ES2563355T3

ES2563355T3 - Dispositivo dispensador de medicamentos

Info

Publication number: ES2563355T3
Application number: ES11710824.1T
Authority: ES
Inventors: Darren Bromley-Davenport; Paul Stevenson
Original assignee: Portal Medical Ltd
Current assignee: Portal Medical Ltd
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2011-02-23
Publication date: 2016-03-14
Anticipated expiration: 2031-02-23
Also published as: CN102844122B; MX2012009874A; AU2011219605A1; CA2791054A1; GB201003273D0; US20130025592A1; WO2011104539A1; CN102844122A; AU2011219605B2; RU2569617C2; NZ602101A; US8877336B2; BR112012021378B1; CA2791054C; BR112012021378A2; JP2013520266A; MX342156B; EP2539082A1; EP2539082B1; RU2012139481A

Abstract

Dispositivo dispensador para dispensar un medicamento, incluyendo el dispositivo al menos un componente metálico que tiene al menos una superficie no metálica que entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo, en el que dicha superficie no metálica tiene una superficie de contacto con el componente metálico subyacente que comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal y/o carburo de metal, y la superficie de contacto comprende menos del 15% at. de oxígeno tal como se mide mediante XPS.

Description

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Dispositivo dispensador de medicamentos

Esta invencion se refiere a dispositivos dispensadores para dispensar un medicamento, a metodos de fabricacion de los mismos y a metodos de tratamiento de un componente de los mismos, con referencia particular, pero en modo alguno exclusiva, a dispositivos dispensadores presurizados.

Se sabe bien como administrar medicamentos a un paciente mediante inhalacion usando dispositivos dispensadores presurizados que dispensan el medicamento en un fluido portador. El medicamento puede estar presente como suspension particulada o en disolucion o incluso como una combinacion de ambos. Tales dispositivos se denominan con frecuencia inhaladores presurizados de dosis medida (IPDM), y se usan muy comunmente para el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).

Los problemas asociados con los dispositivos dispensadores de este tipo incluyen absorcion, union o degradacion del medicamento activo sobre las superficies internas del dispositivo, y corrosion de los componentes del dispositivo de administracion por el propio medicamento. A su vez, esto puede conducir a una perdida de potencia y/o una dosificacion desigual durante el termino de caducidad del dispositivo. En algunos casos, puede producirse la agrupacion de partfculas de farmaco si el medicamento activo esta presente como suspension de partfculas. Un enfoque que se ha adoptado para reducir la absorcion en superficie del farmaco activo consiste en depositar un recubrimiento inorganico o polfmero de baja energfa (o una combinacion de ambos) mediante deposicion de plasma. Los documentos EP 0642992, EP1066073, US 2003/031806, WO 2008/146024, WO 2008/146025, WO 03/035154 y WO 03/024623 son ejemplos de documentos de la tecnica anterior que dan a conocer la polimerizacion por plasma sobre diversos componentes de los dispositivos dispensadores. Sin embargo, se reconoce que pueden existir varios problemas de administracion con los recubrimientos de este tipo. Un problema se refiere a dispositivos que usan una suspension particulada como sistema de administracion. Estos sistemas de administracion pueden verse afectados por la adhesion de las partfculas de medicamento a y el “apelmazamiento” de estos materiales particulados sobre las paredes del bote o sobre otras superficies dentro del dispositivo dispensador. Esto puede conducir a aglomeraciones que afectan a la dosis de medicamento. Un segundo problema se debe a la degradacion autocatalftica de algunos medicamentos a traves del contacto con determinados materiales, en particular oxidos de metal tales como oxido de aluminio y oxido de magnesio, y otras reacciones entre los componentes y medicamentos tales como corrosion. Determinados componentes de los dispositivos dispensadores, en particular el cuerpo del bote, estan formados por aluminio, y por consiguiente tienen una capa de superficie de oxido de aluminio que tambien contiene compuestos de aleacion tales como oxido de magnesio. El recubrimiento de tales componentes con una barrera proporciona potencialmente un modo en que podrfan impedirse tanto la degradacion como, con una barrera antiadherente, la adhesion de las partfculas de medicamento a superficies. Sin embargo, no siempre es necesario tener propiedades antiadherentes si la degradacion y/o corrosion son la unica preocupacion con un farmaco particular (por ejemplo, si el farmaco esta presente en un sistema de administracion en disolucion). Adicionalmente, el rendimiento de algunos recubrimientos puede ser inferior al optimo por diversos motivos. Uno de tales motivos es que los recubrimientos pueden tener defectos o picaduras presentes que permiten que las moleculas de medicamento presentes en disolucion alcancen la superficie de partes componentes tales como la superficie de oxido de aluminio de un bote, donde puede tener lugar degradacion y/o corrosion.

La presente invencion, en al menos algunas de sus realizaciones, aborda los problemas y las necesidades descritos anteriormente.

Segun un primer aspecto de la invencion, se proporciona un dispositivo dispensador para dispensar un medicamento, incluyendo el dispositivo al menos un componente metalico que tiene al menos una superficie no metalica que entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo, en el que dicha superficie no metalica tiene una superficie de contacto con el componente metalico subyacente que comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal y/o carburo de metal, y la superficie de contacto comprende menos de aproximadamente el 15% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS.

La presente invencion proporciona una modificacion en superficie de la superficie de uno o mas componentes metalicos de un dispositivo dispensador. La superficie de contacto modificada en superficie elimina sustancialmente o al menos reduce la degradacion de medicamentos que son propensos a tales procedimientos en comparacion con la superficie sin tratar de otro modo del componente metalico. La propension a la corrosion puede disminuirse significativamente.

En una realizacion, la superficie de contacto no tiene un recubrimiento depositado sobre la misma. En estas realizaciones, es la propia superficie de contacto la que entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo. En tales realizaciones, la superficie no metalica consiste esencialmente en la superficie de contacto de modo que la superficie de contacto entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo. Los restos de fluoruro de metal y de carburo de metal son extremadamente estables, y pueden proporcionar una superficie que no degrada muchas formulaciones farmacologicas y proporciona inhibicion de la corrosion. Se prefieren particularmente realizaciones en las que la superficie de contacto comprende

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sustancialmente restos de fluoruro de metal para estas aplicaciones.

En otras realizaciones, la superficie no metalica incluye un recubrimiento que se deposita sobre la superficie de contacto de modo que el recubrimiento entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo. El recubrimiento puede ser un recubrimiento de polfmero o un recubrimiento inorganico. Preferiblemente, el recubrimiento es un recubrimiento de polfmero polimerizado por plasma. Se ha encontrado que la superficie de contacto modificada en superficie puede proporcionar un excelente sustrato para la deposicion posterior de un recubrimiento polimerizado por plasma. Sin embargo, es posible emplear uno o mas preparaciones o tratamientos en superficie adicionales antes de depositar el recubrimiento, es decir, ademas de realizaciones en las que la superficie de contacto se recubre directamente con el recubrimiento, la invencion incluye realizaciones en las que la superficie de contacto se recubre indirectamente con el recubrimiento. Ademas, la superficie de contacto modificada en superficie puede protegerse frente a la degradacion de muchas formulaciones farmacologicas y la corrosion si existen defectos presentes en el recubrimiento (sin embargo depositados) que permitirfan por lo demas el acceso de la formulacion farmacologica a una parte no recubierta de la superficie del componente metalico.

En realizaciones en las que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal, el recubrimiento de polfmero puede ser un polfmero de fluorocarbono, preferiblemente un polfmero de perfluorocarbono.

En realizaciones en las que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de carburo de metal, el recubrimiento de polfmero es preferiblemente un polfmero de hidrocarburo pero tambien podrfa ser un fluoropolfmero o una combinacion de ambos.

La superficie de contacto comprende menos del 15% at., preferiblemente menos del 10% at., mas preferiblemente menos del 7% at. de oxfgeno tal como se mide mediante espectroscopfa fotoelectronica de rayos X (XPS). Lo mas preferiblemente, la superficie de contacto comprende el 5% o un % at. menor de oxfgeno tal como se mide mediante XPS. Generalmente, el % at. debe ser tan proximo a cero como lo permitan el procedimiento y la ley de metal usados. De esta manera, se minimiza la posibilidad de degradacion del medicamento y se maximiza la resistencia a la corrosion.

Ventajosamente, la superficie de contacto comprende menos del 25% at., preferiblemente menos del 5% at., mas preferiblemente menos del 1% at. de iones de metal tal como se mide mediante espectroscopfa fotoelectronica de rayos X (XPS). Sin querer limitarse a ninguna teorfa o conjetura particular, se cree que los iones de metal sin reaccionar en la superficie de contacto pueden ser responsables de la degradacion del medicamento. Ademas, se cree que la modificacion en superficie proporcionada mediante la invencion reduce el numero de iones de metal sin reaccionar en la superficie de contacto.

El dispositivo dispensador puede estar en forma de un dispositivo dispensador presurizado que dispensa el medicamento en un fluido portador.

Preferiblemente, el dispositivo dispensador incluye un cuerpo de bote metalico. Sin embargo, otros componentes de los dispositivos dispensadores, tales como resortes y vastagos de valvulas, pueden modificarse en superficie segun la invencion.

Ventajosamente, el componente metalico esta formado por aluminio pero la invencion no se limita a aluminio, y es posible la formacion de carburos y fluoruros de otros metales. En realizaciones particularmente preferidas, el componente metalico es un cuerpo de bote de aluminio. Alternativamente, el componente metalico puede estar formado por acero inoxidable.

Segun un segundo aspecto de la invencion, se proporciona un componente metalico para un dispositivo dispensador que dispensa un medicamento, teniendo el componente al menos una superficie no metalica que entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo, en el que dicha superficie no metalica tiene una superficie de contacto con el componente metalico subyacente que comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal y/o carburo de metal, y comprende menos del 15% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS.

El componente metalico puede estar en forma de un cuerpo de bote metalico para su uso en un dispensador presurizado que dispensa el medicamento en un fluido portador, en el que la superficie no metalica es una superficie interior del cuerpo de bote.

Segun un tercer aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento de un componente metalico de un dispositivo dispensador de medicamentos, teniendo el componente al menos una superficie no metalica que entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo, incluyendo el metodo etapas de:

proporcionar dichos componentes; y

modificar en superficie dicha superficie no metalica en una etapa de tratamiento con plasma usando un precursor

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que contiene fluor y/o carbono en condiciones que incluyen una ausencia sustancial de oxfgeno que conducen a la formacion de una superficie de contacto con el componente metalico subyacente, en el que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal y/o carburo de metal, y comprende menos del 15% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS.

El componente metalico que se ha modificado en superficie de esta manera puede usarse entonces directamente en un dispositivo dispensador de medicamentos, es decir la superficie de contacto modificada en superficie puede entrar en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo.

En realizaciones alternativas, el metodo incluye ademas la etapa de depositar un recubrimiento sobre la superficie de contacto de modo que el recubrimiento entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo. El recubrimiento puede depositarse mediante deposicion de plasma.

Preferiblemente, el recubrimiento es un recubrimiento de polfmero. Ventajosamente, el recubrimiento de polfmero se deposita mediante polimerizacion por plasma.

El recubrimiento puede ser un recubrimiento inorganico, que puede depositarse mediante deposicion de plasma.

En realizaciones en las que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal, el precursor puede ser un fluorocarbono, preferiblemente un perfluorocarbono. El perfluorocarbono puede ser de formula CnF2n+2 en la que n esta en el intervalo de 1 a 8. En general, se prefieren precursores mas pequenos, porque la proporcion de fluor es mayor. Pueden usarse perfluorocarbonos cfclicos y/o insaturados. CF4 y C4F8 cfclico son precursores particularmente preferidos. Otros precursores adecuados incluyen C2F6, C3F8, C5F10 y los productos qufmicos HFA134a (1,1,1,2,-tetrafluoroetano) y HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que se usan comunmente como propelentes en dispositivos dispensadores de medicamentos.

En realizaciones en las que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de carburo de metal, el precursor puede ser un hidrocarburo, preferiblemente metano o etano, tambien se prefieren C3H8 y C4H10. En general, pueden usarse alcanos de formula CnH2n+2 en la que n es de 1 a 12. Pueden usarse alquenos y alquinos. Pueden usarse hidrocarburos cfclicos como precursor.

Ventajosamente, al menos parte de la etapa de tratamiento con plasma se realiza bajo el control de polarizacion de CC o usando una polarizacion de CC minima. Toda la etapa de tratamiento con plasma puede realizarse bajo el control de polarizacion de CC o, alternativamente, puede emplearse control de polarizacion de CC en un punto deseado despues del comienzo de la etapa de tratamiento con plasma.

Normalmente, si no se emplea control de polarizacion de CC, entonces la etapa de tratamiento con plasma se implementa usando un modo de potencia directa con una polarizacion de CC minima.

La energfa de bombardeo de iones entrantes creados en el plasma es proporcional a la tension de polarizacion de CC. Preferiblemente, el control de polarizacion de CC se realiza usando una tension de polarizacion de CC en el intervalo de 100 a 800 voltios, preferiblemente en el intervalo de 350 a 700 voltios, lo mas preferiblemente en el intervalo de 400 a 550 voltios. Con estas polarizaciones de CC, el nivel de bombardeo ionico es significativo, y se aceleran significativamente iones de fluor de modo que llegan a incorporarse en la superficie sin ninguna polimerizacion en superficie. Pueden eliminarse mediante pulverizacion catodica las especies no deseadas presentes sobre la superficie tales como carbono, oxidos nativos y otros materiales perjudiciales. De manera ventajosa, la tension de polarizacion de CC es mayor de o igual a 350 voltios, preferiblemente es de 500 voltios. En realizaciones (tales como el funcionamiento en modo de potencia directa) en las que se emplea una polarizacion de CC minima, la polarizacion de CC minima adoptada puede estar en los intervalos indicados anteriormente en relacion con la tension de polarizacion de CC usada bajo el control de polarizacion de CC.

En determinadas realizaciones preferidas, la etapa de tratamiento con plasma se realiza aplicando un potencial de RF al componente. De esta manera, en componentes huecos, puede crearse un efecto de “catodo hueco” que es ventajoso puesto que los electrones emitidos al potencial de RF del componente no pueden escaparse facilmente. El efecto puede ser un plasma que es significativamente mas energetico que el volumen alejado del componente. Este efecto es particularmente pronunciado cuando el componente es un bote, en el que los electrones emitidos en la parte interior del bote al potencial de RF del bote no pueden escapar de la parte interior del bote. En estas condiciones, la superficie puede bombardearse intensamente, de manera sorprendente, con fluor reactivo usando niveles de potencia sorprendentemente bajos, proporcionando de ese modo un procedimiento eficaz. Para componentes que no son huecos y no pueden utilizar este efecto, ponerlos al potencial de RF proporciona un mejor bombardeo en superficie debido a la aceleracion de iones en la envolvente del plasma creada en la superficie que va a tratarse.

Alternativamente, la etapa de tratamiento con plasma puede realizarse manteniendo el componente conectado a tierra. Este enfoque se prefiere particularmente con realizaciones en las que se produce posteriormente un recubrimiento depositado por plasma, puesto que el procedimiento de recubrimiento con plasma posterior se realiza

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ventajosamente con el componente metalico conectado a tierra, y por tanto es posible realizar la modificacion en superficie y las etapas de deposicion de plasma posteriores con una alteracion minima del aparato usado para tratar el componente.

Preferiblemente, la etapa de tratamiento con plasma se realiza usando una densidad de potencia en el intervalo de 0,05 a 5 Wcm-2, preferiblemente de 0,1 a 1 Wcm-2.

El componente puede someterse a una etapa de limpieza antes de la etapa de modificacion en superficie. Preferiblemente, la etapa de limpieza utiliza un tratamiento de limpieza con plasma, y lo mas preferiblemente se forma un plasma usando argon. Es importante que se excluya el oxfgeno de cualquier etapa de limpieza, puesto que la oxigenacion de la superficie del componente puede hacer mas diffcil la conversion de la superficie a un fluoruro o carburo. Adicionalmente, cualquier cantidad de oxfgeno absorbido en las paredes del aparato de procesamiento puede lixiviar y disociar cualquier recubrimiento de plasma depositado posteriormente, haciendo que la etapa de recubrimiento de plasma posterior sea mas diffcil y desfavorable tambien.

Segun un cuarto aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de fabricacion de un dispositivo dispensador de medicamentos, incluyendo el metodo las etapas de:

tratar un componente del dispositivo dispensador en un metodo segun el tercer aspecto de la invencion; y

ensamblar los componentes para proporcionar un dispositivo dispensador de medicamentos ensamblado.

Aunque se ha descrito la invencion anteriormente, se extiende a cualquier combinacion inventiva expuesta o en la siguiente descripcion, los dibujos o las reivindicaciones.

Se describiran ahora realizaciones de metodos y dispositivos dispensadores segun la invencion con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

la figura 1 es una vista en seccion transversal de un dispositivo dispensador presurizado; y

la figura 2 muestra una primera realizacion de una disposicion para el tratamiento de un cuerpo de bote; y

la figura 3 muestra una segunda realizacion de una disposicion para el tratamiento de un cuerpo de bote.

La figura 1 representa un dispositivo dispensador presurizado, mostrado generalmente en 10, que comprende un alojamiento 12 que recibe una disposicion 14 que contiene medicamento a presion. El alojamiento 12 comprende una parte 12a cilmdrica de extremos abiertos en la que se dispone la disposicion 14 que contiene medicamento a presion, y un conducto 12b de extremos abiertos que sirve como boquilla. El alojamiento 12 comprende ademas una pared 12c interna que soporta un receptaculo 12d que tiene un paso 12e que recibe el vastago de valvula de la disposicion de recipiente de medicamento a presion. El paso 12e se comunica con un orificio 12f que a su vez esta en comunicacion con el conducto de salida definido por el conducto 12b de extremos abiertos. La pared 12c interna tiene varias aberturas 12g formadas en la misma que permiten que fluya aire desde la zona superior del alojamiento 12 a la parte interior del conducto 12b de extremos abiertos.

Se describiran ahora en mas detalle la estructura y el funcionamiento de la disposicion 14 de recipiente de medicamento a presion. La disposicion 14 comprende un cuerpo 16 de bote sobre el que se engasta un casquillo 18. Sobre el casquillo 18 hay montado un sistema de valvula de dosificacion, mostrado generalmente en 20. El sistema 20 de valvula de dosificacion comprende un vastago 22 de valvula, del que una parte esta dispuesta en un elemento 24 de valvula. El vastago 22 de valvula y el elemento 24 de valvula estan ubicados ambos en un alojamiento 26 de valvula, y el vastago 22 de valvula tiene un movimiento alternativo axialmente en contra de la accion de un resorte 28 que desplaza el vastago 22 de valvula a una posicion cerrada tal como se muestra en la figura 1.

El sistema 20 de valvula de dosificacion comprende ademas una camara 30 de dosificacion que esta definida por el elemento 24 de valvula y una parte del vastago 22 de valvula junto con sellos 32, 34 interno y externo. El sello 32 interno actua para sellar el elemento 24 de valvula contra el alojamiento 26 de valvula, y separa la camara 30 de dosificacion de la parte 36 interior del alojamiento 26 de valvula. El sello 34 externo actua para sellar el elemento 24 de valvula y el alojamiento 26 de valvula contra el casquillo 18, y tambien sella la camara 30 de dosificacion desde la parte exterior de la disposicion 14 de recipiente de medicamento a presion.

Se proporciona un sellado adicional mediante un sello 42 de cuerpo de bote que actua para sellar el cuerpo 16 de bote contra el casquillo 18 tras el engastado del mismo. El alojamiento 26 de valvula tiene una pluralidad de ranuras 38 que permiten que la parte 36 interior del alojamiento 26 de valvula se comunique con la parte 40 interior del cuerpo 16 de bote. El vastago 22 de valvula tiene dos canales 44, 46. Cada canal, 44, 46 comprende un paso longitudinal y un paso transversal. El paso transversal del canal 44 de vastago de valvula esta dispuesto de modo que, cuando la disposicion 14 de recipiente de medicamento a presion esta en su posicion cerrada tal como se muestra en la figura 1, la camara 30 de dosificacion esta en comunicacion con la parte 36 interior del alojamiento 26

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de valvula y, por tanto, esta tambien en comunicacion con la parte 40 interior del cuerpo 16 de bote. Tal como se explica en mas detalle a continuacion, el volumen de la camara 30 de dosificacion corresponde al volumen de fluido que contiene medicamento administrado en una unica dosis. En la posicion cerrada mostrada en la figura 1, la dosis esta totalmente contenida en la camara 30 de dosificacion y no puede escapar a la parte exterior de la disposicion 14 de recipiente de medicamento a presion debido a la accion del sello 34 externo.

Para liberar una dosis de fluido que contiene medicamento, se empuja el vastago 22 de valvula en contra de la accion de desplazamiento del resorte 28 a la parte 36 interior del alojamiento 26 de valvula en una medida que el canal 44 de vastago de valvula ya no se comunica con la camara 30 de dosificacion. El vastago 22 de valvula se disena de modo que, en esta posicion de dispensacion, el canal 46 de vastago de valvula del vastago 22 de valvula se comunica con la camara 30 de dosificacion, permitiendo de ese modo que se dispense la dosis de fluido que contiene medicamento en la camara 30 de dosificacion a traves del vastago 22 de valvula. La dosis pasa entonces a traves del paso 12e, el orificio 12f y el conducto 12b de extremos abiertos para salir del dispositivo.

Cuando el vastago 22 de valvula se libera posteriormente, la accion de desplazamiento del resorte 28 hace que el vastago 22 de valvula retroceda hacia la posicion mostrada en la figura 1. Por tanto, el canal 46 de vastago de valvula adopta una posicion mediante la cual la camara 30 de dosificacion se sella contra la parte exterior, y el canal 44 de vastago de valvula adopta una posicion mediante la cual la parte 36 interior del alojamiento 26 de valvula esta en comunicacion con la camara 30 de dosificacion. Debido al diferencial de presion entre la parte 40 interior a presion relativamente alta del cuerpo 16 de bote y la presion relativamente baja de la camara 30 de dosificacion, la camara 30 de dosificacion se rellena con otra dosis del fluido que contiene medicamento.

El dispositivo 10 dispensador presurizado mostrado en la figura 1 es un ejemplo de un dispositivo de este tipo, y se conocen muchas otras disposiciones de dosificacion que difieren en mayor o menor grado en su modo de accion preciso. La presente invencion no reivindica el modo de accion del dispositivo mostrado en la figura 1 ni de ningun otro dispositivo dispensador presurizado. Mas bien, la presente invencion proporciona dispositivos y componentes para los mismos que se tratan de modo que se inhiban las perdidas de medicamentos en las superficies internas del dispositivo, y metodos asociados de produccion de tales dispositivos y componentes. Se proporciona el dispositivo mostrado en la figura 1 para ayudar en la apreciacion del lector sobre como podrfa aplicarse la presente invencion. El lector experto apreciara que la presente invencion puede aplicarse a otros disenos de dispositivo dispensador presurizado distintos al mostrado en la figura 1, y en efecto puede aplicarse a diferentes tipos de dispositivos dispensadores de medicamentos que los dispositivos dispensadores presurizados.

La presente invencion proporciona metodos de tratamiento en superficie que inhiben las perdidas del medicamento en las superficies internas del dispositivo de dispensacion presurizado. El procedimiento utiliza una modificacion en superficie de un sustrato metalico en lugar de los procedimientos de recubrimiento directo del sustrato metalico de la tecnica anterior. Sin embargo, la invencion engloba la deposicion de un recubrimiento de polfmero sobre el sustrato metalico modificado en superficie. Se describira ahora una primera realizacion de la invencion con referencia a un procedimiento de fluoracion, en el que el tratamiento en superficie produjo restos de fluoruro de metal en la superficie de un cuerpo de bote. En condiciones de plasma correctas, puede descomponerse por completo un precursor gaseoso de fluorocarbono en sus constituyentes atomicos. En condiciones de control de procedimiento adecuadas tales como presion, potencia y tiempo de residencia del gas precursor, no se produce polimerizacion y no se recubren las superficies sometidas al plasma. En su lugar, se bombardea la superficie con atomos/iones de fluor y carbono. Se ha encontrado que CF4 es el precursor de fluorocarbono gaseoso mas adecuado, y sin querer limitarse a ninguna teorfa particular, se cree que esto es debido a que la molecula de CF4 proporciona la mayor razon posible de fluor con respecto a carbono. Otros precursores adecuados incluyen C2F6, C3F8, C4F8, CF5F10, HFA134a y HFA227.

La figura 2 muestra una disposicion en la que un cuerpo 50 de bote se modifica en superficie segun la invencion. En la disposicion, el cuerpo 50 de bote se mantiene al potencial de RF colocando el bote 50 sobre una mesa 52 plana que se mantiene a su vez al potencial de RF. El bote 50 y la mesa 52 se colocan en el interior de un reactor 54 de plasma que actua como electrodo de conexion a tierra. El electrodo de conexion a tierra puede ser la propia camara de plasma o un electrodo adicional. El reactor 54 de plasma tiene una entrada 56 de alimentacion de gas y una salida 58 para emitir gases. El reactor 54 de plasma esta conectado a una fuente de suministro de gas adecuada y a un sistema de escape adecuado que incluye una disposicion de bombeo. Estos elementos adicionales no se muestran en la figura 2, pero se le ocurriran facilmente disposiciones adecuadas al propio lector experto. El gas de fluorocarbono precursor se suministra al reactor 54 de plasma a traves de la entrada 56 de alimentacion de gas desde la fuente de suministro que normalmente incluye uno o mas controladores de flujo masico. Se produce la modificacion en superficie cuando se hace fluir el precursor de fluorocarbono gaseoso al interior del reactor 54 de plasma, y se produce un plasma adecuado. Normalmente, se aplica una potencia de RF de 13,56 MHz al bote 50, y se hace incidir el plasma usando tecnicas bien conocidas en la tecnica. Podrfan usarse otras frecuencias de RF para un mismo efecto, y se anticipa que podrfan utilizarse frecuencias dentro del intervalo de 4 kHz a 20 MHz en un modo continuo o pulsado. Durante el procedimiento, el fluor (o bien neutro o bien ionizado) reacciona con la capa de superficie de oxido de metal del bote 50 y desplaza preferentemente el oxfgeno, formando de ese modo un fluoruro de metal. En una realizacion preferida, el bote esta formado por aluminio, y antes del tratamiento tiene una capa de superficie de oxido de aluminio, que es nativa o procesada. La modificacion en superficie segun la invencion

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proporciona una capa de superficie de fluoruro de aluminio, que es extremadamente estable y proporciona un sustrato que no autocataliza/degrada muchas formulaciones farmacologicas y es menos propenso a su vez a la corrosion.

Se prefiere mantener el bote 50 al potencial de RF durante el procedimiento, puesto que puede desarrollarse un plasma intenso. En particular, el electrodo de RF adopta una polarizacion de CC en control de potencia directa. El nivel de esta polarizacion de CC es proporcional a la energfa de bombardeo de iones entrantes creados en el plasma. Si la polarizacion de CC supera aproximadamente los 350 voltios, entonces el nivel de bombardeo es significativo, y se aceleran iones de fluor en una medida en que se incorporan facilmente en la superficie del bote, y pueden eliminarse mediante pulverizacion catodica carbono, oxidos nativos y otros materiales perjudiciales. El procedimiento es particularmente eficaz por encima de 500 voltios. Resulta particularmente ventajoso si la fuente de alimentacion al bote 50 se dirige bajo el control de polarizacion de CC, es decir, se permite que fluctue la potencia mientras se dirige una alta polarizacion de CC constante. De esta manera, el nivel de bombardeo y tratamiento durante el procedimiento se mantiene constante. Se observa una ventaja adicional cuando se tratan componentes tales como un cuerpo 50 de bote, en los que se desarrolla el plasma dentro de una zona sustancialmente encerrada. En este caso, se observa un efecto similar al de “catodo hueco”, y se ha encontrado que los electrones emitidos al potencial de RF del cuerpo 50 de bote (que se dirigen mediante la polarizacion de cC) no pueden escapar de los lfmites ffsicos del cuerpo 50 de bote. El efecto es que el plasma creado dentro del cuerpo 50 de bote es muchas veces mas energetico que el del volumen en la parte exterior del bote. Esto da como resultado que la superficie se bombardea intensamente con fluor reactivo a niveles de potencia significativamente menores de lo que podrfa esperarse, lo que tiene el efecto de que el procedimiento es mas eficaz. Como ejemplos representativos pero no limitativos de condiciones de procedimiento, la presion en el reactor de plasma puede estar en el intervalo de 1x10-2 a 10 mbar, siendo un intervalo preferido de 7x10-2 a 3x10-1 mbar. Pueden utilizarse densidades de potencia de entre 0,05 y 5 Wcm-2. La polarizacion de CC puede estar en el intervalo de 100 a 800 voltios, aunque, tal como se menciono anteriormente, se prefiere una polarizacion de CC de mas de 350 voltios. La polarizacion de CC es normalmente de menos de 700 voltios, y ventajosamente esta en el intervalo de 400 a 550 voltios. Una pluralidad de cuerpos de bote pueden colocarse sobre la mesa 52 para proporcionar un procedimiento de tratamiento discontinuo. Se prefiere el uso de perfluorocarbonos, aunque el procedimiento tambien funcionara con hidrofluorocarbonos, si bien es cierto que algunos comprometen la velocidad y/o eficacia del procesamiento.

Se ha usado XPS para caracterizar la superficie fluorada de cuerpos de bote de aluminio que se han tratado de esta manera. Tras prensado y lavado, la superficie de un bote tal como se recibe contiene un alto grado de oxido (normalmente del 40 al 55% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS) y del 20 al 30% at. de carbono procedente de aceites para estirado o de adsorcion general a partir de la atmosfera. Tras la fluoracion segun la invencion, se observa un desplazamiento qufmico distinto del oxido de aluminio a un fluoruro con aproximadamente el 5% at. de oxfgeno, el 45% at. de fluor tal como se mide mediante XPS, siendo el resto aluminio y sus elementos de aleacion. Se observa un segundo pico en los espectros de XPS de los cuerpos de bote de aluminio antes del tratamiento segun la invencion. Sin querer limitarse a ninguna teorfa o conjetura particular, se cree que el segundo pico corresponde a iones de metal sin reaccionar. Sin el tratamiento, se cree que esta presente aproximadamente el 30% at. de iones de metal en la superficie. Tras el tratamiento, el contenido de iones de metal sin reaccionar disminuye sustancialmente, y es posible reducir el contenido de iones de metal por debajo del 1% at.

La figura 3 representa una realizacion adicional en la que se realiza modificacion en superficie, y posteriormente se deposita un recubrimiento de polfmero sobre un cuerpo 60 de bote. En esta realizacion, el cuerpo 60 de bote esta conectado a tierra, y un electrodo 62 de RF alargado esta dispuesto en la parte interior del cuerpo 60 de bote sustancialmente a lo largo del eje longitudinal del cuerpo de bote. El cuerpo 60 de bote reside en un reactor 64 de plasma que tiene una entrada 66 de alimentacion de precursor gaseoso y una salida 68 para emitir gases. Como con la realizacion mostrada en la figura 2, se usaran una fuente de suministro de gas y un sistema de escape apropiados (no mostrados) junto con la disposicion mostrada en la figura 3. El electrodo 62 de RF puede ser de cualquier forma adecuada, tal como un pasador o estructura similar o una bobina. Tras las etapas de procedimiento iniciales tales como limpieza (que se describe en mas detalle a continuacion), se introduce el gas precursor de procedimiento en el reactor 64 de plasma bajo control de flujo masico. Se permite que se estabilice la presion en el reactor 64 de plasma en las condiciones de procedimiento, y se controla mediante una disposicion adecuada tal como una valvula de regulacion de mariposa (no mostrada) en la salida 68 de escape o alternativamente mediante un flujo de gas usando un controlador de flujo masico. Se suministra la potencia al electrodo 62 de RF, y se crea un plasma relativamente intenso para proporcionar la modificacion en superficie. El gas precursor puede ser un perfluorocarbono para producir una superficie fluorada que tiene restos de metal-fluor y un recubrimiento de polfmero de fluorocarbono posterior, o puede ser un precursor de hidrocarburo que se usa para proporcionar una superficie modificada que tiene restos de carburo de metal y un recubrimiento de polfmero de hidrocarburo posterior. El recubrimiento puede ser cualquier capa polimerizada. En condiciones de procedimiento representativas, se observa que el contenido de oxfgeno en la superficie interior del cuerpo 60 de bote disminuye desde del 40 al 44% at. hasta del 5 al 10% at. tal como se mide mediante XPS en el plazo de dos minutos desde el comienzo del procesamiento. Para el resto del procedimiento, la fuente de alimentacion se cambia al o se mantiene en el modo de polarizacion de CC, y se recubre la superficie modificada con una capa polimerizada por plasma. La capa polimerizada por plasma puede depositarse en su lugar usando un modo de potencia directa. Con la configuracion mostrada en la figura 3, con el electrodo 62 de RF colocado en el cuerpo 60 de bote conectado a tierra, aumenta la resistencia electrica eficaz del bote a medida

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que el bote se va recubriendo progresivamente. Como resultado, se reduce la trayectoria normal de los electrones hasta el bote conectado a tierra a medida que aumenta el grosor del recubrimiento. Normalmente se usa un funcionamiento con potencia directa en los procedimientos de polimerizacion por plasma de la tecnica anterior para el recubrimiento de componentes, tales como cuerpos de bote, para dispositivos dispensadores de medicamentos. Sin embargo, en el funcionamiento con potencia directa normal, se reducira la emision de electrones desde la fuente de alimentacion a medida que avanza el procesamiento, se reducira la autopolarizacion de CC, y disminuira la intensidad del plasma, dando como resultado un debil recubrimiento poroso en sus ultimas fases. En cambio, funcionando con un control de polarizacion de CC durante una proporcion significativa o la totalidad del ciclo de recubrimiento, se fija la polarizacion de CC, y se mantiene una emision de electrones constante que mantiene a su vez una densidad de plasma constante. Esto proporciona una velocidad de deposicion constante, y un recubrimiento uniforme, de alta calidad, tanto en cuanto a la extension lateral del recubrimiento, como en cuanto a la profundidad de recubrimiento. Esta velocidad estable de recubrimiento puede mantenerse hasta que se obtiene un grosor deseado. Normalmente, el grosor deseado esta en el intervalo de 15 a 200 nm, pero la invencion no esta limitada a este respecto. Durante la polimerizacion, la polarizacion de CC esta preferiblemente en el intervalo de 50 a 500 V, lo mas preferiblemente de 50 a 350 V. Se encuentra una ventaja adicional del control de polarizacion de CC de la polimerizacion por plasma de un recubrimiento al final del procedimiento. Es tfpico en la tecnica anterior que los componentes recubiertos se almacenen durante entre uno y siete dfas de modo que se permite que se saturen los sitios de superficie reactivos en el recubrimiento. En el procedimiento descrito en relacion con la figura 3, la fuente de alimentacion y el modo de polarizacion de CC pueden simplemente inactivarse, y se permite que el suministro del monomero gaseoso fluya durante un periodo despues de eso, que esta normalmente en el intervalo de 5 segundos a 10 minutos, siendo un intervalo preferido de 30 segundos a 1 minuto. La intensidad del plasma disminuye gradualmente a medida que se agotan los electrones en el deposito capacitivo, permitiendo que se proyecte sobre la superficie un plasma que contiene especies relativamente menos ionizadas, hasta que se proyecte sobre la superficie monomero “puro”, no ionizado. El efecto es “coronar” el recubrimiento con monomero y especies no reactivas, lo que permite que se recupere el componente recubierto del reactor 64 de plasma sin que se requiera un periodo de reposo posterior.

La configuracion mostrada en la figura 3 en la que el componente que va a tratarse esta conectado a tierra y se usa un electrodo de RF independiente, es una configuracion preferida para la polimerizacion por plasma de un recubrimiento de polfmero. La configuracion tambien es adecuada para la etapa de modificacion en superficie inicial. La ventaja de usar la misma configuracion tanto para la etapa de modificacion en superficie como para la etapa de polimerizacion por plasma posterior es que pueden realizarse las dos etapas como parte de un funcionamiento continuo. Resulta particularmente ventajoso que el gas/monomero puede usarse tanto como precursor para la etapa de modificacion en superficie, como tambien como gas de monomero para la etapa de recubrimiento con plasma. Cuando la superficie del componente se convierte en restos de fluoruro de metal, se prefiere que los precursores/monomeros sean uno de CF4, C2F6, C3F8, C4F8, HFA134a o HFA224. Cuando se pretende que la modificacion de la superficie de los componentes produzca una capa de carburo de metal, se prefiere que el precursor/monomero sea metano o etano, pero tambien podrfan usarse otros alcanos, alquenos y alquinos hasta C5.

El componente tratado mediante la presente invencion puede someterse a una etapa de limpieza previa antes de la etapa de modificacion en superficie. Es comun en la tecnica anterior usar una etapa de limpieza previa que utiliza oxfgeno. Los presentes inventores se han dado cuenta de que el uso de oxfgeno en la etapa de limpieza previa, o en efecto en cualquier otra parte en el procesamiento del componente, es altamente desfavorable. Los presentes inventores han encontrado que la presencia de oxfgeno es perjudicial para la acumulacion de recubrimientos de polfmero y para su adhesion. El oxfgeno absorbido, por ejemplo, en las paredes del reactor de plasma y otras partes puede lixiviar para disociar el recubrimiento y/o el monomero, lo que es perjudicial para el polfmero y aumenta el tiempo de procesamiento. Por tanto, cualquier etapa de limpieza previa debe excluir el oxfgeno. Una etapa de limpieza previa particularmente util usa plasma de argon para limpiar el componente antes de la etapa de modificacion en superficie.

Claims

1.: Dispositivo dispensador para dispensar un medicamento, incluyendo el dispositivo al menos un componente metalico que tiene al menos una superficie no metalica que entra en contacto con el medicamento durante

5: el almacenamiento o uso del dispositivo, en el que dicha superficie no metalica tiene una superficie de contacto con el componente metalico subyacente que comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal y/o carburo de metal, y la superficie de contacto comprende menos del 15% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS.

10 2.: Dispositivo dispensador segun la reivindicacion 1, en el que la superficie no metalica consiste esencialmente en la superficie de contacto de modo que la superficie de contacto entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo.

3. 15: Dispositivo dispensador segun la reivindicacion 1, en el que la superficie no metalica incluye un recubrimiento que se deposita sobre la superficie de contacto de modo que el recubrimiento entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo.

4.: Dispositivo dispensador segun la reivindicacion 3, en el que el recubrimiento es un recubrimiento de polfmero o un recubrimiento inorganico.

20 5.: Dispositivo dispensador segun la reivindicacion 4, en el que el recubrimiento es un recubrimiento de polfmero polimerizado por plasma.

6. 25: Dispositivo dispensador segun la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, en el que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal, y el recubrimiento de polfmero es un polfmero de fluorocarbono.

7.: Dispositivo dispensador segun la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, en el que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de carburo de metal, y el recubrimiento de polfmero es un polfmero de

30: hidrocarburo.

8.: Dispositivo dispensador segun cualquier reivindicacion anterior, en el que la superficie de contacto comprende menos del 10% at., preferiblemente menos del 7% at., lo mas preferiblemente menos del 5% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS.

35 9.: Dispositivo dispensador segun cualquier reivindicacion anterior, en forma de un dispositivo dispensador presurizado que dispensa el medicamento en un fluido portador.

10. 40: Dispositivo dispensador segun cualquier reivindicacion anterior, que incluye un cuerpo de bote metalico, en el que la superficie no metalica es una superficie interior del cuerpo de bote.

11.: Dispositivo dispensador segun cualquier reivindicacion anterior, en el que el componente metalico esta formado de aluminio.

45 12.: Componente metalico para un dispositivo dispensador que dispensa un medicamento, teniendo el componente al menos una superficie no metalica que entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo, en el que dicha superficie tiene una superficie de contacto con el componente metalico subyacente que comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal y/o carburo de metal, y comprende menos del 15% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS.

50 13.: Componente metalico segun la reivindicacion 12, en forma de un cuerpo de bote metalico para su uso en un dispensador presurizado que dispensa el medicamento en un fluido portador, en el que la superficie no metalica es una superficie interior del cuerpo de bote.

55 14.: Metodo de tratamiento de un componente metalico de un dispositivo dispensador de medicamentos, teniendo el componente al menos una superficie no metalica que entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo, incluyendo el metodo las etapas de:

60: proporcionar dicho componente; y

65: modificar en superficie dicha superficie en una etapa de tratamiento con plasma usando un precursor que contiene fluor y/o carbono en condiciones que incluyen una ausencia sustancial de oxfgeno que conducen a la formacion de una superficie de contacto con el componente metalico subyacente, en el que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal y/o carburo de metal, y comprende menos del 15% at. de oxfgeno tal como se mide mediante XPS.

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Metodo segun la reivindicacion 14, que incluye ademas las etapas de depositar un recubrimiento sobre la superficie de contacto de modo que el recubrimiento entra en contacto con el medicamento durante el almacenamiento o uso del dispositivo.

Metodo segun la reivindicacion 16, en el que el recubrimiento es un recubrimiento de polfmero depositado mediante polimerizacion por plasma.

Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de fluoruro de metal, y el precursor es un fluorocarbono, preferiblemente un perfluorocarbono, lo mas preferiblemente CF4.

Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que la superficie de contacto comprende sustancialmente restos de carburo de metal, y el precursor es un hidrocarburo, preferiblemente metano o etano.

Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que al menos parte de la etapa de tratamiento con plasma se realiza bajo el control de polarizacion de CC.

Metodo segun la reivindicacion 19, en el que el control de polarizacion de CC se realiza usando una tension de polarizacion de CC en el intervalo de 100 a 800 voltios, preferiblemente en el intervalo de 350 a 700 voltios, lo mas preferiblemente en el intervalo de 400 a 550 voltios.

Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que al menos parte de la etapa de tratamiento con plasma se realiza usando una polarizacion de CC minima.

Metodo segun la reivindicacion 21, en el que la polarizacion de CC minima esta en el intervalo de 100 a 800 voltios, preferiblemente en el intervalo de 350 a 700 voltios, lo mas preferiblemente en el intervalo de 400 a 550 voltios.

Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22, en el que la etapa de tratamiento con plasma se realiza aplicando un potencial de RF al componente.

Metodo segun la reivindicacion 23, en el que el componente es un cuerpo de bote, y la etapa de modificacion en superficie se realiza para formar una superficie de contacto que comprende sustancialmente restos de fluor.

Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22, en el que la etapa de tratamiento con plasma se realiza manteniendo el componente conectado a tierra.

Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 25, en el que la etapa de tratamiento con plasma se realiza usando una densidad de potencia en el intervalo de 0,05 a 5 Wcm-2, preferiblemente de 0,1 a 1 Wcm-2.

Metodo de fabricacion de un dispositivo dispensador de medicamentos, incluyendo el metodo las etapas de: tratar un componente del dispositivo dispensador en un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26; proporcionar otros componentes del dispositivo; y ensamblar los componentes para proporcionar un dispositivo dispensador de medicamentos ensamblado.