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ES2575903T3 - Métodos para seleccionar medicamentos antidepresivos - Google Patents

Métodos para seleccionar medicamentos antidepresivos Download PDF

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ES2575903T3
ES2575903T3 ES04713404.4T ES04713404T ES2575903T3 ES 2575903 T3 ES2575903 T3 ES 2575903T3 ES 04713404 T ES04713404 T ES 04713404T ES 2575903 T3 ES2575903 T3 ES 2575903T3
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Spain
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antidepressant
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acceptable
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ES04713404.4T
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David A. Mrazek
Dennis J. O'kane
John L. Black
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Mayo Clinic in Florida
Original Assignee
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Mayo Clinic in Florida
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Abstract

Método para seleccionar un medicamento antidepresivo para un paciente, comprendiendo dicho método: (1) determinar dicho genotipo de un paciente para un panel de genes, en el que dicho panel comprende un gen de CYP2D6, un gen de CYP2C19 y un gen de 5HTTR, y en el que dicho panel comprende (a) uno o más alelos de CYP2D6 de citocromo P450 seleccionados del grupo que consiste en los alelos CYP2D6 *2, *3, *4, *5, *10 y *17 (b) uno o más alelos de CYP2C 19 de citocromo P450 seleccionados del grupo que consiste en los alelos 2C19*2A, *2B, *3, *4, *5A, *5B, *6, *7 y *8; (c) un gen de transportador de serotonina 5HTTR que consiste en dos alelos seleccionados independientemente de las formas corta (s) y larga (l) del gen de 5HTTR, en el que la forma larga del gen de 5HTTR comprende una inserción de 44 pares de bases en la región promotora, y la forma corta del gen de 5HTTR comprende una deleción de 44 pares de bases en la región promotora; (2) asignar un fenotipo metabólico al paciente basándose en el genotipo de los genes de citocromo P450 en (1), en el que el fenotipo metabólico se selecciona de reducido (P), intermedio (I) y extenso (E), y el fenotipo metabólico se asigna tal como sigue: P >= individuos que son homocigotos o que son heterocigotos compuestos para los alelos en (a) o (b), I >= individuos que son heterocigotos, con un alelo normal y un alelo polimórfico seleccionado de los alelos en (a) o (b), y E >= individuos que no tienen ningún polimorfismo, deleción o duplicación inactivante; (3) asignar un perfil de medicamento a dicho paciente en el que dicho perfil de medicamento se basa en el fenotipo metabólico de dicho paciente y se selecciona de: Perfil de medicamento 2D6 2C19 5HTTR Perfil de medicamento 1 PM PM s/s Perfil de medicamento 2 PM PM s/l Perfil de medicamento 3 PM PM l/l Perfil de medicamento 4 PM EM s/s Perfil de medicamento 5 PM EM s/l Perfil de medicamento 6 PM EM l/l Perfil de medicamento 7 IM PM s/s Perfil de medicamento 8 IM PM s/l Perfil de medicamento 9 IM PM l/l Perfil de medicamento 10 EM PM s/s Perfil de medicamento 11 EM PM s/l Perfil de medicamento 12 EM PM l/l Perfil de medicamento 13 IM EM s/s Perfil de medicamento 14 IM EM s/l Perfil de medicamento 15 IM EM l/l Perfil de medicamento 16 EM EM s/s Perfil de medicamento 17 EM EM s/l Perfil de medicamento 18 EM EM l/l y (4) seleccionar dicho medicamento antidepresivo basándose en dicho perfil de medicamento de pacientes, en el que (i) si el paciente tiene el perfil de medicamento 1, el uso de un antidepresivo seleccionado de bupropión es aceptable, el uso con precaución de un antidepresivo seleccionado de mirtazapina y fluvoxamina es aceptable, y un antidepresivo seleccionado de citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina, nortriptilina y sertralina debe evitarse o debe usarse con precaución y monitorización estrecha; (ii) si el paciente tiene el perfil de medicamento 2, el uso de un antidepresivo seleccionado de fluvoxamina y bupropión es aceptable, el uso con precaución de un antidepresivo seleccionado de sertralina y mirtazapina es aceptable, y un antidepresivo seleccionado de citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina y nortriptilina debe evitarse o debe usarse con precaución y monitorización estrecha; (iii) si el paciente tiene el perfil de medicamento 3, el uso de un antidepresivo seleccionado de fluvoxamina y bupropión es aceptable, el uso con precaución de un antidepresivo seleccionado de sertralina y mirtazapina es aceptable, y un antidepresivo seleccionado de citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina y nortriptilina debe evitarse o debe usarse con precaución y monitorización estrecha; (iv) si el paciente tiene el perfil de medicamento 4, el uso de un antidepresivo seleccionado de bupropión es aceptable, el uso con precaución de un antidepresivo seleccionado de mirtazapina, citalopram, fluvoxamina y escitalopram es aceptable, y un antidepresivo seleccionado de paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina, nortriptilina y sertralina debe evitarse o debe usarse con precaución y monitorización estrecha; (v) si el paciente tiene el perfil de medicamento 5, el uso de un antidepresivo seleccionado de citalopram, fluvoxamina, bupropión y escitalopram es aceptable, el uso con precaución de un antidepresivo seleccionado de sertralina y mirtazapina es aceptable, y un antidepresivo seleccionado de paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina, y nortriptilina debe evitarse o debe usarse con precaución y monitorización estrecha; (vi) si el paciente tiene el perfil de medicamento 6, el uso de un antidepresivo seleccionado de citalopram, fluvoxamina, bupropión y escitalopram es aceptable, el uso con precaución de un antidepresivo seleccionado de sertralina y mirtazapina es aceptable, y un antidepresivo seleccionado de paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina y nortriptilina debe evitarse o debe usarse con precaución y monitorización estrecha;

Description

imagen1
imagen2
imagen3
metabolismo reducido de fármacos y se denominan CYP2D6*1. El alelo CYP2D6*2 tiene actividad enzimática disminuida que resulta de sustituciones de aminoácidos. Los alelos CYP2D6*3 y *4 representan casi el 70% de las deficiencias totales que dan como resultado el fenotipo de metabolismo reducido. El polimorfismo responsable para CYP2D6*3 (2549A>del) produce un cambio de marco en el ARNm. Un polimorfismo relacionado con el alelo 5 CYP2D6*4 (1846G>A) altera el corte y empalme del ARNm. Estos cambios producen formas truncadas de CYP2D6 desprovistas de actividad catalítica. Otros casos de metabolismo reducido son CYP2D6*5, *10 y *17. CYP2D6*5 se debe a una deleción completa del gen. Los polimorfismos en CYP2D6*10 y *17 producen sustituciones de aminoácidos en la enzima CYP2D6 que tienen actividad enzimática disminuida. Todos estos polimorfismos son autosómicos recesivos. Por consiguiente, sólo los individuos que son homocigotos o que son heterocigotos
10 compuestos para estos polimorfismos presentan metabolismo reducido. Los individuos que son heterocigotos, con un gen normal y un gen polimórfico, tendrán metabolismo intermedio entre aquellos con metabolismo extenso (normal) y metabolismo reducido.
CYP1A2 metaboliza muchas aminas aromáticas y heterocíclicas incluyendo clozapina e imipramina. El alelo
15 CYP1A2*1F puede dar como resultado un producto con capacidad de inducción superior o actividad aumentada. Véase Sachse et al. (1999) Br. J. Clin. Pharmacol. 47: 445-449. CYP2C19 también metaboliza muchos sustratos incluyendo imipramina, citalopram y diazepam. Los alelos CYP2C19 *2A, *2B, *3, *4, *5A, *5B, *6, *7 y *8 codifican para productos con poca o ninguna actividad. Véase Ibeanu et al. (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 635-640.
20 CYP1A1 puede estar asociada con reacciones tóxicas o alérgicas por la generación extrahepática de metabolitos reactivos. CYP3A4 metaboliza una variedad de sustratos incluyendo alprazolam. CYP1B1 puede estar asociada con reacciones tóxicas o alérgicas por la generación extrahepática de metabolitos reactivos y también metaboliza hormonas esteroideas (por ejemplo, 17-estradiol). Los sustratos para CYP2A6 y CYP2B6 incluyen ácido valproico y bupropión, respectivamente. Los sustratos para CYP2C9 incluyen Tylenol y Antabuse (disulfuram). Los sustratos
25 para CYP2E1 incluyen fenitoína y carbamazepina. Las disminuciones en la actividad en una o más de las enzimas de citocromo P450 pueden afectar a uno o más de las otras enzimas de citocromo P450.
Tabla 1
Genes de citocromo P450
Gen de citocromo P450
Alelo Polimorfismo
1A1
*1A Ninguno
*2
A2455G
*3
T3205C
*4
C2453A
1A2
*1A *1F *3 Ninguno -164C>A G1042A
1B1
*1 Ninguno
*2
R48G
*3
L432V
*4
N453S
*11
V57C
*14
E281X
*18
G365W
*19
P379L
*20
E387K
*25
R469W
2A6
*1A Ninguno
*1B
CYP2A7 translocado al extremo 3’
*2
T479A
*5
*1B + G6440T
2B6
*1
*2
R22C
*3
S259C
*4
K262R
*5
R487C
*6
Q172H; K262R
*7
Q172H; K262R; R487C
2C8
*1A Ninguno
*1B
-271C>A
*1C
-370T>G
*2
I269F
*3
R139K; K399R
*4
I264M
2C9
*1 Ninguno
*2
R144C
*3
I359L
*5
D360E
2C18
m1 m2 T204A A460T
2C19
*1A Ninguno
*1B
I331V
*2A
Defecto de corte y empalme
*2B
Defecto de corte y empalme; E92D
*3
Nuevo codón de terminación 636G>A
*4
Codón de iniciación GTG, 1A>G
*5(A,B)
1297C>T, cambio de aminoácido(R433W)
*6
395G>A, cambio de aminoácido (R132Q)
*7
IVS5+2T>A, defecto de corte y empalme
*8
358T>C, cambio de aminoácido (W120R)
2D6
*1A Ninguno
*2
G1661C, C2850T
*2N
Duplicación génica
*3
Deleción de A2549
*4
G1846A
*5
Deleción génica
*6
Deleción de T1707
*7
A2935C
*8
G1758T
*10
C100T
*12
G124A
*17
C1023T, C2850T
*35
G31A
2E1
*1A Ninguno
*1C, *1D
(repeticiones de 6 u 8 pb)
*2
G1132A
*4
G476A
*5
G(-1293)C
*5
C(-1053)T
*7
T(-333)A
*7
G(-71)T
*7
A(-353)G
3A4
*1A Ninguno
*1B
A(-392)G
*2
Cambio de aminoácido (S222P)
*5
Cambio de aminoácido (P218R)
*6
Cambio de marco, 831 ins A
*12
Cambio de aminoácido (L373F)
*13
Cambio de aminoácido (P416L)
*15A
Cambio de aminoácido (R162Q)
*17
Cambio de aminoácido (F189S, disminuido)
*18A
Cambio de aminoácido (L293P, aumentado)
3A5
*1A Ninguno
*3
A6986G
*5
T12952C
*6
G14960A
Normalmente, para seleccionar un medicamento, también se obtiene el genotipo de otros genes diana además del genotipo de los genes que codifican para enzimas que metabolizan fármacos. Los genes diana pueden codificar para productos que están relacionados con la capacidad del paciente para responder a una clase particular de medicamento. Por ejemplo, para seleccionar un antidepresivo, los genes diana pueden ser el gen de transportador de serotonina y el gen de receptor de serotonina 2A. Para seleccionar un antipsicótico, el gen diana puede ser un
gen de transportador de dopamina.
La tabla 2 expone los alelos para genes diana que pueden genotiparse además de los genes que codifican para
enzimas que metabolizan fármacos. Por ejemplo, el panel de genes que va a genotiparse puede incluir uno o más
5 genes de receptores de dopamina (por ejemplo, genes que codifican para los receptores de dopamina D1, D2, D3,
D4, D5 y/o D6), un gen de transportador de dopamina, uno o más genes de receptores de serotonina (por ejemplo,
genes que codifican para los receptores de serotonina 1A, 1B, ID, 2A o 2C), un gen de catecol-O-metiltransferasa
(COMT), o un gen de triptófano hidroxilasa. En una realización, se incluyen en el panel un gen de COMT y un gen de
triptófano hidroxilasa con genes de citocromo P450. En otras realizaciones, se evalúan uno o más genes de 10 receptores de dopamina, uno o más genes de receptores de serotonina, un gen de COMT y un gen de triptófano
hidroxilasa en combinación con los genes de citocromo P450.
Tabla 2
Gen
Símbolo Polimorfismo
Transportador de dopamina
DAT1, SLC6A3 VNTR de 40 pb Alelo de 10 repeticiones G710A, Q237R C124T, L42F
Receptor de dopamina D1
DRD1 DRD1 B2 T244G C179T G127A T11G C81T T595G, S199A G150T, R50S C110G, T37R A109C, T37P
Receptor de dopamina D2
DRD2 TaqI A A1051G, T35A C932G, S311C C928, P310S G460A, V154I
Receptor de dopamina D3
DRD3 Ball en exón 1 MspI DRD3 1 Gly/Ser (alelo 2) A25G, S9G
Receptor de dopamina D4
DRD4 48 repeticiones en el exón 3 Alelo de 7 repeticiones Inserción/deleción de 12/13 pb T581G, V194G C841G, P281A
Receptor de dopamina D5
DRD5 T978C L88F A889C, T297P G1252A, V418I G181A, V61M G185C, C62S T263G, R88L G1354A, W455
Triptófano hidroxilasa
TPH A218C A779C G-5806T A-6526G Alelo 194 (CT)m(CA)n(CT)p en UTR en 3’, 5657 pb distantes del exón 11
Transportador de serotonina
5-HTTR Repetición de promotor (inserción de 44 pb (L)/deleción (S) (L = forma larga; S = forma corta) Repetición variable de exón 2 A1815C G603C G167C
Receptor de serotonina 1A
HTR1A RsaI G815A, G272D G656T, R219L C548T, P551L A82G, I28V G64A, G22S C47T, P16L
Receptor de serotonina 1B
HTR1B G861C G861C, V287V T371G, F124C T655C, F219L A1099G, I367V G1120A, E374K
Receptor de serotonina 1D
HTR1D G506T C173T C794T, S265L
Receptor de serotonina 2A
HTR2A C74A T102C T516C C1340T C1354T
Receptor de serotonina 2C
HTR2C G796C C10G, L4V G68C, C23S
Catecol-o-metiltransferasa
COMT G158A (también conocido como Val/Met) G214T A72S G101C C34S G473A
Por ejemplo, para seleccionar un antidepresivo, puede evaluarse el genotipo de cuatro genes de citocromo P450 (por ejemplo, genes que codifican para 2D6, 2C19, 3A4 y 1A2), el gen de transportador de serotonina (5HTTR) y el gen de receptor de serotonina 2A (HTR2A) en un paciente. En particular, puede determinarse si el paciente contiene 5 el alelo CYP2D6 *2, *3, *4, *10, *17 o *5 del, los alelos CYP2C19 *2(A,B), *3, *4, *5 (A,B), *6, *7, *8, los alelos CYP3A4 *1B, *2, *5, *6, *12, *13, *15A, *17 o *18A, el alelo CYP1A2 *1F, la forma corta o larga del gen de transportador de serotonina y el polimorfismo de HTR2A T102C. Cada uno de estos genes influye en el metabolismo de al menos un medicamento antidepresivo o está asociado con una mejor respuesta al tratamiento. Tal como se describe en el presente documento, se ha creado un algoritmo basándose en un conjunto de seis reglas
10 relacionadas con el genotipo de estos seis genes. Basándose en este algoritmo, se proporcionan perfiles de medicamento para un paciente dado basándose en el genotipo del paciente, permitiendo que un médico seleccione un antidepresivo aceptable sin el ensayo y error de determinar si el paciente responderá o tolerará un antidepresivo particular.
15 Determinación del genotipo
Generalmente se usa ADN genómico para determinar el genotipo, aunque también puede usarse ARMm. El ADN genómico se extrae normalmente de una muestra biológica tal como una muestra de sangre periférica, pero puede extraerse de otras muestras biológicas, incluyendo tejidos (por ejemplo, raspados de la mucosa en el revestimiento
20 de la boca o de tejido renal o hepático). Pueden usarse métodos de rutina para extraer ADN genómico de una muestra de sangre o tejido, incluyendo, por ejemplo, extracción con fenol. Alternativamente, puede extraerse ADN genómico con kits tales como el kit tisular QIAamp® (Qiagen, Chatsworth, CA), el kit de purificación de ADN genómico Wizard® (Promega) y el kit de aislamiento de ADN genómico A.S.A.P.™ (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN).
25 Normalmente, se realiza una etapa de amplificación antes de continuar con el genotipado. Por ejemplo, pueden usarse técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para obtener productos de amplificación del
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5
15
25
35
45
55
65
un perfil de medicamento para el genotipo de un paciente específico. Como otro ejemplo, uno o más perfiles de medicamento 180 pueden transmitirse dentro de un medio legible por ordenador tal como una red informática global para su procesamiento remoto según la invención.
Artículos de fabricación
Tal como se describe en el presente documento, el artículo de fabricación es una composición que contiene cebadores de oligonucleótido. Normalmente, una composición de este tipo contenderá un primer cebador de oligonucleótido y un segundo cebador de oligonucleótido, cada uno de 10 a 50 nucleótidos de longitud, que pueden combinarse con ADN genómico de un mamífero y someterse a condiciones de PCR, para producir un producto de ácido nucleico que se corresponde con una región de interés dentro de un gen diana. Una composición también puede contener tampones y otros reactivos necesarios para la PCR (por ejemplo, ADN polimerasa o nucleótidos). Además, una composición puede contener uno o más pares adicionales de cebadores de oligonucleótido (por ejemplo, 5, 10, 15 ó 20 pares de cebadores), de manera que pueden generarse múltiples productos de ácido nucleico.
También se describen en el presente documento artículos de fabricación que incluyen poblaciones de moléculas de ácido nucleico inmovilizadas sobre un sustrato. Los sustratos adecuados proporcionan una base para la inmovilización de los ácidos nucleicos, y en algunas realizaciones, permiten la inmovilización de ácidos nucleicos en regiones diferenciadas. Cuando el sustrato incluye una pluralidad de regiones diferenciadas, pueden inmovilizarse diferentes poblaciones de ácidos nucleicos aislados en cada región diferenciada. Las diferentes poblaciones de moléculas de ácido nucleico pueden incluir independientemente moléculas de ácido nucleico para detectar uno o más de los alelos expuestos en las tablas 1 y 2.
Los sustratos adecuados pueden ser de cualquier conformación o forma y pueden construirse de, por ejemplo, vidrio, silicio, metal, plástico, celulosa o un material compuesto. Por ejemplo, un sustrato adecuado puede incluir una placa de múltiples pocillos o una membrana, un portaobjetos de vidrio, un chip o perlas magnéticas o de poliestireno. Pueden sintetizarse moléculas de ácido nucleico o polipéptidos in situ, inmovilizarse directamente sobre el sustrato o inmovilizarse por medio de un ligador, incluyendo mediante unión covalente, iónica o física. Se conocen en la técnica ligadores para inmovilizar ácidos nucleicos y polipéptidos, incluyendo ligadores reversibles o escindibles. Véanse, por ejemplo, la patente estadounidense n.o 5.451.683 y el documento WO98/20019. Las moléculas de ácido nucleico inmovilizadas normalmente tienen aproximadamente 20 nucleótidos de longitud, pero pueden variar desde aproximadamente 10 nucleótidos hasta aproximadamente 1000 o más nucleótidos de longitud.
La invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Genotipo de CYP450 de pacientes
Este experimento pone de relieve los resultados de una evaluación de adolescentes con respuestas atípicas a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Se detectaron los siguientes alelos de CYP2D6 que producen deficiencias: *2 (1661G>C y 2850C>T), *3 (2549A>del), *4 (1661G>C y 1846G>A), *10 (100C>T, 1661G>C y 1846G), *17 (1023C>T y 2850C>T). Se detectó la deleción de CYP2D6 (*5 del) mediante electroforesis tras la amplificación por PCR. Se detectó duplicación en tándem del gen de CYP2D6 mediante la amplificación de una secuencia específica de duplicación con detección tras electroforesis.
Se amplificó el ADN genómico mediante la reacción en cadena de la polimerasa en un ciclador térmico de Applied Biosystems usando los cebadores enumerados a continuación. Las letras minúsculas “f” y “r” implican la dirección de síntesis (“f” indica una reacción de síntesis directa/sentido y “r” indica una reacción de síntesis inversa/antisentido). Se hibridó el ADN amplificado con sondas de oligonucleótido (descritas más adelante) específicas para las variantes normales y polimórficas y se detectaron usando la estación de trabajo de biología molecular Nanogen. Las sondas de oligonucleótido se marcaron de manera fluorescente (por ejemplo, CY3 o CY5).
Oligonucleótidos preanidados (amplificación primaria)
Cebadores de amplificación:
CYP2D6 preanidado B F 5’-CCA GAA GGC TTT GCA GGC TTC A-3’ (bases 1281-1302, SEQ ID NO: 1)
CYP2D6 preanidado B R 5’-ACT GAG CCC TGG GAG GTA GGT A-3’ (bases 6357-6378, SEQ ID NO: 2)
Oligonucleótidos anidados (amplificación secundaria)
CYP2D6 (C100T)
Cebadores de amplificación:
▪ CYP2D6 (100)B f 5’GGC CTA CCC TGG GTA AGG GCC TGG AGC AGG A-3’ (bases 1579-1594, SEQ ID NO: 3)
5
▪ CYP2D6 (100)B r 5’-/5Bio/ CCT GGT CGA AGC ACT AT-3’ (bases 2394-2411, SEQ ID NO: 4) Sondas y estabilizadores: 10 CYP2D6 C100T de tipo natural 5’-/5Cy3/GCA CGC TAC C-3’ (bases 1700-1710, SEQ ID NO: 5) Polimorfismo de CYP2D6 C100T 5’-/5Cy5/GCA CGC TAC T-3’ (bases 1700-1710, SEQ ID NO: 6) Estabilizador de CYP2D6 C100T 5’CAC CAG GCC CCC TGC CAC TG-3’ (bases 1711-1731, SEQ ID NO: 7)
15
CYP2D6 (C1023T)
Cebadores de amplificación:
▪ CYP2D6 (1023)B f 5’-CCT GCT CAC TCC TGG TAG CC-3’ (bases 2394-2413, SEQ ID NO: 8)
20
▪ CYP2D6(1023) B r 5’-/5Bio/ CTG TTT CAT GTC CAC GAC C-3’ (bases 2760-2779, SEQ ID NO: 9) Sondas y estabilizadores: 25 CYP2D6 (1023) de tipo natural 5’-/5Cy3/TGC CCA TCA C-3’ (bases 2632-2642, SEQ ID NO: 10) Polimorfismo de CYP2D6 (1023) 5’-/5Cy3/TGC CCA TCA T-3’ (bases 2632-2642, SEQ ID NO: 11) Estabilizador de CYP2D6 (1023) 5’CCA GAT CCT GGG TTT CGG GCC GCG-3’ (bases 2643-2667, SEQ ID NO: 12)
30
CYP2D6 (G1661C y G1846A)
Nota: Hay 2 polimorfismos en este amplicón.
Cebadores de amplificación: 35
▪ CYP2D6 (1661,1846)B f 5’-CAG AGG CGC TTC TCC G-3’ (bases 3266-3282, SEQ ID NO: 13)
▪ CYP2D6 (1661,1846)B r 5’-/5Bio/CTC GGT CTC TCG CTC CGC AC-3’ (bases 3630-3650, SEQ ID NO: 14)
40 Sondas y estabilizadores:
CYP2D6(1661) de tipo natural 5’-/5Cy3/CTT CTC CGT G-3’ (bases 3266-3276, SEQ ID NO: 15)
Polimorfismo de CYP2D6(1661) 5’-/5Cy3/CTT CTC CGT C-3’ (bases 3266-3276, SEQ ID NO: 16) 45 Estabilizador de CYP2D6(1661) 5’-TCC ACC TTG CGC AAC TTG GGC CTG GG-3’ (bases 3277-3303, SEQ ID NO: 17)
CYP2D6(1846) de tipo natural 5’-/5Cy3/CCA CCC CCA G-3’ (bases 3460-3470, SEQ ID NO: 18) 50 Polimorfismo de CYP2D6(1846) 5’-/5Cy3/CCA CCC CCA A-3’ (bases 3460-3470, SEQ ID NO: 19)
Estabilizador de CYP2D6(1846) 5’-GAC GCC CCT TTC GCC CCA ACG-3’ (bases 3471-3492, SEQ ID NO: 20)
CYP2D6 (A2549del y C2850T)
55
Cebadores de amplificación: CYP2D6 (A2549del y C2850T)B f 5’-TGA GAC TTG TCC AGG TGA AC-3’ (bases 4001-4022, SEQ ID NO: 21) 60 ▪ CYP2D6(A2549del y C2850T)B r 5’-/5Bio/ CCC AGA TGG GCT CAC GCT GC-3’ (bases 4558-4578, SEQ ID NO: 14
22)
Sondas y estabilizadores:
5 CYP2D6 (2549) de tipo natural 5’-/5Cy3/ACT GAG CAC A-3’ (bases 4161-4171, SEQ ID NO: 23)
Polimorfismo de CYP2D6 (2549) 5’-/5Cy3/ ACT GAG CAC G-3’ (bases 4161-4171, SEQ ID NO: 24)
Estabilizador de CYP2D6 (2549) 5’-GGA TGA CCT GGG ACC CAG CCC AGC C3’ (bases 4172-4199, SEQ ID NO:
10 25)
CYP2D6 (2850) de tipo natural 5’-/5Cy3/GAG AAC CTG C-3’ (bases 4462-4472, SEQ ID NO: 26)
Polimorfismo de CYP2D6 (2850) 5’-/5Cy3/ GAG AAC CTG T-3’ (bases 4462-4472, SEQ ID NO: 27) 15
Estabilizador de CYP2D6 (2850) 5’-GCA TAG TGG TGG CTG ACC TGT TCT CTG-3’ (bases 4473-4500, SEQ ID
NO: 28)
Amplificación por PCR. 20
A. Preanidada (amplificación inicial):
CYP2D6 preanidado B.
Se realizó la PCR preanidada inicial para los polimorfismos CYP2D6(C1661G), CYP2D6 (G1846A),
25 CYP2D6(A2549Del), CYP2D6(C100T), CYP2D6(C2850T) y CYP2D6 (C1023T) con los siguientes reactivos por muestra: 0,6 l de preanidado B F 25 M, 0,6 l de preanidado B R 25 M, 2,5 l de dNTP 10 mM, 39,55 l de dH2O, 5,0 l de tampón Expand 3 (Roche), 0,75 l de mezcla enzimática Expand (Roche) y 1,0 l de ADN genómico en un volumen total de 50 l. Se realizó la PCR manteniendo a 94ºC durante 2 minutos, luego 30 ciclos de desnaturalización a 94ºC durante 30 segundos, apareamiento a 67ºC durante 30 segundos y extensión a 68ºC
30 durante 7 minutos, seguido por una extensión final a 72ºC durante 10 minutos. El producto de PCR esperado era de  4,8 -5 Kb.
Se realizaron todas las PCR posteriores usando el producto preanidado B como molde para la amplificación.
CYP2D6(100) B
35
Se realizó la PCR anidada de (C100T) usando 1 l del amplicón preanidado B inicial como molde. Se usó el producto de esta PCR para detectar la mutación CYP2D6(C100T) y usa los siguientes reactivos (volumen total de 25 l): 1,0 l de CYP2D6(100) B f 25 M, 1,0 l de CYP2D6(100) B r 25 M, 12,5 l de mezcla maestra Hot Start de
40 Qiagen y 9,5 l de dH2O. Se realizó la PCR manteniendo a 95ºC durante 15 minutos, luego 30 ciclos de desnaturalización a 95ºC durante 30 s, apareamiento a 57ºC durante 30 s y extensión a 72ºC durante 1 min, seguido por una extensión final a 72ºC durante 7 min.
CYP2D6(1023) B
45 Se realizó una PCR anidada de (C1023T) usando 1 l de producto preanidado B como molde. Se usó el producto de esta PCR para detectar la mutación CYP2D6 (C1023T) y usa los siguientes reactivos (volumen total de 25 l): 1,0 l de CYP2D6 (1023) B f 25 M, 1,0 l de CYP2D6 (1023)B r 25 M, 12,5 l de mezcla maestra Amplitaq Gold y 9,5 l de dH2O. Se realizó la PCR manteniendo a 95ºC durante 10 min, luego 30 ciclos de desnaturalización a 95ºC durante 30 s, apareamiento a 59ºC durante 30 s y extensión a 72ºC durante 1 min, seguido por una extensión final a
50 72ºC durante 7 min.
CYP2D6(C1661G y G1846A) B
Se realizó la PCR anidada de (C1661 G y G1846A) usando 1 l de producto preanidado B como molde. Se usó el producto de esta PCR para detectar las mutaciones CYP2D6 (C1661G) y CYP2D6 (G1846A) y usa los siguientes
55 reactivos (volumen total de 25 l): 1,0 l de CYP2D6 (1661,1846)B f 25 M, 1,0 l de CYP2D6 (1661,1846)B r 25 M, 12,5 l de mezcla maestra 2X Amplitaq Gold y 9,5 l de dH2O. Se realizó la PCR manteniendo a 95ºC durante 10 min, luego 30 ciclos de desnaturalización a 95ºC durante 30 s, apareamiento a 63ºC durante 30 s y extensión a 72ºC durante 1 min, seguido por una extensión final a 72ºC durante 7 min.
CYP2D6 (A2549Del y CYP2D6C2850T) B
Se realizó la PCR anidada de (A2549Del y C2850T) usando 1 l de producto preanidado B como molde. Se usó el producto de esta PCR para detectar las mutaciones CYP2D6 (A2549Del) y CYP2D6 (C2850T) y usa los siguientes
5 reactivos (volumen total de 25 l): 1,0 l de CYP2D6 (2549,2850)B f 25 M, 1,0 l de CYP2D6 (2549,2850)B r 25 M, 12,5 l de mezcla maestra 12X Amplitaq Gold y 9,5 l de dH2O. Se realizó la PCR manteniendo a 95ºC durante 10 min, luego 30 ciclos de desnaturalización a 95ºC durante 30 s, apareamiento a 57ºC durante 30 s y extensión a 72ºC durante 1 min, seguido por una extensión final a 72ºC durante 10 min.
10 Se detectaron polimorfismos usando la estación de trabajo de biología molecular Nanogen según el manual de usuario de Nanogen. Se desalaron las muestras en placas de desalación de Millipore. En un tubo de centrífuga de 1,5 ml, se añadieron los siguientes reactivos: 2,0 l de sonda de tipo natural, 2,0 l de sonda de polimorfismo, 2,0 l de estabilizador y 44 l de tampón con alto contenido en sal. Cada ensayo tenía sondas y estabilizadores que se marcaron y eran específicos para el mismo. Se agitaron con vórtex los reactivos, se centrifugaron brevemente y se
15 dispensaron sobre la matriz Nanochip durante 5 minutos y se colocaron en un recipiente oscuro. Se leyeron los chips con un método de tendencia desde 24ºC hasta 50ºC, con lecturas cada dos grados. Se confirmó que la sonda fluorescente se hibridaba a 24ºC y que todas las sondas se deshibridaron a 50ºC. Si las unidades relativas de fluorescencia (URF) estaban por encima de 80 en cualquier chip a 50ºC, se vaciaron los chips en 200 l de NaOH 1,0 M durante 10 minutos y se lavaron tres veces con dH2O y una vez con tampón con alto contenido en sal. Se
20 incluyeron un control heterocigoto (heterocigoto conocido, uno para “normalizar” o acotar las URF y el otro para confirmar el patrón de tendencia correcto observado en heterocigotos previamente genotipados) y un control negativo (sin ADN) para cada polimorfismo. Para la resta del fondo, se usó L-histidina.
Las tablas 3-5 resumen el número total de participantes para diferentes grupos de edad y el fenotipo metabólico
25 inferido de CYP2D6 detectado usando el procedimiento anterior. La tabla 6 proporciona los haplotipos de 2D6 particulares que se observaron en los pacientes que tenían subtipos de depresión resistente a medicamentos antidepresivos.
Tabla 3 30 Número total de participantes en cada agrupamiento (todas las edades; N = 86)
Fenotipo metabólico inferido de CYP2D6
Respuesta apsicotrópicos
Reducida Intermedia Extensa Ultrarrápida
Sin respuesta
5 16 6 0
Efecto secundario
5 16 7 0
Ambos
8 17 5 1
Total
18 49 18 1
35
Tabla 4 Número total de participantes en cada agrupamiento (edades: <19; N = 12) 40 Fenotipo metabólico inferido de CYP2D6
Respuesta apsicotrópicos
Reducida Intermedia Extensa Ultrarrápida
Sin respuesta
0 3 0 0
Efecto secundario
3 3 0 0
Ambos
1 1 0 1
Total
4 7 0 1
Tabla 5 Número total de participantes en cada agrupamiento (edades: >18; N = 74) Fenotipo metabólico inferido de CYP2D6
Resp
Reducida Intermedia Extensa Ultrarrápida
Sin respuesta
5 13 6 0
Efecto secundario
2 13 7 0
Ambos
7 16 5 0
Total
14 42 18 0
Tabla 6 Subtipos de depresión resistentes a medicamentos antidepresivos1
Sub. n.º
Haplo de 2D6 Act. enz. de 2D6
100MR
*1/*2P Hz*2 I
101MR
Hz *4 I
102MR
*1/*10 Hz *10 I
103MR
Hz *4 I
104MR
*2/*2P Homo *2 I-P
105MR
Hz *11 I
106MR
Hz *4 I
107MR
Homo *3 Ninguna
108MR
Hz *4 I
109MR
*2/*2 Homo *2 I-P
110MR
Hz *2 I
111MR
Hz *2 I
112MR
TN N
113MR
Hz *2 I
114MR
TN N
115MR
TN N
116MR
*3/*4 Comp. Hz *3/*4 P
117MR
Hz *4 I
118MR
Hz *2 I
119MR
Compuesto Hz *2/*4 P
120MR
Hz *4 I
121MR
Hz *4 I
122MR
Hz *4 I
123MR
TN N
124MR
Hz *12 I
125MR
Hz *4 I
126MR
Hz *4 I
128MR
TN N
129MR
Hz *4 I
130MR
Hz *1E N
131MR
Homo *4 P
132MR
Hz *4 I
133MR
Hz *2 I
134MR
Compuesto Hz *2/*3 P
135MR
Compuesto Hz *3/*4 P
136MR
Hz * I
137MR
Hz *2 I
138MR
Compuesto Hz *2/*4 P
139MR
Compuesto Hz *2/*5 P
141MR
Homo *5 Ninguna
142MR
Compuesto Hz *4/*15 P
143MR
Hz *4 I
144MR
Hz *17 o *34 I
145MR
Hz *3 I
146MR
Compuesto Hz *4/*5 P
147MR
TN N
148MR
Hz *2 I
149MR
TN N
150MR
Hz *2 I
155MR
TN N
156MR
Hz *4 I
157MR
Hz *2 I
158MR
Hz *4 I
159MR
Hz *2 I
160MR
TN N
161MR
Hz *2 I
162MR
TN N
164MR
Hz *2 I
165MR
Hz *2 I
166MR
TN N
167MR
Compuesto Hz *2/*4 P
168MR
Compuesto Hz *2/*4 P
169MR
TN N
170MR
Hz *2 I
171MR
Compuesto Hz *2/*3 P
172MR
Hz *2 w/ duplicación Act. inc.
173MR
Hz *2 I
174MR
Hz *4w/ duplicación equilibrada N
175MR
Hz *2 I
176MR
Hz *4 I
177MR
Hz *2 I
179MR
Homo *2 I-P
180MR
Homo *2 I-P
181MR
TN N
182MR
Hz *4 I
183MR
TN N
184MR
Hz *2 I
185MR
TN N
187MR
Compuesto Hz *2/*4 P
188MR
Hz *4 I
189MR
Hz *10 I
190MR
TN N
191MR
Hz *2 I
192MR
Hz *4 I
193MR
Hz *2 I
194MR
Hz *3 I
195MR
Hz *17 o *34 I
196MR
Hz *4 I
197MR
Compuesto Hz *2/*4 P
198MR
Hz *2 I
199MR
Compuesto Hz *2/*4 P
1 P=reducida; N=normal; I=intermedia; HI = inducibilidad superior; TN=tipo natural
Se encontró que todos estos adolescentes tenían haplotipos de 2D6 atípicos (véanse las tablas 3-5). Los resultados iniciales del análisis de los alelos del gen de citocromo P450 en una muestra de adulto también demostraron un alto grado de variabilidad en los polimorfismos del gen de 2D6 (véanse las tablas 3-5). Se observó que los adolescentes
5 con polimorfismos asociados con metabolismo reducido de 2D6 tenían historiales clínicos marcados por o bien una reducida respuesta a los medicamentos o bien una alta frecuencia de efectos secundarios cuando se habían tratado con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que se metabolizan mediante la enzima 2D6.
Ejemplo 2
10 Determinación del genotipo de los genes de transportador de dopamina, receptores de dopamina, triptófanohidroxilasa, receptores de serotonina y COMT
Las siguientes sondas y cebadores de la tabla 7 pueden generarse para detectar el genotipo de los genes de
15 transportador de dopamina (DAT1, SLC6A3), receptores de dopamina (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 y DRD5), triptófano hidroxilasa (TPH), transportador de serotonina (5-HTT), receptores de serotonina (HTR1A, HTR1B, HTR1D, HTR2A y HTR2C) y COMT.
Símbolo
Polimorfismo Cebador directo Cebador inverso Sonda de TN Sonda variante Estabilizador SEQ ID
DAT1,SLC6A3
>G710A,Q237R AGCTGCCACC AGCRGCCACT 29-33
>C124T, L42F
GAGCTGGTGAG GAGCTGGTGAA 34-38
VNTR de 40 pb
39-40
DRD11
>T595G, S199A 41-45
>G150T, R50S
GGTGTCGGAAC GGTGTCGGAAA 46-50
>C110G, T37R
CCAGGAGCG CCCAGGAGCC imagen8 51-55
>A109C, T37P
CCAGGAGCGT CCAGGAGCGG imagen9 56-60
DRD2
>A1051G,T351A GGTCCGGGT GGTCCGGGC imagen10 61-65
>C932G,S311C
CCATGGTGGG CCATGGTGGC 66-70
>C928T,P310S
GTGGGACGG GGTGGGACGA 71-75
>G460A,V154I
imagen11 76-80
DRD3
>A25G, S9G TTCAGGTGGCT TCAGGTGGCC 81-85
DRD4
>T581G,V194G GGACGAGTAGA GGACGAGTAGC 86-90
>C841G, P281A
GGCGCGGG GGCGCGGC 91-95
DRD5
>A889C,T297P CCGACAGGGT CGACAGGGG 96-100
>G1252A,V418I
CGGGGGGAAC CGGGGGGAAT 101105
>G181A,V61M
CTGCGGACAC CTGCGGACAT 106110
imagen12
>G185C, C62S
GGCTGCGC TGGCTGCGG 111115
>T263G, R88L
GCCACGAAGA GCCACGAAGC 116120
>G1354A,W455-
GTCCAGCTCC GTCCAGCTCT 121125
HTR1A
>G815A,G272D GCACAGAGCAC GCACAGAGCAT 126130
>G656T,R219L
GCGCAGCTC GCGCAGCTA 131135
>C548T,PSS1L
CATGCGTCGG CATGCGTCGA 136140
>A82G, I28V
ACGTCGGAGAT CGTCGGAGAC 141145
>G64A, G22S
GTTGCCGCC GTTGCCGCT 151155
>C47T, P16L
AAGGGAGCCG AAAGGGAGCCA 156160
HTR2A
T102C TTAGCTTCTCCA TTAGCTTCTCCG 156160
HTR1D
>C794T,S265L CCGAGTGCG GCCGAGTGCA 161165
HTR2C
>C10G, L4V GCATTCCTCAG GCATTCCTCAC 166170
>G68C, C23S
171175
CYP1A2*IF
-164C>A AAGGAGCTGG GAAGGAGCTGA 176180
20 5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 3
Se determinó el genotipo de los genes de CYP2D6, CYP2C19 y 5HTTR en 97 pacientes usando los métodos descritos anteriormente. Tal como se indica en el ejemplo 1, se evaluaron los alelos CYP2D6 *2, *3, *4, *10, *17 y *5 del, CYP2C19 *2 (A,B), *3, *4, *5 (A,B), *6, *7 y *8, y la forma corta/larga del gen de 5HTTR.
Cada paciente que se genotipó presentaba o bien una reducida respuesta a al menos un medicamento antidepresivo
o bien un efecto secundario intolerable a al menos un medicamento antidepresivo. Basándose en la información de genotipo, se generaron 18 perfiles de medicamento (tabla 8). En la tabla 8, PM es metabolizador reducido; IM es metabolizador intermedio; EM es metabolizador extenso; s es la forma corta del gen; y l es la forma larga del gen. Cada perfil de medicamento proporciona medicamentos antidepresivos cuyo uso es aceptable, medicamentos antidepresivos que han de usarse con precaución y medicamentos antidepresivos que han de evitarse o usarse con precaución y monitorización estrecha.
TABLA 8
Resultados de la micromatriz de algoritmo de medicamento del estudio farmacológico
Categoría de genotipo de gen clave
2D6 2C19 5HTTTR Frecuencias de genotipo en el estudio farmacológico
Perfil de med. 1
PM PM s/s 2
Perfil de med. 2
PM PM s/l 2
Perfil de med. 3
PM PM l/l 1
Perfil de med. 4
PM EM s/s 1
Perfil de med. 5
PM EM s/l 6
Perfil de med. 6
PM EM l/l 1
Perfil de med. 7
IM PM s/s 1
Perfil de med. 8
IM PM s/l 7
Perfil de med. 9
IM PM l/l 3
Perfil de med. 10
EM PM s/s 0
Perfil de med. 11
EM PM s/l 6
Perfil de med. 12
EM PM l/l 3
Perfil de med. 13
IM EM s/s 2
Perfil de med. 14
IM EM s/l 17
Perfil de med. 15
IM EM l/l 16
Perfil de med. 16
EM EM s/s 7
Perfil de med. 17
EM EM s/l 10
Perfil de med. 18
EM EM l/l 12
El perfil de medicamento 1 está asociado con metabolizadores reducidos 2D6 y 2C19 y la forma s/s del gen de 5HTTR. En pacientes con el perfil de medicamento 1, el uso de bupropión es aceptable, mirtazapina y fluvoxamina pueden usarse con precaución, mientras que citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina, nortriptilina y sertralina deben evitarse o usarse con precaución y monitorización estrecha.
El perfil de medicamento 2 está asociado con metabolizadores reducidos 2D6 y 2C19 y la forma s/l del gen de 5HTTR. En pacientes con el perfil de medicamento 2, el uso de fluvoxamina y bupropión es aceptable, sertralina y mirtazapina pueden usarse con precaución, y citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina y nortriptilina deben evitarse o usarse con precaución y monitorización estrecha.
El perfil de medicamento 3 está asociado con metabolizadores reducidos 2D6 y 2C19 y la forma l/l del gen de 5HTTR. En pacientes con el perfil de medicamento 3, el uso de fluvoxamina y bupropión es aceptable, sertralina y mirtazapina pueden usarse con precaución, y citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina y nortriptilina deben evitarse o usarse con precaución y monitorización estrecha.
El perfil de medicamento 4 está asociado con metabolizadores reducidos 2D6, metabolizadores extensos 2C19 y la forma s/s del gen de 5HTTR. En pacientes con el perfil de medicamento 4, el uso de bupropión es aceptable, mirtazapina, citalopram, fluvoxamina y escitalopram pueden usarse con precaución, y paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina, nortriptilina y sertralina deben evitarse o usarse con precaución y monitorización estrecha.
El perfil de medicamento 5 está asociado con metabolizadores reducidos 2D6, metabolizadores extensos 2C19 y la forma s/s del gen de 5HTTR. En pacientes con el perfil de medicamento 5, el uso de citalopram, fluvoxamina, bupropión y escitalopram es aceptable, sertralina y mirtazapina pueden usarse con precaución, y paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, amitriptilina, imipramina y nortriptilina deben evitarse o usarse con precaución y monitorización estrecha.
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5
15
25
35
45
55
65
Ejemplo 4 comparativo
Se determinó el genotipo de los genes de CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 y HTR2A en diez pacientes usando los métodos descritos anteriormente. Se determinó el genotipo del gen de 5HTTR amplificando la región polimórfica del gen usando cebadores que flanqueaban la región. Se determinó el tamaño de los productos de reacción usando electroforesis (Agilent Technologies). Se detectaron los alelos CYP3A4 *1B, *2, *5, *6, *12, *13, *15A, *17 y *18A, el alelo CYP1A2 *1F y el polimorfismo HTR2A 102.
Basándose en el genotipo de CYP2D6, se clasificaron los pacientes como pacientes con metabolismo reducido, intermedio, extenso o ultrarrápido. Para cada uno de los genotipos de CYP2C19, CYP3A4 y CYP1A2, se clasificaron los pacientes como pacientes con metabolismo extenso o no extenso (es decir, reducido). Para el genotipo de 5HTTR, se clasificaron los pacientes como pacientes que tenían la forma corta/corta (s/s) del gen, la forma corta/larga (s/l) del gen o la forma larga/larga (l/l) del gen. Para el genotipo de HR2A, se clasificaron los pacientes como pacientes que tenían el alelo C/C o como pacientes que tenían los alelos T/T o T/C.
Se usaron las siguientes seis reglas para clasificar los genotipos en 192 recomendaciones de tratamiento. La primera regla se refiere al genotipo de CYP2D6. Para metabolizadores reducidos y metabolizadores ultrarrápidos, se colocaron sustratos de CYP2D6 en la categoría de “usar muy cautelosamente con monitorización estrecha”. Para metabolizadores intermedios, se colocaron sustratos de CYP2D6 exclusivos en la categoría de “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha”. Para metabolizadores intermedios, se colocaron sustratos que se metabolizan parcialmente por CYP2D6 en la categoría de “usar cautelosamente”. Para metabolizadores extensos, se colocaron sustratos de CYP2D6 en la categoría de “uso aceptable”.
Tras aplicar la primera regla, se aplico la segunda regla referente al genotipo de 2C19. Para metabolizadores reducidos basándose en su genotipo de CYP2C19, se colocaron sustratos de CYP2C19 exclusivos en la categoría de “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha”. Para metabolizadores intermedios o reducidos basándose en su genotipo de CYP2C19, se colocaron sustratos de CYP2C19 en la categoría de “uso aceptable”. Se colocaron sustratos que se metabolizan principalmente tanto por CYP2D6 como por CYP2C19 en la categoría de “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha” si CYP2C19 era reducido y CYP2D6 era o bien intermedio o bien reducido, o se colocaron en la categoría de “usar cautelosamente” si CYP2C19 era reducido y CYP2D6 era extenso.
Se aplicó una tercera regla referente al genotipo de 3A4 tras aplicarse las reglas primera y segunda. Para metabolizadores reducidos basándose en su genotipo de CYP3A4, se colocaron sustratos de CYP3A4 exclusivos en la categoría “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha”. Para metabolizadores intermedios o reducidos basándose en su genotipo de CYP3A4, se colocaron sustratos de CYP3A4 en la categoría de “uso aceptable”. Se colocaron sustratos que se metabolizan principalmente por dos cualesquiera de las siguientes tres enzimas: CYP2D6, CYP2C19 o CYP3A4, en la categoría de “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha” si dos cualesquiera de las tres eran metabolizadores intermedios o reducidos o se colocaron en la categoría de “usar cautelosamente” si una de las dos enzimas primarias principales era un metabolizador reducido.
Se aplicó la cuarta regla referente al genotipo de 1A2 tras aplicar las tres primeras reglas. Para metabolizadores reducidos basándose en el genotipo de CYP1A2, se colocaron sustratos de CYP1A2 en la categoría de “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha” (incluyendo fluvoxamina como sustrato de CYP1A2 primario). Para metabolizadores reducidos basándose en el genotipo de CYP1A2, se colocaron sustratos que tenían la ruta de CYP1A2 como una de sus rutas primarias en la categoría de “usar con precaución”.
Tras aplicar las cuatro primeras reglas, se aplicó la quinta regla referente al genotipo de 5HTTR. Para el genotipo corto homocigoto (s/s) del gen de transportador de serotonina, se cambiaron SSRI que se clasificaron como de “uso aceptable” a la categoría de “usar con precaución”. Para el genotipo corto homocigoto (s/s) del gen de transportador de serotonina, se cambiaron SSRI que se clasificaron como “usar con precaución” a la categoría de “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha”. No se cambia la categoría de antidepresivos fuera de la clase de SSRI, basándose en el genotipo de 5HTTR.
La regla seis, que se refiere al genotipo de HR2A, se aplicó tras aplicar las cinco primeras reglas. Para la “forma mutante” del gen de receptor de 5-hidroxitriptamina-serotonina 2A, si la paroxetina estaba en la categoría de “uso aceptable”, se cambió a la categoría de “usar con precaución”. Si la paroxetina estaba en la categoría de “usar con precaución”, se cambió a la de “evitar o usar muy cautelosamente con monitorización estrecha”.
Basándose en el genotipo de los pacientes y el perfil de medicamento asociado, se seleccionaron medicamentos apropiados para el paciente. La tabla 9 resume los datos para los 10 pacientes. Se presentan a continuación estudios de caso de cuatro de los siete pacientes.
El primer caso es una mujer de raza blanca de 16 años de edad que se genotipó y se encontró que era un individuo con metabolismo reducido para CYP2D6 (*3/*9) así como que era un individuo con metabolismo reducido para CYP2C19 (*2/*2). Se le diagnosticó a los 6 años de edad que tenía ADHD (trastorno por déficit de atención e
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Tabla 9
HTR2A
Suj. n.º
Edad Sexo Raza Diagnóstico 2D6 2C19 3A4 1A2 5HTTR T102C
1
16 F Cauc. ADHD; trastorno de ajuste NOS; depresión NOS; psicosis NOS; trastorno bipolar 3/9, frec. red.:*3 =1%*9 = 3% 2/2, frec. red.:*2 = 14% *1*1 *1/*1F s/s TC
2
42 F Cauc. Trastorno de ansiedad generalizada,trastorno depresivo NOS; trastorno de pánico 4/4, frec. red.:*4=18% 1/2, frec. red.:*1=86%*2=14% *1*1 *1/*1F s/s TC
3
67 F Otra Trastorno depresivo mayor 4/9, frec. red.:*9=3% 2/2, frec. red.:*2=14% *1*1 *1/*1 l/l CC
4
50 F Cauc. Trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada; distimia, trastorno somatomorfo NOS 4/4, frec. red.*4=18% 1/2, frec. int:*1=86%*2=14% *1*1 *1/*1F s/l CC
5
39 F Cauc. Trastorno de ansiedad generalizada 3/4, frec. red.*3=33%*4=18% 1/2, frec. red.:*1=86%*2=14% *1*1 *1/*1F l/l CC
6
12 F Hispana Trastorno bipolar NOS 1/1, frec ext.*1=37% 1/2, frec. int. *1=86%*2=14% *1/*1B *1/*1 s/l CC
7
54 M Trastorno bipolar 2P/2P, frec. ext.:*2P=desc. 1/1, frec. ext.: *1=86% *1*1 *1/*1F s/l TC
8
47 F Cauc. Psicosis depresiva mayor 1/5, int.*1=37%*5=4% 1/1, ext.*1=37% *1/*1B *1/*1 l/l TC
9
25 F Cauc. Trastorno de pánico 2/2P, frec. ext.:*2=33%*2P=desc. 1/1, frec. ext.: *1=37% *1*1 *1/*1 s/l TC
10
16 F Asiáticaamericana Trastorno depresivo mayor frente a bipolar 4/10, frec. red.:*4=18%*10=2% 1/1, frec. ex.: *1=86% *1*1 *1F/*1F s/l TT
26
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