ES2572811T3

ES2572811T3 - Mezclas de polipéptidos, composiciones que las contienen y procedimientos para obtener los mismos, y usos de los mismos

Info

Publication number: ES2572811T3
Application number: ES05795337.4T
Authority: ES
Inventors: Irit Pinchasi; Ben-Zion Dolitzky; Anton Frenkel; Michal Schwartz; Ruth Arnon; Rina Aharoni
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date: 2004-09-09
Filing date: 2005-09-09
Publication date: 2016-06-02
Anticipated expiration: 2025-09-09
Also published as: US20060122113A1; WO2006029411A3; US7560100B2; WO2006029411A2; HRP20160455T1; DK1797109T3; HUE028833T2; PL1797109T3; SI1797109T1; EP1797109A2; EP1797109A4; CY1117704T1; US20070054857A1; IL181802A0; IL181802A; EP1797109B1

Abstract

Composición que comprende una mezcla de polipéptidos, en la que cada polipéptido (a) es un copolímero de los aminoácidos ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, y (b) puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y en la que en la mezcla (i) los polipéptidos tienen un peso molecular promedio en el intervalo de 13.500 a 18.500 Dalton, (ii) del 13% al 38% de los polipéptidos tienen un grupo dietilamida en lugar de un grupo carboxilo presente en un extremo de los mismos, y (iii) el 68% de los polipéptidos tienen un peso molecular de entre 7.000 y 41.000 Dalton.

Description

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cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones dadas a conocer en una cantidad eficaz para aliviar los síntomas.

En el presente documento se describe un método de promover la regeneración nerviosa o impedir o inhibir la degeneración secundaria que de otro modo puede seguir a la lesión primaria del sistema nervioso en un sujeto humano que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones dadas a conocer.

En el presente documento se describe un método de tratamiento de un sujeto humano aquejado de una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones dadas a conocer para tratar así al sujeto humano.

En el presente documento se describe un método de alivio de un síntoma de una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar al sujeto humano la composición de cualquiera de las realizaciones o la composición farmacéutica de cualquiera de las realizaciones en una cantidad eficaz para aliviar el síntoma.

La enfermedad neurodegenerativa puede ser la enfermedad de Huntington, en cuyo caso, el método puede comprender además administrar al sujeto fenotiazina, neurolépticos de butirofenona, haloperidol, reserpina, o una combinación de los mismos.

La enfermedad neurodegenerativa puede ser glaucoma, en cuyo caso, el método conserva la integridad estructural del nervio óptico del sujeto humano aquejado de glaucoma, conserva las células retinianas en el sujeto humano aquejado de glaucoma y/o reduce la tasa de pérdida de campo visual en el sujeto humano aquejado de glaucoma.

Cuando la enfermedad neurodegenerativa es glaucoma, el método puede comprender además administrar al sujeto un segundo agente, en el que el segundo agente es acetato de glatirámero, pilocarpina, maleato de timolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, epinefrina, dipivefrina, carbacol, inhibidores de colinesterasa potentes, inhibidores de anhidrasa carbónica, atropina, midriáticos, o una combinación de los mismos. Preferiblemente, la cantidad de la composición y la dosis del segundo agente, tomados juntos, son eficaces para tratar al sujeto; cada uno de la cantidad de la composición tomada sola y la dosis del segundo agente tomado solo es eficaz para tratar al sujeto, o bien la cantidad de la composición tomada sola o bien la dosis del segundo agente tomado solo no es eficaz para tratar al sujeto humano.

En una realización, el sujeto humano no ha recibido nunca anteriormente el segundo agente para terapia.

En una realización, el sujeto humano puede haber recibido tanto la mezcla de polipéptidos de la invención como el segundo agente, pero posteriormente se interrumpe el segundo agente.

Cuando la enfermedad neurodegenerativa es glaucoma, el tratamiento puede comprender además trabeculoplastia láser, cirugía filtrante, iridectomía periférica o iridectomía láser.

Cuando la enfermedad neurodegenerativa es glaucoma, la composición puede administrarse una vez cada de 1 a 12 semanas; una vez cada de 3 a 12 semanas; una vez cada de 3 a 8 semanas; una vez cada de 2 a 6 semanas; una vez cada de 1 a 2 semanas; una vez cada de 3 a 5 semanas; una vez cada de 4 a 10 semanas; una vez cada 4 semanas; una vez cada 2 meses.

Cuando la enfermedad neurodegenerativa es glaucoma, la cantidad de la composición puede ser de 0,1 mg a 70 mg de la composición; de 0,5 mg a 60 mg de la composición; de 1 mg a 50 mg de la composición; de 5 mg a 35 mg de la composición; de 10 mg a 30 mg de la composición; de 45 mg a 70 mg de la composición; de 50 mg a 70 mg de la composición; de 15 mg a 25 mg de la composición; de 18 mg a 22 mg de la composición; de 0,1 mg a 2 mg de la composición; de 0,5 mg a 1,5 mg de la composición; de 2 mg a 7 mg de la composición; de 4 mg a 6 mg de la composición; de 12 mg a 18 mg de la composición; de 14 mg a 16 mg de la composición; de 17 mg a 23 mg de la composición; de 19 mg a 21 mg de la composición; de 27 mg a 33 mg de la composición; de 29 mg a 31 mg de la composición; de 47 mg a 53 mg de la composición; de 49 mg a 51 mg de la composición; 5 mg de la composición; 15 mg de la composición; 30 mg de la composición; y 50 mg de la composición.

Cuando la enfermedad neurodegenerativa es glaucoma, la administración puede ser a través de una vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, oral, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica. En una realización, la composición puede administrarse por vía intranasal y la dosis puede ser de menos de 1 mg o la composición puede administrarse por vía oral y la dosis puede ser de 70 mg. Preferiblemente, la composición se administra mediante inyección.

En el presente documento se describe un método de tratamiento de un sujeto humano aquejado de una enfermedad inflamatoria del intestino que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier composición dada a conocer para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino.

En el presente documento se describe un método de alivio de un síntoma de una enfermedad inflamatoria del intestino que comprende administrar al sujeto humano cualquier composición dada a conocer en una cantidad eficaz

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para aliviar el síntoma.

Cuando la enfermedad es una enfermedad inflamatoria del intestino, el método puede comprender además administrar al sujeto un segundo agente, en el que el segundo agente es un agente anticolinérgico, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizada, codeína, antibióticos, metronidazol, sulfasalazina, corticosteroides, prednisona, hidrocortisona, antimetabolitos, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, metotrexato, 4aminoquinolinas, loperamida, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), sulfasalazina, olsalazina, prednisona, ACTH 75, ACTH 120, antibióticos, o una combinación de los mismos. En una realización, la cantidad eficaz de la composición y la dosis del segundo agente, tomados juntos, pueden ser eficaces para tratar al paciente aquejado de enfermedad inflamatoria del intestino; cada una de la cantidad eficaz de la composición, tomada sola, y la dosis del segundo agente, tomado solo puede ser eficaz para tratar al paciente aquejado de enfermedad inflamatoria del intestino; o bien la cantidad eficaz de la composición tomada sola o bien la dosis del segundo agente tomado solo puede no ser eficaz para tratar al paciente aquejado de enfermedad inflamatoria del intestino.

En una realización, el sujeto humano no ha recibido nunca anteriormente el segundo agente como tratamiento para la enfermedad inflamatoria del intestino.

En otra realización, el sujeto humano recibió tanto la mezcla de polipéptidos de la invención como el segundo agente, pero posteriormente se interrumpe el segundo agente.

En una realización adicional, el método puede comprender además la ingestión de una dieta elemental, hiperalimentación, cirugía, proctocolectomía con resección abdominoperineal, colectomía de urgencia, colectomía subtotal con ileostomía o fistula mucosa rectosigmoidea.

La enfermedad inflamatoria del intestino puede ser enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

En una realización del método, la cantidad de la composición puede ser de desde 0,1 mg hasta 70 mg de la composición; de 0,5 mg a 60 mg de la composición; de 1 mg a 50 mg de la composición; de 5 mg a 35 mg de la composición; de 10 mg a 30 mg de la composición; de 45 mg a 70 mg de la composición; de 50 mg a 70 mg de la composición; de 15 mg a 25 mg de la composición; de 18 mg a 22 mg de la composición; de 0,1 mg a 2 mg de la composición; de 0,5 mg a 1,5 mg de la composición; de 2 mg a 7 mg de la composición; de 4 mg a 6 mg de la composición; de 12 mg a 18 mg de la composición; de 14 mg a 16 mg de la composición; de 17 mg a 23 mg de la composición; de 19 mg a 21 mg de la composición; de 27 mg a 33 mg de la composición; de 29 mg a 31 mg de la composición; de 47 mg a 53 mg de la composición; de 49 mg a 51 mg de la composición; 5 mg de la composición; 15 mg de la composición; 30 mg de la composición; y 50 mg de la composición.

En una realización del método, la composición puede administrarse cada de 1 a 60 días; cada de 1 a 30 días; cada de 5 a 60 días; cada de 7 a 60 días; cada de 5 a 30 días; cada de 20 a 40 días; cada de 50 a 60 días; cada de 5 a 9 días; cada de 6 a 8 días; cada 7 días; cada 14 días; 30 días; 60 días; o cada 2 meses.

En el método, la administración de la composición puede ser a través de una vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, oral, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica. Preferiblemente, la composición se administra mediante inyección. Más preferiblemente, la composición se administra por vía oral.

En el presente documento se describe un método de tratamiento de un sujeto humano aquejado de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier composición dada a conocer para tratar así al sujeto humano aquejado de esclerosis múltiple.

En el presente documento se describe un método de alivio de un síntoma de esclerosis múltiple en un sujeto humano aquejado de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto humano una cantidad de cualquier composición dada a conocer en una cantidad eficaz para aliviar el síntoma de esclerosis múltiple.

En el presente documento se describe un método de reducción de la frecuencia de recaídas en un sujeto humano aquejado de esclerosis múltiple recurrente-remitente que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier composición dada a conocer para reducir así la frecuencia de recaídas en el sujeto humano.

En el presente documento se describe un método de reducción de la incapacidad basándose en la escala EDSS de un sujeto humano aquejado de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier composición dada a conocer para reducir así la incapacidad basándose en la escala EDSS en el sujeto humano.

En el presente documento se describe un método de reducción de lesiones mediante obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) en un sujeto humano aquejado de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier composición dada a conocer para reducir así las lesiones detectadas mediante IRM en el ser humano aquejado de esclerosis múltiple.

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Cuando la enfermedad es esclerosis múltiple, el método puede comprender además la administración de un segundo agente, en el que el segundo agente es acetato de glatirámero, un analgésico, un esteroide, un relajante muscular, prednisona, dexametasona, un inmunosupresor, azatioprina, ciclofosfamida, un interferón, natalizumab, riluzol, alfacalcidol, calcitriol, rasagilina, minociclina, mitoxantrona, simvastatina, o una combinación de los mismos. Preferiblemente, el segundo agente es acetato de glatirámero. En una realización, la cantidad de la composición y la dosis del segundo agente tomados juntos son eficaces para tratar al sujeto; cada una de la cantidad de la composición tomada sola y la dosis del segundo agente tomado solo es eficaz para tratar al sujeto; o bien la cantidad eficaz de la composición tomada sola o bien la dosis del segundo agente tomado solo no es eficaz para tratar al sujeto. En una realización adicional, el sujeto no ha recibido nunca anteriormente el segundo agente para terapia. En otra realización, el sujeto ha recibido el segundo agente para terapia, pero ya no está recibiendo el segundo agente para terapia.

En cualquier realización del método, puede comprender además plasmaféresis o irradiación linfoide total.

En cualquier realización del método, la composición puede administrarse cada de 1 a 60 días; de 1 a 30 días; cada de 5 a 60 días; cada de 7 a 60 días; cada de 5 a 30 días; cada de 20 a 40 días; cada de 50 a 60 días; cada de 5 a 9 días; cada de 6 a 8 días; cada 7 días; cada 14 días; 30 días; 60 días; o cada 2 meses.

En el método, la cantidad de la composición puede ser de 0,1 mg a 100 mg de la composición; de 1 mg a 80 mg de la composición; de 1 mg a 50 mg de la composición; de 5 mg a 25 mg de la composición; de 25 mg a 75 mg de la composición; de 2 mg a 8 mg de la composición; de 4 mg a 6 mg de la composición; de 12 mg a 18 mg de la composición; de 14 mg a 16 mg de la composición; de 27 mg a 33 mg de la composición; de 29 mg a 31 mg de la composición; de 47 mg a 53 mg de la composición; de 49 mg a 51 mg de la composición; 5 mg de la composición; 15 mg de la composición; 30 mg de la composición; o 50 mg de la composición.

En cualquier realización del método, la administración puede ser a través de una vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, oral, intranasal, bucal, vaginal, rectal, intraocular, intratecal, tópica o intradérmica. Preferiblemente, la administración de la composición es mediante inyección o por vía oral.

La invención también proporciona cualquiera de las composiciones dadas a conocer para su uso como medicamento.

La invención proporciona además un producto que contiene la composición de cualquiera de las composiciones dadas a conocer y un segundo agente farmacéutico, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial como medicamento. La invención todavía proporciona adicionalmente un uso de cualquier composición dada a conocer para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un sujeto humano.

La invención también proporciona un uso de cualquier composición dada a conocer y de un segundo agente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un sujeto humano.

En el presente documento se describe un procedimiento para preparar una composición que comprende:

preparar una mezcla de polipéptidos, en el que cada polipéptido en la mezcla (a) es un copolímero de los aminoácidos L-alanina, ácido L-glutámico, L-tirosina y L-lisina, y (b) puede estar presente en forma de un sal farmacéuticamente aceptable; y en el que en la mezcla del 13% al 38% de los polipéptidos tienen un grupo dietilamida en lugar de un grupo carboxilo presente en un extremo de los mismos;

determinar el peso molecular promedio de los polipéptidos en la mezcla mediante cromatografía de exclusión molecular en una columna de cromatografía de permeación en gel calibrada usando una pluralidad de copolímeros de secuencia y peso molecular definidos; e

incluir en la composición sólo aquellas mezclas de polipéptidos que se ha determinado que tienen un peso molecular promedio de entre 13.500 y 18.500 Dalton,

en el que cada uno de los copolímeros es un polipéptido que consiste en L-alanina, ácido L-glutámico, L-tirosina y Llisina con un peso molecular definido de entre 12.000 y 30.000 Dalton.

En el presente documento se describe un procedimiento para determinar si los polipéptidos en una mezcla tienen un peso molecular promedio de entre 13.500 Dalton y 18.500 Dalton, en el que cada uno de esos polipéptidos (a) es un copolímero de los aminoácidos L-alanina, ácido L-glutámico, L-tirosina y L-lisina, y (b) puede estar presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y en el que del 13% al 38% de los polipéptidos en la mezcla tienen un grupo dietilamida en lugar de un grupo carboxilo presente en un extremo de los mismos, que comprende someter la mezcla de polipéptidos a cromatografía de permeación en gel para determinar si los polipéptidos en la mezcla tienen el peso molecular promedio, en el que la cromatografía de permeación en gel se lleva a cabo en una columna calibrada sometiendo una pluralidad de marcadores de peso molecular a cromatografía en la columna para establecer una relación entre el tiempo de retención en la columna y el peso molecular, siendo cada uno de tales marcadores un copolímero de L-alanina, ácido L-glutámico, L-tirosina, L-lisina, que tiene una secuencia definida y

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que tiene un peso molecular definido de entre 12.000 y 30.000 Dalton.

En el presente documento se describe un procedimiento para determinar el peso molecular promedio de una mezcla de polipéptidos, en el que cada uno de esos polipéptidos (a) es un copolímero de los aminoácidos L-alanina, ácido L-glutámico, L-tirosina y L-lisina, y (b) puede estar presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y en 5 el que en la mezcla del 13% al 38% de los polipéptidos tienen un grupo dietilamida en lugar de un grupo carboxilo presente en un extremo de los mismos, procedimiento que comprende someter la mezcla de polipéptidos a cromatografía de permeación en gel para determinar el peso molecular promedio de los polipéptidos en la mezcla, en el que la cromatografía de permeación en gel se lleva a cabo en una columna calibrada sometiendo una pluralidad de marcadores de peso molecular a cromatografía en la columna para establecer una relación entre el

10 tiempo de retención en la columna y el peso molecular, siendo cada uno de tales marcadores un copolímero de Lalanina, ácido L-glutámico, L-tirosina y L-lisina, que tiene una secuencia definida y que tiene un peso molecular definido de 12.000 a 30.000 Dalton.

En una realización del procedimiento dado a conocer, el peso molecular promedio de los polipéptidos en la mezcla puede ser de 16.000 Dalton.

15 En otra realización, la columna de cromatografía de permeación en gel puede comprender una agarosa reticulada, por ejemplo, una agarosa reticulada con un límite de exclusión de 2 x 106 Dalton, un intervalo de separación óptimo de 1000 a 3 x 105 Dalton, y un diámetro de perla de 20-40 m.

En una realización adicional, cada uno de la pluralidad de marcadores de peso molecular puede tener un peso molecular de entre 16.000 y 27.000 Dalton.

20 En cualquiera de las realizaciones dadas a conocer del procedimiento, en cada marcador los aminoácidos pueden estar presentes en una cantidad de manera que la fracción molar de ácido L-glutámico es 0,129-0,153, de L-alanina es 0,392-0,462, de L-tirosina es 0,086-0,100 y de L-lisina es 0,300-0,374.

En cualquiera de las realizaciones dadas a conocer del procedimiento, la pluralidad de marcadores de peso molecular puede comprender cinco polipéptidos que tienen las siguientes secuencias:

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30 en las que A representa L-alanina, K representa L-lisina, Y representa L-tirosina y E representa ácido L-glutámico. Cualquier realización dada a conocer del procedimiento, puede comprender además combinar la composición con

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un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manitol. Cualquier realización dada a conocer del procedimiento, puede comprender además esterilizar la composición. Cualquier realización dada a conocer del procedimiento, puede comprender además liofilizar la composición. En el presente documento se describe un polipéptido que consiste en aminoácidos consecutivos que tienen una

secuencia seleccionada las siguientes:

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en las que A representa L-alanina, K representa L-lisina, Y representa L-tirosina y E representa ácido L-glutámico. También se da a conocer un polipéptido que tiene la secuencia:

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También se describe un polipéptido que tiene la secuencia:

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También se describe un polipéptido que tiene la secuencia:

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También se describe un polipéptido que tiene la secuencia:

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pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como fosfatidilcolinas, o lípidos, tales como colesterol y estearilamina. Los compuestos pueden administrarse como componentes de emulsiones dirigidas a tejido.

Los ejemplos de liposomas que pueden usarse en esta invención incluyen los siguientes: (1) CellFectin, 1:1,5 (M/M) formulación en liposomas del lípido catiónico N,NI,NII,-NIII-tetrametil-N,NI,NII,NIII-tetrapalmiti-espermina y dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) (GIBCO BRL); (2) Cytofectin GSV, 2:1 (M/M) formulación en liposomas de un lípido catiónico y DOPE (Glen Research); (3) DOTAP (metilfulsato de N-[1-(2,3-dioleoiloxi)-N,N,N-trimetil-amonio) (Boehringer Manheim); y (4) Lipofectamine, 3:1. (M/M) formulación en liposomas del lípido policatiónico DOSPA y el lípido neutro DOPE (GIBCO BRL).

También se describe un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos con uno o más de los componentes de las composiciones farmacéuticas de la invención.

La mezcla de polipéptidos dada a conocer en esta solicitud, que tienen una carga positiva neta, puede unirse electrostáticamente a nanopartícula o nanopartículas cargadas mezclando una disolución acuosa de la mezcla de polipéptidos de la invención con una suspensión de las nanopartículas o micropartículas. Por tanto, la suspensión formada de la mezcla de polipéptidos unida a la nanopartícula o nanopartículas puede liofilizarse para dar un polvo para el almacenamiento a largo plazo. El polvo liofilizado puede reconstituirse en tampón para volver a obtener la suspensión del fármaco. Las suspensiones del fármaco unido así obtenidas son particularmente adecuadas para administración oral. Si se realizan con partículas que tienen un diámetro promedio por debajo de 200 nm, la suspensión es adecuada para administración sublingual puesto que las nanopartículas pueden atravesar la membrana sublingual. Para la administración oral al tracto gastrointestinal, pueden usarse nanopartículas más grandes puesto que tienen el tamaño más fácilmente reconocido por las placas de Peyer y las células M. Para una administración oral de este tipo, puede administrarse una nanosuspensión, como polvo liofilizado o como suspensión reconstituida, al intestino delgado usando una cápsula con recubrimiento entérico. La estabilidad potenciada del péptido o la proteína cuando se une en una formulación de nanosuspensión permite que el fármaco de péptido se absorba durante más tiempo en el intestino antes de degradarse por enzimas en el tracto gastrointestinal. La producción de nanopartículas puede lograrse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Un ejemplo de una nanopartícula que implica acetato de glatirámero se describe en la publicación internacional PCT n.º WO 2005/041933.

Terapias de combinación con la mezcla de polipéptidos

En diversas realizaciones, los métodos dados a conocer pueden englobar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la mezcla de polipéptidos de la invención sola, o en combinación con otro agente terapéutico o profiláctico. Mediante administración en combinación, quiere decirse que la mezcla de polipéptidos de la invención puede administrarse o bien sustancialmente de manera simultánea con el segundo agente, o bien que el segundo agente puede administrarse de manera gradual con la mezcla de polipéptidos de la invención. Por tanto, en diversas realizaciones, dependiendo del régimen de tratamiento particular elegido por el médico, uno puede administrar la mezcla de polipéptidos de la invención al mismo tiempo que el segundo agente, o en otras realizaciones, la mezcla de polipéptidos de la invención y el segundo agente pueden administrarse con horas, días o posiblemente incluso semanas de diferencia. Alternativamente, la mezcla de polipéptidos de la invención y el segundo agente se administran juntos durante un periodo de tiempo, tras el cual, se interrumpe la administración del segundo agente mientras continúa la administración de la mezcla de polipéptidos de la invención. El régimen de tratamiento deseado puede determinarse por un experto en la técnica dependiendo de los datos clínicos del paciente que esté tratándose y del desenlace deseado.

Además, en diversas realizaciones dependiendo del régimen de tratamiento particular elegido por el médico, puede administrarse la mezcla de polipéptidos de la invención y el segundo agente, cuando se administran en una combinación tal como se describió anteriormente, en dosificaciones menores tal como determina un experto en la técnica. Cualquier agente terapéutico o profiláctico útil en el tratamiento de las enfermedades para las que puede usarse la mezcla de polipéptidos de la invención puede ser el segundo agente según esta invención.

La mezcla de polipéptidos de la invención puede usarse junto con el segundo agente desde el comienzo del tratamiento del paciente o la mezcla puede añadirse a un régimen de tratamiento una vez que el paciente ya está recibiendo el segundo agente durante algún tiempo. Asimismo, el segundo agente puede añadirse al régimen de tratamiento una vez que el paciente ha recibido la mezcla durante algún tiempo. Alternativamente, la mezcla puede usarse para reemplazar un agente cuando, por ejemplo, la respuesta del paciente al agente se deteriora o cuando el paciente experimenta efectos secundarios usando el otro agente.

Para el tratamiento de esclerosis múltiple o sus síntomas, el segundo agente puede ser acetato de glatirámero (COPAXONE ®), natalizumab (TYSABRI®), esteroides, relajantes musculares, prednisona oral (DELTASONE®), metilprednisolona (DEPO-MEDROL®, SOLU-MEDROL®), prednisolona (DELTA-CORTEF®), dexametasona (DECADRON®, TOBRADEX®, AK-TROL®, DEXPAK, MEDROL®), hormona adrenocorticotropa (ACTH) (ACTHAR®), corticotropina, inmunosupresores, aciclovir, azatioprina (IMURAN®), ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®), mitoxantrona (NOVANTRONE®), ciclosporina (SANDIMMUNE®), metotrexato, cladribina (LEUSTATINE®), interferones (AVONEX®, BETASERON®, BETAFERON®, REBIF®), laquinimod, ginko biloba,

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natalizumab (ANTEGREN®), alemtuzumab (CAMPATH®-1H), 4-aminopiridina (FAMPRIDINE), 3,4-diaminopiridina, eliprodil, inmunoglobina IV (GAMMAGARD®, GAMMAR ®-IV, GAMIMUNE® N, IVEEGAM®, PANGLOBULIN®, SANDOGLOBULIN®, VENOGLOBULIN®), ANERGIX®-MS, pregabalina o ziconotida.

Para el tratamiento de dolor y/o sensibilidad alterada (disestesia) relacionados con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser carbamazepina (TEGRETOL®, EPITOL®, ATRETOL, CARBATROL®), gabatentina (NEURONTIN®), topiramato (TOPAMAX®), zonisamida (ZONEGRAN®), fenitoína (DILANTIN®), desipramina (NORPRAMIN®), amitriptilina (ELAVIL®), imipramina (TOFRANIL®, IMAVATE, JANIMINE), doxepina (SINEQUAN®, ADAPIN, TRIADAPIN, ZONALON®), protriptilina (VIVACTIL®), pentozifilina (TRENTAL®), ibuprofeno (ADVIL®, MOTRIN®), aspirina, paracetamol o hidroxicina (ATARAX®).

Para el tratamiento de depresión, ansiedad y/o insomnio relacionados con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser fluoxetina (PROZAC®), sertralina (ZOLOFT®, LUSTRAL®), venlafaxina (EFFEXOR XR®), citalopram (CELEXA®), paroxetina (PAXIL®, SEROXAT), trazodona (DESYREL®, TRIALODINE), amitriptilina (ELAVIL®), nortriptilina (PAMELOR®, AVENTIL®), imipramina (TOFRANIL®, IMAVATE, JANIMINE), dotiepina (PROTHIADEN), lofepramina (GAMANIL), doxepina (SINEQUAN®, ADAPIN, DRIADAPIN, ZONALON®), protriptilina (VIVACTIL®), tranilcipromina (PARNATE®), moclobemida (MANERIX, AURORIX), bupropión (WELLBUTRIN SR®, AMFEBUTAMONE), nefazodona (SERZONE®), mirtazapina (REMERON®), zolpidem (AMBIEN®), alprazolam (XANAX®), temazepam (RESTORIL®), diazepam (VALIUM®), o buspirona (BUSPAR®).

Para el tratamiento de fatiga relacionada con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser amantadina (SYMMETREL®), pemolina (CILERT®), derivados de vitamina D tales como alfacalcidol y calcitrol o modafinilo (PROVIGIL®).

Para el tratamiento de problemas urinarios relacionados con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser oxibutinina (DIPTROPAN XL®), desmopresina (DDAVP®), vasopresina, tolterodina (DETROL®), carbamazepina (TEGRETOL®, EPITOL®, ATRETOL, CARBATROL®), imipramina (TOFRANIL®), betanecol (URECHOLINE®), fenoxibenzamina (DIBENCILINE®), terazosina (HYTRIN®), propantelina (PRO-BANTHINE), oxibutonina (DITROPAN®), hiosciamina (URISPAS®, CYSTOPAS), baclofeno (LIORESAL®), diazepam (VALIUM®), metenamina (HIPREX®, MANDELA MINE®), nitrofurantoína (MACRODANTIN®), fenazopiridina (PIRIDIUM®) o ciprofloxacino (CIPRO®).

Para el tratamiento de afectación pseudobulbar relacionada con esclerosis múltiple, dextrometorfano (NEURODEX™).

Para el tratamiento de problemas intestinales relacionados con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser bisacodilo (DULCOLAX®, BISACOLAX), hidróxido de magnesio (leche de magnesia), glicerina (SANI-SUPP®), muciloide hidrófilo de psilio (METAMUCIL®), fosfato de sodio (FLEET ENEMA®), factor de necrosis antitumoral (TNF) (INFLIXIMAB, REMICADE®) o docusato (COLACE®, THEREVAC® PLUS).

Para el tratamiento de disfunción sexual relacionada con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser sildenafilo (VIAGRA®), alprostadil (PROSTIN VR, MUSE) o papaverina.

Para el tratamiento de espasticidad, clonos y/o tics musculares relacionados con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser diazepam (VALIUM®), clonazepam (KLONOPIN®, RIVOTRIL), baclofeno (LIORESAL®), dantroleno sódico (DANTRIUM®), tizanidina (ZANAFLEX®, SIRDALUD), clonidina (CATAPRES®) o toxina botulínica (BOTOX®, NERUOBLOC®).

Para el tratamiento de temblores relacionados con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser clonazepam (KLONOPIN®, RIVOTRIL), gabapentina (NEUROTIN®), primidona (MYSOLINE®), toxina botulínica (BOTOX®, NEUROBLOC), actazolamida (DIAMOX®) y cabidopa-levodopa (SINEMET®) o isoniazida (LANIAZID, NYDRAZID®).

Para el tratamiento de vértigo, náuseas y/o mareos relacionados con esclerosis múltiple, el segundo agente puede ser meclizina (ANTIVERT®, BONAMINE), dienhidrinato (DRAMAMINE®), proclorperazina (COMPAZINE®), escopolamina (TRANSDERM®) o difenhidramina (BENADRIL®).

Para el tratamiento de esclerosis múltiple, la mezcla de polipéptidos de la invención puede administrarse con o tras terapia, tal como, plasmaféresis, reflexología o irradiación linfoide total.

Para el tratamiento del glaucoma o sus síntomas, el segundo agente puede ser acetato de glatirámero (COPAXONE®), pilocarpina (PILOCAR®, ISOPTO® CARPINE, PILOPINE HS®), isoptocarpina-timolol hemihidratado (BETIMOL®), maleato de timolol (BLOCADREN®, COSOPT®, TIMOLIDE®, TIMOPTIC®, TIMOPTIC-XE®), betaxolol (BETOPTIC®), levobunolol (BETAGAN®), carteolol (OCUPRESS®), metipranolol (OPTIPRANOLOL®), epinefrina (EPIPEN®, EPIFRIN ®, EPPY/N®), dipivefrina (PROPINE®), carbacol (ISOPTO® CARBACOL), apraclonidina (IOPIDINE®), brimonidina (ALPHAGAN®), dorzolamida (TRUSOPT®, COSOPT®), latanoprost (ZALATAN®), travaprost (TRAVATAN®), brimatoprost (LUMIGAN®), brinzolamida (AZOPT®) inhibidores de colinesterasa potentes (por ejemplo yoduro de ecotiofato (FOSFOLINE IODIDE®), demecario, isoblurofato,

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inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo diclorfenamida (DARANIDE®) o acetazolamida), manitol, glicerina oral y midriáticos (por ejemplo homatropina, ciclopentolato, fenilefrina), memantina o atropina.

Para el tratamiento de glaucoma, la mezcla de polipéptidos de la invención puede administrarse con o tras terapia, tal como, trabeculoplastia láser, cirugía filtrante, cirugía, iridectomía periférica, iridotomía laser, trabeculoplastia con láser de argón (ALT), trabeculoplastia con láser selectiva (SLT) o neodimio (ciclofotocoagulación con láser YAG).

Para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) o sus síntomas, el segundo agente puede ser acetato de glatirámero (COPAXONE®), anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizada, codeína, antibióticos, metronidazol (METROCREAM®, METROGEL®, METROGEL-VAGINAL®, METROLOTION®, METRO I.V.®, FLAGYL® I.V. RTU, FLAGYL® INYECTION, FLAGYL® ORAL, METRIC 21, PROTOSTAT, NORITATE® y HELIDAC ®), sulfasalazina (AZULFIDINE EN-TABS y ASULFIDINE), terapia con corticosteroides (betametasona (CELESTONE®, SOLUSPAN®), budesonida (ENTOCORT® EC), prednisona (DELTASONE®), metilprednisolona (MEDROL®, MEPROLONE UNIPAK, DEPO-MEDROL®, DEOJECT, DEPOPRED, DURALONE, M-PREDNISOL, MEDRALONE, SOLU-MEDROL®, DEMEDALONE), hidrocortisona (ANUSOL-HC®, CIPRO® HC OTIC, HIDROCORTONE®, COLOCORT™, CORTANE-B®, CORTEF®, CORTIC®-ND, LACTICARE®-HC, PROTOCORT®, PROCTOCREAM® HC, VYTONE®, ZOTO®-HC, ANUCORT-HC, ANUMED HC, CORT-DOME® HIGH POTENCY, HEMORRHOIDAL HC, HEIRML-HC® UNISERTS, PROCTOCORT®), antimetabolitos, terapias inmunosupresoras (por ejemplo, azatioprina (IMURAN®), 6-mercaptopurina (PURINATOL®), ciclosporina (GENGRAF™, NEORAL®, SANDIMMUNE®), aféresis de linfocitos T, 4-aminoquinolinas, metotrexato (RHEUMATREX®, TREXALL®)), loperamida, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) (mesalamina) (ASACOL®, PENTASA®, CLAVERSAL®, CANASA® SUPPOSITORY, ROWASA®), balsalazida (COLAZAL®), sulfasalazina (AZULFIDINE EN-TABS®), olsalazina (DIPENTUM®), azatioprina (AZASAN®, IMURAN®), ACTH 75, ACTH 120, ®), factor de necrosis antitumoral (TNF) (INFLIXIMAB, REMICADE®) o antibióticos (por ejemplo, ampicilina (PRINCIPEN), cefazolina).

Para el tratamiento de IBD, la mezcla de polipéptidos de la invención puede administrarse con o tras terapia, tal como, dieta elemental, hiperalimentación, cirugía, colectomía de urgencia, colectomía subtotal con ileostomía y fístula mucosa rectosigmoidea, o proctoclectomía con resección abdominoperineal.

Para el tratamiento de la enfermedad de Huntington o sus síntomas, el segundo agente puede ser acetato de glatirámero (COPAXONE®), fenotiazina (clorpromazina (THORAZINE®) de 100 a 900 mg/día), neurolépticos de butirofenona (haloperidol), geldamicina, ARN de interferencia, trehalosa, cistamina, rapamicina, glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (aspirina, paracetamol, ibuprofeno (ADVIL®, MIDOL®)), ácidos grasos omega-3 (ácido eicosapentanoico (EPA) (LAX-101), ácido docosahexanoico (DHA)), minociclina, ácido fólico, creatina, dicloroacetato, nicotinamida, riboflavina (BEVITAMEL® TABLETS, MEGA-B®, MASCOBAL® GEL, FOLGARD®, NIFREX®-150 FORTE CAPSULES, TRINSICON® CAPSULES), carnitina, ácido tauroursodesoxicólico, ginko biloba, coenzima Q10, vitamina A (MEGADOSE TABLETS, PALMITATE-A, VI-DAILIN® ADC), vitamina C (PROFLAVANOL® 90 TABLETS, ACES® ANTIOXIDANT SOFT GELS, PERIDIN-C® TABLETS, TRINSICON® TABLETS, VI-DAYZIN® ADC), vitamina E (MEGADOSE TABLETS, UNIQUE E®, ACES® ANTIOXIDENT SOFT GELS, E-GEMS® SOFT GELS, LACTINOL-E® CREME), selenio (ACES® ANTIOXIDENT SOFT GELS), ácido lipoico, arginina, mitramicina, remacemida, filuzol, lamotrigina (LAMICTAL®), memantina, gabamentina, inhibidores de HDAC, ácido retinoico o reserpina.

Para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o sus síntomas, el segundo agente puede ser riluzol (RILUTEK®), acetato de glatirámero (COPAXONE®), baclofeno, fenitoína (DILANTIN®), quinina o amitriptilina.

Para el tratamiento de ELA, la mezcla de polipéptidos de la invención puede administrarse con o tras terapia, tal como, gastrostomía y ventilación no invasiva (por ejemplo, BiPAP (presión de las vías respiratorias positiva de dos niveles), o una traqueotomía y un respirador).

2. Términos

La invención incluye sales de la mezcla de polipéptidos de la invención. Tal como se usa en el presente documento, el término “sales” se refiere tanto a sales de grupos carboxilo como a sales de adición de ácido de grupos amino de la molécula de péptido. Las sales de un grupo carboxilo pueden formarse mediante medios bien conocidos en la técnica e incluyen sales inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, calcio, amonio, férricas o de cinc, y similares, y las sales con bases orgánicas tales como las formadas por ejemplo, con aminas, tales como trietanolamina, arginina o lisina, piperidina, procaína y similares. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y sales con ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico o ácido trifluoroacético. Tales sales se usan preferiblemente para modificar las propiedades farmacéuticas del péptido en lo que se refiere a la estabilidad, la solubilidad, etc.

El término “mezcla” tal como se usa en esta solicitud en la expresión “mezcla de polipéptidos de la invención” significa una mezcla de copolímeros de los aminoácidos que comprenden ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, en la que algunos de los polipéptidos de la mezcla tienen grupos carboxilo C-terminales y otros tienen un grupo dietilamida en su lugar. El polipéptido en la mezcla puede incluir impurezas residuales como resultado del

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procedimiento de fabricación. Puesto que ninguna reacción llega al 100% hasta la finalización y no todas las impurezas pueden eliminarse totalmente, pueden permanecer pequeñas cantidades y estar presentes en la mezcla. En general, dichas impurezas son de los siguientes tres tipos:

• Impurezas orgánicas, es decir polipéptidos que contienen residuos de aminoácido protegidos tales como residuos de 5-BZ-L-glutamilo y/o N6-TFA-L-lisilo, que se originan a partir de la eliminación incompleta de los grupos protectores durante el procedimiento de producción. Además, las moléculas de la mezcla de polipéptidos de la invención pueden contener residuos de L-tirosilo bromados, formados durante la producción debido a la presencia de bromo libre en el reactivo de HBr/ácido acético.

Las estructuras moleculares de las impurezas orgánicas identificadas están relacionadas con los monómeros participantes, es decir los materiales de partida. También pueden cuantificarse y denominarse tal como sigue:

-Compuestos de trifluoroacetilo residuales (expresados como fluoruro)

-Residuos de glutamilo bencilado residuales (expresados como bromuro de bencilo)

-Residuos de tirosilo bromado residuales (expresados como bromotirosina)

•: Impurezas orgánicas no identificadas (determinadas mediante RP-HPLC): son polipéptidos de pequeño tamaño molecular del mismo origen con estructuras similares. Estas sustancias tienen probablemente factores de respuesta similares y la concentración (%) de cada impureza puede calcularse como el % de área de pico en relación con el área de pico de la mezcla de polipéptidos de la invención.

•: Disolventes residuales e impurezas inorgánicas cubiertas en la memoria descriptiva tal como el disolvente residual 1,4-dioxano, piperidina residual y metales pesados.

El término “peso molecular promedio” tal como se usa en esta solicitud significa el peso molecular de las especies de polipéptidos presentes en la mezcla en la proporción relativa más alta (es decir, el máximo de pico) cuando la mezcla se somete a separación por peso molecular en una columna de permeación en gel de HPLC. Este valor puede obtenerse de varias maneras, por ejemplo a partir del tiempo de retención en una columna calibrada; o a partir de una correlación entre la ubicación del pico y la ubicación de los marcadores de copolímero cromatografiados de secuencia y peso molecular definidos. Pueden emplearse otros métodos de determinación de un peso molecular promedio tal como mediante dispersión de la luz y corresponderán sustancialmente al valor obtenido a partir del máximo de pico.

El término “portador” se refiere a cualquier aglutinante, disgregante, deslizante, agente edulcorante, saborizante o cualquier otro vehículo con el que se administra la mezcla. Los portadores adecuados en la composición farmacéutica pueden comprender un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona (polividona o povidona), goma tragacanto, gelatina, almidón, lactosa o lactosa monohidratada; un agente disgregante, tal como ácido algínico, almidón de maíz y similares; un lubricante o tensioactivo, tal como estearato de magnesio o laurilsulfato de sodio; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; y/o un agente saborizante, tal como menta piperita, salicilato de metilo o saborizante de naranja.

El término “sustancialmente” tal como se usa en este documento significa considerable en cantidad o significativamente grande o que es en gran medida, pero no completamente, lo que se especifica.

El término “sustancialmente libre” tal como se usa en este documento significa en gran medida, pero no completamente, no combinado químicamente o no asociado con, unido a, combinado con o mezclado con algo especificado.

El término “nanopartícula” tal como se usa en este documento se refiere a una partícula que tiene un diámetro promedio de 1-5000 nanómetros (nm).

El término “marcadores de acetato de glatirámero” tal como se usa en este documento se refiere a los marcadores de acetato de glatirámero dados a conocer en la patente estadounidense n.º 6.800.287 B2, expedida el 5 de octubre

de 2004 (Gad et al.).

Abreviaturas

BN: número de lote

DC: dicroísmo circular

CFA: adyuvante completo de Freund

UFC: unidades formadoras de colonias

DP: producto terminado

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Solubilidad:: Fácilmente soluble en agua en forma de sal de acetato

pH:: 6,0*

Agua:: 5,3% *

*: promedio de 3 lotes

*: promedio de 3 lotes

La mezcla de polipéptidos de la invención

PRUEBA: RESULTADOS DE PRUEBA

Peso molecular promedio: (al máximo de pico de HPLC) • a -1 D.E. (al menos el 84% de material) • a +1 D.E. (al menos el 84% de material): 16.000  2.500 Dalton No más de 41.000 Dalton No menos de 7.000 Dalton

Contenido en aminoácidos: Aminoácido Fracción molar Residuos de aminoácido totales(en una base sin agua)

L-Glu L-Ala L-Tyr L-Lys: 0,143 0,435 0,09 * 0,332 88,5% *

Contenido en acetato (en una base sin agua): 9,9% *

Valoración (en una base sin agua): 96,6% *

Metales pesados: LT 20 ppm*

Grupo bencilo residual (expresado como bromuro de bencilo): LT 0,10%*

Residuos de tirosina bromados: (expresado como bromotirosina): LT 0,2%*

Impurezas/degradación Productos mediante cromatografía RP: No más del 0,20% cada uno LT 0,03% * Totales: NMT 0,50% LT 0,03% *

Derivados de dietilamida: (expresado como dietilamina): 864 ppm *

Impurezas orgánicas volátiles dioxano residual: LT 10ppm*

Piperidina residual: LT 0,2% *

Rotación óptica específica:: -70º*

Dicroísmo circular n = 1: Medido en: Tampón Tampón + trifluoroetanol 0,91 0,93 (TFE) Sin cambio significativo. La conformación de hélice  está ya inicialmente en su máximo, es decir (~97,0%)

Inmunorreconocimiento Unión por anticuerpos policlonales Unión por dos anticuerpos monoclonales Potencia relativa ex vivo: * NLT 85% NLT 85% NLT 80%

DESARROLLO FARMACÉUTICO

Jeringas precargadas Hypak®

En este ejemplo, la mezcla de polipéptidos de la invención es una disolución estéril envasada en jeringas precargadas Hypak® destinadas para inyección subcutánea. La composición del producto terminado se expone en la siguiente tabla:

Tabla 11. Composición cuantitativa de la inyección de la mezcla de polipéptidos de la invención

Nombre del componente: Dosis unitaria mg/ml Dosis unitaria mg/ml Dosis unitaria mg/ml Dosis unitaria mg/ml

La mezcla de: 5 mg 15 mg 30 mg 50 mg

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Las condiciones de almacenamiento para las jeringas precargadas de la mezcla de polipéptidos de la invención fueron refrigeración (de 2º a 8ºC/de 36º a 46ºF). Sin embargo, se mostró que desviaciones de las condiciones de almacenamiento recomendadas a condiciones de temperatura ambiente (de 15º a 30ºC/de 59º a 86ºF) durante hasta una semana no tuvieron ningún impacto sobre el producto.

5 Actualmente están en marcha dos estudios de fase II, piloto abiertos en pacientes con RR-MS. Estos estudios están diseñados para evaluar la eficacia, tolerabilidad, seguridad y la inmunogenicidad de inyecciones s.c. una vez a la semana de la mezcla de polipéptidos de la invención (15 mg o 30 mg) en pacientes con MS. Específicamente, los estudios evalúan inyecciones una vez a la semana de la mezcla de polipéptidos de la invención sobre la actividad de la enfermedad en IRM tal como se refleja por el número total de lesiones con potenciación por gadolinio [Gd] en T1 y

10 nuevas lesiones en T2; y para evaluar la tolerabilidad y seguridad de la mezcla de polipéptidos de la invención en sujetos con R-RMS.

Diseño: Se evalúan los sujetos en centros de estudio en diez visitas programadas: semanas -10 (selección), -6, 0 (nivel inicial); una semana tras el nivel inicial (visita 1); y en las semanas 4, 12, 24, 28, 32 y 36 (finalización). Tras las evaluaciones antes del tratamiento en las semanas -10 (selección), -6 y 0 (nivel inicial), se incluyen los sujetos elegibles y reciben inyecciones una vez a la semana de la mezcla de polipéptidos de la invención durante un periodo de 36 semanas. Los sujetos se someten a 3 exploraciones mediante IRM antes del tratamiento tal como sigue: semana -10 (selección), semana -6 y 14-18 días antes de la visita de la semana 0 (nivel inicial); y 4 exploraciones mediante IRM durante el tratamiento en las semanas 12,28, 32 y 36 (finalización).

Medidas de: Criterio de valoración primario de eficacia

desenlace: Cambio en la suma de lesiones de potenciación por Gd en T1 medida antes del tratamiento (semanas-10 [selección]; -6; y 14-18 días antes de la semana 0 [nivel inicial]) con respecto a la suma de lesiones de potenciación por Gd en T1 medida en el último trimestre del estudio (semanas 28, 32 y 36 [finalización]). Criterio de valoración secundario de eficacia Cambio en la suma de nuevas lesiones en T2 desde antes del tratamiento (semanas -6 y 0 [nivel inicial]) con respecto a la suma de nuevas lesiones en T2 en las últimas 2 visitas de tratamiento (semanas 32 y 36 [finalización]). Medidas de desenlace de seguridad Incidencia, frecuencia y gravedad de acontecimientos adversos (AA); cambios en los signos vitales, ECG y parámetros de laboratorio clínico de rutina

Análisis exploratorio: Se realizan las siguientes pruebas con linfocitos de sangre periférica (PBL): • Respuesta de proliferación. • Elispot para la detección de células secretoras de IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-. • Secreción de citocinas tal como se determina mediante ELISA: IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-. Se recogen muestras de suero para someter a prueba anticuerpos anti-GA (Ig total, IgG1, IgG2, IgM e IgE).

MEZCLA DE POLIPÉPTIDOS DE LA INVENCIÓN (15 MG)

Se incluyeron treinta y ocho (38) sujetos [29 (76,3%) mujeres] en este estudio. La edad media es de 33,8 años (intervalo de 20-48); todos los sujetos, excepto uno, son de raza blanca. El índice de masa corporal (BMI) medio es

15 de 23 (intervalo de 17-24), la duración de MS media es de 4,7 años (intervalo de 0,2-20,6). Según la base de datos de CRF, 37 sujetos están todavía en el estudio; un sujeto abandonó prematuramente debido a acontecimientos adversos. La duración media del tratamiento desde la primera inyección de fármaco del estudio es de 71,7 días (intervalo de 29-108).

MEZCLA DE POLIPÉPTIDOS DE LA INVENCIÓN (30 MG)

20 Se incluyeron veintisiete (27) sujetos [18 (66,7%) mujeres] en este estudio. La edad media es de 33,6 años (intervalo de 18-51); todos los sujetos, excepto uno, son de raza blanca. El BMI medio es de 23,3 (intervalo de 17-34), la duración de MS media es de 2,4 años (intervalo de 0,2-13,6). Según la base de datos de CRF, 25 están todavía en el estudio; dos sujetos abandonaron prematuramente debido a acontecimientos adversos. La duración media del tratamiento desde la primera inyección de fármaco del estudio es de 52,1 días (intervalo de 1-90).

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Claims

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