ES2573844T3 - Derivados de sulfamidas y sulfamatos para el tratamiento de epilepsia y trastornos relacionados - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;**Fórmula** se selecciona del grupo que consiste de 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 3-(3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[ 1,4]dioxinil),2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxinilo), 2 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2- (6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidrobenzo[ 1,4]dioxinilo) y 2-(2,3-dihidro-naftho[2,3-b][1,4]dioxinilo); siempre que cuando**Fórmula** sea 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), entonces a es 1; en el que "inferior" cuando se usa con alquilo significa una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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Derivados de sulfamidas y sulfamatos para el tratamiento de epilepsia y trastornos relacionados Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de sulfamidas, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de epilepsia y trastornos relacionados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La epilepsia describe una condition en la que una persona tiene convulsiones recurrentes debido a un proceso subyacente cronico. La epilepsia se refiere a un fenomeno cllnica en lugar de una entidad de enfermedad individual, ya que hay muchas formas y causas de la epilepsia. Usando una definition de epilepsia como dos o mas convulsiones no provocadas, la incidencia de la epilepsia esta estimada en aproximadamente del 0,3 al 0,5 por ciento en diferentes poblaciones a lo largo del mundo, con la prevalencia de la epilepsia estimada en 5 a 10 personas por 1000.
Un paso esencial en la evaluation y gestion de un paciente con una convulsion es determinar el tipo de convulsion que ha tenido lugar. La caracterlstica principal que distingue las diferentes categorlas de convulsiones es si la actividad de las convulsiones es parcial (sinonimo a focal) o generalizada.
Las convulsiones parciales son aquellas en la que la actividad de la convulsion esta restringida a areas discretas de la corteza cerebral. Si se conserva completamente la conciencia durante la convulsion, las manifestaciones cllnicas se consideran relativamente simples y la convulsion se denomina una convulsion simple- parcial. Si se ve afectada la conciencia, la convulsion se denomina una convulsion compleja-parcial. Un subgrupo adicional importante comprende las convulsiones que comienzan como convulsiones parciales y despues de esparcen difusamente a traves de la corteza, que se conocen como convulsiones parciales con generalization secundaria.
Las convulsiones generalizadas implican regiones difusas del cerebro simultaneamente de una manera bilateralmente simetrica. Las ausencias o convulsiones petit-mal estan caracterizadas por lapsos breves, repentinos de conciencia sin perdida de control postural. Las convulsiones de ausencias atlpicas incluyen tlpicamente una duration mas larga en la perdida de conciencia, comienzo y cese menos abrupto y signos motores mas obvios que pueden incluir caracterlsticas focales y de lateralization. Las convulsiones generalizadas tonico-clonicas o gran mal, el tipo principal de convulsiones generalizadas, estan caracterizadas por comienzo abrupto, sin aviso. La fase inicial de la convulsion es habitualmente la contraction tonica de los musculos, respiration alterada, una potenciacion marcada del tono simpatico que lleva a un ritmo cardiaco, presion sangulnea y tamano pupilar aumentados. Despues de 10-20 segundos, la fase tonica de la convulsion evoluciona tlpicamente en la fase clonica, producida por la superposition de periodos de relajacion muscular en la contraccion muscular tonica. Los periodos de relajacion aumentan progresivamente hasta el final de la fase ictal, que habitualmente no dura mas de 1 minuto. La fase postictal esta caracterizada por falta de respuesta, flacidez muscular y salivation excesiva que puede provocar respiracion de estridor y obstruction parcial de las vlas respiratorias. Las convulsiones atonicas estan caracterizadas por la perdida repentina de tono de musculo postural que dura 1-2 segundos. LA conciencia se ve afectada brevemente, pero habitualmente no hay confusion postictal. Las convulsiones mioclonicas estan caracterizadas por una contraccion repentina y breve que puede implicar a una parte del cuerpo o al cuerpo entero. (
www.harrisonsonline.com, 29 de Marzo del 20001).
www.harrisonsonline.com, 29 de Marzo del 20001).
Los inhibidores de anhidrasa carbonica (CAIs) han sido ampliamente usados en medicina, principalmente como farmacos antiglaucomay antisecretores o agentes diureticos, y son compuestos valiosos. Sin embargo, los agentes antiglaucoma sistemicos (como la acetazolamida) poseen efectos secundarios potencialmente indeseables incluyendo parestesias, litiasis renal y perdida de peso. El topiramato se un farmaco anticonvulsionante bien conocido que posee inhibition de la anhidrasa carbonica micromolar de un solo dlgito, que se sospecha como la causa de la parestesia notada por algunos pacientes que toman topiramato.
B. E. Maryanoff et al. J. Med. Chem. 30, 880-887 (1987) divulga ciertos derivados de sulfamato que tienen propiedades anticonvulsionantes.
Sigue habiendo una necesidad de proporcionar un tratamiento efectivo para la epilepsia y trastornos relacionados, y preferiblemente tratamiento que no tenga los efectos secundarios atribuibles a la inhibicion de la anhidrasa carbonica.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de sulfamidas, composiciones farmaceuticas que los
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contiene y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de epilepsia y trastornos relacionados. Mas particularmente, la presente invencion esta dirigida a compuestos de formula (II) como se define en adelante.
La presente invencion incluye nuevos derivados de sulfamato, compuestos de formula (I)
en la que
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo inferior; a es un numero entero de 1 a 2;
es una estructura de anillo seleccionada del grupo consistente de
y
en las que b es un numero entero de 0 a 4; y en las que c es un numero entero de 0 a 2; cada R3 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior , alquilo inferior sustituido con hidroxi, -O-(alquilo inferior), -S-(alquilo inferior), nitro, ciano, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior) amino y -C(O)O-(alquilo inferior);
siempre que cuando
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es
o
entonces a es 1;
siempre que ademas cuando R1 es hidrogeno, R2 es hidrogeno y a es 1, entonces
es distinto de
La presente invencion esta dirigida a nuevos derivados de sulfamida, compuestos de formula (II)
en los que
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo inferior; a es un numero entero de 1 a 2;
se selecciona del grupo que consiste de 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 3-(3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-
benzo[1,4]dioxinilo),2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-
benzo[1,4]dioxinilo), 2 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2- (6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(2,3-dihidro-naftho[2,3-b][1,4]dioxinilo); siempre que cuando
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sea 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinil), entonces a es 1; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgacion incluye ademas un compuesto de formula (III)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ilustrativa de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos de formula (II). Una ilustracion de la invencion es una composicion farmaceutica hecha mezclando cualquiera de los compuestos de formula (II) y un portador farmaceuticamente aceptable. Ilustrando la invencion hay un proceso para hacer una composicion farmaceutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de formula (II) y un portador farmaceuticamente aceptable.
Ejemplo de la invencion es un compuesto de formula (II) para su uso en un metodo de tratar epilepsia y trastornos relacionados en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de formula (II) o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
Otro ejemplo de la invencion es el uso de cualquiera de los compuestos de formula (II) en la preparation de un medicamento para tratar epilepsia o un trastorno relacionado, con necesidad del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion esta dirigida a compuestos de formula (II)
en los que
a, R1, R2 y R4 son segun se definen anteriormente en relation con la formula (II). Los compuestos de formula (II) son utiles para tratar la epilepsia y trastornos relacionados.
Como se usa en el presente documento, a menos que se destaque lo contrario, "halogeno" significara cloro, bromo, fluor y yodo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se destaque lo contrario, el termino "alquilo" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo. A menos que se destaque otra cosa, "inferior" cuando se usa con alquilo quiere decir una composicion de cadena de carbono de 1-4 atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, a menos que se destaque lo contrario, "alcoxi" designara un radical eter de oxlgeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxilo y n-hexiloxi .
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Como se usa en el presente documento, la notacion "*" denotara la presencia de un centro estereogenico.
Cuando un grupo particular esta "sustituido" (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.), ese grupo puede tener uno o mas sustituyentes, preferentemente desde uno a cinco sustituyentes, mas preferentemente desde uno a tres sustituyentes, mas preferentemente desde uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de los sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el termino "independientemente" quiere decir que cuando mas de uno de tales sustituyentes es posible, tales sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes unos de otros.
En la nomenclatura estandar usada a traves de esta revelacion, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de union. Asl, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alquilamino-carbonil-alquilo" hace referencia a un grupo de la formula
Las abreviaturas usadas en la especificacion, particularmente los Esquemas y los Ejemplos, son como
sigue:
- DCC =
- Diciclohexilcarbodiimida
- DCE =
- Dicloroetano
- DCM =
- Diclorometano
- DIPEA o DIEA =
- Diisopropiletilamina
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- Dimetilsulfoxido
- EDC =
- Etilcarbodimida
- Et3N o TEA =
- Trietilamina
- Et2O =
- Dietileter
- EA o EtaAc =
- Acetato de etilo
- EtOH =
- Etanol
- IPA =
- 2-propanol
- Hept =
- Heptano
- HOBT =
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC =
- Cromatografla Llquida de Alta Presion
- LAH =
- Hidruro de Litio Aluminio
- M o MeOH =
- Metanol
- RMN =
- Resonancia Magnetica Nuclear
- Pd-C =
- Paladio en Catalizador de Carbono
- RP HPLC =
- Cromatografla Llquida de Alta Presion en Fase Reversa
- TA o ta =
- Temperatura ambiente
- TEA =
- Trietilamina
- TFA =
- Acido Trifluoroacetico
- THF =
- Tetrahidrofurano
- TLC =
- Cromatografla en Capa Fina
Como se usa en la presente, a menos que se destaque lo contrario, los terminos "epilepsia y trastornos relacionados" o "epilepsia o trastorno relacionado" significara cualquier trastorno en el que un sujeto (preferiblemente un adulto, nino o bebe humano) experimenta una o mas convulsiones y/o temblores. Ejemplos adecuados incluyen, pero no estan limitados a epilepsia (incluyendo, pero no limitada a, epilepsias relacionadas con la localizacion, epilepsias generalizadas, epilepsias con convulsiones tanto generalizadas como locales, y similares), convulsiones como una complicacion de una enfermedad o afeccion (como convulsiones asociadas con encefalopatla, fenilcetonuria, enfermedad de Gaucher juvenil, epilepsia mioclonica progresiva, derrame cerebral, trauma en la cabeza, estres, cambios hormonales, el consumo o abstinencia de drogas, el consumo o abstinencia de alcohol, la privacion del sueno, y similares), temblor esencial, slndrome del miembro inquieto, y similares. Preferiblemente el trastorno se selecciona de epilepsia (independientemente del tipo, causa subyacente u origen), temblor esencial o slndrome del miembro inquieto, mas preferiblemente, el trastorno es epilepsia (independientemente del tipo, causa subyacente u origen) o temblor esencial.
El termino “sujeto” como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un
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mamlfero, lo mas preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observacion o experimento.
El termino “cantidad terapeuticamente efectiva” como se usa en el presente documento, quiere decir que la cantidad de compuesto activo o de agente farmaceutico que facilita la respuesta biologica o medica en un sistema tisular, animal o humano que esta siendo examinado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro trabajador cllnico, que incluye alivio de los slntomas de la enfermedad o trastorno que se esta tratando.
Como se usa en la presente, el termino "composicion" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Donde los compuestos de acuerdo con esta invencion tienen al menos un centro quiral, pueden existir de acuerdo con ello como enantiomeros. Donde los compuestos poseen dos o mas centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereomeros. Debe apreciarse que todos estos isomeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. Ademas, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se desean para incluirse en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes y tales solvatos se desea tambien que esten abarcados dentro del alcance de esta invencion.
Donde los procedimientos para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion ocasionan mezcla de estereoisomeros, estos isomeros se pueden separar por tecnicas convencionales tales como cromatografla preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racemica, o los enantiomeros individuales se pueden preparar bien por slntesis enantioespeclfica o bien por redisolucion. Los compuestos pueden, por ejemplo, redisolverse en sus componentes enantiomeros por tecnicas estandar, tales como la formacion de pares diastereomeros por formacion de sal con un acido opticamente activo, tal como acido (-)-di-p-toluoil-D-tartarico y/o acido (+)-di-p-toluoil-L-tartarico por cristalizacion fraccional y regeneration de la base libre. Los compuestos pueden tambien redisolverse por formacion de esteres diastereomericos o amidas diastereomericas, seguida por separation cromatografica y retirada del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden redisolver usando una columna de HPLc quiral.
Durante cualesquiera de los procedimientos para la preparation de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualesquiera de las moleculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry,ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en un estado subsiguiente conveniente usando procedimientos conocidos de la tecnica.
Tambien se divulgan en la presente profarmacos de los compuestos de esta invencion. En general, dichos profarmacos seran derivados funcionales de los compuestos que son facilmente convertibles en vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, tambien se divulga el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto divulgado especlficamente o con un compuesto que puede no estar divulgado especlficamente, pero que se convierte al compuesto especificado in vivo despues de la administration al paciente. Los procedimientos convencionales para la selection y preparacion de derivados de profarmacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (II) en asociacion con un portador farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones estan en formas de dosificacion unitaria como comprimidos, plldoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales esteriles, aerosoles dosificados, o esprais llquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administracion oral, parenteral, intranasal sublingual o rectal, o para administracion por inhalation o insuflacion. Alternativamente, la composicion puede presentarse de una forma para la administracion semanal o mensual; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparacion de deposito para inyeccion intramuscular. Para preparar composiciones solidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmaceutico, por ejemplo los ingredientes de preparacion de comprimidos convencionales como almidon de malz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o gomas, y otros diluyentes farmaceuticos, por ejemplo agua, para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea del ingrediente principal. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, significa que el ingrediente activo esta dispersado igualmente por toda la composicion de tal manera que la composicion puede ser subdividida facilmente en formas de dosificacion igualmente efectivas como comprimidos, plldoras y capsulas. Esta composicion de preformulacion solida se divide despues en formas de dosificacion unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de alrededor de 1 a alrededor de 1000 mg del ingrediente activo de la presente invencion. Los comprimidos o plldoras de la nueva composicion pueden ser recubiertas o compuestas de otra forma para proporcionar una forma de dosificacion que proporciona la ventaja de la action prolongada. Por ejemplo, el comprimido o plldora puede comprender un componente de dosificacion
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interna y uno de dosificacion externa, el ultimo estando en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la disgregacion en el estomago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o que se retrase su liberacion. Se pueden usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entericos, como materiales que incluyen una variedad de acidos polimericos con materiales como goma laca, alcohol cetllico y acetato de celulosa.
Las formas llquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invencion se pueden incorporar para administration oralmente o por inyeccion, incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones orales o aceitosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, as! como elixires y vehlculos farmaceuticos similares. Los agentes de dispersion o de suspension adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sinteticas y naturales tales como goma de tragacanto, goma arabiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, el compuesto de formula (II) se mezcla estrechamente con un portador farmaceutico de acuerdo con las tecnicas de composition farmaceuticas convencionales, dicho portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparation deseada para la administracion, por ejemplo, se prepararan formulaciones inyectables esteriles intravenosas usando agentes de solubilization apropiados. Una dosis unitaria contendra de alrededor de 10 a alrededor de 300 mg del ingrediente activo. Los comprimidos contendran algunos o todos de los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidon glicolato de sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropil metilcelulosa, dioxido de titanio, polietilenglicol, oxido de hierro sintetico y polisorbato 80. Alguien experto en la tecnica reconocera que los comprimidos orales que contienen un compuesto de formula (II) pueden ser preparados de manera similar y pueden contener ingredientes inactivos similares.
Alguien experto en la tecnica reconocera que las composiciones farmaceuticas que comprende mas de un ingrediente activo pueden prepararse de manera similar de acuerdo con metodos conocidos.
En una realization de la presente invencion R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y metilo. En otra realizacion de la presente invencion R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y metilo. En aun otra realizacion de la presente invencion R1 y R2 son cada uno hidrogeno o R1 y R2 son cada uno metilo.
En una realizacion de la presente invencion -(CH2)a- esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2- y - CH2-CH2-. En otra realizacion de la presente invencion -(CH2)a- es -CH2-.
En una realizacion de lo presente R4 esta seleccionada del grupo que consiste en hidrogeno y metilo, preferentemente, R4 es hidrogeno.
En una realizacion de la presente invencion a es 1.
En una realizacion de la presente invencion,
es una estructura de anillo seleccionada del grupo consistente de 2-(cromanilo),2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4] dioxinilo) y 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo). En otra realizacion de la presente invencion,
es una estructura de anillo seleccionada del grupo consistente de 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(6,7- dicloro-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo) y 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo.
En una realizacion de la presente invencion
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se selecciona del grupo consistente de 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 3-(3,4-dihidro- benzo[1,4]dioxepinil), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2- (cromanilo),2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2- (6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3- b][1,4]dioxinilo).
En otra realizacion de la presente invencion,
se selecciona del grupo consistente de 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6- bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo).
En otra realizacion de la presente invencion,
se selecciona del grupo consistente de 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo).
En la formula (I) de la presente divulgacion R3 puede seleccionarse del grupo consitente de halogeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -O-(alquilo inferior), nitro, ciano, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino. Alternativamente, R3 se selecciona del grupo consistente de halogeno y nitro. Alternativamente, R3 se selecciona del grupo consistente de cloro y nitro.
En el compuesto de formula (I).
puede ser distinto de
en donde b es 1 y R3 se selecciona del grupo consistente de halogeno, nitro, ciano, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior y -C(O)O-(alquilo inferior). Alternativamente, en el compuesto de formula (I),
es distinto de
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donde b es 1.
El estereocentro en el compuesto de formula (I) puede estar en la configuracion S. Alternativamente, el estereocentro en el compuesto de formula (I) esta en la configuracion R.
En una realizacion de la presente invencion, el estereocentro del compuesto de formula (II) esta en la configuracion S- En otra realizacion de la presente invencion, el estereocentro del compuesto de formula (II) esta en la configuracion R.
El compuesto de formula (I) puede estar presente como una mezcla enantiomericamente enriquecida, donde el % de enriquecimiento enantiomerico (%ee) es mayor de alrededor del 75%, preferiblemente mayor de alrededor del 90%, mas preferiblemente mayor de alrededor del 95%, lo mas preferiblemente mayor de alrededor del el 98%
En una realizacion de la presente invencion el compuesto de formula (I) esta presente como una mezcla enantiomericamente enriquecida, en el que el enriquecimiento enantiomerico en % (%ee) es mayor que aproximadamente el 75%, preferentemente mayor que aproximadamente el 90%, mas preferentemente mayor que aproximadamente 95%, lo mas preferentemente mayor que aproximadamente el 98%.
En la presente se divulgan compuestos de formula (I) en donde la actividad MES a 100 mg/kg es mayor de o igual a 3/5 ratones. En una realizacion de la presente invencion hay compuestos de formula (II) en los que la actividad MES a 100 mg/kg es mayor de o igual a 3/5 ratones.
Los compuestos de formula (I) se enumeran en la Tabla 1 siguiente por referencia. Los compuestos representativos de la presente invencion se enumeran en la Tabla 2 siguiente. Compuestos adicionales de la presente invencion se enumeran en la Tabla 3. En las Tablas 1, 2, 3 siguientes, la columna encabezada "estereo" define la estereoconfiguracion en el atomo de carbono del heterociclo unido en el enlace representado. Cuando no se enumera ninguna designacion, el compuesto se preparo como una mezcla de estereoconfiguraciones. Donde se enumera una designacion "R" o "S", la estereoconfiguracion se baso en el material de partida enantiomericamente enriquecido.
Tabla 1: Compuestos de Referencia de Formula (I)
- O R1 f' II / VnR Jhi-(CH2), 0 S N -----------------------------------------------------------------------------------------------Q_____R2_______________________
- ID No.
- f/ \\ (l R l) \N _ / J Estereo (CH2)a R1 R2
- 11
- 2-(cromanil) CM X o H H
- 12
- 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) R CM X O H H
- 17
- 2-(benzo[1,3]dioxolilo) CM X o H H
- 21
- 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) R CM X o H H
- 25
- 2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) R CM X o H H
- 27
- 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) R CM X o H H
- 28
- 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) R CM X o H H
- 31
- 2-(7-cloro-benzo[1,3]dioxolilo) CM X o H H
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Tabla 2: Compuestos representatives de Formula (II) de la invencion y compuestos de referenda 15, 18 ________________________________________22y35________________________________________
- R4 o R1 I 11 ' (' R 1)—*—(CH2)a—N—s—N * ii \2 ^ ^ o R
- ID N.°:
- [/ \\ (i R 0 \\ _ /J Estereo (CH2)a NR4 R1 R2
- 1
- 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) CH2 NH H H
- 2
- 2-(benzo[1,3]dioxolilo) CH2 NH H H
- 3
- 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo) CH2 NH H H
- 4
- 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 5
- 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) R CH2 NH H H
- 6
- 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) CH2 NH metilo metilo
- 7
- 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) CH2 N(CHa) H H
- 8
- 2-(6-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 9
- 2-(6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 10
- 2-(cromanilo) CH2 NH H H
- 13
- 2-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 14
- 2-(7-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 15
- 2-(6-clorobenzo[1,3]dioxolilo) CH2 NH H H
- 16
- 2-(2.3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) CH2CH2 NH H H
- 18
- 2-(7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 19
- 2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 20
- 2-(5-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 22
- 2-(8-metoxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 24
- 2-(6-bromo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 29
- 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidroenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 30
- 2-(8-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 33
- 2-(2,3-dihidronafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 35
- 2-(4-metilbenzo[1,3]dioxolilo) CH2 NH H H
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Tabla 3 Compuestos de referenda adicionales
- /—v R14 O R11 (' \ I II / (l Y 'H-X—N-----S—N VL=y H V12 o R
- ID N.°:
- f/ \\ 1 Y l) \\ _ / J Estereo X NR14 R11 R12"
- 23
- 2-(5-metoxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 26
- 2-(6-metilcarbonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 32
- 2-(6-metoxicarbonilo-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 34
- 2-(6-hidroximetil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
- 36
- 2-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) S CH2 NH H H
Los compuestos de formula (I) pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 1.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, en presencia de una base como NaH, TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente organico como DMF, DMSO y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (I)
Los compuestos de formula (II) pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 2.
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Por consiguiente un compuesto de formula (VII) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con sulfamida, un compuesto conocido, preferentemente en el que la sulfamida esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes. En un disolvente organico tal como THF, dioxano preferentemente a temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, mas preferentemente a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (lla).
Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI11), un compuesto conocido o compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina en un solvente organico como DMF, DMSO proporcionando el correspondiente compuesto de formula (II).
Los compuestos de formula (V) en los que
es
puede prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 3
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c
HC
(CH2)0
R
b
(alquilo inferior)
O
R
b
(alquilo inferior)
Esquema
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XI), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, en presencia de una base como metoxido de sodio, etoxido de sodio, t-butoxido de sodio, metoxido de potasio, t-butoxido de potasio y similares, en un solvente organico como metanol, etanol, IPA y similares, preferiblemente a temperatura elevada en el intervalo de alrededor de 50° C a alrededor de 100° C, mas preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de formula (XII).
El compuesto de formula (XII) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado, como LAH y similares en un solvente organico como THF, eter dietllico y similares para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (Va).
Los compuestos de formula (VII) en los que
es
pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 4.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos (por ejemplo como se describe en el Esquema 3 anterior), se hace reaccionar con NH4OH, un compuesto conocido, opcionalmente en un solvente organico como acetonitrilo y similares para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (XIV).
El compuesto de formula (XIV) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado, como LAH y similares en un solvente organico como THF, eter dietllico y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (VII a).
Los compuestos de formula (VII) en los que
se selecciona de
pueden prepararse de acuerdo con
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XV), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos se hace reaccionar con 3-cloro-2-clorometil-propano, un compuesto conocido, en presencia de una base como carbonato potasico, carbonato sodico, bicarbonato sodico, TEA, DIPEA y similares, en un solvente organico como acetonitrilo, THF, dioxano y similares, preferiblemente a una temperatura elevada en el intervalo de alrededor de 50° C a alrededor de 100° C, mas preferiblemente, a alrededor de la temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (XVI).
El compuesto de formula (XVI) se hace reaccionar con borano, en un solvente organico como THF, dioxano y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XVII), que preferiblemente esta no aislado.
El compuesto de formula (XVII9 se hace reaccionar con acido aminosulfonico, preferiblemente a temperatura elevada en el intervalo de alrededor de 50° C a alrededor de 100°, mas preferiblemente a alrededor de
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la temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (Vllb). Los compuestos de formula (V) en los que
se selecciona de
pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 6
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XVIII), un compuesto preparado como en el Esquema 5 anterior, se hace reaccionar con peroxido, como peroxido de hidrogeno y similares, en presencia de una base como NaOH, KOH y similares, en un solvente organico como cloroformo, DCE, DCM y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (Vb).
Los compuestos de formula (V) en los que
se selecciona de
pueden prepararse de acuerdo al proceso esbozado en el Esquema 7.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XIX), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado como LAH y similares, en un solvente organico como THF, eter dietllico y similares para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (Vc).
Los compuestos de formula (VII) en los que
se selecciona de
pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 8
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con NH4OH, en presencia de un agente de acoplamiento como DCC y similares, opcionalmente en un solvente organico como acetonitrilo y similares para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (XXI).
El compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado, como LAH y similares en un solvente organico como THF, eter dietllico y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (VII c).
Los compuestos de formula (V) en los que
se selecciona de
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y en los que a es 1, pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 9.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXII), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXIII), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, en presencia de una base como K2CO3, Na2CO3, NaHCO3 y similares, en un solvente organico como DMF, DMSO, acetonitrilo y similares, preferiblemente a temperatura elevada en el intervalo de alrededor de 50° C a alrededor de 100° C, mas preferiblemente a alrededor una temperatura elevado en el intervalo de alrededor de 50° C a 75° C, para producir el compuesto correspondiente de formula (Vd).
Los compuestos de formula (VII) en los que
se selecciona de
y en los que a es 2, pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 10.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXIV) en el que J1 es un grupo saliente adecuado como Br, CI, I, tosilo, mesilo, triflilo y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos (por ejemplo, activando el compuesto correspondiente en el que J1 es OH), se hace reaccionar con un cianuro como cianuro de potasio, cianuro de sodio y similares, en un solvente organico como DMSO, DMF, THF y similares proporcionando el compuesto correspondiente de formula (XXV).
El compuesto de formula (XXV) se reduce de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo haciendo reaccionar con un agente reductor adecuado como LAH, borano y similares para proporcionar el compuesto
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correspondiente de formula (VII e).
Los compuestos de formula (VII) en los que
se selecciona de
y en los que a es 1, pueden prepararse de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 11.
Por consiguiente, se activa un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXVI), un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos (por ejemplo de acuerdo con el proceso esbozado en el Esquema 9 anterior), de acuerdo con un procedimiento conocido para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (XXVII), en el que J2 es un grupo saliente adecuado, como tosilato, CI, Br, I, mesilato, triflato y similares.
El compuesto de formula (XXVII) se hace reaccionar con una sal de ftalimida como ftalimida de potasio, ftalimida de sodio y similares, en un solvente organico como DMF, DMSO, acetonitrilo, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de 50°C a alrededor de 200°C, mas preferiblemente, a alrededor de la temperatura de reflujo, proporcionando el compuesto correspondiente de formula (XXVIII).
El compuesto de formula (XXVI) se hace reaccionar con N2H4, un compuesto conocido, en un solvente organico como etanol, metanol y similares, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de alrededor de 50°C a alrededor de 100°C, mas preferiblemente, a alrededor de la temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (VII d).
Los compuestos de formula (V) en los que
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se selecciona de
y en los que a es 2, pueden prepararse de manera similar al proceso esbozado en el Esquema 12.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXVII) en el que J2 es CN, un compuesto conocido o compuesto preparado por metodos conocidos, se hidroliza de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo haciendo reaccionar con un acido o base adecuados, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (XXIX).
El compuesto de formula (XXIX) se reduce de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo haciendolo reaccionar con un agente reductor adecuado como LAH y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (Ve).
Alguien experto en la tecnica reconocera que los compuestos de formula (V) y (VII) en los que
se selecciona de
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o
puede ser preparado de manera similar de acuerdo a los procesos esbozados en los Esquemas 3 a 12 anteriores, seleccionando y sustituyendo los compuestos naftil-fusionados correspondientes por los materiales de partida benzo-fusionados (por ejemplo, los compuestos de formula (X), (XIII), (XV), (XVIII), (XIX), (XX), (XXII), (XXIV), etc.).
Alguien experto en la tecnica reconocera adicionalmente que en donde se desea un enantiomero individual (o una mezcla de enantiomeros en la que un enantiomero esta enriquecido) de un compuesto de formula (V), o un compuesto de formula (VII), los procesos anteriores segun se describen en los Esquemas 1 a 12 se pueden aplicar sustituyendo el enantiomero individual correspondiente (o la mezcla de enantiomeros en la que un enantiomero esta enriquecido) por el material de partida apropiado.
Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar en la comprension de la invencion, y no se pretende y no se debe interpretar que limitan en cualquier manera la invencion expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
Ejemplo 1
((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)sulfamida (Compuesto n.° 3)
Se combinaron catecol (5,09 g, 46,2 mmol) y carbonato de potasio en acetonitrilo y se calentaron a reflujo durante una hora. Se anadio 2-clorometil-3-cloro-1-propeno (5,78 g, 46,2 mmol) y la reaccion se continuo a reflujo durante 24 horas. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se evaporo y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con eter dietllico (3 x). La solucion organica combinada se seco sobre MgSO4 y se concentro. La cromatografla (eter etllico al 2% en hexano) proporciono 3-metileno-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepina como un aceite incoloro.
EM (IEP): 163,2 (M+H+).
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3), 5 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).
3-metileno-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmol) se disolvio en THF seco (100 ml). Se anadio borano-THF (1,0 M en THF, 10,3 ml) a 0°C. La reaccion se agito a TA durante 5 horas. Se anadio acido aminosulfonico (6,97 g, 61,6 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante toda una noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio el hidroxido de sodio acuoso (3,0 M, 100 ml). La solucion se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La solucion organica combinada se seco sobre MgSO4. La solucion se concentro a vaclo y se
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purifico por cromatografla (metanol al 2% a 8% en diclorometano) proporcionando ((3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina como un aceite incoloro.
EM (IEP): 180,1 (M+H+).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO), 5: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (ancho, 2H), 3,16 (d, J= 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J= 4 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H).
((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmol) y sulfamida (3,11 g, 32,4 mmol) se combinaron en dioxano seco (60 ml) y se calentaron a reflujo durante toda una noche. Se anadio cloroformo y el precipitado se retiro por filtracion. El filtrado se concentro a vaclo y se purifico por cromatografla (acetona al 2% a 8% en diclorometano) proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
258,8 (M+H+).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO), 5: 6,92 (m, 4H), 6,71 (ancho, 1H), 6,59 (ancho, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H).
Ejemplo 2
N-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil-sulfamida (Compuesto n.° 1)
Se combinaron 2,3-dihidro-1,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racemica (4,4 g, 26 mmol) y sulfamida (5,1 g, 53 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y se sometieron a reflujo durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y una pequena cantidad de solido se filtro y se descargo. El filtrado se evaporo a vaclo y el residuo se purifico usando cromatografla ultrarrapida en columna (DCM:Metanol -10:1) proporcionando un solido blanco. El solido se recristalizo a partir de DCM proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco. pf: 97,5 - 98,5°C
Anal. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13.
Anal. Hallado: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15.
RMN de H1 (DMSO d6) 5 6,85 (m, 4H), 6,68 (da s, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H).
Ejemplo 3
(Benzo[1,3]dioxol-2-ilmetil)sulfamida (Compuesto n.° 2)
Se combinaron catecol (10,26 g, 93,2 mmol), metoxido de sodio (al 25% en peso en metanol, 40,3 g, 186 mmol) y dicloroacetato de metilo (13,3 g, 93,2 mmol) en metanol seco (100 ml). La mezcla se calento a reflujo durante toda una noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se acidifico por adicion de acido clorhldrico concentrado y despues se redujo en volumen a vaclo a aproximadamente 50 ml. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con eter dietllico (3 x 100 ml). La solucion organica combinada se seco con MgSO4, se concentro a un solido marron y se cromatografio (acetato de etilo al 2% en hexano) proporcionando ester metllico del acido benzo[1,3]dioxol-2-carboxllico como un solido incoloro.
EM (IEP): 195,10 (M+H+).
RMN de 1H (CDCI3), 5: 6,89 (ancho, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (c, J =7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).
A ester metllico del acido benzo[1,3]dioxol-2-carboxllico (7,21 g, 40,0 mmol) se anadio hidroxido de amonio (al 29% en agua, 10 ml) y suficiente acetonitrilo para hacer homogenea la mezcla (~ 5 ml). La solucion se agito durante dos horas a temperatura ambiente y despues se anadio agua destilada. La amida del acido benzo[1,3]dioxol-2-carboxllico precipito como un solido blanco y se recogio por filtracion y se uso sin purificacion adicional.
EM (IEP): 160,00 (M+H+).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO), 5: 7,99 (s, ancho, 1H), 7,72 (s, ancho, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s, 1H).
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Se disolvio amida del acido benzo[1,3]dioxol-2-carboxllico (5,44 g, 32,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 100 ml). Se anadio lentamente hidruro de litio aluminio (LAH, 1M en THF, 39,5 ml; 39,5 mmol) a la solucion a temperatura ambiente. Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadio agua destilada destruyendo el LAH en exceso. Se anadio hidroxido de sodio acuoso (3,0 M, 100 ml) y la solucion se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La solucion organica combinada se lavo con agua y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo proporcionando C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina como un aceite incoloro.
EM (IEP): 152,1 (M+H+).
RMN de 1H (CDCI3), 5: 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J= 4 Hz, 1H), 3,13 (d, J= 4 Hz, 2H).
C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmol) y sulfamida (3,74 g, 38,9 mmol) se combinaron en dioxano seco (50 ml) y la solucion se calento a reflujo durante toda una noche. La reaccion se concentro y el residuo se cromatografio (acetona al 2% a 10% en diclorometano) proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco.
EM (IEP): 230,0 (M+H+).
RMN de 1H (CDCI3), 5: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J= 4 Hz, 1H), 4,79 (ancho, 1H), 4,62 (ancho, 1H), 3,64 (d, J= 4 Hz, 2H).
Ejemplo 4
(2S)-(-)-N-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto n.° 4)
Se agitaron catecol (13,2 g, 0,12 mol) y carbonato de potasio (16,6 g, 0,12 mol) en DMF (250 ml) y se anadio e la reaccion tosilato de (2R)-glicidilo (22,8 g, 0,10 mol) y la reaccion se agito a 60°C durante 24 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua helada (1 l) y se extrajo con eter dietllico (4 veces). La solucion organica combinada se lavo 3 veces con carbonato de potasio al 10%, una vez con agua, una vez con salmuera y se evaporo a vaclo proporcionando un solido blanco que se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (DCM:Metanol - 50:1) proporcionando ((2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol como un solido.
El solido (13,3 g, 68 mmol) se disolvio en piridina (85 ml) se enfrio a 0°C, se anadio cloruro de p- toluenosulfonilo (13,0 g, 68 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. La reaccion se diluyo con eter dietllico (1 l) y HCl 1 N (1,2 l). La fase organica se separo y se lavo 2 veces con HCI 1 N (500 ml), 4 veces con agua (150 ml), una vez con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo en el vaclo proporcionando un solido blanco que se purifico por cromatografla ultrarrapida (HeptEA - 2:1) proporcionando ester (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilico del acido tolueno-4-sulfonico como un solido blanco.
El solido blanco se combino con ftalimida de potasio (14,4 g, 78 mmol) en DMF (250 ml) y se calento a reflujo durante 1 hora, se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua agitada vigorosamente (1,5 l) y se agito 30 min. El solido blanco se filtro y el solido se lavo varias veces con agua, NaOH al 2%, y agua de nuevo y se dejo secar al aire proporcionando una (2S)-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona como un solido pulverulento blanco.
El solido blanco pulverulento se combino con hidrazina (2,75 g, 86 mmol) en EtOH (225 ml) y se calento a reflujo durante 2 h, se enfrio a temperatura ambiente y se anadio HCl 1 N a pH 1,0 y se agito durante 15 min. El solido blanco se filtro y se lavo con EtOH recien preparado (desecho solido) y el filtrado se evaporo a vacio a un solido, que se fracciono entre eter dietllico y NaOH acuoso diluido. La solucion de eter dietllico se seco (Na2SO4) y se evaporo a vacio proporcionando un aceite amarillo claro. El aceite se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (DCM:MeOH -10:1) proporcionando un aceite. Una parte del aceite (4,82 g, 29 mmol) en 2-propanol (250 ml) se trato con HCI 1 N (30 ml) y se calento en bano de vapor hasta que se hizo homogeneo y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Despues de 3 h, la mezcla se enfrio en hielo durante 2 h. Un solido escamoso blanco (la sal de HCI correspondiente de (2S)-C-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina) se filtro aparte y despues se recristalizo de nuevo a partir de 2-propanol proporcionando un solido blanco.
[a]D = -69,6 (c = 1,06, EtOH).
El solido blanco se fracciono entre DCM y NaOH diluido y el DCM se seco (NaSO4) y se evaporo a vacio proporcionando (2S)-C-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como un aceite.
[a]D = -57,8 (c = 1,40, CHCI3).
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El aceite (2,1 g, 12,7 mmol) y la sulfamida (2,44 g, 25,4 mmol) se sometieron a reflujo en dioxano (75 ml) durante 2 h y el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (DCM:MeOH 10:1) proporcionando un solido blanco, que se recristalizo a partir de DCM proporcionando el compuesto del tltulo como un solido cristalino blanco. pf 102-103°C.
[a]D = -45,1° (c = 1,05, M);
RMN de 1H (DMSOd6) 5 6,86 (m, 4H), 6,81 (da s, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J =6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 1H).
Anal. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13.
Anal. Hallado: C, 44,20; H, 4,69; N, 11,40; S, 13,22.
Ejemplo 5
N-(2.3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N,,N,dimetilsulfamida (Compuesto n.° 6)
Se combinaron 2,3-dihidro-1,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racemica (8,25 g, 5,0 mmol) y trietilamina (1,52 g, 15 mmol) en DMF (10 ml) y se enfriaron en un bano de hielo segun se anadio cloruro de dimetilsulfamollo (1,44 g, 10 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio despues durante 3 horas con enfriamiento continuo. La mezcla de reaccion se fracciono entre acetato de etilo y agua y la solucion de acetato de etilo se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a vaclo proporcionando un aceite. El aceite se purifico usando cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo:Heptano -1:1) proporcionando un solido blanco, que se recristalizo (acetato de etilo/Hexano) proporcionando el compuesto del tltulo como un solido flocular blanco. pf 76-78°C EM 273 (MH+).
Anal. Calc.: C, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; S, 11,78.
Anal. Hallado: C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S, 11,90.
RMN de 1H (CDCI3) 5 6,87 (m, 4H), 4,59 (da m, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).
Ejemplo 6
N-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Compuesto n.° 7)
Se disolvio 2,3-dihidro-1,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racemica (825 mg, 5 mmol) en formiato de etilo (15 ml), se sometio a reflujo durante 30 minutos y se evaporo a vaclo proporcionando N-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil)-formamida como un aceite.
El aceite en eter dietllico (25 ml) se trato con LAH 1 M en THF (9,0 ml, 9,0 mmol) a 0°C y se agito durante 5 h a temperatura ambiente. La reaccion se enfrio en un bano de hielo y se desactivo con agua (0,50 ml), seguida por NaOH 3 N (0,50 ml) y agua (0,50 ml). La mezcla se agito despues a temperatura ambiente durante 1 h. El solido se filtro y el filtrado se evaporo a vaclo proporcionando un residuo que se fracciono entre HCl 1 N y eter dietllico. La fase acuosa se basifico con NaOH 1 N y se extrajo con eter dietllico. La fase organica se seco (MgSO4) y se evaporo a vaclo proporcionando (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina como un aceite.
EM 180 (MH+).
RMN de 1H (CDCI3) 5 6,85 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
El aceite (380 mg, 2,1 mmol) y sulfamida (820 mg, 8,5 mmol) se combinaron en dioxano (15 ml), se
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sometieron a reflujo durante 1,5 horas y se evaporaron a vaclo proporcionando un residuo en bruto. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna (acetato de etilo/Heptano 1:1) y el solido resultante se recristalizo a partir de acetato de etilo/Hexano proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco. pf 97-98°C.
EM 257 (M-1).
Anal. Calc.: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41.
Anal. Hallado: C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07.
RMN al 1H (CDCI3) 5 6,86 (m, 4H), 4,52 (sa, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H).
Ejemplo 7
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto n.° 8)
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 4 anterior, se hizo reaccionar 4-clorocatecol proporcionando una mezcla de (2S)-C-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina y (2S)-C-(6-cloro-2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin- 2-il)-metilamina (alrededor de proporcion 3:1 de isomeros 6-cloro:7-cloro por RP HPLC).
La mezcla se disolvio en 2-propanol (100 ml) y se anadio HCl 1 N en eter dietllico hasta que se logro pH = 1,0. La sal clorhidrato que se precipito se filtro (2,65 g) y se recristalizo a partir de metanol/lPA proporcionando cristales blancos. Los cristales blancos se fraccionaron entre DCM y NaOH diluido. El DCM se seco y se evaporo a vaclo proporcionando (2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina purificada como un aceite.
[a]D = -67,8 (c = 1,51, CHCI3).
El aceite (7,75 mmol) y la sulfamida (1,50 g, 15,5 mmol) se combinaron en dioxano (50 ml) y se sometieron a reflujo durante 2,0 h, se enfriaron a temperatura ambiente y se evaporaron a vaclo proporcionando un solido. El producto se purifico por medio de columna ultrarrapida usando DCM/metanol 20:1 proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco.
EM 277 (M'1).
[a]D = -59,9° (c = 1,11, M).
RMN de 1H (CDCI3) 5 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H).
Anal. Calc.: C, 38,78; H, 3,98; N, 10,05.
Anal. Hallado: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99.
Los filtrados de la sal clohidrato cristalizada de (2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina preparados anteriormente se recuperaron (alrededor de 1:1 de isomeros 6-cloro:7-cloro) y se evaporaron en el vaclo proporcionando un solido, que se fracciono entre DCM (200 ml) y NaOH diluido (0,5 M, 50 ml). La solucion de DCM se lavo una vez con salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo a vaclo proporcionando un aceite, que se purifico por medio de HPLC en fase reversa (ACN al 10 - 50% con TFA al 0,16% en agua con TFAQ al 0,20%) proporcionando (2S)-C-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como un residuo.
El residuo se combino con sulfamida (0,90 g, 9,4 mmol) en dioxano (25 ml) y se sometio a reflujo durante 2,5 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo al vaclo proporcionando un aceite. El aceite se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida usando DCM/metanol-10:1 proporcionando (2S)-(-)-N-(7-cloro-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como un solido blanco.
EM 277 (M’1).
RMN de 1H (CDCI3/CD3OD) 5 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H).
Ejemplo 8
Croman-2-ilmetilsulfamida (Compuesto n.° 10)
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Se combinaron acido croman-2-carboxllico (4,5 g, 25 mmol) y HOBT (3,86 g, 25 mmol) en DCM (40 ml) y DMF (10 ml). Se anadio dimetilaminopropiletilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Se anadio hidroxido de amonio (2,26 ml, 33,4 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y agua (50 ml) y el pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente pH = 3,0 con HCI 1 N. La DCM se separo y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. La fase de DCM combinada se seco (Na2SO4) y se evaporo en el vaclo proporcionando un aceite, que se purifico con cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo) proporcionando un aceite.
El aceite (5,35 g, 30 mmol) en THF (90 ml) se agito segun se anadio LAH 1 M en THF (36 ml, 36 mmol) y la mezcla de reaccion se agito despues a temperatura ambiente durante 20 h. La reaccion se desactivo con agua, se agito durante 2 horas, la solucion se decanto, se seco (Na2SO4) y se evaporo a vaclo proporcionando C-croman-2-il- metilamina como una amina aceitosa.
La amina aceitosa (1,63 g, 10 mmol) y la sulfamida (1,92 g, 20 mmol) se combinaron en dioxano (50 ml) y se llevaron a reflujo durante 2 horas. La solucion se enfrio y se evaporo a vaclo proporcionando un aceite, que se purifico por medio de cromatografla en columna (DCM:Metanol 10: 1) proporcionando un solido blanco. El solido se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionando croman-2-ilmetilsulfamida como un solido blanco. pf 100-101 °C.
EM 241 (M'1).
Anal. Calc.: C, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23.
Anal. Hallado: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S, 13,33.
Ejemplo 9
Croman-2-ilmetilsulfamato (Compuesto n.° 11; compuesto de referenda)
Se combinaron acido croman-2-carboxilico (4,3 g, 24 mmol) en THF (70 ml) con 1M de LAH en THF (30 ml, 30 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reaccion se extinguio con agua y despues se agito durante 2 horas. La solucion de THF se decanto del solido, que se lavo con THF fresco. La solucion de THF combinada se seco (Na2SO4) y se evaporo al vaclo para producir croman-2-il-metanol como un aceite.
El croman-2-il-metanol (1,97 g, 12 mmol) en DMF (30 ml) se enfrio con una bano de hielo a alrededor de 0° C bajo argon y se combino con un 95% de NaH (0,39 g, 15,6 mmol), despues se agito durante 30 minutos. Se anadio despues cloruro de sulfamoilo y la mezcla de la reaccion se agito durante 1 hora. La mezcla de la reaccion se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La solucion de acetato de etilo se separo y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo combinada se seco (MgSO4) y se evaporo al vaclo para proporcionar un aceite, que se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexano 1:2) para proporcionar un solido blanco, que se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco. pf 87-90 C.
EM [M-H] 242.1.
Anal. Calc.: C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76; S, 13,18.
Anal. Hallado: C, 49,46; H, 5,17; N, 5,72; S, 13,09.
Ejemplo 10
2-(2.3-dihidro-benzon.41dioxin-2-il)-etilsulfamida (Compuesto n.° 16)
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Se anadio cianuro de potasio (2,05 g, 31,5 mmol) a 2-bromometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmol) en DMSO (90 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluyo despues con agua (250 ml) y se extrajo dos veces con eter dietllico. El eter dietllico se lavo con agua, despues se lavo dos veces con salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo en el vaclo proporcionando 2-cianometil-(2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxina) como un solido blanco.
RMN de 1H (CDCI3) 5 6,89 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
La 2-cianometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina) se disolvio en THF (50 ml) y se anadio BH3 1 M en THF (80 ml, 80 mmol) y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 5 h, despues se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Con enfriamiento en bano de hielo, se anadio HCl 2 N hasta que se alcanzo pH = 1,0. La mezcla de reaccion se agito despues durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporo en el vaclo proporcionando un aceite. El aceite se fracciono entre NaOH 3 N y eter dietllico, y la solucion de eter dietllico se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo en el vaclo proporcionando 2-(2,3 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina en bruto.
EM (M+H)+ 180.
La 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina en bruto en dioxano (100 ml) se combino con sulfamida (3,0 g, 31 mmol) y se calento a reflujo durante 2 horas. La solucion se enfrio y se evaporo a vaclo proporcionando un solido naranja, que se purifico por cromatografla en columna (DCM:MeOH - 10:1) proporcionando un solido blanco. El solido se recristalizo a partir de DCM proporcionando el compuesto del tltulo como un solido.
EM (M-1) 257 PF 101-103°C (corr.).
RMN de 1H (CDCI3): 5 6,86 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4,11,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2H).
Analisis Elemental:
Medido: C, 46,48; H, 5,60; N, 10,81; S, 12,41.
Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41.
Ejemplo 11
(2S)-(-)-N-(6.7-dicloro-2.3-dihidro-benzori.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto n.° 29)
Se agitaron 4,5-diclorocatecol (8,6 g, 48 mmol) y carbonato de potasio (6,64 g, 48 mmol) en DMF (200 ml). Se anadio (2R)-glicidiltosilato (9,12 g, 40 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 24 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con agua helada (600 ml) y se extrajo con eter dietllico (4 veces). La solucion organica combinada se lavo 3 veces con carbonato de potasio al 10%, dos veces con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo a vaclo proporcionando un aceite viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxina)metanol.
El aceite (2S)-2-(6,7 dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina)metanol (6,4 g, 27 mmol) se disolvio en piridina (50 ml) se enfrio a 0°C. Despues, se anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (5,2 g, 27 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietllico y HCl 1 N (750 ml) y la fase organica se separo y se lavo 2 veces con HCl 1 N (250 ml), una vez con agua (150 ml), dos veces con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo en el vaclo proporcionando solido amarillo claro de ester (2S)-6,7-dicloro- 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetllico de acido tolueno-4-sulfonico.
RMN de 1H (CDCI3): 5 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).
Se combino ester (2S)-6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetllico del acido tolueno-4-sulfonico (8,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
g, 20,5 mmol) con ftalimida de potasio (6,1 g, 33 mmol) en DMF (75 ml) y se calento a reflujo durante 1 hora, se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua agitandose vigorosamente (0,5 l) y despues se agito 30 min. El solido blanco se filtro y el solido se lavo varias veces con agua, NaOH al 2% y agua de nuevo y despues se dejo secar al aire proporcionando (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (6,0 g, al 80%) como un solido pulverulento blanco.
El solido pulverulento blanco se combino con hidrazina (1,06 g, 33 mmol) en EtOH (80 ml) y se calento a reflujo durante 2 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio HCl 1 N ajustando el pH de la mezcla de reaccion a pH 1,0 y la mezcla de reaccion se agito despues durante 15 minutos. El solido blanco se filtro y se lavo con EtOH recien preparado (desecho solido) y el filtrado se evaporo a vaclo a un solido, que se fracciono entre eter etllico y NaOH acuoso diluido . La solucion de eter dietllico se seco (Na2SO4) y se evaporo a vaclo proporcionando un aceite viscoso de (2S)-2-aminometil-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina).
RMN de 1H (CDCI3): 5 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
Se sometio a reflujo una parte del aceite (3,8 g, 16 mmol) y sulfamida (3,1 g, 32,4 mmol) en dioxano (100 ml) durante 2 h y el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (DCM:MeOH 20:1) proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco, que se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del tltulo como un solido cristalino blanco.
EM [M-H]- 311,0. pf 119-121°C.
[a]D= -53,4° (c = 1,17, M)
RMN de1H (DMSOd6): 5 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (da s, 1H), 6,68 (da s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,15 (m, 2H).
Analisis Elemental:
Medido: C, 34,52; H, 3,22; N, 8,95; CI, 22,64; S, 10,24
Calculado: C, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; CI, 22,94; S, 10,35.
Ejemplo 12
(2S)-(-)-N-(7-amino-2.3-dihidro-benzor1.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto n.° 36; compuesto de referenda)
Se preparo (2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmol), a partir de 4-nitrocatecol de acuerdo con el procedimiento trazado en el Ejemplo 4. La (2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, se combino despues con Pd/C al 10% en metanol (120 ml) y se agito en atmosfera de hidrogeno (268.905 pascales (39 psi)) a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solidos se filtraron y se lavaron con M al 10% en DCM y el filtrado se evaporo a vaclo proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se disolvio en HCl 0,2 N (25 ml), se congelo y se liofilizo proporcionando el compuesto del tltulo como un solido escamoso blanco, como la sal clorhidrato correspondiente.
EM (M+H)+ 260
RMN de 1H (DMSO d6): 5 10,2 (da s, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H).
Ejemplo 13
(2S)-(-)-N-(7-metil-2.3-dihidro-benzof1.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuestos n.° 19)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anteriormente, partiendo con 4-metilcatecol, proporcionando un solido blanco, que se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del tltulo como un solido blanco.
EM [M-H]- 257.
RMN de 1H (CDCI3): 5 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (da s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
Analisis Elemental
Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41 Hallado: C, 46,65; H, 5,60; N, 10,84; S, 12,61.
Ejemplo 14
Acido sulfamico, Ester de 6,7 dicloro-2-3-dihidro-benzof1.41dioxin-2-ilmetil (Compuesto n.° 27; compuesto de referenda
Se enfrio en un bano de hielo (2S)-2-(6,7 dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina)metanol (2,0 g, 8,5 mmol) preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 11 anterior en dMf (20 ml). Despues se anadio un 95% de hidruro de sodio (0,28 g, 11 mmol) bajo argon y la mezcla de la reaccion se agito durante 30 minutos. Se anadio cloruro de sulfamoil (1,97 g, 17 mmol) y la mezcla de la reaccion se agito enfriando con un bano de hielo. Despues de 1 hora, la mezcla de la reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El acetato de etilo combinado se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vaclo a un aceite, que se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/heptano 1:1) para producir un solido blanco. El solido blanco se recristalizo a partir de benceno para producir el compuesto del tltulo como un solido blanco. pf 109-111°C.
EM [M-H]- 312
RMN de 1H (DMSOd6) 5 7.65 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 2.5, 11.7 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 6.9, 11.7 Hz, 1H).
Ejemplo 15
Acido sulfamico. ester de 6-cloro-2.3-dihidro-benzof1.41dioxin-2-ilmetil (compuesto n.° 12; compuesto de referenda)
Se preparo (2s)-6-cloro-2,3-dihisro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetanol (6,4 g, 32 mmol) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 7 anterior, en DMF (80 ml) se enfrio en un bano de hielo. Despues se anadio un 95% de hidruro de sodio (1,06 g, 42 mmol) durante 20 minutos bajo argon y la mezcla de la reaccion se agito 30 minutos. Se anadio cloruro de sulfamoil (7,4 g, 64 mmol) durante 10 minutos y la mezcla de la reaccion se agito enfriando con bano de hielo. Despues de 1 hora, la reaccion se diluyo con agua (300 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El acetato de etilo combinado se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo al vaclo a un aceite, que se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/heptano 1:2) para producir un solido blanco. El solido blanco se recristalizo a partir de benceno 3 veces para producir el compuesto del tltulo como un solido blanco. pf 113-116°C.
EM [M-H]- 3278
[a]D = -41.0° (c = 1.32, M)
RMN de 1H (CDCls) 5 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.82 (bd s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 2.3, 11.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.3, 11.6 Hz, 1H)
Analisis Elemental
Medido: C, 38.57; H, 3.42; N, 4.92; S, 11.53
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Calculado: C, 38.65; H, 3.60; N, 5.01; S, 11.46 Ejemplo 16
Ensavo in vivo: Prueba de electrochoque maximo (EMS)
La actividad anticonvulsionante se determino usando la prueba MES, ejecutada de acuerdo con el procedimiento descrito con detalle a continuacion. Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3a ed. New York: Raven Press, 1989:85-102
Se mantuvieron en ayunas ratones albinos macho (25-35g) durante 16 horas antes de la prueba. Los ratones se seleccionaron aleatoriamente en grupos de control y prueba, con los animales dosificados con vehlculo o compuesto de prueba, a concentraciones variables, respectivamente. En la fecha de estudio, 30 minutos antes del shock, los ratones se dosificaron oralmente con vehlculo (0,5% de metilcelulosa) o compuesto de prueba (100-300 mg/kg). Las convulsiones se indujeron por shock electrico trans-corneal usando corriente alterna de 60 Hz, 50 mA, administrada durante 0,2 segundos. Los ratones en los grupos de prueba se sometieron a estlmulo electrico a intervalos de tiempo entre 15 minutos y 4 horas seguido por la administration del compuesto de prueba. El shock resulto en una extension tonica del cuerpo completa inmediata. La prueba se completo cuando se observo el curso completo de la convulsion (tlpicamente, menos de 1 minuto despues de la estimulacion electrica), y los ratones se sacrificaron despues inmediatamente por inhalation de dioxido de carbono.
La abolition del componente extensor tonico del cuerpo completo de la convulsion se tomo como el punto final de la prueba. La ausencia de este componente indico que el compuesto de prueba tenia la capacidad de evitar la propagation de la descarga de la convulsion a traves del tejido neural. El valor de ED50 del compuesto de prueba (calculado cuando era apropiado) era la dosis calculada requerida para bloquear el componente extensor tonico de las extremidades posteriores de la convulsion inducida por MES en el 50% de los roedores probados. Se uso un analisis probit para calcular el ED50 y el 95% de los llmites fiduciales (FL).
Los compuestos representativos de la presente invention y los compuestos de referencia se probaron de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, con los resultados enumerados en la Tabla 4 siguiente. Los resultados se enumeran como numero de ratones con extension tonica del cuerpo completa evitada/numero total de ratones probados @ un momento dado (a un nivel de dosificacion del compuesto de prueba dado)
Tabla 4: Actividad de Ratones MES
- N°de ID
- Actividad MES
- 1
- 2/4 @ 1h (300 mg/kg)
- 2
- 4/4 @ 2h (100 mg/kg)
- 3
- 2/3 @ 1h (300 mg/kg)
- 4
- 5/5 @ 1h (300 mg/kg)
- 5
- 1/5 @ 2h (300 mg/kg)
- 6
- 4/5 @ 0.5h (300 mg/kg)
- 7
- 3/3 @ 0.5h (300 mg/kg)
- 8
- 3/5 @ 3h (100 mg/kg)
- 9
- 1/5 @ 1h (300 mg/kg)
- 10
- 1/5 @ 1h (100 mg/kg)
- 11
- 4/5 @ 1h (100 mg/kg)
- 12
- 3/5 @ 4h (100 mg/kg)
- 13
- 2/5 @ 0.5h (10 mg/kg)
- 14
- 3/5 @ 4h (100 mg/kg)
- 15
- Inactive @ 100 mg/kg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- 16
- 5/5 @ 0.5h (300 mg/kg)
- 17
- 4/5 @ 0.5h (100 mg/kg)
- 18
- Inactivo @ 100 mg/kg
- 19
- 5/5 @ 0.5h (300 mg/kg)
- 20
- 1/5 @ 2h (100 mg/kg)
- 21
- 5/5 @ 2h (100 mg/kg)
- 22
- 1/5 @ 4h (100 mg/kg)
- 23
- Inactivo @ 100 y300 mg/kg
- 24
- 5/5 @ 4h (300 mg/kg)
- 25
- 5/5 @ 4h (100 mg/kg)
- 26
- Inactivo @ 100 and 300 mg/kg
- 27
- 5/5 @ 4h (100 mg/kg)
- 28
- 4/5 @ 4h (100 mg/kg)
- 29
- 3/5 @ 4h (100 mg/kg)
- 30
- 1/5 @ 0.5h (100 mg/kg)
- 31
- 3/5 @ 0.5h (100 mg/kg)
- 32
- Inactivo @ 100 y 300 mg/kg
- 33
- 1/3 @ 2h (300 mg/kg)
- 34
- Inactivo @ 100 y 300 mg/kg
- 35
- Inactivo a 100 mg/kg
- 36
- Inactivo @ 100 y 300 mg/kg
Ejemplo 17
Como una realization especlfica de una composition oral, 100 mg del Compuesto n.° 8 preparado como en el Ejemplo 7 se formula con lactosa finamente dividida suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una capsula de gel dura de tamano O.
Aunque la especificacion anterior ensena los principios de la presente invention, con ejemplos proporcionados para el proposito de ilustracion, se entendera que la practica de la invencion abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales como vienen dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes como se definen por las reivindicaciones.
Claims (12)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un compuesto de formula (II)en el que
imagen1 R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo inferior; a es un numero entero de 1 a 2;imagen2 se selecciona del grupo que consiste de 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 3-(3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinil),2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2- (6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(2,3-dihidro-naftho[2,3-b][1,4]dioxinilo);siempre que cuandoimagen3 sea 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), entonces a es 1;en el que "inferior" cuando se usa con alquilo significa una composicion de cadena de carbono de 1-4 atomos de carbono;o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. Un compuesto como en la reivindicacion 1 en el queR1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y metilo.R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y metilo; a es un numero entero de 1 a 2;
imagen4 se selecciona del grupo consistente de 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro- 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxinilo);o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo consistente de N-[(6-cloro-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-2-il)metil]-sulfamida y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo consistente de5101520253035404550556065
imagen5 imagen6 y sales farmaceuticamente del mismo. - 5. Un compuesto de formula (III)
imagen7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 6. Una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicacion 1.
- 7. Una composicion farmaceutica hecha mezclando un compuesto de la Reivindicacion 1 y un portador farmaceuticamente aceptable.
- 8. Un proceso para hacer una composicion farmaceutica que comprende mezclar un compuesto de la Reivindicacion 1 y un portador farmaceuticamente aceptable.
- 9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en terapia.
- 10. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en tratar epilepsia o un trastorno relacionado.
- 11. El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como en la reivindicacion 10, en donde el trastorno se selecciona de temblor esencial o el slndrome del miembro inquieto.
- 12. El uso del compuesto como en la Reivindicacion 1 en la preparacion de un medicamente para tratar la epilepsia o un trastorno relacionado, en un sujeto con necesidad de ello.
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