[go: up one dir, main page]

ES2576491T3 - Derivados de quinolina antibacterianos - Google Patents

Derivados de quinolina antibacterianos Download PDF

Info

Publication number
ES2576491T3
ES2576491T3 ES13719524.4T ES13719524T ES2576491T3 ES 2576491 T3 ES2576491 T3 ES 2576491T3 ES 13719524 T ES13719524 T ES 13719524T ES 2576491 T3 ES2576491 T3 ES 2576491T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
formula
6alkyl
alkyloxy
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13719524.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Jerôme Emile Georges GUILLEMONT
Magali Madeleine Simone Motte
David Francis Alain LANÇOIS
Wendy Mia Albert BALEMANS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2576491T3 publication Critical patent/ES2576491T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):**Fórmula** incluida cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; R1 es hidrógeno, ciano, ciano(alquilo C1-6), formilo, carboxilo, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)-(alquilo C1-6), alquiltio C1-6, (alquiltio C1-6)-(alquilo C1-6), -C>=N-OR11, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino(alquilo C1-6), (alquil C1-6)carbonilamino(alquilo C1-6), R9bR10bN-C(>=O)-, aril(alquilo C1- 6), arilcarbonilo, R9aR10aN-(alquilo C1-6), di(aril)(alquilo C1-6), arilo, cicloalquilo C3-6, R9aR10aN-, R9aR10aNC(>= O)-, (alquil C1-4)-S(>=O)2- o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, (alquiloxi C1-6)-(alquiloxi C1-6), alquiltio C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino, amino, pirrolidino o un radical de fórmula**Fórmula** donde Y es CH2, O, S, NH o N-(alquilo C1-6); R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, arilo o Het; R4 es arilo1 o Het; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, aril(alquilo C1-6), Het, Het(alquilo C1-6) o -C(>=NH)-NH2; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6 o mono- o di(alquil C1-6)amino; R8 es oxo; o R7 y R8 juntos forman el radical -CH>=CH-N>=; R9a y R10a, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, 25 hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, halo, aril(alquilo C1-6), hidroxi, alquiloxi C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquiltio C1-6, (alquiltio C1-6)-(alquilo C1-6), arilo, piridilo o pirimidinilo; R9b y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o Het; R11 es hidrógeno o alquilo C1-6; arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo C1-6, halo, ciano, ciano(alquilo C1-6), nitro, amino, monoo di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)-(alquilo C1-6), polihaloalquiloxi C1-6, carboxilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo C1-6, halo, ciano, ciano(alquilo C1-6), nitro, amino, monoo di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)-(alquilo C1-6), alquiltio C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, carboxilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, aminocarbonilo, Het, mono- o di(alquil C1- 6)aminocarbonilo, o (alquil C1-4)-S(>=O)2-; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o aril(alquilo C1-6); sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de quinolina antibacterianos
La presente invencion se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos utiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, incluidas, sin caracter limitante, las enfermedades provocadas por micobacterias patogenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patogenos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infeccion grave y potencialmente mortal distribuida por todo el mundo. Las estimaciones de la Organizacion Mundial de la Salud indican que mas de 8 millones de personas contraen TB cada ano y 2 millones de personas mueren de tuberculosis al ano. En la ultima decada, los casos de TB han aumentado un 20% a nivel mundial con la mayor carga de morbilidad en las comunidades mas empobrecidas. Si estas tendencias continuan, la incidencia de la TB aumentara un 41% en los proximos veinte anos. Cincuenta anos despues de la introduccion de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, despues del sida, la principal infeccion causante de mortalidad en adultos a nivel mundial. Entre las complicaciones de la epidemia de tB se encuentran la oleada creciente de cepas multirresistentes y la simbiosis letal con el VIH. Las personas seropositivas al VIH y que estan infectadas con TB son 30 veces mas propensas a desarrollar TB activa que las personas que son seronegativas al VIH, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/sida a nivel mundial.
Las estrategias existentes para tratar la tuberculosis implican todas ellas la combinacion de multiples agentes. Por ejemplo, el regimen recomendado por el Servicio de Salud Publica de EE. UU. es una combinacion de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguida de solamente isoniazida y rifampicina durante cuatro meses mas. Los pacientes infectados con el VIH siguen tomando estos farmacos durante siete meses mas. Para los pacientes infectados con cepas multirresistentes de M. tuberculosis, se anaden agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias combinadas. No existe ningun agente que sea eficaz por sf solo en el tratamiento clmico de la tuberculosis, ni tampoco ninguna combinacion de agentes que ofrezca la posibilidad de una terapia con una duracion inferior a seis meses.
Existe una gran necesidad medica de nuevos farmacos que mejoren el tratamiento actual mediante el suministro de regfmenes que permitan propiciar la conformidad del paciente y los proveedores. Unos regfmenes mas cortos y aquellos que requieran menos supervision suponen el mejor modo de conseguir este proposito. La mayona de los beneficios del tratamiento se obtienen en los dos primeros meses, durante la fase intensiva o bactericida, cuando se administran cuatro farmacos a la vez; la carga de morbilidad bacteriana se reduce inmensamente y los pacientes dejan de ser infecciosos. Se requiere una fase de esterilizacion o continuacion de 4 a 6 meses para eliminar los bacilos persistentes y para minimizar el riesgo de sufrir una recafda. Un farmaco esterilizante potente que reduzca el tratamiento a 2 meses o menos sena extremadamente beneficioso. Tambien se necesitan farmacos que propicien la conformidad debido a que requieran menos supervision intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca tanto la duracion total del tratamiento como la frecuencia de la administracion de farmacos proporcionana el mayor beneficio.
Entre las complicaciones de la epidemia de TB se encuentra la incidencia cada vez mayor de cepas multirresistentes o TBMR. Hasta un cuatro por ciento de todos los casos a nivel mundial se consideran TBMR - aquellos resistentes a los farmacos mas eficaces del tratamiento estandar con cuatro farmacos: isoniazida y rifampina. La TBMR es mortal cuando no se trata y no se puede tratar de forma adecuada mediante la terapia estandar, por lo que el tratamiento requiere la administracion de farmacos de "segunda lmea" durante 2 anos. Estos farmacos suelen ser toxicos, costosos y marginalmente eficaces. Sin una terapia eficaz, los pacientes que padecen TBMR infecciosos continuan diseminando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de TBMR. Existe una gran necesidad medica de un nuevo farmaco con un nuevo mecanismo de accion, que sea probable que presente actividad contra cepas resistentes a farmacos, en particular cepas MR.
La expresion "resistente a farmacos", tal como se utiliza anteriormente o en lo sucesivo en la presente, es una expresion con la que estaran familiarizados los expertos en microbiologfa. Una micobacteria resistente a farmacos es una micobacteria que ya no es sensible a al menos un farmaco que antes era eficaz; la cual ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque antibiotico de al menos un farmaco que antes era eficaz. Una cepa resistente a farmacos puede conferir dicha capacidad de resistencia a su progenie. Dicha resistencia se puede deber a mutaciones geneticas aleatorias en la celula bacteriana que alteran su sensibilidad a un unico farmaco o a diferentes farmacos. La tuberculosis MR es una forma espedfica de tuberculosis resistente a farmacos debida a una bacteria que es resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros farmacos), que son en la actualidad los dos farmacos anti-TB mas potentes. Por lo tanto, cuando se utilice anteriormente o en lo sucesivo en la presente, la expresion "resistente a farmacos" incluira la multirresistencia.
Otro factor en el control de la epidemia de TB es el problema de la TB latente. A pesar de las decadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2000 millones de personas estan infectadas por M.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
tuberculosis, aunque no presentan smtomas. Aproximadamente un 10% de estos individuos corren el riesgo de desarrollar TB activa a lo largo de toda su vida. La epidemia global de TB se ve incentivada por la infeccion con TB de pacientes con VIH y el aumento de cepas de TB multirresistentes (TBMR). La reactivacion de la TB latente es un factor de alto riesgo para desarrollar la enfermedad y es la responsable del 32% de muertes de individuos infectados por el VIH. Para controlar la epidemia de TB, es necesario descubrir nuevos farmacos que puedan destruir los bacilos latentes o inactivos. La Tb inactiva se puede reactivar para provocar la enfermedad debido a varios factores tales como la supresion de la inmunidad del huesped mediante el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral a o interferon y. En el caso de los pacientes seropositivos al VIH, el unico tratamiento profilactico disponible para la TB latente consiste en regfmenes de rifampicina y pirazinamida durante 2-3 meses. La eficacia del regimen de tratamiento aun no esta clara y ademas la duracion de los tratamientos supone una limitacion importante en entornos con recursos limitados. Por lo tanto, existe una necesidad drastica de identificar nuevos farmacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilacticos para individuos que son portadores de bacilos de TB latente.
Los bacilos de la tuberculosis entran en los individuos sanos por inhalacion; los macrofagos alveolares de los pulmones los fagocitan. Esto desencadena una respuesta inmunitaria potente y la formacion de granulomas, que consisten en macrofagos infectados con M. tuberculosis rodeados por linfocitos T. Despues de un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del huesped provoca la muerte de las celulas infectadas por necrosis y la acumulacion de material caseoso con ciertos bacilos extracelulares, rodeados por macrofagos, celulas epiteloides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de los individuos sanos, la mayona de las micobacterias son destruidas en estos entornos pero una pequena proporcion de los bacilos todavfa sobrevive y se cree que existen en un estado hipermetabolico no replicante y son tolerantes a ser destruidos por farmacos anti-TB como la isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiologicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin que este presente ningun smtoma clmico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos, estos bacilos latentes se pueden reactivar para provocar la enfermedad. Una de las hipotesis sobre el desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno patofisiologico en las lesiones humanas, concretamente, una tension de oxfgeno reducida, la limitacion de nutrientes y el pH acido. Se ha postulado que estos factores hacen que estas bacterias sean fenotfpicamente tolerantes a la mayona de los farmacos antimicobacterianos.
Ademas del control de la epidemia de TB, se encuentra el problema emergente de la resistencia a agentes antibioticos de primera lmea. Algunos ejemplos importantes incluyen el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y la salmonela multirresistente.
Las consecuencias de la resistencia a agentes antibioticos son graves. Las infecciones provocadas por microbios resistentes no consiguen responder al tratamiento, lo cual proporciona como resultado una enfermedad prolongada y un mayor riesgo de fallecimiento. Las fallas en el tratamiento tambien conducen a periodos de infectividad mas prolongados que incrementan el numero de personas infectadas que interaccionan en la comunidad y, por lo tanto, la poblacion general se ve expuesta al riesgo de contraer una infeccion provocada por una cepa resistente. Los hospitales son un componente cntico del problema de resistencia a agentes antimicrobianos a nivel mundial. La combinacion de pacientes muy susceptibles, el uso intensivo y prologando de agentes antimicrobianos, y la infeccion cruzada ha dado como resultado infecciones con patogenos bacterianos de resistencia muy elevada.
La automedicacion con agentes antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los agentes antimicrobianos administrados por automedicacion puede que sean innecesarios, normalmente se administran en dosis que no son adecuadas o puede que no contengan las cantidades adecuadas de farmaco activo.
El cumplimiento del tratamiento recomendado por parte de los pacientes es otro problema grave. Los pacientes se olvidan de tomar la medicacion, interrumpen su tratamiento cuando empiezan a sentirse mejor o puede que no puedan permitirse un curso completo, lo cual crea un entorno ideal para que los microbios se adapten en vez de ser destruidos.
Debido a la multirresistencia a antibioticos emergente, los medicos se enfrentan a infecciones para las cuales no existe una terapia eficaz. La morbilidad, la mortalidad y los costos financieros de tales infecciones imponen una carga cada vez mayor para los sistemas sanitarios a nivel mundial.
Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente infecciones provocadas por micobacterias, incluidas las infecciones provocadas por micobacterias resistentes a farmacos y latentes, y tambien otras infecciones bacterianas especialmente las provocadas por cepas de bacterias resistentes.
Los documentos WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430, WO2005/075428 y WO2007/014885 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que presentan actividad contra micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. El documento WO2005/117875 describe derivados de quinolina sustituidos que presentan actividad contra cepas de micobacterias resistentes. El documento WO2006/067048 describe derivados de quinolina sustituidos que presentan actividad contra la tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos
5
10
15
20
25
30
35
derivados de quinolina sustituidos se describe en Science (2005), 307, 223-227 y su modo de accion se describe en el documento WO2006/035051.
Los documentos WO2006/131519, WO2007/000434, WO2007/000435, WO2007/000436, WO2007/014934, WO2007/014940 y WO2007/014941 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que presentan actividad contra bacterias tales como estafilococos y estreptococos.
Los documentos WO2008/068266, WO2008/068267, WO2008/068268, WO2008/068269, WO2008/068270 y WO2008/068272 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que presentan actividad contra micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis, y tambien contra estafilococos y estreptococos.
En el documento US-5.965.572 (Estados Unidos de America) se describen otras quinolinas sustituidas para tratar las infecciones resistentes a antibioticos y en el documento WO00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
El proposito de la presente invencion es proporcionar compuestos novedosos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que presenten la propiedad de inhibir el crecimiento bacteriano, especialmente de micobacterias, pero tambien de otras bacterias tales como estreptococos y estafilococos, y por lo tanto los compuestos seran utiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, en particular aquellas enfermedades provocadas por bacterias patogenas tales como Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus o Mycobacterium tuberculosis (incluida la enfermedad latente e incluidas las cepas de M. tuberculosis resistentes a farmacos), M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum.
COMPENDIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos de acuerdo con la formula (la) o (Ib):
(R1),
R3
R4
imagen1
N—R
6
N
R2
(Ia)
imagen2
R7
N—R
6
(Ib)
incluida cualquiera de sus formas estereoqmmicamente isomericas, donde
p es un numero entero igual a 1, 2, 3 o 4;
R1
R2
R3
es hidrogeno, ciano, ciano(alquilo Ci-6), formilo, carboxilo, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi Ci-6, (alquiloxi Ci-6)-(alquilo C1-6), alquiltio Ci-6, (alquiltio Ci-e)-(alquilo Ci-6), -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil Ci-6)amino, aminoalquilo Ci-6, mono- o di(alquil Ci-6)amino(alquilo Ci-6), (alquil Ci-6)carbonilamino(alquilo Ci-6), R9bR10bN-C(=O)-, aril(alquilo Ci- 6), arilcarbonilo, R9aRi0aN-(alquilo Ci-6), di(aril)(alquilo Ci-6), arilo, cicloalquilo C3-6, R9aRi0aN-, R9aRi0aN- C(=O)-, (alquil Ci-4)-S(=O)2- o Het;
es hidrogeno, alquiloxi Ci-6, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, (alquiloxi Ci-e)-(alquiloxi Ci-6), alquiltio Ci-6,
mono- o di(alquil Ci-6)amino, amino, pirrolidino o un radical de formula O, S, NH o A/-(alquilo Ci-6);
imagen3
donde Y es CH2,
es hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, arilo o Het;
R4 es ariloi o Het;
R6 es hidrogeno, alquilo Ci-6, aril(alquilo Ci-6), Het, Het(alquilo Ci-6) o -C(=NH)-NH2;
R7 es hidrogeno, alquilo Ci-6 o mono- o di(alquil Ci-6)amino;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
n8
R es oxo; o
R7 y R8 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R9a y R10a, junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1 H-azepinilo, hexahidro-1 H-i,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, polihaloalquilo Ci-6, halo, aril(alquilo Ci-6), hidroxi, alquiloxi Ci-6, amino, mono- o di(alquil Ci-6)amino, alquiltio Ci-6, (alquiltio Ci-@)-(alquilo Ci-6), arilo, piridilo o pirimidinilo;
R9b y Ri0b representan cada uno independientemente hidrogeno, alquilo Ci-6, arilo o Het;
R’1’1 es hidrogeno o alquilo Ci-6;
arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona
independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, halo, ciano, ciano(alquilo Ci-6), nitro, amino, mono- o di(alquil Ci-6)amino, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, polihaloalquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, (alquiloxi Ci-e)-(alquilo Ci-6), polihaloalquiloxi Ci-6, carboxilo, (alquiloxi Ci-6)carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbonilo;
ariloi es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona
independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, halo, ciano, ciano(alquilo Ci-6), nitro, amino, mono- o di(alquil Ci-6)amino, alquilo Ci-6, polihaloalquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, (alquiloxi Ci-6)-(alquilo Ci-6), alquiltio Ci-6, polihaloalquiloxi Ci-6, carboxilo, (alquiloxi Ci-6)carbonilo, aminocarbonilo, Het, mono- o di(alquil Ci- 6)aminocarbonilo, o (alquil Ci-4)-S(=O)2-;
Het es un heterociclo monodclico seleccionado entre /V-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bidclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[i,4]dioxinilo o benzo[i,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monodclico y bidclico opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6 o aril(alquilo Ci-6);
sus V-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables o sus solvatos.
Cuando se utilice en la presente la expresion "compuestos de formula (la) o (Ib)" o "compuestos de acuerdo con la invencion" se pretende que tambien incluya sus sales farmaceuticamente aceptables o sus formas de V-oxido o sus solvatos.
Los compuestos de formula (la) y (Ib) estan interrelacionados en el sentido que, p. ej., un compuesto de acuerdo con la formula (Ib), con R8 igual a oxo y R7 igual a hidrogeno, es el equivalente tautomerico de un compuesto de acuerdo con la formula (la) con R2 igual a hidroxi (tautomeria ceto-enolica).
En la definicion de Het, se pretende incluir todas las formas isomericas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende iH-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El arilo, ariloi o Het enumerados en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de formula (la) o (Ib) (remftase, por ejemplo, a R4 o R6), tal como se mencionan anteriormente o mas adelante en la presente, pueden unirse al resto de la molecula de formula (Ia) o (Ib) a traves de cualquier heteroatomo o atomo de carbono anular, segun proceda, a menos que se especifique de otro modo. Asf pues, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser i-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Las lmeas dibujadas que van desde los sustituyentes hasta el interior de los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los atomos anulares adecuados.
Se pretende que las sales farmaceuticamente aceptables, tal como se mencionan anteriormente o mas adelante en la presente, comprendan las formas salinas de adicion de acido atoxicas terapeuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la formula (Ia) o la formula (Ib) sean capaces de formar. Dichas sales de adicion de acido se pueden obtener tratando la forma basica de los compuestos de acuerdo con la formula (Ia) o la formula (Ib) con acidos adecuados, por ejemplo, acido inorganicos, por ejemplo, acido halhndrico, en particular, acido clorddrico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
acido bromhndrico, acido sulfurico, acido mtrico y acido fosforico; acidos organicos, por ejemplo, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido propanoico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido ciclamico, acido salidlico, acido p-aminosalidlico y acido pamoico.
Los compuestos de formula (la) o (Ib) que contienen protones acidos tambien se pueden convertir en sus formas salinas de adicion de amina o metal atoxicas terapeuticamente activas tratandolos con bases organicas e inorganicas adecuadas. Se pretende que las sales farmaceuticamente aceptables, tal como se mencionan anteriormente o mas adelante en la presente, tambien comprendan las formas salinas de adicion de amina o metal atoxicas terapeuticamente activas (formas salinas de adicion de base) que los compuestos de formula (la) o (Ib) sean capaces de formar. Las formas salinas de adicion de base adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, p. ej., aminas aromaticas y alifaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de hidrabamina, 2- amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, W-metil-D-glucamina y benzatina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa, dichas formas salinas de adicion de acido o base se pueden convertir en las formas libres tratandolas con una base o un acido adecuado.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" tambien comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que los compuestos de formula (la) o (Ib) sean capaces de formar mediante la reaccion entre un nitrogeno basico de un compuesto formula (la) o (Ib) y un agente cuaternizante adecuado tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C1-6, haluro de aril(alquilo Ci-a), haluro de (alquil Ci-6)carbonilo, haluro de arilcarbonilo, haluro de Het(alquilo Ci-a) o haluro de Hetcarbonilo opcionalmente sustituido, p. ej., yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Preferentemente, Het representa un heterociclo monodclico seleccionado entre furanilo o tienilo; o un heterociclo bidclico seleccionado entre benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monodclico y bidclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo y arilo. Preferentemente, el agente cuaternizante es haluro de alquilo Ci-a. Tambien se pueden utilizar otros reactivos con grupos salientes buenos tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo Ci-a, metanosulfonatos de alquilo Ci-a y p-toluenosulfonatos de alquilo Ci-a. Una amina cuaternaria tiene un nitrogeno con carga positiva. Los contraiones farmaceuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferentemente, el contraion es yodo. El contraion seleccionado se puede introducir utilizando resinas de intercambio ionico.
Preferentemente, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales de adicion de acido y base farmaceuticamente aceptables como las que se han mencionado anteriormente en la presente.
El termino "solvato" comprende los hidratos y formas de adicion de disolvente que los compuestos de formula (Ia) o (Ib) sean capaces de formar, asf como las sales de estos. Los ejemplos de dichas formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, se pretende que inherentemente un compuesto de acuerdo con la invencion comprenda todas sus formas estereoqmmicamente isomericas. La expresion "formas estereoqmmicamente isomericas", tal como se utiliza anteriormente y mas adelante en la presente, define todas las formas estereoisomericas posibles que los compuestos de formula (Ia) y (Ib), y sus W-oxidos, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiologicamente funcionales puedan poseer. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designacion qmmica de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomericas posibles. En particular, los centros estereogenicos pueden tener la configuracion R o S; los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener la configuracion cis o trans. Los compuestos que contienen dobles enlaces pueden tener una estereoqmmica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Un experto en la tecnica estara muy familiarizado con los terminos cis, trans, R, S, Ey Z. Obviamente, se pretende que las formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de formula (Ia) y (Ib) queden abarcadas dentro del alcance de esta invencion. 3. Los compuestos de formula (Ia) o (Ib) que son estereoqmmicamente puros son especialmente interesantes.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando hay centros estereogenicos de configuracion absoluta conocida presentes en una molecula, se asigna un descriptor R o S (en funcion de la regla de secuencia de Cahn- Ingold-Prelog) al centro quiral con el numero menor, el centro de referencia.
Cuando se indica una forma estereoisomerica espedfica, esto quiere decir que dicha forma esta sustancialmente exenta, es decir, asociada con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, mas preferentemente menos de un i0%, incluso mas preferentemente menos de un 5%, mas preferentemente menos de un 2% y aun mas preferentemente menos de un i%, del otro u otros isomeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto
a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de formula (la) o (Ib) es, por ejemplo, un enantiomero espedfico, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento de los otros enantiomeros.
Los compuestos de cualquiera de las formulas (la) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen un centro estereogenico en su estructura que puede dar lugar a al menos dos estructuras estereoqmmicamente diferentes. En las estructuras a continuacion, el centro estereogenico se indica con un *.
(R1)t
R3 R4
imagen4
"\
N—R
6
HO
N^V
J
(la)
imagen5
R'
6
(Ib)
Los compuestos de cualquiera de las formulas (la) y (Ib) se pueden sintetizar en forma de mezclas, en particular mezclas racemicas, de enantiomeros que se pueden separar uno del otro mediante procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Una manera de separar las formas enantiomericas de los compuestos de cualquiera de las formulas (la) y (Ib) implica la cromatograffa lfquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien pueden obtenerse a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica. Preferentemente, si se desea obtener un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos de preparacion estereoespedficos. En estos metodos, se emplearan convenientemente materiales de partida enantiomericamente puros.
Se pretende que las formas tautomericas de los compuestos de formula (Ia) o (Ib) comprendan aquellos compuestos de formula (Ia) o (Ib) en los que, p. ej., un grupo enol se convierta en un grupo ceto (tautomena ceto-enolica). Se pretende que las formas tautomericas de los compuestos de formula (Ia) y (Ib) o de los intermedios de la presente invencion queden abarcadas en el ambito de esta invencion.
Se pretende que las formas de N-oxido de los compuestos de la presente comprendan los compuestos de formula (Ia) o (Ib) en los que uno o varios atomos de nitrogeno terciarios se hayan oxidado para obtener el denominado N- oxido.
Los compuestos de formula (Ia) y (Ib) se pueden convertir en las formas de N-oxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de formula (Ia) o (Ib) con un peroxido organico o inorganico adecuado. Los peroxidos inorganicos adecuados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos, p. ej., peroxido de sodio, peroxido de potasio; los peroxidos organicos adecuados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej., acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, p. ej., acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, p. ej., hidroperoxido de f-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej., etanol y similares, hidrocarburos, p. ej., tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
En el marco de esta solicitud, se pretende que inherentemente un compuesto de acuerdo con la invencion comprenda todas las combinaciones isotopicas de sus elementos qmmicos. En el marco de esta solicitud, un
elemento qmmico, en particular cuando se mencione en relacion con un compuesto de acuerdo con la formula (Ia) o
(Ib), comprendera todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintetica, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotopicamente. En particular, cuando se mencione el hidrogeno, se sobreentendera que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de estos; cuando se mencione el

^ 11121314 J
carbono, se sobreentendera que se refiere a C, C, C, C y mezclas de estos; cuando se mencione el nitrogeno,

1 131415 J ^

se sobreentendera que se refiere a N, N, N y mezclas de estos; cuando se mencione el oxfgeno, se

1 1A 1R 1ft 17 Yo ^

sobreentendera que se refiere a O, O, O, O, O y mezclas de estos; y cuando se mencione el fluor, se
sobreentendera que se refiere a 18F, 19F y mezclas de estos.
Un compuesto de acuerdo con la invencion, por lo tanto, comprende inherentemente un compuesto con uno o mas isotopos de uno o mas elementos y mezclas de estos, incluido un compuesto radiactivo, denominado tambien
5
10
15
20
25
30
35
40
45
compuesto radiomarcado, donde uno o mas atomos no radiactivos han sido reemplazados por uno de sus isotopos radiactivos. La expresion "compuesto radiomarcado" se refiere a cualquier compuesto de acuerdo con la formula (la) o (lb), una de sus sales farmaceuticamente aceptables o una de sus formas de N-oxido o uno de sus solvatos, que contiene al menos un atomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isotopos radiactivos que emiten positrones o rayos gamma. Para las tecnicas de union a radioligandos (ensayo de receptores de membrana), el atomo de 3H o el atomo de 125l son los atomos elegidos para el reemplazo. Para la tomograffa, los isotopos
__ 1 1 A A A Q A 1
radiactivos que emiten positrones (PET) utilizados mas habitualmente son C, F, O y N, todos ellos se producen en aceleradores y tienen periodos de semidesintegracion de 20, 100, 2 y 10 minutos, respectivamente. Dado que los periodos de semidesintegracion de estos isotopos radiactivos son tan cortos, solo es posible utilizarlos en instituciones que dispongan de un acelerador in situ para su produccion, lo cual limita su uso. Los mas utilizados
1 1ft QQm ^ ofl1 19ft 1 1
de entre estos son F, Tc, Tl y I. Un experto en la materia estara familiarizado con la manipulacion de estos isotopos radiactivos, su produccion, aislamiento e incorporacion en una molecula.
En particular, el atomo radiactivo se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, carbono, nitrogeno, azufre, oxfgeno y halogeno. Preferentemente, el atomo radiactivo se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, carbono y halogeno.
En particular, el isotopo radiactivo se selecciona del grupo constituido por 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radioactivo se selecciona del grupo constituido por 3H, 11C y 18F.
En el marco de esta solicitud, un alquilo C1-6 representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metiletilo, pentilo, hexilo y similares. Un subgrupo preferido del alquilo C1-6 es un alquilo C1-4 que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 atomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2- metiletilo y similares.
En el marco de esta solicitud, un alquenilo C2-6 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; un alquinilo C2-6 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y que contiene un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; un cicloalquilo C3-6 es un radical hidrocarbonado saturado dclico que contiene de 3 a 6 atomos de carbono y es un termino generico para referirse a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y yodo. Preferentemente, halo es bromo, fluoro o cloro; en particular cloro o bromo.
En el marco de esta solicitud, un polihaloalquilo C1-6 se define como un alquilo C1-6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo, metilo con uno o mas atomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1 -difluoroetilo y similares. En el caso de que se una mas de un atomo halo a un grupo alquilo C1-6 dentro de la definicion de polihaloalquilo C1-6, estos pueden ser iguales o diferentes.
Una realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), donde R1 es hidrogeno, ciano, carboxilo, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino(alquilo C1-6), R9bR10bN-C(=O)-, arilo, R9aR10aN-, R9aR10aN-C(=O)-, (alquil C1-4)-S(=O)2- o Het; en particular, R1 es hidrogeno, ciano, carboxilo, halo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, aminoalquilo C1-6, R9bR10bN-
C(=O)-, arilo, (alquil C1-4)-S(=O)2- o Het; mas en particular, R1 es halo especialmente bromo, (alquil C1-4)-S(=O)2- especialmente cH3-(S=O)2- o Het, especialmente piridinilo.
Una segunda realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (lb), o uno de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde p es 1 o 2; en particular, p es 1.
Una tercera realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde R2 es hidrogeno,
imagen6
alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino, amino o un radical de formula donde Y es
CH2, O, S, NH o W-alquilo C1-6; en particular, R2 es alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino, o un
5
10
15
20
25
30
35
40
radical de formula
imagen7
donde Y es CH2 u O; mas en particular, R2 es alquiloxi C1-6 o alquiltio C1-6; incluso
mas en particular, R2 es alquiloxi C1-6 especialmente metiloxi o un radical de formula
imagen8
donde Y es O.
Una cuarta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-6; en particular, R3 es hidrogeno.
Una quinta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde R4 es arilo1; en particular, R4 es fenilo o naftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-4)-S(=O)2-; mas en particular, R4 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6 o (alquil C1-4)-S(=O)2-; incluso mas en particular, R4 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente, donde dicho sustituyente se selecciona entre halo especialmente cloro, ciano o (alquilo C1-4)-S(=O)2 especialmente CH-(S=O)2-.
Una sexta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde R4 es Het; en particular, R4 es un heterociclo monodclico seleccionado entre W-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; estando cada heterociclo monodclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; mas en particular, R4 es un heterociclo monodclico seleccionado entre piperidinilo, pirazolilo, furanilo o piridinilo, especialmente pirazolilo o piridinilo; estando cada heterociclo monodclico opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6, en particular hidroxi.
Una septima realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, aril(alquilo C1-6), Het o -C(=NH)-NH2; en particular, R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, aril(alquilo C1-6) o - C(=NH)-NH2; mas en particular, R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, fenil(alquilo C1-6) o -C(=NH)-NH2; incluso mas en particular, R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, bencilo o feniletilo.
Una octava realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ib) o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde R7 es hidrogeno o alquilo C1-6 especialmente etilo y R8 es oxo; en particular, R7 es hidrogeno y R8 es oxo.
Una novena realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde el compuesto es un compuesto de formula (Ia).
Una decima realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde el compuesto es un compuesto de formula (Ib).
Una decimoprimera realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ia) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde R1 se encuentra en la posicion 6 del anillo de quinolina.
En el marco de esta solicitud, el anillo de quinolina de los compuestos de formula (Ia) o (Ib) se numera como se indica a continuacion:
5 4
'N 8 1
7
3
2
5
10
15
20
25
30
35
Una decimosegunda realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde arilo es naftilo o fenilo, mas preferentemente fenilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre halo, por ejemplo, cloro; ciano; alquilo, por ejemplo, metilo; o alquiloxi, por ejemplo, metiloxi.
Una decimotercera realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde arilo1 es naftilo o fenilo, mas preferentemente fenilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, por ejemplo, cloro; ciano; alquilo C1-6, por ejemplo, metilo; alquiloxi, por ejemplo, metiloxi; alquiltio C1-6, por ejemplo, metiltio; o (alquil Ci-4)-S(=O)2-, por ejemplo, metil-S(=O)2-.
Una decimocuarta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o (Ib), o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde Het es piperdinilo, furanilo, piridinilo, benzofuranilo o benzo[1,3]dioxolilo.
Una decimoquinta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (la) o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde se aplican una o mas de las siguientes definiciones, preferentemente todas ellas:
p es 1;
R1 es halo, en particular bromo, cloro o fluoro; alquiltio C1-6, en particular metiltio; (alquil Ci-4)-S(=O)2, en particular metil-S(=O)2-; o Het, en particular piridinilo;
R2 es alquiloxi C1-6, en particular metiloxi, o Het, en particular morfolinilo;
R3 es hidrogeno;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, en particular cloro, ciano o (alquil Ci-4)-S(=O)2-, en particular metil- S(=O)2-, en la posicion 3 o 4; y
R6 es hidrogeno, alquilo Ci-6 en particular metilo, fenil(alquilo Ci-6) en particular bencilo o feniletilo, o -C(=NH)-NH2.
Una decimosexta realizacion interesante se refiere a un compuesto de formula (Ib) o cualquiera de sus subgrupos, tal como se ha mencionado anteriormente en la presente como una realizacion interesante, donde se aplican una o mas de las siguientes definiciones, preferentemente todas ellas:
p es 1;
R1 es halo, en particular bromo, cloro o fluoro; alquiltio Ci-6, en particular metiltio; (alquil Ci-4)-S(=O)2, en particular metil-S(=O)2-; o Het, en particular piridinilo;
R3 es hidrogeno;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, en particular cloro, ciano o (alquil Ci-4)-S(=O)2-, en particular metil- S(=O)2-, en la posicion 3 o 4;
R6 es hidrogeno, alquilo Ci-6 en particular metilo, fenil(alquilo Ci-6) en particular bencilo o feniletilo, o -C(=NH)-NH2;
R7 es hidrogeno o alquilo Ci-6, especialmente etilo; y R es oxo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invencion se seleccionan entre los siguientes compuestos:
imagen9
imagen10
imagen11
Comp. N.° 3
^=S=O
imagen12
Comp. N.° 20
N
imagen13
Comp. N.° 58
imagen14
H
Comp. N.° 100
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen15
que incluyen cualquiera de sus formas estereoqmmicamente isomericas; uno de sus N-oxidos; una de sus sales farmaceuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
FARMACOLOGfA
Se ha demostrado que, sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento de una infeccion bacteriana, incluida una infeccion micobacteriana, particularmente aquellas enfermedades provocadas por micobacterias patogenas tales como Mycobacterium tuberculosis (incluida su forma resistente a farmacos y latente), M. bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum. Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de formula (la) o (Ib), tal como se han definido anteriormente en la presente, y sus formas estereoqmmicamente isomericas, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus formas de W-oxido o sus solvatos, para su uso como una medicina, en particular para su uso como una medicina para el tratamiento de una infeccion bacteriana, incluida una infeccion micobacteriana.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (la) o (Ib) y sus formas estereoqmmicamente isomericas, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus formas de N-oxido o sus solvatos, asf como cualquiera de sus composiciones farmaceuticas, tal como se describe mas adelante en la presente, para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana, incluida una infeccion micobacteriana.
Por consiguiente, se describe un metodo para tratar a un paciente que padece o corre el riesgo de padecer una infeccion bacteriana, incluida una infeccion micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Ademas de su actividad contra las micobacterias, los compuestos de acuerdo con la invencion tambien son activos contra otras bacterias. En general, los patogenos bacterianos se pueden clasificar como patogenos grampositivos o gramnegativos. En general, se considera que los compuestos antibioticos con actividad contra patogenos tanto grampositivos como gramnegativos presentan un amplio espectro de actividad. Se considera que los compuestos de la presente invencion son activos contra patogenos bacterianos grampositivos y/o gramnegativos, en particular contra patogenos bacterianos grampositivos. En particular, los compuestos de la presente son activos contra al menos una bacteria grampositiva, preferentemente contra varias bacterias grampositivas, mas preferentemente contra una o mas bacterias grampositivas y/o una o mas bacterias gramnegativas.
Los compuestos de la presente tienen actividad bactericida o bacteriostatica.
Los ejemplos de bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas incluyen los estafilococos, por ejemplo, S. aureus; enterococos, por ejemplo, E. faecalis; estreptococos, por ejemplo, S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por ejemplo, Bacillus subtilis; listerias, por ejemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo, H. influenza; Moraxella, por ejemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo, E. coli.
Los patogenos grampositivos, por ejemplo, estafilococos, enterococos y estreptococos, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes, las cuales son a la vez diffciles de tratar y diffciles de erradicar, por ejemplo, de un entorno hospitalario una vez que se han establecido. Algunos ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARm), estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina (SCNRM), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium multirresistente.
Los compuestos de la presente invencion tambien presentan actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invencion son especialmente activos contra Staphylococcus aureus, que incluye Staphylococcus aureus resistente tal como, por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (la) o (Ib) y sus formas estereoqmmicamente isomericas, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus formas de N-oxido o sus solvatos, asf como cualquiera de sus composiciones farmaceuticas, tal como se describe mas adelante en la presente, para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana, incluida una infeccion provocada por estafilococos.
Por consiguiente, se describe un metodo para tratar a un paciente que padece, o corre el riesgo de padecer, una infeccion bacteriana, incluida una infeccion provocada por estafilococos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Sin cenirse a ninguna teona, se cree que la actividad de los compuestos de la presente reside en la inhibicion de la F1F0-ATP-sintasa, en particular la inhibicion del complejo F0 de la F1F0-ATP-sintasa, mas en particular la inhibicion de la subunidad c del complejo F0 de la F1F0-ATP-sintasa, lo cual conduce a la destruccion de las bacterias por agotamiento de los niveles celulares de ATP de la bacteria. Por lo tanto, en particular, los compuestos de la presente invencion son activos en aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento adecuado de la F1F0-ATP- sintasa.
Las infecciones bacterianas que se pueden tratar con los compuestos de la presente incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del ofdo externo, infecciones del ofdo medio, tales como la otitis aguda media, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, endas y mucosas, infecciones de las vfas respiratorias altas, infecciones de las vfas respiratorias bajas, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecologicas, septicemia, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana quirurgica y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia para el cancer o pacientes que han sido sometidos a un trasplante de un organo.
Siempre que se indique anteriormente o mas adelante en la presente que los compuestos pueden tratar una infeccion bacteriana, esto significa que los compuestos pueden tratar una infeccion provocada por una o mas cepas bacterianas.
La invencion tambien se refiere a una composicion que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion. Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden formularse en varias formas farmaceuticas a efectos de su administracion. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar farmacos por via sistemica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como principio activo, en mezcla mtima con un portador farmaceuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administracion. Es deseable que estas composiciones farmaceuticas adopten una forma farmaceutica unitaria adecuada, en particular, para la administracion por via oral o por inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en una forma farmaceutica oral se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados lfquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos. Debido a que su administracion resulta sencilla, los comprimidos y las capsulas representan las formas farmaceuticas unitarias orales mas convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprendera agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension y similares que sean adecuados. Tambien se incluyen preparados en forma solida que estan disenados para convertirlos, poco antes de su uso, en preparados en forma lfquida.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera preferentemente de un 0.05 a un 99% en peso, mas preferentemente de un 0.1 a un 70% en peso, incluso mas preferentemente de un 0.1 a un 50% en peso del principio o los principios activos, y de un 1 a un 99.95% en peso, mas preferentemente de un 30 a un 99.9% en peso, incluso mas preferentemente de un 50 a un 99.9% en peso de un portador farmaceuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica puede contener ademas otros ingredientes diversos conocidos en la tecnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente tamponante, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, surfactante, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en formas farmaceuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar facilmente. La expresion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
"forma farmaceutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado asociada con el portador farmaceutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas farmaceuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de estos.
La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invencion variara, obviamente, dependiendo del compuesto empleado, el modo de administracion, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendran resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invencion se administre con una dosis diaria que no exceda 1 gramo, p. ej., que este comprendida en el rango de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado que los compuestos de formula (la) o formula (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los compuestos de la presente se pueden combinar con otros agentes antibacterianos para combatir de forma eficaz las infecciones bacterianas.
Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a una combinacion de (a) un compuesto de acuerdo con la invencion y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes.
La presente invencion tambien se refiere a una combinacion de (a) un compuesto de acuerdo con la invencion y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes, para su uso como una medicina.
La presente invencion tambien se refiere a una combinacion o composicion farmaceutica, como se acaba de definir, para su uso en el tratamiento de una infeccion bacteriana.
La presente invencion tambien comprende una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo con la invencion y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes.
Un experto en la tecnica podra determinar la relacion ponderal entre (a) el compuesto de acuerdo con la invencion y (b) el o los otros agentes antibacterianos cuando se administren como una combinacion. Dicha relacion, la dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de acuerdo con la invencion y del otro o los otros agentes antibacterianos utilizados, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de la administracion y el estado ffsico general del paciente particular, el modo de administracion asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion. Una relacion ponderal particular entre el compuesto de formula (la) o (Ib) de la presente y otro agente antibacteriano puede estar comprendida en el rango de 1/10 a 10/1, mas en particular de 1/5 a 5/1, incluso mas en particular de 1/3 a 3/1.
Los compuestos de acuerdo con la invencion y el o los otros agentes antibacterianos se pueden combinar en un unico preparado o se pueden formular en preparados independientes de forma tal que se puedan administrar simultaneamente, por separado o secuencialmente. Asf pues, la presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la invencion y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes en forma de un preparado combinado para su uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infeccion bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que se pueden combinar con los compuestos de formula (la) o (Ib) son, por ejemplo, agentes antibacterianos conocidos en la tecnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibioticos del grupo de las p-lactamas tales como penicilinas naturales, penicilinas semisinteticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisinteticas, cefamicinas, 1-oxacefemas, acidos clavulanicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosidos; nucleosidos tales como W-nucleosidos, C-nucleosidos, nucleosidos carbodclicos, blasticidina S; macrolidos tales como macrolidos con anillos de 12 miembros, macrolidos con anillos de 14 miembros, macrolidos con anillos de 16 miembros; ansamicinas; peptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibioticos peptfdicos de anillos grandes que contienen conectores de tipo lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarcinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; acido fusfdico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Los antibioticos espedficos que se pueden combinar con los compuestos de formula (la) o (Ib) de la presente son, por ejemplo, bencilpenicilina (potasica, procamica, benzatmica), fenoximetilpenicilina (potasica), feneticilina potasica, propicilina, carbenicilina (disodica, femlica y sodica, indamlica y sodica), sulbenicilina, ticarcilina disodica, meticilina sodica, oxacilina sodica, cloxacilina sodica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sodica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sodica, clorhidrato de talampicilina, clorhidrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxilo, cefradina, cefroxadina, cefapirina sodica, cefalotina
sodica, cefacetrilo sodico, cefsulodina sodica, cefaloridina, cefatricina, cefoperazona sodica, cefamandol, clorhidrato de vefotiam, cefazolina sodica, ceftizoxima sodica, cefotaxima sodica, clorhidrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sodica, ceftacidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetano, latamoxef, acido clavulanico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clorhidrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, 5 rolitetraciclina, minociclina, clorhidrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, sulfato de kanamicina,
bekanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, clorhidrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, 10 tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanosulfonato sodico, enramicina, mikamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarcinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clorhidrato del 15 palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de
cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, acido fusfdico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
Otros agentes antimicobacterianos que se pueden combinar con los compuestos de formula (la) o (Ib) son, por ejemplo, rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; acido para-aminosalidlico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tales 20 como, por ejemplo, moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrolidos tales como, por ejemplo, claritromicina, clofacimina, amoxicilina con acido clavulanico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; los compuestos descritos en el documento WO2004/011436.
PREPARAClON GENERAL
Los compuestos de acuerdo con la invencion, por lo general, se pueden preparar mediante una sucesion de pasos, 25 con cada uno de los cuales estara familiarizado un experto en la tecnica.
Los compuestos de formula (la), donde R6 es hidrogeno, estando representados dichos compuestos por la formula (la-1), se pueden preparar desprotegiendo un intermedio de formula (ll-a), donde P1 es un grupo protector adecuado tal como un grupo (alquiloxi C1-6)carbonilo especialmente un grupo ferf-butiloxicarbonilo, por ejemplo, con un acido adecuado tal como acido trifluoroacetico o acido clorhfdrico en un disolvente adecuado tal como diclorometano o 30 isopropanol; como alternativa, P1 puede representar un grupo aril(alquiloxiC1-6)carbonilo tal como benciloxicarbonilo y la desproteccion se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
(R1)p
R3 R4
imagen16
N—P1 (lla)
(R1)p.
R3 R4
imagen17
N—H (la-1)
Los compuestos de formula (lb), donde R6 es hidrogeno, R7 es hidrogeno y R8 es oxo, estando representados dichos 35 compuestos por la formula (lb-2), se pueden preparar desprotegiendo un intermedio de formula (lla) con un acido adecuado, por ejemplo, acido clorlddrico o acido trifluoroacetico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o isopropanol.
imagen18
Los compuestos de formula (la) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (Va) con un 40 compuesto de formula (Vla), por ejemplo, en presencia de n-butillitio en hexano en un sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, diisopropilamina en tetrahidrofurano. Como alternativa, la reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de n-butillitio en una solucion de W-(1-metiletil)-2-propanamina en tetrahidrofurano. Preferentemente, ambas reacciones se llevan a cabo a temperatura baja, por ejemplo, de aproximadamente -70 °C a -78 °C. Otra alternativa comprende llevar a cabo la reaccion en presencia de diisopropilamiduro de litio en un 45 sistema de disolventes que comprende, por ejemplo, tetrahidrofurano, heptano y etilbenceno. La reaccion tambien se puede llevar a cabo utilizando cianoborohidruro de sodio en un medio acido tal como acido acetico y en un disolvente adecuado tal como metanol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(R1)p.
R3
R4
+
N
\2
O
imagen19
(R1)p,
R3 R4
N—R'
'
imagen20
N—R6 (Ia)
(Va) (Via) (la)
Se considera que se encuentra dentro de las competencias del experto en la tecnica explorar las temperaturas, diluciones y tiempos de reaccion adecuados para optimizar las reacciones anteriores con el fin de obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de formula (la) o (lb) se pueden preparar ademas convirtiendo los compuestos de formula (la) o (lb) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformacion de grupos conocidas en la tecnica.
Los compuestos de formula (la) o (lb) se pueden convertir en las formas de N-oxido correspondientes mediante procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de formula (la) o (lb) con un peroxido organico o inorganico adecuado. Los peroxidos inorganicos adecuados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos, p. ej., peroxido de sodio, peroxido de potasio; los peroxidos organicos adecuados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej., acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, p. ej., acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, p. ej., hidroperoxido de ferf-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej., etanol y similares, hidrocarburos, p. ej., tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de formula (la) o (lb), donde R1 representa halo, p. ej., bromo, se pueden convertir en un compuesto de formula (la) o (lb), donde R1 representa arilo o Het, mediante la reaccion con aril-B(OH)2 o Het- B(OH)2, o un derivado de estos, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K3PO4, K2CO3 o Na2CO3, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
De forma analoga, los compuestos de formula (la) o (lb) en los que R1 es halo, por ejemplo, bromo, se pueden convertir en compuestos de formula (la) o (lb) en los que R1 es alquilo, por ejemplo, metilo, mediante el tratamiento con un agente alquilante adecuado tal como CH3B(OH)2 o (CH3)4Sn en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Los compuestos de formula (la) o (lb), donde R1 es halo, en particular bromo, o aril(alquilo C1-6), se pueden convertir en un compuesto de formula (la) o (lb), donde R1 es hidrogeno, mediante la reaccion con HCOONH4 en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio/carbon, y en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., metanol. Como alternativa, tal conversion se puede llevar a cabo, por ejemplo, utilizando n-butillitio en un disolvente adecuado tal como eter dietflico.
Los compuestos de formula (la) o (lb), donde R1 es halo, en particular bromo o cloro, y R6 no es hidrogeno, por ejemplo, es un grupo aril(alquilo C1-6) tal como 1-etilfenilo, se pueden convertir en un compuesto de formula (la) o (lb), donde R1 es hidrogeno y R6 es hidrogeno mediante una hidrogenacion con paladio/carbon en presencia de acido acetico en un disolvente adecuado tal como metanol.
Los compuestos de formula (la) o (lb), donde R1 es halo, en particular bromo, tambien se pueden convertir en un compuesto donde R1 es formilo mediante la reaccion con N,N-dimetilformamida en presencia de n-butillitio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Estos compuestos se pueden convertir adicionalmente a continuacion en un compuesto de formula (la) o (lb), donde R1 es -CH2-OH, mediante la reaccion con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, NaBH4 y en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., metanol, y tetrahidrofurano.
Los compuestos de formula (la) o (lb), donde R1 es halo, en particular bromo, tambien se pueden convertir en un compuesto donde R1 es carboxilo mediante el tratamiento con, por ejemplo, dioxido de carbono en presencia de n- butillitio en hexano.
Los compuestos de formula (la) o (lb), donde R1 es carboxilo, se pueden convertir en compuestos de formula (la) o (lb), donde R1 es Het-NH-CO-, mediante el tratamiento con un compuesto de tipo Het-NH2 adecuado en presencia, por ejemplo, de 1-hidroxibenzotriazol y N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los compuestos de formula (la) o (Ib), donde R1 es alquenilo C2-6, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es halo, p. ej., bromo y similares, con tributil(alquenil C2-6)estano tal como, por ejemplo, tributil(vinil)estano, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, A/,W-dimetilformamida. Esta reaccion se lleva a cabo preferentemente a temperatura elevada.
Los compuestos de formula (la) o (Ib), donde R es R R N-, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es halo, p. ej., bromo y similares mediante la reaccion con R9aR10aNH o uno de sus derivados funcionales en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo,
tris(dibencilidenacetona)paladio, un ligando adecuado tal como, por ejemplo, 2-(di-f-butilfosfino)bifenilo, una base adecuada tal como, por ejemplo, f-butoxido de sodio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno. Por ejemplo, cuando R1 representa piridinilo, dicho compuesto inicial de formula (Ia) o (Ib) se puede hacer reaccionar con un compuesto piridmico tal como el ester dclico 1,3-propanodiolico del acido boronico en presencia de un catalizador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base adecuada tal como carbonato de potasio y en un disolvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es -C=N-OR11, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es formilo, mediante la reaccion con clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de (alcoxil C1-6)amina en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es -CH2-NH2, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es formilo, mediante una reduccion en presencia de H2, un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio/carbon y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, NH3/alcohol, p. ej., NH3/metanol. Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es -CH2-NH2, se pueden convertir en un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es -CH2-N(alquilo C1-6)2, mediante la reaccion con un reactivo de tipo aldetndo o cetona adecuado tal como, por ejemplo, paraformaldetndo o formaldetndo, en presencia de cianoborohidruro de sodio, acido acetico y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R es R R N-CH2-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R es formilo, con un reactivo adecuado de formula R R N-H en presencia de un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, BH3CN, un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo y tetrahidrofurano, y un acido adecuado tal como, por ejemplo, acido acetico.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es amino, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es carboxilo, con una azida adecuada tal como, por ejemplo, difenilfosforilazida (DPPA) y una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno. El producto obtenido experimenta una transposicion de Curtius y, al anadir trimetilsililetanol, se forma un intermedio de tipo carbamato. En un paso posterior, este intermedio se hace reaccionar con bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano para obtener el derivado de tipo amino.
1 9a 10a
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R es aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo o R R N- C(=O)-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es carboxilo, con una amina adecuada, un reactivo de acoplamiento adecuado tal como, por ejemplo, hidroxibenzotriazol, un reactivo activante adecuado tal como, por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol o W,W’-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es arilcarbonilo, se pueden preparar haciendo reaccionar en un primer paso (a) un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es halo, p. ej., bromo y similares, con un arilaldetndo adecuado en presencia de n-butillitio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reaccion se lleva a cabo preferentemente a una temperatura baja tal como, por ejemplo, -70 oC. En un paso (b) posterior, el producto obtenido en el paso (a) se oxida con un agente oxidante adecuado tal como, por ejemplo, oxido de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R4 es fenilo sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R4 es fenilo sustituido con Het, mediante la reaccion con Het-B(OH)2 en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Na2CO3 y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME) y un alcohol, por ejemplo, metanol.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es halo, en particular bromo, se pueden convertir en un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R1 es ciano, mediante la reaccion con un derivado de tipo ciano, por ejemplo, cianuro de zinc en presencia de tris[j-[(1,2-r|:4,5-r|)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaladio (Pd2(dba)3) y [1,1'- bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio (dppf) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los compuestos de formula (la), donde R2 es metoxi, se pueden convertir en un compuesto de formula (Ib) correspondiente, donde R8 es hidrogeno y R9 es oxo, mediante una hidrolisis en presencia de un acido adecuado tal como, por ejemplo, acido clorhudrico y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano o tetrahidrofurano.
Los compuestos de formula (la) o (Ib), donde R6 es hidrogeno, se pueden convertir en los compuestos de formula (la) o (Ib) correspondientes, donde R6 no es hidrogeno, utilizando tecnicas convencionales. Por ejemplo, un compuesto de formula (la) o (Ib), donde R6 es alquilo C1-6, se puede preparar mediante la alquilacion de un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R6 es hidrogeno, por ejemplo, en el caso donde R6 es metilo, mediante el tratamiento con formaldehudo acuoso en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R6 es aril(alquilo Ci-6), se puede preparar mediante la arilalquilacion de un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R6 es hidrogeno, por ejemplo, mediante el tratamiento con un haluro de aril(alquilo Ci-6) adecuado en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. Un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R6 es aril(alquilo Ci-6), se puede preparar mediante el tratamiento de un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R6 es hidrogeno, por ejemplo, con un aldehudo adecuado tal como benzaldehudo y triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R6 es hidrogeno, se pueden convertir en un compuesto de formula (Ia) o (Ib) correspondiente, donde R6 es -C(=NH)-NH2, por ejemplo, mediante el tratamiento con 1H-pirazol-1- carboxamidina y una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo.
Los compuestos de formula (Ia) o (Ib), donde R6 no es hidrogeno, se pueden convertir en un compuesto de formula (Ia) o (Ib) correspondiente, donde R6 es hidrogeno, utilizando tecnicas convencionales. Por ejemplo, un compuesto de formula (Ia) o (Ib), donde R6 es un grupo aril(alquilo C1-6), por ejemplo, un grupo etil-1-fenilo, se puede convertir en un compuesto de formula (Ia) o (Ib) correspondiente, donde R6 es hidrogeno, mediante una hidrogenacion en presencia de paladio/carbon en un disolvente adecuado como metanol.
Es evidente que en las reacciones anteriores y en las que se indican mas adelante, los productos de reaccion se pueden aislar del medio de reaccion y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente de acuerdo con las metodologfas generalmente conocidas en la tecnica tales como extraccion, cristalizacion y cromatograffa. Es evidente ademas que los productos de reaccion que existen en mas de una forma enantiomerica se pueden aislar de su mezcla mediante tecnicas conocidas, en particular cromatograffa preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatograffa quiral. Tambien se pueden obtener los diastereoisomeros individuales o enantiomeros individuales mediante cromatograffa de fluidos supercnticos (SCF).
Los materiales de partida y los intermedios son compuestos que se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reaccion convencionales generalmente conocidos en la tecnica. Los compuestos piperidonicos utiles como materiales de partida en los procesos anteriores se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en Xiaocong M. Ye el, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 2195-2199, Michel Guillaume et al., Organic Process Research and Development 2007, 11, 1079-1086 y el documento WO 2005/123081. En los documentos WO a los cuales se ha hecho referencia anteriormente en la presente se describen diversos procedimientos para preparar compuestos utiles como los materiales de partida quinolrnicos.
En particular, los intermedios de formula (II-a) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (1):
Esquema 1
(R\
R3 R4
kv
O + >
"N^V
(R1)p
3 R4
IN—P
(c)
imagen21
N—P1 (IIa)
En el esquema de reaccion (1), el compuesto quinolmico se hace reaccionar con un derivado de la piperidin-4-ona, por ejemplo, con n-butillitio en hexano en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
El material de partida quinolmico utilizado en el esquema (1) se puede preparar de una forma convencional, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema (1-a) cuando R3 es hidrogeno:
Esquema 1-a
5
10
15
20
25
(R1)p
imagen22
imagen23
(a)
(R1)p
imagen24
(R1)p
(b)
Hal
imagen25
2
R
4
4
R
R
En el esquema (1-a), el paso (a) comprende la ciclacion de un compuesto de tipo bencenopropanamida con conversion del grupo oxo en un grupo halo (Hal), preferentemente cloro, por ejemplo, mediante el tratamiento con oxicloruro de fosforo en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
En el paso (b), el grupo halo (Hal) resultante se puede convertir en el grupo R2 adecuado de un modo convencional, por ejemplo, mediante el tratamiento con un compuesto de tipo alcoxido tal como metoxido de sodio para formar un grupo alquiloxi Ci -6, especialmente un grupo metiloxi, en un disolvente adecuado tal como metanol.
El material de partida quinolrnico utilizado en el esquema (1) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema (1-b) cuando R3 es halo, especialmente cloro:
Esquema 1-b
(R1)p
NH
OH R
4
(R1)p
Hal
Hal
+ O
imagen26
(a)
2 HO O
imagen27
R4 (R')p
(b)
Hal
imagen28
2
R
4
En el esquema (1-b), el paso (a) comprende la reaccion de un derivado del aminobenceno con un derivado del acido bencenopropanoico en presencia de un agente halogenante, especialmente un agente clorante tal como tricloruro de fosforo, a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 80 °C.
En el paso (b), el grupo 2-Hal se puede convertir en el grupo R2 deseado de un modo convencional, por ejemplo, con un agente alquiloxilante adecuado tal como alcoxido de sodio, por ejemplo, metoxido de sodio para introducir un grupo alquiloxi, preferentemente en un disolvente adecuado tal como metanol.
El material de partida quinolrnico utilizado en el esquema (1) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema (1-c) cuando R3 es alquilo, arilo o Het:
Esquema 1-c
imagen29
En el esquema (1-c), el paso (a) comprende la reaccion de una aminofenilalcanona con un ester alqrnlico (alc) de un acido p-oxobenceno (o heterociclil)propanoico adecuado, preferentemente el ester del acido bencenopropanoico, por ejemplo, el ester etilico, a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 180 °C.
En el paso (b), el derivado quinolrnico resultante se reduce para convertir el grupo oxo unido a la posicion 3 del nucleo de la quinolina a un grupo metileno (-CH2-), por ejemplo, mediante la reaccion con hidrazina en un disolvente
adecuado tal como 1,2-etanodiol, preferentemente a una temperatura elevada tal como aproximadamente 100 °C, seguida de la adicion de una base tal como hidroxido de potasio.
En el paso (c), el grupo 2-oxo se puede convertir en un grupo halo (Hal), por ejemplo, un grupo cloro de un modo convencional mediante el tratamiento con un agente halogenante adecuado tal como oxicloruro de fosforo en 5 presencia de cloruro de benciltrietilamonio en un disolvente adecuado tal como acetona, preferentemente a una temperatura elevada tal como 80 °C.
En el paso (d), el grupo 2-halo se puede convertir de un modo convencional en el grupo R2 deseado, por ejemplo, con un agente alquiloxilante adecuado tal como alcoxido de sodio, por ejemplo, metoxido de sodio, para introducir un grupo alquiloxi, preferentemente en un disolvente adecuado tal como metanol.
10 En general, los derivados de la piperidin-4-ona utilizados en el esquema (1) son conocidos y se pueden preparar mediante procesos descritos, o analogos a los descritos, en la bibliograffa. Por ejemplo, tales derivados se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion (2).
Esquema 2
P4
N— H (a)
O
IN- H
(b)
O
N-p1
15 En el paso (a), un derivado piperidmico en el que P4 representa un grupo precursor para el grupo oxo tal como un grupo (alquilen Ci-4)dioxidioxi, especialmente el grupo 1,2-etilenodioxi, se trata para convertir el grupo precursor en el grupo oxo deseado, por ejemplo, mediante el tratamiento con un acido tal como acido clorhndrico para llevar a cabo la conversion del grupo (alquilen Ci-4)dioxi en el grupo oxo. En el paso (b), se puede introducir el grupo protector P1 de un modo convencional. De este modo, por ejemplo, cuando el grupo P1 es un grupo (alquiloxi Ci- 20 6)carbonilo, el compuesto de tipo piperdin-4-ona se puede hacer reaccionar con un dicarbonato de di(alquilo Ci-a)
adecuado tal como dicarbonato de di-ferf-butilo en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Como alternativa, el derivado de la piperidin-4-ona anterior se puede preparar mediante la reduccion de un compuesto de tipo 3,4-dihidropiridina correspondiente de acuerdo con el esquema de reaccion (3):
25 Esquema 3
O:
N—P1
■>
O
N-p1
En esta reaccion, el compuesto de tipo 3,4-dihidropiridina se reduce, por ejemplo, con un agente reductor tal como hidrotris(1-metilpropil)(1-)borato de litio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, preferentemente a una temperatura de aproximadamente -78 °C.
30 PARTE EXPERIMENTAL
Para algunos compuestos o intermedios, no se determino experimentalmente la configuracion estereoqmmica absoluta del atomo o los atomos de carbono estereogenicos en ellos ni la configuracion del doble enlace. Sin embargo, tales formas isomericas pueden ser caracterizadas ineqmvocamente por un experto en la tecnica utilizando metodos conocidos en la materia tales como, por ejemplo, RMN. Se encuentra dentro de las competencias 35 del experto reconocer el metodo mas adecuado para determinar la configuracion estereoqmmica real.
En lo sucesivo en la presente, “BTEAC” significa cloruro de benciltrietilamonio, “n-BuLi” significa n-butillitio, “DCM” significa diclorometano (CH2Ch), “DIPE” significa eter diisopropflico, “DME” significa 1,2-dimetoxietano, “DMF” significa W,W-dimetilformamida, “dppf” significa [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio, “EtOAc” significa acetato de etilo, “EtOH” significa etanol, “MeOH” significa metanol (CH3OH), “Pd2(dba)3” significa tris[p-[(1,2-q:4,5-q)- 40 (1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaladio (tambien tris(dibencilidenacetona)dipaladio), “TA” significa
temperatura ambiente, “MR” significa mezcla de reaccion, “THF” significa tetrahidrofurano y “SFC” significa cromatograffa de fluidos supercnticos.
Ejemplo A1
Preparacion del intermedio 1
imagen30
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-[(4-dorofenil)metil]quinolina (1 g, 0.0027 mol) en morfolina (4.5 ml) se agito a 90 °C durante toda la noche y se vertio sobre agua-hielo. El precipitado se filtro, se lavo con H2O y se seco a 60 °C al vado, para proporcionar 1.01 g (90%) del intermedio 1.
Ejemplo A2
a) Preparacion del intermedio 2
imagen31
5 Una solucion de cloruro de 4-(metiltio)bencenopropanoflo (9 g, 0.042 mol) en CH2O2 (80 ml) se anadio gota a gota a 0 °C a una solucion de 4-bromobencenamina (7.19 g, 0.042 mol) y A,A-dietiletanamina (6.4 ml, 0.046 mol) en CH2Cl2 (70 ml). La mezcla se agito a TA durante toda la noche y se vertio sobre agua. La fase organica se extrajo con CH2O2, se lavo con agua, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad. El residuo se cristalizo en DIPE/CH2O2. El precipitado se separo por filtracion y se seco para proporcionar 5.5 g (38%) del 10 intermedio 2.
b) Preparacion del intermedio 3
S'
imagen32
Se anadieron DMF (1.81 ml, 0.0236 mol) y a continuacion el intermedio 2 (5.5 g, 0.0157 mol) en porciones a 5 °C a POCla (10.2 ml, 0.011 mol). La mezcla se agito a 90 °C durante toda la noche, a continuacion se enfrio hasta TA y se vertio sobre agua-hielo. La fase organica se extrajo con CH2Cl2, se lavo con una solucion acuosa de K2CO3 al 10%, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en 15 columna de gel de sflice (eluyente: ciclohexano/CH2Cl2 50/50; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar: 2.15 g del intermedio 3.
S""
c) Preparacion del intermedio 4
Br
imagen33
Una solucion del intermedio 3 (2.15 g, 0.0057 mol) en CH3ONa al 33% en CH3OH (5.6 ml) y CH3OH (50 ml) se agito y se calento a reflujo durante toda la noche, a continuacion se enfrio hasta 0 °C. El precipitado se filtro, se lavo con CH3OH y se seco a 60 °C al vado, para proporcionar: 1.75 g (82%) del intermedio 4.
d) Preparacion del intermedio 5
imagen34
Se anadio n-BuLi 1.6 M en hexano (8.015 ml, 12.824 mol) gota a gota a -20 °C a una solucion de diisopropilamina (1.797 ml, 12.824 mmol) en THF (18 ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agito a -20 °C durante 20 minutes y a continuacion se enfrio hasta -70 °C. Se anadio una solucion del intermedio 4 (4 g, 10.687 mmol) en THF (40 ml). La mezcla se agito durante 1 hora a -70 °C. Se anadio una solucion del ester 1,1-dimetiletilico del acido 4-oxo-1- 5 piperidinocarbox^lico (3.194 g, 16.03 mmol) en THF (16 ml) a -70 °C y a continuacion se agito a -70 °C durante 1 hora. Se anadieron agua y EtOAc a -30 °C. La fase organica se separo, se lavo con agua y despues con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad. El residuo (7.5 g) se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (Merck, 200 g, SO2 15-40 pm; eluyente: ciclohexano/EtOAc: 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 1.95 g (32%) del 10 intermedio 5.
e) Preparacion del intermedio 6
imagen35
Una mezcla del intermedio 5 (1.95 g, 3.4 mmol) y acido 3-cloroperoxibenzoico (2.514 g, 10.2 mmol) en DCM (40 ml) se agito durante toda la noche. La mezcla se vertio sobre una solucion acuosa de carbonato de potasio al 10% y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad para proporcionar 2.6 g (106.859%) del intermedio 6.
15 Ejemplo A3
a) Preparacion del intermedio 7
Cl
imagen36
El intermedio 7 se preparo de forma analoga al intermedio 5 partiendo de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2- metoxiquinolina (5 g, 13.787 mmol) y el ester 1,1-dimetiletflico del acido 4-oxo-1-piperidinocarboxflico (3.297 g, 16.545 mmol). El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (B6745; SO2 10-40 pm; 450 g; ciclohexano/EtOAc 90/10). Se recogio la fraccion deseada y se evaporo el eluyente, para proporcionar 3.2 g 20 (41.31%) del intermedio 7.
b) Preparacion del intermedio 8
Cl
imagen37
Una solucion del intermedio 7 (3.92 g, 0.0070 mol), 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (2.27 g, 0.0140 mol) y Pd(PPh3)4 en DME (99 ml), MeoH (52 ml) y una solucion de K2CO3 2 M (14.4 ml) se agito durante dos horas a 90
°C, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente, se vertio sobre agua y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (eluyente: CH2Ch/cH3OH/NH4OH desde 99/1/0.1 hasta 94/6/0.6). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente, para proporcionar: 3.14 g (80%) del intermedio 8.
5 Ejemplo A4
a) Preparacion del intermedio 9
Cl
imagen38
Se anadio DMF (9.71 ml, 0.126 mol) gota a gota a POCl3 (54.89 ml, 0.589 mol) a 5 °C y a continuacion se anadio 4- cloro-A/-(4-clorofenil)bencenopropanamida (24.75 g, 84.132 mmol) en porciones a 5 °C. La mezcla resultante se calento a 80 °C durante toda la noche, a continuacion se enfrio hasta TA y se vertio sobre agua y hielo. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua y se le anadio DIPE. El precipitado se separo por filtracion y se 10 seco (al vado, 60 °C), para proporcionar 26.67 g (98%) del intermedio 9.
Cl
b) Preparacion del intermedio 10
O
/
imagen39
Se anadio CH3ONa al 30% en CH3OH (110.272 ml, 0.579 mol) a una solucion del intermedio 9 (26.67 g, 82.667 mmol) en metanol (518 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante toda la noche, a continuacion se enfrio hasta TA y se evaporo el disolvente a presion reducida. La mezcla se vertio sobre agua y hielo, y el precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua. El polvo se seco al vado a 60 °C, para proporcionar 21.4 g (81%) del intermedio 10.
Cl
c) Preparacion del intermedio 11
Cl
H
imagen40
15 Se anadio HCl 3 N (50 ml) a una solucion del intermedio 10 (9.7 g, 30.484 mmol) en THF. La MR se calento a 70 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrio hasta TA y se vertio sobre agua-hielo. La solucion se agito durante 45 min y el precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco al vado a 60 °C durante toda la noche, para proporcionar 7.66 g (82%) del intermedio 11.
d) Preparacion del intermedio 12
Cl
imagen41
Se anadio NaH (173.568 mg, 7.233 mmol) a una solucion del intermedio 11 (2 g, 6.575 mmol) en DMF (25 ml) a 5 °C 20 en atmosfera de nitrogeno. La MR se agito durante 30 minutos a TA. A continuacion, se anadio 2-bromoacetato de
etilo (0.802 ml, 7.233 mmol) a la MR a 5 °C. La MR se agito durante toda la noche a TA. Se anadieron agua y EtOAc a TA.
El precipitado se separo por filtracion y se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice (15-40 pm, 1.95 g, ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones y se evaporaron a sequedad, para proporcionar 0.89 g 5 (34%) del intermedio 12.
El filtrado se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4 y se filtro. Se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 1.78 g (69%) del intermedio 12.
e) Preparacion del intermedio 13
Cl
imagen42
Se anadio LiAlH4 (48.626 mg, 1.281 mmol) a una solucion del intermedio 12 (1 g, 2.562 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. La MR se agito durante 30 minutos a 0 °C. Se anadio LiAlH4 (0.5 eq) y la MR se agito 10 durante 30 min a 0 °C. A continuacion, se anadieron EtOAc y agua a la MR. La fase organica se separo y se lavo con agua, se seco con MgSO4 y se filtro. Se evaporo el disolvente a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice (15-40 pm, 4.29 g, CH2O2 durante 20 minutos y a continuacion CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 durante 40 minutos). Se recogio la fraccion pura y se evaporo el eluyente, para proporcionar el intermedio 13, que se utilizo en el procedimiento del siguiente paso. Se puede obtener mas producto 15 a partir de la fraccion impura mediante purificaciones adicionales.
f) Preparacion del intermedio 14
Cl
imagen43
Una solucion del intermedio 13 (805 mg, 2.312 mmol), el ester (1,1-dimetiletil)dimetilsifflico del acido 1,1,1- trifluorometanosulfonico (916.617 mg, 3.468 mmol) y piridina (0.28 ml, 3.468 mmol) en DCM (2 ml) se agito a TA durante 7 horas. Se anadio MeOH (800 pl) a la MR y se vertio sobre una solucion acuosa de K2CO3 al 10%. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fraccion organica se separo, se lavo con agua, se seco con MgSO4 y se evaporo a 20 sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice (15-40 pm, 0.195 g, ciclohexano/EtOAc 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, para proporcionar el intermedio 14, que se utilizo en el procedimiento del siguiente paso.
Cl
imagen44
Se anadio n-BuLi 1.6 M en hexano (0.973 ml, 1.557 mmol) gota a gota a una solucion de diisopropilamina (0.219 ml, 1.557 mmol, 0.72 g/ml) en THF (2 ml) a -20 °C. La mezcla se agito durante 20 minutes a esta temperatura y a continuacion se enfrio hasta -78 °C. Se anadio una solucion del intermedio 14 (600 mg, 1.297 mmol) en THF (6ml) y a continuacion se agito a -78 °C durante una hora. Se anadio una solucion del ester 1,1-dimetiletilico del acido 45 oxo-1-piperidinocarboxflico (310.19 mg, 1.557 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C y a continuacion se agito durante una hora a -78 °C. Se anadieron agua y EtOAc, la fase organica se separo, se lavo con agua y despues con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice (15-40 pm, 800 mg, ciclohexano/EtOAc desde 90/10 hasta 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, para proporcionar 614 mg (71.5%) del intermedio 15.
imagen45
10 Una solucion del intermedio 15 (520 mg, 0.786 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.943 ml, 0.943 mmol) en THF (5 ml) se agito durante 2 horas a 0 °C. Se anadieron agua y EtOAc, la fase organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 535 mg del intermedio 16.
i) Preparacion del intermedio 17
Cl
imagen46
15 Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0.0537 ml, 0.694 mmol) a una solucion del intermedio 16 (380 mg, 0.694 mmol) y W,A/-dietiletanamina (0.0965 ml, 0.694 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. La MR se agito durante 2 horas a 0 °C. Se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 600 mg del intermedio 17.
j) Preparacion del intermedio 18
Cl
imagen47
Una solucion del intermedio 17 (600 mg, 0.959 mmol), W-metilmetanamina (216.208 mg, 4.796 mmol) y K2CO3 (662.784 mg, 4.796 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se agito a reflujo (81 °C) durante toda la noche. Se anadieron EtOAc 20 y agua a la MR, la fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice (15-40 pm, mg, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, para proporcionar 171 mg (31%) del intermedio 18.
Ejemplo A5
a) Preparacion del intermedio 19
imagen48
Una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2-metoxiquinolina (10 g, 27.6 mmol), HCl 3 N (100 ml) y THF (100 ml) se calento a 70 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrio hasta TA y se vertio sobre agua-hielo. La solucion se agito durante 30 minutes y el precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco al vacte a 60 °C, para proporcionar 5 9.56 g (99.4%) del intermedio 19; p.f. 220 °C.
b) Preparacion del intermedio 20
imagen49
Se anadio yoduro de etilo (3.29 ml, 41.13 mmol) a una solucion del intermedio 19 (4.78 mg, 13.71 mmol), BTEAC (1.56 g, 6.85 mmol) y NaOH 10 N (67 ml) en THF (50 ml). La mezcla se vertio sobre agua y se extrajo con EtOAc. 10 Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: DCM 100%, 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, para proporcionar 3 g (58%) del intermedio 20; p.f. 118 °C.
B. Preparacion de los compuestos
Ejemplo B1
Preparacion del compuesto 1
Cl
imagen50
. C4H4O4
15 Se anadio n-BuLi 1.6 M en hexano (0.84 ml, 0.0013 mol) gota a gota a -20 °C a una solucion de A/-(1-metiletil)-2- propanamina (0.19 ml, 0.0013 mol) en THF (2.7 ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agito a -20 °C durante 20 minutos y a continuacion se enfrio hasta -70 °C. Se anadio una solucion del intermedio 1 (0.508 g, 0.0012 mol) en THF (5 ml). La mezcla se agito durante 1.5 horas. Se anadio gota a gota una solucion de 1-(2-feniletil)-4-piperidona (0.222 g, 0.0010 mol) en THF (2 ml). La mezcla se agito a -70 °C durante 2 horas, a continuacion se llevo a -30 °C, 20 se vertio sobre H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con NaCl saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente. El residuo se disolvio en 2-propanona/acido fumarico (3 eq) y se convirtio en la sal del acido fumarico. El precipitado se agito durante 1 hora, se filtro, se lavo con 2-propanona y se seco a 60 °C al vacte, para proporcionar: 0.194 g (92%) del compuesto 25 1; p.f. 158 °C.
Ejemplo B2
imagen51
Se anadio n-BuLi 1.6 M en hexano (3 ml, 4.78 mmol) lentamente a -20 °C bajo un flujo de nitrogeno a una solucion de diisopropilamina (0.67 ml, 4.78 mmol) en THF (7 ml). La mezcla se agito a -20 °C durante 20 minutos y a continuacion se enfrio hasta -70 °C. Se anadio lentamente una solucion del intermedio 20 (1.5g, 3.98mmol) en THF 5 (15 ml). La mezcla se agito a -70 °C durante 1.5 horas. Se anadio lentamente una solucion de 1 -fenilmetil-4-
piperidona (0.785 ml, 4.38 mmol) en THF (8 ml). La mezcla se agito a -70 °C durante dos horas, se hidrolizo a -30 °C con agua-hielo y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (15-40 pm, DCM/ MeOH/NH4OH: 97/3/0.1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron a sequedad, para proporcionar una 10 espuma blanca, que se cristalizo en acetona (3 ml), para proporcionar 0.105 g del compuesto 2; p.f. 212 °C.
imagen52
Una mezcla del compuesto 2 (0.42 g, 0.7 mmol), 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0.241 g, 1.5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.086 g) en DME (10 ml), CH3OH (8 ml) y una solucion de carbonato de potasio 2 M (1.8 ml) se agito a 90 °C durante 4 horas. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se vertio sobre agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo 15 se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0.1). Se recogio la fraccion pura y se evaporo el disolvente. El residuo se cristalizo en 2-propanona. El precipitado se separo por filtracion y se seco, para proporcionar: 0.117 g (28%) del compuesto 3, p.f. 172 °C.
imagen53
Una mezcla del compuesto 29 (0.15 g, 0.2 mmol), acido fenilboronico (0.053 g, 0.4 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.34 g, 0.3 mmol) en DME (4 ml), MeOH (2 ml) y una solucion de carbonato de potasio 2 M (0.3 ml) se agito a 90 °C durante 2 20 horas, a continuacion se vertio sobre agua y DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente, para proporcionar 0.108 g (73%) del compuesto 4.
Ejemplo B3
imagen54
5
10
15
20
25
Se disolvio 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina (0.00091 mol) en THF (6 ml) y esta solucion se enfrio hasta -70 °C en atmosfera de Ar. Se anadio gota a gota diisopropilamiduro de litio 2 M en THF/heptanos/etilbenceno (0.00100 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1.5 horas a -70 °C. Se anadio una solucion de 1-(2-feniletil)-4-piperidona (0.00109 mol) en THF (4 ml) y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 1.5 horas a -70 °C y a continuacion durante una hora a 0 °C. La solucion de la reaccion se hidrolizo a -10 °C anadiendo agua-hielo. Esta mezcla se extrajo dos veces con eter dietflico y dos veces con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo (0.519 g) se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (eluyente: eter de petroleo/eter dietflico/NH4oH desde 10/1/0.1, pasando por 5/1/0.1, 2/1/0.1 hasta eter dietflico puro). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporo el disolvente, para proporcionar 0.100 g del compuesto 5.
Ejemplo B4
a) Preparacion del compuesto 6
Cl
imagen55
Se anadio n-BuLi 1.6 M en hexano (0.84 ml, 0.0013 mol) gota a gota a -20 °C a una solucion de A/-(1-metiletil)-2- propanamina (0.19 ml, 0.0013 mol) en THF (2.7 ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agito a -20 °C durante 20 minutos y a continuacion se enfrio hasta -70 °C. Se anadio una solucion de 6-bromo-3-[(4-clorofenil)metil]-2- metoxiquinolina (2 g, 0.0055 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agito a -70 °C durante una hora. Se anadio una solucion de 1-(fenilmetil)-4-piperidona (1.17 ml, 0.0066 mol) en THF (12 ml). La mezcla se agito a -70 °C durante 3 horas. Se anadio agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con NaCl saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: ciclohexano/EtOAc: 30/70; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente, para proporcionar 1.8 g, 60% del compuesto 6.
b) Preparacion de los compuestos 7 y 8
Cl Cl
imagen56
imagen57
Compuesto 7 (R) Compuesto 8 (S)
El compuesto 6 (0.4 g, 0.7 mmol) se separo en dos enantiomeros mediante SFC Chiralpack AD (eluyente: CO2/(cHaCN/CHaOH 90/10) 50/50 y a continuacion CH2O2/CH3OH 99/1). Se recogieron dos fracciones y se evaporo el disolvente, para proporcionar 0.14 g del compuesto 7, rotacion optica: -130.99 ° (589 nm, c 0.484% p/v, DMF, 20 °C), y 0.16 g del compuesto 8, rotacion optica: +132.07 ° (589 nm, c 0.421% p/v, DMF, 20 °C).
Ejemplo B5
Preparacion del compuesto 9
imagen58
Una solucion del intermedio 5 (0.25 g, 0.4 mmol) y acido trifluoroacetico (1 ml) en CH2Cl2 (5 ml) se agito a TA durante 45 minutos. La mezcla se vertio sobre una solucion acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La
fase organica se separo, se lavo con agua, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad. El residuo se disolvio en 2-propanona/EtOH y se convirtio en la sal del acido (£)-2-butenodioico. El precipitado se separo por filtracion y se seco, para proporcionar 0.146 g del compuesto 9 (55%), p.f. 204 °C.
Ejemplo B6
imagen59
5 Se anadio HCl 3 N (1 ml) a una solucion del compuesto 6 (0.1 g, 0.1 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agito a 70 °C durante 6 horas, a continuacion se llevo a TA, se vertio sobre H2O, se basifico con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con NaCl saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se cristalizo en eter diefflico. El precipitado se separo por filtracion y se seco, para proporcionar 0.08 g (82%) del compuesto 10; p.f. 244 °C.
10 Ejemplo B7
Preparacion del compuesto 11
imagen60
Una solucion del compuesto 6 (0.2 g, 0.3 mmol), hidruro de tributiletenilestano (0.21 ml, 0.7 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0.025 g) en DMF (4 ml) se agito durante 10 minutos a 80 °C. Se anadieron 0.5 eq. de hidruro de tributiletenilestano y 0.5 eq. de diclorobis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se agito a 80 °C durante 5 minutos. Se anadieron de nuevo 0.5 eq. de hidruro de tributiletenilestano y 0.5 eq. de
15 diclorobis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se agito a 80 °C durante 10 minutos y se vertio sobre una solucion de fluoruro de potasio. Se anadio EtOAc. La mezcla se agito durante 1 hora y a continuacion se filtro sobre celite. El celite se lavo con EtOAc. La fase organica se lavo con NaCl saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de kromasil (eluyente: CH2Ch/CH3OH desde 100/0 hasta 97/3/0.3; 3-5 |im). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente. El residuo se disolvio 20 en 2-propanona/acido fumarico y se convirtio en la sal del acido fumarico. El precipitado se agito durante 1 hora, se separo por filtracion, se lavo con 2-propanona y se seco a 60 °C al vado, para proporcionar 0.081 g (67%) del compuesto 11, p.f. 195 °C.
Ejemplo B8
Preparacion del compuesto 12
imagen61
Se anadieron formiato de amonio (0.143 g, 0.0022 mol) y a continuacion paladio sobre carbon (0.25 g) a una 25 solucion del compuesto 6 (0.25 g, 0.4 mmol) en CH3OH (5ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agito y se calento a reflujo durante 1 hora y 15 minutos, a continuacion se llevo a TA y se filtro sobre celite. El celite se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con NaCl saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CO2/CH3OH/isopropilamina 90/10/0.5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente. El residuo se cristalizo en DIPE. El precipitado se separo por 30 filtracion y se seco, para proporcionar: 0.025 g (16%) del compuesto 12; p.f. 119 °C.
5
10
15
20
25
Ejemplo B9
Preparacion del compuesto 13
imagen62
Una mezcla del compuesto 6 (0.15 g, 0.2 mmol), Zn(CN)2 (0.019 g, 0.1 mmol), Pd2(dba)3 (0.012 g) y dppf (0.015 g) en DMF (1.5 ml) y H2O (15 gotas) se agito a 100 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Se anadieron Zn(CN)2 (0.6 eq), Pd2(dba)3 (0.05 eq) y dppf (0.1 eq). La mezcla se agito a 100 °C durante 15 minutos en un horno de microondas. Se anadieron Zn(CN)2 (0.3 eq), Pd2(dba)3 (0.02 eq) y dppf (0.05 eq). La mezcla se agito a 100 °C durante 10 minutos, se vertio sobre H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con NaCl saturado, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH desde 100/0/0 hasta 96/4/0.4; 3.55 m y a continuacion CH3OH/NH4HCO3 al 0.5%, 80/20; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente. El residuo se disolvio en 2- propanona/acido fumarico y se convirtio en la sal del acido fumarico. El precipitado se agito durante 3 horas, se filtro, se lavo con 2-propanona y se seco a 60 °C al vado, para proporcionar 0.035 g (61%) del compuesto 13; p.f. 199 °C.
Ejemplo B10
a) Preparacion del compuesto 14
Cl
imagen63
Una mezcla del intermedio 7 (2.7 g, 4.81 mmol) en acido trifluoroacetico (10 ml) y DCM (30 ml) se agito durante 30 minutos a 5 °C y a continuacion durante una hora a TA. La mezcla se vertio sobre una solucion acuosa de carbonato de potasio al 10% y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 1.12 g (50%) del compuesto 14, p.f. 169 °C.
b) Preparacion del compuesto 15
imagen64
Una mezcla del compuesto 14 (0.4 g, 0.9 mmol) y 1-(fenilmetil)-4-piperidona (0.23 ml, 0.0013 mol) en acido acetico (2 gotas) y CH3OH (4 ml) se agito a TA durante 1 hora. Se anadio NaBHaCN (0.11 g, 0.0017 mol). La mezcla se agito a tA durante 3 dfas. Se anadio agua. La mezcla se filtro sobre celite. El celite se lavo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco con MgSO4, se separo por filtracion y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; 15-40 pm). Se recogio la fraccion deseada y se evaporo el disolvente. El residuo se disolvio en 2-propanona (2 ml) y se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico (2 eq, 0.2 mmol). El precipitado se separo por filtracion y se seco (al vacfo, 60 °C), para proporcionar 0.065g del compuesto 15; p.f. 228 °C.
Ejemplo B11
Preparacion del compuesto 16
imagen65
Una mezcla del compuesto 14 (0.4 g, 0.72 mmol) y formaldetffdo al 37% en agua (0.24 ml, 3.0 mmol) en CH2CI2 (8 ml) se agito durante 15 minutos, a continuacion se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0.38 g, 1.8 mmol) y la mezcla resultante se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertio sobre agua y se extrajo con CH2O2. La fase organica se separo, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el 5 disolvente a sequedad. El residuo se cristalizo en eter diefflico. El precipitado se separo por filtracion y se seco, para proporcionar: 0.052 g (15%) del compuesto 16; p.f. 193 °C.
Ejemplo B12
Preparacion del compuesto 17
Cl
imagen66
.1.37 C4H4O4
Una mezcla del compuesto 14 (0.26 mmol, 120 mg), 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (0.39 mmol, 50 jl) y K2CO3 (0.39 mmol, 53.9 mg) en CH3CN (5 ml) se agito y se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrio hasta TA 10 y se vertio sobre agua. Se anadio EtOAc a la mezcla y la fase organica se extrajo, se lavo con agua y despues con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente a presion reducida. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatograffa en columna (Merck, 30 g, SO2 15-40 jm, ciclohexano/EtOAc 75/25). Se recogio la fraccion pura y se evaporo el eluyente. El residuo se disolvio en acetona (1 ml). Se anadio acido fumarico (1 eq) disuelto en acetona/EtOH (50/50: 2 ml) a la mezcla. El precipitado resultante se separo por filtracion y se seco, para 15 proporcionar 27 mg (15.15%) del compuesto 17.
Ejemplo B13
a) Preparacion de los compuestos 18 y 19
imagen67
Compuesto 18 Compuesto 19: .1.16 C4H4O4
Una solucion del intermedio 6 (3.4 mmol, 2.059 g) en acido trifluoroacetico (5 ml) y DCM (25 ml) se agito a TA durante 45 minutos. La mezcla se vertio sobre una solucion acuosa de carbonato de potasio al 10% y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente a 20 sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (B 6694, SO2 14-40 jm, eluyente: DCM/MeOH/NH4OH ac: desde 93/7/0.1 hasta 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 0.3 g (17.457%) del compuesto 18. Una muestra del producto final en forma de base se cristalizo como el compuesto 19, que es la sal de tipo fumarato.
imagen68
Una mezcla del compuesto 18 (0.3 g, 0.6 mmol), benzaldehffdo (0.06 ml, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.189 g, 0.89 mmol) en 1,2 dicloroetano (5 ml) se agito durante toda la noche. La solucion se vertio sobre agua. La mezcla se extrajo con CH2O2, se lavo con agua, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (SO2 3.5 pm, eluyente: 5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH ac: desde 100/0/0 hasta 96/4/0.4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el
disolvente a sequedad, para proporcionar 0.047g (13.3%) del compuesto 20.
Ejemplo B14
imagen69
Se anadio gota a gota n-BuLi 1.6 M en hexano (5.7 ml, 9.06 mmol) a -70 °C bajo un flujo de nitrogeno a una solucion del compuesto 6 (2 g, 3.62 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agito durante 1.30 horas a -70 °C y a continuacion 10 se anadio DMF (2.24 ml, 29 mmol). La mezcla resultante se agito durante 2 horas a -70 °C y a continuacion se anadio agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y despues con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo en eter diisopropflico y metanol. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/MeOH, 96/4, 15-40 pm, 450 g). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 0.712 g (39%) del 15 compuesto 21.
b) Preparacion del compuesto 22
imagen70
Se anadio borohidruro de sodio (9.1 mg, 0.24 mmol) a 0 °C a una solucion del compuesto 21 (0.12 g, 0.24 mmol) en MeOH (2.5 ml) y THF (2.5 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a 0 °C, a continuacion se anadio agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y despues con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo a sequedad. Se anadio acido fumarico (0.049 g, 0.42 mmol) en porciones a una solucion del producto puro en acetona 20 (3 ml), el cual se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico. La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura
ambiente. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con acetona y se seco al vacfo a 60 °C, para proporcionar 0.080 g (51.9%) del compuesto 22; p.f. 196 °C.
Ejemplo B15
imagen71
5
10
15
20
25
Se anadio gota a gota n-BuLi 1.6 M en hexano (5.7 ml, 9.06 mmol) a -70 °C bajo un flujo de nitrogeno a una solucion del compuesto 6 (2 g, 3.62 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a -70 °C. Se hizo burbujear CO2 a traves de la MR a -78 °C. Se anadio agua cuidadosamente a -20 °C. La fase organica se extrajo con EtOAc, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/MeOH, 85/15, 15-40 pm, 300 g). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente a sequedad, para proporcionar 0.600 g (32.6%) del compuesto 23.
imagen72
Se anadieron 1-hidroxi-1H-benzotriazol (58 mg, 0.43 mmol) y monoclorhidrato de W-(etilcarbonimidoil)-W,W-dimetil- 1,3-propanodiamina (82 mg, 0.43 mmol) a una solucion del compuesto 23 (170 mg, 0.33 mmol) en CH2O2 (2 ml). La mezcla resultante se agito durante 2 horas a TA y a continuacion se anadio 3-piridinamina (40 mg, 0.43 mmol) en porciones. La solucion se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua y la fase organica se extrajo con EtOAc, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en una columna de SiOH (5 pm, 30 x 150 mm) desde C^Ch/C^OH/N^OH 98/2/0.2 hasta C^Ch/C^OH/N^OH 92/8/0.8. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se cristalizo en DIPE, para proporcionar 65 mg (33.33%) del compuesto 24.
Ejemplo B16
imagen73
Se anadio el compuesto 14 (0.365 g, 0.79 mmol) a una solucion de W,A/-dietiletanamina (0.55 ml, 3.95 mol) en acetonitrilo (9 ml). A continuacion, se anadio el monoclorhidrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina (0.348 g, 2.37 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 36 horas a 75 °C. El precipitado resultante se filtro y se lavo con C^CN. El solido se lavo 3 veces con agua y se seco al vado a 60 °C, para proporcionar 0.276 g (69%) del compuesto 25.
Ejemplo B17
Preparacion del compuesto 26
imagen74
Una mezcla del intermedio 8 (0.9 mmol) en HCl 3 N (5 ml) en THF (5 ml) se agito a 70 °C durante toda la noche, a continuacion se enfrio hasta TA, se vertio sobre agua-hielo y se agito durante 30 minutos. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco a 60 °C al vado. El residuo se cristalizo en DIPE. El precipitado se separo por filtracion y se seco a 60 °C al vado. Esta fraccion se disolvio en 2-propanona y se convirtio en la sal del acido (E)-2-butenodioico. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con 2-propanona y se seco a 60 °C al vado, para proporcionar 0.047 g (37%) del compuesto 26; p.f. 250 °C.
Ejemplo B18
Preparacion del compuesto 27
imagen75
Una solucion del intermedio 18 (170 mg, 0.296 mmol) en HCl/2-propanol 5 M (2 ml) se agito a 0 °C durante 5 horas a TA. Se anadio una solucion acuosa de K2CO3 al 10% a la mezcla de reaccion. La fase organica se separo, se lavo con agua, se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatograffa flash en gel de sflice (15-40 pm, 52 mg, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1). Se recogieron las fracciones 5 puras y se evaporaron a sequedad, para proporcionar 25 mg (17.8%) del compuesto 27.
Los siguientes compuestos finales se prepararon de acuerdo con los metodos descritos anteriormente. Los compuestos que se describen en la Seccion B anterior de los Ejemplos se indican con un asterisco frente al ejemplo B relevante; los otros compuestos se preparan de forma analoga al ejemplo B especificado relevante.
p4
imagen76
re
o:
o:
on
on
LU
Q.
o ;
O O
"T CN
X X
^ CN
o o
CM LO
O
X
"T
o
"3-
o
X
o
LO
CM
O O O O
■*4- ^ ^ ^
X X X X
■*4- ^ ^ ^
o o o o
cm lo CM T“ CM T“ T“
o
x
o
CM

o o o o *

"4- "4- "4- "4- O

X X X X ^

^4~ ^4~ ^4~ ^4~

o o o o ■»
in cm in u
CM CM -^r CM CM
o; to
O
x
o
CM
CM
o o
"4- "4-
X X
"4- "4-
o o
^ oo
CM CO
o
X
o
CD
o o
^ "sj-
X X
^ '*4-
o o
0
E
0 0
E E
o o o o
-i—< co O 4—» 4—» 4—* 0^-000
C X
a o
0 0 0 0 CO 0 0
Q- c
J. 0
CM 4—
_o
_o _o _o _o _o _o _o _o c 0 c 0
_o
_o
_o
_o
_o
_o
■0
o o ■0 ■0 ■0 ■0 ■0 ■0 ■0 ■0
■0
■0
■0
■0
■0
■0
E
0 0 E E E E E E E E 0 E 0 E
E
E
E
E
E
E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
"E
a x
x a 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4— 0 4—
imagen77
0
E
x x
0 +3
E g
a B
P o
S.I
V V
CO CO
O
CO CO CO
_______X X_____________________________Z________X
OOO OO O O O O O O O O O u_ o o o o
iiii444i44i44444444444coccico
9 9 9 9 ^ ^ ^ ^
O Li. LL Li. O CM ^ CM CO <4
9 9 9
cm co
ffi II
ffi II
ffi II
O—co—
O—co—
U—co—
ii
ii
ii
. O
, . O . . o .
9 9 ^ ,4
XXX _ LL
O O u_ o o o
XXXXXXXXXXXXXXXXXcocococoXXXXXXcoco
X X X X X
X X X X
X X
cocococococococococococococococococococococococococococococococococo
CQ CQ CQ CO
CD
CD
CD CD
* **00 0*0
*0 OOOO Ot-CO
T-T-T-CO^^^COCOCOCO^^T-T-^-^-T-T-T-T-T-T-T-CO^-^-T-T-T-T-T-T-r- T" LO LO V"
CQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQCQ CQCQCQCQ
0
CO
CD
o
CO
CD
CM CM CD CD
000)0 LO CD 00 O) O CM
CMCMCOLOCDCOCOCOCO^r^Th-CO
M-LO©N0O)COLO0O)O^CMCOLO©NCMCOM-LO
^-^r^r^r^r^TLOLOLOLOCDCDCDCDCDCDCDI^-OOOOT-
CD LO 00 00
T- O) O) T-
o
CM
LO
h- o
CD
CO
Comp.
Ej. Ra Rb Rc R5 Datos ffsicos
N.°
N.°
25
B16* Br H 4-Cl NH
12
B8* H H H H
89
B2b fenilo H 4-Cl feniletilo .1.21 C4H4O4
91
B1 CH(CHa)2 H 4-Cl feniletilo .1.65 C4H4O4
92
B5 Br H 4-Cl 2.42 C4H4O4
rV
U
93
B5 3-piridinilo H 4-Cl H .2.64 C4H4O4
94
B11 3-piridi-nilo H 4-Cl CH3
97
B2a 3-piridi-nilo H 2-Cl H .1.61 C4H4O4
99
B5 CH3 H H H .0.89 C4H4O4
O II —ce ll 0
21
B14a* H-C(=O)- H 4-Cl fenilmetilo
23
B15a* HO-C(=O)- H 4-Cl fenilmetilo
9
B5* Br H 4-CH3S H C4H4O4
82
B1 morfo-linilo H H fenilmetilo C4H4O4
Tabla 2
4 Rb
imagen78
,Rc
Comp. N.°
Ej. N^ Ra Rb Rc X Datos ffsicos
32
B3 H H H S
41
B3 6-CH3 H H S
4
B2c* 6-fenilo H H O
31
B2b 6-(4-piridinilo) H H O
33
B3 6-Cl H H O
34
B3 6-CH3O H H O
37
B2b 6-[2-furanilo] H H O
43
B3 7-Br H H O
44
B3 5-Br H H O
50
B2a 6-[3-piridinilo] 4-Cl H O .1.24 C4H4O4
51
B2b 6-fenilo 4-Cl H O .1.20 C4H4O4
52
B1 H 4-Cl H O .1.31 C4H4O4
64
B2b 6-[2-furanilo] 4-Cl H O .1.23 C4H4O4
69
B2b 6-fenilo 4-Cl CH3 O .1.29 C4H4O4
70
B2b 6-[2-furanilo] 4-Cl CH3 O .1.34 C4H4O4
71
B2a 6-[3-piridinilo] 4-Cl CH3 O .1.21 C4H4O4
11
B7* 6-CH=CH2 4-Cl H O .1.13 C4H4O4
73
B7 6-CH=CH2 4-Cl CH3 O .1.18 C4H4O4
76
B9 6-CN 4-Cl CH3 O
13
B9* 6-CN 4-Cl H O .1.24 C4H4O4
81
B1 6-CH3O 4-Cl H O .1.13 C4H4O4
86
B1 6-CF3 4-Cl H O .1.34 C4H4O4
88
B1 6-Cl 4-Br H O
90
B1 6-[CH(CH3)2] 4-Cl H O .1.21 C4H4O4
CO
00
imagen79
o CD
00 -vl -vl cn 00 cn O) 00 cn cn O) cn 4^ Comp. N.°
CD
CD
ro ro ro ro ro ro ro ro z.m
* O ■
z o o o o o 7J
■g
■g
3 3 o X X X X X K
"D 0
TD 0 o =5, o =5, X CO o o o o o
o o ----■
o
o
3
3
3
o
o’
o" O o
NJ CO NJ NJ 7J
o
o
o
o
o
CO —h ■o 3 a- 4*
o
o
o
o
o
—t 0 0
0
o
o
o
o
o
o 0 N
o' ”J
01 “J 01 “J 01 “J 01 “J N O o" 0 3 r
Q_
o
o
o
o
o
o' o 0
X
o_ o
ro
o’
NJ
NJ "O
nj D
M
ro o NJ _i. _^ _i. o NJ _i. t 1
cn
O) CO NJ CO 00 -vl CO o
o
o
o
o
o
4^ o o 4^ o
4^
4^
4^
4^
4^
X 4^ 4^ X 4^
J.
-L J. J. J. 4^ -L J. 4^ J.
4^
4^
4^
4^
4^
n 4^ 4^ n 4^
()
()
()
()
()
() () () o
4^
4^
4^
4^
4^
4^ 4^ 4^
CO
imagen80
imagen81
imagen82
5
10
15
20
25
30
Comp. N.°
Ej. N° R1 Ra R6 R5 Datos ffsicos
100
B6 -o X H H H .HCl
o II -CO— II O
2
B2a* Br 4-Cl C2H5 fenilmetilo
3
B2b* 3-piridinilo 4-Cl C2H5 fenilmetilo
101
B6 Br 3-Cl H H .0.87 HCl
102
B5 Br 4-Cl C2H5 H .0.9 C4H4O4
103
B6 Br 4-CN H H . HCl
104
B5 3-piridinilo 4-Cl C2H3 H .1.75 C2HF3O2
Tabla 5
imagen83
5
Comp. N°
Ej. N° R5 Datos ffsicos
80
B6 fenilmetilo
C. Metodos analiticos
Procedimiento general A
La medicion por HPLC se llevo a cabo utilizando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprendfa una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un detector de haz de diodos (DAD, por sus siglas en ingles) y una columna segun se especifica mas adelante en los metodos respectivos, y la columna se mantuvo a una temperatura de 30 °C. El flujo procedente de la columna se desvio a un espectrometro MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100 °C en el LCT (espectrometro de masas de tiempo de vuelo Zspray™ de Waters - para los metodos 1, 2 y 3), y 3.15 kV a 110 °C en el ZQ™ (espectrometro de masas de cuadrupolo simple Zspray™ de Waters - para los metodos 4 y 5). Se empleo nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un procesador de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B
La medicion por LC se llevo a cabo utilizando un sistema UPLC (cromatograffa ffquida de ultrarresolucion) Acquity (Waters) que comprendfa una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna segun se especifica mas adelante en los metodos respectivos, y la columna se mantuvo a una temperatura de 40 °C. El flujo procedente de la columna se desvio a un detector MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130 °C en el Quattro (espectrometro de masas de cuadrupolo triple de Waters). Se empleo nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un procesador de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Metodo 1
Ademas del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 Kromasil (5 pm,
4.6 x 150 mm) con una tasa de flujo de 1.0 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase movil B: 100% de acetonitrilo; fase movil C: 0.2% de acido formico + 99.8% de agua ultrapura) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 30% de A, un 40% de B y un 30% de C (se mantuvo durante 1 minuto) hasta un 100% de B en 4 minutos, se mantuvo un 100% de B durante 5 min y se restauraron las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 5 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positivo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 900 en 0.8 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.08 segundos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Metodo 2
Ademas del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 Kromasil (5 pm,
4.6 x 150 mm) con una tasa de flujo de 1.0 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase movil B: 100% de acetonitrilo; fase movil C: 0.2% de acido formico + 99.8% de agua ultrapura) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 30% de A, un 40% de B y un 30% de C (se mantuvo durante 1 minuto) hasta un 100% de B en 4 minutos, se mantuvo un 100% de B durante 5 min y se restauraron las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 5 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 900 en 0.8 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.08 segundos.
Metodo 3
Ademas del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 Xterra-MS (5 pm, 4.6 x 150 mm) con una tasa de flujo de 1.0 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 85% de A y un 15% de B (se mantuvo durante 3 minutos) hasta un 20% de A y un 80% de B en 5 minutos, se mantuvo a un 20% de A y un 80% de B durante 6 min, y se restauraron las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 20 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positivo y de 20 V para el modo de ionizacion negativo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 900 en 0.8 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.08 segundos.
Metodo 4
Ademas del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 Sunfire (3.5 pm,
4.6 x 100 mm) con una tasa de flujo inicial de 0.8 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 35% de acetato de amonio 6.5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de acido formico (2 ml/l); fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 100% de A (se mantuvo durante 1 minuto) hasta un 100% de B en 4 minutos, se mantuvo a un 100% de B con una tasa de flujo de 1.2 ml/min durante 4 minutos y se restauraron las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 1000 en 0.4 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.3 segundos.
Metodo 5
Ademas del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 Sunfire (3.5 pm,
4.6 x 100 mm) con una tasa de flujo inicial de 0.8 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 35% de acetato de amonio 6.5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de acido formico (2 ml/l); fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 100% de A (se mantuvo durante 1 minuto) hasta un 100% de B en 4 minutos, se mantuvo a un 100% de B con una tasa de flujo de 1.2 ml/min durante 4 minutos y se restauraron las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 10 pl. Se utilizo un modo de ionizacion positivo con cuatro voltajes del cono diferentes (20, 40, 50, 55 V). Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 1000 en 0.4 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.1 segundos.
Metodo 6
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 hnbrida con puente de etilsiloxano/sflice (BEH) Acquity de Waters (1.7 pm, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.4 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 80% de A y un 20% de B (se mantuvo durante 0.5 minutos) hasta un 10% de A y un 90% de B en 3.5 minutos, se mantuvo durante 2 min y se restauraron las condiciones iniciales durante 2 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 1000 en 0.2 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.1 segundos.
Metodo 7
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 hforida con puente de etilsiloxano/sflice (BEH) Acquity de Waters (1.7 pm, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.4 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 80% de A y un 20% de B (se mantuvo durante 0.5 minutos) hasta un 10% de A y un 90% de B en 3.5 minutos, se mantuvo durante 2 min y se restauraron las condiciones iniciales durante 2 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 2 pl. Los voltajes del cono fueron de 20, 30, 45, 60 V para el modo de ionizacion positivo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 1000 en 0.2 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.1 segundos.
Metodo 8
5
10
15
20
25
30
35
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 BEH (hforida con puente de etilsiloxano/sflice) Acquity de Waters (1.7 pm, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.35 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 90% de A y un 10% de B (se mantuvo durante 0.5 minutos) hasta un 8% de Ay un 92% de B en 3.5 minutos, se mantuvo durante 2 min y se restauraron las condiciones iniciales en 0.5 min, manteniendolas durante 1.5 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 1000 en 0.2 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.1 segundos.
Metodo 9
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 Thermo Hypersil Gold (1.9 pm, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.40 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 72% de A y un 28% de B (se mantuvo durante 0.5 minutos) hasta un 8% de A y un 92% de B en 3.5 minutos, se mantuvo durante 2 min y se restauraron las condiciones iniciales en 0.5 min, manteniendolas durante 1.5 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 1000 en 0.2 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.1 segundos.
Metodo 10
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 HSS (sflice de alta resistencia) de Waters (1.8 pm, 2.4 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.40 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase movil B: 100% de acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 72% de A y un 28% de B (se mantuvo durante 0.5 minutos) hasta un 8% de A y un 92% de B en 3.5 minutos, se mantuvo durante 2 min y se restauraron las condiciones iniciales en 0.5 min, manteniendolas durante 1.5 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 2 pl. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionizacion positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron realizando barridos entre 100 y 1000 en 0.2 segundos con un tiempo de espera entre barridos de 0.1 segundos.
C2. Rotacion optica
La rotacion optica se midio utilizando un polanmetro. [a]D20 indica la rotacion optica medida con luz en la longitud de onda de la lmea D del sodio (589 nm) a una temperatura de 20 °C. La longitud del paso de la celda es de 1 dm. Despues del valor de [a]o20, se indican la temperatura, la concentracion y el disolvente de la solucion que se utilizo para medir la rotacion optica.
C3. Puntos de fusion
Para varios compuestos, se obtuvieron los puntos de fusion con una placa caliente de Kofler, que consistfa en una placa calentada con un gradiente de temperatura lineal, un puntero movible y una escala de temperatura en grados Celsius.
Tabla 6:
Comp.
P.F. (°C) (Kofler) tR (MH+) Metodo de LCMS
28
94 °C 4.60 441 1
29
72 °C 5.29 517 1
30
4.81 469 1
4
6.04 515 1
31
220 °C 3.13 517 1
5
5.47 531 2
32
4.97 455 2
33
5.2 473 2
34
4.7 469 2
6
5.02 553 4
35
5.02 553 4
36
5.02 553 4
37
5.64 505 1
38
5.47 531 2
39
5.6 531 2
40
5.23 547 2
41
5.27 469 2
Comp.
P.F. (°C) (Kofler) tR (MH+) Metodo de LCMS
42
4.94 518 2
43
5.37 517 2
44
5.2 517 2
7
4.98 553 4
8
4.98 553 4
14
210 °C 4.97 463 2
45
210 °C 4.97 463 2
46
217 °C 5.13 567 4
47
213 °C 5.13 567 4
48
167 °C 5.18 567 4
49
167 °C 5.18 567 4
50
196 °C 4.28 550 4
51
209 °C 5.33 549 4
52
214 °C 5.04 473 2
53
182 °C 5.02 571 4
54
158 °C 5.64 557 2
55
161 °C 5.61 549 2
56
159 °C 5.83 567 2
57
155 °C 3.54 518 2
58
220 °C 4.73 544 4
59
159 °C 5.74 553 2
60
159 °C 5.74 553 2
61
5.1 533 6
62
6.02 567 7
63
212 °C 5.91 567 2
64
203 °C 5.71 539 2
65
190 °C 6.13 587 2
66
217 °C 6.17 621 2
67
184 °C 4.88 553 4
68
151 °C 4.62 509 4
69
215 °C 5.33 563 4
70
220 °C 5.15 553 4
71
218 °C 4.45 564 4
11
195 °C 4.58 501 4
72
184 °C 4.83 537 4
73
198 °C 4.73 515 4
74
217 °C 4.53 553 4
75
173 °C 5.02 566 4
12
119 °C 3.29 349 2
76
4.77 512 5
77
170 °C 5 608 5
13
199 °C 4.63 498 5
78
207 °C 8.83 536 3
79
200 °C 8.06 449 3
10
244 °C 9.9 539 3
80
249 °C 10.06 553 3
81
203 °C 4.8 503 5
82
217 °C 4.33 524 5
83
4.92 537 5
84
4.92 537 5
85
163 °C 4.83 563 5
86
182 °C 5.32 541 4
1
158 °C 5.23 622 4
87
181 °C 6.74 606 6
88
5.08 553 6
89
202 °C 5.1 563 6
90
185 °C 5.47 515 6
91
207 °C 5.14 529 6
15
218 °C 4.2 636 9
92
174 °C 4.07 634 9
5
10
15
20
25
Comp.
P.F. (°C) (Kofler) tR (MH+) Metodo de LCMS
16
193 °C 4.01 477 9
26
> 250 °C 1.98 446 9
93
212 °C 2.86 460 9
94
226 °C 3.17 474 9
95
248 °C 3.51 463 9
96
233 °C 4 553 9
97
241 °C 2.71 460 9
98
> 250 °C 3.72 463 9
9
204 °C 3.75 475
9
99
> 260 °C 1.96 427 9
19
2.57 507 9
100
> 260 °C 1.09 413 9
2
212 °C 4.34 567 9
3
172 °C 3.7 564 9
101
> 250 °C 2.65 449 9
102
232 °C 3.46 477 9
103
> 260 °C 2.05 440 9
104
> 250 °C 2.8 474 9
20
3.97 597 10
17
220 °C 5.72 571 8
105
208 °C 5.12 578 10
106
137 °C 3.66 287 8
22
196 °C 4.09 503 8
107
137 °C 3.85 516 8
24
146 °C 4.28 593 8
108
4.23 544 8
25
> 250 °C 4.1 505 8
D. Ejemplos farmacoloaicos
D.1. Metodo in vitro para evaluar la actividad antibacteriana de los compuestos frente a la cepa ATCC607 de M. Smegmatis
Se rellenaron placas de microtitulacion de plastico de 96 pocillos esteriles de fondo plano con 180 pl de agua desionizada esteril, suplementada con un 0.25% de BSA. Posteriormente, se anadieron soluciones patron (7.8 x concentracion de prueba final) de los compuestos en volumenes de 45 pl a una serie de pocillos por duplicado en la columna 2, con el fin de poder evaluar sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron diluciones en serie con un factor de dilucion de 5 (45 pl en 180 pl) directamente en las placas de microtitulacion desde la columna 2 hasta la 11 utilizando un sistema robotico de diseno (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron cada 3 diluciones para minimizar los errores debidos al pipeteado con compuestos muy hidrofobos. En cada placa de microtitulacion, se incluyeron muestras de control no tratadas con (columna 1) y sin (columna 12) inoculo. Se anadieron aproximadamente 250 UFC por pocillo de inoculo bacteriano, en un volumen de 100 pl en 2.8x medio de caldo de Mueller-Hinton, a las filas A-H, excepto la columna 12. Se anadio el mismo volumen de medio de caldo sin inoculo a la columna 12 en las filas A-H. Los cultivos se incubaron a 37 °C durante 48 horas en una atmosfera humidificada con un 5% de CO2 (incubadora con valvula abierta al aire y ventilacion continua). Al final de la incubacion, dos dfas despues de la inoculacion, se cuantifico el crecimiento bacteriano fluorimetricamente. Por consiguiente, se anadio Alamar Blue (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 pl y las placas se incubaron durante 2 horas mas a 50 °C.
La fluorescencia se registro en un fluonmetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitacion de 530 nm y una longitud de onda de emision de 590 nm (ganancia de 30). El porcentaje de inhibicion del crecimiento obtenido con los compuestos se calculo de acuerdo con metodos estandar y se expreso como CI90 (pg/ml), que define la concentracion que provoca un 90% de inhibicion del crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
D.2. Metodo in vitro para evaluar la actividad antibacteriana de los compuestos frente a una cepa que no sea micobacteriana
Preparacion de suspensiones bacterianas para las pruebas de susceptibilidad:
Las bacterias utilizadas en este estudio se cultivaron durante toda la noche en matraces que conteman 100 ml de caldo de Mueller-Hinton (Becton Dickinson - n.° de cat. 275730) en agua desionizada esteril con agitacion a 37 °C. Las soluciones patron (0.5 ml/tubo) se conservaron a -70 °C hasta su uso. Se llevaron a cabo titulaciones de las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
bacterias en placas de microtitulacion para detectar la DICT50, donde la DICT50 representa la dilucion que proporciona un crecimiento bacteriano de un 50% de los cultivos inoculados.
En general, se utilizo un nivel de inoculo de aproximadamente 100 DICT50 para las pruebas de susceptibilidad. Pruebas de susceptibilidad antibacteriana: Determinacion de CI90
Ensayo en placas de microtitulacion
Se rellenaron placas de microtitulacion de plastico de 96 pocillos esteriles de fondo plano con 180 pl de agua desionizada esteril, suplementada con un 0.25% de BSA. Posteriormente, se anadieron las soluciones patron (7.8 x concentracion de prueba final) de los compuestos en volumenes de 45 pl en la columna 2. Se realizaron diluciones en serie con un factor de dilucion de 5 (45 pl en 180 pl) directamente en las placas de microtitulacion desde la columna 2 hasta llegar a la columna 11. En cada placa de microtitulacion, se incluyeron muestras de control no tratadas con (columna 1) y sin (columna 12) inoculo. Dependiendo del tipo de bacteria, se anadieron aproximadamente de 10 a 60 UFC por pocillo de inoculo bacteriano (100 DICT50), en un volumen de 100 pl en 2.8x medio de caldo de Mueller-Hinton, a las filas A-H, excepto la columna 12. Se anadio el mismo volumen de medio de caldo sin inoculo a la columna 12 en las filas A-H. Los cultivos se incubaron a 37 °C durante 24 horas en una atmosfera normal (incubadora con valvula abierta al aire y ventilacion continua). Al final de la incubacion, un dfa despues de la inoculacion, se cuantifico el crecimiento bacteriano fluorimetricamente. Por consiguiente, se anadio resazurina (0.6 mg/ml) en un volumen de 20 pl a todos los pocillos 3 horas despues de la inoculacion y las placas se volvieron a incubar durante toda la noche. Un cambio de color de azul a rosado indico el crecimiento de bacterias.
La fluorescencia se registro en un fluonmetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitacion de 530 nm y una longitud de onda de emision de 590 nm. El % de inhibicion del crecimiento obtenido con los compuestos se calculo de acuerdo con metodos estandar. La CI90 (expresada en pg/ml) se definio como la concentracion que provoca un 90% de inhibicion del crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 7 para un ensayo que emplea un cepa de Staphylococcus aureus.
Metodo de dilucion en agar
Los valores de CMI99 (la concentracion minima para obtener un 99% de inhibicion del crecimiento bacteriano) se pueden determinar aplicando el metodo de dilucion en agar estandar segun las normas del NCCLS*, donde los medios utilizados incluyen el agar de Mueller-Hinton.
* Instituto de normas para laboratorios clmicos. 2005. Metodos para pruebas de susceptibilidad antimicrobiana por dilucion para bacterias que crecen aerobicamente: norma aprobada - sexta edicion
Ensayos de curva de letalidad
La actividad bactericida o bacteriostatica de los compuestos se puede determinar en un ensayo de curva de letalidad utilizando el metodo de microdilucion en caldo*. En un ensayo de curva de letalidad con Staphylococcus aureus, el inoculo inicial de S. aurues contiene 106 UFC/ml en caldo de Muller Hinton. Los compuestos antibacterianos se utilizan con una concentracion que es de 0.1 a 10 veces la CMI (es decir, la CI90 determinada en un ensayo de placas de microtitulacion). Los pocillos que no reciben agente antibacteriano constituyen el control de crecimiento del cultivo. Las placas que contienen el microorganismo y los compuestos de prueba se incuban a 37 °C. Despues de 0, 3, 6 y 24 h de incubacion, se toman muestras para determinar los recuentos viables por dilucion en serie (de 10-1 a 10'6) en PBS esteril y se colocan en placas (200 pl) sobre agar de Mueller Hinton. Las placas se incuban a 37 °C durante 24 h y se determina el numero de colonias. Las curvas de letalidad se pueden construir representando en una grafica el log^UFC por ml frente al tiempo. Normalmente, se define un efecto bactericida como una reduccion de 3-log-i0 en el numero de UFC por ml en comparacion con un inoculo no tratado. El posible efecto de arrastre de los farmacos se elimina mediante diluciones en serie y contando las colonias en la dilucion mas elevada utilizada al colocarlas en las placas.
* Zurenko, G.E. et al. "In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents". Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinacion de los niveles celulares de ATP
Con el fin de analizar el cambio en la concentracion celular total de ATP (utilizando el kit de bioluminiscencia de ATP, Roche), se llevan a cabo ensayos dejando crecer un cultivo de patron de S. aureus (ATCC29213) en matraces de Mueller Hinton de 100 ml y se incuban en una incubadora-agitadora durante 24 h a 37 °C (300 rpm). Se mide la DO405 y se calculan las UFC/ml. Se diluyen los cultivos hasta 1 x 106 UFC/ml (concentracion final para la medicion de ATP: 1 x 105 UFC/100 pl por pocillo) y se anade el compuesto de prueba con una concentracion que es de 0.1 a 10 veces la CMI (es decir, la CI90 determinada en un ensayo de placas de microtitulacion). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37 °C. Se utilizan 0.6 ml de suspension bacteriana de los tubos con tapon a presion y se anaden a tubos eppendorf nuevos de 2 ml. Se anaden 0.6 ml de reactivo de lisis celular (kit de Roche), se mezclan con un vortex a la velocidad maxima y se incuban durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se enfnan
con hielo. Se deja que el luminometro se caliente hasta 30 °C (Luminoskan Ascent de Labsystems con inyector). Se rellena una columna (= 6 pocillos) con 100 jl de la misma muestra. Se anaden 100 jl de reactivo Luciferasa a cada pocillo utilizando el sistema inyector. Se mide la luminiscencia durante 1 s.
Tabla 7: valores de CI90 (|ig/ml).
Comp. N.°
CI90 (Mg/ml)
STA B29213
MSM 607
28
> 27.85 11.09
29
32.65
30
> 29.62
4
> 32.47
31
> 32.54
5
8.42
32
> 28.69
33
14.96
34
> 29.57
6
> 13.86 > 13.86
35
> 43.03
36
32.85
37
> 31.84
38
> 33.54
39
33.54
40
13.75
41
> 29.57
42
32.71
43
20.60
44
> 32.65
7
> 34.82
8
> 34.82
14
11.60
45
19.23
46
> 35.71
47
17.86 4.49
48
> 35.71
49
> 44.06
50
> 43.79
51
> 42.92
52
19.77
53
> 44.89
54
> 43.45
55
> 43.09
56
> 44.60
57
20.32
58
8.47
59
17.45
60
> 43.03
61
15.85 3.16
62
15.85 3.16
63
> 44.79
64
> 43.02
65
> 46.15
66
> 49.51
67
> 43.98
68
> 40.66
69
> 44.98
70
> 44.71
71
> 44.46
11
> 39.76
72
33.82
73
> 41.02
74
6.95
75
34.89
Comp. N.°
CI90 (Mg/ml)
STA B29213
MSM 607
12
> 21.99
76
> 21.99
77
> 47.23
13
25.56
78
13.47
79
28.25
10
4.27
80
4.40
81
10.05
83
> 33.79
84
> 33.79
85
34.54
86
> 43.95
1
6.81
87
> 48.13
109
> 48.21
88
3.98 3.16
89
> 44.39
90
> 41.36
91
3.16 0.63
15
11.27
92
4.59
16
5.99 2.39
26
> 30.85 3.09
93
10.83 3.05
94
14.99 6.70
95
15.22 6.06
96
13.86 6.19
97
16.25 4.08
98
15.62 7.83
9
7.58 4.78
99
> 13.31 > 13.31
19
> 16.08 > 16.08
100
> 11.28 > 11.28
2
11.29 3.57
3
7.10 3.56
101
> 12.04 12.04
110
> 15.03 > 15.03
102
14.58 11.58
103
> 11.93 > 11.93
104
16.92 6.74
20
7.50 3.76
17
14.32 14.32
105
14.49 14.49
106
14.37 11.42
22
> 16.31 16.31
107
> 12.96 12.96
24
8.38 7.47
108
> 13.67 > 13.67
25
1.59 6.34
STA B29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); MSM 607 significa Mycobacterium smegmatis (ATCC607); ATCC son las siglas en ingles que hacen referencia al cultivo tisular tipo americano.

Claims (27)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (la) o (Ib):
    (R1)
    R3 R4
    imagen1
    N—R
    6
    N R2
    (la)
    imagen2
    R'
    N—R
    6
    (Ib)
    incluida cualquiera de sus formas estereoqmmicamente isomericas, donde
    p
    R1
    R2
    R3
    es un numero entero igual a 1, 2, 3 o 4;
    es hidrogeno, ciano, ciano(alquilo C1-6), formilo, carboxilo, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)-(alquilo C1-6), alquiltio C1-6, (alquiltio C1-6)-(alquilo C1-6), -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino(alquilo C1.6), (alquil C1-6)carbonilamino(alquilo C1-6), R9bR10bN-C(=O)-, aril(alquilo C1. 6), arilcarbonilo, R9aR10aN-(alquilo C1.6), di(aril)(alquilo C1.6), arilo, cicloalquilo C3-6, R9aR10aN-, R9aR10aN- C(=O)-, (alquil C1-4)-S(=O)2- o Het;
    es hidrogeno, alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, (alquiloxi C1-6)-(alquiloxi C1-6), alquiltio C1.6,
    mono- o di(alquil C1-6)amino, amino, pirrolidino o un radical de formula O, S, NH o A/-(alquilo C1.6);
    imagen3
    donde Y es CH2,
    es hidrogeno, halo, alquilo C1-6, arilo o Het;
    R4 es arilo1 o Het;
    R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, aril(alquilo C1.6), Het, Het(alquilo C1.6) o -C(=NH)-NH2;
    R7 es hidrogeno, alquilo C1-6 o mono- o di(alquil C1-6)amino;
    118
    R es oxo; o
    R7 y R8 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
    R9a y R10a, junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1 H-azepinilo, hexahidro-1 H-1,4-diazepinilo,
    hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, halo, aril(alquilo C1-6), hidroxi, alquiloxi C1.6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquiltio C1.6, (alquiltio C1-@)-(alquilo C1.6), arilo, piridilo o pirimidinilo;
    R9b y R10b representan cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, arilo o Het; R11 es hidrogeno o alquilo C1-6;
    arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno
    opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo C1-6, halo, ciano, ciano(alquilo C1.6), nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, polihaloalquilo C1.6,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    alquiloxi C1-6, (alquiloxi Ci-6)-(alquilo Ci-a), polihaloalquiloxi C1-6, carboxilo, (alquiloxi Ci-6)carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbonilo;
    arilo1 es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno
    opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo C1-6, halo, ciano, ciano(alquilo C1-6), nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1.6, alquiloxi C1.6, (alquiloxi C1-6)-(alquilo C1.6), alquiltio C1-6, polihaloalquiloxi C1.6, carboxilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, aminocarbonilo, Het, mono- o di(alquil C1. 6)aminocarbonilo, o (alquil C1-4)-S(=O)2-;
    Het es un heterociclo monodclico seleccionado entre W-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
    morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bidclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monodclico y bidclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o aril(alquilo C1-6);
    sus W-oxidos, sus sales farmaceuticamente aceptables o sus solvatos.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1 es halo, (alquil C1-4)-S(=O)2- o Het.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde p es 1.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 es
    alquiloxi C1-6 o un radical de formula
    imagen4
    donde Y es O.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R3 es hidrogeno.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente, donde dicho sustituyente se selecciona entre halo, ciano o (alquil C1-4)-S(=O)2-.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R4 es naftilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R6 es hidrogeno, alquilo C1- 6, fenil(alquilo C1.6) o -C(=NH)-NH2.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R7 es hidrogeno y R8 es oxo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto es un compuesto de formula (la).
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 se encuentra en la posicion 6 del anillo de quinolina.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo o alquiloxi.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Het es piperdinilo, furanilo, piridinilo, benzofuranilo o benzo[1,3]dioxolilo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde p es 1;
    R1 es halo, alquiltio C1-6, (alquil C1-4)-S(=O)2 o Het;
    R2 es alquiloxi C1-6 o morfolinilo;
    R3 es hidrogeno;
    R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o (alquil C1-4)-S(=O)2-, en la posicion 3 o 4; y R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, fenil(alquilo C1-6) o -C(=NH)-NH2.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos:
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    que incluyen cualquiera de sus formas estereoqmmicamente isomericas; uno de sus N-oxidos; una de sus sales farmaceuticamente aceptables o uno de sus solvatos.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como una medicina.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para su uso como una medicina para el 5 tratamiento de una infeccion bacteriana.
  18. 18. Una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  19. 19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para la elaboracion de un
    10 medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana.
  20. 20. El uso de acuerdo con la reivindicacion 19, donde la infeccion bacteriana es una infeccion con una bacteria
    grampositiva.
  21. 21. El uso de acuerdo con la reivindicacion 20, donde la bacteria grampositiva es Staphylococcus aureus.
  22. 22. El uso de acuerdo con la reivindicacion 20, donde la bacteria grampositiva es Staphylococcus aureus resistente a
    15 la meticilina.
  23. 23. El uso de acuerdo con la reivindicacion 19, donde la infeccion bacteriana es una infeccion micobacteriana.
  24. 24. El uso de acuerdo con la reivindicacion 23, donde la infeccion micobacteriana es una infeccion con Mycobacterium tuberculosis.
  25. 25. Una combinacion de (a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y (b) uno o mas
    20 agentes antibacterianos diferentes.
  26. 26. Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y (b) uno o mas agentes antibacterianos diferentes, como un preparado combinado para su uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infeccion bacteriana.
  27. 27. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que:
    5
    10
    15
    a) se desprotege un intermedio de formula (II-a), donde P1 es un grupo protector adecuado

    (R1V r3 r4 1

    p' 1 1 (R\

    N—P1 (IIa) N
    N—H (Ia-1)
    imagen8
    R3 r4
    imagen9
    para preparar compuestos de formula (la), donde R6 es hidrogeno, estando representados dichos compuestos por la formula (la-1);
    b) se desprotege un intermedio de formula (IIa) con un acido adecuado
    imagen10
    representados dichos compuestos por la formula (lb-2); o
    c) se hace reaccionar un intermedio de formula (Va) con un compuesto de formula (Vla)
    (R1)p
    R3 r4
    imagen11
    O
    imagen12
    (R1)p
    R3 r4
    N—R
    6
    N nr2
    imagen13
    N—R6 (la)
    +
    (Va) (Vla) (la)
    para preparar compuestos de formula (la);
    o, si se desea, se convierten compuestos de formula (la) o (lb) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la tecnica y ademas, si se desea, se convierten los compuestos de formula (la) o (lb) en una sal de adicion de acido atoxica terapeuticamente activa mediante el tratamiento con un acido o en una sal de adicion de base atoxica terapeuticamente activa mediante el tratamiento con una base o, a la inversa, se convierte la forma salina de adicion de acido en la base libre mediante el tratamiento con alcali o se convierte la sal de adicion de base en el acido libre mediante el tratamiento con acido; y, si se desea, se preparan sus formas estereoqmmicamente isomericas o sus N- oxidos.
ES13719524.4T 2012-04-27 2013-04-26 Derivados de quinolina antibacterianos Active ES2576491T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12165934 2012-04-27
EP12165934 2012-04-27
PCT/EP2013/058703 WO2013160435A1 (en) 2012-04-27 2013-04-26 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2576491T3 true ES2576491T3 (es) 2016-07-07

Family

ID=48227271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13719524.4T Active ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2013-04-26 Derivados de quinolina antibacterianos

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9133167B2 (es)
EP (1) EP2841425B1 (es)
JP (1) JP6153604B2 (es)
KR (1) KR102110355B1 (es)
CN (1) CN104254527B (es)
AU (1) AU2013254674B2 (es)
CA (1) CA2869718C (es)
DK (1) DK2841425T3 (es)
EA (1) EA035443B1 (es)
ES (1) ES2576491T3 (es)
IN (1) IN2014MN02364A (es)
MX (1) MX355050B (es)
PL (1) PL2841425T3 (es)
WO (1) WO2013160435A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6153603B2 (ja) * 2012-04-27 2017-06-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 抗菌性キノリン誘導体
CN107001316A (zh) * 2014-08-06 2017-08-01 诺华股份有限公司 作为抗菌剂的喹诺酮衍生物
KR102480410B1 (ko) 2016-03-07 2022-12-22 더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크. 항박테리아 화합물 및 그의 용도
KR102574912B1 (ko) * 2016-08-17 2023-09-07 덕산네오룩스 주식회사 유기전기 소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
WO2018048882A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection
KR102695633B1 (ko) * 2021-12-17 2024-08-14 한국화학연구원 피리미딘을 포함하는 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이의 결핵 치료제 용도
KR20240161147A (ko) 2022-03-14 2024-11-12 슬랩 파마슈티컬스 엘엘씨 다중 사이클릭 화합물

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
BRPI0312927B8 (pt) 2002-07-25 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv "compostos, derivados de quinolina, composição, seu uso como inibidores micobacteriais, bem como processo para preparação dos referidos derivados".
HRP20090673T1 (hr) 2004-01-23 2010-01-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kvinolina i njihova uporaba kao mikobakterijskih inhibitora
NZ547277A (en) * 2004-01-23 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
DE602005006744D1 (de) 2004-01-29 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate zur verwendung als inhibitoren von mycobakterien
ATE390925T1 (de) 2004-05-28 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verwendung von substituierten chinolin-derivaten zur behandlung von arzneimittelresistenten mycobakteriellen erkrankungen
WO2005123081A2 (en) 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
RS56357B1 (sr) 2004-09-28 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Vezujući domen bakterijske atp sintaze
EE05394B1 (et) 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JO3270B1 (ar) 2005-06-28 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا
LT1898909T (lt) 2005-06-28 2017-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolino dariniai kaip antibakteriniai agentai
JO2752B1 (en) 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO3077B1 (ar) 2005-07-28 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين مضادة للبكتيريا
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2725B1 (en) * 2006-12-06 2013-09-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2685B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2684B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2683B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
US20110059948A1 (en) * 2008-01-14 2011-03-10 Jyoti Chattopadhyaya Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivatives as anti-mycobacterial agents
JP6153603B2 (ja) * 2012-04-27 2017-06-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 抗菌性キノリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL2841425T3 (pl) 2016-10-31
JP6153604B2 (ja) 2017-06-28
EA201491982A1 (ru) 2015-02-27
IN2014MN02364A (es) 2015-08-14
EP2841425A1 (en) 2015-03-04
MX2014013056A (es) 2014-12-10
HK1205514A1 (en) 2015-12-18
AU2013254674A1 (en) 2014-10-16
CA2869718A1 (en) 2013-10-31
US20150065502A1 (en) 2015-03-05
CN104254527A (zh) 2014-12-31
JP2015518003A (ja) 2015-06-25
MX355050B (es) 2018-04-02
EP2841425B1 (en) 2016-03-23
US9133167B2 (en) 2015-09-15
DK2841425T3 (en) 2016-06-27
KR102110355B1 (ko) 2020-05-14
EA035443B1 (ru) 2020-06-17
CN104254527B (zh) 2017-05-31
KR20150013156A (ko) 2015-02-04
CA2869718C (en) 2021-05-11
WO2013160435A1 (en) 2013-10-31
AU2013254674B2 (en) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2576491T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos
ES2345463T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos.
PT2099758E (pt) Derivados de quinolina antibacterianos
ES2366062T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos.
ES2344535T3 (es) Derivados antibacterianos de quinolina.
ES2407824T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos
ES2607879T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos
ES2354755T3 (es) Derivados de quinolina antibacterianos.
ES2397358T3 (es) Derivados de quinolina como agentes antibacterianos
HK1137431B (en) Antibacterial quinoline derivatives
EA040841B1 (ru) Антибактериальные производные хинолина
HK1137433B (en) Antibacterial quinoline derivatives