[go: up one dir, main page]

ES2567853T3 - Compuestos contra la inflamación y utilizaciones relacionadas con el sistema inmunitario - Google Patents

Compuestos contra la inflamación y utilizaciones relacionadas con el sistema inmunitario Download PDF

Info

Publication number
ES2567853T3
ES2567853T3 ES06719652.7T ES06719652T ES2567853T3 ES 2567853 T3 ES2567853 T3 ES 2567853T3 ES 06719652 T ES06719652 T ES 06719652T ES 2567853 T3 ES2567853 T3 ES 2567853T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrazin
methyl
phenyl
optionally substituted
isonicotinamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06719652.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Lijun Sun
Shoujun Chen
Jun Jiang
Chih-Yi Yu
Yu Xie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synta Phamaceuticals Corp
Original Assignee
Synta Phamaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Phamaceuticals Corp filed Critical Synta Phamaceuticals Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2567853T3 publication Critical patent/ES2567853T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural (V): o una de sus sales, solvatos o clatratos farmacéuticamente aceptables, en donde: cada Z se selecciona independientemente del grupo consistente en un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halógeno, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, ciano, nitro o haloalcoxi inferior; R12 es un arilo o un heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un halógeno, ciano, nitro, -OR17, -SR17, -S(O)pR17, -S(O)pOR17, -OS(O)pR17, -OS(O)pOR17, -NR17S(O)pR17, -S(O)pNR15R16, -NR15R16, -C(X3)R17, -C(X3)OR17, -C(X3)SR17, -C(X3)NR15R16, -NR17C(X3)R18, -NR17C(X3)OR18, - NR17C(X3)SR18, -NR17C(X3)NR15R16, -OC(X3)R17, -OC(X3)OR17, -OC(X3)SR17, -SC(X3)OR17, -SC(X3)SR17, - OC(X3)NR15R16, -SC(X3)NR15R16, -P(X4)(X5R17)2, -X5P(X4)(X5R17)2, -P(X4)(R17)2, -P(X4)(R17)(X5R17); R13 es un arilo o un heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un halógeno, ciano, nitro, un haloalquilo, -OR17, -SR17, -S(O)pR17, -S(O)pOR17, -OS(O)pR17, -OS(O)pOR17, -S(O)pNR15R16, -NR15R16, -C(X3)R17, - C(X3)OR17, -C(X3)SR17, -C(X3)NR15R16, -NR17C(X3)R18, -NR17C(X3)OR18, -NR17C(X3)SR18, -NR17C(X3)NR15R16, - OC(X3)R17, -OC(X3)OR17, -OC(X3)SR17, -SC(X3)OR17, -SC(X3)SR17, -OC(X3)NR15R16, -SC(X3)NR15R16, - P(X4)(X5R17)2, -X5P(X4)(X5R17)2, -P(X4)(R17)2, -P(X4)(R17)(X5R17); R14 en cada caso se selecciona independientemente de -H, un alquilo, -COR20 o -C(O)OR20; R15 y R16, en cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R15 y R16 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R17 y R18, en cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R19, en cada caso, es independientemente H, un halógeno, un alquilo, -OR17, -NR15R16, -C(O)R17, -C(O)OR17 o - C(O)NR15R16; R20, en cada caso, es independientemente H, o un alquilo; X3 es >=O, >=S o >=NR19; X4 es >=O o >=S; X5 es -O- o -S-; n es 0, 1 o 2; y p es 1 o 2, en donde el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos de carbono.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo contiene un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido o no sustituido. Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroarilo tiene un sustituyente, el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario.
Las opciones y combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solamente las que dan lugar a la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para servir para los fines detallados en la presente memoria (p. ej., la administración terapéutica o profiláctica a un individuo). Por lo general, dichos compuestos son estables a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de un exceso de humedad, al menos durante una semana. Dichas opciones y combinaciones serán obvias para cualquier experto en la técnica y pueden determinarse sin experimentación indebida.
A menos que se indique de otra manera, los compuestos de la invención que contienen grupos funcionales reactivos (tales como, sin limitación, restos carboxi, hidroxi y amino) también incluyen uno de sus derivados protegidos. "Derivados protegidos" son aquellos compuestos en los que una zona o zonas reactivas se bloquean con uno o más grupos protectores. Los grupos protectores adecuados para restos carboxi incluyen bencilo, terc-butilo y similares. Los grupos protectores adecuados para los grupos amino y amido comprenden acetilo, tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para hidroxi comprenden bencilo o trimetilsililo (TMS). Otros grupos protectores adecuados son bien conocidos por cualquier experto en la técnica e incluyen los que se encuentran en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "compuesto(s) de esta invención" y términos similares se refiere a un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (III) a (V), o de la Tabla 1, o a una de sus sales, solvatos,
o clatratos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal formada a partir de un grupo ácido y un básico de uno de los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (III) a (V) o de la Tabla 1. Las sales ilustrativas incluyen a sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere también a una sal preparada a partir de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (III) a (V) o la Tabla 1 que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y un base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoníaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-o trialquilaminas sustituidas o no sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-o tris-(2hidroxi-alquil aminas inferiores), tales como mono-, bis-o tris-(2-hidroxietil)-amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxialquil inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2hidroxietil)-amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina o lisina. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere también a una sal preparada a partir de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (III) a (V) o de la Tabla 1, que tienen un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen bisulfato, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente a una o más moléculas de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (III) a (V) o de la Tabla 1. El término solvato incluye hidratos (p. ej., hemihidrato, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato o tetrahidrato).
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en forma de una red cristalina que contiene espacios (p. ej., canales) que tienen una molécula anfitriona (p. ej., un disolvente o agua) atrapada en su interior.
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "asma" significa una enfermedad, trastorno o afección pulmonar caracterizada por la obstrucción reversible de las vías respiratorias, la inflamación de las vías respiratorias, y el aumento de la capacidad de respuesta de las vías respiratorias a una variedad de estímulos.
"Inmunosupresión" se refiere a un deterioro de cualquier componente del sistema inmunitario que da lugar a la disminución de la función inmunitaria. Este deterioro se puede medir por cualquier medio convencional incluidos los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
análisis de sangre completa de la función de los linfocitos, la detección de la proliferación de linfocitos y la evaluación de la expresión de antígenos de superficie de los linfocitos T. El ensayo de la respuesta a anticuerpos (IgM) primarios de glóbulos rojos antioveja (SRBC) (por lo general denominado ensayo de placa) es un método específico. Este y otros métodos se describen en Luster, M.I., Portier, C., Pait, D.G., White, K.L., Jr., Gennings, C., Munson, A.E. y Rosenthal, G.J. (1992). "Risk Assessment in Immunotoxicology I:Sensitivity and Predictability of Immune Tests." Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200-210. La medición de la respuesta inmunitaria a un inmunógeno dependiente de linfocitos T es otro ensayo particularmente útil (Dean, J.H., House, R.V. y Luster, M.I. (2001). "Inmunotoxicology: Efects of, and Responses to, Drugs and Chemicals". En Principles and Methods of Toxicology: Cuarta edición (A.W. Hayes, Ed.), págs. 1415-1450, Taylor & Francis, Filadelfia, Pensilvania).
Los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar individuos con trastornos inmunitarios. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "trastorno inmunitario" significa una enfermedad, trastorno o afección causada por el sistema inmunitario de un animal, incluidos los trastornos autoinmunitarios. Los trastornos inmunitarios se incluyen aquellas enfermedades, trastornos o afecciones que tienen un componente inmunitario y los que interviene sustancial o totalmente el sistema inmunitario. Los trastornos autoinmunitarios son aquellas en los que el propio sistema inmunitario del animal se ataca por error, dirigiéndose de este modo a las células, tejidos y/u órganos del propio cuerpo del animal. Por ejemplo, la reacción autoinmunitaria está dirigida contra el sistema nervioso en la esclerosis múltiple y el intestino en la enfermedad de Crohn. En otras enfermedades autoinmunitarias como el lupus eritematoso diseminado (lupus), los tejidos y los órganos afectados pueden variar entre personas con la misma enfermedad. Una persona con lupus puede tener afectadas la piel y las articulaciones, mientras que otra puede haber afectados la piel, los riñones y los pulmones. En última instancia, el daño a ciertos tejidos por el sistema inmunitario puede ser permanente, como con la destrucción de las células productoras de insulina del páncreas en la diabetes mellitus tipo 1. Los trastornos autoinmunitarios específicos que pueden mejorarse usando los compuestos y métodos de esta invención incluyen, sin limitación, trastornos autoinmunitarios del sistema nervioso (p. ej., esclerosis múltiple, miastenia grave, neuropatías autoinmunitarias, tales como Guillain-Barré y la uveítis autoinmunitaria), trastornos autoinmunitarios de la sangre (p. ej., anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, y trombocitopenia autoinmunitaria), trastornos autoinmunitarios de los vasos sanguíneos (p. ej., arteritis de la temporal, síndrome antifosfolipídico, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener, y la enfermedad de Behcet), trastornos autoinmunitarios de la piel (p. ej., psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar y vitíligo), trastornos autoinmunitarios del sistema gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmunitaria), trastornos autoinmunitarios de las glándulas endocrinas (p. ej., diabetes mellitus tipo 1 o inmunomediada, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, ovaritis y orquitis autoinmunitaria, y el trastorno autoinmunitario de las glándulas suprarrenales); y trastornos autoinmunitarios de múltiples órganos (incluidos el tejido conjuntivo y las enfermedades del sistema músculoesquelético) (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, tales como espondilitis anquilosante y el síndrome de Sjogren). Además, otras enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, tales como la enfermedad de injerto contra huésped y trastornos alérgicos, también se incluyen en la definición de trastornos inmunitarios en la presente memoria. Debido a que numerosos trastornos del sistema inmunitario son causados por la inflamación, existe un cierto solapamiento entre los trastornos que se consideran trastornos inmunitarios y los trastornos inflamatorios. Para esta invención, en el caso de dicho trastorno solapante, se puede considerar ya sea un trastorno inmunitario o un trastorno inflamatorio. "Tratamiento de un trastorno inmunitario" en la presente memoria se refiere a la administración de un compuesto o una composición de la invención a un individuo, que tiene un trastorno inmunitario, un síntoma de dicha enfermedad o una predisposición hacia dicha enfermedad, con el fin de curar, aliviar , alterar, afectar o prevenir el trastorno autoinmunitario, los síntomas del mismo o la predisposición hacia él.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "trastorno alérgico" significa una enfermedad, afección o trastorno relacionado con una respuesta alérgica contra sustancias normalmente inocuas. Estas sustancias pueden encontrarse en el medio ambiente (tales como los contaminantes y aeroalérgenos del aire interior) o pueden ser no ambientales (tales como los que producen alergias dermatológicas o alimentarias). Los alérgenos pueden entrar en el cuerpo a través de una serie de rutas, incluidas por inhalación, ingestión, contacto con la piel o inyección (incluyendo por picadura de insecto). Muchos trastornos alérgicos están relacionados con la atopia, predisposición para generar el anticuerpo alérgico IgE. Debido a que IgE es capaz de sensibilizar las células cebadas en cualquier parte del cuerpo, los individuos atópicos expresan a menudo la enfermedad en más de un órgano. Para el propósito de esta invención, los trastornos alérgicos incluyen cualquier hipersensibilidad que se produce tras la reexposición al alérgeno sensibilizante, que a su vez provoca la liberación de mediadores inflamatorios. Los trastornos alérgicos incluyen, sin limitación, la rinitis alérgica (p. ej., fiebre del heno), sinusitis, rinosinusitis, otitis media crónica o recurrente, reacciones a fármacos, reacciones a picaduras de insectos, reacciones al látex, conjuntivitis, urticaria, anafilaxia y reacciones anafilactoides, dermatitis atópica, asma y alergias a alimentos.
Los compuestos de esta invención se pueden usar para prevenir o para tratar individuos con trastornos inflamatorios. Como se emplea en la presente memoria, un "trastorno inflamatorio" significa una enfermedad, trastorno o afección caracterizada por la inflamación de los tejidos del cuerpo o con un componenteinflamatorio. Éstas incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación general. Ejemplos de dichos trastornos inflamatorios incluyen: rechazo de trasplantes, incluido el rechazo de injerto de piel; trastornos inflamatorios crónicos de las articulaciones, incluidos la artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas relacionadas con el
5
15
25
35
45
55
aumento de la resorción ósea; enfermedades inflamatorias del intestino tales como ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; trastornos pulmonares inflamatorios tales como el asma, el síndrome de la dificultad respiratoria del adulto, y la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos inflamatorios del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la oncocercosis, la uveítis, la oftalmía simpática y la endoftalmía; trastornos inflamatorios crónicos de las encías, incluidas la gingivitis y la periodontitis; la tuberculosis; la lepra;enfermedades inflamatorias de los riñones, incluidas las complicaciones urémicas, la glomerulonefritis y la nefrosis; trastornos inflamatorios de la piel incluidos la esclerodermatitis, la psoriasis y el eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluidas las enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, la esclerosis múltiple, la neurodegeneración relacionada con el SIDA y la enfermedad de Alzheimer, la meningitis infecciosa, la encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis vírica o autoinmunitaria; los trastornos autoinmunitarios, la vasculitis por inmunocomplejos, lupus diseminado y eritematodes; lupus eritematoso diseminado (LED); y enfermedades inflamatorias del corazón tales como la cardiomiopatía, la cardiopatía isquémica, la hipercolesterolemia, la aterosclerosis; así como varias otras enfermedades con componentes inflamatorios significativos, incluida la preeclampsia; la insuficiencia hepática crónica, el traumatismo cerebral y de la médula espinal y el cáncer. También puede haber una inflamación general del cuerpo, ejemplificada por el choque por gram-positivas o gram negativas, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a citocinas proinflamatorias, p. ej., choque asociado a las citocinas proinflamatorias. Dicho choque puede ser provocado, p. ej., por un agente quimioterapéutico usado en la quimioterapia del cáncer. "Tratamiento de un trastorno inflamatorio" en la presente memoria se refiere a la administración de un compuesto o una composición de la invención a un individuo, que tiene un trastorno inflamatorio, un síntoma de dicho trastorno o una predisposición hacia dicho trastorno, con el fin de curar, aliviar, alterar, afectar o prevenir el trastorno inflamatorio, el síntoma del mismo o la predisposición hacia él.
Una "cantidad eficaz" es la cantidad de compuesto en el que se consigue un resultado beneficioso cuando se administra el compuesto a un individuo o, alternativamente, la cantidad de compuesto que posee una actividad deseada in-vivo o in-vitro. En el caso de los trastornos inflamatorios y los trastornos autoinmunitarios, un resultado clínico beneficioso incluye la reducción en el grado o la gravedad de los síntomas asociados a la enfermedad o trastorno y/o un aumento de la longevidad y/o la calidad de vida del individuo en comparación con el ausencia del tratamiento. La cantidad precisa de compuesto administrado a un individuo dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad o afección y de las características del individuo, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmunitario, trastorno alérgico o del grado de inmunosupresión buscado. El experto en la materia será capaz de determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Las cantidades eficaces de los compuestos descritos normalmente oscilan entre aproximadamente 1 mg/mm2 al día y aproximadamente 10 gramos/mm2 al día, y preferiblemente entre 10 mg/mm2 al día y aproximadamente 1 gramo/mm2.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. Según esta invención, las estructuras químicas representadas en la presente memoria, incluidos los compuestos de esta invención, abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos correspondientes, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (p. ej., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas, diastereoméricas e isoméricas geométricas. En algunos casos, un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico poseerán actividad superior o una toxicidad o perfil cinético mejorados en comparación con otros. En esos casos, se prefieren dichos enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos de un compuesto de esta invención.
La expresión "inhibir la producción de IL-2" significa inhibir la síntesis de IL-2 (p. ej., mediante la inhibición de la transcripción (expresión de ARNm), o la traducción (expresión de la proteína)) y/o inhibir la secreción de IL-2 en una célula que tiene capacidad de producir y/o segregar IL-2 (p. ej., linfocitos T). Asimismo, la expresión “inhibir la producción de IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α o INF-γ” significa inhibir la síntesis (p. ej., mediante la inhibición de la transcripción o traducción) y/o inhibir la secreción en una célula que tiene capacidad para producir y/o segregar estas citocinas.
Como se emplea en la presente memoria, una composición que "sustancialmente" comprende un compuesto significa que la composición contiene más de aproximadamente 80% en peso, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso y como máximo preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso del compuesto.
Como se emplea en la presente memoria, una composición que está "sustancialmente exenta" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente 20% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 10% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, y como máximo preferiblemente menos de aproximadamente 3% en peso del compuesto.
Como se emplea en la presente memoria, una reacción que es "sustancialmente completa" significa que la reacción contiene más de aproximadamente 80% en peso del producto deseado, más preferiblemente más de
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R13 es un arilo o un heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un halógeno, ciano, nitro, -OR17, -SR17, -S(O)pR17, -S(O)pOR17, -OS(O)pR17, -OS(O)pOR17, -S(O)pNR15R16, -NR15R16, -C(X3)R17, -C(X3)OR17, C(X3)SR17, -C(X3)NR15R16, -NR17C(X3)R18, -NR17C(X3)OR18, -NR17C(X3)SR18, -NR17C(X3)NR15R16, -OC(X3)R17, OC(X3)OR17, -OC(X3)SR17, -SC(X3)OR17, -SC(X3)SR17, -OC(X3)NR15R16, -SC(X3)NR15R16, -P(X4)(X5R17)2, X5P(X4)(X5R17)2, -P(X4)(R17)2, -P(X4)(R17)(X5R17);
R14 en cada caso se selecciona independientemente de -H, un alquilo, -COR20 o -C(O)OR20;
R15 y R16, en cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R15 y R16 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R17 y R18, en cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R19, en cada caso, es independientemente -H, un halógeno, un alquilo, -OR17, -NR15R16, -C(O)R17, -C(O)OR17 o C(O)NR15R16;
R20, en cada caso, es independientemente H, o un alquilo;
X3 es =O, =S o =NR19;
X4 es =O o =S;
X5 es -O-o -S-;
p es 1 o 2; y
Z y n son como se define para la fórmula (V).
En otra realización, en los compuestos representados por la fórmula (V), n es 0.
En otra realización, en los compuestos representados por la fórmula (V), n es 1. En un aspecto de esta realización, Z es un halógeno.
En otra realización, en los compuestos representados por la fórmula (V), n es 2. En un aspecto de esta realización, Z, para caso, es independientemente un halógeno.
En otra realización, en los compuestos representados por la fórmula (V), R14 es H.
En otra realización, en los compuestos representados por la fórmula (V), R14 es un alquilo inferior, tal como metilo.
En otra realización, en los compuestos representados por la fórmula (V), R12 se selecciona del grupo que consiste en un fenilo opcionalmente sustituido, un naftilo opcionalmente sustituido, un antracenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, un furilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un indolizinilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente tiazolilo sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un isotiazolilo opcionalmente sustituido, un piridazinilo opcionalmente sustituido, un pirimidinilo opcionalmente sustituido, un triazinilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un pirazinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un tetrazolilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, un benzoxadiazolilo opcionalmente sustituido, un indolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2,3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un piridopirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3,4]pirimidilo opcionalmente sustituido o un benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido.
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
Compuestos ilustrativos de la invención Los compuestos ilustrativos de la invención se representan en la Tabla 1 a continuación. Tabla 1
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
1
imagen15 N-[5-(2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2il]-2,6-difluoro-benzamida
2
imagen16 N-[5-(2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2il]-3-fluoro-isonicotinamida
3
imagen17 N-[5-(2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2il]-3-metil-isonicotinamida
4
imagen18 Hidrocloruro de N-[5-(2-cloro-5-trifluoro-metilfenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
5
imagen19 2,6-difluoro-N-{5-[2-metil-5-(1-metil-1Htetrazol-5-il)-fenil]pirazin-2-il}-benzamida
6
imagen20 Éster metílico del ácido 3-[5-(2,6-difluorobenzoilamino)-pirazin-2-il]-4-metil-benzoico
7
imagen21 Éster metílico del ácido 4-metil-3-{5-[(3-metilpiridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}benzoico
8
imagen22 Éster propílico del ácido 3-[5-(2,6-difluorobenzoil-amino)-pirazin-2-il]-4-metil-benzoico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
9
imagen23 Éster 2-metoxi-etílico del ácido 3-[5-(2,6difluoro-benzoil-amino)-pirazin-2-il]-4-metilbenzoico
10
imagen24 Éster metílico del ácido 4-cloro-3-[5-(2,6difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-benzoico
11
imagen25 Éster etílico del ácido 4-cloro-3-[5-(2,6difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-benzoico
12
imagen26 éster 2-metoxi-etílico del ácido 4-cloro-3-[5(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]benzoico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
13
imagen27 2,6-difluoro-N-[5-(5-furan-2-il-2-metoxi-piridin3-il)-pirazin-2-il]-benzamida
14
imagen28 2,6-difluoro-N-[5-(5-furan-3-il-2-metoxi-piridin3-il)-pirazin-2-il]-benzamida
15
imagen29 N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]2,6-difluoro-benzamida
16
imagen30 N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2il]-2,6-difluoro-benzamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
17
imagen31 N-[5-(2-etil-5-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2-il]2,6-difluoro-benzamida
18
imagen32 3-[5-(2,6-difluoro-benzoil-amino)-pirazin-2-il]4-metil-benzamida
19
imagen33 Éster metílico del ácido 4-[5-(2,6-difluorobenzoil-amino)-pirazin-2-il]-3-metil-benzoico
20
imagen34 Éster etílico del ácido 4-[5-(2,6-difluorobenzoil-amino)-pirazin-2-il]-3-metil-benzoico
21
imagen35 Éster 2-metoxi-etílico del ácido 4-[5-(2,6difluoro-benzoil-amino)-pirazin-2-il]-3-metilbenzoico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
22
imagen36 éster metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,6difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-benzoico
23
imagen37 Éster etílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,6difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-benzoico
24
imagen38 Éster metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,6difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-benzoico
25
imagen39 3-fluoro-N-[5-(5-furan-2-il-2-metoxi-piridin-3il)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
26
imagen40 3-fluoro-N-[5-(5-furan-3-il-2-metoxi-piridin-3il)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
27
imagen41 N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]3-fluoro-isonicotinamida
28
imagen42 N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2il]-3-fluoro-isonicotinamida
29
imagen43 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
30
imagen44 N-[5-(5-carbamoil-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3fluoro-isonicotinamida
31
imagen45 N-[5-(5-ciano-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3fluoro-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
32
imagen46 Éster metílico del ácido 3-{5-[(3,5-difluoropiridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}-4metil-benzoico
33
imagen47 Éster etílico del ácido 3-{5-[(3,5-difluoropiridin-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}-4-metilbenzoico
34
imagen48 Éster 2-metoxi-etílico del ácido 3-{5-[(3,5difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}4-metil-benzoico
35
imagen49 Éster metílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3,5difluoro-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2il}-benzoico
36
imagen50 Éster etílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3,5difluoro-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2il}-benzoico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
37
imagen51 Éster 2-metoxi-etílico del ácido 4-cloro-3-{5[(3,5-difluoro-piridina-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-benzoico
38
imagen52 3,5-difluoro-N-[5-(5-furan-2-il-2-metoxi-piridin3-il)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
39
imagen53 3,5-difluoro-N-[5-(5-furan-3-il-2-metoxi-piridin3-il)-pirazin-2-il]isonicotinamida
40
imagen54 N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]3,5-difluoro-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
41
imagen55 N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2il]-3,5-difluoro-isonicotinamida
42
imagen56 N-[5-(2-etil-5-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2-il]3,5-difluoro-isonicotinamida
43
imagen57 N-[5-(5-carbamoil-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]3,5-difluoro-isonicotinamida
44
imagen58 3,5-difluoro-N-[5-(5-isociano-2-metil-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
45
imagen59 Éster etílico del ácido 4-metil-3-{5-[(3-metilpiridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}benzoico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
46
imagen60 Éster 2-metoxi-etílico del ácido 4-metil-3-{5[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2il}-benzoico
47
imagen61 Éster metílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3-metilpiridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}benzoico
48
imagen62 Éster etílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3-metilpiridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}benzoico
49
imagen63 Ester 2-metoxi-etílico del ácido 4-cloro-3-{5[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2il}-benzoico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
50
imagen64 N-[5-(2-cloro-5-furan-2-il-fenil)-pirazin-2-il]-3metil-isonicotinamida
51
imagen65 N-[5-(2-cloro-5-furan-3-il-fenil)-pirazin-2-il]-3metil-isonicotinamida
52
imagen66 N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]3-metil-isonicotinamida
53
imagen67 N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2il]-3-metil-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
54
imagen68 N-[5-(2-etil-5-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2-il]3-metil-isonicotinamida
55
imagen69 N-[5-(5-carbamoil-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3metil-isonicotinamida
56
imagen70 N-[5-(5-ciano-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3metil-isonicotinamida
57
imagen71 2,6-difluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-benzamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
58
imagen72 2,6-difluoro-N-{5-[2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-pirazin-2-il}-benzamida
59
imagen73 2,6-difluoro-N-{5-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-pirazin-2-il}-benzamida
60
imagen74 N-[6-(2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-piridazin3-il]-2,6-difluoro-benzamida
61
imagen75 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
62
imagen76 3-metil-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
63
imagen77 3,5-difluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
64
imagen78 [5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
65
imagen79 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-tiazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
66
imagen80 3-metil-N-[5-(2-metil-5-tiazol-2-il-fenil)-pirazin2-il]-isonicotinamida
67
imagen81 3,5-difluoro-N-[5-(2-metil-5-tiazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
68
imagen82 [5-(2-metil-5-tiazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3] tiadiazol-5carboxílico
69
imagen83 N-[5-(2-cloro-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]-3fluoro-isonicotinamida
70
imagen84 N-[5-(2-cloro-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]-3metil-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
71
imagen85 N-[5-(2-cloro-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]-3,5difluoro-isonicotinamida
72
imagen86 [5-(2-cloro-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
73
imagen87 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-[1,3,4] oxadiazol-2-ilfenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
74
imagen88 3-metil-N-[5-(2-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2-ilfenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
75
imagen89 3,5-difluoro-N-[5-(2-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2il-fenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
76
imagen90 [5-(2-metil-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
77
imagen91 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-[1,3,4]tiadiazol-2-ilfenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
78
imagen92 3-metil-N-[5-(2-metil-5-[1,3,4] tiadiazol-2-ilfenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida
79
imagen93 3,5-difluoro-N-[5-(2-metil-5-[1,3,4]tiadiazol-2il-fenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
80
imagen94 [5-(2-metil-5-[1,3,4]tiadiazol-2-il-fenil)-pirazin2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
81
imagen95 N-[5-(2-cloro-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida
82
imagen96 N-[5-(2-cloro-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
83
imagen97 N-[5-(2-cloro-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida
84
imagen98 [5-(2-cloro-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
85
imagen99 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-5-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
86
imagen100 3-metil-N-[5-(2-metil-5-oxazol-5-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
87
imagen101 3,5-difluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-5-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
88
imagen102 [5-(2-metil-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
89
imagen103 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-tiazol-5-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
90
imagen104 3-metil-N-[5-(2-metil-5-tiazol-5-il-fenil)-pirazin2-il]-isonicotinamida
91
imagen105 3,5-difluoro-N-[5-(2-metil-5-tiazol-5-il-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
92
imagen106 [5-(2-metil-5-tiazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
93
imagen107 N-[5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3fluoro-isonicotinamida
94
imagen108 N-[5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3metil-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
95
imagen109 N-[5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il-]3,5-difluoro-isonicotinamida
96
imagen110 [5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
97
imagen111 3-fluoro-N-[5-(5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
98
imagen112 N-[5-(5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]3-metil-isonicotinamida
99
imagen113 3,5-difluoro-N-[5-(5-isoxazol-5-il-2-metilfenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida
100
imagen114 [5-(5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
101
imagen115 3-fluoro-N-[5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
102
imagen116 N-[5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]3-metil-isonicotinamida
103
imagen117 3,5-difluoro-N-[5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)pirazin-2-il]-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
104
imagen118 [5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
105
imagen119 N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]3-fluoro-isonicotinamida
106
imagen120 N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]3-metil-isonicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
107
imagen121 N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]3,5-difluoro-isonicotinamida
108
imagen122 [5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
109
imagen123 Éster metílico del ácido 3-{5-(3-fluoro-piridina4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}-4-metilbenzoico
110
imagen124 N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-2,6difluoro-benzamida
111
imagen125 N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]2-metil-nicotinamida
Compuesto nº
Estructura Nomenclatura química
113
imagen126 N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoroisonicotinamida
114
imagen127 [5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5carboxílico
115
imagen128 N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]3,5-difluoro-isonicotinamida
117
imagen129 N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-metilisonicotinamida
118
imagen130 N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3,5difluoro-isonicotinamida
119
imagen131 [5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
Mecanismo de actuación
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lubricantes se usan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en los que se incorporan.
Formas farmacéuticas de liberación controlada
Los principios activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos por cualquier experto en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos. nº 3.845.770; nº 3.916.899; nº 3.536.809; nº 3.598.123; y nº 4.008.719, nº 5.674.533, nº 5.059.595, nº 5.591.767, nº 5.120.548, nº 5.073.543, nº 5.639.476, nº 5.354.556, y nº
5.733.566. Dichas formas farmacéuticas se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una de sus combinaciones para proporcionar las características de liberación deseadas en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por cualquier experto en la técnica, incluidas las descritas en la presente memoria , se pueden seleccionar fácilmente para uso con los principios activos de la invención. Así pues, la invención abarca formas farmacéuticas unitarias únicas adecuadas para administración oral tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que están adaptadas para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento farmacéutico sobre el conseguida por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de forma óptima en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacéutica que se emplea para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de la posología reducida y el aumento de la observancia de las prescripciones por el paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar al tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como las concentraciones del fármaco en sangre, y por lo tanto pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que pronto produce el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado. Con el fin de mantener esta concentración constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo puede estimularse por varias condiciones, incluidas, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Una formulación concreta de liberación prolongada de esta invención comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) a (V), o de la Tabla 1, o una de sus sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables, en esferoides que comprenden además celulosa microcristalina y, opcionalmente, hidroxipropilmetilcelulosa recubierta con una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Dichas formulaciones de liberación prolongada pueden prepararse según la patente de Estados Unidos. Nº 6.274.171.
Una formulación de liberación controlada específica de esta invención comprende de 6% a 40% en peso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (III) a (V), o de la Tabla 1, aproximadamente 50% a 94% de celulosa microcristalina, NF, en peso, y opcionalmente de 0,25% a 1% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, USP, en donde los esferoides se recubren con una composición de recubrimiento de película compuesta por etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Formas farmacéuticas parenterales
Pueden administrar se a pacientes formas farmacéuticas parenterales por diversas vías incluidas la subcutánea, intravenosa (incluida la inyección intravenosa rápida), intramuscular e intrarterial. Debido a que su administración normalmente desvía las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas farmacéuticas parenterales incluyen soluciones listas para inyección, productos anhidros listos para ser disueltos o puestos en suspensión en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyectables, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas farmacéuticas parenterales de la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen: Agua para Inyectables USP; vehículos acuosos tales como, inyección de cloruro sódico, inyección de cloruro sódico compuesta, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico, e inyección de lactato sódico compuesta; vehículos miscibles en agua tales como alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
imagen136
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dosis de cualquiera de los agentes pueden minimizarse. Otras posibles ventajas (incluidos sin limitación la mejora de los regímenes de administración y/o la reducción del coste farmacéutico) serán evidentes para los expertos en la técnica.
En una realización relativa a una afección inflamatoria como se define en las reivindicaciones, trastornos alérgicos como se define en las reivindicaciones y afecciones autoinmunitarias, el otro agente terapéutico puede ser un agente antinflamatorio esteroideos o no esteroideos. Los agentes antinflamatorios no esteroideos particularmente útiles, incluyen aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivados del ácido salicílico, incluidos aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicılico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluidos acetaminofeno y fenacetina; indol y ácidos indeno acéticos, incluidos indometacina, sulindac, y etodolac; ácidos heteroarilacéticos, incluidos tolmetina, diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos (fenamato), incluidos ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluidos oxicams (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluidos nabumetona y una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una de sus mezclas. Para una descripción más detallada de los NSAID, véase Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., 9ª ed. 1996) y Glen
R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practic of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19ª ed. 1995).
De especial relevancia para las enfermedades alérgicas, el otro agente terapéutico puede ser un antihistamínico. Los antihistamínicos útiles incluyen, pero no se limitan a, loratadina, cetirizina, fexofenadina, desloratadina, difenhidramina, clorfeniramina, clorciclizina, pirilamina, prometazina, terfenadina, doxepina, carbinoxamina, clemastina, tripelenamina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, ciproheptadina, fenindamina, acrivastina, azelastina, levocabastina, y mezclas de los mismos. Para una descripción más detallada de antihistamínicos, véase Goodman & Gilman The Pharmacologicals Basis of Therapeutics (2001) 651-57, 10ª ed).
Los agentes inmunosupresores incluyen glucocorticoides, corticosteroides (tal como Prednisona o Solumedrol), bloqueadores de linfocitos T (tales como ciclosporina A y FK506), análogos de la purina (tal como azatioprina (Imurán)), análogos de la pirimidina (tales como arabinósido de citosina), agentes alquilantes (tal como mostaza de nitrógeno, mostaza de fenilalanina, buslfan, y ciclofosfamida), antagonistas del ácido fólico (tales como aminopterina y metotrexato), antibióticos (tales como la rapamicina, actinomicina D, mitomicina C, puramicina y cloranfenicol), IgG humana, globulina antilinfocítica (GAL) y anticuerpos (tales como anti-CD3 (OKT3), anti-CD4 (OKT4), anti-CD5, anti-CD7, receptor anti-IL-2, anti-alfa/beta TCR, anti-ICAM-1, anti-CD20 (Rituxan), anti-IL-12 y anticuerpos para inmunotoxinas).
Los expertos en la técnica entenderán y apreciarán las anteriores y otras politerapias útiles. Las posibles ventajas de dichas politerapias incluyen un perfil de eficacia diferente, la capacidad de utilizar menos de cada uno de los principios activos para minimizar los efectos secundarios tóxicos, las mejoras sinérgicas en eficacia, la mejora de la facilidad de administración o el uso y/o reducción de gastos generales de la preparación o formulación del compuesto.
Otras utilizaciones no reivindicadas
Los compuestos de esta invención se pueden usar como herramientas de investigación (por ejemplo, como control positivo para la evaluación de otros posibles inhibidores CRAC, o IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α y/o inhibidores INF-γ). Estos y otros usos y realizaciones de los compuestos y composiciones de esta invención serán evidentes para cualquier experto en la técnica.
La invención se define además por referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de compuestos de la invención. Será evidente para los expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto en los materiales como en métodos, pueden ponerse en práctica sin apartarse del propósito e interés de esta invención. Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y no deben interpretarse que limitan específicamente la invención descrita y reivindicada en la presente memoria.
Ejemplos
Fundamento experimental
Sin estar sujeto por la teoría, se cree que los compuestos de esta invención inhiben los canales iónicos CRAC, inhibiendo de este modo la producción de IL-2 y otras citocinas clave implicadas con respuestas inflamatorias, alérgicas e inmunitarias. Los ejemplos que siguen demuestran estas propiedades.
imagen137
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto 2 se preparó de una manera análoga al Compuesto 1, excepto que se utilizó cloruro de 3-fluoro
isonicotinoílo en lugar de cloruro de 2,6-difluoro-benzoílo. 1H-RMN (CDCl3) δ 9,81 (s, 1H), 9,1 (br, 1H), 8,6-8,8 (m, 3H), 8,1 (t, 1H, J = 6), 7,98 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,26 (s, 1H) ppm; ESMS calculado para C17H9ClF4N4O: 396,0. encontrado: 397,0 (M + H+).
Compuesto 3: N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida
El compuesto 3 se preparó de un modo análogo al compuesto 1, excepto que se utilizó cloruro de 3-metilisonicotinoílo en lugar de cloruro de 2,6-difluoro-benzoílo. 1H-RMN (CDCl3) δ 9,8 (d, 1H, J = 3), 8,7 (d, 1H, J = 3), 8,6 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,96 (s, 1H) , 7,6 (d, 2H, J = 5), 7,4
(d, 1H, J = 5), 7,2 (d, 1H, J = 5), 2,55 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C18H12ClF3N4O: 392,1. encontrado: 393,0 (M + H+).
Compuesto 4: Hidrocloruro de N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida El compuesto 4 se preparó poniendo en suspensión el compuesto 1 en metanol y barboteando gas HCl a través de la suspensión hasta que todos los sólidos entren en solución. A continuación se eliminó el disolvente para dar el compuesto 4, sal de HCl del compuesto 1.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 9,6 (br, 1H), 8,9 (d, 1H, J = 2), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (t, 2H, J = 8), 3,8 (br, 1H), ppm; ESMS calculado para C18H10Cl2F5N3O: 449,0. encontrado: 413,9 (M-Cl -). Compuesto 60: N-[6-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-il]-2,6-difluoro-benzamida El compuesto 60 se preparó de un modo análogo al compuesto 1, excepto que se utilizó 3-bromo-6-amino-piridazina en lugar de 2-bromo-5-amino-pirazina. 1H-RMN (CDCl3) δ 9,5 (br, 1H), 8,7 (d, 1H, J = 9), 8,0 (t, 1H, J = 9), 8,0 (br, 1H), 7,7 (d, 2H , J = 2), 7,4 (m, 1H), 7,0 (t, 2H, J = 8) ppm; ESMS calculado para C18H9ClF5N3O: 413,0; encontrado: 414,0 (M + H+). Los compuestos enumerados a continuación se prepararon por un método análogo al descrito para los compuestos 1, 2, 3, 4 y 60 Compuesto 6: Éster metílico del ácido 3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-4-metil-benzoico 1H-NMR (CDCl3) δ 9,77 (s, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8), 7,5 (m, 1H), 7,4 (d , 1H, J = 8), 7,1 (t, 2H, J = 8), 3,93 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C20H15F2N3O3: 383,1; encontrado: 384,0 (M + H+). Compuesto 32: Éster metílico del ácido 3-{5-[(3,5-difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]-2-il}-pirazin-4-metil-benzoico 1H-RMN (CDCl3) δ 9,8 (br, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,48 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8), 7,4 (d, 1H, J = 8), 3,92 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C19H14F2N4O3: 384,1; encontrado: 385,0 (M + H+). Compuesto 57: 2,6-difluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]-benzamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,79 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 2), 8,1 (d, 1H, J = 2), 8,0 (d, 1H, J = 8), 7,72 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (d, 1H, J = 8), 7,1 (t, 2H, J = 8), 2,47 (s, 3H) ppm ; ESMS calculado para C21H14F2N4O2: 392,1; encontrado: 393,1 (M + H+). Compuesto 61: 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,0 (d, 1H , J = 8), 7,70 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C20H14FN5O2: 375,1; encontrado: 376,1 (M + H+). Compuesto 62: 3-metil-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,0 (d, 1H , J = 8), 7,70 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C21H17N5O2: 371,1; encontrado: 372,1 (M + H+). Compuesto 63: 3,5-difluoro-N-[5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,73 (s, 1H), 9,11 (br, 1H), 8,5 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8), 7,70 (s, 1H), 7,4 (d, 1H, J = 8), 7,18 (s, 1H), 2,48 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C20H13F2N5O2: 393,1. encontrado: 394,1 (M + H+ ). Compuesto 64: [5-(2-metil-5-oxazol-2-il-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
1H-RMN (CDCl3) δ 9,69 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,4 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8), 7,73 (s, 1H), 7,4 (d, 1H, J = 8), 7,2 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C18H14N6O2S: 378,1; encontrado: 379,1 (M + H+).
Compuesto 109: Éster metílico del ácido 3-{5-[(3-fluoro-piridina-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-4-metil-benzoico
1H-RMN (CDCl3) δ 9,77 (s, 1H), 9,0 (br, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,1 (m, 3H), 7,4 (d, 1H , J = 8), 3,93 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C19H15FN4O3: 366,1; encontrado: 367,1 (M + H+). Compuesto 110: N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 9,2 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,0 (m, 4H), 3,83 (s, 6H ) ppm; ESMS
calculado para C19H15F2N3O3: 371,1; encontrado: 372,1 (M + H+). Compuesto 111: N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-2-metil-nicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,81 (s, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,3 (br, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,9 (d, 1H, J = 8), 7,65 (s, 2H), 7,3 (m, 1H),
2,81 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C18H12ClF3N4O: 392,1; encontrado: 393,0 (M + H+). Compuesto de referencia 112: [5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico 1H-RMN (CDCl3) δ 9,68 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,0 (m, 2H ), 1,2-1,9 (m, 8H)
ppm; ESMS calculado para C18H17ClF3N3O: 383,1; encontrado: 384,1 (M + H+). Compuesto 113: N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,73 (s, 1H), 9,0 (br, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 7,51 (s, 1H ), 7,0 (m, 2H), 3,86 (s,
6H) ppm; ESMS calculado para C18H15 FN4O3: 354,1; encontrado: 355,1 (M + H+). Compuesto 114: [5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico 1H-RMN (CDCl3) δ 9,73 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,6 (br, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 3,05 (s, 3H ) ppm; ESMS
calculado para C15H9ClF3N5OS: 399,0; encontrado: 400,0 (M + H+). Compuesto 115: N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,5 (br, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (s, 2H ) ppm; ESMS
calculado para C17H8ClF5N4O: 414,0; encontrado: 415,0 (M + H+). Compuesto 117: N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,2 (br, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (m, 2H ), 3,87 (s, 6H), 2,55 (s,
3H) ppm; ESMS calculado para C19H18N4O3: 350,1; encontrado: 351,1 (M + H+). Compuesto 118: N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida 1H-RMN (CDCl3) δ 9,70 (s, 1H), 9,0 (br, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,96 (s, 2H ), 3,85 (s, 6H) ppm;
ESMS calculado para C18H14F2N4O3: 372,1; encontrado: 373,1 (M + H+). Compuesto 119: [5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico 1H-RMN (CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,8 (br, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 2), 7,4 (d, 1H, J = 2), 7,26 (s, 1H), 6,8 (m,
2H), 6,37 (s, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,03 (s, 3H) ppm; ESMS calculado para C16H15N5O3S: 357,1; encontrado: 358,1 (M + H+).
Ejemplo 2: Inhibición de la producción de IL-2 Se colocaron células Jurkat en una placa de 96 pocillos (0,5 millones de células por pocillo en medio FBS al 1%) y a continuación el compuesto de ensayo de esta invención se añadió a diferentes concentraciones. Después de 10 minutos, las células se activaron con PHA (concentración final 2,5 μg/ml) y se incubaron durante 20 horas a 37°C bajo CO2. El volumen final fue de 200 μl. Después de la incubación, las células se centrifugaron y los sobrenadantes se recogieron y se almacenaron a -70°C antes de analizar la producción de IL-2. Para detectar la producción de IL-2 se utilizó un kit de ELISA comercial (IL-2 Eli-pair, Diaclone Research, Besanzón, Francia), a partir del cual se obtuvieron las curvas de respuesta a la dosis. Se calculó el valor de IC50 como la concentración a la que se inhibió el 50% de la máxima producción de IL-2 tras la estimulación en comparación con una referencia sin estimulación.
Compuesto nº
IC50
1
2 nM
2
115 nM
4
6 nM
60
>1000 nM
61
50,5 nM
62
32,2 nM
63
18,5 nM
64
55,0 nM
109
49,2 nM
110
15,7 nM
111
133,1 nM
112 (ref.)
22,3 nM
113
207,2 nM
114
61,6 nM
115
4,1 nM
117
144,7 nM
118
34,0 nM
119
302,4 nM
La inhibición de otras citocinas, tales como IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α e INF-γ, se puede probar de una manera similar utilizando un kit de ELISA disponible en el mercado para cada citocina.
Ejemplo 3: Estudios con fijación de membranas de inhibición de la corriente con ICRAC en células RBL, células Jurkat 5 y linfocitos T primarios
En general, se utilizó un método de fijación de membranas de células completas para examinar los efectos de un compuesto de la invención en un canal en el que interviene como mediador Icrac. En dichos experimentos, se creó una medición de referencia para una célula fijada. A continuación, un compuesto a ensayar se perfundió (o hinchó) a las células en la solución externa y se midió el efecto del compuesto sobre Icrac. Un compuesto que modula Icrac (p.
10 ej., inhibe) es un compuesto que es útil en la invención para modular la actividad del canal iónico CRAC.
1) Células RBL
Células
Células de leucemia basófila de rata (RBL-2H3) se cultivaron en medio DMEM enriquecido con suero bovino fetal al 10% en una atmósfera de 95% de aire/5% de CO2. Las células se sembraron en cubreobjetos de vidrio 1-3 días 15 antes de su uso.
Condiciones de registro
Se registraron corrientes de membrana de células usando la configuración de célula completa de la técnica de fijación de membranas con una EPC10 (HEKA Electronik, Lambrecht, Alemania). Se diseñaron electrodos (2-5 MΩ de resistencia) a partir de tubos capilares de vidrio de borosilicato (Sutter Instruments, Novato, Ca). Los registros se
5 realizaron a temperatura ambiente.
Solución para pipeta intracelular
La solución de la pipeta intracelular contenía Cs-glutamato 120 mM; CsCl 20 mM; CsBAPTA 10 mM; CsHEPES 10 mM; NaCl 8 mm; MgCl2 1 mM; IP3 0,02 mM; pH = 7,4 ajustado con CsOH. La solución se mantuvo en hielo y se protegió de la luz antes de realizar el experimento.
10 Solución extracelular
La solución extracelular contenía NaCl 138 mM; NaHEPES, 10 mM; CsCl 10 mM; CaCl2 10 mM; glucosa 5,5 mM; KCl 5,4 mM; KH2PO4 0,4 mM; Na2HPO4·H2O 0,3 mM a pH = 7,4 ajustado con NaOH.
Tratamiento de los compuestos
Cada compuesto se diluyó a partir de una solución madre 10 mM en serie utilizando DMSO. La concentración final 15 de DMSO se mantuvo siempre al 0,1%.
Procedimiento experimental
Se supervisaron corrientes ICRAC cada 2 segundos utilizando un protocolo de 50 mseg, donde el voltaje se aumenta gradualmente desde -100 mV hasta 100 mV. El potencial de membrana se mantuvo a 0 mV entre las rampas de la prueba. En un experimento típico, las corrientes hacia adentro del pico se desarrollarían de 50-100 segundos. Una
20 vez estabilizadas las corrientes ICRAC, las células se perfundieron con un compuesto de ensayo en la solución extracelular. Al final de un experimento, las corrientes ICRAC restantes se estimularon a continuación con un compuesto de referencia (SKF96365, 10 mM) para asegurar que la corriente todavía puede ser inhibida.
Análisis de datos
Se determinó el nivel de corriente ICRAC midiendo la amplitud de la corriente hacia el interior a -80 mV de la rampa de
25 tensión en un análisis posterior usando MATLAB. Se calculó la inhibición de la corriente ICRAC para cada concentración utilizando la amplitud de pico al comienzo del experimento en la misma célula. Se estimó el valor de IC50 y el coeficiente de Hill para cada compuesto ajustando todos los puntos de datos a una única ecuación de Hill.
Resultados
La siguiente tabla muestra la concentración de un compuesto de la invención que inhibe el 50% de la corriente 30 ICRAC en células RBL. Como puede verse a partir de los datos de la tabla, dos compuestos representativos de la invención inhiben la corriente ICRAC a una concentración de 70 nM.
Número de compuesto
IC50
1
70 nM
115
70 nM
SKF96365
4 μM
2) Células Jurkat Células 35 Se cultivan linfocitos T de Jurkat en cubreobjetos de vidrio, se transfieren a la cámara de registro y se mantienen en
una solución patrón de cloruro sódico compuesta modificada de la siguiente composición: NaCl 145 mM, KCl 2,8 mM, CsCl 10 mM, CaCl2 10 mM, MgCl2 2 mM, glucosa 10 mM, HEPES-NaOH 10 mM, pH 7,2. Solución extracelular La solución externa contiene CaNaR 10 mM, glucosa 11,5 mM y un compuesto de ensayo a diversas
40 concentraciones.
Solución intracelular para pipeta
La solución intracelular patrón para pipeta contiene: glutamato de Cs 145 mM, NaCl 8 mM, MgCl2 1 mM, ATP 0,5 mM, GTP 0,3 mM, pH 7,2 ajustado con CsOH. La solución se enriquece con una mezcla de Cs-BAPTA 10 mM y CaCl2 4,3-5,3 mM para tamponar [Ca2+]i a las concentraciones de reposo de 100 a 150 nM.
Registros de fijación de membranas
Se realizan experimentos de fijación de membranas en la configuración de célula completa de sello hermético a 2125°C. Se obtienen registros de corrientes de alta resolución con un sistema amplificador de fijación de membrana informatizado (EPC-9, HEKA, Lambrecht, Alemania). Las pipetas de fijación con recubrimiento Sylgard® normalmente tienen resistencias entre 2-4 MΩ después de rellenar con la solución intracelular patrón. Inmediatamente después de la creación de la configuración de célula completa, rampas de tensión de 50 ms de duración que abarcan el intervalo de voltaje de -100 a +100 mV se suministran a partir de un potencial de mantenimiento de 0 mV a una frecuencia de 0,5 Hz durante un período de 300 a 400 segundos .Todos los voltajes se corrigen para un potencial de unión líquida de 10 mV entre las soluciones externa e interna. Las corrientes se filtran a 2,3 kHz y digitalizan a intervalos de 100 μs. Se determinan y se corrigen las corrientes capacitivas y las resistencias en serie antes de cada rampa de voltaje utilizando la compensación automática de la capacitancia de la EPC-9.
Análisis de los datos
Las primeras rampas antes de la activación de ICRAC (por lo general 1 a 3) se filtran digitalmente a 2 kHz, se reunen y se utilizan para la sustracción de fugas resta de todos los registros de corriente posteriores. El desarrollo temporal a baja resolución de las corrientes hacia el interior se extrae de cada uno de los registros de las corrientes en rampa con fugas corregidas midiendo la amplitud de corriente a -80 mV o una tensión elegida.
Cabe esperar que los compuestos de la invención inhiban la corriente ICRAC en células Jurkat.
3) Linfocitos T primarios
Preparación de linfocitos T primarios
Se obtienen linfocitos T primarios a partir de muestras de sangre humana completa al añadir 100 μl de mezcla de enriquecimiento de linfocitos T humanos RosetteSep® a 2 ml de sangre completa. La mezcla se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente, después se diluye con un volumen igual de PBS que contiene 2% de FBS. La mezcla se pone en capas en la superficie de medio de densidad DM-L RosetteSep® y después se centrifuga durante 20 minutos a 1200 g a temperatura ambiente. Los linfocitos T enriquecidos se recuperan de la interfaz del medio plasma/densidad, a continuación se lava dos veces con PBS que contiene 2% de FBS, y se utilizan en experimentos de fijación de membranas siguiendo el procedimiento descrito para las células RBL.
Cabe esperar que los compuestos de la invención inhiban la corriente ICRAC en linfocitos T primarios humanas.
Ejemplo 4: Inhibición de múltiples citocinas en PBMC primarias humanas
Se estimulan células mononucleares de sangre periférica (PBMC) con fitohemaglutinina (PHA) en presencia de concentraciones variables de compuestos de la invención o ciclosporina A (CsA), un conocido inhibidor de la producción de citocinas. La producción de citocinas se mide utilizando kits de ensayo ELISA humanos disponibles en el mercado (de Cell Science, Inc.) siguiendo las instrucciones del fabricante.
Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de IL-2, y cabe esperar que sean potentes inhibidores de IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, INF-γ y TNF-α en células PBM primarias humanas. Además, no cabe esperar que los compuestos de la invención inhiban la citocina antinflamatoria, IL-10.
Ejemplo 5 Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la desgranulación en células RBL
Procedimiento:
El día antes de que se realice el ensayo, células RBL, que se habían cultivado hasta la confluencia en una placa de 96 pocillos, se incuban a 37°C durante al menos 2 horas. El medio se reemplaza en cada pocillo con 100 μl de medio reciente que contiene 2 μl/ml de anti-DNP IgE.
Al día siguiente, las células se lavaron una vez con PRS (glucosa 2,6 mM y BSA al 0,1%) y se añadieron 160 μl de PRS a cada pocillo. Se añade un compuesto de ensayo a un pozillo en una solución de 20 μl a 10 veces la concentración deseada y se incuba durante 20 a 40 minutos a 37°C. Se añaden 20 μl de 10 × anti-IgE de ratón (10 μl/ml). Se utiliza SKF96365 como referencia positiva. La desgranulación máxima tiene lugar normalmente entre 15 a 40 minutos después de la adición de anti-IgE.
imagen138

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    3,5-difluoro-N-[5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida; [5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; [5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico ; éster metílico de ácido 3-{5-[(3-fluoro-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-benzoico; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida; N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-2-metil-nicotinamida; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; [5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; [5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; y sus sales, solvatos o clatratos farmacéuticamente aceptables.
  2. 20. El compuesto de la reivindicación 1 o el compuesto para su utilización según las reivindicaciones 16 o 17, en donde el compuesto se selecciona del grupo consistente en: N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida; N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; hidrocloruro de N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida; 2,6-difluoro-N-{5-[2-metil-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirazin-2-il}-benzamida; éster metílico del ácido 3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-4-metil-benzoico; éster metílico del ácido 4-metil-3-{5-[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-benzoico; éster propílico del ácido 3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-4-metil-benzoico; éster 2-metoxi-etilíco del ácido 3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-4-metil-benzoico; éster metílico del ácido 4-cloro-3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-benzoico; éster etílico del ácido 4-cloro-3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]benzoco; éster 2-metoxi-etilíco del ácido 4-cloro-3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]benzoico; 2,6-difluoro-N-[5-(5-furan-2-il-2-metoxi-piridin-3-il)pirazin-2-il]-benzamida; 2,6-difluoro-N-[5-(5-furan-3-il-2-metoxi-piridin-3-il)pirazin-2-il]-benzamida; N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida; N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida; N-[5-(2-etil-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida;
    3-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-4-metil-benzamida; éster metílico del ácido 4-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-3-metil-benzoico;
    71
    éster etílico del ácido 4-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-3-metil-benzoico; éster 2-metoxi-etilíco del ácido 4-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-3-metil-benzoico; éster metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]-benzoico; éster etílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]benzoico; éster 2-metoxi-etilíco del ácido 3-cloro-4-[5-(2,6-difluoro-benzoilamino)-pirazin-2-il]benzoico; 3-fluoro-N-[5-(5-furan-2-il-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]isonicotinamida; 3-fluoro-N-[5-(5-furan-3-il-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]isonicotinamida; N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; 3-fluoro-N-[5-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida; N-[5-(5-carbamoil-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; N-[5-(5-ciano-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; éster metílico del ácido 3-{5-[(3,5-difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-4-metil-benzoico; éster etílico del ácido 3-{5-[(3,5-difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-4-metil-benzoico; éster 2-metoxi-etilíco del ácido 3-{5-[(3,5-difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-4-metil-benzoico; éster metílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3,5-difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-benzoico; éster etílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3,5-difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il}-benzoico; éster 2-metoxi-etilíco del ácido 4-cloro-3-{5-[(3,5-difluoro-piridin-4-carbonil)-amino]pirazin-2-il} benzoico; 3,5-difluoro-N-[5-(5-furan-2-il-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-isonicotinamida; 3,5-difluoro-N-[5-(5-furan-3-il-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-isonicotinamida; N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; N-[5-(2-etil-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; N-[5-(5-carbamoil-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; 3,5-difluoro-N-[5-(5-isociano-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida; éster etílico del ácido 4-metil-3-{5-[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino] pirazin-2-il}-benzoico; éster 2-metoxi-etilíco del ácido 4-metil-3-{5-[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino] pirazin-2-il}-benzoico; éster metílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}-benzoico; éster etílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}-benzoico; éster 2-metoxi-etílico del ácido 4-cloro-3-{5-[(3-metil-piridina-4-carbonil)-amino]-pirazin-2-il}-benzoico; N-[5-(2-cloro-5-furan-2-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-furan-3-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(5-bromo-2-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(2-etil-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(5-carbamoil-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida;
    72
    imagen7
    N-[5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; [5-(2-cloro-5-oxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; 3-fluoro-N-[5-(5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-isonicotinamida; N-[5-(5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; 3,5-difluoro-N-[5-(5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida; [5-(5-isoxazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; 3-fluoro-N-[5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida; N-[5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; 3,5-difluoro-N-[5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]isonicotinamida; [5-(5-isotiazol-5-il-2-metil-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; [5-(2-cloro-5-isoxazol-5-il-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico ; éster metílico de ácido 3-{5-[(3-fluoro-piridina-4-carbonil)-amino] pirazin-2-il}-4-metil-benzoico; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-2,6-difluoro-benzamida; N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-2-metil-nicotinamida; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-fluoro-isonicotinamida; [5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; N-[5-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3-metil-isonicotinamida; N-[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-3,5-difluoro-isonicotinamida; [5-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; y sus sales, solvatos o clatratos farmacéuticamente aceptables.
    74
ES06719652.7T 2005-01-25 2006-01-25 Compuestos contra la inflamación y utilizaciones relacionadas con el sistema inmunitario Active ES2567853T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64668305P 2005-01-25 2005-01-25
US646683P 2005-01-25
PCT/US2006/002874 WO2006081391A2 (en) 2005-01-25 2006-01-25 Compounds for inflammation and immune-related uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2567853T3 true ES2567853T3 (es) 2016-04-26

Family

ID=36741062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06719652.7T Active ES2567853T3 (es) 2005-01-25 2006-01-25 Compuestos contra la inflamación y utilizaciones relacionadas con el sistema inmunitario

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8518950B2 (es)
EP (1) EP1848435B1 (es)
JP (3) JP5307402B2 (es)
KR (1) KR101436161B1 (es)
CN (1) CN101163478B (es)
AU (1) AU2006208045B2 (es)
BR (1) BRPI0607308A2 (es)
CA (1) CA2595855C (es)
ES (1) ES2567853T3 (es)
IL (1) IL184756A0 (es)
MX (1) MX2007008957A (es)
NZ (2) NZ590359A (es)
PL (1) PL1848435T3 (es)
TW (1) TWI422376B (es)
WO (1) WO2006081391A2 (es)
ZA (1) ZA200707125B (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI444187B (zh) * 2005-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之噻吩化合物
WO2006081391A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US7816535B2 (en) * 2006-01-25 2010-10-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
WO2007087441A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
CA2639927A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
US8119643B2 (en) * 2006-03-20 2012-02-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US8779154B2 (en) * 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
JP5538894B2 (ja) * 2006-11-13 2014-07-02 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用のためのシクロヘキセニル−アリール化合物
AU2008282737A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses
EP2184994B1 (en) * 2007-08-01 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Heterocycle-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
WO2009023272A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 President And Fellows Of Harvard College Heterocyclic inhibitors of necroptosis
AU2008299220B2 (en) 2007-09-10 2011-07-21 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2009076454A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2010027875A2 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010039238A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
AU2010289353B2 (en) 2009-09-03 2016-12-08 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
WO2011034962A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN109142721B (zh) * 2009-09-29 2021-10-26 宾夕法尼亚大学理事会 用于诊断和治疗脑炎或癫痫的方法
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2797533A1 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
BR112013010643A2 (pt) 2010-10-30 2016-08-09 Lupin Ltd compostos heterocíclicos
AR086113A1 (es) * 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
US9604978B2 (en) 2011-05-03 2017-03-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ES2618955T3 (es) * 2012-04-13 2017-06-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivado de amidopiridina y uso del mismo
US9409898B2 (en) 2012-05-02 2016-08-09 Lupin Limited Substituted pyrazole compounds as CRAC modulators
CA2871270A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
WO2014031755A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Fendiline derivatives and methods of use thereof
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
CA2914132A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
AU2014300629A1 (en) 2013-06-24 2015-12-24 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as CRAC modulators
WO2016057338A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of tbk1
BR112017018413B1 (pt) 2015-02-27 2023-05-02 CalciMedica, Inc Uso de inibidores intracelulares de sinalização de cálcio no tratamento de pancreatite, composições e compostos relacionados
JP6738575B2 (ja) 2015-08-07 2020-08-12 カルシメディカ，インク． 脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのｃｒａｃチャネル阻害剤の使用
KR20210062023A (ko) 2018-09-14 2021-05-28 리젠 파마슈티컬스 아게 Crac 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
CA3139291A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Jacky Vonderscher Method for decreasing adverse-effects of interferon
EP4043450A4 (en) * 2019-09-25 2023-10-25 Medshine Discovery Inc. 2H-BENZOPYRAN DERIVATIVES USABLE AS CRAC INHIBITORS
AR120896A1 (es) 2019-12-25 2022-03-30 Astellas Pharma Inc COMPUESTO DE PIRIDAZINIL-TIAZOLCARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE DGKz
CR20230415A (es) * 2020-11-30 2023-09-08 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de heteroarilcarboxamida
CN117098756A (zh) * 2021-02-25 2023-11-21 辰欣药业股份有限公司 一种环丙基取代的苯并呋喃类化合物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
MA26473A1 (fr) * 1997-03-01 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composes pharmacologiquement actifs.
JP4385414B2 (ja) 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
US6462053B1 (en) * 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
US6803372B2 (en) 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
JP3553560B2 (ja) 1999-08-20 2004-08-11 萬有製薬株式会社 新規スピロ化合物
ATE466573T1 (de) * 1999-11-26 2010-05-15 Shionogi & Co Npyy5-antagonisten
JP4083422B2 (ja) 2000-12-22 2008-04-30 石原産業株式会社 アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
US6924291B2 (en) 2001-01-23 2005-08-02 Merck & Co., Inc. Process for making spiro isobenzofuranone compounds
GB0124928D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002358390A1 (en) 2001-12-18 2003-06-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003213266A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-22 Smithkline Beecham Corporation Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists
JP2005533849A (ja) 2002-07-18 2005-11-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 肥満治療のための組み合わせ療法
CA2494102A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist of melanin-concentrating hormone receptor comprising benzimidazole derivative as active ingredient
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
US6657024B1 (en) 2002-09-03 2003-12-02 Fina Technology, Inc. Polymerization catalyst system using n-butylmethyldimethoxysilane for preparation of polypropylene film grade resins
AU2003299797A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004089919A1 (ja) * 2003-04-02 2004-10-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. シクロヘキサンカルボキサミド誘導体
EP1635813A4 (en) 2003-06-06 2009-07-01 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA
EP1635832A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2005003101A2 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Biofocus Discovery Limited Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
CA2533598C (en) 2003-07-23 2012-09-11 Synta Pharmaceuticals, Corp. Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels
WO2005018624A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension
WO2005090340A1 (ja) 2004-03-22 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピペリジン－１－カルボキサミド誘導体
US7709518B2 (en) 2004-09-21 2010-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
MX2007007226A (es) * 2004-12-17 2007-08-21 Lilly Co Eli Antagonistas receptores novedosos de hormona concentradora de melanina (mch).
CA2593550A1 (en) 2005-01-07 2006-08-10 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2006081391A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
TWI444187B (zh) 2005-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之噻吩化合物
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
NZ567892A (en) 2005-11-08 2010-12-24 Vertex Pharma Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or heterocycloalkyl groups
US20090227588A1 (en) * 2005-12-05 2009-09-10 Roman Wolfgang Fleck Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hyrolase inhibitors
DK1984344T3 (da) 2005-12-29 2013-01-14 Lexicon Pharmaceuticals Inc Multicykliske aminosyrederivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2007084456A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Vanderbilt University System and methods of deep brain stimulation for post-operation patients
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US8119643B2 (en) 2006-03-20 2012-02-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses

Also Published As

Publication number Publication date
KR101436161B1 (ko) 2014-09-01
CN101163478A (zh) 2008-04-16
WO2006081391A2 (en) 2006-08-03
JP2014221840A (ja) 2014-11-27
US20150266829A1 (en) 2015-09-24
PL1848435T3 (pl) 2016-08-31
US9090570B2 (en) 2015-07-28
ZA200707125B (en) 2008-11-26
JP5307402B2 (ja) 2013-10-02
TW200638933A (en) 2006-11-16
WO2006081391A3 (en) 2007-08-02
CA2595855C (en) 2017-07-04
IL184756A0 (en) 2008-08-07
CA2595855A1 (en) 2006-08-03
AU2006208045B2 (en) 2012-08-30
JP2008528520A (ja) 2008-07-31
EP1848435B1 (en) 2016-01-20
JP2013047247A (ja) 2013-03-07
EP1848435A2 (en) 2007-10-31
AU2006208045A1 (en) 2006-08-03
US9493427B2 (en) 2016-11-15
US8518950B2 (en) 2013-08-27
NZ590359A (en) 2012-08-31
NZ556732A (en) 2011-11-25
CN101163478B (zh) 2013-11-27
US20060173021A1 (en) 2006-08-03
MX2007008957A (es) 2007-12-06
KR20070110303A (ko) 2007-11-16
TWI422376B (zh) 2014-01-11
EP1848435A4 (en) 2010-09-29
HK1110240A1 (zh) 2008-07-11
US20130309272A1 (en) 2013-11-21
BRPI0607308A2 (pt) 2009-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2567853T3 (es) Compuestos contra la inflamación y utilizaciones relacionadas con el sistema inmunitario
ES2403368T3 (es) Compuestos de piridilfenilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
ES2358426T3 (es) Compuestos para la inflamación y usos inmunorrelacionados.
JP5221147B2 (ja) 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
ES2285784T3 (es) Derivados de pirazol.
ES2440267T3 (es) Compuestos de heterociclo-arilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
ES2660996T3 (es) Compuestos para la inflamación y usos relacionados con el sistema inmunitario
JP5431323B2 (ja) 炎症および免疫関連用途のためのピリジン化合物
JP5184891B2 (ja) 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
JP5430943B2 (ja) 炎症及び免疫関連用途のための置換芳香族化合物
JP5538894B2 (ja) 炎症及び免疫関連使用のためのシクロヘキセニル−アリール化合物
JP2008513508A (ja) 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
JP2009528273A (ja) 炎症および免疫関連使用用の置換ビアリール化合物
JP2011509261A (ja) 炎症および免疫関連用途向けの化合物
TW200812587A (en) Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
ES2700574T3 (es) Inhibidores de MGAT2 dihidropiridinona para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
JP2010535218A (ja) 炎症および免疫関連用途のためのビニル−アリール誘導体
JP2014532656A (ja) 炎症および免疫関連用途のための化合物
US20130289071A1 (en) Tetrazolyl-tetrahydropyridine compounds for inflammation and immune-related uses