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ES2567067T3 - Sistema y método para la extracción automática de ácidos nucleicos - Google Patents

Sistema y método para la extracción automática de ácidos nucleicos Download PDF

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ES2567067T3
ES2567067T3 ES08170320.9T ES08170320T ES2567067T3 ES 2567067 T3 ES2567067 T3 ES 2567067T3 ES 08170320 T ES08170320 T ES 08170320T ES 2567067 T3 ES2567067 T3 ES 2567067T3
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ES
Spain
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nucleic acids
plate
reagent
cavities
samples
Prior art date
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Active
Application number
ES08170320.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Rudolf Bachmann
Carsten Haack
Rolf Knobel
Kurt Barmettler
Herbert Burch
Jörg Burmester
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Un sistema (1) para las extracción automática de ácidos nucleicos de muestras que contienen ácidos nucleicos, que comprende por lo menos un juego de tres placas (18, 19, 21), cada de las cuales tiene cavidades plurales (40- 42), incluyendo una placa de proceso (18) para procesar dichos ácidos nucleicos, una placa de reactivo (21) para proporcionar reactivos para mezclar con dichas muestras y una placa de salida (19) para salida de dichos ácidos ácidos nucleicos extraídos, en donde dichas muestras están contenidas en cavidades (41) de dicha placa de proceso (18), que comprende: un dispositivo de pipeteado de reactivo (29) que comprende una pluralidad de pipetas de reactivo (30) provistas con puntas de pipeta reutilizables (31) utilizadas repetidamente para proporcionar dichos reactivos en dichas cavidades (40) de dicha placa de reactivos (21), en donde las puntas de pipeta reutilizables (31) se aseguran fijamente a las pipetas de reactivo (30) y se obtienen de un material metálico; un dispositivo de pipeteado de muestras (32) que comprende una pluralidad de pipetas de muestras (33) provistas con puntas de pipeta desechables (34) para pipeteado de dichos reactivos de dichas cavidades (40) de dicha placa de reactivos (21) a dichas muestras contenidas en dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) para obtener mezclas de muestra-reactivo y para transferir fluidos conteniendo ácidos nucleicos extraídos de dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) a dichas cavidades (42) de dicha placa de salida (19), un dispositivo de incubación (24, 25) para incubar dichas mezclas de muestra-reactivo en dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) para liberar los ácidos nucleicos; un dispositivo de separación para separar dichos ácidos nucleicos liberados en dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) para obtener dichos fluidos que contienen ácidos nucleicos extraídos; un controlador para controlar etapas para extraer ácidos nucleicos de dichas muestras que contienen ácidos nucleicos, configurado para controlar: uso repetido de las puntas de pipeta re-utilizables (31) del dispositivo de pipeteado de reactivo (29) para proporcionar reactivos en las cavidades (40) de dicha placa de reactivos (21); transferir los reactivos a las muestras utilizando las puntas de pipeta desechables (34) del dispositivo de pipetado de muestras (32) para obtener mezclas de muestra-reactivo; incubar las mezclas de muestra-reactivo en cavidades (41) de la placa de proceso (18) utilizando el dispositivo de incubación (24,25) para liberar los ácidos nucleicos para obtener fluidos conteniendo ácidos nucleicos liberados; separar los ácidos nucleicos liberados contenidos en los fluidos que contienen ácidos nucleicos liberados en cavidades (41) de la placa de proceso (18) utilizando el dispositivo de separación para obtener fluidos conteniendo ácidos nucleicos liberados; y transferir los fluidos conteniendo ácidos nucleicos extraídos a cavidades (42) de la placa de salida (19) utilizando las puntas de pipeta desechables (34) del dispositivo de pipeteado de muestras (32); en donde el número de cavidades (41) que contienen dichas muestras es igual al número de cavidades (40) que contienen dichos reactivos, en donde cada una de dichas muestras se asigna una-a-una a una cavidad (40) de dicha placa de reactivos (21), en por lo menos una punta de pipeta desechable (34) y una cavidad (42) de dicha placa de salida (19).

Description

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DESCRIPCION
Sistema y metodo para la extraccion automatica de acidos nucleicos CAMPO TECNICO
El presente invento se refiere al procesado de muestras que contienen acidos nucleicos y mas particularmente se refiere a un sistema y metodo para la extraccion automatica de acidos nucleicos.
ANTECEDENTES DEL INVENTO
Los acidos nucleicos (ADN = acidos desoxirribonucleicos, ARN = acido ribonucleico) se utilizan frecuentemente como material de partida para varios analisis y ensayos en investigacion medica y farmaceutica, diagnosis clmica y huellas digitales genetico que tipicamente requiere alta cantidad de admision de acidos nucleicos. En estos dfas pueden obtenerse facilmente cantidades adecuadas de acidos nucleicos con varias tecnicas de amplificacion de acidos nucleicos in-vitro automaticas, por ejemplo basadas en la reaccion de cadena de polimerasa bien conocida (PCR), que usualmente requiere la extraccion (purificacion) de los acidos nucleicos antes de su amplificacion.
Basicamente, la extraccion de acidos nucleicos de celulas o virus intactos implica la liberacion de acidos nucleicos de sus envolventes tales como membranas celulares en el medio circundante y la separacion y elucion de los acidos nucleicos liberados del resto. Si bien los acidos nucleicos pueden liberarse facilmente en la mezcla de los acidos nucleicos que contienen muestras con reactivos espedficos, seguido de incubacion termica de las mezclas de muestra-reactivo obtenidas para causar la lisis de las envolventes, la separacion y elucion de los acidos nucleicos liberados es algo mas diffcil. Una tecnica de separacion utilizada frecuentemente en la practica clmica hoy dfa reside en una matriz de adsorcion solida tal como partfculas magneticas que pueden volverse ligantes de forma reversible (de forma espedfica o no espedfica) a los acidos nucleicos. Cuando se aplica un campo magnetico las partmulas unidas de los acidos nucleicos pueden, por ejemplo, extraerse y ser retenidas en la pared interna de la cavidad que retiene la muestra facultando que el medio circundante se aparte y sea sustituido por otro fluido para resuspender los acidos nucleicos contenidos.
En consideracion a que existe un numero creciente de analisis y ensayos que requieren alta cantidad de entrada de acidos nucleicos, puede observarse una fuerte demanda para la extraccion automatica de acidos nucleicos antes de su amplificacion.
Sin embargo los sistemas automatizados de extraccion de acidos nucleicos como se encuentran actualmente disponibles en el mercado adolecen de un consumo altamente indeseable de desechables tales como boquillas de pipeteado y placas de multiples pocillos que amplia desventajosamente los costos globales del procesado de muestras y debido a las frecuentes operaciones de rellenado pueden causar un agobio de trabajo para los tecnicos. Por otra parte, cuando se reutilizan las boquillas de pipeteado y las placas de pocillos multiples varias veces, es probable que se produzca un problema de transporte de sustancias y contaminacion cruzada de las muestras lo que deteriora la pureza de los acidos nucleicos obtenidos perjudicando la fiabilidad del sistema.
La patente europea n° 1615037 A1 se refiere a un instrumento y metodo para manipular lfquidos que comprende una primera area de trabajo disenada para acomodar las muestras y ponerlas en forma lista para ser analizadas y una segunda area de trabajo disenada para aislar los componentes de la muestra. Espedficamente, en el caso de aislamiento de acidos nucleicos, el lfquido como se recibe de la primera area de trabajo contiene reactivos para lisado de celulas y partmulas magneticas de vidrio asf como reactivos que asisten en la union de los acidos nucleicos a las superficies de vidrio. Estos recipientes que contienen estas mezclas de muestras y reactivos se transfieren a la segunda area de trabajo. Luego cada mezcla se aspira y dispensa en otro recipiente para incubacion, liberacion de los acidos nucleicos y eliminacion de los componentes celulares restantes.
La patente europea n° 0977039 se refiere a un aparato y metodo de analisis para manipular fluidos corporales sin utilizar procesado, reactivos y produccion de placas para procesar fluidos. Este documento silencia tambien el proporcionar reactivos para la mezcla posterior con muestras.
El presente invento se ha obtenido en vista de los problemas antes citados. Constituye por tanto un objeto del invento el proporcionar un nuevo sistema para la extraccion de acidos nucleicos antes de la amplificacion lo que permite una reduccion de los disponibles consumidos por prueba de extraccion de acidos nucleicos simple sin correr el riesgo de transporte de sustancias y contaminacion cruzada de muestras respectivamente.
SUMARIO DEL INVENTO
Este objeto se obtiene con un sistema y proceso de conformidad con las reivindicaciones dependientes. Las realizaciones preferidas se ofrecen en las sub-reivindicaciones.
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De conformidad con un primer aspecto el invento proporciona un nuevo sistema para la extraccion automatica de acidos nucleicos de sus envolventes de una pluralidad de muestras que contienen acidos nucleicos tal como acidos nucleicos que contienen soluciones de celulas.
Por consiguiente se proporciona un sistema para la extraccion automatica de acidos nucleicos de muestras que contienen acidos nucleicos que comprende por lo menos un juego de tres placas, cada una de las cuales tiene una pluralidad de cavidades, que incluye una placa de proceso para procesar las muestras para extraer los acidos nucleicos, una placa de reactivo para proporcionar reactivos para mezcla con las muestras y una placa de salida para guardar los acidos nucleicos extrafdos. Cada una de la placas puede, por ejemplo, estar incorporada como una placa multi-pocillos desechable que tiene una disposicion planar de cavidades (pocillos) y, por ejemplo, puede moldearse con tecnicas de moldeo por inyeccion convencionales.
Los acidos nucleicos que contienen muestras que han de procesarse para la extraccion de acidos nucleicos estan contenidas en cavidades de la placa de proceso. Las cavidades de la placa de proceso son llenadas de forma manual o automaticamente con las muestras que ocupan por lo menos alguna de todas las cavidades de la placa de proceso.
El sistema comprende ademas un dispositivo de pipeteado de reactivo que incluye una pluralidad de pipetas de reactivo, cada una de las cuales esta provista con una punta de pipeta re-utilizable (utilizable varias veces, apta para transferir reactivos a las cavidades de la placa de reactivos. Cuando se transfieren reactivos a las cavidades de la placa de reactivos se evita el contacto de las puntas de pipeta reutilizables con las paredes de las cavidades y la inmersion de las puntas de pipeta en los reactivos dispensados. Las puntas de pipeta re-utilizables se fijan firmemente a las pipetas de reactivo del dispositivo de pipeteado de reactivo y se obtienen de preferencia de un material metalico tal como acero. Los reactivos se proporcionan en cavidades de la placa de reactivos utilizando las puntas de pipeta reutilizables del dispositivo de pipeteado de reactivo. Las puntas de pipeta reutilizables pueden utilizarse repetidamente para transferir reactivos, por ejemplo, de contenedores de reactivos alojados en el sistema a la placa de reactivos.
En el presente invento el termino "reactivo" tiene por objeto incluir tambien fluidos que no reaccionen con las muestras (o sea adyuvantes) tal como soluciones de lavado.
El numero de cavidades de la placa de reactivos puede ser menor que, o igual a, el numero de cavidades de la placa de proceso.
El sistema comprende ademas un dispositivo de pipeteado de muestras que incluye una pluralidad de pipetas de muestras, cada una de las cuales esta provista con una punta de pipeta desechable, apta para transferir los fluidos a, o de, las cavidades de reactivo, placas de proceso o de salida. Las puntas de pipeta desechables se fijan de modo separable a las pipetas de muestras para sustituirse facilmente y se obtienen de preferencia de material plastico. En contraste a las puntas de pipeta re-utilizables del dispositivo de pipeteado de reactivos que han de utilizarse varias veces y, tfpicamente se lavan entre operaciones de pipeteado consecutivas, las puntas de pipeta desechables han de utilizarse solo para operaciones de pipeteado de una muestra o de fluidos resultantes de la propia muestra.
Con el empleo de puntas de pipeta desechables del dispositivo de pipeteado de muestras, los reactivos que estan contenidos en las cavidades de la placa de reactivos se transfieren a las muestras para asf obtener mezclas de muestra-reactivo, en donde cada cavidad de la placa de reactivo es asignada (redprocamente) una-a-una a una muestra. Puede llevarse a cabo una o mas etapas de mezcla, por ejemplo utilizando las puntas de pipeta desechables para succion-vaciado-mezcla.
Las mezclas de muestra-reactivo obtenidas se incuban en las cavidades de la placa de proceso por medio de un dispositivo de incubacion tal como un dispositivo calefactor para causar lisis de las envolventes que contienen acidos nucleicos con el fin de liberar los acidos nucleicos en el medio circundante para obtener de este modo fluidos conteniendo acidos nucleicos liberados.
Despues de la lisis (o puede ser aun antes o durante) se adicionan regularmente partfculas sensibles magneticamente en forma de una suspension que contiene las partfculas. Las partfculas magneticamente sensibles son aptas para unirse a los acidos nucleicos. En el arte se conocen diversos tipos de estas partfculas. La union no espedfica puede obtenerse con partfculas que tienen una superficie con afinidad a los acidos nucleicos en general, tal como, por ejemplo, dioxido de silicio. Alternativamente puede utilizarse tambien partfculas espedficamente ligantes. Estas partfculas, por ejemplo, tienen sobre su superficie sondas de captura de acido nucleico que se unen espedficamente para aparearse con acidos nucleicos.
El sistema comprende ademas un dispositivo de separacion para separar partfculas magneticamente sensibles contenidas en los acidos nucleicos liberados que contiene fluidos contenidos en las cavidades de la placa de proceso para de este modo separar magneticamente los acidos nucleicos unidos con partfculas liberados de los fluidos. Esto puede llevarse a cabo de forma relativa con la transferencia de fluidos en las cavidades de la placa de
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proceso, seguido de la aplicacion de un campo magnetico y eliminando los sobrenadantes por medio del dispositivo de pipeteado de muestras.
Con el empleo de las puntas de pipeta desechables del dispositivo de pipeteado de muestras se transfieren los fluidos que contienen los acidos nucleicos extrafdos a las cavidades de la placa de salida, en donde cada cavidad de la placa de proceso que contiene acidos nucleicos extrafdos se asigna (redprocamente) una-a-una a una cavidad de la placa de salida.
Asf pues, las puntas de pipeta desechables se utilizan para transferir los reactivos de la placa de reactivos a la placa de proceso y para transferir los fluidos que contienen los acidos nucleicos extrafdos a la placa de salida, en donde cada muestra se asigna una a una a ambas de una cavidad en la placa de reactivo y una cavidad de la placa de salida. Ademas, cada muestra, o sea una cavidad de la placa de proceso que contiene la muestra, se asigna una a una a por lo menos una punta de pipeta disponible utilizada para llevar a cabo las operaciones de pipeteado anteriores. Esto significa que una punta de pipeta desechable individual se utiliza solo para el pipeteado de fluidos relativos a la misma muestra pero no para operaciones de pipeteado de otra muestra o fluidos resultantes de estas.
Expuesto mas particularmente, una muestra individual, o sea, una cavidad de la placa de proceso que contiene la muestra, una cavidad de la placa de reactivos y una cavidad de la placa de salida, junto con por lo menos una punta de pipeta desechable utilizada para operaciones de pipeteado constituye mutuamente una canal de proceso de muestras individual para extraccion de acidos nucleicos, de modo que se utiliza un canal de proceso de muestras independiente para procesar una muestra individual. Con el empleo de canales de proceso de muestras individuales se evita, ventajosamente la contaminacion cruzada entre muestras. Ademas, debido a que solo se utilizan puntas de pipeta reutilizables de los dispositivos de pipeteado de reactivo para la transferencia de reactivos (por ejemplo de los contenedores de reactivos) a la cavidades de la placa de reactivos obviando el contacto de las paredes de las cavidades de la placa de reactivos cuando se suministran los reactivos y obviando la inmersion en los reactivos dispensados, se evita ventajosamente la transferencia de sustancias en los contendores de reactivos.
Un controlador que, por ejemplo, puede incorporarse como un controlador logico programable portador de un programa legible por maquina provisto con instrucciones para desempenar operaciones de conformidad con un plan de operacion de proceso predeterminado puede utilizarse para controlar las etapas llevadas a cabo para extraer acidos nucleicos de las muestras que contienen acidos nucleicos. En este caso el controlador se conecta electricamente a los componentes del sistema que requieren control como lo especifique el plan de operacion del proceso que incluye el reactivo y los dispositivos de pipeteado de muestras, dispositivos de incubacion y separacion. Expuesto mas particularmente el controlador recibe informacion de los diferentes componentes del sistema y genera y transmite senales de control correspondientes para controlar los componentes de conformidad con el plan de operacion del proceso.
Asf pues, el controlador portador de un programa leible por maquina se configura para controlar: uso repetido de las puntas de pipeta re-utilizables del dispositivo de pipeteado de reactivo para proporcionar reactivos en cavidades de la placa de reactivo; transferir los reactivos a las muestras que utilizan las puntas de pipeta desechables del dispositivo de pipeteado de muestras para obtener mezclas de muestra-reactivo; incubacion de las mezclas de muestra-reactivo en cavidades de la placa de proceso para liberar los acidos nucleicos para obtener fluidos conteniendo acidos nucleicos liberados; separar los acidos nucleicos liberados contenidos en los acidos nucleicos liberados que contienen fluidos en cavidades de las placas de proceso utilizando el dispositivo de separacion para obtener fluidos que contienen acidos nucleicos extrafdos; y transferencia de los acidos nucleicos extrafdos que contienen fluidos a las cavidades de la placa de salida utilizando las puntas de pipeta desechables del dispositivo de pipeteado de muestras.
Asf pues el sistema del presente invento supera los problemas de los sistemas de extraccion convencionales al proporcionar y procesar las muestras en una misma placa de proceso consumiendo de este modo un numero inferior de placas disponibles por prueba de extraccion de acidos nucleicos simple. Debido a que los reactivos se proporcionan utilizando puntas de pipeta reutilizables, el consumo de puntas de pipeta desechables puede reducirse ventajosamente. Ademas, utilizando puntas de pipeta reutilizables para transferir los reactivos a la placa de reactivos y utilizando puntas de pipeta desechables para transferir los reactivos entre el reactivo, placas de procesos y produccion, puede evitarse ventajosamente el trasiego de sustancias. Ademas, puede obtenerse una alta pureza de los acidos nucleicos extrafdos utilizando canales de proceso de muestras separados para cada una de las muestras conteniendo acidos nucleicos, evitando ventajosamente contaminacion cruzada entre las muestras.
De conformidad con una modalidad preferida del sistema del invento el numero de cavidades que contienen las muestras se elige que sea igual al numero de cavidades que contienen los reactivos, en donde cada una de las muestras se asigna una a una a cada uno de: una cavidad de la placa de reactivos que contiene el reactivo, por lo menos una punta de pipeta desechable y una cavidad de la placa de salida. Mas concretamente una muestra individual, una cavidad de la placa de reactivos que contiene el reactivo y una cavidad de la placa de salida, junto con por lo menos una punta de pipeta desechable constituye comunmente una canal de proceso de muestra individual para extraer los acidos nucleicos. Debido a que se produce una asignacion una a una de las muestras
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individuals a cavidades de las placas de reactivo y salida se establece un proceso paralelo simultaneo de las muestras que contienen acidos nucleicos en la placa de proceso.
De conformidad con otra modalidad preferida del sistema del invento un primer rango de movimientos del dispositivo de pipeteado de reactivo y un segundo rango de movimientos del dispositivo de pipeteado de muestras solapa exclusivamente a un area que contiene una placa de reactivo que, aparte de reducir los costes del sistema, en vista de un peligro reducido de colision, permite, ventajosamente, un control simplificado de los dispositivos de pipeteado. Ademas la separacion espacial de los dispositivos de pipeteado fuera del area que contiene la placa de reactivo contribuye ventajosamente a evitar el trasiego de sustancias y contaminacion cruzada de muestras.
De conformidad con otra modalidad preferida del invento el sistema comprende un dispositivo de lavado, apto para el lavado de las puntas de pipeteado re-utilizables del dispositivo de pipeteado de reactivo. El controlador se configura de preferencia para controlar el lavado de las puntas de pipeteado reutilizables del dispositivo de pipeteado de reactivo entre operaciones de pipeteado consecutivas. Esta modalidad evita ventajosamente la contaminacion de trasiego o cruzada cuando se transfieren diferentes reactivos a las cavidades de la placa de reactivos.
De conformidad con otra modalidad preferida del invento la separacion de los acidos nucleicos en los fluidos que contienen acido nucleico liberado implica el uso de partfculas magneticamente sensibles (o sea partfculas magneticamente atrafbles o repelibles que pueden ser atrafdas o repelidas por un campo magnetico que no han de ser necesariamente de por si magneticas) que puede hacerse que se unan (de forma espedfica o no espedfica) a los acidos nucleicos. En este caso el controlador puede, por ejemplo, ser configurado para controlar: la adicion de las partfculas magneticamente sensibles a las mezclas de muestra-reactivo y union de las partfculas a los acidos nucleicos; aplicar un campo magnetico por medio de un dispositivo de generacion de campo magnetico para atraer las partfculas unidas al acido nucleico a las paredes internas de las cavidades de la placa de proceso y separar los componentes de muestra no unidos de las cavidades de la placa de proceso; desprender los acidos nucleicos de las partfculas magneticas (elucion); separar las partfculas magneticas; y transferir los fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos a cavidades de una placa de salida.
En la modalidad anterior del invento puede preferirse fijar los dispositivos de calentamiento y generacion de campo magnetico a un portador comun para mover cada uno de estos en una posicion operativa en donde es operable para procesar las muestras contenidas en la placa de reactivo y una posicion inoperante, respectivamente , que ahorra ventajosamente espacio para disminuir las dimensiones globales del sistema. Ademas facilita que modalidades preferidas en donde la placa de proceso se mantiene estacionaria durante el procesado. Mas concretamente, los dispositivos de generacion del calentamiento y campo magnetico, por ejemplo, se mueven para pasar a posiciones operativas e inoperantes incluyendo el giro de los dispositivos entorno de un eje de rotacion comun que faculta una construccion altamente compacta del sistema en donde cada dispositivo puede enfrentar las cavidades de la placa de proceso o puede girarse apartandose de estas.
De conformidad con otra modalidad preferida del invento el sistema comprende por lo menos un agarrador, de preferencia un colgador, para soportar las placas, estando el agarrador soportado de forma movil (por ejemplo deslizablemente) por medio de un miembro estructural del sistema tal como una placa de trabajo que faculta el movimiento del agarrador a una posicion inoperante, apta para cargar o descargar las placas y una posicion de agarrador operativa, apta para procesar las muestras contenidas en las cavidades de la placa de proceso. Tfpicamente, cuando se posiciona en posicion inoperante, el agarrador puede residir por lo menos parcialmente fuera de un alojamiento del sistema para carga/descarga de las placas y, cuando se posiciona en posicion operativa, reside en el interior del alojamiento del sistema para procesado de las muestras que contienen acidos nucleicos contenidas en la placa de proceso. Esta modalidad permite ventajosamente que las placas se carguen facilmente en el sistema o se separen de este. El llenado de las cavidades de la placa de proceso con las muestras que contienen acidos nucleicos pueden de este modo llevarse a cabo facilmente, por ejemplo, en el llenado de las muestras en las cavidades de la placa de proceso, seguido de la disposicion de la placas de proceso en el agarrador o, en disponer la placa de proceso en el agarrador, seguido del llenado de las muestras en las cavidades de la placa de proceso.
Puede ser particularmente preferido proporcionar un agarrador soportado de forma movil para acomodar las placas de proceso y salida mediante un mismo agarrador. Puede ser preferido espedficamente que el agarrador facilite el acceso a las cavidades de la placa de proceso a partir de sus lados inferiores para extraccion de los acidos nucleicos contenidos en esta utilizando los dispositivos de generacion de calor y campo magnetico.
De conformidad con otra modalidad preferida del invento el sistema comprende por lo menos una placa de desecho de fluido que tiene cavidades plurales para recibir fluidos de desecho que se producen en la extraccion de los acidos nucleicos, de modo que la placa de desecho de fluido puede utilizarse ventajosamente para descartar el fluido de desecho que se produce en pasadas consecutivas de los sistemas para asf proporcionar espacio adicional para el procesado de las muestras que contienen acidos nucleicos.
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De conformidad con otra modalidad preferida del invento el sistema comprende por lo menos una placa de descarga de desechos de puntas que tiene cavidades plurales para recibir puntas de pipetas desechables que se producen en la extraccion de los acidos nucleicos, de modo que la placa de desechos de puntas puede utilizarse ventajosamente para descartar las puntas de pipeta utilizadas que se producen en pruebas consecutivas de los sistemas para asf proporcionar espacio adicional para el procesado de muestras que contienen acidos nucleicos.
De conformidad con otra modalidad preferida del invento la por lo menos una placa de desecho de fluido y la por lo menos una placa de desecho de puntas estan soportadas por un mismo soporte que facilita que el material de desecho sea convenientemente apartado del sistema.
De conformidad con otra modalidad preferida del invento el sistema comprende ademas por lo menos una placa de puntas que tiene una pluralidad de cavidades llena de puntas de pipeta desechables para utilizarse por el dispositivo de pipeteado de muestras en la extraccion de acidos nucleicos que permite ventajosamente un almacenamiento de las puntas de pipeta desechables en el sistema para de este modo facilitar pruebas consecutivas plurales del sistema. En este caso puede ser altamente preferible soportar las placas de puntas plurales por medio de un mismo soporte, de modo que el sistema puede cargarse convenientemente con las placas de puntas.
El sistema como se ha descrito antes puede acomodarse en un alojamiento de sistema para protegerse de influencias ambientales (externas).
De conformidad con un segundo aspecto el invento propone un nuevo metodo para la extraccion automatica de acidos nucleicos de sus envolventes tales como membranas de celulas de una pluralidad de muestras conteniendo acidos nucleicos.
Asf pues se proporciona un metodo para la extraccion automatica de acidos nucleicos de muestras que contienen acidos nucleicos que comprende las etapas siguientes:
(a) proporcionar las muestras conteniendo acidos nucleicos en cavidades de una placa de proceso;
(b) utilizar repetidamente puntas de pipeta reutilizables para proporcionar reactivos para mezcla con las muestras en cavidades de una placa de reactivos;
(c) transferir los reactivos a dichas muestras utilizando puntas de pipeta desechables, en donde cada una de las muestras se asigna una a una ambas a una cavidad de la placa de reactivos y una punta de pipeta desechable para asf obtener mezclas de muestra-reactivo;
(d) incubar las mezclas de muestra-reactivo en las cavidades de la placa de proceso para asf liberar los acidos nucleicos para obtener fluidos conteniendo acidos nucleicos liberados;
(e) separar los acidos nucleicos liberados contenidos en los fluidos que contienen acidos nucleicos liberados en las cavidades de la placa de proceso para obtener fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos; y
(f) transferir los fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos a cavidades de una placa de salida utilizando puntas de pipeta desechables, en donde cada uno de los fluidos conteniendo acidos nucleicos separados se asigna uno-a- uno a la vez a una cavidad de la placa de salida y a una punta de pipeta desechable.
De conformidad con una modalidad preferida del proceso del invento, por cada muestra, se utiliza solo una punta de pipeta desechable para transferir reactivo desde una cavidad de la placa de reactivo a una cavidad de la placa de proceso que contiene la muestra que contiene acidos nucleicos asignada una-a-una y para transferir el fluido que contiene acidos nucleicos extrafdos obtenidos de este a una cavidad de la placa de salida asignados uno-a-uno a esta. Esta modalidad al tiempo que permite extraccion de acidos nucleicos de alta pureza debido a canales de proceso de muestras separadas, permite ventajosamente un consumo particularmente pequeno de puntas de pipeta desechables.
Alternativamente, de conformidad con otra modalidad preferida del proceso del invento, para cada muestra se utiliza una punta de pipeta desechable para transferir un reactivo a la muestra que contiene acidos nucleicos asignado uno a uno a esta y se utiliza otra (una) punta de pipeta desechable para transferir fluido que contiene acidos nucleicos extrafdos obtenido de esta a una cavidad de la placa de salida asignado uno-a-uno a esta. Mientras que se permite un pequeno consumo de puntas de pipeta desechables, puede obtenerse extraccion de acidos nucleicos de pureza particularmente alta debido a transferir los acidos nucleicos extrafdos a la placa de salida utilizando una punta de pipeta desechable fresca.
De conformidad con otra modalidad preferida del procedimiento del invento las puntas de pipeta reutilizables se lavan en medio de operaciones de pipetado consecutivas para de este modo prevenir el trasiego o contaminacion cruzada de sustancias.
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De conformidad con otra modalidad preferida el numero de puntas de pipeta desechables es el numero de veces de puntas de pipeta reutilizables un numero entero.
De conformidad con otra modalidad preferida del procedimiento del invento las puntas de pipeta desechables se utilizan para transferir fluidos de desecho que se producen en la extraccion de los acidos nucleicos a cavidades de una placa de desecho de fluido, por ejemplo, para proporcionar espacio adicional para el procesado de muestras conteniendo acidos nucleicos.
De conformidad con otra modalidad preferida del procedimiento del invento puntas de pipeta desechables procedentes de la extraccion de acidos nucleicos se almacenan en cavidades de una placa de desecho de puntas, por ejemplo, para proporcionar espacio adicional para el procesado de muestras conteniendo acidos nucleicos.
De conformidad con otra modalidad preferida del invento la placa de proceso se mantiene estacionaria durante y entre la liberacion de los acidos nucleicos, separacion de los acidos nucleicos de los componentes de celula restantes y transferencia (elucion) de los acidos nucleicos lo cual evita ventajosamente el derrame y/o contaminacion de las muestras.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Otros objetos, caractensticas y ventajas del invento apareceran mas ampliamente a partir de la siguiente descripcion. Los dibujos que se acompanan, que se incorporan y constituyen una parte de la descripcion, ilustran una modalidad preferida del invento, y junto con la descripcion general dada antes y la descripcion detallada dada a continuacion, sirve para explicar los principios del invento.
Figura 1 es una vista en alzado esquematica de una modalidad de ejemplo del sistema del invento.
Figura 2 es una vista fragmentaria ampliada del sistema de la figura 1 que ilustra una operacion de pipetado del dispositivo de pipetado de reactivos;
Figura 3 es otra vista fragmentaria ampliada del sistema de la figura 1 ilustrando otra operacion de pipetado del dispositivo de pipetado de reactivos;
Figura 4 es otra vista fragmentaria ampliada del sistema de la figura 1 ilustrando una operacion del dispositivo de pipetado de muestras;
Figura 5 es otra vista fragmentaria ampliada del sistema de la figura 1 ilustrando otra operacion de pipetado del dispositivo de pipetado de muestras;
Figura 6 es otra vista fragmentaria ampliada del sistema de la figura 1 ilustrando otra operacion de pipetado del dispositivo de pipetado de muestras;
Figura 7 es otra vista fragmentaria ampliada del sistema de la figura 1 ilustrando todavfa otra operacion de pipetado del dispositivo de pipetado de muestras;
Figura 8 es otra vista fragmentaria ampliada del sistema de la figura 1 ilustrando todavfa otra operacion de pipetado del dispositivo de pipetado de muestras.
DESCRIPCION DETALLADA DEL INVENTO
El presente invento se describira con detalle a continuacion con referencia a los dibujos que se acompanan, en donde designaciones iguales denotan elementos iguales o similares. Haciendo ahora referencia a las figuras 1 a 8 se explica una modalidad de ejemplo del sistema y metodo de conformidad con el invento.
Consecuentemente, se describe un sistema 1 para el procesado en paralelo de muestras conteniendo acidos nucleicos plurales tales como acidos nucleicos que contienen soluciones de celulas para la extraccion de acidos nucleicos antes de ulterior procesado tal como amplificacion. El sistema 1 incluye una placa de trabajo horizontal 2 que esta soportada por una estructura 3 que descansa sobre una placa de base horizontal 4 sobre la que puede disponerse el sistema 1 sobre un banco de laboratorio o cualquier otra superficie apropiada.
La placa de trabajo 2 esta provista con una pluralidad de cavidades rectangulares 5 dispuestas colateralmente entre si, siendo apta cada una de estas para acomodar soportes alargados 6-11. Como se ilustra en la figura 1, el sistema comprende seis soportes 6-11, concretamente un soporte de desechos 6, un soporte de procesado 7, un soporte de puntas 8, un primer soporte de reactivo 9, un segundo soporte de reactivo 10 y un soporte de botella 11. Cada soporte esta provisto con secciones de retencion plurales 15, aptas para acomodar varios objetos tales como placas y contenedores.
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En la figura 1, el soporte de desechos 6 se muestra cargado con tres placas de desechos de puntas de 96 pipetas que estan dispuestas en serie entre sf, cada una de las cuales tiene una disposicion planar de 96 cavidades para recibir puntas de pipeta desechables y una placa de desechos fluidos de 96 pocillos 17 que tiene una disposicion planar de 96 pocillos para recibir fluidos de desecho procedentes de la extraccion de acidos nucleicos. El soporte de procesado 7 se muestra para ser cargado con cuatro placas de 96 pocillos dispuestas en serie entre sf, que son dos placas de proceso 18, cada una de las cuales tiene 96 pocillos de placa de proceso 41 para recibir muestras que contienen acidos nucleicos utilizados como materiales de partida para la extraccion de acidos nucleicos y dos placas de salida 19, cada una de las cuales tiene 96 pocillos de placa de salida 42 para recibir fluidos que contienen acidos nucleicos extrafdos. El soporte de puntas 8 se muestra para ser cargado con cuatro placas de puntas de 96 pipetas 20 dispuestos en serie entre sf, que tienen una construccion similar a las placas de desecho de puntas 16 para ser re-llenadas con 96 puntas de pipeta desechables. El primer y segundo soporte de reactivos 9, 10 respectivamente se muestran para ser cargados con una placa de reactivos de 96 pocillos 21 que tiene 96 pocillos de placa de reactivos 40 para recibir reactivos para mezcla con las muestras que contienen acidos nucleicos y una pluralidad de contenedores de reactivo 37 que contienen reactivos diversos para mezcla con las muestras tales como tampon de lisis, soluciones de lavado y elucion. El soporte de botellas 11 se muestra para ser cargado con diversas botellas 23 que contienen suspensiones de partfculas magneticamente sensibles, enzimas y reactivos de control. Las botellas 23 que contienen suspensiones de partfculas magneticamente sensibles pueden ser agitadas por un agitador 22 para resuspender las partfculas que contienen.
A cada cavidad 5 puede accederse mediante una abertura a modo de ranura 12 en un lateral frontal del sistema 1 permitiendo que los soportes 6-11 se inserten en las cavidades 5 y se extraigan de estas, respectivamente. Para esta finalidad cada soporte 6-11 esta provisto con dos nervios laterales 13 que se extienden linealmente en paralelo entre sf que, cuando se insertan los soportes 6-11 en las cavidades 5, entran en empeno de acoplamiento con las ranuras 14 formadas por la placa de trabajo 2 para soportar de modo deslizable los soportes 6-11. Cada uno de los soportes 6-11 se puede extraer por completo de su cavidad 5 para cargarse o descargarse con placas o contenedores, respectivamente. De otro modo, cada soporte 6-11 puede insertarse totalmente en su cavidad 5 en cuya posicion una superficie frontal 28 de cada uno de los soportes 6-11 esta en contacto con una superficie adyacente 27 de la cavidad 5.
Como se ha detallado antes el soporte de procesado 7 acomoda dos placas de proceso 18 para llenarse con las muestras que contienen acidos nucleicos utilizados como materiales de partida para la extraccion de acidos nucleicos. Para este fin, el soporte de procesado 7 esta provisto con dos secciones de retencion sin fondo 15 para acomodar las placas de proceso 18 permitiendo que las placas de proceso 18 sean accesibles desde abajo para procesar las muestras que contienen acidos nucleicos acomodadas en estas. Mas particularmente en el caso de que el soporte de procesado 7 este totalmente insertado en su cavidad 5, las muestras que contienen acidos nucleicos contenidas en cada una de las placas de proceso 18 pueden procesarse para la extraccion de acidos nucleicos por medio de un dispositivo de calentamiento 24 y un dispositivo de generacion de campo magnetico (no detallado en las figuras), disponiendose ambos por debajo del soporte de procesado 7 pueden moverse hacia cada una de las placas de proceso 18 o separarse de estas por medio de un mecanismo de movimiento (no detallado adicionalmente aqrn). El dispositivo de calentamiento 24 esta provisto con una disposicion planar de espigas de calentamiento en proyeccion 25 dispuestas de conformidad con vados formados entre los pocillos 41 de una placa de proceso individual 18 de modo que las espigas de calentamiento 25 pueden sumergirse en los vados cuando el dispositivo de calentamiento 24 se mueve hacia cada una de las placas de proceso 18. Con la aplicacion de una corriente electrica al dispositivo de calentamiento 24 se produce el calentamiento de las espigas 25 para generar calor ohmico con el fin de aplicar energfa termica a las muestras que contienen acidos nucleicos acomodadas en los pocillos 41 de las placas de proceso 18. De modo analogo el dispositivo de generacion de campo magnetico esta provisto con una disposicion planar de espigas magneticas en proyeccion, que se disponen de conformidad con los vados entre los pocillos de las placas de proceso 18 de modo que las espigas magneticas pueden sumergirse en los vados cuando el dispositivo de generacion de campo magnetico se mueve hacia una placa de proceso individual 18. Las espigas magneticas se obtienen de material magnetico permanente, que cuando se sumergen en los vados entre los pocillos 41 causa que las partfculas sensibles magneticamente ligadas a acido nucleico contenidas se extraigan y retengan sobre las paredes internas de los pocillos llenados con las muestras que contienen acidos nucleicos. Alternativamente, las espigas magneticas pueden incorporarse como electroimanes que pueden magnetizarse cuando se aplica una corriente electrica. Los dispositivos de calentamiento generacion de campo magnetico se fijan a un portador 26 en relacion opuesta entre sf. El portador 26 es accionado giratoriamente entorno de un eje rotacional de modo que los dispositivos de generacion de calentamiento y campo magnetico pueden alternativamente enfrentar una placa de proceso individual 18 o pueden apartarse de esta. Combinando la operacion de giro del portador 26 con su movimiento de translacion, los dispositivos de calentamiento y generacion de campo magnetico pueden moverse en una posicion operativa e inoperante, respectivamente, con respecto a una placa de proceso individual 18, en donde cuando esta en posicion operativa las espigas de calentamiento o magneticas pueden sumergirse en los huecos de los pocillos 41 de una placa de proceso individual 18 para procesar las muestras que contienen acidos nucleicos acomodadas en estos. Por ejemplo, a partir del dispositivo de calentamiento 24 en posicion operativa, el dispositivo magnetico puede moverse en posicion operativa descendiendo verticalmente el portador 26, girando este en 180°, seguido de su elevacion en vertical hacia la placa de proceso 18.
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Como se ilustra en las figuras 2 y 3 el sistema 1 incluye ademas un pipetador de reactivo 29 (dispositivo de multi- pipetado) provisto con cuatro pipetas de reactivo 30 que se disponen en serie entre sf y aptas para transferir reactivos a cada una de las placas de reactivo 21. Cada pipeta de reactivo 30 esta provista con una punta de pipeta re-utilizable 31 obtenida de acero y fijada firmemente a la pipeta de reactivo 30.
Un dispositivo de lavado 35 que comprende cuatro cavidades de lavado 35 que pueden llenarse con fluido de lavado (por ejemplo fluido del sistema lfquido del pipetador de reactivo 29) mediante las pipetas de reactivo 30 pueden utilizarse para lavar las puntas de pipeta re-utilizables 31 entre operaciones de pipetado consecutivas. Las cavidades de lavado 36 se disponen en serie entre sf de conformidad con una interdistancia de las puntas de pipeta reutilizables 31.
En base a un sistema de posicionado de pipeteador de reactivo (no detallado aqrn mas adelante), el pipeteador de reactivo 29 puede moverse dentro de un rango de movimiento que cubre un area que incluye el soporte de botellas 11, el primer y segundo soportes de reactivo 9, 10 y el dispositivo de lavado 35, pero sin incluir el soporte de puntas 8, el soporte de procesado 7 y el soporte de desechos 6. El sistema de posicionado de pipeteador de reactivo tiene componentes de movimiento en dos direcciones de desplazamiento en un plano y una tercera direccion de desplazamiento vertical tal como un sistema de translacion de tres barras convencional.
Como se ilustra en las figuras 4 a 8, el sistema 1 incluye ademas un pipeteador de muestras 32 (dispositivo de multi- pipeteado), que esta provisto con 96 pipetas de muestra 33 dispuestas en un orden, aptas para transferir fluidos a, o de, cada una de las placas de reactivo 21, las placas de proceso 18 y las placas de salida 19. En base a un sistema de posicionado de pipeteadores de muestra (no detallado aqrn mas adelante), el pieteador de muestras 32 puede moverse dentro de un rango de movimiento que cubre un area que incluye el primer y segundo soportes de reactivos 9, 10, el soporte de puntas 8, el soporte de procesado 7 y el soporte de desechos 6, pero no incluye el soporte de botellas 11. El sistema de posicionado de pipeteador tiene componentes de movimiento en dos direcciones de desplazamiento en un plano y una tercera direccion de desplazamiento vertical a este, tal como un sistema de translacion de tres barras convencional.
Asf pues, el reactivo y pipeteador de muestras tiene rangos de movimientos que se solapan en un area que incluye exclusivamente el primer y segundo soporte de reactivos 9, 10.
Cada pipeta de muestras 33 esta provista con una punta de pipeta desechable de material plastico que se empena por friccion con la pipeta de muestras 33 para fijarse esta de modo separable. Basicamente el acoplamiento entre puntas de pipeta y pipetas es bien conocido por los expertos en el arte y, por ejemplo, se describe en la patente europea n° 1171240.
El sistema 1 todavfa comprende ademas un controlador (no mostrado en las figuras) para controlar la extraccion automatica de acidos nucleicos de conformidad con un plan de operacion de proceso predeterminado que, por ejemplo, puede incorporarse como un controlador logico programable que ejecuta un programa legible por ordenador provisto con instrucciones para desempenar operaciones de conformidad con el plan de operacion del proceso.
Si bien en las figuras se muestran numeros espedficos de placas y contenedores de fluido ha de entenderse que el numero de estos componentes puede variar de conformidad con necesidades espedficas para la extraccion de acidos nucleicos. En lugar de placas de 96 pocillos y placas de 96 puntas de pipeta como se muestra para cargarse en los soportes, puede utilizarse alternativamente placas de diferentes tamanos tal como placas de 48 pocillos y placas de 48 puntas de pipeta de conformidad con necesidades espedficas para la extraccion de acidos nucleicos.
Con referencia a la figura 2 a 8, se expone una modalidad de ejemplo del metodo para extraer acidos nucleicos.
El proceso se inicia proporcionando una pluralidad de muestras que contienen acidos nucleicos (por ejemplo soluciones de celulas) que se llenan directamente en una o ambas de las placas de proceso 18 para utilizarse como materiales de partida para la extraccion de acidos nucleicos (lo cual no se detalla en las figuras). Cada placa de proceso 18 puede re-llenarse de forma manual o automatica con muestras que contienen acidos nucleicos y luego pueden cargarse en un soporte de procesado 7 o pueden llenarse alternativamente con las muestras cuando el soporte de procesado 7 se ha situado ya en posicion operativa. Para cuanto sigue se considera que se pre-llenan manualmente con muestras que contienen acidos nucleicos 96 pocillos de placa de proceso de solo una placa de proceso 18.
Comos se ilustra en las figuras 2 y 3 se transfiere el tampon de lisis contenido en contenedores de fluido 37 a una (o alternativamente ambas) de las placas de reactivo 21 utilizando el pipeteador de reactivo 29. Mas concretamente, disponiendo las puntas de pipeta re-utilizables 31 sobre un contenedor de reactivo 37 que contiene cuatro compartimientos de reactivo separados, las puntas de pipeta reutilizables 31 obtenidas de acero se mueven en direcciones hacia abajo verticales para penetrar a traves de laminas metalicas de cada uno de los compartimientos del contenedor de reactivos 37 para sumergirse en el reactivo contenido en estos para succionar el reactivo y transferirlo a los pocillos de placa de reactivos 40 de la placa de reactivos 21 lo cual se repite con tanta frecuencia
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como sea necesario hasta que se ha obtenido un numero de 96 reactivos en la placa de reactivos 21. Mas concretamente, cuando se lleva a cabo una operacion de pipeteado simple los reactivos pueden ser transferidos en paralelo a cuatro pocillos 40 de la placa de reactivos 21 de modo que han de llevarse a cabo de 1 a 24 operaciones de pipeteado proporcionando 96 reactivos que utilizan (las mismas) puntas de pipeta reutilizables 31 del pipeteador de reactivo 29. Sin embargo debe entenderse que el instrumento puede ser operable con menos de 96 muestras y por consiguiente deben ser suficientes menos operaciones de pipeteado para anadir reactivo a las muestras.
Como se ilustra en las figuras 4 y 5, utilizando las puntas de pipeta desechables del pipeteador de muestras 32, los reactivos (tampon de lisis) que se han transferido a la placa de reactivos 21 se transfieren simultaneamente en paralelo de los pocillos de placa de reactivos 40 a los pocillos de placa de proceso llenados de muestra 42 de la placa de proceso 18. Como se especifica en el plan de operacion de proceso, el reactivo contenido en un pocillo de placa de reactivo 40 que se asigna uno a uno a una muestra conteniendo acidos nucleicos se transfiere a esta muestra utilizando una punta de pipeta desechable 34 asignada una-a-una a esta muestra (esta asignacion una a una significa tambien que una cavidad de la placa de reactivos se asigna una-a-una a una cavidad de la placa de proceso). Por consiguiente se utilizan 96 puntas de pipeta desechables para transferir 96 reactivos a las 96 muestras que contienen acidos nucleicos en paralelo.
Luego se mezclan los reactivos (tampon de lisis) con las muestras que desempenan una o mas operaciones de succion-y-escupido utilizando las mismas puntas de pipeta desechables 34 utilizandose las puntas de pipeta desechables 34 para transferir los reactivos y mezclar los reactivos transferidos con las muestras.
Como se ilustra en la figura 6, las mezclas de muestra-reactivo obtenidas se procesan luego para liberar los acidos nucleicos contenidos. En primer lugar, incubando las celulas, se mueve el dispositivo calefactor 24 hacia la placa de proceso 18 que contiene las mezclas de muestra-reactivo, de modo que las espigas de calentamiento 25 pueden sumergirse en los vacfos entre los pocillos de la placa de proceso 41. Con la aplicacion de corriente electrica al dispositivo de calentamiento 24 se genera calor ohmico y se transfiere conductivamente a las muestras para incubar las celulas con el fin de que revienten y liberen los acidos nucleicos en el medio circundante. La placa de proceso 18 se mantiene de preferencia estacionaria durante la incubacion de las celulas.
Despues de haber sido eliminado el tampon de lisis de la placa de reactivo, las suspensiones de las partfculas magneticamente sensibles de las botellas 23, que se han sacudido recientemente mediante el sacudidor 22 para resuspender las partfculas contenidas, se transfieren a los pocillos de la placa de reactivos 40 mediante las puntas de pipeteado reutilizables 31 del pipeteador de reactivos 29. Las partfculas magneticamente sensibles que contienen suspensiones se transfieren luego de los pocillos de la placa de reactivos 40 a los pocillos de la placa de proceso 41 via las puntas desechables. Para tomar estas suspensiones las partfculas que eventualmente podnan haberse sedimentado se re-suspenden mediante operaciones de succion y escupido con las puntas desechables. Las partfculas magneticamente sensibles contenidas en las mezclas de muestra-reactivo (por ejemplo las partfculas de vidrio magneticas que tienen una superficie vftrea y un nucleo magneticamente sensible) se ligan a los acidos nucleicos liberados para de este modo obtener partfculas sensibles magneticamente ligadas a acido nucleico.
Despues de ligar las partfculas magneticamente sensibles con acidos nucleicos, se lleva a cabo una etapa de separacion magnetica que incluye manipulacion de las partfculas magneticas ligadas a molecula en donde el dispositivo de generacion de campo magnetico (no ilustrado) se mueve hacia la placa de proceso 18, de modo que las espigas magneticas puedan sumergirse en los vacfos entre los pocillos de la placa de proceso 41 de la placa de proceso 18 para de este modo aplicar campos magneticos que causan que las partfculas magneticas unidas a la molecula sean extrafdas y retenidas sobre las paredes internas de los pocillos. La retencion de las partfculas magneticas unidas a molecula sobre las paredes internas de los pocillos, pueden aspirarse fluidos sobrenadantes (fluidos de desecho) de las muestras y verterse en la placa de desechos 17 del soporte de desechos 6 utilizando las puntas de pipeta desechables 34 como se ilustra en la figura 7.
Despues de la separacion de los fluidos sobrenadantes, se lleva a cabo por lo menos otra etapa de lavado incluyendo manipulacion de las partfculas magneticas unidas a molecula. El tampon de lavado se transfiere de los contenedores de fluido 37 al pipeteador de reactivo 29. El tampon de lavado se transfiere luego de los pocillos de la placa de reactivo 40 a los pocillos de la placa de proceso utilizando las puntas de pipeta desechables 34. Cada vez que solucion de lavado fresca se transfiere a los pocillos de la placa de proceso 41 se elimina el campo magnetico y se resuspenden las partfculas magneticamente sensibles unidas a molecula en el tampon de lavado. La resuspension puede realizarse mediante operaciones de succion y escupido con la solucion de lavado en la placa de proceso. Luego los fluidos sobrenadantes se separan despues de aplicar un campo magnetico para separar las partfculas magneticas.
El tampon de elucion que se ha transferido a los pocillos 40 de la placa de reactivo mediante las puntas de pipeteado reutilizables 31 del pipeteador de reactivo 29, se transfiere de los pocillos de la placa de reactivos 40 a los pocillos de la placa de proceso 41 utilizando las puntas de pipeta desechables 34. Luego los acidos nucleicos se hace que se separen de las partfculas magneticamente sensibles mediante tampon de elucion. Las partfculas magneticamente sensibles se separan de nuevo aplicando el campo magnetico y el fluido sobrenadante que contiene los acidos nucleicos extrafdos se aspira mediante puntas desechables y se dispensa en la placa de salida.
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Se utiliza de preferencia puntas de pipeta desechables frescas 34 para de este modo obtener fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos puros. Cada uno de los fluidos conteniendo acidos nucleicos separados (o sea los fluidos sobrenadantes) se asignan uno a uno a la vez a una cavidad de la placa de salida y a una punta de pipeta desechable 34. Los fluidos que contienen acidos nucleicos separados pueden utilizarse para ulterior procesado o analisis de los acidos nucleicos, tal como amplificacion de acidos nucleicos.
La placa de proceso 18 se mantiene de preferencia estacionaria durante y entre las etapas de incubacion y separacion magnetica. En las operaciones de pipeteado utilizando puntas de pipeta desechables 34 del pipeteador de muestras 32, se mantiene una cesion uno a uno entre las muestras que contienen acidos nucleicos (o sea pocillos de la placa de proceso 41) y ambos, los pocillos de placa de salida 42 y las puntas de pipeta desechables 34, utilizadas para las operaciones de pipeteado de varios reactivos.
Las puntas de pipeta reutilizables 31 del pipeteador de reactivos 29 pueden lavarse entre el pipeteado de un reactivo igual o diferente antes de transferir los reactivos desde contenedores de fluido 37 y botellas 23, respectivamente, a los pocillos de la placa de salida 42 de la placa de reactivo 21 utilizando el dispositivo de lavado 35. El lavado de las puntas de pipeteado re-utilizables puede llevarse a cabo mediante el descenso vertical de las puntas de pipeta reutilizables 31 hacia las cavidades de lavado 36, escupiendo fluido del sistema de lfquido en los contenedores hasta que las puntas de pipeteado reutilizables 31 se sumergen en el fluido del sistema de lfquido para lavar tambien su superficie.
Por lo tanto,
(a) proporcionando los reactivos en una placa de reactivos dedicada 21 utilizando las puntas de pipeta reutilizables 31,
(b) transfiriendo los reactivos a las muestras que contienen acidos nucleicos proporcionados en la placa de proceso 18 utilizando las puntas de pipeta desechables 34,
(c) llevando a cabo la liberacion de acidos nucleicos y separacion magnetica en la placa de proceso 18 utilizando las mismas puntas de pipeteado desechables 34, mientras se mantiene una cesion una-a-una entre las muestras (o sea pocillos de la placa de proceso 41) y tanto los pocillos de la placa de reactivo como las puntas de pipeta desechables 34, y
(d) transfiriendo los acidos nucleicos extrafdos a los pocillos de la placa de salida 42 de la placa de salida 19 utilizando las mismas puntas de pipeteado frescas o desechables, mientras que se mantiene una cesion una-a- una entre los pocillos de la placa de proceso 41 y tanto los pocillos de la placa de salida 42 como las puntas de pipeta desechables 34,
puede obtenerse un consumo comparablemente bajo de desechables por prueba de extraccion de acidos nucleicos simple sin riesgo mayor de transportar sustancias y contaminacion cruzada de muestras debido a canales de proceso de muestras separadas para cada una de las muestras. Ademas manteniendo la placa de proceso 18 estacionaria durante y entre las etapas de incubacion y separacion magnetica se reduce ventajosamente el riesgo de contaminacion y/o derrame de las muestras cuando se lleva a cabo la extraccion de acidos nucleicos.
Obviamente son posibles muchas modificaciones y variaciones del presente invento en vista de la anterior descripcion. Por consiguiente debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas el invento puede llevarse a la practica de otro modo al disenado de forma espedfica.
Lista de referencias
1 Sistema
2 Placa de trabajo
3 Subestructura
4 Placa de base
5 Cavidad
6 Soporte de desechos
7 Soporte de procesado
8 Soporte de puntas
9 Soporte de primer reactivo
10 Soporte de segundo reactivo
11 Soporte de botella
12 Abertura
13 Nervio
14 Ranura
15 Seccion de retencion
16 Placa de desecho de puntas
17 Placa de desecho de fluido
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Placa de proceso Placa de salida Placa de puntas Placa de reactivo Agitador Botella
Dispositivo de calentamiento Espiga de calentamiento Vefnculo
Superficie de adyacencia Superficie frontal Pipeteador de reactivo Pipeta de reactivo Punta de pipeta reutilizable Pipeteador de muestras Pipeta de muestras Punta de pipeta desechable Dispositivo de lavado Cavidad de lavado Contenedor de fluido Tapa de contenedor Tapa de botella Pocillo de placa de reactivo Pocillo de placa de proceso Pocillo de placa de salida

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un sistema (1) para las extraccion automatica de acidos nucleicos de muestras que contienen acidos nucleicos, que comprende por lo menos un juego de tres placas (18, 19, 21), cada de las cuales tiene cavidades plurales (4042), incluyendo una placa de proceso (18) para procesar dichos acidos nucleicos, una placa de reactivo (21) para proporcionar reactivos para mezclar con dichas muestras y una placa de salida (19) para salida de dichos acidos acidos nucleicos extrafdos, en donde dichas muestras estan contenidas en cavidades (41) de dicha placa de proceso (18), que comprende:
    un dispositivo de pipeteado de reactivo (29) que comprende una pluralidad de pipetas de reactivo (30) provistas con puntas de pipeta reutilizables (31) utilizadas repetidamente para proporcionar dichos reactivos en dichas cavidades (40) de dicha placa de reactivos (21), en donde las puntas de pipeta reutilizables (31) se aseguran fijamente a las pipetas de reactivo (30) y se obtienen de un material metalico;
    un dispositivo de pipeteado de muestras (32) que comprende una pluralidad de pipetas de muestras (33) provistas con puntas de pipeta desechables (34) para pipeteado de dichos reactivos de dichas cavidades (40) de dicha placa de reactivos (21) a dichas muestras contenidas en dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) para obtener mezclas de muestra-reactivo y para transferir fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos de dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) a dichas cavidades (42) de dicha placa de salida (19), un dispositivo de incubacion (24, 25) para incubar dichas mezclas de muestra-reactivo en dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) para liberar los acidos nucleicos;
    un dispositivo de separacion para separar dichos acidos nucleicos liberados en dichas cavidades (41) de dicha placa de proceso (18) para obtener dichos fluidos que contienen acidos nucleicos extrafdos;
    un controlador para controlar etapas para extraer acidos nucleicos de dichas muestras que contienen acidos nucleicos, configurado para controlar: uso repetido de las puntas de pipeta re-utilizables (31) del dispositivo de pipeteado de reactivo (29) para proporcionar reactivos en las cavidades (40) de dicha placa de reactivos (21); transferir los reactivos a las muestras utilizando las puntas de pipeta desechables (34) del dispositivo de pipetado de muestras (32) para obtener mezclas de muestra-reactivo; incubar las mezclas de muestra-reactivo en cavidades (41) de la placa de proceso (18) utilizando el dispositivo de incubacion (24,25) para liberar los acidos nucleicos para obtener fluidos conteniendo acidos nucleicos liberados; separar los acidos nucleicos liberados contenidos en los fluidos que contienen acidos nucleicos liberados en cavidades (41) de la placa de proceso (18) utilizando el dispositivo de separacion para obtener fluidos conteniendo acidos nucleicos liberados; y transferir los fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos a cavidades (42) de la placa de salida (19) utilizando las puntas de pipeta desechables (34) del dispositivo de pipeteado de muestras (32);
    en donde el numero de cavidades (41) que contienen dichas muestras es igual al numero de cavidades (40) que contienen dichos reactivos, en donde cada una de dichas muestras se asigna una-a-una a una cavidad (40) de dicha placa de reactivos (21), en por lo menos una punta de pipeta desechable (34) y una cavidad (42) de dicha placa de salida (19).
  2. 2. El sistema (1) de conformidad con la reivindicacion 1, que comprende ademas un dispositivo de lavado (35), apto para lavar las puntas de pipeteado re-utilizables.
  3. 3. El sistema (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 y 2, que comprende por lo menos un soporte (6-11) para soportar las placas (18, 19, 21), siendo movil el soporte entre por lo menos una posicion de soporte inoperante, apta para cargar o descargar las placas, y una posicion de soporte operativa apta para extraccion de los acidos nucleicos.
  4. 4. El sistema (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 3, que comprende ademas por lo menos una placa de desecho de fluido (17) que tiene plurales cavidades para recibir fluidos de desecho procedentes de la extraccion de los acidos nucleicos.
  5. 5. El sistema (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 4, que comprende ademas por lo menos una placa de desecho de puntas (16) que tiene plurales cavidades para recibir puntas de pipeta utilizadas (34) procedentes de la extraccion de acidos nucleicos.
  6. 6. El sistema (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 5, que comprende ademas por lo menos una placa de puntas (20) que tiene una pluralidad de cavidades para ser llenadas con puntas de pipeta desechables utilizadas (34) procedentes de la extraccion de los acidos nucleicos.
  7. 7. Un procedimiento para la extraccion automatica de acidos nucleicos de muestras conteniendo acidos nucleicos utilizando un sistema de conformidad con la reivindicacion 1, que comprende las etapas siguientes de:
    disponer dichas muestras en cavidades (41) de una placa de proceso (18);
    utilizar repetidamente las puntas de pipeta reutilizables (31) para proporcionar reactivos para reaccionar con dichas muestras en cavidades (40) de una placa de reactivo (21);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    transferir dichos reactivos a dichas muestras utilizando puntas de pipeta desechables (34), en donde cada una de dichas muestras se destina una-a-una a la vez a una cavidad (40) de dicha placa de reactivo (21) y a una punta de pipeta desechable (34) para obtener mezclas de muestra-reactivo;
    incubar las mezclas de muestra-reactivo en la placa de proceso (18) para liberar los acidos nucleicos;
    separar dichos acidos nucleicos liberados acomodados en la placa de proceso (18) para obtener fluidos conteniendo
    acidos nucleicos extrafdos;
    transferir dichos fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos a cavidades (42) de una placa de salida (19) utilizando puntas de pipeta desechables (34), en donde cada uno de los fluidos conteniendo acidos nucleicos extrafdos se asigna uno-a-uno, a la vez, a una cavidad de la placa de salida (19) y a una punta de pipeta desechable (34).
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 7, en donde, para cada una de las muestras se utiliza una punta de pipeta desechable (34) para transferir un reactivo a la muestra y para transferir el fluido que contiene acidos nucleicos extrafdos obtenido de esta reaccion a una cavidad (42) de dicha placa de salida (19).
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 7, en donde para cada una de las muestras se utiliza una punta de pipeta desechable (34) para transferir un reactivo a la muestra y se utiliza otra punta de pipeta desechable (34) para transferir los acidos nucleicos extrafdos que contienen fluido obtenido de esta reaccion a una cavidad (42) de dicha placa de salida (19).
  10. 10. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 7 a 9, en donde dichas puntas de pipeta reutilizables (31) se lavan en el intervalo entre operaciones de pipeteado consecutivas.
  11. 11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 7 a 10, en donde dichas puntas de pipeta rechazables (34) se utilizan para transferir fluido de desecho procedente de la extraccion de acidos nucleicos a cavidades de una placa de desechos de fluido (1).
  12. 12. El procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 7 a 11, en donde las puntas de pipeta desechables utilizadas (34) procedentes de la extraccion de los acidos nucleicos se almacenan en cavidades de una placa de desechos de puntas (16).
  13. 13. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 7 a 12, en donde dicha placa de proceso (18) se mantiene estacionaria durante y en el intervalo entre la liberacion y separacion de los acidos nucleicos.
  14. 14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 7 a 13, en donde dichas puntas de pipeta reutilizables (31) se mueven en un primer rango de movimientos y dichas puntas de pipeta rechazables (34) se mueven en un segundo rango de movimientos, solapandose dicho primer y segundo rango de movimientos exclusivamente en un area de placa de reactivo (21) que contenga dicha placa de reactivo (21).
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