ES2576107T3

ES2576107T3 - Revestimiento que comprende una capa de imprimación amorfa y una capa de reservorio semicristalina

Info

Publication number: ES2576107T3
Application number: ES09751163.8T
Authority: ES
Inventors: Florencia Lim; Mikael O. Trollsas; Syed Faiyaz Ahmed Hossainy; Stephen D. Pacetti
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2008-05-21
Filing date: 2009-05-08
Publication date: 2016-07-05
Anticipated expiration: 2029-05-08
Also published as: US8661630B2; JP5579705B2; EP2296721A2; EP2296721B1; US9592323B2; US20140178454A1; WO2009142934A3; WO2009142934A2; JP2014221398A; JP2011520557A; US20090291111A1; JP5967591B2

Abstract

Un dispositivo implantable que comprende un revestimiento, revestimiento que comprende: una capa de reservorio que comprende un polímero biodegradable semicristalino y una imprimación que comprende un polímero amorfo biodegradable, donde el polímero amorfo presenta una miscibilidad de al menos 5 % en el polímero semicristalino, donde el revestimiento presenta una velocidad de degradación o absorción de forma que en un periodo de 6 meses después del despliegue del dispositivo implantable, el revestimiento presenta una pérdida de masa del 80 % o más, donde el polímero semicristalino se elige de entre el grupo consistente en poli(L-lactida-co-glicolida) (PLLGA) semicristalino con contenido de L-lactida que varía entre 65 % molar a 100 % molar, terpolímero poli(L-ácido láctico-co-glicolida-co-caprolactona) (PLLA-GA-CL) semicristalino con contenido de L-lactida que varía de 65 % molar o superior, poli(L-ácido láctico-co-caprolactona) (PLLA-CL) semicristalino (L-lactida/CL >= 75/25 o 70/30 por molar) y combinaciones de estos, y donde el polímero amorfo se elige del grupo consistente en poli(D,L-lactida) (PDLA) amorfo, poli(Llactida- co-D,L-lactida) (PLLLA) amorfo con contenido de D,L-lactida de 30 % molar o superior, poli(D,Llactida- co-glicolida) (PDLGA) amorfo con contenido de glicolida de 10 a 50 % molar, poli(L-lactida-coglicolida) (PLLGA) amorfo con contenido de L-lactida de 75 % molar o inferior, poli(glicolida-co caprolactona) (PGACL) amorfo con contenido de glicolida de 70 % molar o inferior, poli(D,L-lactida-cocaprolactona) (PDLACL) amorfo con contenido de caprolactona de 70 % molar o inferior, poli(L-lactidaco- caprolactona) (PLLACL) amorfo con contenido de L-lactida inferior a 70 % molar, pero superior a 30 % molar, copolímeros amorfos de carbonato de trimetileno con glicolida, D,L-lactida y/o L-lactida, terpolímeros poli(D,L-lactida-co-glicolida-co-caprolactona) (PDLGA-CL) y PLLA-GA-CL amorfos con contenido de L-lactida de 65 % molar o inferior y combinaciones de estos.

Description

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DESCRIPCION

Revestimiento que comprende una capa de imprimacion amorfa y una capa de reservorio semicristalina CAMPO DE LA INVENCION

[0001] La presente invencion hace referencia a una composicion semicristalina para revestir un dispositivo implantable.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0002] La intervencion coronaria percutanea (PCI) es un procedimiento para tratar una enfermedad ca^aca. Se introduce un ensamblaje de cateter con una parte de balon de forma percutanea en el sistema cardiovascular de un paciente mediante la arteria femoral o braquial. Se avanza el ensamblaje de cateter por la vasculatura coronaria hasta que la parte de balon se coloca sobre la lesion oclusiva. Una vez en posicion sobre la lesion, se infla el balon hasta un tamano predeterminado con el fin de comprimir radialmente la placa aterosclerotica de la lesion para remodelar la pared del lumen. A continuacion, se desinfla el balon hasta un perfil mas pequeno con el fin de permitir que el cateter se retire de la vasculatura del paciente.

[0003] Entre los problemas asociados al procedimiento anterior se incluye la formacion de colgajos de la mtima o paredes arteriales desgarradas que pueden colapsar y ocluir el conducto sangumeo una vez se ha desinflado el balon. Ademas, se puede desarrollar trombosis y reestenosis de la arteria a lo largo de varios meses despues del procedimiento, lo que puede requerir otro procedimiento de angioplastia o una operacion de bypass quirurgica. Con el fin de reducir la oclusion total o parcial de la arteria por el colapso de la pared arterial y con el fin de reducir la probabilidad de trombosis o reestenosis, se implanta un stent en la arteria para mantener la arteria abierta.

[0004] Los stents de liberacion de farmacos han reducido la incidencia de reestenosis intra-stent (ISR) despues de ICP (vease, p. ej., Serruys, P.W., et al., J. Am. Coll. Cardiol. 39:393-399 (2002)), que ha atormentado a la cardiologfa intervencionista durante mas de una decada. Sin embargo, quedan varios retos en la tecnica de los stents de liberacion de farmacos. Por ejemplo, la integridad del revestimiento comprometida cuando se utiliza un polfmero bioabsorbible amorfo para revestir un stent, lo que puede ser resultado de las condiciones de la esterilizacion por oxido de etileno (ETO) o de las condiciones de engarce de un stent sobre el balon de administracion. Condiciones tal como temperatura elevada, humedad relativa alta y una concentracion alta de ETO en el proceso de esterilizacion por ETO pueden tener como resultado el plastificado y la adhesion del revestimiento al balon mediante el flujo y deformacion del polfmero. De forma similar, puede fluir un polfmero bioabsorbible completamente amorfo cuando se engarza a temperaturas elevadas sobre el balon de administracion.

[0005] Otra tecnica relacionada con los stents liberadores de farmacos incluye WO/2006/065685 (Advanced Cardiovascular Systems) "Abluminal, Multilayer Coating Constructs for Drug-Delivery Stents" que expone un elemento estructural de un dispositivo medico implantable tal como un stent. En una forma de realizacion, esta revestido con una capa que comprende poli(ester amida) asf como otra capa que comprende un reservorio para llevar un farmaco, donde el reservorio puede ser un polfmero biodegradable y rapamicina. Sin embargo, no se menciona el estado de la cristalinidad del polfmero.

[0006] US 2008/0008735 (Tobias Diener) "Process for Manufacturing a Stationary State of Crystalline Polymer of a Biodegradable Polymer Matrix Carrying an Active Substance and a PolymerMatrix Produced Thereby" expone un stent con un revestimiento que comprende poli-L-lactida con una sustancia activa. El revestimiento de poli- L-lactida es amorfo o semicristalino y es sometido a un tratamiento termico para estabilizar su caractenstica de elucion durante el almacenamiento. Esta referencia unicamente menciona una capa cristalina y no describe una capa de imprimacion amorfa adicional.

[0007] EP 1764118 (CV Therapeutics) "Polymer Coating for Medical Devices" describe un revestimiento para un dispositivo medico con una superficie metalica activada, revestimiento que comprende una capa de union y una capa recipiente. La capa de union comprende una polilactida cristalina y la capa recipiente puede ser una o mas capas de un poliester con un farmaco. En una forma de realizacion preferida, la capa interna esta realizada con un poliester semicristalino y al menos una capa externa comprende poliester amorfo con un farmaco. A diferencia del presente caso, la capa de union no es una capa amorfa.

[0008] Las formas de realizacion de la presente invencion abordan las necesidades y problemas identificados anteriormente.

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SUMARIO DE LA INVENCION

[0009] La presente invencion proporciona un dispositivo medico que comprende un revestimiento, segun se define en las reivindicaciones, que comprende una capa que comprende un polfmero semicristalino y una capa de imprimacion que comprende un polfmero amorfo. El poKmero semicristalino comprende uno o mas dominios cristalinos y uno o mas dominios amorfos. Ademas, los dominios cristalinos presentan una temperatura de fusion (Tm) y una relacion de masa con (de 10 a 30 %) los dominios amorfos con el fin de impedir que un revestimiento formado del polfmero semicristalino fluya o se adhiera a un balon utilizado con el dispositivo medico en un proceso que forma o trata el revestimiento, p. ej., la esterilizacion por ETO a una temperatura por encima o alrededor de la temperatura de transicion vttrea del polfmero que contiene el farmaco y/o un proceso de engarce de stent a temperaturas por encima o alrededor de la temperatura de transicion vttrea del poifmero que contiene el farmaco. La capa de imprimacion que comprende un polfmero de poliester amorfo presenta generalmente buena adhesion al sustrato metalico de un dispositivo implantable y se degrada de forma mas rapida que el polfmero de poliester semicristalino.

[0010] Por lo tanto, un revestimiento que incluye estas capas ha mejorado la integridad del revestimiento mientras se mantiene la integridad mecanica despues de la esterilizacion por EtO. Ademas, debido a la rapida absorcion del polfmero amorfo, el plazo de tiempo para la bioabsorcion de un revestimiento que comprende la capa que comprende el polfmero semicristalino y de una capa de imprimacion que comprende una capa amorfa puede adaptarse por la diferencia de la velocidad de absorcion de la capa de imprimacion amorfa y la capa semicristalina. Ademas, un revestimiento como el descrito en el presente documento presenta una estabilidad de la vida util y una reproducibilidad de la velocidad de liberacion mejores que resultan de los atributos de la capa que comprende el polfmero semicristalino.

[0011] El revestimiento descrito en el presente documento es generalmente degradable o bioabsorbible. En algunas formas de realizacion, el revestimiento puede degradarse en el plazo de aproximadamente 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses o 24 meses despues del implante de un dispositivo medico que comprende el revestimiento. La degradacion total aqrn implica la perdida completa de la masa. En algunas formas de realizacion, el revestimiento puede degradarse completamente o absorberse en un plazo de 24 meses despues del implante de un dispositivo medico que comprende el revestimiento.

[0012] En algunas formas de realizacion, el revestimiento puede incluir uno o mas agentes bioactivos, p. ej., farmaco(s). Algunos agentes bioactivos de ejemplo que pueden estar incluidos en un revestimiento descrito anteriormente son paclitaxel, docetaxel, estradiol, beta-estradiol, donantes de oxido mtrico, superoxido dismutasas, mimeticos de superoxido dismutasas, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), biolimus, tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-20 hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol- rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (ABT-578), temsirolimus, deforolimus, Y-hirudina, clobetasol, pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, fenofibrato, profarmacos de estos, cofarmacos de estos y combinaciones de estos. Algunos otros ejemplos del agente bioactivo incluyen ARNip y/u otros oligonucleotidos que inhiben la migracion de las celulas endoteliales. Algunos ejemplos adicionales del agente bioactivo tambien pueden ser acido lisofosfatfdico (LPA) o esfingosina-1-fosfato (S1P). LPA es un fosfolfpido "bioactivo" capaz de generar actividades similares al factor de crecimiento en una amplia variedad de tipos de celulas normales y malignas. LPA desempena un papel importante en procesos fisiologicos normales tal como la curacion de heridas y en el tono vascular, la integridad vascular o la reproduccion.

[0013] El dispositivo implantable descrito en el presente documento puede formarse sobre un dispositivo implantable tal como un stent, que puede ser implantado en un paciente con el fin de tratar, impedir, mitigar o reducir una afeccion medica vascular o con el fin de proporcionar un efecto que favorezca la cicatrizacion. En algunas formas de realizacion, la afeccion medica vascular o la afeccion vascular es una enfermedad arterial coronaria (CAD) y/o enfermedad vascular periferica (PVD). Algunos ejemplos de tales enfermedades medicas vasculares son reestenosis y/o aterosclerosis. Otros ejemplos de estas afecciones incluyen trombosis, hemorragia, diseccion o perforacion vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, claudicacion, proliferacion anastomotica (para injertos de vena y artificiales), obstruccion del conducto biliar, obstruccion de la uretra, obstruccion del tumor o combinaciones de estos.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO

[0014] La figura 1 ilustra un polfmero semicristalino con dominios cristalinos (bloques pesados) y dominios amorfos (lmeas ondeantes);

DESCRIPCION DETALLADA

[0015] La presente invencion proporciona un dispositivo medico que comprende un revestimiento que comprende una capa que comprende un polfmero semicristalino y una capa de imprimacion que comprende un polfmero

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amorfo, de acuerdo con la reivindicacion 1. El poftmero semicristalino comprende uno o mas dominios cristalinos y uno o mas dominios amorfos. Ademas, los dominios cristalinos presentan una temperatura de fusion (Tm) y una relacion de masa con (de 10-30 %) los dominios amorfos con el fin de impedir que un revestimiento formado del poftmero semicristalino fluya o se adhiera a un balon utilizado con el dispositivo medico en un proceso que forma o trata el revestimiento, p. ej., la esterilizacion por ETO a una temperatura por encima o alrededor de la temperatura de transicion vftrea del poftmero que contiene el farmaco y/o un proceso de engarce de stent a temperaturas por encima o alrededor de la temperatura de transicion vftrea del poftmero que contiene el farmaco. Una capa de imprimacion que comprende un poftmero de poliester amorfo presenta generalmente buena adhesion al sustrato metalico de un dispositivo implantable y se degrada de forma mas rapida que el poftmero de poliester semicristalino.

[0016] El poftmero de poliester amorfo puede elegirse para que sea miscible parcial o completamente con la capa de reservorio de manera que la capa de reservorio y la capa de imprimacion puedan presentar buena compatibilidad. En algunas formas de realizacion, se elige una miscibilidad de al menos 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 70 %, 90 % o 95 % del poftmero de imprimacion en el poftmero de reservorio.

[0017] En algunas formas de realizacion, se puede elegir que el poftmero amorfo para formar la capa de imprimacion tenga una temperatura de transicion vftrea (Tg) inferior a la Tg del poftmero de reservorio.

[0018] Un revestimiento que incluye estas capas ha mejorado la integridad del revestimiento mientras se mantiene la integridad mecanica despues de la esterilizacion por EtO. Ademas, el poftmero amorfo puede presentar una velocidad de degradacion o absorcion mas rapida o mas lenta que la capa de reservorio y asf, el plazo de tiempo de bioabsorcion de un revestimiento que comprende la capa que comprende el poftmero semicristalino y de una capa de imprimacion que comprende una capa amorfa puede adaptarse por la diferencia de la velocidad de absorcion de la capa de imprimacion amorfa y la capa semicristalina. Asimismo, un revestimiento segun se describe en el presente documento presenta una estabilidad de la vida util y una reproducibilidad de la velocidad de liberacion mejores que resultan de los atributos de la capa que comprende el poftmero semicristalino.

[0019] Generalmente, un revestimiento descrito en el presente documento puede degradarse o absorberse a una velocidad a la que el revestimiento tendra aproximadamente 80 % o mas de perdida de masa en un periodo de 6 meses despues de su despliegue (p. ej., implantado en un vaso sangumeo de un paciente). En algunas formas de realizacion, la perdida de masa del revestimiento en el mismo periodo puede ser aproximadamente 90 % o mas, 95 % o mas, o aproximadamente 99 % o mas.

[0020] Segun su uso en el presente documento, el termino "capa que comprende un poftmero semicristalino" se utiliza indistintamente con el termino "capa semicristalina" y el termino "capa de imprimacion que comprende un poftmero amorfo" se utiliza indistintamente con el termino "capa de imprimacion amorfa" o "capa amorfa". En algunas formas de realizacion, se hace referencia al termino "capa semicristalina" como "capa de reservorio" y a veces se hace referencia al termino "capa de imprimacion amorfa" como "capa de imprimacion".

[0021] En algunas formas de realizacion, se puede hacer referencia al termino "dominio" como "fase". Por lo tanto, se puede hacer referencia al termino "dominio cristalino" como "fase cristalina". De forma similar, se puede hacer referencia al termino "dominio amorfo" como "fase amorfa".

[0022] Segun su uso en el presente documento, el termino "copoftmero semicristalino" se utiliza indistintamente con el termino "poftmero semicristalino". En algunas formas de realizacion, el poftmero semicristalino puede ser un copoftmero formado a partir de dos o mas monomeros. En algunas formas de realizacion, el poftmero semicristalino puede ser un homopoftmero formado con un monomero.

[0023] El revestimiento descrito en el presente documento es generalmente degradable o bioabsorbible. En algunas formas de realizacion, el revestimiento puede degradarse en el plazo de aproximadamente 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses o 24 meses despues del implante de un dispositivo medico que comprende el revestimiento. En algunas formas de realizacion, el revestimiento puede degradarse o absorberse completamente en un plazo de 24 meses despues del implante de un dispositivo medico que comprende el revestimiento.

[0024] En algunas formas de realizacion, el revestimiento puede incluir uno o mas poftmeros biocompatibles, que se describen a continuacion.

[0025] En algunas formas de realizacion, el revestimiento puede incluir uno o mas agentes bioactivos, p. ej., farmaco(s). Algunos agentes bioactivos de ejemplo que pueden estar incluidos en un revestimiento descrito anteriormente son paclitaxel, docetaxel, estradiol, 17-beta-estradiol, donantes de oxido nftrico, superoxido dismutasas, mimeticos de superoxido dismutasas, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), biolimus, tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina

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(everolimus), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-

rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (ABT-578), temsirolimus, Y-hirudina, clobetasol, pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, fenofibrato, profarmacos de estos, cofarmacos de estos y combinaciones de estos. Algunos otros ejemplos del agente bioactivo incluyen ARNip y/u otros oligonucleotidos que inhiben la migracion de celulas endoteliales. Algunos ejemplos adicionales del agente bioactivo tambien pueden ser acido lisofosfatidico (LPA) o esfingosina-1-fosfato (SlP). LPA es un fosfolfpido "bioactivo" capaz de generar actividades similares al factor de crecimiento en una amplia variedad de tipos de celulas normales y malignas. LPA desempena un papel importante en procesos fisiologicos normales tal como la curacion de heridas y en el tono vascular, la integridad vascular o la reproduccion.

[0026] El revestimiento descrito en el presente documento puede formarse sobre un dispositivo implantable tal como un stent, que puede implantarse en un paciente con el fin de tratar, mitigar o reducir una afeccion medica vascular o con el fin de proporcionar un efecto que favorezca la cicatrizacion. En algunas formas de realizacion, la afeccion medica vascular o la afeccion vascular es una enfermedad arterial coronaria (CAD) y/o enfermedad vascular periferica (PVD). Algunos ejemplos de tales enfermedades medicas vasculares son reestenosis y/o aterosclerosis. Otros ejemplos de estas afecciones incluyen trombosis, hemorragia, diseccion o perforacion vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, claudicacion, proliferacion anastomotica (para injertos de vena y artificiales), obstruccion del conducto biliar, obstruccion de la uretra, obstruccion del tumor o combinaciones de estos.

Definiciones

[0027] Cuando proceda, se aplicaran las definiciones a algunos terminos utilizados en toda la descripcion de la presente invencion tal como se proporcionan a continuacion.

[0028] Los terminos "degradable biologicamente" (o "biodegradable"), "erosionable biologicamente" (o "bioerosionable"), "absorbible biologicamente" (o "bioabsorbible") y reabsorbible biologicamente (o "biorreabsorbible"), en referencia a polfmeros y revestimientos, se utilizan indistintamente y hacen referencia a polfmeros y revestimientos que son capaces de degradarse, disolverse y/o erosionarse completamente o sustancialmente por completo con el tiempo cuando se exponen a condiciones fisiologicas y pueden ser reabsorbidos, absorbidos y/o eliminados de forma gradual por el cuerpo o que pueden degradarse en fragmentos que pueden pasar por la membrana del rinon de un animal (p. ej., un humano), p. ej., fragmentos con un peso molecular de aproximadamente 40 000 Daltons (40 kDa) o inferior. El proceso de ruptura y eventual absorcion y eliminacion del polfmero o revestimiento puede estar provocado por, p. ej., hidrolisis, procesos metabolicos, oxidacion, procesos enzimaticos, erosion de superficie o en masa y similares. A la inversa, un polfmero o revestimiento "bioestable" hace referencia a un polfmero o revestimiento que no es biodegradable. [0029] Siempre que se hace referencia a revestimientos de stent o polfmeros que forman dichos revestimientos de stent "degradables biologicamente", "erosionables biologicamente", "absorbibles biologicamente" y "reabsorbibles biologicamente" , se entiende que una vez ha finalizado o ha finalizado sustancialmente el proceso de degradacion, erosion, absorcion y/o resorcion, no quedara ningun revestimiento sobre el stent o quedara sustancialmente poco. Siempre que los terminos "degradable", "biodegradable" o "degradable biologicamente" se utilizan en la presente solicitud, se pretende incluir de manera amplia polfmeros o revestimientos degradables biologicamente, erosionables biologicamente, absorbibles biologicamente y reabsorbibles biologicamente.

[0030] "Condiciones fisiologicas" hace referencia a las condiciones a las que se expone un implante en el cuerpo de un animal (p. ej., un humano). Entre las condiciones fisiologicas se incluyen, sin caracter limitativo, la temperatura corporal "normal" para esa especie animal (aproximadamente 37 °C para un humano) y un medio ambiente acuoso de fuerza ionica fisiologica, pH y enzimas. En algunos casos, la temperatura corporal de un animal concreto puede estar por encima o por debajo de lo que se considerana temperatura corporal "normal" para esa especie animal. Por ejemplo, la temperatura corporal de un humano puede estar por encima o por debajo de aproximadamente 37 °C en determinados casos. El alcance de la presente invencion incluye tales casos en los que las condiciones fisiologicas (p. ej., temperatura corporal) de un animal no se consideran "normales". En el contexto de un dispositivo implantable que entra en contacto con la sangre, un farmaco o agente que "favorece la cicatrizacion" hace referencia a un farmaco o agente que presenta la propiedad que promueve o mejora la reendotelializacion del lumen arterial para promover la cicatrizacion del tejido vascular.

[0031] Segun su uso en el presente documento, un "cofarmaco" es un farmaco que se administra de forma simultanea o secuencial con otro farmaco con el fin de conseguir un efecto farmacologico concreto. El efecto puede ser general o espedfico. El cofarmaco puede ejercer un efecto diferente al del otro farmaco o puede promover, mejorar o potenciar el efecto del otro farmaco.

[0032] Segun su uso en el presente documento, el termino "profarmaco" hace referencia a un agente que se ha vuelto menos activo mediante una fraccion qrnmica o biologica, que se metaboliza o experimenta una hidrolisis in vivo con el fin de formar un farmaco o un ingrediente activo del mismo. El termino "profarmaco" puede utilizarse indistintamente con terminos como "proagente", "farmacos latentes", "derivados biorreversibles" y "congeneres".

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N.J. Harper, Drug latentiation, Prog Drug Res., 4: 221-294 (1962); E.B. Roche, Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Washington, DC: American Pharmaceutical Association (1977); A.A. Sinkula and S.H. Yalkowsky, Rationale for design of biologically reversible drug derivatives: prodrugs, J. Pharm. Sci., 64: 181-210 (1975). El uso del termino "profarmaco" implica normalmente un enlace covalente entre un farmaco y una fraccion qmmica, aunque algunos autores tambien lo utilizan para caracterizar algunas formas de sales de la molecula farmacologica activa. Aunque no existe una definicion universal del propio profarmaco y la definicion puede variar de un autor a otro, los profarmacos se pueden definir generalmente como derivados qrnmicos farmacologicamente menos activos que pueden convertirse in vivo, de forma enzimatica o no enzimatica, en las moleculas farmacologicas activas o mas activas que ejercen un efecto terapeutico, profilactico o de diagnostico. Sinkula y Yalkowsky, vease anteriormente; V.J. Stella et al., Prodrugs: Do they have advantages in clinical practice?, Drugs, 29: 455-473 (1985).

[0033] Los terminos "polfmero" y "polimerico" hacen referencia a compuestos que son el producto de una reaccion de polimerizacion. Estos terminos incluyen homopolfmeros (es decir, polfmeros obtenidos mediante la polimerizacion de un tipo de monomero), copolfmeros (es decir, polfmeros obtenidos mediante la polimerizacion de dos o mas tipos diferentes de monomeros), terpolfmeros, etc., incluidas variaciones aleatorias, alternativas, en bloque, de injerto, dendnticas, entrelazadas y otras variaciones de estos.

[0034] Segun su uso en el presente documento, el termino "implantable" hace referencia al atributo de ser implantable en un mairnfero (p. ej., un ser humano o paciente humano) que cumple los requisitos mecanicos, ffsicos, qrnmicos, biologicos y farmacologicos de un dispositivo de conformidad con las leyes y disposiciones de una agencia gubernamental (p. ej., la Administracion de Medicamentos y Alimentos estadounidense (FDA)) de forma que el dispositivo sea seguro y eficaz para su uso segun lo indicado por el dispositivo. Segun su uso en el presente documento, un "dispositivo implantable" puede ser cualquier sustrato que pueda implantarse en un animal humano o no humano. Entre los ejemplos de dispositivos implantables se incluyen, sin caracter limitativo, stents autoexpandibles, stents de balon expandible, stents coronarios, stents perifericos, injertos por stent, cateteres otros dispositivos tubulares expandibles para diferentes orificios corporales o lumen, injertos, injertos vasculares, injertos arteriovenosos, injertos de derivacion, marcapasos y desfibriladores, cables y electrodos para los anteriores, valvulas cardfacas artificiales, clips anastomoticos, dispositivos de cierre arterial, dispositivos de cierre del foramen oval permeable, derivaciones de lfquido cefalorraqrndeo y partmulas (p. ej., partmulas, micropartmulas y nanopartmulas liberadoras de farmacos). Los stents pueden estar destinados para cualquier vaso sangumeo en el cuerpo, incluida la vasculatura neurologica, carotida, injerto de vena, coronaria, aortica, renal, ilfaca, femoral, poplttea y pasajes de la uretra. Un dispositivo medico implantable puede disenarse para la administracion localizada de un agente terapeutico. Un dispositivo implantable liberador de farmacos puede estar creado en parte, p. ej., mediante el revestimiento del dispositivo con un material de revestimiento que contiene un agente terapeutico. El cuerpo del dispositivo tambien puede contener un agente terapeutico.

[0035] Un dispositivo implantable puede fabricarse con un revestimiento que contiene de forma parcial o completa un polfmero biodegradable/bioabsorbible/bioerosionable, un polfmero bioestable o una combinacion de estos. El propio dispositivo implantable tambien puede fabricarse de forma parcial o completa a partir de un polfmero biodegradable/bioabsorbible/bioerosionable, un polfmero bioestable o una combinacion de estos.

[0036] Segun su uso en el presente documento, un material que se describe como una capa o una pelmula (p. ej., un revestimiento) "dispuesto sobre" un sustrato indicado (p. ej., un dispositivo implantable) hace referencia a, p. ej., un revestimiento del material depositado de forma directa o indirecta sobre al menos una parte de la superficie del sustrato. Deposito directo indica que el revestimiento se ha aplicado de forma directa sobre la superficie expuesta del sustrato. Deposito indirecto indica que el revestimiento se ha aplicado a una capa intermedia que ha sido depositada de forma directa o indirecta sobre el sustrato. En algunas formas de realizacion, el termino "una capa" o "una pelmula" excluye una pelmula o capa formada sobre un dispositivo no implantable.

[0037] En el contexto de un stent, "administracion" hace referencia a la introduccion y transporte del stent por un lumen corporal hasta una region, tal como una lesion, en un vaso sangumeo que requiera tratamiento. "Despliegue" se corresponde con la expansion del stent dentro del lumen en la region de tratamiento. La administracion y el despliegue de un stent se consigue mediante la colocacion del stent sobre un extremo de un cateter, la insercion del extremo del cateter a traves de la piel en un lumen corporal, el avance del cateter en el lumen corporal hasta una ubicacion de tratamiento deseada, la expansion del stent en la ubicacion de tratamiento y la extraccion del cateter del lumen.

Polimeros semicristalinos

[0038] El copolfmero semicristalino segun se describe en el presente documento puede presentar dominios cristalinos y dominios amorfos y puede expresarse como en la Figura 1. Generalmente, puede evaluarse si el polfmero semicristalino fluye o no a una temperatura determinada mediante una temperatura de transicion vttrea (Tg) de inicio, que se define como la temperatura a la que el polfmero empieza a fluir o la temperatura de

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transicion de fusion (Tm) del poKmero. Si un revestimiento que comprende un po^mero semicristalino tanto con la Tg y la Tm del polfmero semicristalino por debajo de la temperatura determinada (p. ej., esterilizacion por ETO o temperatura de engarce) se calienta a la temperatura determinada, el revestimiento fluira, lo que comprometera la integridad del revestimiento. Por lo tanto, con el fin de impedir que un revestimiento fluya o se adhiera a un balon utilizado con un dispositivo medico con el revestimiento, el revestimiento necesitara tener una Tg o/y Tm por encima de la temperatura determinada. Para facilitar la exposicion, la temperatura determinada se define como la temperatura de un proceso de tratamiento del revestimiento (Tt).

[0039] Con el fin de formar un revestimiento que comprende un polfmero semicristalino con una Tg de inicio por debajo de la Tt, el polfmero semicristalino debe presentar uno o mas dominios cristalinos con una o mas estructuras de polfmero cristalino con una suma de relacion molar de los dominios cristalinos (x, p. ej., cristalinidad 10-30 %) (con Tm) y uno o mas dominios amorfos con una o mas estructuras de polfmero amorfo con una suma de relacion molar de los dominios amorfos (y) (con temperaturas de transicion vttrea, Ty) que cumplen la definicion establecida mediante la siguiente ecuacion:

x + y = 1 (ecuacion 1);

[0040] En algunas formas de realizacion, el polfmero semicristalino presenta un dominio cristalino con una Tm de aproximadamente 60 °C o superior. En estas formas de realizacion, la temperatura de transicion vftrea del dominio amorfo puede ser inferior a la Tt.

[0041] En la ecuacion 1, x e y pueden variar cada una desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,99. Algunos valores de ejemplo para x e y, independientemente, son aproximadamente 0,02, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 0,95 o aproximadamente 0,98.

[0042] El termino "Tt" puede ser la temperatura del proceso de trabajo de cualquier procedimiento de revestimiento o un proceso de tratamiento en cualquier momento determinado. Por ejemplo, Tt puede ser la temperatura de un procedimiento de horneado, un procedimiento de engarce o un procedimiento de esterilizacion por ETO. Por lo tanto, Tt puede ser una temperatura por encima de la temperatura ambiente (p. ej., por encima de 25 °C) pero por debajo de aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realizacion, Tt puede ser aproximadamente 50 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 100 °C o aproximadamente 120°C.

[0043] En algunas formas de realizacion, el copolfmero semicristalino puede ser un terpolfmero semicristalino. Dicho terpolfmero incluye unidades repetitivas de tres monomeros diferentes y puede incluir un monomero o dos monomeros diferentes para proporcionar un dominio cristalino y un monomero o dos monomeros diferentes para proporcionar un dominio amorfo. Aunque la relacion espedfica de los monomeros puede variar, el terpolfmero presentara unidades repetitivas de tres monomeros diferentes y el terpolfmero tendra una relacion molar, x, del dominio cristalino, que puede incluir unidades repetitivas de uno o dos monomeros diferentes y una relacion molar, y, del dominio amorfo en el terpolfmero, que puede incluir unidades repetitivas de un monomero o dos monomeros diferentes, segun se define anteriormente. El un monomero o dos monomeros diferentes que proporcionan un dominio cristalino al terpolfmero pueden ser, p. ej., acido L-lactico, acido D-lactico, acido glicolico, caprolactona dioxanona. El un monomero o dos monomeros diferentes que proporcionan un dominio amorfo al terpolfmero pueden ser, p. ej., caprolactona, caprolactona sustituida, acido glicolico, acido D,L-lactico, acido L-lactico, acido D-lactico, acido meso-lactico, carbonato de trimetileno o carbonato de trimetileno sustituido.

[0044] En algunas formas de realizacion, el copolfmero semicristalino puede ser un copolfmero en bloque semicristalino. Dicho copolfmero incluye unidades repetitivas de uno o mas monomeros para proporcionar los dominios cristalinos (bloque cristalino) y uno o mas monomeros para proporcionar los dominios amorfos (bloque amorfo). En los casos en los que los bloques cristalinos tambien proporcionanan dominios amorfos y ademas el dominio o bloque cristalino y/o el dominio o bloque amorfo incluina unidades repetitivas de uno o mas monomeros diferentes, tales monomeros que forman el dominio o bloque cristalino, p. ej., monomeros A, B, C..., pueden presentar ratios molares diferentes, que vanan independientemente desde 0 hasta aproximadamente 100, por ejemplo, y tales monomeros que forman el dominio o bloque amorfo, p. ej., monomeros A', B', C'... pueden presentar ratios molares diferentes, que vanan independientemente desde 0 hasta aproximadamente 100, por ejemplo. Sin embargo, el copolfmero en bloque semicristalino debe tener una relacion molar, x, del dominio o bloque cristalino y una relacion molar, y, del dominio o bloque cristalino segun se define anteriormente. El monomero o monomeros que proporcionan un dominio cristalino al copolfmero en bloque semicristalino pueden ser, p. ej., acido L-lactico, acido D-lactico, acido glicolico, caprolactona, dioxanona. El monomero o monomeros que proporcionan un dominio amorfo al copolfmero en bloque semicristalino pueden ser, p. ej., caprolactona, caprolactona sustituida, acido glicolico, acido D,L-lactico, acido L-lactico, acido D-lactico, acido meso-lactico, carbonato de trimetileno o carbonato de trimetileno sustituido, poli(etilenglicol) (PEG), poli(oxido de propileno) (PPO), amidas o cualquier otro segmento bioabsorbible.

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[0045] El poKmero semicristalino de la invencion puede ser cualquiera de los siguientes poKmeros:

poli(L-lactida-co-glicolida) semicristalino (PLL-GA) con contenido de L-lactida que vana desde aproximadamente 65 % molar hasta aproximadamente 100 % molar;

terpolfmero poli(L-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) semicristalino (PLLA-GA-CL) con contenido de L-lactida que vana desde aproximadamente 65 % molar o superior; y

poli(L-acido lactico-co-caprolactona) semicristalino (PLLA-CL) (L-lactida/CL = 72/25 o 70/30 por molar).

[0046] Los pesos moleculares de los polfmeros anteriores pueden variar. En algunas formas de realizacion, el peso molecular medio en peso (Pm) de estos polfmeros puede variar desde aproximadamente 75 000 Daltons hasta aproximadamente 250 000 Daltons. En algunas formas de realizacion, el Pm de estos polfmeros vana desde aproximadamente 100 000 Daltons hasta aproximadamente 200 000 Daltons.

[0047] En algunas formas de realizacion, se puede hacer referencia al termino "dominio(s) cristalino(s)" o "dominio(s) amorfo(s)" como "unidad(es) cristalina(s)" o "unidad(es) amorfa(s)". En algunas formas de realizacion, tambien se puede hacer referencia al termino "unidad(es) repetitiva(s)" como "unidad(es) cristalina(s)" o "unidad(es) amorfa(s)".

Polimeros amorfos

[0048] La capa de imprimacion amorfa esta formada por poliesteres amorfos elegidos de entre: poli(D,L-lactida) amorfo (PDLA);

poli(L-lactida-co-D,L-lactida) amorfo (PLLLA) con contenido de D,L-lactida de aproximadamente 30 % molar o superior;

poli(D,L-lactida-co-glicolida) amorfo (PDLGA) con contenido de glicolida de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 % molar;

poli(L-lactida-co-glicolida) amorfo (PLLGA) con contenido de L-lactida de aproximadamente 70 % molar o por debajo;

poli(glicolida-co-caprolactona) amorfo (PGA-CL) con contenido de glicolida de aproximadamente 70 % molar o inferior;

poli(D,L-lactida-co-caprolactona) amorfo (PD-LACL) con contenido de caprolactona de aproximadamente 70 % molar o inferior;

poli(L-lactida-co-caprolactona) amorfo (PLLA-CL) con contenido de L-lactida inferior a 70 % molar pero por encima de 30 % molar;

copolfmeros amorfos de carbonato de trimetileno con glicolida, D,L-lactida y/o L-lactida y poli(D,L-lactida-co- glicolida-co-caprolactona) amorfo PDLGA-CL y terpolfmeros PLLA-GA-CL con contenido de L-lactida de aproximadamente 65 % molar o inferior.

[0049] Los polfmeros amorfos pueden presentar pesos moleculares diferentes. En algunas formas de realizacion, los polfmeros amorfos enumerados anteriormente pueden presentar un peso molecular medio en peso (Pm) entre aproximadamente 75 000 Daltons hasta 200 000 Daltons.

[0050] Se puede elegir que el polfmero de imprimacion se degrade de forma mas lenta que la capa de reservorio. En algunas formas de realizacion, se puede elegir que se degrade o absorba mas rapido que la capa de reservorio. En algunas formas de realizacion, la capa de imprimacion puede degradarse o absorberse completamente o sustancialmente por completo en un periodo de aproximadamente 6 meses despues de su despliegue.

[0051] En algunas formas de realizacion, el polfmero amorfo puede estar sujeto a modulacion de la degradacion con el fin de ajustar la velocidad de degradacion o absorcion del revestimiento general dentro de un intervalo deseado. Un ejemplo de tal modulacion de la velocidad de absorcion o degradacion del polfmero amorfo es someter el polfmero a tratamiento de rayos gamma o haz de electrones, que es un procedimiento conocido en la tecnica.

[0052] Segun su uso en el presente documento, el termino" sustancialmente por completo" indicara aproximadamente 20 % o inferior a 20 % en peso de residuos de polfmero. En algunas formas de realizacion, el termino indicara menos de aproximadamente10 % en peso de los residuos de polfmero. En algunas formas de realizacion, el termino indicara menos de 5 % o 1 % en peso de los residuos de polfmero.

Agentes biologicamente activos

[0053] En algunas formas de realizacion, el dispositivo implantable descrito en el presente documento puede incluir de forma opcional al menos un agente biologicamente activo ("bioactivo"). El al menos un agente bioactivo

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puede incluir cualquier sustancia capaz de ejercer un efecto terapeutico, profilactico o diagnostico para un paciente.

[0054] Entre los ejemplos de agentes bioactivos se incluyen, pero sin caracter limitativo, compuestos organicos e inorganicos sinteticos, protemas y peptidos, polisacaridos y otros azucares, Kpidos y secuencias de acido nucleico ARN y ADN con actividades terapeuticas, profilacticas o diagnosticas. Las secuencias de acido nucleico incluyen genes, moleculas antisentido que se unen a ADN complementary para inhibir la transcripcion y ribozimas. Otros ejemplos de agentes bioactivos incluyen anticuerpos, ligandos receptores, enzimas, peptidos de adhesion, factores de coagulacion de la sangre, inhibidores o agentes disolventes de coagulo tal como estreptoquinasa y activador tisular del plasminogeno, antfgenos para la inmunizacion, hormonas y factores de crecimiento, oligonucleotidos tal como oligonucleotidos antisentido y ribozimas y vectores retrovirales para su uso en terapia genica. Los agentes bioactivos puede estar disenados, p. ej., para inhibir la actividad de celulas musculares lisas. Pueden estar dirigidos a inhibir una migracion anormal o inapropiada y/proliferacion de celulas musculares lisas con el fin de inhibir la reestenosis.

[0055] En determinadas formas de realizacion, normalmente junto con una o mas formas de realizacion diferentes descritas en el presente documento, el dispositivo implantable puede incluir al menos un agente biologicamente activo elegido de entre sustancias antiproliferativas, antineoplasticas, antimitoticas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antibioticas, antialergicas y antioxidantes.

[0056] Un agente antiproliferativo puede ser un agente proteico natural tal como una citotoxina o una molecula sintetica. Entre los ejemplos de sustancias antiproliferativas se incluyen, pero sin caracter limitativo, actinomicina D o derivados y analogos de los mismos (manufacturados por Sigma-Aldrich, o COSMEGEN comercializados por Merck) (entre los sinonimos de actinomicina D se incluyen dactinomicina, actinomicina IV, actinomicina Ii, actinomicina Xi y actinomicina Ci); todos los taxoides tal como taxoles, docetaxel y paclitaxel y derivados de estos; todos los farmacos olimus tal como antibioticos macrolidos, rapamicina, everolimus, derivados estructurales y analogos funcionales de rapamicina, derivados estructurales y analogos funcionales de everolimus, inhibidores de mTOR mediados por FKBP-12, biolimus, pirfenidona, profarmacos de estos, cofarmacos de estos y combinaciones de estos. Entre los ejemplos de derivados de rapamicina se incluyen, pero sin caracter limitativo, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (marca everolimus de Novartis), 40-O-(2-etoxi)etil- rapamicina (biolimus), 40-O-(3-hidroxi)propilo-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-O-tetrazol- rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (zotarolimus, manufacturados por Abbott Labs.), deforolimus, temsirolimus, profarmacos de estos, cofarmacos de estos y combinaciones de estos. Un farmaco antiinflamatorio puede ser un farmaco antiinflamatorio esteroideo, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una combinacion de estos. Entre los ejemplos de farmacos antiinflamatorios se incluyen, pero sin caracter limitativo, alclofenaco, dipropionato de alclometasona, acetonido de algestona, alfa-amilasa, amcinafal, amcinafida, amfenaco sodico, clorhidrato de amiprilosa, anakinra, anirolaco, anitrazafeno, apazona, balsalazida disodico, benoxaprofeno, clorhidrato de benzidamina, bromelama, broperamol, budesonida, carprofeno, cicloprofeno, cintazone, cliprofeno, clobetasol, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, clopiraco, propionato de cloticasona, acetato de cormetasona, cortodoxona, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, acetato de dexametasona, dipropionato de dexametasona, diclofenaco potasico, diclofenaco sodico, diacetato de diflorasona, diflumidona sodica, diflunisal, difluprednato, diftalona, sulfoxido de dimetilo, drocinonida, endrisona, enlimomab, enolicam sodico, epirizol, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenamol, fenbufen, fenclofenaco, fencloraco, fendosal, fenpipalona, fentiazaco, flazalona, fluazacort, acido flufenamico, flumizol, acetato de flunisolida, flunixin, flunixin meglumina, fluocortina butilo, acetato de fluorometolona, flucuazona, flurbiprofeno, fluretofeno, propionato de fluticasona, furaprofeno, furobufen, halcinonida, propionato de halobetasol, acetato de halopredona, ibufenaco, ibuprofeno, ibuprofeno aluminio, ibuprofeno piconol, ilonidap, indometacina sodica, indoprofeno, indoxol, intrazol, acetato de isoflupredona, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, clorhidrato de lofemizol, lornoxicam, loteprednol etabonato, meclofenamato sodico, acido meclofenamico, dibutirato de meclorisona, acido mefenamico, mesalamina, meseclazone, suleptanato de metilprednisolona, morniflumato, nabumetona, naproxeno, naproxeno sodico, naproxol, nimazona, olsalazina sodica, orgotema, orpanoxina, oxaprozina, oxifenbutazona, clorhidrato de paranilina, pentosano polisulfato sodico, glicerato de fenbutazona sodica, pirfenidona, piroxicam, cinamato de piroxicam, olamina de piroxicam, pirprofeno, prednazato, prifelona, acido prodolico, procuazona, proxazol, citrato de proxazol, rimexolona, romazarit, salcolex, salnacedina, salsalato, cloruro de sanguinario, seclazona, sermetacina, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, talmetacina, talniflumato, talosalato, tebufelona, tenidap, tenidap sodico, tenoxicam, tesicam, tesimida, tetridamina, tiopinaco, pivalato de tixocortol, tolmetina, tolmetina sodica, triclonida, triflumidato, zidometacina, zomepiraco sodico, aspirina (acido acetilsalidlico), acido salidlico, corticosteroides, glucocorticoides, tacrolimus, pimecrolimus, profarmacos de estos, cofarmacos de estos y combinaciones de estos.

[0057] De forma alternativa, el agente antiinflamatorio puede ser un inhibidor biologico de moleculas de senalizacion proinflamatorias. Entre los agentes antiinflamatorios biologicos se incluyen anticuerpos tales como moleculas de senalizacion inflamatorias biologicas.

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[0058] Ademas, los agentes bioactivos pueden ser distintos a los agentes antiproliferativos o antiinflamatorios. Los agentes bioactivos pueden ser cualquier agente que sea un agente terapeutico, profilactico o diagnostico. En algunas formas de realizacion, se pueden utilizar tales agentes junto con agentes antiproliferativos o antiinflamatorios. Estos agentes bioactivos tambien pueden presentar propiedades antiproliferativas y/o antiinflamatorias o pueden presentar otras propiedades tales como propiedades antineoplasicas, antimitoticas, citostaticas, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antibioticas, antialergicas y/o antioxidantes.

[0059] Entre los ejemplos de antineoplasicos y/o antimitoticos se incluyen, pero sin caracter limitativo, paclitaxel (p. ej., TAXOL® comercializado por Bristol-Myers Squibb), docetaxel (p. ej., Taxotere® de Aventis), metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluoruracilo, clorhidrato de doxorrubicina (p. ej., Adriamycin® de Pfizer) y mitomicina (p. ej., Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb).

[0060] Entre los ejemplos de agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, antifibrinas y antitrombinas que tambien pueden presentar propiedades citostaticas o antiproliferativas se incluyen, pero sin caracter limitativo, heparina sodica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forskolina, vapiprost, prostaciclina y analogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintetica), dipiridamol, anticuerpo antagonista del receptor de la membrana plaquetaria glicoprotema Ilb/NIa, hirudina recombinante e inhibidores de trombina tales como ANGIOMAX (de Biogen), bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipino), colchicina, antagonistas del factor de crecimiento fibroblastico (FCF), aceite de pescado (p.ej., acido graso omega 3), antagonistas de la histamina, lovastatina (un farmaco reductor del colesterol que inhibe la reductasa HMG-CoA, de nombre comercial Mevacor® de Merck), anticuerpos monoclonales (p. ej., aquellos espedficos de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)), nitroprusiato, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de la prostaglandina, suramina, bloqueadores de la serotonina, esteroides, inhibidores de la tioproteasa, triazolpirimidina (un antagonista del PDGF), oxido mtrico o donantes de oxido mtrico, superoxido dismutasas, mimeticos de superoxido dismutasas, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina- 1-oxil (4-amino-TEMPO), estradiol, agentes frente al cancer, suplementos alimenticios como diversas vitaminas y una combinacion de estos.

[0061] Entre los ejemplos de sustancias citostaticas se incluyen, pero sin caracter limitativo, angiopeptina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tal como captopril (p. ej., Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb), cilazapril o lisinopril (p. ej., Prinivil® y Prinzide® de Merck).

[0062] Entre los ejemplos de agentes antialergicos se incluye, sin caracter limitativo, potasio de permirolast. Entre

los ejemplos de sustancias antioxidantes se incluye, sin caracter limitativo, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1- oxil (4-amino-TEMPO). Otros agentes bioactivos incluyen antiinfectivos tales como agentes antivirales; analgesicos y combinaciones analgesicas; agentes anorexicos; antihelmmticos; antiartnticos, antiasmaticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiureticos; antidiarreicos, antihistammicos; preparaciones antimigranas; antinauseas; farmacos antiparkinsonianos; antipruriginosos; antipsicoticos; antipireticos; antiespasmodicos; anticolinergicos; simpaticomimeticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueadores tal como pindolol y antiarntmicos, antihipertensores; diureticos; vasodilatadores que incluyen vasodilatadores coronarios generales; vasodilatadores cerebrales y perifericos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluidos descongestivos; hipnoticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticoltticos;

psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; lipoprotemas modificadas geneticamente o derivadas naturalmente; y agentes reductores de la reestenosis.

[0063] Entre los otros agentes biologicamente activos que pueden utilizarse se incluyen interferon alfa, celulas epiteliales modificadas geneticamente, tacrolimus y dexametasona.

[0064] Un agente o farmaco que "favorece la cicatrizacion", en el contexto de un dispositivo implantable que entra en contacto con la sangre hace referencia a un farmaco o agente que presenta la propiedad que promueve o mejora la reendotelializacion del lumen arterial para promover la cicatrizacion del tejido vascular. La(s) parte(s) de un dispositivo implantable (p. ej., un stent) con un farmaco o agente que favorece la cicatrizacion puede atraer, unir y eventualmente quedar encapsulada por celulas endoteliales (p. ej., celulas progenitoras endoteliales). La atraccion, union y encapsulacion de las celulas reducira o impedira la formacion de embolos o trombos debido a la perdida de las propiedades mecanicas que podnan tener lugar si el stent no se encapsulara de forma suficiente. Le reendotelializacion mejorada puede promover la endotelializacion a una velocidad mayor que la perdida de propiedades mecanicas del stent.

[0065] El agente o farmaco que favorece la cicatrizacion puede ser dispersado en el cuerpo del sustrato de polfmero bioabsorbible o andamiaje. El agente o farmaco que favorece la cicatrizacion puede tambien ser dispersado en un revestimiento de polfmero bioabsorbible sobre una superficie de un dispositivo implantable (p. ej., un stent).

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[0066] Las "celulas progenitoras endoteliales" hacen referencia a celulas primitivas en la medula osea que pueden entrar en el torrente sangumeo e ir hasta areas de la lesion del vaso sangumeo con el fin de ayudar a reparar el dano. Las celulas progenitoras endoteliales circulan en la sangre periferica de un humano adulto y se movilizan desde la medula osea por citocinas, factores del crecimiento y afecciones isquemicas. La lesion vascular se repara mediante mecanismos tanto de angiogenesis como de vasculogenesis. La circulacion de celulas progenitoras endoteliales contribuye a reparar los vasos sangumeos lesionados principalmente mediante un mecanismo de vasculogenesis.

[0067] En algunas formas de realizacion, el agente o farmaco que favorece la cicatrizacion puede ser un agente aglutinante de celulas endoteliales (EDC, por sus siglas en ingles). En determinadas formas de realizacion, el agente aglutinante EDC puede ser una protema, peptido o anticuerpo que puede ser, p. ej., uno de colageno de tipo 1, un fragmento de peptido 23 conocido como fragmento Fv de cadena simple (scFvA5), una protema de membrana de union endotelial vascular (VE)-cadherina y combinaciones de estos. Se ha demostrado que el colageno de tipo 1 cuando unido a osteopontina, promueve la adhesion de celulas endoteliales y modula su viabilidad mediante la disminucion de las vfas apoptosis. S.M. Martin, et al., J. Biomed. Mater. Res., 70A:10-19 (2004). Las celulas endoteliales pueden ser dirigidas de forma espedfica (para la administracion dirigida de inmunoliposomas) utilizando scFv A5. T. Volkel, et al., Biochirnaica et Biophysica Acta, 1663:158-166 (2004). Se ha demostrado que la protema de membrana de union endotelial vascular (VE)-cadherina se une a las celulas endoteliales y reduce la apoptosis de las celulas endoteliales. R. Spagnuolo, et al., Blood, 103:3005-3012 (2004).

[0068] En una forma de realizacion espedfica, el agente aglutinante EDC puede ser el fragmento activo de la osteopontina (Asp-Val-Asp-Val-Pro-Asp-Gly-Asp-Ser-Leu-Ala-Try-Gly). Otros agentes aglutinantes EDC incluyen, sin caracter limitativo, anticuerpos EPC (celula epitelial), secuencias de peptido RGD, mimeticos RGD y combinaciones de estos.

[0069] En formas de realizacion adicionales, el agente o farmaco que favorece la cicatrizacion puede ser una sustancia o agente que atrae y une celulas progenitoras endoteliales. Entre las sustancias o agentes representativos que atraen y unen celulas progenitoras endoteliales se incluyen anticuerpos tales como CD-34, cD-133 y receptor vegf tipo 2. Un agente que atrae y une celulas progenitoras endoteliales puede incluir un polfmero con grupos donantes de oxido mtrico.

[0070] Los agentes biologicamente activos anteriores se enumeran modo de ejemplo y no pretenden tener caracter limitativo. Otros agentes biologicamente activos que se encuentran disponibles o pueden desarrollarse en el futuro son tambien de aplicacion.

[0071] En una forma de realizacion mas espedfica, de forma opcional junto con una o mas formas de realizacion

distintas descritas en el presente documento, el dispositivo implantable de la invencion comprende al menos un agente biologicamente activo elegido de entre paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de oxido nftrico, superoxido dismutasas, mimeticos de superoxido dismutasa, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino- TEMPO), tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-0-(2-etoxi)etil-rapamicina (biolimus), 40-0-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-0-[2-(2-20

hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-0-tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (zotarolimus),

temsirolimus, deforolimus, pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, anticuerpos captores de celulas progenitoras, farmacos que favorecen la cicatrizacion, profarmacos de estos, cofarmacos de estos y combinaciones de estos. En una forma de realizacion espedfica, el agente bioactivo es everolimus. En una forma de realizacion espedfica, el agente bioactivo es clobetasol.

[0072] Una clase de farmacos alternativa sena p-para-a-agonistas para un transporte de lfpidos aumentado, entre los ejemplos se incluye fenofibrato.

[0073] En algunas formas de realizacion, de forma opcional junto con una o mas formas de realizacion descritas en el presente documento, el al menos un agente biologicamente activo no puede ser espedficamente uno o mas de cualquiera de los farmacos o agentes bioactivos descritos en el presente documento.

Creacion del revestimiento

[0074] De conformidad con algunas formas de realizacion de la invencion, de forma opcional junto con una o mas formas de realizacion descritas en el presente documento, un revestimiento dispuesto sobre un dispositivo implantable (p. ej., un stent) puede incluir un polfmero semicristalino en la capa de reservorio y un polfmero amorfo en la capa de imprimacion descritas en el presente documento en una capa de acuerdo con cualquier diseno de un revestimiento. El revestimiento puede ser una estructura multicapa que incluya al menos una capa de imprimacion, que es la capa (1) descrita a continuacion, y al menos una capa de reservorio, que es la capa (2) descrita a continuacion, y puede incluir cualquiera de las siguientes capas (3), (4) y (5) o una combinacion de estas:

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(1) una capa de imprimacion;

(2) una capa de reservorio (tambien denominada "capa matriz" o "matriz de farmaco"), que puede ser una

capa de farmaco-poUmero que incluye al menos un poKmero (capa farmaco-poKmero) o, de forma alternativa,

una capa de farmaco-libre de polfmero;

(3) una capa de control de liberacion (tambien denominada como "capa limitadora de la velocidad");

(4) una capa de recubrimiento; y/o

(5) una capa de acabado.

[0075] En algunas formas de realizacion, un revestimiento de la invencion puede incluir dos o mas capas de reservorio descritas anteriormente, cada una de las cuales puede incluir un agente bioactivo descrito en el presente documento.

[0076] Cada capa de un revestimiento puede estar dispuesta sobre el dispositivo implantable (p. ej., un stent) mediante la disolucion del polfmero semicristalino, de forma opcional con uno o mas polfmeros diferentes, en un solvente, o una mezcla de solventes y la colocacion de la solucion de revestimiento resultante sobre el stent mediante pulverizacion o inmersion del stent en la solucion. Una vez se ha dispuesto la solucion sobre el stent, se seca el revestimiento dejando que el solvente se evapore. El proceso de secado puede acelerarse si el secado se lleva a cabo a una temperatura elevada. El revestimiento de stent completo puede templarse de forma opcional a una temperatura entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 150 °C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 60 minutos, si se desea, con el fin de permitir la cristalizacion del revestimiento de polfmero y/o mejorar la estabilidad termodinamica del revestimiento.

[0077] Con el fin de incorporar un agente bioactivo (p. ej., un farmaco) en la capa de reservorio, el farmaco puede combinarse con la solucion de polfmero que se ha dispuesto sobre el dispositivo implantable segun se ha descrito anteriormente. De forma alternativa, si se desea se puede realizar un reservorio libre de polfmeros. Para fabricar un reservorio libre de polfmeros, el farmaco puede disolverse en un solvente adecuado o mezcla de solventes y la solucion farmacologica resultante puede disponerse sobre el dispositivo implantable (p. ej., stent) mediante pulverizacion o inmersion del stent en la solucion que contiene el farmaco.

[0078] En lugar de introducir un farmaco mediante una solucion, el farmaco puede introducirse como un sistema coloidal, tal como una suspension en una fase de solvente apropiada. Para realizar la suspension, el farmaco puede dispersarse en la fase de solvente con tecnicas convencionales utilizadas en qmmica coloidal. Segun diferentes factores, p. ej., la naturaleza del farmaco, aquellos expertos en la tecnica pueden elegir el solvente para formar la fase de solvente de la suspension, asf como la cantidad de farmaco a dispersarse en la fase de solvente. De forma opcional, se puede anadir un tensoactivo para estabilizar la suspension. La suspension se puede mezclar con una solucion de polfmero y la mezcla puede disponerse sobre el stent tal y como se ha descrito anteriormente. De forma alternativa, la suspension del farmaco puede disponerse sobre el stent sin mezclarse con la solucion de polfmero.

[0079] La capa de farmaco-polfmero puede aplicarse de forma indirecta sobre al menos una parte de la superficie de stent para funcionar como un reservorio para al menos un agente bioactivo (p. ej., farmaco) que se incorpora en la capa de reservorio sobre al menos una parte de la capa de imprimacion. La capa de imprimacion puede aplicarse entre el stent y el reservorio con el fin de mejorar la adhesion de la capa de farmaco-polfmero al stent. La capa de recubrimiento opcional puede aplicarse sobre al menos una parte de la capa de reservorio y sirve como membrana limitadora de la velocidad que ayuda a controlar la velocidad de liberacion del farmaco. En una forma de realizacion, la capa de recubrimiento puede estar esencialmente libre de cualquier farmaco o agente bioactivo. Si se utiliza la capa de recubrimiento, la capa de acabado opcional puede aplicarse sobre al menos una parte de la capa de recubrimiento para un control adicional de la velocidad de liberacion del farmaco y para mejorar la biocompatibilidad del revestimiento. Sin la capa de recubrimiento, la capa de acabado puede depositarse directamente sobre la capa de reservorio.

[0080] La esterilizacion de un dispositivo medico revestido implica generalmente un proceso de inactivacion de micropatogenos. Tales procesos son conocidos en la tecnica. Algunos ejemplos son rayos gamma, haz de electrones, esterilizacion por ETO y autoclave. La mayona de estos procesos, si no todos, puede suponer una temperatura elevada. Por ejemplo, la esterilizacion por ETO de un stent revestido implica normalmente un calentamiento por encima de 50 °C con niveles de humedad que llegan hasta el 100% durante periodos de algunas horas hasta 24 horas. Un ciclo tfpico de EtO hana que la temperatura en la camara cerrada fuera tan alta como por encima de 50 °C en las 3-4 primeras horas y fluctuar entre 40 °C y 50°C durante 17-18 horas mientras que la humedad alcanzana el pico a 100% y se mantendna por encima de 80% durante el periodo de fluctuacion del ciclo.

[0081] El proceso de liberacion de un farmaco de un revestimiento tanto con capa de recubrimiento como de acabado incluye al menos tres etapas. En primer lugar, el farmaco es absorbido por el polfmero de la capa de recubrimiento en la interfaz capa de farmaco-polfmero/capa de recubrimiento. A continuacion, el farmaco se dispersa por la capa de recubrimiento utilizando el volumen vacfo entre las macromoleculas del polfmero de la

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capa de recubrimiento como v^as para la migracion. A continuacion, el farmaco llega a la interfaz capa de recubrimiento/capa de acabado. Finalmente, el farmaco se dispersa por la capa de acabado de forma similar, llega a la superficie externa de la capa de acabado y desorbe desde la superficie externa. En este punto, se libera el farmaco en el vaso sangumeo o el tejido circundante. Por consiguiente, una combinacion de las capas de recubrimiento y de acabado, si se utilizan, puede servir como barrera limitadora de la velocidad. El farmaco puede liberarse mediante la degradacion, disolucion y/o erosion de la capa o capas que forman el revestimiento o mediante la migracion del farmaco a traves de la capa o capas polimericas semicristalinas en un vaso sangumeo o tejido.

[0082] En una forma de realizacion, a excepcion de la capa de imprimacion, cualquiera de las otras capas del revestimiento de stent o todas pueden realizarse con un polfmero semicristalino descrito en el presente documento, de forma opcional con las propiedades de ser un polfmero bioestable/no degradable, degradable/erosionable/absorbible/resorbible biologicamente o una combinacion de estos.

[0083] En otra forma de realizacion, a excepcion de la capa de reservorio, cualquiera de las otras capas del revestimiento de stent o todas pueden realizarse con un polfmero amorfo descrito en el presente documento, con las propiedades de forma opcional de ser un polfmero bioestable/no degradable, degradable/erosionable/absorbible/resorbible biologicamente o una combinacion de estos.

[0084] Si no se emplea una capa de acabado, la capa de recubrimiento puede ser la capa mas externa y puede realizarse con un polfmero semicristalino y/o un polfmero amorfo descrito en el presente documento con las propiedades de forma opcional de ser biodegradable o bioestable, o de mezclarse con un polfmero amorfo. En este caso, las capas restantes (es decir, la capa de imprimacion y reservorio) pueden tambien fabricarse de forma opcional con un polfmero semicristalino descrito en el presente documento y con las propiedades de forma opcional de ser biodegradable o bioestable, o de mezclarse con un polfmero amorfo. El poifmero o polfmeros en una capa espedfica pueden ser el mismo o distinto a aquellos en cualquiera de las otras capas, siempre que el exterior de otro bioabsorbible sea preferiblemente tambien bioabsorbible y se degrade de forma similar o mas rapido con respecto a la capa interna.

[0085] Si no se utiliza ni una capa de acabado ni una capa de recubrimiento, el revestimiento de stent podna tener unicamente dos capas, la de imprimacion y la de reservorio. En tal caso, el reservorio es la capa mas externa del revestimiento de stent y debena realizarse con un polfmero semicristalino descrito en el presente documento y de forma opcional con las propiedades de ser biodegradable o bioestable o de mezclarse con un polfmero amorfo. La capa de imprimacion se fabrica con un polfmero amorfo descrito en el presente documento y de forma opcional uno o mas polfmeros biodegradables, polfmeros bioestables o una combinacion de estos.

[0086] Cualquier capa de un revestimiento, a excepcion de la capa de imprimacion, puede contener cualquier cantidad de un polfmero semicristalino descrito en el presente documento y con las propiedades de forma opcional de ser biodegradable o bioestable. Entre los ejemplos sin caracter limitativo de polfmeros bioabsorbibles y polfmeros biocompatibles se incluyen poli(pirrolidona de N-vinilo); polidioxanona; poliortoesteres; polianfndridos; poli(acido glicolico); poli(acido glicolico-co-carbonato de trimetileno); polifosfoesteres; uretanos polifosfoester; poli(aminoacidos); poli(carbonato de trimetileno); poli(iminocarbonatos); co-poli(eter-esteres); oxalatos polialquileno, polifosfacenos; biomoleculas, p. ej., fibrina, fibrinogeno, celulosa, celofan, almidon, colageno, acido hialuronico y derivados de estos (p. ej., acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato butirato de celulosa, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, eteres de celulosa y carboximetilcelulosa), poliuretano, poliesteres, policarbonatos, poliuretanos, poli(L-acido lactico-co-caprolactona) (PLLA-CL), poli(D-acido lactico-co- caprolactona) (PDLA-CL), poli(DL-acido lactico-co-caprolactona) (PDLLA-CL), poli(D-acido lactico-acido glicolico) (PDLA-GA), poli(L-acido lactico-acido glicolico) (PlLa-GA), poli(DL-acido lactico-acido glicolico) (PDLLA-GA), poli(D-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) (PDLA-GA-CL), poli(L-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) (PLLA-GA-CL), poli(DL-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) (PDLLA-GA-CL), poli(glicolida-co- caprolactona) (PGA-CL) o cualquier copolfmero de estos.

[0087] Cualquier capa de un revestimiento de stent puede tambien contener cualquier cantidad de un polfmero no degradable, o una mezcla de mas de uno de tales polfmeros siempre que no se mezcle con un polfmero bioabsorbible o ninguna capa debajo de la capa no degradable comprenda un polfmero bioabsorbible. Entre los ejemplos sin caracter limitativo de polfmeros no degradables se incluyen poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de 2-etilhexil), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de 2-hidroxietil), acrilato de polietilenglicol (PEG), metacrilato de PEG, 2- metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y poli(pirrolidona de n-vinilo), poli(acido metacnlico), poli(acido acntico) poli(hidroxipropilmetacrilato), poli(hidroxipropilmetacrilamida), poli(metacrilato de 3-trimetilsililpropilo) y copolfmeros de estos.

Metodo para fabricar un dispositivo implantable

[0088] Se presentan otras formas de realizacion de la invencion, de forma opcional junto con una o mas formas

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de realizacion distintas descritas en el presente documento, para un metodo de fabricar un dispositivo implantable. En una forma de realizacion, el metodo comprende la formacion del dispositivo implantable a partir de un material con un polfmero o copolfmero biodegradable o bioestable.

[0089] Segun el metodo, una parte del dispositivo implantable o todo el propio dispositivo puede formarse a partir del material con un polfmero o copolfmero biodegradable o bioestable. El metodo puede depositar un revestimiento con una variedad de grosores sobre un dispositivo implantable. En determinadas formas de realizacion, el metodo deposita sobre al menos una parte del dispositivo implantable un revestimiento que presenta un grosor de < aproximadamente 30 micrones, o < aproximadamente 20 micrones, o < aproximadamente 10 micrones, o < aproximadamente 5 micrones.

[0090] En determinadas formas de realizacion, el metodo se utiliza para fabricar un dispositivo implantable elegido de entre stents, injertos, injertos por stent, cateteres, cables y electrodos, clips, derivaciones, dispositivos de cierre, valvulas y partfculas. En una forma de realizacion espedfica, el metodo se utiliza para fabricar un stent.

[0091] En algunas formas de realizacion, con el fin de formar un dispositivo implantable formado a partir de un polfmero, se puede formar un polfmero o copolfmero que incluya de forma opcional al menos un agente bioactivo descrito en el presente documento en una construccion de polfmero, tal como un tubo o lamina que pueda enrollarse o enlazarse para formar una construccion tal como un tubo. Se puede fabricar entonces un dispositivo implantable a partir de la construccion. Por ejemplo, se puede fabricar un stent a partir de un tubo mediante el mecanizado por laser de un patron en el tubo. En otra forma de realizacion, se puede formar una construccion de polfmero a partir del material polimerico de la invencion utilizando un aparato de moldeo por inyeccion.

[0092] Entre los ejemplos de polfmeros sin caracter limitativo, que pueden ser los polfmeros semicristalinos descritos anteriormente o no, que se pueden utilizar para fabricar un dispositivo implantable se incluyen poli(N- acetilglucosamina) (quitina), quitosano, poli(hidroxivalerato), poli(lactida-co-glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), poliortoester, polianhndrido, poli(L-acido lactico-co-caprolactona) (PLLA-CL), poli(D-acido lactico-co-caprolactona) (PDLA-CL), poli(DL-acido lactico-co-caprolactona) (PDLLA-CL), poli(D-acido lactico-acido glicolico) (PDLLA-GA), poli(D-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) (PDLA-GA-CL) poli(L-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) (PLLA-GA-CL), poli(D,L-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) (PDLLA- GA-CL), poli(glicolida-co-caprolactona) (PGA-CL), poli(tioesteres), poli(carbonato de trimetileno), polietileno amida , acrilato de polietileno, poli(acido glicolico-co-carbonato de trimetileno), co-poli(eter-esteres) (p. ej., PEO/PLA), polifosfacenos, biomoleculas (p. ej., fibrina, fibrinogeno, celulosa, almidon, colageno y acido hialuronico), poliuretanos, siliconas, poliesteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolfmeros etileno-alfaolefina, polfmeros acnlicos y copolfmeros distintos a poliacrilatos, polfmeros de haluro de vinilo y copolfmeros (p. ej., cloruro de polivinilo), eteres de polivinilo (eter metilpolivimlico), haluros de polivinilideno (p. ej., cloruro de polivinilideno), poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, aromaticos de polivinilo (p. ej., poliestireno), esteres de polivinilo (p. ej., acetato de polivinilo), copolfmeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, poliamidas (p. ej., Nylon 66 y policaprolactama), policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, polieteres, poliuretanos, rayon, rayon- triacetato, celulosa y derivados de esta (p. ej., acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato butirato de celulosa, celofan, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, eteres de celulosa y carboximetilcelulosa) y copolfmeros de estos.

[0093] Entre los ejemplos representativos adicionales de polfmeros que pueden ser adecuados para la fabricacion de un dispositivo implantable se incluyen copolfmero de etileno alcohol vimlico (comunmente conocido por el nombre generico EVOH o por el nombre comercial EVAL), poli(metacrilato de butilo), poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno) (p. ej., SOLEF 21508, disponible en Solvay Solexis PVDF de Thorofare, Nueva Jersey), fluoruro de polivinilideno (tambien conocido como KYNAR, disponible en Atofina Chemicals de Philadelphia, Pensilvania), poli(tetrafluoroetileno-co-hexafluoro-propileno-co-fluoruro de vinilideno), copolfmeros de etileno-acetato de vinilo y polietilenglicol.

Metodo para tratar o prevenir trastornos

[0094] Un dispositivo implantable de conformidad con la presente invencion puede utilizarse para tratar, prevenir o diagnosticar diferentes afecciones o trastornos. Entre los ejemplos de tales afecciones o trastornos se incluyen, sin caracter limitativo, aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, diseccion vascular, perforacion vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, foramen oval permeable, claudicacion, proliferacion anastomotica de injertos de vena y artificiales, anastomosis arteriovenosa, obstruccion del conducto biliar, obstruccion de la uretra y obstruccion del tumor. Una parte del dispositivo implantable o todo el propio dispositivo puede formarse a partir del material, tal y como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el material puede ser un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte del dispositivo.

[0095] En determinadas formas de realizacion, de forma opcional junto con una o mas formas de realizacion diferentes descritas en el presente documento, el metodo inventivo trata, previene o diagnostica una afeccion o trastorno elegido de entre aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, diseccion vascular, perforacion

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vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, foramen oval permeable, claudicacion, proliferacion anastomotica de injertos de vena y artificiales, anastomosis arteriovenosa, obstruccion del conducto biliar, obstruccion de la uretra y obstruccion del tumor. En una forma de realizacion espedfica, la afeccion o trastorno es aterosclerosis, trombosis, reestenosis o placa vulnerable.

[0096] En una forma de realizacion del metodo, de forma opcional junto con una o mas formas de realizacion diferentes descritas en el presente documento, el dispositivo implantable se forma a partir de un material o incluye un revestimiento con al menos un agente biologicamente activo elegido de entre paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de oxido mtrico, superoxido dismutasas, mimeticos de superoxido dismutasa, 4-amino- 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-O-(2-etoxi)etil-rapamicina (biolimus), 40-O-(3- hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-O-tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1 -tetrazolil)- rapamicina (zotarolimus), temsirolimus, deforolimus, pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, anticuerpos captores de celulas progenitoras, farmacos que favorecen la cicatrizacion, fenofibrato, profarmacos de estos, cofarmacos de estos y una combinacion de estos.

[0097] En determinadas formas de realizacion, de forma opcional con una o mas formas de realizacion diferentes descritas en el presente documento, el dispositivo implantable utilizado en el metodo se elige de entre stents, injertos, injertos por stent, cateteres, cables y electrodos, clips, derivaciones, dispositivos de cierre, valvulas y partfculas. En una forma de realizacion espedfica, el dispositivo implantable es un stent.

EJEMPLOS

[0098] Los siguientes ejemplos sin caracter limitativo ilustran las diferentes formas de realizacion descritas anteriormente.

[0099] Un polfmero PLLA-GA (L-lactida-co-glicolida, ratio molar 82/18) y everolimus fueron revestidos sobre stents (farmaco/polfmero = 1/3) utilizando una mezcla de solvente de acetona/MIBK (metil isobutil cetona) (90/10 p/p). A continuacion, se engarzaron los stents revestidos en un cateter con balon y se esterilizaron por ETO. Se evaluo la integridad del revestimiento mediante microscopia electronica de barrido (SEM) siguiendo un ensayo de uso simulado. El test requena un revestimiento esterilizado por ETO realizado a partir de PLLA-GA (L-lactida-co- glicolida, ratio molar 82/18) semicristalino, que mostraba una integridad superior cuando se comparaba con un revestimiento realizado a partir de poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PDLGA) amorfo (lactida/glicolida, ratio molar 75/25) segun se evaluo mediante comparaciones SEM de los dos revestimientos. El revestimiento semicristalino mostro poco reblandecimiento del revestimiento, si se daba alguno, y una menor adhesion al balon mientras que el revestimiento amorfo muestra un reblandecimiento mas intenso y como resultado un cambio en la forma alrededor del balon.

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REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo implantable que comprende un revestimiento, revestimiento que comprende:

una capa de reservorio que comprende un polfmero biodegradable semicristalino y una imprimacion que comprende un polfmero amorfo biodegradable,

donde el polfmero amorfo presenta una miscibilidad de al menos 5 % en el polfmero semicristalino, donde el revestimiento presenta una velocidad de degradacion o absorcion de forma que en un periodo de 6 meses despues del despliegue del dispositivo implantable, el revestimiento presenta una perdida de masa del 80 % o mas,

donde el polfmero semicristalino se elige de entre el grupo consistente en poli(L-lactida-co-glicolida) (PLLGA) semicristalino con contenido de L-lactida que vana entre 65% molar a 100% molar, terpolfmero poli(L-acido lactico-co-glicolida-co-caprolactona) (PLLA-GA-CL) semicristalino con contenido de L-lactida que vana de 65 % molar o superior, poli(L-acido lactico-co-caprolactona) (PLLA-CL) semicristalino (L-lactida/CL = 75/25 o 70/30 por molar) y combinaciones de estos, y donde el polfmero amorfo se elige del grupo consistente en poli(D,L-lactida) (PDLA) amorfo, poli(L- lactida-co-D,L-lactida) (PLLLA) amorfo con contenido de D,L-lactida de 30 % molar o superior, poli(D,L- lactida-co-glicolida) (PDLGA) amorfo con contenido de glicolida de 10 a 50 % molar, poli(L-lactida-co- glicolida) (PLLGA) amorfo con contenido de L-lactida de 75 % molar o inferior, poli(glicolida-co- caprolactona) (PGACL) amorfo con contenido de glicolida de 70 % molar o inferior, poli(D,L-lactida-co- caprolactona) (PDLACL) amorfo con contenido de caprolactona de 70 % molar o inferior, poli(L-lactida- co-caprolactona) (PLLACL) amorfo con contenido de L-lactida inferior a 70 % molar, pero superior a 30 % molar, copolfmeros amorfos de carbonato de trimetileno con glicolida, D,L-lactida y/o L-lactida, terpolfmeros poli(D,L-lactida-co-glicolida-co-caprolactona) (PDLGA-CL) y PLLA-GA-CL amorfos con contenido de L-lactida de 65 % molar o inferior y combinaciones de estos.
2. Dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el polfmero amorfo comprende un poliester con una velocidad de degradacion mas rapida que el polfmero semicristalino.
3. Dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el polfmero amorfo presenta una temperatura de transicion vftrea (Tg) superior al polfmero semicristalino.
4. Dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el polfmero amorfo esta sujeto a un tratamiento de rayos gamma o haz de electrones con el fin de mejorar su velocidad de degradacion antes de utilizarse a la hora de formar la capa de imprimacion.
5. Dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la capa reservorio comprende ademas un agente bioactivo.
6. Dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicacion 5, donde el agente bioactivo se elige del grupo

consistente en paclitaxel, docetaxel, estradiol, 17-beta-estradiol, donantes de oxido mtrico, superoxido dismutasas, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), biolimus, tacrolimus, dexametasona, rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-0-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-0-tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina

(ABT-578), temsirolimus, deforolimus, y-hirudina, clobetasol, pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, fenofibrato y combinaciones de estos.
7. Dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicacion 1, que es un stent.
8. Dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicacion 5, que es un stent.
9. Un metodo para fabricar un dispositivo implantable segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende la formacion de un revestimiento sobre al menos una parte de la superficie del dispositivo medico implantable.
10. Dispositivo implantable segun se define en la reivindicacion 1 para ser utilizado en el tratamiento, prevencion o mejora de una afeccion medica en un paciente, donde la afeccion medica se elige del grupo consistente en reestenosis, aterosclerosis, trombosis, hemorragia, perforacion o diseccion vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, claudicacion, proliferacion anastomotica (para injertos de vena y artificiales), obstruccion del conducto biliar, obstruccion de la uretra, obstruccion tumoral y combinaciones de estos.
11. Dispositivo implantable segun se define en la reivindicacion 5 para ser utilizado en el tratamiento, prevencion o mejora de una afeccion medica en un paciente, donde la afeccion medica se elige del grupo

consistente en reestenosis, aterosclerosis, trombosis, hemorragia, perforacion o diseccion vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, claudicacion, proliferacion anastomotica (para injertos de vena y artificiales), obstruccion del conducto biliar, obstruccion de la uretra, obstruccion tumoral y combinaciones de estos.

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