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ES2565609T3 - Tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibióticos - Google Patents

Tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibióticos Download PDF

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ES2565609T3
ES2565609T3 ES09156339.5T ES09156339T ES2565609T3 ES 2565609 T3 ES2565609 T3 ES 2565609T3 ES 09156339 T ES09156339 T ES 09156339T ES 2565609 T3 ES2565609 T3 ES 2565609T3
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ES
Spain
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compound
vancomycin
difficile
treatment
clinical isolates
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ES09156339.5T
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Youe-Kong Shue
Farah Kondori Babakhani
Franklin W. Okumu
Pamela Suzanne Sears
Starr Louise Miller-Shangle
Robert Brian Walsh
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Organon Pharma UK Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente producida por la presencia de Clostridium difficile.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
incluyendo SARM y Enterococcus sp. incluyendo ERV (Tabla. 2).
Tabla 2. Actividad del compuesto 1 frente a cepas de laboratorio de la American Type Culture Collection (ATCC)
Bacterias gram negativas
n Intervalo Bacterias gram positivas n Intervalo
Acinetobacter sp.
2 1 - >32 Bacillus sp. 2 1
Bacteroides sp.
5 > 32 Clostridium sp. 4 ≤ 0,015 - 0,0625
Campylobacter sp.
3 64 - >64 Enterococcus sp. (incl. ERV) 4 4
Citrobacter sp.
2 > 64 Lactobacillus sp. 3 1 - >32
Enterobacteriaceae.
10 > 32 Micrococcus sp. 4 ≤0,125
Fusobacterium sp.
1 > 32 Cocos anaerobios Gram positivos 4 ≤ 0,06 - 1
Helicobacter sp.
1 > 32 Staphylococcus sp. (incl. SARM) 6 1 - 16
Moraxella sp.
2 1 - 2 Streptococcus sp. 5 16 - 32
Neisseria sp.
3 8 - 64
5 El compuesto I se sometió a ensayó adicionalmente frente a aislados clínicos anaerobios y frente a bacterias aerobias. Se mostró que un panel de 207 aislados clínicos de C. difficile, era muy sensibles al compuesto I. El compuesto fue también activo frente a cepas clínicas de Staphylococcus sp. y Enterococcus sp. Estos resultados demuestran el estrecho espectro antimicrobiano de este compuesto frente a determinados organismos patógenos
10 gram positivos (Tabla 3 y 4).
Tabla 3. Actividad del compuesto 1 frente a aislados clínicos
Bacterias
n Intervalo CIM50 (µg/ml)
Clostridium difficile
207 ≤0,0009 0,0625 0,0019
Bacteroides fragilis
69 > 128 > 128
Prevotella sp.
35 16 - ≥128 ≥128
Eubacterium sp.
26 8 - ≥1 - 28 32
Lactobacillus sp.
8 8-32 No se lleva a cabo
Propionibacterium sp.
16 ≤0,031 - ≥ - 128 4
Enterococcus sp.
8 1 - 8 4
Staphylococcus sp.
10 1 - 8 2
Streptococcus sp.
10 8 - >64 16
Enterobacteriaceae
28 > 64 > 64
Pseudomonas sp.
15 > 64 > 64
Tabla 4. Actividad del compuesto 1 y vancomicina frente a 207 aislados clínicos de C. difficile
Fármaco
Intervalo CIM50 (µg/ml) CIM90 (µg/ml)
Compuesto I
≤ 0,0009 0,0625 - 0,002 0,008
Vancomicina
0,0156 - 0,5 0,5 0,5
15 En otro estudio, se sometieron a ensayo varios aislados clínicos de especies de Clostridium especies y se ensayaron aproximadamente 300 aislados clínicos de GI frente al compuesto I. El compuesto I era más activo frente a C. difficile, C. perfringens y C. sordellii con la CIM90 entre 0,062 y 0,25 µg/ml (Tabla 5 y 6). El compuesto I fue también activo frente a Staphylococcus y Enterococcus con una CIM90 a 1 y 8 µg/ml, respectivamente.
20
Tabla 5. Actividad del compuesto 1 y vancomicina frente a aislados clínicos de especies de Clostridium
Compuesto 1
Vancomicina
Bacterias
n Intervalo CIM50 CIM90 Intervalo CIM50 CIM90
(µg/ml)
(µg/ml)
(µg/ml)
(µg/ml)
(µg/ml)
(µg/ml)
C. bolteae
6 1 - >1024 > 1024 > 1024 1 - 16 16 16
C. clostridioforme
5 2 - >1024 4 > 1024 1 - 8 1 8
C. difficile
23 0,062 -2 0,12 0,25 0,5 - 4 1 2
C. glycolicum
9 0,062 -1 0,062 1 0,5 - 1 1 1
C. innocuum
9 32 - >1024 > 1024 > 1024 8 - 16 16 16
C. paraputrificum
10 0,062 -64 8 32 1 - 2 2 2
C. perfringens
14 0,062 0,062 0,062 0,5 - 1 1 1
C. ramosum
10 16 - >1024 > 1024 > 1024 4 - 8 4 8
C. sordellii
5 0,062 0,062 0,062 1 1 1
Otros Clostridium sp.
11 0,06 - >1024 32 1024 1 - 64 1 16
Tabla 6. Actividad del compuesto 1 y vancomicina frente a aislados clínicos gastrointestinales
OPT - 80
Vancomicina
Bacterias
n Intervalo (µg/ml) CIM 50 (µg/ml) CIM 90 (µg/ml) Intervalo (µg/ml) CIM 50 (µg/ml) CIM90 (µg/ml)
grupo del Bacteroides fragilis
54 >128 - >1024 512 > 1024 16 - 256 64 128
Veillonella sp.
10 16 - 128 32 128 128 - >1024 512 512
Otros bacilos anaerobios Gram negativos
51 0,06 - >1024 1024 > 1024 0,5 - >1024 512 > 1024
Bacilos Gram positivos no formadores de esporas
64 0,06 - >1024 1 32 0,5 - >1024 128 > 1024
Cocos anaerobios Gram positivos
49 0,06 - 1024 0,5 2 0,5 - >1024 1 8
grupo del Streptococcus milleri
14 16 - 64 32 32 1 1 1
Streptococcus sp.
9 16 - 128 32 128 0,5 - 1 0,5 1
Escherichia coli
10 > 256 > 256 > 256 256 - >1024 512 > 1024
Enterobacter sp.
20 > 256 > 256 > 256 256 - >1024 > 1024 > 1024
Klebsiella sp.
10 > 256 > 256 > 256 > 1024 > 1024 > 1024
Proteus mirabilis
10 > 256 > 256 > 256 > 1024 > 1024 > 1024
Pseudomonas aeruginosa
10 64 - >256 > 256 > 256 1024 - >1024 > 1024 > 1024
Enterococcus sp.
22 0,5 - 16 8 8 0,5 - 4 1 4
Staphylococcus sp.
19 0,25 - 2 0,5 1 1-4 2 4
5 Ejemplo 2
Eficacia comparativa del compuesto 1, metronidazol, y vancomicina en el modelo 5 de hámster de diarrea asociada a Clostridium difficile.
10 Para evaluar la eficacia in vivo del compuesto 1 en el tratamiento de la colitis asociada a Clostridium difficile, se sometió a ensayo el compuesto 1 en un modelo de hámster de colitis inducida por clindamicina en comparación con vancomicina y metronidazol. Se trataron los animales con dos dosis orales de clindamicina a 100 mg/kg. Tres días después de la segunda dosis de clindamicina, se inocularon con esporas de C. difficile toxigénico. Ocho horas después de la infección, los animales recibieron el compuesto 1, vancomicina o metronidazol por vía oral, durante 7
15 días. Se observó a los animales diariamente para determinar la presencia o ausencia de diarrea. Se realizaron las necropsias en algunos animales que murieron durante el experimento, y se evaluó el contenido cecal para determinar la toxina A de C. difficile. Se vigiló a los hámsteres durante 20 días, y se registró la mortalidad acumulada durante este periodo (Fig. 1). Los tres antibióticos sometidos a ensayo protegieron a los animales de la infección, que -en ausencia de tratamiento- fue por otra parte uniformemente fatal entre los dos y los seis días después de la
20 infección. La DE50 del compuesto 1 estuvo por debajo de 0,3 mg/kg. El tratamiento con el compuesto 1 a concentraciones de 0,8 y 2,5 mg/kg fue tan eficaz como el tratamiento con vancomicina (5 mg/kg) o metronidazol (100 mg/kg).
Ejemplo 3
25
Administración oral del compuesto 1 a seres humanos.
Se investigó la tolerabilidad y la farmacocinética del compuesto 1 tras la administración de una única dosis en 16 sujetos voluntarios sanos. El ensayo clínico fue un estudio de aumento de dosis con una única dosis, doblemente enmascarado aleatorizado, controlado por placebo.
5 Se administró el compuesto 1 por vía oral tras un desayuno por la mañana a 10 sujetos sanos. Se determinaron las concentraciones del compuesto 1 en plasma, orina, y las fecales para la evaluación farmacocinética.
Tras la administración oral, se detectó poco compuesto 1 en sangre; las concentraciones estuvieron próximas al límite inferior de cuantificación (LIC = 5 ng/ml). Solo un sujeto en el grupo de dosis de 450 mg tuvo concentraciones 10 en plasma que fueron detectables tan tarde como a las 8 horas. El nivel más alto en plasma observado fue de 37,8 ng/ml (en la dosis más alta, grupo de 450 mg).
La recuperación fecal del compuesto 1 sin cambiar como una dosis por ciento de compuesto administrado fue aproximadamente de 20 % en los grupos de dosificación con 200 y 300 mg y los valores promedio para la 15 concentración de los máximos fecales correspondientes fueron 157 y 248 µg/g, respectivamente.
Ejemplo 4
Actividad in vitro del compuesto 1
20 Se evaluaron la eficacia in vitro del compuesto 1, metronidazol, y vancomicina frente a 110 aislados clínicos genéticamente distintos de C. difficile mediante dilución en agar. En las Tablas 7 y 8 se presentan los datos de la CIM.
25 Tabla 7. Media geométrica, intervalos de la CIM, valores de CIM50, y CIM90 para el compuesto 1 frente a 110 aislados clínicos de C. difficile, vancomicina, y metronidazol, en µg/ml.
Intervalo
Media geométrica CIM50 CIM90
Compuesto 1
0,015 -0,25 0,08 0,125 0,125
Metronidazol
0,025 -0,5 0,15 0,125 0,25
Vancomicina
0,06 - 4 0,8 1 1
Tabla 8. Datos en bruto de CIM para el compuesto I, vancomicina (VAN), y metronidazol (MTZ) frente a 110 aislados clínicos de C. difficile, en µg/ml.
ID ORG
Compuesto I MTZ VAN ID ORG Compuesto I MTZ VAN
A1 1535
0,125 0,25 1 C01 4652 0,25 0,125 1
81 832
0,06 0,125 1 CP1 5491 0,125 0,25 1
D1 1360
0,03 0,25 1 61 5930 0,03 0,25 1
E1 816
0,06 0,125 1 63 6029 0,25 0,25 0,06
F1 1015
0,125 0,125 1 64 5940 0,125 0,25 1
G1 1077
0,125 0,125 1 65 5967 0,06 0,25 0,5
I1 1389
0,125 0,125 1 66 6366 0,015 0,125 0,5
J1 5971
0,06 0,25 1 67 6367 0,125 0,25 1
J7 4224
0,03 0,125 1 68 6368 0,03 0,125 0,06
J9 4478
0,06 0,125 1 69 6370 0,25 0,25 0,5
K1 4305
0,125 0,25 0,5 70 6376 0,125 0,25 2
K14 5780
0,125 0,125 1 71 6379 0,125 0,25 1
L1 1423
0,125 0,125 0,5 72 6380 0,125 0,25 2
N1 471
0,125 0,125 0,5 73 6382 0,25 0,25 1
01 1861
0,06 0,125 1 75 6388 0,125 0,125 0,5
R1 397
0,125 0,125 1 76 6389 0,125 0,25 0,5
R6 6015
0,015 0,25 2 77 6390 0,06 0,125 1
V1 1521
0,125 0,125 0,5 78 6392 0,015 0,03 0,5
W1 3931
0,125 0,5 1 80 6327 0,125 0,125 0,5
X1 1890
0,125 0,125 1 81 6328 0,125 0,125 0,5
Y1 5639
0,06 0,125 0,5 82 6329 0,06 0,03 0,5
Y2 1459
0,06 0,125 1 83 6330 0,06 0,125 0,5
Z1 3036
0,03 0,125 1 84 6331 0,125 0,25 0,5
AA2 4380
0,015 0,125 1 85 6332 0,06 0,125 1
A82 1725
0,06 0,125 1 86 6333 0,03 0,125 0,5
AC1 1546
0,06 0,125 1 87 6334 0,125 0,125 0,5
AF1 1808
0,125 0,125 0,5 88 6335 0,125 0,25 0,5
AG1 3044
0,125 0,125 1 89 6336 0,25 0,5 1
AH1 3430
0,125 0,25 0,5 90 6338 0,125 0,125 1
AJ1 1557
0,06 0,125 1 91 6339 0,125 0,125 1
AL1 1753
0,06 0,125 0,5 93 6341 0,125 0,125 1
AN1 464
0,125 0,125 0,5 94 6343 0,015 0,06 0,5
A01 287
0,125 0,125 1 95 6347 0,125 0,125 1
AS1 4099
0,125 0,125 1 96 6348 0,06 0,125 0,5
AT1 1216
0,125 0,125 1 97 6349 0,25 0,125 1
AV1 941
0,25 0,125 0,5 98 6350 0,125 0,5 1
CJ1 893
0,125 0,025 1 101 6354 0,015 0,06 1
AW1 4501
0,125 0,125 1 102 6355 0,016 0,125 1
BE1 4307
0,125 0,25 1 103 6068 0,06 0,125 1
BH1 4506
0,06 0,06 0,5 104 6060 0,03 0,25 1
B11 1675
0,125 0,125 1 105 6071 0,03 0,125 0,5
BK1 4291
0,125 0,125 0,5 106 6078 0,03 0,25 0,5
Bl1 716
0,125 0,125 1 107 6079 0,06 0,125 0,5
BM1 1453
0,06 0,125 1 109 6274 0,015 0,125 1
BN1 1322
0,125 0,25 1 111 6279 0,03 0,125 1
BR1 1321
0,06 0,125 1 112 6280 0,06 0,125 0,5
BT1 706
0,06 0,125 1 113 6304 0,06 0,125 1
BV1 1183
0,125 0,25 1 114 386 0,06 0,125 4
BW1 3130
0,125 0,125 1 115 5985 0,015 0,25 2
BX1 4271
0,125 0,25 1 116 5702 0,06 0,125 1
CN1 667
0,25 0,25 1 117 6026 0,06 0,125 2
CB1 1584
0,25 0,125 1 120 6057 0,03 0,25 1
CF1 5922
0,125 0,125 1 121 6072 0,06 0,25 0,5
CG1 1566
0,125 0,125 1 122 6111 0,25 0,25 0,5
Cl1 3851
0,25 0,125 1 100 6353 0,125 0,25 1
Otras realizaciones
Todas las referencias descritas anteriormente en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad
5 para todos los fines. Aunque la invención se ha mostrado y descrito especialmente con referencia a sus realizaciones preferidas, una persona experta en la materia entenderá que se pueden realizar varios cambios en la forma y los detalles sin separarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. imagen1
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