenerada que codifica esa variante usando la información expuesta en las Tablas 1 y 2 anteriores.
La presente memoria descriptiva describe varios otras fusiones de polipéptidos (y proteínas multiméricas relacionadas que comprenden una o más fusiones de polipéptidos). Por ejemplo, puede prepararse un polipéptido de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys como una fusión con una proteína dimerizante como se desvela en las patentes de EE.UU. N.º 5.155.027 y 5.567.584. Proteínas dimerizantes preferidas a este respecto incluyen dominios de la región constante de inmunoglobulina. Las fusiones de inmunoglobulina-polipéptidos de mutantes de IL-31 y de IL31Cys pueden expresarse en células genéticamente manipuladas (para producir varios análogos de mutantes de IL31 y de IL-31Cys multiméricos). Dominios auxiliares pueden fusionarse con polipéptidos de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys para dirigirlos a células específicas, tejidos o macromoléculas. Por ejemplo, un polipéptido de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys o proteína podría dirigirse a un tipo predeterminado de célula fusionando un polipéptido de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys con un ligando que se une específicamente a un receptor sobre la superficie de esa célula diana. De esta forma, los polipéptidos y proteínas pueden dirigirse para fines terapéuticos o de diagnóstico. Un polipéptido de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys puede fusionarse con dos o más restos, tales como una marca de afinidad para la purificación y un dominio de direccionamiento. Las fusiones de polipéptidos también pueden comprender uno o más sitios de escisión, particularmente entre dominios. Véase Tuan et al., Connective Tissue Research 34:1-9, 1996.
Los polipéptidos de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys descritos en el presente documento, que incluyen polipéptidos de longitud completa, fragmentos funcionales y polipéptidos de fusión, pueden producirse en células hospedadoras genéticamente manipuladas según técnicas convencionales. Células hospedadoras adecuadas son aquellos tipos de células que pueden transformarse o transfectarse con ADN exógeno y cultivarse en cultivo, e incluyen bacterias, células fúngicas y células eucariotas superiores cultivadas. Se prefieren células eucariotas, particularmente las células cultivadas de organismos multicelulares. Técnicas para manipular moléculas de ADN clonadas e introducir el ADN exógeno en varias células hospedadoras se desvelan por Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory
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preferentemente 109 M-1 o mayor. La afinidad de unión de un anticuerpo puede determinarse fácilmente por un experto habitual en la materia, por ejemplo, por análisis de Scatchard (Scatchard, G., Ann. NY Acad. Sci. 51: 660672,1949).
Si los anticuerpos anti-mutantes de IL-31 y de IL-31Cys reaccionan o no significativamente de forma cruzada con moléculas de polipéptido relacionadas se muestra, por ejemplo, por el anticuerpo que detecta polipéptido de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys, pero no polipéptidos relacionados conocidos usando un análisis de transferencia Western estándar (Ausubel et al., ibídem). Ejemplos de polipéptidos relacionados conocidos son los desvelados en el estado de la técnica, tales como ortólogos conocidos, y parálogos, y miembros conocidos similares de una familia de proteínas. También puede hacerse cribado usando IL-31 no humana, y polipéptidos de mutantes de IL-31. Además, los anticuerpos pueden “cribarse contra” polipéptidos relacionados conocidos para aislar una población que se une específicamente a los polipéptidos de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys. Por ejemplo, los anticuerpos producidos contra mutantes de IL-31 y de IL-31Cys se adsorben a polipéptidos relacionados adheridos a matriz insoluble; los anticuerpos específicos para mutantes de IL-31 y de IL-31Cys circularán a través de la matriz bajo las condiciones de tampón apropiadas. El cribado permite el aislamiento de anticuerpos policlonales y monoclonales que no reaccionan de forma cruzada con polipéptidos conocidos estrechamente relacionados (Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow y Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; Current Protocols in Immunology, Cooligan, et al. (eds.), National Institutes of Health, John Wiley and Sons, Inc., 1995). El cribado y el aislamiento de anticuerpos específicos es muy conocido en la técnica. Véase Fundamental Immunology, Paul (eds.), Raven Press, 1993; Getzoff et al., Adv. In Immunol. 43: 1-98, 1988; Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Goding, J.W. (eds.), Academic Press Ltd., 1996; Benjamin et al., Ann. Rev. Immunol. 2: 67-101, 1984. Los anticuerpos anti-mutantes de IL-31 y de IL-31Cys que se unen específicamente pueden detectarse por varios métodos en la materia, y se desvelan más adelante.
Puede utilizarse varios ensayos conocidos para aquellos expertos en la materia para detectar anticuerpos que se unen a proteínas o polipéptidos de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys. Ensayos a modo de ejemplo se describen en detalle en Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow y Lane (Eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Ejemplos representativos de tales ensayos incluyen: inmunoelectroforesis concurrente, radioinmunoensayo, radioinmunoprecipitación, enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA), ensayo de transferencia puntual o de transferencia Western, ensayo de inhibición o de competición, y ensayo de sándwich. Además, los anticuerpos pueden cribarse para unirse a proteína o polipéptido de IL-31 no mutante frente a mutante.
Los anticuerpos para mutantes de IL-31 y de IL-31Cys pueden usarse para marcar células que expresan IL-31; para aislar mutantes de IL-31 y de IL-31Cys por purificación por afinidad; para ensayos de diagnóstico para determinar niveles circulantes de polipéptidos de IL-31; para detectar o cuantificar IL-31 soluble como marcador de patología o enfermedad subyacente; en métodos analíticos empleando FACS; para cribar bibliotecas de expresión; para generar anticuerpos antiidiotípicos; y como anticuerpos neutralizantes o como antagonistas para bloquear la actividad de IL31 in vitro y in vivo. Marcas o etiquetas directas adecuadas incluyen radionúclidos, enzimas, sustratos, cofactores, inhibidores, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes, partículas magnéticas y similares; marcas o etiquetas directas pueden incluir el uso de biotina-avidina u otros pares complemento/anti-complemento como productos intermedios. Los anticuerpos en el presente documento también pueden conjugarse directamente o indirectamente a fármacos, toxinas, radionúclidos y similares, y usarse estos conjugados para diagnóstico in vivo o aplicaciones terapéuticas. Además, los anticuerpos para mutantes de IL-31 y de IL-31Cys o fragmentos de los mismos pueden usarse in vitro para detectar mutantes desnaturalizados de IL-31 y IL-31Cys o fragmentos de los mismos en ensayos, por ejemplo, transferencias Western u otros ensayos conocidos en la técnica.
Moléculas detectables adecuadas pueden unirse directamente o indirectamente al polipéptido o anticuerpo, e incluyen radionúclidos, enzimas, sustratos, cofactores, inhibidores, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes, partículas magnéticas y similares. Moléculas citotóxicas adecuadas pueden unirse directamente o indirectamente al polipéptido o anticuerpo, e incluyen toxinas bacterianas o de planta (por ejemplo, difteria, toxina, saporina, exotoxina de Pseudomonas, ricina, abrina y similares), además de radionúclidos terapéuticos, tales como yodo-131, renio-188 o itrio-90 (tanto directamente unidos al polipéptido o anticuerpo, como indirectamente unidos mediante un resto quelante, por ejemplo). Los polipéptidos o anticuerpos también pueden conjugarse con fármacos citotóxicos, tales como adriamicina. Para la unión indirecta de una molécula detectable o citotóxica, la molécula detectable o citotóxica puede conjugarse con un miembro de un par complementario/anticomplementario, en el que el otro miembro está unido al polipéptido o porción de anticuerpo. Para estos fines, la biotina/estreptavidina es un par complementario/anti-complementario a modo de ejemplo.
Los polipéptidos de unión también pueden actuar de “antagonistas” de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys para bloquear la unión de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys y la transducción de señales in vitro y in vivo. Estos polipéptidos de unión a anti-mutantes de IL-31 y de IL-31Cys serían útiles para inhibir la actividad de IL-31 o unión a proteína.
Las proteínas de fusión de polipéptido-toxina o proteínas de fusión de anticuerpo-toxina pueden usarse para la inhibición o ablación de células o tejido dirigida (por ejemplo, para tratar células cancerosas o tejidos). Alternativamente, si el polipéptido tiene múltiples dominios funcionales (es decir, un dominio de activación o un
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y pacientes con tanto metástasis como tumores sólidos tienen niveles reducidos de actividad de células NK (Whiteside et. al., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 230:221-244, 1998). Sería útil un agente que estimulara células NK en la eliminación de tumores.
La presente memoria descriptiva describe reducir la proliferación de monocitos/macrófagos neoplásicos que comprende administrar a un mamífero con una neoplasia de monocitos/macrófagos una cantidad de una composición de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys o anti-mutantes de IL-31 y de IL-31Cys suficiente para reducir la proliferación de los monocitos/macrófagos neoplásicos. En otras realizaciones, la composición puede comprender al menos otra citocina. Puede seleccionarse una segunda citocina del grupo que consiste en IL-2, IL-3, IL-12, IL-21, IL22, IL-15, IL-4, GM-CSF, ligando Flt3 o factor de citoblastos.
La presente memoria descriptiva describe inhibir la activación o diferenciación de monocitos/macrófagos. Los monocitos son células incompletamente diferenciadas que migran a diversos tejidos en los que maduran y se convierten en macrófagos. Los macrófagos desempeñan una función central en la respuesta inmunitaria presentando antígeno a linfocitos y desempeñan una función de soporte como células accesorias a linfocitos secretando numerosas citocinas. Los macrófagos pueden internalizar moléculas extracelulares y tras la activación tienen una elevada capacidad de destruir microorganismos intracelulares y células tumorales. Los macrófagos activados también participan en estimular la inflamación aguda o local.
En otro aspecto, la presente memoria descriptiva describe reducir la proliferación de linfocitos B o T neoplásicos que comprende administrar a un mamífero con una neoplasia de linfocitos B o T una cantidad de una composición de antagonista de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys suficiente para reducir la proliferación de los monocitos/macrófagos neoplásicos. En otras realizaciones, la composición puede comprender al menos otra citocina, en la que la citocina puede seleccionarse del grupo que consiste en IL-2, IL-3, IL-12, IL-21, IL-22, IL-15, IL-4, GM-CSF, ligando Flt3 o factor de citoblasto. Además, el antagonista de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys puede ser una proteína de fusión de ligando/toxina.
Puede emplearse una toxina de fusión de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys-saporina contra un conjunto similar de leucemias y linfomas, extendiendo la gama de leucemias que pueden tratarse con mutantes de IL-31 y de IL-31Cys. Por ejemplo, tales leucemias pueden ser aquellas que expresan en exceso los receptores Zcytor17 (por ejemplo, receptor Zcytor17, heterodímeros (por ejemplo, Zcytor17/OSMRbeta), multímeros (por ejemplo, Zcytor17/OSMRbeta)). La activación mediada por toxina de fusión del receptor Zcytor17, heterodímeros o multímeros del receptor Zcytor17 (por ejemplo, Zcytor19/OSMRbeta) proporciona dos medios independientes para inhibir el crecimiento de las células diana, siendo el primero idéntico a los efectos observados por el ligando solo, y el segundo debido a la administración de la toxina mediante la internalización del receptor. El patrón de expresión linfoide y limitado por monocitos del receptor Zcytor17 sugiere que el conjugado de ligando-saporina puede ser tolerado por pacientes.
Cuando el tratamiento para tumores malignos incluye trasplante alógeno de médula ósea o de citoblastos, los mutantes de IL-31 y de IL-31Cys pueden ser valiosos en potenciar el efecto de injerto frente a tumor. Los mutantes de IL-31 y de IL-31Cys pueden estimular la generación de células NK líticas de progenitores de la médula ósea y pueden estimular la proliferación de monocitos y macrófagos tras la activación de receptores de antígeno. Por tanto, cuando los pacientes reciben trasplantes alógenos de médula ósea, los mutantes de IL-31 y de IL-31Cys potenciarán la generación de respuestas antitumores, con o sin la infusión de linfocitos del donante.
La distribución en tejido de receptores para una citocina dada ofrece una fuerte indicación de los posibles sitios de acción de esa citocina. Se observó la expresión de Zcytor17 en monocitos y linfocitos B, con un espectacular aumento de la expresión tras la activación para linfocitos T CD3+, CD4+ y CD8+. Además, dos líneas celulares monocíticas, THP-1 (Tsuchiya et al., Int. J. Cancer 26:171-176, 1980) y U937 (Sundstrom et al., Int. J. Cancer 17:565-577, 1976), también fueron positivas para la expresión de Zcytor17.
Se informa que la expresión de OSMR es muy ancha (Mosley et al, JBC 271:32635-32643, 1996). Esta distribución de receptores Zcytor17 y OSM soporta una función para los mutantes de IL-31 y de IL-31Cys en respuestas inmunitarias, especialmente la expansión de linfocitos T tras la activación o una función en el brazo de monocitos/macrófagos del sistema inmunitario.
Los mutantes de IL-31 y de IL-31Cys pueden encontrar utilidad en la supresión del sistema inmunitario, tal como en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, etc. La supresión inmunitaria también puede usarse para reducir el rechazo de tejido o trasplantes de órganos e injertos y para tratar leucemias o linfomas específicos de linfocitos T, linfocitos B o monocitos, y otros cánceres, inhibiendo la proliferación del tipo afectado de célula. Además, pueden usarse mutantes de IL-31 y de IL-31Cys para detectar monocitos, macrófagos y linfocitos T activados y ayudar en el diagnóstico de tal enfermedad inmunitaria, particularmente en estados de enfermedad en los que los monocitos son elevados o están activados.
Los polipéptidos de mutantes de IL-31 y de IL-31Cys, péptidos, anticuerpos y similares también pueden usarse
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