ES2563246T3

ES2563246T3 - Polímeros reticulados y productos médicos derivados de polioxazolina nucleofílicamente activada

Info

Publication number: ES2563246T3
Application number: ES13712382.4T
Authority: ES
Inventors: Johannes Caspar Mathias Elizabeth Bender; Richard Hoogenboom; Jan Cornelis Maria Van Hest; Harry Van Goor
Original assignee: Bender Analytical Holding BV
Current assignee: Bender Analytical Holding BV
Priority date: 2012-03-16
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2016-03-11
Anticipated expiration: 2033-03-15
Also published as: CN104271638B; JP2017221679A; BR112014022821A2; US9416228B2; US20160319075A1; WO2013137736A1; CN104271638A; BR112014022821B1; JP6372000B2; JP6178399B2; BR112014022821A8; EP2825582B1; HK1206049A1; JP2015511507A; US9868822B2; EP2825582A1; US20150045507A1

Abstract

Producto médico biocompatible que comprende al menos 1%, preferiblemente al menos 25%, en peso de sustancia seca de un polímero reticulado de manera covalente que es obtenido al reaccionar una polioxazolina nucleofílicamente activada (NU-POX) con un agente de reticulación electrofílico diferente de una polioxazolina electrolíticamente activada, donde dicha NU-POX comprende m grupos nucleofílicos; y dicho agente de reticulación electrofílico comprende n grupos electrofílicos, donde los m grupos nucleofílicos son capaces de reaccionar con los n grupos electrofílicos para formar enlaces covalentes; donde m>=2, n>=2 y m+n >=5; y donde la NU-POX comprende al menos 30 unidades de oxazolina en el caso de que el agente de reticulación electrofílico sea un isocianato.

Description

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Polfmeros reticulados y productos medicos derivados de polioxazolina nucleofflicamente activada Campo tecnico de la invencion

[0001] La invencion se refiere a un polfmero biocompatible reticulado de manera covalente que es obtenido al reaccionar polioxazolina nucleofflicamente activada (NU-POX) con un agente de reticulacion electrolfticamente activado.

[0002] Tambien proporcionado es un equipo para producir un polfmero biocompatible reticulado de NU-POX con un agente de reticulacion electrolfticamente activado.

[0003] La invencion ademas proporciona un producto medico que comprende al menos 1% en peso de sustancia seca de dicho polfmero reticulado.

Ejemplos de tales productos medicos son implantes medicos incluyendo implantes de hueso, implantes de tejido blando, implantes adhesivos, recubrimientos en implantes, suturas, sellantes de tejido adhesivo y cintas de tejido adhesivo.

Antecedentes de la invencion

[0004] Adhesivos de tejido tienen muchas aplicaciones medicas potenciales, incluyendo cierre de la herida, complementacion o sustitucion de suturas o grapas en procedimientos quirurgicos, adhesion de aposiciones o incrustaciones sinteticas en la cornea, dispositivos de administracion de farmacos, y como barreras anti-adhesion para prevenir adhesiones postoperatorias.

[0005] Adhesivos de tejido convencional incluyen sellantes de fibrina, sellantes a base de cianoacrilato y otros sellantes sinteticos y macromeros polimerizables.

Algunos de estos sellantes convencionales son solo adecuados para una gama especffica de aplicaciones de adhesivo.

Por ejemplo, adhesivos a base de cianoacrilato han sido usados para cierre de la herida topico, pero la liberacion de productos de degradacion toxica limita su uso para aplicaciones internas.

Adhesivos basados en fibrina son costosos, frecuentemente necesitan almacenamiento refrigerado, son de polimerizacion lenta, tienen limitada fuerza mecanica, y plantean un riesgo de infeccion vfrica.

[0006] Para ciertas aplicaciones, por ejemplo, aplicaciones oftalmicas tales como lesiones de sellado resultantes de traumatismo tales como rasgaduras corneales, o de procedimientos quirurgicos tales como procedimientos de vitrectomfa, hernias abdominales, cirugfa de catarata, cirugfa LASIK, cirugfa de glaucoma, y trasplantes corneales; aplicaciones de neurocirugfa, tal como sellado la dura; tapado para sellar una fistula o el punctum, se necesitan adhesivos de tejido de degradacion lenta.

[0007] La ultima decada han sido desarrollados diferentes tipos de adhesivos de tejido de hidrogel (semi)sintetico que tienen propiedades adhesivas mejoradas y son no-toxicos.

La mayor parte de estos adhesivos de tejido de hidrogel, como DuraSeal®, estan qufmicamente basados en una PEGilacion llamada de proceso usada en tratamientos modificados por polfmero con precursores de polietilenglicol reactivo (PEG) como, por ejemplo, glutarato de PEG-succinimidilo.

Estos adhesivos de tejido de hidrogel, basados en PEGilacion, tfpicamente se hinchan o disuelven demasiado rapidamente, o carecen de cohesion suficiente (fuerza mecanica de interconexion), asf disminuyendo su eficacia como adhesivos quirurgicos.

Ademas, para aplicar estos adhesivos de tejido de hidrogel, puede ser necesitada tecnologfa de pulverizacion de jeringa doble que precisa preparacion de la muestra extensa de materias primas liofilizadas.

Al final, las propiedades de tales materiales basados en PEG no pueden ser facilmente controladas y el numero de grupos de NHS se limita al numero de extremidades de cadena; posiblemente comprendiendo multiples grupos de NHS por extremo de cadena dando como resultado una densidad de grupo de NHS alta en vez de grupos regularmente distribuidos.

[0008] WO 2002/062276 describe un sellante de tejido de hidrogel que comprende un precursor de glutarato de PEG-succinimidilo en forma de estrella, tambien conocido como star-PEG-NHS o star-PEG-NS o star-SG-PEG o star-PEG-SG, que reacciona con un precursor de trilisina.

El precursor star-SG-PEG se puede reconstituir en el fosfato de pH 4, mientras el precursor de trilisina se puede reconstituir en el bufer de borato de pH 8.

Al mezclar, enlaces de amida covalente entre aminas del precursor de trilisina y grupos de carboxilato terminal activado por NHS del precursor star-SG-PEG se forman.

[0009] WO 2010/059280 describe una hoja fibrosa anhidra que comprende un primer componente de polfmero fibroso, donde dicho polfmero contiene grupos electrofflicos o grupos nucleofflicos, y un segundo de componentes

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capaz de reticulacion del primer de componentes cuando dicha hoja se expone a un medio acuoso para formar un hidrogel reticulado que es adhesivo para tejido biologico.

Los ejemplos de la solicitud de patente internacional describen la preparacion de hojas fibrosas que comprenden aldehfdo de dextrano y polietilenglicol amina multi-brazo.

[0010] WO 00/33764 describe un metodo para preparar un polfmero reticulado biocompatible, que comprende:

• proporcionar un reticulador de molecula biocompatible pequeno con n grupos funcionales de reticulador, donde n es dos o mas, y donde los grupos funcionales de reticulador son bien electrofflicos o nucleofflicos;

• disolver el reticulador de molecula biocompatible pequeno en un primer solvente para formar una solucion de reticulador;

• proporcionar un polfmero funcional biocompatible con m grupos funcionales de polfmero funcional, donde m es dos o mas y la suma de n y m es cinco o mas, y donde los grupos funcionales de polfmero funcional son nucleofflicos si los grupos funcionales de reticulador son electrofflicos, y los grupos funcionales de polfmero funcional son electrofflicos si los grupos funcionales de reticulador son nucleofflicos;

• disolver el polfmero funcional biocompatible en un segundo solvente para formar una solucion de polfmero funcional; y

• combinar las soluciones de reticulador y polfmero funcional para reaccionar a los grupos funcionales de reticulador con los grupos funcionales de polfmero funcional. Polioxazolina es en ningun lugar mencionada en WO 00/33764.

[0011] WO 2005/109248 describe composiciones polimericas reticuladas de poli(2-alquil-2-oxazolina) hidrolizada y el uso de estas composiciones polimericas reticuladas en tinta de inyeccion de color.

[0012] WO 2009/043027 describe derivados multibrazo monofuncionales de polioxazolinas, al igual que conjugados de tales derivados de polyoxalina con farmacos.

[0013] Preparacion de un polfmero reticulado al reaccionar polioxazolina nucleofflicamente activada (NU-POX) con un agente de reticulacion electrolfticamente activado ha sido descrito por Luxenhofer (Thesis: Novel Functional Poly(2-oxazoline)s as Potential Carriers for Biomedical Applications, Technische Universitat Munchen (2007)).

Un poli(2-oxazoline) que comprende 20 unidades de 2-metil-2-oxazolina y 5 unidades de 2-aminoetil-2-oxazoline fue reticuladas con diisocianato de hexametileno.

Debido a la reactividad alta de isocianatos el hacia agua, la preparacion de hidrogel tenia que ser realizada en ausencia de agua.

Como un solvente bueno y compatible con agua (para inflamacion posterior) para poli(2-oxazolina)s fue elegido acetonitrilo.

El reticulador fue directamente anadido al solvente que fue posteriormente anadido al polfmero liofilizado.

Despues 10 min 1,5mL de agua fue anadido ante lo que el hidrogel inmediatamente se hincho.

[0014] Chujo et al. (Reversible Gelation of Polyoxazoline by Means of Diels-Alder Reaction, Macromolecules, 1990(23), 2636-2641) describe la preparacion de un hidrogel de polioxazolina mediante reaccion intermolecular Diels-Alder entre poli(N-acetiletilenimina) modificada por furano (PAEI) y PAEI modificado por maleimida, que fueron sintetizados del PAEI parcialmente-hidrolizado por la reaccion con acido furano o maleimidocarboxflico, respectivamente, en presencia de diciclohexilcarbodiimida.

[0015] Es de interes expandir la gama de polfmeros con implante o aplicaciones de sellante de tejido, especialmente proporcionar polfmeros con propiedades no posefdas por polfmeros basados en PEG mientras siendo de forma similar biocompatibles.

Resumen de la invencion

[0016] Los inventores han descubierto que un polfmero con implante y/o caracterfsticas de sellado excelentes se pueden obtener al reaccionar una polioxazolina nucleofflicamente activada (NU-POX) y al menos dos grupos nucleofflicos con un agente de reticulacion que comprende al menos dos grupos electrofflicos, dicho agente de reticulacion no siendo una polioxazolina electrolfticamente activada.

[0017] Asf, la invencion proporciona un producto medico biocompatible que comprende un polfmero reticulado de manera covalente que es obtenido al reaccionar una NU-POX con un agente de reticulacion electrofflica diferente a una polioxazolina electrolfticamente activada, dicha NU-POX que comprende m grupos nucleofflicos; y dicho agente de reticulacion electrofflico que comprende n grupos electrofflicos, donde los m grupos nucleofflicos son capaces de reaccion con los n grupos electrofflicos para formar enlaces covalentes; donde m>2, n>2 y m+n >5, y donde la NU- POX comprende al menos 30 unidades de oxazolina en caso de que el agente de reticulacion electrofflica es un isocianato.

[0018] Ejemplos de productos medicos biocompatibles segun la presente invencion incluyen implantes, sellantes de tejido, cinta de tejido adhesivo, material de sutura, espirales recubiertas polimericas y materiales hemostaticos.

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[0019] El polfmero reticulado de la presente invencion proporciona varias propiedades beneficiosas:

• Propiedades mecanicas del polfmero reticulado se pueden manipular eficazmente por control del nivel y naturaleza de cadena lateral de alquilo y/o funcionalizacion de grupo terminal y la longitud de cadena polimerica. Polimerizacion de 2-oxazolina cationica puede idoneamente ser usada para incorporar un gran numero de grupos activados en las cadenas laterales de alquilo del polfmero POX;

• Propiedades adhesivas del polfmero reticulado se pueden variar usando agentes de reticulacion electrofflicos diferentes y variando la cantidad de agentes de reticulacion electrofflicos que se usa en la preparacion del polfmero reticulado.

• Cohesion del polfmero reticulado se determina en gran medida por el numero/densidad de reticulaciones en el polfmero. El numero de reticulaciones en el polfmero se puede variar dentro de gamas amplias incorporando cantidades diferentes de grupos activados en las cadenas laterales de POX;

• El fndice de inflamacion del polfmero reticulado se puede controlar por manipulacion del numero de

reticulaciones y el tamano de las cadenas laterales en POX;

• Implantes hechos del polfmero reticulado son un deposito de farmaco ideal para administracion de farmacos

local. La liberacion de farmacos, tales como antibioticos, factores de crecimiento como VEGF y factor

osteogenico (BMP-2), se puede prolongar para ralentizar la difusion de la red de interconexion dependiendo de la naturaleza de las cadenas laterales de alquilo y la densidad de reticulaciones en la red y la degradabilidad;

• Biodegradabilidad del polfmero reticulado se puede controlar eficazmente por grupos hidrolizables de incorporacion, tales como esteres o carbonatos, en los copolfmeros. Esta ademas influido por el numero de reticulaciones internas. Asf, es posible afinar la biodegradabilidad del polfmero al uso destinado;

• Basado en POX-NHS terminalmente protegido en la investigacion para administracion de farmacos, POX parece tener sigilo y comportamiento antiincrustante similar o aun mejor que PEG. Para depuracion renal la POX deberfa preferiblemente tener un PM de 30,000 o menos.

[0020] Otro aspecto de la invencion se refiere a un polfmero biocompatible reticulado manera covalente que es obtenido al reaccionar NU-POX con un agente de reticulacion electrofflico diferente a una polioxazolina electrolfticamente activada, donde dicha NU-POX comprende m grupos nucleofflicos; y dicho agente de reticulacion electrofflico que comprende n grupos electrofflicos, donde los m grupos nucleofflicos son capaces de reaccion con los n grupos electrofflicos para formar enlaces covalentes; donde m>2, n>2 y m+n >5; donde la NU-POX comprende al menos 30 unidades de oxazolina en el caso de que el agente de reticulacion electrofflico sea un isocianato; y donde el numero total de grupos electrofflicos reaccionados y no-reaccionado s contenidos en el polfmero excede el numero total de grupos nucleofflicos reaccionados y no-reaccionados contenidos en el polfmero por al menos 3%, preferiblemente al menos 5%.

[0021] Otro aspecto de la invencion se refiere a un equipo para producir un polfmero reticulado biocompatible, dicho equipo comprendiendo la NU-POX y el agente de reticulacion electrolfticamente activado porscrito aquf antes.

Este equipo puede adecuadamente usarse para entregar materiales de sustitucion de hueso, implantes antiadhesivos (pelfculas), implantes adhesivos (por ejemplo un sellante de tejido para sitios de puncion arterial de cierre, o para embolizacion o para tratar incontinencia miccional).

[0022] El fndice en el que la reticulacion ocurre cuando la NU-POX y el agente de reticulacion electrolfticamente activado estan unidos se pueden controlar eficazmente mediante la inclusion de fluidos no inertes, tales como agua (varios pH), alcoholes y/o polioles.

[0023] El componente de NU-POX del producto medico biocompatible de la presente invencion ofrece las ventajas siguientes:

• debido a su equilibrio hidrofflico/hidrofobico, NU-POX puede ser soluble en fluidos organicos como etanol y diclorometano al igual que en el agua.

• NU-POX tiene propiedades amorfas excelentes con una temperatura de transicion vftrea marcadamente mas alta en comparacion con, por ejemplo, polietilenglicol.

• NU-POX tiene capacidades de formacion de pelfcula y es facil de plastificar con cantidades limitadas de plastificantes.

• Una ventaja de NU-POX sobre PEG nucleofflicamente activado es la posibilidad de incorporar grupos diferentes y tambien funcionales a lo largo de la cadena para afinar las propiedades polimericas para aplicaciones especfficas;

• Otra ventaja de NU-POX sobre PEG nucleofflicamente activado es que NU-POX puede ser co-polimerizada, permitiendo la preparacion de un copolfmero reticulado con caracterfsticas mecanicas que pueden variar dentro de una gama amplia;

• NU-POX proporciona un ambiente de proteccion para grupos electrofflicos en el implante cuando no esta expuesto a agua o fluidos corporales.

Descripcion detallada de la invencion

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[0024] Por consiguiente, un aspecto de la invencion se refiere a un producto medico biocompatible que comprende al menos 1% en peso de sustancia seca de polfmero reticulado de manera covalente que es obtenido al reaccionar una polioxazolina nucleofflicamente activada (NU-POX) con un agente de reticulacion electrolfticamente activado ademas de una polioxazolina electrolfticamente activada, dicha NU-POX que comprende m grupos nucleofflicos, y dicho agente de reticulacion electrolfticamente activado que comprende n grupos electrofflicos, donde los m grupos nucleofflicos son capaces de reaccion con los n grupos electrofflicos para formar enlaces covalentes, donde m>2, n>2 y m+n >5, donde la NU-POX comprende al menos 30 unidades de oxazolina en caso de que agente de reticulacion electrofflica sea un isocianato.

[0025] El termino “polioxazolina” como se utiliza en este caso se refiere a una poli(N-acilalquilenimina) o una poli(aroilalquilenimina) y es posteriormente referida como POX.

El termino “polioxazolina” como se utiliza en este caso tambien abarca copolfmeros de POX.

[0026] La terminologfa “agente de reticulacion electrolfticamente activada” como se utiliza en este caso se refiere a una polioxazolina que contiene al menos 2 grupos electrofflicos, sobre todo grupos electrofflicos seleccionados de grupos electrofflicos contenidos en la EL-POX son seleccionadas de esteres de acido carboxflico, esteres de sulfonato, esteres de fosfonato, tioesteres, esteres de pentafluorofenilo, esteres de p-nitrofenilo, esteres de p- nitrotiofenilo, grupos de haluro acido, anhfdridos, cetonas, aldehfdos, isocianato, tioisocianato, isociano, epoxidos, grupos hidroxilo activados, olefinas, eteres de glicidil, carboxilo, ester succinimidflico, carbonato de succinimidilo, carbamatos de succinimidilo, ester de sulfosuccinimidilo, carbonato de sulfosuccinimidilo, maleimido (maleimida), etenesulfonilo, esteres de imido, acetato de aceto, halo acetalico, disulfuro de ortopiridilo, derivados de dihidroxi- fenil, vinilo, acrilado acrilamida, iodoacetamida y combinaciones de los mismos.

[0027] La terminologfa “grupo nucleofflico pendiente” se refiere a un grupo nucleofflico que se comprende en una cadena lateral, por ejemplo una cadena de alquilo o de arilo lateral, del polfmero de POX, a diferencia de un grupo nucleofflico que se localiza en un terminal de la cadena de polfmero de POX.

Se debe entender que una cadena lateral particular del polfmero de POX puede adecuadamente contener mas de uno grupo nucleofflico, en cuyo caso cada grupo nucleofflico dentro de esa particular cadena lateral cuenta como un grupo nucleofflico pendiente.

[0028] El termino “grupos de amina” como se utiliza en este caso se refiere grupos de amina primaria o secundaria.

[0029] Siempre que la NU-POX o el polfmero reticulado de la presente invencion es caracterizado basandose en la presencia de un numero determinado de grupos particulares o enlaces por 100 monomeros se debe entender que esto no implica que el polimerico contenga al menos 100 monomeros.

Por ejemplo, una NU-POX comprendiendo 80 monomeros y 8 grupos pendientes contiene 10 grupos pendientes por 100 monomeros.

Asimismo, si una NU-POX contiene 80 monomeros y es especffica que este polimero contiene, por ejemplo, al menos x grupos pendientes por 100 monomeros, este criterio es encontrado si este polfmero particular contiene de media al menos 0,8x grupos pendientes.

[0030] La NU-POX de la presente invencion es una version nucleofflicamente activada de un polfmero de polioxazolina cuyas unidades de repeticion se representan por la siguiente formula (I):

(CHR1)mNCOR2

R2, y cada uno de R1 es independientemente seleccionado de H, opcionalmente C1-22 alquilo sustituido, opcionalmente cicloalquilo sustituido, opcionalmente aralquilo sustituido, opcionalmente arilo sustituido; y m siendo 2 o 3.

La invencion tambien abarca el uso de copolfmeros de polioxazolinas que comprenden dos o mas unidades de repeticion diferentes que se representan por formula (I).

[0031] Preferiblemente, R1 y R2 en la formula (I) son seleccionados de H y C1-22 alquilo, aun mas preferiblemente de H y C1-4 alquilo.

R1 de la forma mas preferible es H. El numero entero m en la formula (I) es preferiblemente igual al 2.

[0032] En una forma de realizacion preferida, la polioxazolina empleada conforme a la presente invencion es un polfmero, mas preferiblemente un homopolfmero de 2-alquil-2-oxazolina, dicha 2-alquil-2-oxazolina siendo seleccionado de 2-metil-2-oxazolina, 2-etil-2-oxazolina, 2-propil-2-oxazolina, y combinaciones de las mismas.

Aun mas preferiblemente, 2-alquil-oxazolina es seleccionada de 2-metil-2-oxazolina, 2-etil-2-oxazolina y combinaciones de las mismas.

De la forma mas preferible, la 2-alquil-2-oxazolina es 2-metil-oxazolina.

[0033] En el caso de que el agente de reticulacion electrofflico es un isocianato, la NU-POX empleada conforme a la presente invencion contiene ventajosamente al menos 40, aun mas preferiblemente al menos 50 y de la forma mas preferible al menos 100unidades de oxazolina (monomericas).

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[0034] Segun una forma de realizacion particularmente preferida al menos uno de los dos reactivos empleados en el polfmero reticulado de la presente invencion, es decir la NU-POX y/o el agente de reticulacion electrofflico, es un polfmero con un grado de polimerizacion de al menos 20, mas preferiblemente al menos 30, aun mas preferiblemente al menos 50 y de la forma mas preferible al menos 100.

[0035] El uso de una NU-POX con un grado de polimerizacion alto habilita la preparacion de polfmeros reticulados elasticos que son idealmente adecuados para aplicacion en los sellantes de tejido, implantes etc. Por consiguiente, en una forma de realizacion preferida, la NU-POX contiene al menos 20, aun mas preferiblemente al menos 30, aun mas preferiblemente al menos 50 y de la forma mas preferible al menos 100 unidades de oxazolina (monomericas).

[0036] La NU-POX empleada conforme a la presente invencion contiene grupos nucleofflicos pendientes, grupos nucleofflicos terminales, o una combinacion de los mismos.

Preferiblemente, al menos uno de los m grupos nucleofflicos en la NU-POX siendo parte del polfmero reticulado biocompatible segun cualquier parte de lo anteriormente mencionado es un grupo nucleofflico pendiente.

Tfpicamente, dicha NU-POx contiene de 3 a 50 grupos nucleofflicos pendientes por 100 monomeros en el polfmero reticulado, mas preferiblemente de 5 a 20 grupos electrofflicos pendientes por 100 monomeros en el polfmero reticulado.

[0037] Segun una forma de realizacion particularmente preferida de la invencion, el polfmero reticulado tiene propiedades adhesivas a tejido.

Siempre que la terminologfa “adhesivo de tejido” se utiliza en este caso en relacion al polfmero reticulado, significa que los grupos no-reaccionados electrofflicos contenidos en el polfmero reticulado son capaces de reaccionar con grupos nucleofflicos (por ejemplo amina o tiol) que estan naturalmente presentes en tejido para formar enlaces covalentes.

Preferiblemente, el numero total de grupos reaccionados y no-reaccionados electrofflicos contenidos en el polfmero excede el numero total de grupos reaccionados y no-reaccionados nucleofflicos contenidos en el polfmero en al menos 3%, preferiblemente en al menos 5%, aun mas preferiblemente en al menos 10% y de la forma mas preferible en al menos 20%.

[0038] Las propiedades de adhesivo de tejido del polfmero reticulado se pueden controlar muy eficazmente por manipulacion del numero de grupos electrofflicos no reactivos en el polfmero reticulado.

En terminos generales, cuanto mas alto es el numero de grupos electrofflicos no reactivos, mas fuerte es la adhesion.

Preferiblemente, el reticulado polimerico comprende, por 100 monomeros de NU-POX, al menos 2, mas preferiblemente al menos 5 y de la forma mas preferible al menos 10 grupos electrofflicos del agente de reticulacion electrofflico que no han reaccionado con un grupo nucleofflico de la NU-POX.

[0039] Preferiblemente, los m grupos nucleofflicos en la NU-POX son seleccionados de grupos de amina, grupos de tiol, grupos de fosfina y combinacion de los mismos.

Aun mas preferiblemente, los grupos nucleofflicos son seleccionados de grupos de amina, grupos de tiol y combinaciones de los mismos.

[0040] Segun una forma de realizacion preferida, los grupos nucleofflicos presentes en la NU-POX son grupos de amina.

Una NU-POX funcional de amina puede idoneamente ser derivada de un homopolfmero o copolfmero de cisteamina modificada 2-alquenil-2-oxazolina o 2-t-BOC-aminoalquil-2-oxazolina y 2-alquil-2-oxazolina.

La cisteamina modificada 2-alquenil-2-oxazolina comprendida en el copolfmero es preferiblemente seleccionada de 2-butenil-2-oxazolina, y combinaciones de las mismas.

La 2-alquil-2-oxazolina es preferiblemente seleccionada de 2-etil-2-oxazolina, 2-metil-2-oxazolina, 2-propil-2- oxazolina y combinaciones de las mismas.

Las fracciones de amina tambien pueden ser introducidas por hidrolisis parcial de POX seguidas de alquilacion o amidacion de los grupos de amina secundaria resultante en la cadena polimerica.

[0041] Segun otra forma de realizacion preferida, los m grupos nucleofflicos presentes en la NU-POX son grupos tiol (sulfohydryl).

Aun mas preferiblemente, la NU-POX es un poli(2-alquil-2-oxazolina) con grupos de terminal de tiol que han sido introducidos mediante endcapping de la polimerizacion con un iniciador multifuncional con xantogenato de potasio seguida de aminolisis para obtener los grupos de tiol libre.

Alternativamente, las fracciones de tiol se introducen en las cadenas laterales de la NU-POX por copolimerizacion de un tiol protegido conteniendo monomero o por modificacion de cadenas laterales de acido, amina o alquenilo o por modificacion de las aminas secundarias de esqueleto resultante de hidrolisis parcial.

2-alquil-2-oxazolina es preferiblemente seleccionada de 2-etil-2-oxazolina, 2-metil-2-oxazolina, 2-propil-2-oxazolina y combinaciones de las mismas.

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[0042] Segun una forma de realizacion preferida, la NU-POX contiene unidades de oxazolina con un grupo nucleofflico y unidades de oxazolina que no contienen grupo nucleofflico en una proporcion molar que se encuentra en la gama de 1:50 a 1:1, mas preferiblemente en una proporcion molar que se encuentra en la gama de 3:100 a 1:2.

[0043] La NU-POX empleada conforme a la presente invencion tfpicamente tiene un peso molecular en el rango de 1,000 a 100,000 g/mol, mas preferiblemente de 5,000 a 50,000 y de la forma mas preferible de 10,000 a 30,000 g/mol.

[0044] La NU-POX empleada conforme a la presente invencion puede ser un homopolfmero o un copolfmero.

De la forma mas preferible, NU-POX es un copolfmero.

[0045] El agente de reticulacion electrolfticamente activado empleado conforme a la presente invencion contiene un esqueleto que lleva o se sustituye con n>2 grupos electrofflicos.

El esqueleto es preferiblemente elegido del grupo consistente en polfmeros, diacidos, triacidos o acidos mas altos.

El esqueleto del agente de reticulacion electrolfticamente activado no es una polioxazolina.

[0046] En una forma de realizacion preferida el esqueleto del agente de reticulacion electrolfticamente activado es seleccionado del grupo de polfmeros consistente en poliesteres, poliolefinas, poliestirenos, policarbonatos, poliamidas, poliacetatos, poli(alquileno oxalatos), polianhfdridos, poli iminocarbonatos, polioxaesteres, poliortoesteres, polifosfacenos, polifosfoesteres, polieteres, polieteresteres, poliacrilamidas, poliimidas, polifenilenos, polisilanos, polisiloxanos, polibenzimidazoles, polibenzotiazoles, polisulfuros, poliesteramidas, polieteramidas, poliaminas, polieteraminas, vinilenos de poliarileno, cetonas de polieter, poliuretanos, polisulfonas, poliacrilatos, polimetacrilatos, polisacaridos, glicosaminoglicanos, polipeptidos, y combinaciones de los mismos.

Tfpicamente, estos polfmeros tienen un peso molecular en el rango de 1,000-100,000.

[0047] Aun mas preferiblemente, el esqueleto del agente de reticulacion electrolfticamente activado es seleccionado del grupo de polfmeros consistente en agar, almidon, pululano, inulina, levano, seda, fibronectina, pectina, celulosa (por ejemplo carboximetilcelulosa, celulosa de hidroxietilo, celulosa oxidada o metilcelulosa), colageno, elastina, gelatina, albumina, fibrina, fibrinogeno, dextrano, metilcelulosa, acido hialuronico, sulfato de condroitina, sulfato de queratano, sulfato de heparano, sulfato de dermatan, acido algfnico, quitosano, quitina, heparina, alcohol polivinflico, polietilenglicol y combinaciones de los mismos.

El esqueleto del agente de reticulacion electrolfticamente activado puede adecuadamente ser seleccionado del grupo de polisacaridos consistente en dextrano (por ejemplo carboximetildextrano), almidon, agar, pululano de celulosa, inulina, levano, y acido hialuronico.

Conforme a una forma de realizacion particularmente ventajosa, los ultimos polisacaridos se emplean en una forma (parcialmente) oxidada.

[0048] De la forma mas preferible, el agente de reticulacion electrofflica es seleccionado del grupo de polfmeros consistente en dextrano, colageno, gelatina (gelfoam), acido algfnico y polietilenglicol.

[0049] En otra forma de realizacion preferida el agente de reticulacion electrofflica empleado en el polfmero reticulado biocompatible es un reticulador electrofflico de bajo peso molecular con un peso molecular de 80-1000 g/mol, preferiblemente de 100-500 g/mol.

Ejemplos de agentes de reticulacion molecular baja que pueden adecuadamente ser empleados invluyen multialdehfdos, multimaleimidas, esteres multi-activados y combinaciones de los mismos (aquf el termino 'multi' significa al menos dos).

Segun una forma de realizacion preferida, el reticulador a bajo peso molecular tiene un esqueleto consistente en un acido seleccionado del grupo consistente en diacidos, triacidos y acidos mas altos modificados con N- hidroxisuccinimida (NHS) o sulfo-NHS.

Aun mas preferiblemente, el agente de reticulacion basado en acido es seleccionado de diacidos, triacidos y combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de diacidos y triacidos que se pueden emplear son acidos diglicolico, acidos oxalicos, acidos malonicos, acido malico, acido tartarico, acido maleico, acido succfnico, acido glutarico, acido adfpico, acido pimelico, acido suberico, acido azelaico, acido sebacico, acido ftalico, acido tetrahidroftalico, acido hexahidroftalico, acido trimesico, acido melftico, acido isoftalico, acido tereftalico, acido cftrico, acido isocftrico, acido aconftico, acido tricarbalflico y acido trimesico.

De la forma mas preferible, el acido que formas el esqueleto del agente de reticulacion electrofflica es seleccionado de triacidos, de la forma mas preferible acido cftrico.

[0050] Preferiblemente, el agente de reticulacion basado en acido es seleccionado del grupo de aminoacidos carboxflicos.

Ejemplos de aminoacidos carboxflicos no limitativos que se pueden emplear son: Fura-2, acido iminodiacetico, acido nitrilotriacetico, acido etilenodiaminatetraacetico, acido pentaacetico de dietilentriamina, acido tetraacetico de etilenglicol, (acido 1,2-bis(o-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'), acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10- tetraacetico y oligopeptidos basados en acido glutamico y/o acido aspartico.

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[0051] Segun una forma de realizacion particularmente preferida, el agente de reticulacion electrofflico es un polfmero con un peso molecular de mas de 1000 g/mol, mas preferiblemente de 2000-10000 g/mol y de la forma mas preferible de 5000-50000 g/mol.

El uso de agentes de reticulacion electrofflica polimerica ofrece la ventaja de que los grupos electrofflicos de exceso estan mas lejos de los puntos de reticulacion aumentando asf su movilidad y capacidad para acoplar tejido.

[0052] Los grupos electrofflicos contenidos en el agente de reticulacion preferiblemente son altamente reactivos hacia los grupos nucleofflicos contenidos en la NU-POX, preferiblemente a condiciones ambientales y/o fisiologicas.

[0053] Los grupos electrofflicos presentes en el agente de reticulacion son preferiblemente seleccionados de esteres de acido carboxflico, esteres de sulfonato, esteres de fosfonato, tioesteres, esteres de pentafluorofenilo, esteres de p-nitrofenilo, esteres de p-nitrothiophenyl, grupos haluro de acido, anhfdridos, cetonas, aldehfdos, isocianato, tioisocianato (isotiocianato), epoxidos, grupos hidroxilo activados, eteres de glicidilo, carboxilo, esteres de succinimidilo, carbonatos de succinimidilo, carbamatos de succinimidilo, esteres sulfosuccinimidil, carbonatos sulfosuccinimidil, maleimidas, esteres imido, orto disulfuro de piridilo, derivados de dihidroxi-fenilo, vinilo, acrilato, acrilamida, yodoacetamida, haloacetales, ortopiridilo disulfuro, sulfona de vinilo, de dihidroxifenil derivados, yodoacetamida, y combinaciones de los mismos.

[0054] Ejemplos de esteres de sulfonato que se pueden usar como grupos electrofflicos incluyen mesilato, tosilato, nosilato, triflato y combinaciones de los mismos.

Ejemplos de grupos hidroxilo activados incluyen grupos hidroxilos que han sido activados con un agente de activacion seleccionado de clorocarbonatos de p-nitrofenilo, carbonildiimidazoles (por ejemplo diimidazola de 1,1carbonilo) y sulfonil cloruro.

[0055] Ejemplos de succinimidilo derivados que se pueden emplear incluyen glutarato de succinimidilo, propionato de succinimidilo, succinimida de succinimidilo, carbonato de succinimidilo, suberato de disuccinimidilo, bis(sulfosuccinimidil)suberato, ditiobis(succinimidilpropionato), bis(2-succinimidooxycarbonyloxy)sulfona de etilo y 3,3'-ditiobis(sulfosuccinimidil-propionato).

Ejemplos de derivados de sulfosuccinimidilo que se pueden usar incluyen ulfosuccinimidil(4- yodoacetil)aminobenzoato, bis(sulfosuccinimidil)suberato, sulfosuccinimidil-4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-

carboxilato, propionato de ditiobis-sulfosuccinimidilo, tartarato de disulfo-succinimidilo; bis[2-(sulfo-

succinimidiloxicarboniloxietilsulfone)], etilenglicol bis(sulfosuccinimiclilsuccinate), dithiobis (succinimidil propionato). Ejemplos de derivados de dihidroxifenilo incluyen dihidroxifenilalanina, dihidroxifenilalanina de 3,4 (DOPA), dopamina, 3,4-acido dihidroxihidrocinamico (DOHA), norepinefrina, epinefrina y catecol.

[0056] Segun una forma de realizacion preferida, los m>2 grupos nucleofflicos de la NU-POX son grupos de amina, grupos de amina preferiblemente primaria, y los n>2 grupos electrofflicos comprendidos en el agente de reticulacion electrolfticamente activada son seleccionados de esteres de acido carboxflico, esteres de sulfonato, esteres de fosfonato, tioesteres, esteres de pentafluorofenilo, esteres de p-nitrofenilo, esteres de p-nitrotiofenilo, grupos de haluro acido, anhfdridos, cetonas, aldehfdos, isocianato, tioisocianato, epoxidos, grupos hidroxilo activados, eteres de glicidil, carboxilo, esteres de succinimidilo, carbonatos de succinimidilo, succinimidil carbamatos, esteres de sulfosuccinimidilo, carbonatos de sulfosuccinimidilo, esteres de imido, derivados de dihidroxi-fenil, y combinaciones de los mismos.

Aun mas preferiblemente, los grupos electrofflicos contenidos en el agente de reticulacion son seleccionados de aldehfdos, esteres de succinimidilo, carbonatos de succinimidilo, carbamatos de succinimidilo, esteres de imido, derivados de dihidroxifenil y combinaciones de los mismos.

De la forma mas preferible, los grupos electrofflicos son seleccionados del grupo de esteres de n-hidroxisuccinimida, aldehfdos, derivados de dihidroxifenil y combinaciones de los mismos.

[0057] Segun otra forma de realizacion preferida, los m>2 grupos nucleofflicos de la NU-POX son grupos de tiol y los n>2 grupos electrofflicos contenidos en el agente de reticulacion electrolfticamente activado son seleccionados de acetales de halo, disulfuro de ortopiridilo, maleimidas, sulfona de vinilo, derivados de dihidroxifenil, vinilo, acrilado acrilamida, iodoacetamida, esteres succinimidilo, carbonato de succinimidilo, carbamatos de succinimidilo, esteres de sulfosuccinimidilo, carbonatos de sulfosuccinimidilo y combinaciones de los mismos.

Mas preferiblemente, los grupos electrofflicos son seleccionados de esteres de succinimidilo, acetales de halo, maleimidas, o derivados de dihidroxifenil y combinaciones de los mismos.

De la forma mas preferible, los n>2 grupos electrofflicos son seleccionados de derivados de maleimidas o dihidroxifenil y combinaciones de los mismos.

[0058] Segun una forma de realizacion particularmente preferida los m>2 grupos nucleofflicos comprendidos en el componente de NU-POX del polfmero reticulado son capaces de reaccionar con los n>2 grupos electrofflicos del agente de reticulacion bajo condiciones ambientales y/o fisiologicas para formar enlaces covalentes.

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[0059] Grupos electrofflicos no reactivos en el polfmero reticulado de la presente invencion imparten propiedades adhesivas de tejido al polfmero ya que pueden reaccionar con grupos nucleofflicos (p. ej grupos amino y grupos de tiol) que estan naturalmente presentes en tejido.

Asf, cuando un polfmero reticulado que contiene grupos electrofflicos no reactivos es aplicado a tejido, los grupos electrofflicos no reactivos pueden reaccionar con grupos nucleofflicos del tejido, creando asf adhesion fuerte entre el polfmero y el tejido.

La capacidad para formar reticulaciones a temperatura ambiente es especialmente ventajoso si la reticulacion debe ocurrir in situ durante por ejemplo cirugfa.

Tfpicamente, a 35°C y 1 atm., la reaccion de reticulacion entre la NU-POX y el agente de reticulacion se completa en 30 minutos, preferiblemente en 10 minutos, mas preferiblemente en 5 minutos, de la forma mas preferible en 2 minutos.

[0060] La capacidad del polfmero reticulado (seco) para hincharse cuando entra en contacto con agua, junto a su hidrofobicidad total, depende fuertemente del nivel de reticulacion.

A mas reticulacion, mas bajo es el fndice de inflamacion.

Preferiblemente, el polimerico contiene, por 100 monomeros, no mas de 50, mas preferiblemente no mas de 20 y de la forma mas preferible no mas de 10 enlaces covalentes que han sido formados por la reaccion entre los grupos nucleofflicos de la NU-POX y los grupos electrofflicos del agente de reticulacion.

Tfpicamente, este numero de enlaces covalentes es al menos 2 por 100 monomeros.

[0061] NU-POX que comprenden grupos nucleofflicos pendientes pueden idoneamente ser preparadas por polimerizacion cationica de monomeros de 2-oxazolina iniciadas por varias especies electrofflicas, por ejemplo haluros de alquilo, esteres sulfonicos, acidos fuertes y otros.

Derivados de POX que contienen grupos activados en la cadena lateral se pueden preparar directamente del monomero de 2-oxazolina con el grupo requerido (protegido), o por una reaccion analoga polimerica de precursores de polfmero.

Sfntesis de un grupo funcional en el terminal de POX es, por ejemplo, descrito por Anna Mero et. al. (Synthesis and characterization of poly(2-ethyl 2-oxazoline)-conjugates with proteins and drugs: Suitable alternatives to PEG- conjugates?, Journal of Controlled Release 125 (2008) 87-95).

[0062] NU-POX que contienen grupos etilo y amino (-NH2) en la cadena lateral de alquilo se pueden sintetizar por reaccion de copolfmero de poli[2-(metilo/3-butenilo)]-2-oxazolina con cisteamina, por copolimerizacion de un monomero de amina protegido con 2-etil-2-oxazolina o por hidrolisis parcial de POX seguida de post-modificacion.

[0063] NU-POX que contiene grupos etilo y tiol (-SH) en la cadena lateral de alquilo se pueden preparar de una forma similar por reaccion de copolfmero de poli[2-(metil/3-butenil)]-2-oxazolina con un exceso de etanodisulfido, por copolimerizacion de 2-etil-2-oxazolina con un monomero que soporta un grupo tiol protegido o por hidrolisis parcial de POX seguida de post-modificacion.

[0064] En caso de que el presente polfmero reticulado se obtenga por reticulacion de un agente de reticulacion activada por NHS, biodegradabilidad puede variar de esencialmente no degradable a facilmente degradable. Biodegradabilidad se puede mejorar por incorporacion de una conexion de ester que es mas facilmente hidrolizada que las amidas secundarias resultantes de reacciones entre el ester NHS y aminas.

Los grupos de ester son directamente hidrolizados en el ambiente acuoso por reaccion con agua mientras las amidas secundarias son principalmente hidrolizadas por degradacion enzimatica que sera muy lenta en la red reticulada, a pH neutro.

[0065] Polimerizacion cationica habilita la sfntesis de copolfmeros con un numero predefinido de grupos activados. Ademas, polimerizacion cationica 2-alquil-2-oxazolina puede utilizarse para incorporar un gran numero de grupos activos conforme estos grupos activos se acoplan a las numerosas cadenas laterales de alquilo de la POX.

Esto nuevamente hace posible producir polfmeros altamente reticulados con propiedades cohesivas excelentes al igual que propiedades adhesivas sobresalientes en el caso de que el polfmero reticulado tiene una densidad alta de grupos electrofflicos no-reaccionados.

[0066] Ademas, polimerizacion cationica permite la incorporacion de varios grupos funcionales en la cadena lateral y/o terminal, asf aumentando la versatilidad del sistema de polfmero de POX.

[0067] La sfntesis de un copolfmero que contiene un numero predefinido de grupos activados por copolfmero puede llevarse a cabo de la siguiente manera: un copolfmero se sintetiza por polimerizacion cationica de ETOX y BUTOX, como se describe previamente, para producir un copolfmero de poli[2-(metil/3-butenil)-2-oxazolina.

Ante la funcionalizacion de las cadenas laterales activadas con por ejemplo cisteamina, grupos de amina primaria son introducidos.

En el caso de que la proporcion molar de ETOX/BUTOX inicial sea 90/10, el porcentaje de grupos reactivos por copolfmero de poli[2-(metil/3-butenil)]-2-oxazolina, sera 10%.

Aumentar el BUTOx en la mezcla de ETOX/BUTOX inicial 90/10 finalmente supondra un porcentaje mas alto de grupos amino, es decir mas del 10%.

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El numero exacto de grupos amino incorporados se puede controlar por la proporcion de monomero a iniciador que determina la longitud del polfmero.

Por ejemplo, usar una proporcion de ETOX/BUTOX de 90/10 y una proporcion monomero a iniciador 100:1 produce polfmeros con 100 unidades de repeticion comprendiendo 10 grupos amino.

Cuando la proporcion monomero a iniciador se cambia a 200:1 el copolfmero resultante tendra 20 grupos amino con la misma proporcion de ETOX/BUTOX.

[0068] El polfmero reticulado de la presente invencion puede ser biodegradable o no biodegradable.

Preferiblemente, el polfmero es biodegradable.

[0069] El producto medico de la presente invencion preferiblemente comprende al menos 25% y de la forma mas preferible 50-100% en peso de sustancia seca de un polfmero reticulado tal y como se define aquf antes.

Ejemplos preferidos de tales productos medicos incluyen implantes, sellantes de tejido, cinta de tejido adhesivo, pelfcula de tejido adhesivo (hoja), material de sutura, espirales recubiertas polimericas y materiales hemostaticos (porosos).

[0070] El producto medico puede adecuadamente contener otros componentes farmaceuticamente aceptables ademas el polfmero reticulado.

Por ejemplo, puede ser ventajoso incorporar un polfmero que es no parte del polfmero reticulado.

Ejemplos de tales polfmeros incluyen polfmeros anfipaticos (tales como colageno, gelatina y fibrina), biopolfmeros neutrales (tal como dextrano y agarosa) o polfmeros ionicos.

Los polfmeros ionicos pueden ser cationicos (tales como quitina o quitosano) o anionicos.

Un polfmero anionico adecuado es, por ejemplo, un polfmero sintetico, biopolimero o biopolimero modificado comprendiendo grupos carboxi, sulfo, sulfato, fosfono o fosfato o una mezcla de los mismos, o un derivado de sal, por ejemplo una sal biomedica aceptable.

Ejemplos de polfmeros anionicos sinteticos son: un acido poliacrflico lineal (PAA), un acido poliacrflico ramificado, por ejemplo un Carbophil® o tipo Carbopol® de Goodrich Corp., un acido poli-metacrflico (PMA), un acido poliacrflico o copolfmero de acido polimetacrflico, por ejemplo un copolfmero de acido acrflico o metacrflico y otro vinil monomero, por ejemplo acrilamida, acrilamida de N.N-dimetilo o N-vinilpirrolidona, un acido copolimerico maleico o fumarico, un acido poli(estirenosulfonico) (PSS), un acido de poliamido, por ejemplo un polfmero carboxi-terminal de una diamina y un acido di o policarboxflico, por ejemplo dendrfmeros carboxi-terminales Starburst™ PAMAM (Aldrich), un acido poli(2-acrilamido-2-metilpropanosulfonico) (poli-(AMPS)), o un polifosfato de alquileno, polifosfonato de alquileno, polifosfato de carbohidrato o polifosfonato de carbohidrato, por ejemplo un acido teicoico. Ejemplos de biopolfmeros anionicos o biopolfmeros modificados son: acido hialuronico (HA), HA modificado (HA esterificado o HA modificado de amina), glicosaminoglicanos tales como heparina o sulfato de condroitina, fucoidano, acido poliaspartico, acido poliglutamico, carboximetilcelulosa, dextranos de carboximetilo, alginatos, pectinas, gellan, quitinas de carboxialquilo, quitosanos de carboximetilo, polisacaridos sulfatados.

Biopolfmeros anionicos preferidos son acido algfnico, acido hialuronico.

[0071] Al polfmero reticulado se le puede dar forma por fundicion de solvente, extrusion termofundible o electrospinning.

Es tambien realizable formar el polfmero reticulado mediante compresion entre dos placas calentadas como se describe, por ejemplo, en WO 2007/099370.

Las reticulaciones entre los grupos nucleofflicos de la NU-POX y los grupos electrofflicos del agente reticulante proporcionan cohesion y el exceso de grupos electrofflicos habilita el polfmero reticulado para formar enlaces para tejido.

Asf, la presente invencion habilita la preparacion de productos medicos que combinan cohesion con adhesividad.

[0072] Una propiedad muy importante de las pelfculas POX es que en el secado profundo para eliminar agua protegen el interior de la hidrolisis.

Asf, grupos electrofflicos (no reactivos) de exceso en el polfmero reticulado retendran su actividad durante almacenamiento.

Cuando un producto medico que contiene grupos electrofflicos no reactivos es aplicado a tejido, una reaccion electrofilo-nucleofila ocurrira entre estos grupos electrofflicos y reactivos nucleofflicos, sobre todo grupos amino o tiol presentes en tejido, formando asf una red (adhesion) externa reticulada via union covalente.

Por consiguiente, el producto medico es ventajosamente un producto deshidratado que contiene menos del 10%, aun mas preferiblemente menos del 5% y de la forma mas preferible menos del 1% de agua en peso del polfmero reticulado.

[0073] El producto medico contiene preferiblemente no mas de una cantidad limitada de solvente organico. Preferiblemente, el producto contiene menos del 5%, mas preferiblemente menos del 0,5% de solvente organico en peso del polfmero reticulado.

[0074] Para por ejemplo una cinta o pelfcula de tejido de sellacion, NU-POX y agente de reticulacion pueden mezclarse en cualquier proporcion necesaria por fundicion de solvente o extrusion termofundible.

Este metodo habilita afinacion precisa de las propiedades necesarias para una cinta o pelfcula de tejido adhesivo.

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En el caso de que la cantidad de grupos nucleofflicos en la NU-POX es bajo y el numero de grupos electrofflicos proporcionado por el agente de reticulacion es relativamente alto, la cohesion del polfmero reticulado resultante sera baja y la adhesion al tejido sera alta.

Naturalmente, es tambien realizable producir una cinta o pelfcula de tejido adhesivo con alta cohesion y alta adhesion por combinacion de una NU-POX con una densidad alta de grupos nucleofflicos con una cantidad excesiva de agente de reticulacion electrofflico.

[0075] Una forma de realizacion particularmente ventajosa del presente producto medico es una cinta de tejido adhesivo o una pelfcula de tejido adhesivo.

La presente invencion habilita la preparacion de una cinta o pelfcula con propiedades adhesivas a tejido excelentes debido a la presencia de grupos electrofflicos no reactivos que son capaces de reaccionar con grupos nucleofflicos naturalmente presentes en tejido.

Ademas, el polfmero reticulado de la presente invencion, debido a sus propiedades amorfas y temperatura de transicion vftrea sintonizable, habilita la preparacion de cintas y pelfculas compactas flexibles y elasticas al igual que materiales resistentes y mas duros hechos a medida para aplicaciones especfficas.

[0076] La cinta o pelfcula segun la presente invencion puede ser no permeable o permeable.

Cintas o pelfculas no permeables pueden adecuadamente usarse para sella tejido, por ejemplo para prevenir infeccion o deshidratacion.

Cintas o pelfculas permeables pueden ventajosamente ser empleadas para contener sangrado de lesiones quirurgicas o traumaticas.

Como explicado aquf antes es altamente ventajoso si el polfmero reticulado contenido en el producto medico esta en un estado amorfo.

El termino “amorfo” se refiere a un material que es un solido y en el cual no hay orden de largo alcance de las posiciones de las moleculas.

Esta falta de orden distingue solidos amorfos de solidos cristalinos.

[0077] La presente invencion habilita la preparacion de una cinta amorfa o una pelfcula amorfa ya que el componente de NU-POX del polfmero reticulado tiene propiedades amorfas excelentes.

Estas caracterfsticas amorfas se pueden retener en el polfmero reticulado especialmente si el agente de reticulacion electrofflica es un reticulador de bajo peso molecular tal y como se define aquf antes.

[0078] Es ademas preferido que el polfmero reticulado en el producto medico tenga una temperatura de transicion vftrea de al menos 0 °C y de la forma mas preferible al menos 20 °C.

Tfpicamente, la temperatura de transicion vftrea del polimerico no excede 120 °C.

[0079] La cinta de tejido adhesivo o pelfcula de tejido adhesivo de la presente invencion ofrece la ventaja de que puede absorber cantidades sustanciales de agua para formar un hidrogel compacto.

La absorcion de agua puede suponer inflamacion significativa del producto.

Sin embargo, tambien es posible disenar el producto de manera que este no se hinche significativamente cuando es puesto en contacto con humedad.

[0080] Conforme a una forma de realizacion ventajosa, la cinta de tejido adhesivo o pelfcula de tejido adhesivo como se ha descrito anteriormente no presentan inflamacion significativa cuando entra en contacto con humedad. Tfpicamente, estos productos medicos tienen un fndice de inflamacion de entre 0% y no mas de 100%, preferiblemente de entre 0% y no mas de 30%, y de la forma mas preferible de entre 0% y no mas de 10%.

Productos medicos con un fndice de inflamacion bajo pueden idoneamente ser aplicados en reparacion de defectos durales y reparacion de medula espinal.

[0081] Reticulacion superior crea una red mas estrecha, que reducira inflamacion.

Este puede ser ventajoso en aplicaciones determinadas, por ejemplo, si el producto medico es un implante, un material de sutura o un sellante de tejido que se aplica en ubicaciones apretadas donde inflamacion de gel puede causar potencialmente efectos adversos.

En este caso, el fndice de inflamacion preferiblemente no excede el 50%, de la forma mas preferible no excede el 10%.

[0082] La presente invencion habilita la preparacion de una cinta de tejido adhesivo o pelfcula de tejido con propiedades excelentes sin requerir, por ejemplo, capas de soporte.

Por consiguiente, la cinta de tejido adhesivo es preferiblemente una cinta de una unica capa.

Asimismo, la pelfcula de tejido adhesivo es preferiblemente una pelfcula una unica capa.

[0083] Segun otra forma de realizacion de la invencion, el producto medico es un producto hemostatico poroso.

Tal producto hemostatico poroso puede ser preparado, por ejemplo, convirtiendo una solucion viscosa de NU-POX en una espuma y posteriormente fijando la estructura de espuma reticulando la NU-POX con el agente de reticulacion electrofflica.

Siguiente, el solvente se puede quitar y un producto hemostatico poroso se obtiene.

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Naturalmente, agentes espumantes y/o productos de relleno se pueden emplear en este proceso.

Ventajosamente, el producto hemostatico asf obtenido tiene propiedades adhesivas a tejido debido a la presencia de grupos electrofflicos no reactivos como se ha descrito anteriormente.

[0084] El producto hemostatico puede adecuadamente contener un portador, preferiblemente un portador soluble en agua.

Ejemplos de portadores que puede adecuadamente ser empleados incluyen monosacaridos; di y oligosacaridos, tales como lactosa, manitol, trehalosa, eritritol, xilitol, sorbitol, maltitol, isomaltosa, maltodextrina, celobiosa, glucosa, fructosa, maltulosa, lactulosa, maltosa, gentobiosa, isomaltosa, lactitolo, palatinitol, dulcitol, ribitol, sacarosa, rafinosa, gentianosa, planteosa, verbascosa, estaquiosa, melecitosa, inositol; y polisacaridos, tales como dextrano, almidon (amilosa; amilopectina), glicogeno, celulosa, quitina, alginatos, callosa, crisolaminarina, xilano, arabinoxilano, manano, fucoidano y galactomanano; y combinaciones de estos carbohidratos.

Preferiblemente, el portador empleado tiene una temperatura de transicion vftrea de al menos 0°C, mas preferiblemente de al menos 25°C.

[0085] Tfpicamente, el producto hemostatico contiene 25-75 % en peso de la NU-POX, 25- 75 % en peso del agente de reticulacion electrolfticamente activada y 0-50 % en peso de portador.

[0086] Conforme a otra forma de realizacion ventajosa, el presente producto medico es un implante.

Segun una forma de realizacion particularmente preferida, el polfmero reticulado contenido en el implante proporciona una matriz para apoyar regeneracion de tejido.

Preferiblemente, esto es una construccion porosa bioreabsorbible tridimensional biodegradable con propiedades de union para material de hueso y propiedades mecanicas apropiadas para guiar fijacion celular y formacion de tejido posterior.

Para la reconstruccion de hueso, la construccion es preferiblemente tambien de soporte de carga, lo que significa que cualquier componente fluido en el implante, o el implante formado in situ, deberfa ser mantenido tan bajo como sea posible.

En este aspecto resulta ventajoso que solo cantidades muy limitadas de plastificantes como triacetina o agua se necesitan por hacer el agente de reticulacion y NU-POX extruible.

[0087] Segun una forma de realizacion ventajosa, la red polimerica comprendida en el presente implante contiene productos de relleno osteoconductivos como materiales de injerto de hueso, incluyendo hueso autologo, hueso autologo granuloso, material de injerto de hueso alogenico, hueso de cadaver humano, material de injerto de hueso de xenoinjerto, hueso animal, factores de crecimiento o materiales sinteticos tales como hidroxiapatita, fosfato de tricalcio y vidrio bioactivo.

[0088] El producto medico de la presente invencion puede adecuadamente ser producido en forma de fibras o un vellon fibroso.

Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante electrospinning o por inyeccion de una NU-POX que contiene fluido en una solucion con una concentracion alta del agente de reticulacion electrofflico.

Un vellon fibroso se puede producir utilzando un agente de reticulacion electrofflico polimerico, tal como aldehfdo de dextrano, para producir el polfmero reticulado en la solucion y posteriormente eliminando el solvente (por ejemplo agua) mediante evaporacion.

Vellones fibrosos tambien pueden ser producidos con la ayuda de un agente de reticulacion polimerico anionico tal como un alginato.

Esto puede realizarse, por ejemplo, preparando una solucion de NU-POX y alginato de propilenglicol de bajo pH y posteriormente aumentando el pH, asf iniciando la reaccion de reticulacion.

[0089] Otro aspecto de la invencion se refiere a un polfmero biocompatible reticulado de manera covalente que es obtenido al reaccionar NU-POX con un agente de reticulacion electrofflico ademas de una polioxazolina electrolfticamente activada, dicha NU-POX que comprende m grupos nucleofflicos; y dicho agente de reticulacion electrofflico que comprende n grupos electrofflicos, donde los m grupos nucleofflicos son capaces de reaccion con los n grupos electrofflicos para formar enlaces covalentes; donde m>2, n>2 y m+n >5; donde la NU-POX comprende al menos 30 unidades de oxazolina en el caso de que el agente de reticulacion electrofflico es un isocianato; y donde el numero total de grupos electrofflicos reaccionados y no-reaccionados contenidos en el polfmero excede el numero total de grupos nucleofflicos reaccionados y no-reaccionados contenidos en el polfmero por al menos 3%, preferiblemente al menos 5%.

[0090] El polfmero reticulado de manera covalente es preferiblemente un polfmero reticulado tal y como se define aquf antes.

[0091] Otro aspecto de la invencion se refiere a un equipo para producir el polfmero biocompatible reticulado, dicho equipo que comprende NU-POX y el agente de reticulacion electrolfticamente activada tal y como se define aquf antes, donde el equipo comprende volumenes separadamente empaquetados de la NU-POX y el agente de reticulacion electrofflica, y donde cada uno de la NU-POX y el agente de reticulacion electrofflico esta presente en forma de un fluido o polvo reconstituible.

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[0092] Independientemente, la NU-POX y el agente de reticulacion electrofflica se puede proporcionar en forma de fluido o un polvo.

Proporcionar NU-POX y el agente de reticulacion en forma de un fluido o polvo reconstituible permite a la NU-POX y al agente de reticulacion sufrir una reaccion de reticulacion rapida.

[0093] Preferiblemente, la NU-POX se proporciona en forma de un fluido.

Mas especfficamente, se prefiere que la NU-POX este contenida en un primer solvente en una concentracion de 195 % en peso, preferiblemente de 1,5-20%, de la forma mas preferible de 2-10%.

El agente de reticulacion electrofflico es preferiblemente tambien proporcionado en forma de un fluido.

Aun mas preferiblemente, el agente de reticulacion electrolfticamente activado se contiene en un segundo solvente en una concentracion de 1-95 % en peso, preferiblemente de 1,5-30%, preferiblemente de 2-10%.

[0094] En una forma de realizacion donde la NU-POX y el agente de reticulacion se proporciona en forma de un fluido, dicho fluido puede ser un lfquido o un fluido viscoso.

Resulta ventajoso emplear la NU-POX y el agente de reticulacion en forma de un lfquido de baja viscosidad en el caso de que estos dos componentes deban ser aplicados, por ejemplo, pulverizando.

Para proporcionar la NU-POX en forma de un lfquido de viscosidad baja, el NU-POX pueda precisar ser diluido sustancialmente.

En el caso de que una solucion de NU-POX de lfquido diluida sea empleada es aconsejable proporcionar el agente de reticulacion en una solucion concentrada para conseguir reticulacion suficiente.

Esto se puede conseguir utilizando un agente de reticulacion molecular baja ya que tales agentes de reticulacion pueden ser disueltos en concentraciones altas sin causar altas viscosidades.

[0095] En el caso de que la NU-POX y el agente de reticulacion se deban aplicar de manera que no requieran que estos componentes sean lfquidos bajos en viscosidad, por ejemplo si se aplican mediante una jeringa doble con, opcionalmente, un mezclador estatico, la NU-POX y los agentes de reticulacion se pueden proporcionar en forma de fluidos viscosos (gelificados).

[0096] Segun otra forma de realizacion particularmente preferida, el primer solvente y el segundo solvente son seleccionados de agua, polioles, alcoholes (por ejemplo etanol o isopropanol) y combinaciones de los mismos.

El volumen que contiene NU-POX y/o el volumen con el agente de reticulacion ventajosamente contienen poliol, agua o una mezcla de ambos.

Ademas, los ultimos volumenes puede adecuadamente ser tamponados.

El solvente(s) y sistema amortiguador empleado en el presente equipo son adecuados elegidos para conseguir un fndice de reticulacion optima.

[0097] Polioles que puede idoneamente ser empleados en el presente equipo incluyen glicerol, diacetina, triacetina, sorbitol y combinaciones de los mismos.

[0098] Segun una forma de realizacion particularmente preferida el primer solvente y el segundo solvente contienen 5-50 % en peso de agua, mas preferiblemente 10-30 % en peso de agua y de la forma mas preferible 15-20 % en peso de agua.

[0099] Los volumenes separadamente empaquetados de la NU-POX y el agente de reticulacion electrolfticamente activado puede adecuadamente contener un modificador de pH.

[0100] El volumen separadamente empaquetado que contiene la NU-POX contiene preferiblemente un agente de alcalinizacion que cambia el pH micro-ambiental de la NU-POX que contiene volumen para condiciones mas alcalinas en presencia de agua o fluidos corporales.

[0101] Ejemplos de agentes de alcalinizacion adecuados incluyen solucion de amonfaco, carbonato amonico, sales de metal alcalino incluyendo carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato potasico y carbonato de sodio), hidroxido potasico, hidroxido sodico y borato sodico (borax), aminas terciarias tales como trietilamina, trietanolamina, otras aminas como dietanolamina y monoetanolamina, y fosfatos.

[0102] Preferiblemente, el agente de alcalinizacion tiene un pKa a 25°C de 8-14, en particular de 8,5-11, mas particularmente de 9 a 11.

[0103] El pH del volumen separadamente empaquetado que contienen NU-POX preferiblemente se extiende en el rango de 7-12, mas preferiblemente de 8-11, de la forma mas preferible de 9-10.

[0104] Los volumenes separadamente empaquetados de la NU-POX y del agente de reticulacion son ventajosamente contenidos dentro de unos medios de dispensacion donde ambos volumenes se pueden dispensar simultaneamente.

Asf, los dos agentes se pueden entregar simultaneamente y un polfmero reticulado se formara in situ.

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Al dispersar simultaneamente los dos reactivos y entregarlos en el sitio donde su reticulacion deberfa ocurrir, la premezcla se puede evitar y la reticulacion prematura es eficazmente evitada.

Ejemplos de medios de dispensacion adecuados incluyen distribuidores de pulverizacion, jeringas, y jeringas dobles. Las jeringas comprenden adecuadamente un mezclador estatico y/o una boquilla pulverizadora para asegurar que los dos reactivos son mezclados cuando son simultaneamente expulsados de dicha jeringa.

[0105] Conforme a una forma de realizacion preferida al menos uno de los volumenes separadamente empaquetados contiene un agente de visualizacion para mejorar el visibilidad.

El agente de visualizacion (por ejemplo un colorante) refleja o emite luz a una longitud de onda detectable para un ojo humano.

Debido a la inclusion del agente de visualizacion es facil para usuarios aplicar con precision la mezcla reactiva. Ejemplos de colorantes adecuados incluyen colorantes FD&C y D&C, tales como FD&C violeta n° 2, FD&C azul n° 1, D&C verde n° 6, D&C verde n° 5, D&C violeta n° 2; y colorantes naturales tales como rojo remolacha, cantaxantina, clorofila, eosina, azafran, carmfn, indocianina verde, o tientes de color normalmente encontrados en suturas quirurgicas sinteticas.

De forma similar, colorantes tales como fluorescefna y cloruro de metiltioninio pueden ser usados.

El agente de visualizacion puede o no hacerse qufmicamente ligado al hidrogel.

[0106] En una forma de realizacion alternativa, el equipo comprende una primera pelfcula delgada biocompatible con la NU-POX y una segunda pelfcula delgada biocompatible con el agente de reticulacion electrolfticamente activado. Los dos pelfculas puede adecuadamente ser aplicadas despues de la combinacion de las dos pelfculas la una encima de la otra.

Pelfculas pueden haber sido adecuadamente perforadas para aumentar su area de superficie especffica.

[0107] La pelfcula delgada biocompatible con la NU-POX preferiblemente comprende un agente de alcalinizacion tal y como se define aquf antes.

[0108] Otro aspecto de la invencion concierne a un equipo para producir un polfmero biocompatible reticulado, dicho equipo que comprende NU-POX y el agente de reticulacion electrofflico tal y como se define aquf antes, donde el equipo comprende un polvo consistente en partfculas con un diametro medio calculado segun el promedio de peso de 0,01-1000 pm, dichas partfculas incluyendo partfculas que contienen NU-POX y partfculas con el agente de reticulacion electrofflico.

[0109] Si la NU-POX o el agente de reticulacion electrofflico se proporciona en polvo, el polvo deberfa ser facilmente dispersable en un fluido que puede ser contenido en el mismo equipo.

[0110] Las partfculas comprendidas en el equipo preferiblemente tienen un diametro medio calculado segun el promedio de peso de 0,5-500 pm y de la forma mas preferible de 2-300 pm, dichas partfculas incluyendo partfculas que contienen NU-POX y partfculas con el agente de reticulacion electrolfticamente activado.

La NU-POX y el agente de reticulacion electrolfticamente activado puede ser contenido en las mismas partfculas o estas se pueden contener en diferentes partfculas en el mismo polvo.

[0111] El polvo anteriormente mencionado puede adecuadamente usarse como un polvo hemostatico que se puede almacenar a condiciones ambientales.

[0112] Ademas de la NU-POX y/o el agente de reticulacion electrofflico, las partfculas comprendidas en el polvo hemostatico puede adecuadamente contener un portador, preferiblemente un portador soluble en agua.

[0113] Tfpicamente, el polvo hemostatico contiene 25-75 % en peso de la NU-POX, 25- 75 % en peso del agente de reticulacion electrolfticamente activado y 0-50 % en peso de portador.

[0114] El polfmero reticulado que se puede producir con los presentes equipos pueden o no tener propiedades adhesivas a tejido.

Para algunas aplicaciones es beneficioso si el equipo puede utilizarse para producir un polfmero reticulado con propiedades adhesivas a tejido.

Asf, ventajosamente, el agente de reticulacion contenido en el presente equipo comprende una cantidad excesiva de grupos electrofflicos relativa a la cantidad de grupos nucleofflicos contenida en la NU-POX.

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Asf, la NU-POX y el agente de reticulacion electrolfticamente activado pueden reaccionar para formar un polfmero reticulado tal y como se define aquf antes.

[0115] Caracterfsticas de reticulacion in situ de los presentes equipos se pueden mejorar plastificando NU-POX con un plastificante seleccionado del grupo de triacetina, glicerol, trietilamina y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el plastificante se emplea en una concentracion de 1-50%, mas preferiblemente 3-15% en peso de la NU-POX.

[0116] Como explicado aquf antes, una forma de realizacion particularmente preferida del presente equipo produce un polfmero reticulado con propiedades adhesivas a tejido.

Esta forma de realizacion ventajosa puede ser realizada, por ejemplo, plastificando NU-POX el agente de reticulacion electrofflico en una unica pelfcula o cinta.

Antes de aplicacion como una cinta de tejido, la ultima cinta se puede combinar con otra pelfcula soluble en agua con un activador, o un fluido o una composicion extensible con un activador.

[0117] El polfmero reticulado biocompatible segun la presente invencion al igual que la NU-POX puede ventajosamente contener un agente antimicrobiano de manera covalente ligado a una de la unidad de oxazolina comprendida en el mismo.

Mas preferiblemente, el polfmero reticulado o NU-POX contiene un agente antimicrobiano que es de manera covalente ligado a unidades de oxazolina a traves de un grupo amida o imida.

Ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen aminofenoles, aminocresol, aminoresorcinol y aminonaftol.

El agente antimicrobiano puede adecuadamente estar ligado al polfmero de POX via un grupo separador, tal como un alquileno, oxialquileno o silicona.

Al unir de manera covalente un agente antimicrobiano al polfmero de POX se puede asegurar que el agente antimicrobiano es lentamente liberado durante biodegradacion del polfmero.

[0118] El polfmero reticulado biocompatible puede adecuadamente comprender ademas uno o varios componentes aditivos seleccionados de productos de relleno, oxidantes, agentes reticulantes, microgeles, polfmeros adicionales, farmacos y otros agentes terapeuticos.

[0119] Los productos medicos segun la presente invencion pueden ventajosamente ser usados en una variedad de aplicaciones quirurgicas.

Ejemplos de estas aplicaciones quirurgicas se resumen por debajo.

Neurocirugfa: Reparacion de defectos durales; reparacion de tejido de sistema nervioso central; reparacion de medula espinal; injerto de nervio; cirugfa de disco intervertebral y fistulas de lfquido cefalorraqufdeo (fistulas LCR).

Cirugfa oftalmica: Cirugfa de catarata corneal clara; cirugfa laser in situ queratomileusis (LASIK); tratamiento de ulcera corneal; transplante corneal; reparacion conjunctival; fijacion retinal; tapado del punto lagrimal para el tratamiento de ojos secos; oculoplastica y blefaroplastia (estiramiento de parpado); cierre de vitrectomfa y fijacion de musculos extraoculares.

Cirugfa de oreja, nariz y garganta: Control de epfstasis (hemorragias nasales); reparacion de defectos de hilo vocal; timpanoplastia para reparacion de timpano perforado; miringotomfa (incision de timpano para drenaje) con insercion de tubo; cirugfa de seno; cirugfa reconstructiva nasal; cirugfa de amigdalectomfa y cirugfa de adenoidectomfa.

Cirugfa de cabeza y cuello: Eliminacion de glandula salival; diseccion de nodo linfatico y tratamiento de fuga quilosa despues diseccion de cuello.

Radiologfa intervencional: Embolizacion terapeutica de y cierre de arteria femoral durante procedimientos intervencionales.

Cirugfa Vascular: Reparacion de fistula arteriovenosa, reparacion de aneurisma aortica y anastomosis vascular.

Cirugfa cardiovascular: Reparacion de valvula cardfaca; reparacion de rotura de pared ventricular; anastomosis de arteria coronaria durante cirugfa de baipas; y colocacion de plomo y marcapasos; anastomosis aortico y tratamiento de diseccion aortica.

Cirugfa toracica: Lobectomfa de pulmon; biopsia de pulmon y tratamiento de neumotorax.

Cirugfa gastrointestinal: Anastomosis gastrointestinal; tratamiento de ulcera peptica; tratamiento de rotura esofagica; vesfcula biliar o anastomosis de conducto biliar; cirugfa de baipas gastrico; apendectomfa; colecistectomfa (eliminacion de vesfcula biliar); cirugfa pancreatica; reparacion de fistula gastrointestinal; sellado de fuga de cateter de dialisis peritoneal, tratamiento de hernias abdominales y prevencion de adhesiones intraabdominales

Cirugfa colorectal: Anastomosis colonico; reparacion de fistula rectal; tratamiento de sangrado diverticular colocacion de parche de hernia y hemorroidectomfa.

Cirugfa de hfgado: Reseccion de hfgado y transplante de hfgado.

Cirugfa ginecologica: Histerectomfa; miomectomfa para eliminacion de fibroide uterina; anastomosis de trompa de Falopio; reparacion de fistula vaginal; cirugfa cervical; eliminacion de lobanillo ovarico; biopsia de pecho; mastectomfa y lumpectomfa y gestion de rotura prematura prematura de

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: membranas.

Cirugfa urologica: Nefrectomfa, transplante de rinon; reparacion de fistula uretral; anastomosis uretral; reparacion para incontinencia urinaria por tension; cierre de la vejiga; prostatectomfa radical y cirugfa de inversion de vasectomfa.

Cirugfa pediatrica: Reparacion de labio leporino congenito

Cirugfa ortopedica: Cirugfa de sustitucion de cadera; cirugfa de sustitucion de rodilla; reacoplamiento de tendon; reparacion de cartflago; reparacion de disco intervertebral, reparacion de fractura e injerto de hueso

Cirugfa plastica y reconstructiva: Cirugfa de lifting de cara; cierre de incisiones de piel; aumento de tejido blando

Cirugfa de traumatismo: Cierre de rasgaduras esplenicas y otros organos solidos; cierre de rasgaduras de piel; control de sangrado durante desbridamiento de quemadura e injerto de piel para vfctimas de quemaduras.

[0120] Burbujas de gas recubiertas polimericas que actuan como agentes de contraste de ultrasonido pueden idoneamente ser introducidas en los equipos o los productos medicos descritos aquf antes.

Burbujas de gas recubiertas polimericas derivan sus propiedades de contraste de la gran diferencia de impedancia acustica entre la sangre y el gas contenido en ellas.

Ejemplos de polfmeros que pueden utilizarse para revestir estas burbujas de gas incluyen polilactido, poliglicolido, policaprolactona, copolfmeros de polilactido y poliglicolido, copolfmeros de lactida y lactona, polisacarido, polianhidrido, poliestireno, polialquilcianoacrilato, poliamida, polifosfaceno, poli(metilmetacrilate), poliuretano, copolfmeros de acido metacrflico y acido acrflico, copolfmeros de hidroxietilmetacrilato y metilmetacrilato, poliesteres, tales como policarbonatos, y protefna.

Polfmeros preferidos son los que son biocompatibles y/o biodegradables.

En una forma de realizacion preferida el polfmero es polilactico acido co-glicolico (PLGA).

[0121] La invencion es posteriormente ilustrada mediante los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplos

Ejemplo 1

[0122] Copolfmeros amfifflicos de NU-POX que contienen etilo y grupos de amina en la cadena lateral de alquilo fueron sintetizadas por hidrolisis acida controlada de aquazol 50 (poli(2-etil-2-oxazolina (PEtOx), PM 50,000) para producir un copolfmero de imina de poli[2-etil-2-oxazolina/etileno] (PEtOx-PEI). 12% de las unidades iniciales 2-etil- oxazoline fue hidrolizado.

[0123] Esta imina de poli[2-etil-2-oxazolina/etileno] fue funcionalizado en un metodo en dos etapas primero acoplando cloruro de succinilo de metilo, seguido de la reaccion del ester metflico con etilenodiamina (30 equivalentes en ausencia de solvente) para producir un copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de amina.

[0124] Una cantidad de 1,31 mg de este copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 50 pL etanol (absoluto), 10 pL agua y 4 pL trietilamina.

Una solucion con 20,000 Da polvo de PEG terminalmente protegido de succinimida de N-hidroxil (DuraSeal Dural Sealant System) 8,76 mg en 50 pL agua fue anadida.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 115 pL con un NH2:NH proporcion de 1:1,22) se convirtio en una red reticulada (gel) en 30 segundos a temperatura ambiente.

Ejemplo 2

[0125] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1.

[0126] Una cantidad de 1,26 mg de este copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 28 pL etanol (absoluto), 1,4 pL agua y 0,2 pL trietilamina.

Una solucion que contiene 20,000 Da polvo de PEG terminalmente protegido de succinimida de N-hidroxil (DuraSeal Dural Sealant System) 8,79 mg en 50 pL fue anadida.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 80 pL con una proporcion NH2:NH de 1:1,27) fue vertido sobre un peritoneo de bovino disecado fresco.

Se encontro que el hidrogel resultante se adhiere al tejido.

Ejemplo 3

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[0127] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1.

[0128] Una cantidad de 14,38 mg de este copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activada por cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 300 pL etanol (absoluto), 30 pL agua y 5 pL trietilamina y 3,69 mg de diisocianato de l-lisina de ester etflico (CAS 45172-15-4) fueron anadidos.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 340 pL con una proporcion NH2:NCO de 1:2) se convirtio en una red reticulada (gel) en 2 minutos.

Ejemplo 4

[0129] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1.

[0130] Una cantidad de 14,12 mg de este copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activadao de cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 200 pL etanol (absoluto), 10 pL agua y 1,4 pL trietilamina y 3,69 mg de diisocianato de l-lisina de ester etflico (CAS 45172-15-4) fueron anadidos.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 220 pL con una proporcion NH2:NCO de 1:2.11) se convirtio en una red reticulada (gel) en 20 segundos.

El gel fue colocado sobre un peritoneo de bovino disecado fresco y se encontro que se adherfa al tejido.

Ejemplo 5

[0131] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1.

[0132] Una cantidad de 14,92 mg de este copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 350 pL etanol (absoluto), 10 pL agua y 5 pL trietilamina y esta solucion se anadio a una solucion que contenfa 5,17 mg alginato de propilenglicol (PGA) en 205 pL agua.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 570 pL con una proporcion NH2:propilenglicol de 1:1.35) se convirtio en una red reticulada (gel) en 10 minutos.

Ejemplo 6

[0133] Copolfmero de poli[(2-etil / amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1.

[0134] Una cantidad de 14,72 mg de este copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 200 pL etanol (absoluto), 10 pL agua y 1,4 pL trietilamina y esta solucion se anadio a una solucion que contiene 5,59 mg de alginato de propilenglicol (PGA) en 205 pL agua.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 420 pL con una proporcion NH2:propilenglicol de 1:1,46) fue vertida sobre un peritoneo bovino fresco disecado.

Se encontro que el hidrogel resultante se adherfa al tejido.

Ejemplo 7

[0135] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil -2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1.

[0136] A una solucion de 1 g dextrano, PM 9,000-11,000 en 9 mL agua, enfriado a 0°C, una solucion de 1 g peryodato de sodio en 9 mL agua fue anadido gota a gota.

Despues de que la adicion hubiera sido completada, la mezcla se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. Despues, 328 mg de CaCl2 fue anadido y agitado durante 30 minutos y filtrados.

El filtrado resultante fue combinado con 350 mg yoduro potasico y agitado durante 30 minutos.

La solucion roja resultante fue anadida gota a gota a 200 mL acetona frfa y el producto aglomerado fue separado.

El solido blanco fue disuelto en el agua y liofilizado, dando como resultado un aldehfdo de dextrano blanco (PM 9,000-11,000) del cual aproximadamente 50% de los anillos de glucopiranosa oxidativamente se escindieron a dialdehidos.

[0137] Una cantidad de 7,87 mg del copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 150 pL etanol (absoluto), 15 pL agua y 2,5 pL trietilamina y esta solucion se anadio a una solucion que contiene 12,07 mg aldehfdo de dextrano en 150 pL agua.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 320 pL con una proporcion NH2:aldehfdo de 1:8,68) se convirtio una red reticulada (gel) en 30 segundos.

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[0138] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue sintetizada como se describe en el ejemplo 1.

[0139] Aldehfdo de dextrano fue sintetizado como se describe en el ejemplo 7.

[0140] Una cantidad de 7,28 mg de este copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 fue disuelta en una mezcla de 100 pL etanol (absoluto), 5 pL agua y 0,7 pL trietilamina y esta solucion se anadio a una solucion que contiene 12,72 mg aldehfdo de dextrano en 150 pL agua.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 260 pL con una proporcion NH2:aldehfdo de 1:9,89) fue vertida sobre un peritoneo bovino fresco disecado.

Se encontro que el hidrogel resultante se adherfa al tejido.

Ejemplo 9

[0141] 2-(2-Metoxicarboniletil)-2-oxazolina se preparo siguiendo un procedimiento de bibliograffa (M.T. Zarka, O. Nuyken, R. Weberskirch, Chem. Eur. J. 2003, 9,3228-3234, un procedimiento modificado de A.

Levy, M. Litt, J. Polym. Sci. A 1968, 6,1883) seguido de polimerizacion por abertura de anillo cationica que produce el homopolfmero funcionalizado metilester correspondiente, poli(2-(2-metoxicarboniletil)-2-oxazolina).

[0142] Homopolimerizacion del monomero de 2-(2-metoxicarboniletil)-2-oxazolina libero homopolfmero de poli(2-(2- metoxicarboniletil)-2-oxazolina).

[0143] Copolimerizacion del monomero de 2-(2-metoxicarboniletil)-2-oxazolina con 2-etil-2-oxazolina (25, 50 y 75%) o copolfmeros estadfsticos liberados 2-metil-2-oxazolina (25, 50 y 75%).

[0144] El homopolfmero de poli[2-(2-metoxicarbonil etil)-2-oxazolina] fue reaccionado con N-Boc amino etano amina disolviendo 0,8 g polfmero en 2,5 mL N-Boc amino etano amina seguido de 23 horas de agitacion a 80 °C. 1H RMN espectroscopia en CDCl3 revelo que ~ 90% de las unidades de ester metflico fueron convertidas en cadenas laterales de Boc-aminoethil amido.

Este polfmero fue ademas reaccionado con acido clorhfdrico (HCl) disolviendo 850 mg de polfmero en el diclorometano (30 mL), que fue anadido gota a gota a una solucion HCl en el acetato de etilo (0,175 mL, 2,98 mmol). Despues de la adicion completa, la solucion se agito durante 6 horas a temperatura ambiente. 1H RMN espectroscopia demostro la formacion exitosa de la sal de acido clorhfdrico de polfmero funcionalizado de cadena lateral de amido de amino-etil por desaparicion de la senal Boc a 1,4 ppm para producir >90% copolfmero de poli[2- (aminoetil-amida-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de amina (NU-POX).

[0145] El copolfmero de 2-etil-2-oxazolina que contiene 25% 2-metoxicarbonil etil-2-oxazolina fue funcionalizado por la reaccion de las cadenas laterales de ester metflico con etilenodiamina (30 equivalentes en ausencia de solvente) para producir exactamente 25% copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de amina (NU-POX).

[0146] El copolfmero de 2-metil-2-oxazolina que contiene 25% 2-metoxicarbonil etil-2-oxazolina fue funcional por la reaccion de las cadenas laterales de ester metflico con etilenodiamina (30 equivalentes en ausencia de solvente) para producir exactamente 25% copolfmero de poli[2-(metil/amino-etil-amida-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de amina (NU-POX).

[0147] El homopolfmero de poli[2-(2-metoxicarbonil etil)-2-oxazolina] fue funcionalizado en el metodo en dos etapas

por hidrolisis parcial (25, 50 y 75%) con LiOH del metilester al acido carboxflico, seguido de activacion de las fracciones de acido carboxflico obtenido con NHS en presencia de carbodiimida de diisopropilo y trietilamina para sintetizar copolfmero poli(NHS-ester-etil-oxazolina/metoxicarboniletil oxazolina) activado por cadena lateral NHS (EL- POX). 1

El grado de funcionalizacion final con NHS fue confirmado por espectroscopia UV-Vis y espectroscopia H RMN como muy cercano a 25, 50 y 75%.

[0148] Copolfmeros de 2-etil-2-oxazolina que contienen 25, 50 o 75% unidades metilester y copolfmeros de 2-metil- 2-oxazolina que contienen 25, 50 o 75% unidades metilester fueron funcionalizados en el metodo en dos etapas por hidrolisis cuantitativa con LiOH del metilester al acido carboxflico, seguidos de activacion de las fracciones de acido carboxflico obtenido con NHS en presencia de carbodiimida de diisopropilo y trietilamina para sintetizar polfmero de poli[2-(NHS-ester-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NHS (EL-PoX).

La funcionalizacion final con NHS fue confirmada por espectroscopia UV-Vis y espectroscopia 1H RMN como exactamente 25, 50 y 75%.

Ejemplo A (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

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[0149] Polfmeros de EL-POX que contienen grupos NHS en la cadena lateral de alquilo fueron sintetizadas por >95% hidrolisis acida de Aquazol-50 (poli(2-etil-2-oxazolina, PEtOx, Mn 50,000) para producir lineal poli(etilenimina) (LPEI).

LPEI fue funcionalizado en un metodo en dos etapas por acoplamiento de anhfdrido succfnico en DMSO, seguido de activacion de las fracciones de acido carboxflico obtenido con NHS en presencia de carbodiimida de diisopropilo y trietilamina para sintetizar polfmero activado por cadena lateral NHS poli(NHS-ester-etil-oxazoline).

La funcionalizacion final con NHS fue confirmada por espectroscopia UV-Vis y 1H RMN como >95% (EL-POX).

Este compuesto fue insoluble en agua.

[0150] LPEI fue funcionalizado en un metodo en dos etapas identico con 25, 50 y 75% cantidades estequiometricas de NHS, con referencia a las fracciones de acido carboxflico, en presencia de carbodiimida de diisopropilo y trietilamina para sintetizar resp. 25, 50 y 75% copolfmeros poli(NHS-ester-etil-oxazolina/oxazolina carboxietilo) activados por cadena lateral NHS.

El grado de funcionalizacion final con NHS fue confirmado por espectroscopia UV-Vis y espectroscopia 1H RMN como aproximadamente 25, 50 y 75%.

Estos compuestos de EL-POX fueron solubles en agua y soluble en 10/90 v/v% agua/metanol, resp. mezclas de agua/etanol.

[0151] Una cantidad de 1,16 mg del 25% copolfmero poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral amina descrito en ejemplo 9 fue disuelta en una mezcla de 10 pL etanol: trietilamina (99:1) y esta solucion se anadio a una solucion que contenfa 8,84 mg del 25% el copolfmero poli[2-(2-metoxicarbonil etil)/(esteres 2-etil-NHS)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NHS en 70 pL etanol.

La mezcla de fluido combinado (aproximadamente 90 pL con una proporcion NHS:NH2 de 5:1) se convirtio en una red reticulada (gel) en 60 segundos.

[0152] Este ejemplo ilustra que NU-POX puede idoneamente ser reticulado con un polfmero NHS-funcional.

Ejemplo B (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

[0153] Copolfmero de poli[2-(etil/NHS-ester-etil)]-2-oxazolina activado por cadena lateral amina (NU-POX) fue sintetizado por hidrolisis acida controlada de aquazol 50 (poli(2-etil-2-oxazolina (PEtOx), PM 50,000) para producir un copolfmero de poli[2-etil-2-oxazolina/etileno imina] (PEtOx-PEI) donde 12% de las unidades iniciales 2-etil- oxazoline fue hidrolizado.

[0154] Esta imina de poli[2-etil-2-oxazolina/etileno imina] fue funcionalizada en un metodo en dos etapas primero acoplando de cloruro de succinilo de metilo en presencia de trietilamina, seguido de la reaccion de la cadena lateral de ester metflico formado con etilenodiamina para producir un copolfmero de poli (2-metil/amino-etil-amida-etil -2- oxazolina activado por cadena lateral amina.

[0155] Esta NU-POX se convirtio en una EL-POX al reaccionar la amina con anhfdrido maleico para producir copolfmero de poli (2-etil/maleimida-etilamina-etil)-2-oxazolina activado por cadena lateral maleimida.

[0156] POX que contiene >95% fracciones NHS en la cadena lateral de alquilo fue sintetizada como se describe en el ejemplo A.

Esta eL-POX fue reaccionada con hidrocloruro de cisteamina para sintetizar el tiol que contiene polfmero que fue reticulado por enlaces de disulfuro.

La identidad fue confirmada por 1H RMN (NU-POX).

[0157] Los enlaces de disulfuro fueron reducidos con tris(2-carboxietil) fosfina (TCEP).

Reticulacion del polfmero activado por cadena lateral de tiol (10 mg en 500 pL) fue evaluada con copolfmero de poli(2-etil/maleimida-etilamina-etil)-2-oxazolina activado por cadena lateral de maleimida (6 mg en 100 pL) en presencia de 100 pL trietilamina (TEA).

[0158] Reticulacion en 600 pL DMSO/MeOH (2:5 v/v) en presencia de TEA (100 pL) fue confirmada utilizando 6 mg EL-pOx y 5 mg NU-POX de este ejemplo.

Un gel fue formado en 20 segundos a temperatura ambiente.

Ejemplo C (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

[0159] Polfmeros que contiene 2-tiazoline-2-tioesteres en la cadena lateral de alquilo fueron sintetizados por los siguientes procedimientos.

[0160] POX que contiene >95% fracciones de acido carboxflico en la cadena lateral de alquilo fue sintetizada como se describe en el ejemplo A.

Esta POX fue activada con 2-tiazoline-2-tiol en presencia de carbodiimida de diisopropilo y trietilamina para sintetizar polfmeros de poli[2-(tiazolina-tioester-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral 2-tiazoline-2-tioester (EL-POX).

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La identidad de esta EL-POX fue confirmada por 1H RMN

[0161] Copolfmeros amfifflicos de NU-POX que contienen grupos etilo y NH2 en la cadena lateral de alquilo fueron sintetizados como se describe en el ejemplo 1: 12% de unidades iniciales 2-etil-oxazoline fueron hidrolizados.

[0162] Reticulacion en 400 pL DMSO/MeOH (1:1 v/v) sin adicion de base fue confirmada utilizando 7,0 mg EL-POX y 15,8 mg NU-POX de este ejemplo.

Un gel fue formado en 30 segundos a temperatura ambiente.

[0163] Este ejemplo ilustra que NU-POX puede idoneamente ser reticulado con un polfmero funcional de tiazolina. Ejemplo D (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

[0164] Polfmeros que contienen funcionalidades de aldehfdo en la cadena lateral de alquilo fueron sintetizadas por el siguiente procedimiento.

[0165] EL-POX que contiene >95% grupos N-hidroxisuccinimida (NHS) en la cadena lateral de alquilo fue sintetizada como se describe en el ejemplo A.

Esta EL-POX fue reaccionada con 2-(1,3-Dioxolan-2-il)etanamina para sintetizar un polfmero que contiene >95% funcionalidad protegida de aldehfdo.

El polfmero fue desprotegido utilizando un procedimiento previamente descrito (Taubmann, C., Luxenhofer, R., Cesana, S. y Jordan, R. (2005), First Aldehyde-Functionalized Poly(2-oxazoline)s for Chemoselective Ligation. Macromol. Biosci., 5: 603-612.) que libero el >95% polimero funcionalizado aldehfdo (EL-POX).

La identidad fue confirmada por 1H-NMR y 13C-NmR

[0166] Reticulacion en 400 pL DCM/MeOH (1:1; v/v) sin adicion de base fue confirmada utilizando 7,0 mg EL-POX de este ejemplo y 15,8 mg NU-POX del ejemplo 1.

Un gel fue formado en 60 segundos a temperatura ambiente.

[0167] Este ejemplo ilustra que NU-POX puede idoneamente ser reticulada con un polfmero funcional aldehfdo. Ejemplo E (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

[0168] Copolfmero de poli[2-(NHS-ester-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de NHS, que contiene 50% unidades NHS y 25% copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de amina fueron preparados como se describe en el ejemplo A.

[0169] El copolfmero de poli[2-(NHS-ester-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de NHS, que contiene 50% unidades NHS fue disuelto en el etanol (absoluto).

Separadamente, el 25% copolfmero de poli[2-(etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral de amina fue disuelto en el etanol (absoluto).

Para ambos soluciones una pequena cantidad de glicerol (plastificante) ha sido adicionada.

Las soluciones fueron mezcladas para fundicion de solvente y la mezcla fue secada a una cinta amorfa mediante vacfo a temperatura ambiente.

[0170] La presion de estallido de esta formulacion fue evaluada de la siguiente manera.

Carcasa de colageno de propiedades y espesor consistentes (sausage casing, Nippi Casing Co. (#320),4) fue usada (sustrato).

Secciones del sustrato fueron lavadas en agua desionizada para eliminar glicerina y empapadas en agua desionizada fresca durante cinco minutos.

Una incision de 3 mm circular fue cortada en el sustrato, que fue luego fijado a una bureta de manera que lfquido biologico simulado podna ser sacado a la fuerza bajo presion medible via la incision circular.

[0171] La cinta amorfa fue puesta sobre el sustrato fijado para formar un sello.

Despues de unos pocos minutos, la presion del lfquido biologico simulado fue aumentada al punto que el sello estallo (presion de estallido).

La presion de estallido resulto ser adecuada para una cinta de sellado.

La proporcion NHS:amina en esta pelfcula fue 5:1.

Ejemplo F (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

[0172] Una jeringa que comprende dos depositos separados y una unidad de mezcla estatica para mezclar el contenido de los depositos cuando los dos depositos se vacian simultaneamente fue llenado de dos fluidos viscosos.

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[0173] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 (NU-POX) fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1 y 75% de polfmero de poli(NHS-ester-etil-oxazolina) activado por cadena lateral NHS (EL-POX) fue preparado como se describe en el ejemplo A.

[0174] La NU-POX fue pesada con precision en un vaso que contenfa agua y el contenido (50/50 p/p) fue mezclado bien.

El primer deposito de la jeringa fue llenado del gel de NU-POX teniendo cuidado de excluir burbujas de aire grandes. El segundo deposito de la jeringa fue lleno de una solucion acuosa de EL-POX que habfa sido preparada en una manera identica.

La proporcion de amina-NHS fue 1:5.

[0175] Tanto mezclador estatico como el embolo fueron unidos y los dos geles fueron extruidos a traves de la mezcla estatica para formar unafase polimerica homogenea clara reticulada con un ajuste de tiempo inicial inferior a 1 minuto.

Ejemplo G (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

[0176] El experimento de jeringa doble como se describe en el ejemplo F fue repetido.

En este experimento sin embargo, la EL-POX fue disuelta en el glicerol 85% y la proporcion de amina-NHS final fue 1:1.

[0177] El mezclador estatico y embolo fueron unidos y los dos geles fueron extruidos a traves de la mezcla estatica para formar una fase polimerica homogenea clara reticulada con un ajuste de tiempo inicial inferior a 1 minuto.

Ejemplo H (no de acuerdo a la invencion reivindicada)

[0178] Copolfmero de poli[(2-etil/amina-etilamina-etil)-2-oxazolina] activado por cadena lateral NH2 (NU-POX) fue sintetizado como se describe en el ejemplo 1 y 75% de polfmero de poli(NHS-ester-etil-oxazolina) activado por cadena lateral NHS fue preparado como se describe en el ejemplo A (EL-POX) .

Polvo de PEG terminalmente protegido de succinimida de N-hidroxil 20,000 Da [PEG-NHS] se obtuvo de un DuraSeal, Dural Sealant Systemy trilisina fue comprada de Sigma.

El numero de grupos/molecula electrofflicos de EL-POX fue aproximadamente 375 y el numero de grupos/molecula electrofflicos de PEG-NHS fue aproximadamente 4.

El numero de grupos/molecula nucleofflicos de NU-POX fue aproximadamente 29 y el numero de grupos/molecula electrofflicos de trilisina fue 4.

[0179] Separadamente, la NU-POX y el PEG-NHS fueron disueltos en el agua con la misma cantidad (p/p) de trehalosa, congelados de golpe con la ayuda de nitrogeno lfquido y liofilizado durante toda la noche produciendo respectivamente, NU-POXt y NHSt.

[0180] La EL-POX fue disuelta en el agua con la misma cantidad (p/p) de trehalosa incluyendo bufer de citrato (pH 5,5 tras reconstitucion en el agua), congelada de golpe con la ayuda de nitrogeno lfquido en y liofilizado durante toda la noche produciendo EL-POXt.

Trilisina fue disuelta en el agua con un 100 cantidad de pliegue (p/p) de trehalosa, congelada de golpe con la ayuda de nitrogeno lfquido en y liofilizada durante toda la noche produciendo trylisina-t.

[0181] 1,0 mL de sangre fresca heparinizada se anadio a las formulaciones liofilizadas y combinaciones de los mismos a temperatura ambiente y mezclada para valorar propiedades hemostaticas (utilizando la prueba de inversion de tubo).

Los resultados de estos experimentos se representan en la tabla 1.

Un bufer de carbonato-bicarbonato (1 mg Na2CO3 + 13 mg NaHCO3) fue anadido en forma de sal seca a las formulaciones liofilizadas antes de anadir la sangre.

Adicion de la sangre a las formulaciones con el bufer carbonato/bicarbonato resulto en un pH final de 9.

Tabla 1

Exp.: EL-POXt (mg) PEG-NHSt (mg) NU-POXt (mg) Trilysine-t (mg) Tiempo para hemostasis (min)

A: 49 1,5

B: 52 9 1,0

C: 49 30 > 3

[0182] De estos resultados es claro que formulaciones A y B mostraron propiedades hemostaticas adecuadas. Mejores resultados fueron obtenidos para la formulacion con una combinacion de NU-POX y EL-POX, indicando que la reticulacion impartio propiedades hemostaticas mejoradas.

Ademas, se ha observado que la reticulacion libero un gel mas fuerte.

Sin bufer, experimento B llevo a un gel en aproximadamente 15 minutos.

[0183] Experimento C no llevo a ninguna gelificacion y/o hemostasis.

Claims

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1. Producto medico biocompatible que comprende al menos 1%, preferiblemente al menos 25%, en peso de sustancia seca de un pollmero reticulado de manera covalente que es obtenido al reaccionar una polioxazolina nucleofllicamente activada (NU-POX) con un agente de reticulacion electrofllico diferente de una polioxazolina electrollticamente activada, donde dicha NU-POX comprende m grupos nucleofllicos; y dicho agente de reticulacion electrofllico comprende n grupos electrofllicos, donde los m grupos nucleofllicos son capaces de reaccionar con los n grupos electrofllicos para formar enlaces covalentes; donde ms2, ns2 y m+n s5; y donde la NU-POX comprende al menos 30 unidades de oxazolina en el caso de que el agente de reticulacion electrofllico sea un isocianato.
2. Producto medico segun la reivindicacion 1, donde el producto es una cinta de tejido adhesivo, una pellcula de tejido adhesivo, un sellante de tejido, un material hemostatico, un material de sutura, un stent recubierto polimerico o un implante.
3. Producto medico segun la reivindicacion 1 o 2, donde el numero total de grupos electrofllicos reaccionados y no- reaccionados contenidos en el pollmero excede el numero total de grupos nucleofllicos reaccionados y no-reaccionados contenidos en el pollmero por al menos 3%, preferiblemente al menos 5%.
4. Producto medico segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde al menos uno de los m grupos nucleofllicos es un grupo nucleofllico pendiente.
5. Producto medico segun la reivindicacion 4, donde la NU-POX contiene de 3 a 50 grupos nucleofllicos pendientes por 100 monomeros.
6. Producto medico segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los m grupos nucleofllicos son seleccionados de grupos de amina, grupos de tiol, grupos de fosfina y combinaciones de los mismos.
7. Producto medico segun la reivindicacion 6, donde los grupos nucleofllicos son grupos de amina y los grupos electrofllicos contenidos en el agente de reticulacion electrofllico son seleccionados de esteres de acido carboxllico, esteres de sulfonato, esteres de fosfonato, tioesteres, esteres de pentafluorofenilo, esteres de p-nitrofenilo, esteres de p- nitrotiofenol, acido grupos haluro, anhldridos, cetonas, aldehldos, isocianato, tioisocianato, epoxidos, grupos hidroxilo activados, eteres de glicidilo, carboxilo, ester de succinimidilo, carbonato de succinimidilo, carbamatos de succinimidilo, ester sulfosuccinimidilo, carbonato de sulfosuccinimidilo, imidoesteres, derivados de dihidroxi-fenilo, y combinaciones de los mismos.
8. Producto medico segun la reivindicacion 6, donde los grupos nucleofllicos son grupos de tiol y los grupos electrofllicos contenidos en el agente de reticulacion electrofllico son seleccionados de acetales de halo, disulfuro de ortopiridilo, maleimidas, sulfona de vinilo, derivados de dihidroxifenil, vinilo, acrilado acrilamida, iodoacetamida, ester de succinimidilo, carbonato de succinimidilo, carbamatos de succinimidilo, ester de sulfosuccinimidilo, carbonato de sulfosuccinimidilo y combinaciones de los mismos.
9. Producto medico segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente de reticulacion electrofllico contiene un esqueleto que lleva o se sustituye con ns2 grupos electrofllicos, dicho esqueleto siendo seleccionado del grupo de pollmeros consistente en agar, almidon, pululano, inulina, levano, seda, fibronectina, pectina, colageno de celulosa, elastina, gelatina, albumina, fibrina, fibrinogeno, dextrano, metilcelulosa, acido hialuronico, sulfato de condroitina, sulfato de queratano, sulfato de heparano, sulfato de dermatan, acido alglnico, quitosano, quitina, heparina, alcohol polivinllico, polietilenglicol y combinaciones de los mismos.
10. Pollmero biocompatible reticulado de manera covalente que es obtenido al reaccionar una polioxazolina nucleofllicamente activada (NU-POX) con un agente de reticulacion electrofllico diferente de una polioxazolina electrollticamente activada, donde dicha NU-POX comprende m grupos nucleofllicos; y dicho agente de reticulacion electrofllico comprende n grupos electrofllicos, donde los m grupos nucleofllicos son capaces de reaccionar con los n grupos electrofllicos para formar enlaces covalentes; donde ms2, ns2 y m+n s5; donde la NU-POX comprende al menos 30 unidades de oxazolina en el caso de que el agente de reticulacion electrofllico sea un isocianato; y donde el numero total de grupos electrofllicos reaccionados y no-reaccionados contenidos en el pollmero excede el numero total de grupos nucleofllicos reaccionados y no-reaccionados contenidos en el pollmero por al menos 3%, preferiblemente al menos 5%.
11. Pollmero biocompatible reticulado segun la reivindicacion 10, donde al menos uno de los m grupos nucleofllicos es un grupo nucleofllico pendiente.
12. Pollmero biocompatible reticulado segun la reivindicacion 11, donde la NU-POX contiene de 3 a 50 grupos nucleofllicos pendientes por 100 monomeros.
13. Pollmero biocompatible reticulado segun cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde los m grupos nucleofllicos 5 son seleccionados de grupos de amina, grupos de tiol, grupos de fosfina y combinaciones de los mismos.
14. Equipo para producir un pollmero biocompatible reticulado, donde dicho equipo comprende una NU-POX tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10-13 y un agente de reticulacion electrofllico tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; donde el equipo comprende volumenes separadamente empaquetados

10 de la NU-POX y el agente de reticulacion electrofllico, donde cada uno de la NU-POX y el agente de reticulacion esta presente en forma de un fluido o polvo reconstituible.
15. Equipo para producir un pollmero biocompatible reticulado, donde dicho equipo comprende una NU-POX tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10-13 y un agente de reticulacion electrofllico tal y como se define en

15 cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el equipo comprende un polvo consistente en partlculas con un diametro medio calculado segun el promedio de peso de 0,01-1000 pm, donde dichas partlculas incluyen partlculas que contienen NU-POX y partlculas con el agente electrofllico de reticulacion.