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ES2578377A1 - Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos. - Google Patents

Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos. Download PDF

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ES2578377A1
ES2578377A1 ES201431898A ES201431898A ES2578377A1 ES 2578377 A1 ES2578377 A1 ES 2578377A1 ES 201431898 A ES201431898 A ES 201431898A ES 201431898 A ES201431898 A ES 201431898A ES 2578377 A1 ES2578377 A1 ES 2578377A1
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methyl
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Pilar CERCOS PITA
Mª Mercedes MARTÍN MARTÍNEZ
Mª Rosario HERRANZ HERRANZ
Mª Teresa GARCÍA LÓPEZ
Mª Carmen VALENZUELA MIRANDA
José Ramón NARANJO ORIVIO
Britt Mellstrom
José Manuel DOPAZO SANTOS
Paz GONZÁLEZ PÉREZ
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Universidad Autonoma de Madrid
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad Autonoma de Madrid
Centro de Investigacion Biomedica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas CIBERNED
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Abstract

Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio DREAM y sus usos terapéuticos.#La presente invención se refiere a un grupo de compuestos con un núcleo estructural derivado de fenilacetamida con la siguiente fórmula (I):#{IMAGEN-01}#que presentan capacidad de modulación del sensor neuronal de calcio DREAM, por lo que la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento o prevención de trastornos o enfermedades donde los niveles de DREAM están por encima o por debajo de los niveles considerados fisiológicamente normales.

Description

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En otra realización preferida, R5 es H.
En otra realización preferida, R5 es un fenilo opcionalmente sustituido y R6 es H.
En una realización más preferida, R5 es un fenilo sustituido por un alquilo C1-C4. En una realización aun más preferida, R5 se selecciona de entre 2-metil-fenilo, 4-n-butilfenilo o 4-terc-butil-fenilo.
En otra realización preferida, R5 es un alquino C2-C4 y más preferiblemente etinilo.
En otra realización preferida, R6 es un fenilo opcionalmente sustituido y R5 es H. En una realización más preferida, R6 es un fenilo sustituido por un alquilo C1-C4. En una realización más aun preferida, R6 se selecciona de entre 2-metil-fenilo, 4-n-butil-fenilo
o 4-terc-butil-fenilo.
En otra realización preferida, R5 y R6 forman junto al fenilo al que están unidos un grupo naftaleno.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente se selecciona de la siguiente lista:
-
ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]- 4-metoxibenzoico, (7)
-
ácido 4-cloro-2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]benzoico, (9)
-
ácido 4-cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)acetilamino]benzoico, (10)
-4-cloro-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]benzoato de metilo, (13)
-
ácido 4-cloro-2-[2-(3,4-dihidroxifenil)acetilamino]benzoico, (15)
-
ácido 4-cloro-2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]benzoico, (16)
-4-cloro-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-N-metilbenzamida, (21)
-
ácido 3-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-2-naftoico, (22)
-
ácido 3-[3-(3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino)]-2-naftoico, (23)
-
ácido 4-bromo-2-[2-(3,4-diclorofenill)acetilamino]benzoico, (32)
-
ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(4’-n-butilfenil)benzoico, (34)
-
ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-(4’-n-butilfenil)-benzoico, (35)
-
ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(4’-tert-butilfenil)-benzoico, (36)
-
ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(2’-metilfenil)-benzoico, (37)
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de una enfermedad o trastorno en el que la proteína DREAM presenta unos niveles de expresión alterados.
En la presente invención, la expresión “los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados” se refiere a que en el tejido o célula diana objeto de tratamiento la cantidad de proteína DREAM en dicho tejido o célula diana está por encima o por debajo de los niveles que se consideran fisiológicamente normales; la expresión de la proteína DREAM puede medirse por técnicas ampliamente conocidas por el experto en el estado de la técnica, y por tanto puede referirse la medida tanto de los niveles de proteína como de ARN mensajero. Este nivel anormal de DREAM repercute en las vías de señalización en las que esta proteína está implicada, conduciendo a diferentes disfunciones que se traducen en síntomas asociados a distintas patologías. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son capaces de modular la función de DREAM de manera que los niveles anormales de DREAM no afecten a las vías de señalización.
En una realización preferida, la enfermedad o trastorno en el que los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados, se selecciona de entre enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, trastornos de percepción sensorial, trastornos de la respuesta inflamatoria y enfermedades autoinflamatorias.
En una realización más preferida, la enfermedad o trastorno en los que los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, diskinesia, depresión, trastornos asociados a síndrome de Down, dolor crónico, dolor neuropático, alodinia, aterosclerosis, diabetes tipo-2, artritis reumatoide, gota o inflamación pulmonar aguda.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable
o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente
imagen10
Otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad
o trastorno en los que los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) según se ha descrito anteriormente.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, así como la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
En una realización preferida, la enfermedad o trastorno en la que los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados, se selecciona de entre enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, trastornos de percepción sensorial, trastornos de la respuesta inflamatoria y enfermedades autoinflamatorias.
En una realización más preferida, la enfermedad o trastorno en la que los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, diskinesia, depresión, trastornos asociados a síndrome de Down, dolor crónico, dolor neuropático, alodinia, aterosclerosis, diabetes tipo-2, artritis reumatoide, gota o inflamación pulmonar aguda.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración al mismo tiempo o en un tiempo diferente.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la
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Método D A una disolución de la correspondiente amina (0,7 mmol) en DMF (2 mL), se añaden 2,2 mmol de DIPEA o NMM. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade un agente de acoplamiento (1,1 mmol, HATU, COMU, PyAOP-HOAt, EDC, DIC, HOBt) y el correspondiente ácido (1,1 mmol). Tras 12 h de agitación a temperatura ambiente, se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se suspende en agua, se acidifica con HCl 1N hasta pH=3 ó 4, se extrae con AcOEt (3 x 15 mL) y se lava con una disolución saturada de NaCl (3 x 15 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente a sequedad. El residuo resultante se purifica por cromatografía de media presión.
Funcionalización del anillo arilo. Procedimiento general. La tecnología de acoplamiento cruzado permite funcionalizar un anillo arilo a través de reacciones catalizadas por un metal de transición. Por ejemplo, se puede llevar a cabo un acoplamiento de Suzuki utilizando bromuro de arilo y un copartícipe de acoplamiento de ácido borónico. Alternativamente, se pueden llevar a cabo acoplamientos entre un acetileno terminal y un haluro de arilo mediante la reacción de Sonogashira.
a.
Acoplamiento Suzuki En un tubo de microondas, se añade un haluro de arilo (0,4 mmol), el correspondiente derivado de ácido borónico (0,6 mmol), K2CO3 (2,6 mmol), [Pd(PPh3)4] (2% en peso) y 7 mL de una mezcla THF/H2O (4/1). La mezcla de reacción se purga con argon y se calienta irradiando a 125ºC durante 15 min en un reactor de microondas. A continuación, se añaden 0,6 mmol más del correspondiente ácido borónico y se vuelve a repetir el procedimiento descrito. El disolvente se elimina a sequedad, se añade agua y se extrae con DCM (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se lavan con H2O (3× 10 mL), se secan sobre Na2SO4, y se concentran a presión reducida. El crudo de reacción se purifica por cromatografía de media presión.
b.
Reacción de Sonogashira En un tubo sellado de 25 mL de capacidad, se añade el correspondiente derivado bromado (0,22 mmol), CuI (0,06 mmol), [Pd(PPh3)4] (20% en peso), Et3N (1,74 mmol), trimetilsilialquino (0,67 mmol) y 1,5 mL de una mezcla THF/DMF (10/3). La mezcla de reacción se calienta a 45 ºC durante 12 h. Se evapora el disolvente a sequedad y el
residuo se extrae con AcOEt (3 × 10 mL). Las fases orgánicas se lavan con H2O (3 ×10 mL), se secan sobre Na2SO4, y se concentran a presión reducida. El crudo de la reacción se purifica por cromatografía de media presión (hexano/AcOEt).
Saponificación del grupo éster. Procedimiento general
A una disolución del correspondiente éster (0,09 mmol) en 1.2 mL de THF y 0.6 mL de MeOH, se adicionan gota a gota una disolución de NaOH 2N (0,2 mL). Tras 12 h de agitación a temperatura ambiente, se elimina el disolvente a presión reducida, se añade agua y se acidifica con HCl 1N a pH 3 o 4. La fase acuosa se extrae con AcOEt (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se lavan con agua y disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se elimina el disolvente a sequedad y se liofiliza. El producto se obtiene puro sin necesidad de purificaciones adicionales.
Descripción detallada de los nuevos compuestos preparados:
Ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]- 4-metoxibenzoico. (7) Sólido blanco amorfo. Rdto. 60%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) G: 3.78 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J =
8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz),
11.33 (1H, s), 13.26 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) G: 43.0, 55.4, 104.4, 108.3, 108.6, 129.6, 130.2, 130.5, 130.9, 131.8, 132.9, 135.7, 142.7, 163.5, 168.9, 169.2. LC-MS (m/z): 354.4 ([M+H]+).
Ácido 4-cloro-2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]benzoico. (9) Sólido blanco cristalino. Rdto. 16%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) G: 3.80 (2H, s), 6.93 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz), 7.02 (3H, m), 7.12 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.36 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.21 (1H, s),
13.87 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) G: 44.5, 115.3, 118.9, 119.4, 120.4, 123.0, 123.7, 125.3, 130.4, 130.6, 133.2, 136.8, 138.8, 142.1, 157.1, 169.0, 170.2. LC-MS:
382.5 ([M+H]+).
Ácido 4-cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)acetilamino]benzoico. (10) Sólido blanco cristalino. Rdto. 24%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) G: 3.86 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.25 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.6
imagen13
(1H, d, J = 2.2 Hz), 11.19 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) G: 29.9, 38.7, 115.7, 119.8, 123.2, 129.3, 129.6, 131.0, 131.4, 133.5, 139.1, 142.3, 142.6, 169.1, 171.3. LC-MS (m/z): 372.1 ([M+H]+).
4-cloro-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-N-metilbenzamida. (21) Sólido blanco amorfo. Rdto. 23% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 2.76 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.80 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, d, J =
2.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.51 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 26.9, 43.2, 120.3, 120.4, 123.6, 130.3, 130.7, 131.1, 131.5, 132.4, 136.7, 136.7, 140.5, 168.2, 169.5. LC-MS (m/z): 371.1 ([M+H]+).
Ácido 3-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-2-naftoico. (22) Sólido blanco amorfo. Rdto. 61%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 3.79 (2H, s), 6.92 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz), 7.01 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.10 (1H, tt, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.36 (3H, m), 7.45 (1H, ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65 (1H, s), 8.92 (1H, s), 11.11 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 44.3, 116.6, 117.3, 117.4, 118.5, 120.0, 123.4, 124.9, 125.6, 127.1, 128.2, 129.1, 129.3, 130.0, 130.2, 133.1, 135.5, 136.0, 137.0, 156.7, 169.3, 169.4. LC-MS (m/z): 398.2 ([M+H]+).
Ácido 3-[3-(3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino)]-2-naftoico. (23) Sólido blanco amorfo. Rdto. 71%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 2.79 (2H, s), 2.97 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.3; 2.0 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8.1, 6.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, s), 11.15 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 29.6, 38.2, 116.7, 117.7, 125.5, 127.1, 128.2, 128.6, 129.0, 129.2, 130.4, 130.5, 130.8, 133.1, 135.5, 135.9, 142.3, 169.5, 170.1. LC-MS (m/z): 388.2 ([M+H]+).
Ácido 4-bromo-2-[2-(3,4-diclorofenill)acetilamino]benzoico. (32) Sólido blanco amorfo. Rdto. 69%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 3.85 (2H, s), 7.36 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.15 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G:
imagen14
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Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.21 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 42.9, 115.4, 117.9, 121.1, 126.9, 128.6, 129.1, 129.7, 130.3, 130.5, 130.9, 131.8, 131.9, 135.9, 138.9, 141.1, 145.4, 169.0, 169.2. LC-MS (m/z): 400.1 ([M+H]+).
Ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-(2’-metilfenil)benzoico. (40) Sólido blanco amorfo. Rdto. 85%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 2.23 (3H, s), 3.84 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.20 (1H, m), 7.27 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.3,
2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.20 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 20.1, 42.9, 115.1, 120.5, 123.5, 126.1, 128.0, 129.1, 129.7, 130.3, 130.5, 130.9, 131.0, 131.9, 134.6, 135.9, 140.2, 140.4, 146.8, 168.9, 169.2. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
Ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-(4’-n-butilfenil)-benzoico. (35) Sólido blanco amorfo. Rdto. 94%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.87 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3,
1.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.21 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSOd6) G: 13.8, 21.8, 33.0, 34.5, 42.9, 115.0, 117.6, 120.8, 126.7, 129.1, 129.7, 130.3, 130.6, 130.9, 131.8, 131.9, 135.9, 136.2, 141.2, 143.0, 145.4, 168.9, 169.3. LC-MS (m/z): 456.1 ([M+H]+).
Ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino)-5-fenilbenzoico. (61) Sólido blanco amorfo. Rdto. 99%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 2.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.35 (1H, tt, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.20 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 30.2, 38.4, 117.9, 121.4, 127.0, 128.2, 129.3, 129.4, 129.6, 129.7, 131.0, 131.2, 131.5, 132.7, 134.9, 139.4, 140.5, 142.8, 170.0, 170.9. LC-MS: 414.1 (M+H)+. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
Ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(2’-metilfenil)benzoico. (44)
Sólido blanco amorfo. Rdto. 66%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 2.23 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, m), 7.29 (4H, m), 7.54 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.16 (1H, s), 13.68 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSOd6) G: 20.1, 29.5, 38.1, 116.7, 120.0, 126.1, 127.5, 128.6, 128.9, 129.4, 130.4, 130.4, 130.5, 130.8, 131.1, 134.4, 134.7, 135.3, 139.4, 139.8, 142.1, 169.3, 170.2. LC-MS (m/z): 428.2 ([M+H]+).
Ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(4’-tert-butilfenil)benzoico. (43) Sólido blanco amorfo. Rdto. 91%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 1.31 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.10 (1H, s), 13.70 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 29.6, 31.2, 34.4, 38.3, 117.2, 120.7, 125.8, 126.0, 128.5, 128.9, 130.4, 130.5, 130.8, 131.9, 134.2, 135.9, 139.6, 142.1, 150.0, 169.3, 170.2. LC-MS (m/z): 470.3 ([M+H]+).
Ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(4’-n-butilfenil)benzoico. (38) Sólido blanco amorfo. Rdto. 91%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.10 (1H, s), 13.76 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 13.8, 21.8, 29.5, 33.1, 34.4, 38.2, 117.2, 120.7, 126.2, 128.5, 128.6, 128.9, 129.0, 130.4, 130.5, 130.8, 131.8, 134.2, 136.1, 139.6, 141.8, 142.2, 169.4,
170.2. LC-MS (m/z): 470.2 ([M+H]+).
Ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-fenilbenzoico. (41) Sólido blanco amorfo. Rdto. 89%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.44 (1H, m), 7.50 (4H, m),
7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.20 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 29.4, 38.2, 115.3, 117.9, 120.9, 126.9, 128.6, 128.7, 128.9, 129.2, 130.4, 130.5, 130.8, 131.8, 139.0, 141.2, 142.1, 145.4, 169.3, 170.4. LC-MS (m/z): 414.2 ([M+H]+).
Ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-(2’-metilfenil)benzoico. (45) Sólido blanco amorfo. Rdto. 94%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 2.24 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.21 (1H, m),
7.29 (2H, dd, J = 8.2, 2.1Hz), 7.32 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J =
5 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.17 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 20.1, 29.4, 38.2, 114.9, 120.4, 123.3, 126.1, 128.0, 128.6, 128.9, 129.1, 130.4, 130.5, 130.5, 130.7, 131.0, 134.6, 140.2, 140.0, 140.5, 142.1, 169.3,
170.3. LC-MS (m/z): 428.2 ([M+H]+).
10 Ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-(4’-n-butilfenil)benzoico. (64) Sólido blanco amorfo. Rdto. 89%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) G: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, sx, J = 7.3 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3
15 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.19 (1H, s), 13.59 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) G: 13.8, 21.8, 29.4, 33.0, 34.5, 38.2, 114.9, 117.6, 120.6, 126.7, 128.6, 128.9, 129.1, 130.4, 130.5, 130.8, 131.8, 136.3, 141.2, 142.1, 143.0, 145.4, 169.3, 170.4. LC-MS (m/z): 470.3 ([M+H]+).
20 (2R)-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propanoato de metilo.
(62)
Sólido blanco amorfo. Rdto. 71%. 1H-NMR (300 MHz, CD3Cl) G: 2.91 (1H, dd, J = 14.7,
4.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.7, 5.8 Hz), 3.51 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.06 25 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.66 (1H, ddd, J = 7.8, 5.8, 4.5 Hz), 6.50 (1H, s), 6.99 (6H, m),
7.09 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.28 (10H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz),
7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CD3Cl) G: 28.0, 41.0, 51.4, 52.0, 75.0, 119.0, 119.1, 119.3, 127.3, 128.0, 129.0, 129.7, 130.0, 130.5, 131.0, 134.5, 136.5, 141.0, 169.0, 171.0. LC-MS (m/z): 599.1 ([M+H]+).
30
Ejemplo 2. Ensayos del efecto de los compuestos de la invención sobre la modulación del canal Kv4.3 por DREAM.
Los compuestos nuevos sintetizados según esta invención han sido evaluados in vitro en ensayos de fijación de voltaje en células CHO transfectadas de manera transitoria con cDNA que codifica Kv4.3 sólo o Kv4.3 en presencia de DREAM (Kv4.3+DREAM) utilizando la técnica de patch-clamp. Algunos de los compuestos inhiben la modulación de los canales Kv4.3 por DREAM. Para alguno de los compuestos evaluados, este efecto es selectivo y se observa sólo en presencia del modulador del canal DREAM. Así, como se observa en la Figura 1B, los compuestos (35) y (42) inhiben la corriente de Kv4.3 sólo en presencia de DREAM, medida como % de disminución de la cantidad de carga que atraviesa la membrana y estimada a partir de la integral de la corriente. Sin embargo, (62) no muestra selectividad, uniéndose al canal en ausencia de DREAM, ya que inhibe de forma similar la corriente generada por los canales Kv4.3 que la de los canales Kv4.3 en presencia de DREAM. La Figura 1A muestra un ejemplo representativo de los efectos de (35) (100 nM) sobre canales Kv4.3 ó Kv4.3+DREAM. El panel B de la Figura 1 muestra un diagrama de barras en el que se compara el efecto inhibidor de la corriente Kv4.3 y Kv4.3+DREAM producido por (35),
(42) y (62) a 100nM.
Ejemplo 3: Efecto neuroprotector de los compuestos de la invención en células Q111DR
En una línea celular inmortalizada de estriado de ratón STHdhQ111/Q111 infectada con lentivirus que expresa la proteína humana completa DREAM (Q111DR) se estudió el efecto neuroprotector de los compuestos frente a necrosis mediada por H2O2 y la apoptosis mediada por estaurosporina.
En la Figura 2 se muestra un ejemplo representativo de la capacidad de los compuestos para inhibir la liberación de la enzima lactato deshidrogenasa, lo que es un reflejo de su efecto inhibidor de la muerte celular producida por estrés oxidativo en respuesta a la exposición a H2O2. Es evidente la menor liberación de LDH y por lo tanto el efecto neuroprotector del compuesto (62).
imagen19

Claims (4)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
  2. 38. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación anterior que se selecciona de la siguiente lista:
    -
    ácido 4-cloro-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]benzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]- 4-metoxibenzoico,
    -
    ácido 4-cloro-2-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]benzoico,
    -
    ácido 4-cloro-2-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)acetilamino]benzoico,
    -4-cloro-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]benzoato de metilo,
    -
    ácido 4-cloro-2-[2-(3,4-dihidroxifenil)acetilamino]benzoico,
    -
    ácido 4-cloro-2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]benzoico,
    -
    ácido 3-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-2-naftoico,
    -4-cloro-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-N-metilbenzamida,
    -
    ácido 3-[2-(3-fenoxifenil)acetilamino]-2-naftoico,
    -
    ácido 3-[3-(3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino)]-2-naftoico,
    -
    ácido 4-bromo-2-[2-(3,4-diclorofenill)acetilamino]benzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(4’-n-butilfenil)benzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-(4’-n-butilfenil)-benzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(4’-tert-butilfenil)-benzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(2’-metilfenil)-benzoico,
    -
    ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(4’-n-butilfenil)benzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-fenilbenzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-(2’-metilfenil)benzoico,
    -
    ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-fenilbenzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-fenilbenzoico,
    -
    ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(4’-tert-butilfenil)benzoico,
    -
    ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(2’-metilfenil)benzoico,
    -
    ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-(2’-metilfenil)benzoico,
    -
    ácido 2-[2-(3,4-diclorofenill)acetilamino]-4-etinilbenzoico,
    -2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-fenilbenzoato de metilo,
    -2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(2’-metilfenil)benzoato de metilo,
    -2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(4’-tert-butilfenil)benzoato de metilo,
    -2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-5-(4’-n-butilfenil)benzoato de metilo,
    -2-[2-(3,4-diclorofenill)acetilamino]-4-fenilbenzoato de metilo,
    -2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-(2’-metilfenil)benzoato de metilo,
    37
    -2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-4-(4’-n-butilfenil)benzoato de metilo,
    -2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-fenilbenzoato de metilo,
    -2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(2’-metilfenil)benzoato de metilo,
    -2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-5-(4’-n-butilfenil)benzoato de metilo, 5 -2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-fenilbenzoato de metilo,
    -2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-(2’-metilfenil)benzoato de metilo,
    -2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-(4’-n-butilfenil)benzoato de metilo,
    -ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino)-5-fenilbenzoico,
    -(2R)-2-[2-(3,4-diclorofenil)acetilamino]-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propanoato 10 de metilo,
    -N-(2-benzoilfenil)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida y
    -ácido 2-[3-(3,4-diclorofenil)propanoilamino]-4-(4’-n-butilfenil)benzoico.
  3. 39. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 37
    15 ó 38 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que la proteína DREAM presenta niveles de expresión alterados.
  4. 40. Uso según la reivindicación anterior donde la enfermedad o trastorno en la que
    20 los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados, se selecciona de entre enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, trastornos de percepción sensorial, trastornos de la respuesta inflamatoria y enfermedades autoinflamatorias.
    25 41. Uso según la reivindicación anterior donde la enfermedad o trastorno en la que los niveles de expresión de la proteína DREAM están alterados se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, diskinesia, depresión, trastornos asociados a síndrome de Down, dolor crónico, dolor neuropático, alodinia, aterosclerosis, diabetes tipo-2, artritis
    30 reumatoide, gota, o inflamación pulmonar aguda.
    38
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WO2004031129A2 (en) 2002-10-03 2004-04-15 New Era Biotech, Ltd. Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AU2004264441A1 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Parion Sciences, Inc. Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CA2588633A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
RU2309144C2 (ru) 2005-03-25 2007-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств
WO2010029300A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use in the treatment of inflammation
EP2635559A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Neurotune AG Neurotrypsin inhibitors
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JP2014507452A (ja) * 2011-03-07 2014-03-27 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キノリン誘導体
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