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ES2560627T3 - Compuestos y procedimientos para la inhibición de HDAC - Google Patents

Compuestos y procedimientos para la inhibición de HDAC Download PDF

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ES2560627T3
ES2560627T3 ES11733353.4T ES11733353T ES2560627T3 ES 2560627 T3 ES2560627 T3 ES 2560627T3 ES 11733353 T ES11733353 T ES 11733353T ES 2560627 T3 ES2560627 T3 ES 2560627T3
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ES
Spain
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trifluoromethyl
alkyl
oxadiazol
methyl
benzamide
Prior art date
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Active
Application number
ES11733353.4T
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English (en)
Inventor
Erkan Baloglu
Shomir Ghosh
Mercedes Lobera
Darby Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tempero Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Tempero Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Tempero Pharmaceuticals Inc filed Critical Tempero Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I-a) o (I-b):**Fórmula** en la que: R1 es un grupo haloalquilo (C1-C2) que contiene al menos 2 átomos de flúor; A es cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituidos, en el que cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halógeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA; Z es -C(>=O)NRX-, -NRXC(>=O)NRX, -NRXC(>=O)-, -SO2-, -SO2NRx-, -NRXSO2-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, alquil (C1-C4)-, -NRx- o alquil (C1-C3)-NRX-; n es 0-4; cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y opcionalmente sustituido alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C-C4)-; cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, flúor, y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en el que, cuando n es 1, R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(>=O)NRX-, -NRXC(>=O)NRX, -SO2NRx-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)-, -NRx-, o -alquil (C1-C3)-NRX-, y; cuando n es 1-4, R2 se selecciona entre -NRARB, -alquil (C1-C4)-NRARB, -CONRARB, -alquil (C1-C4)-CONRARB, -CO2H, -alquil (C1-C4)-CO2H, hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C3) y alcoxi (C1-C3)alquil (C1-C4)-, y R3 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en los que el arilo, cicloalquilo y cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de dichos alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7) alquil(C1-C4)- opcionalmente sustituidos de cualquiera de R2 y R3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARa, -(alquil (C1-C4))NRARA e hidroxilo; o R2 y R3 tomados junto con el átomo al que están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halógeno, ciano, arilalquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)-, -ORY, -NRYRY, -C(>=O)ORY, -C(>=O)NRYRY, -NRYC(>=O)RY, -SO2NRYRY, -NRYSO2RY, -OC(>=O)NRYRY, -NRYC(>=O)ORY y -NRYC(>=O)NRYRY; y L es heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros que está sustituido con R4 y está opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L está sustituido adicionalmente, L está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alquilo (C1-C4); R4 es H, alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))Nalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halógeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRARC; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en el que dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halógeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRARC; en el que cada RA se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4); RB es H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), -C(>=O)alquilo (C1-C4), -C(>=O)Oalquilo (C1-C4), -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHalquilo (C1-C4), -C(>=O)N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), -SO2alquilo (C1-C4), o RA y RB tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4); RC es H, alquilo (C1-C4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, o RA y RC tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4); cada RX se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6) y alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, donde dicho alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))NH- o (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-; y; cada RY se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4), fenilo y -alquilfenilo (C1-C4); a condición de que el compuesto no sea: N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida, N-[(4-fluorofenil)metil]-3-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida, 3-[4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamida, 3-{7-metil-2-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol, 1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol, 7-metil-1-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol, 7-metil-1-[5-(3-metil-5-isoxazolil)pentil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol, 7-metil-1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-indol, o N-(fenilmetil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina; o una sal del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Compuestos y procedimientos para la inhibicion de HDAC Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que inhiben enzimas histona desacetilasa (HDAC) la preparacion de estos compuestos, el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades o condiciones mejoradas por inhibicion de la actividad de HDAC y composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.
Antecedentes de la invencion
La organizacion de cromatina implica ADN enrollado alrededor de octameros de histona que forman nucleosomas. Las histonas centrales con colas N-terminales que se extienden desde partmulas centrales nucleosomicas compactas pueden ser acetiladas o desacetiladas en residuos de lisina epsilon que afectan las interacciones de histona-ADN e histona- protema no histona. Las histona desacetilasas (HDAC) catalizan la desacetilacion de histona y protema no histona y juegan un papel importante en la regulacion epigenetica. Actualmente hay 18 HDAC conocidas que estan organizadas en tres clases: HDAC de clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 y HDAC11) estan localizadas principalmente en el nucleo; HDAC de clase ll (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, hDaC9 y HDAC10), que oscilan entre el nucleo y el citoplasma; y HDAC de clase Ill (SIRT1-7), cuya localizacion celular incluye varios organelos.
El documento US2009/0048228A1 describe inhibidores de HDAC y su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, que incluyen cancer, enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia y apoplejfa, entre otras enfermedades.
El documento WO2001/18045A1 describe un homologo de histona desacetilasa de la bacteria hipertermofila Aquifex aeloicus, HDLP (protema similar a histona desacetilasa; tambien conocida como AcuCl), que puede cristalizarse conjuntamente con un ligando inhibidor; los datos cristalograficos detallados obtenidos de dicha cristalizacion conjunta y los metodos de uso de la estructura cristalina y las coordenadas cristalograficas de rayos X de apo-HDLP y de HDLP unida a inhibidor para disenar, aislar y seleccionar compuestos que se unen a e inhiben el sitio activo de HDLP y de protemas relacionadas con HDLP, tales como aquellas protemas que pertenecen a la familia de HDAC, incluyendo HDAC1.
Las HDAC de clase ll se caracteriza ademas como HDAC de clase lla y HDAC de clase Ilb.
La HDAC9 es una histona desacetilasa de clase lla altamente expresada en Tregs de seres humanos. La deficiencia de HDAC9: 1) incrementa la expresion de Foxp3 (y otros marcadores Treg), 2) incrementa Foxp3 y acetilacion de histona 3, 3) incrementa la union de ADN a Foxp3, 4) incrementa numeros de Treg, 5) incrementa actividad supresora in vitro e in vivo, y 6) mitiga colitis de murino. Los Tregs que son deficientes en HDAC9 inducen tolerancia permanente de aloinjertos cardiacos completamente discordantes. Ademas, los inhibidores de HDAC9 pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con proliferacion de celulas anormales, diferenciacion y supervivencia, por ejemplo, tumores de mama y prostata.
Los datos preliminares muestran que la direccion de HDAC7, una histona desacetilasa de clase lla, incrementa la supresion de Treg in vitro e in vivo. La HDAC7 incrementa la funcion de FOXP3+ Treg e induce la supervivencia de aloinjerto a largo plazo.
Se ha mostrado que la inhibicion de HDAC6, una HDAC de clase llb, incrementa la funcion de supresion de Treg in vitro junto con expresion incrementada de genes asociados con protema FOXP3 y Treg incluyendo CTLA, lL-10, TNR18. La inhibicion de HDAC6 in vivo disminuye la severidad de colitis en el modelo de colitis inducido por dextrano-sulfato sodico y el modelo de colitis de transferencia adoptiva de CD4+CD62LAlta. Ademas, la inhibicion de HDAC6 con una dosis subterapeutica de rapamicina conduce a supervivencia de aloinjerto cardiaca prolongada.
Con base en la evidencia anterior, se espera que un inhibidor selectivo de molecula pequena oralmente disponible de actividad de HDAC de clase ll (mas espedficamente HDAC9 o HDAC7 o HDAC6) module enfermedades autoinmunes a traves de expansion y mejora de actividad de Treg.
La inhibicion de otras HDAC de clase ll por ejemplo HDAC4 y 5 altera la miogenesis al modular la estabilidad y actividad de complejos de HDAC-MEF2 y puede ser potencialmente util para el tratamiento de enfermedades musculares y cardiacas incluyendo hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca. Tambien, la inhibicion de actividad de HDAC de clase ll, representa un enfoque novedoso para alterar o intervenir en la regulacion del ciclo celular.
Los inhibidores de HDAC de clase ll tienen potencial terapeutico en el estudio y/o tratamiento de enfermedades o afecciones mejoradas por la actividad moduladora de HDAC (en particular, enfermedades proliferativas de celulas (tales como cancer), diabetes (diabetes de tipo l y/o tipo ll), inflamacion, enfermedad cardiaca, obesidad, accidente vascular cerebral, epilepsia, depresion, enfermedad inmunologica o infeccion viral o micotica.
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Muchos inhibidores de HDAC, sin embargo, inhiben todas las isoformas de HDAC. Sena ventajoso identificar inhibidores de HDAC que inhiben una o mas pero no todas las isoformas de HDAC.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula (la) y (Ib):
imagen1
en la que:
R1 es haloalquilo (C1-C4), en el que dicho haloalquilo (C1-C4) contiene al menos 2 grupos halo;
A es cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituidos,
en el que cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA;
Z es -C(=0)NRX-, -NRXC(=O)NRX, -NRXC(=O)-, -SO2-, -SO2NRx-, -NRXSO2-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -(C1-C4)alquil-, -NRx- o -alquil (C1-C3) -NRX-;
n es 0-4;
cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil(C1-C4)- opcionalmente sustituidos,
cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, fluor y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en el que, cuando n es 1, R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=O)NRX-, -NRXC(=O)NRX, -SO2NRx, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)-, -NRx- o -alquil (C1-C3)-NRX-, y
cuando n es 1-4, R2 se selecciona entre -NRARB, -alquil (C1-C4) -NRARB, -CONRARB, -alquil (C1-C4)-CONRARB, -CO2H, -alquil (C1-C4KO2H, hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C3) y alcoxi (C1-C3)alquil (C1-C4)-, y R3 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituido, en el que el arilo, cicloalquilo y cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de dichos alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil(C1-C4)- opcionalmente sustituidos de cualquier R2 y R3 estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARa, -(alquil (C1-C4))NRARA e hidroxilo;
o R2 y R3 tomados junto con el atomo al que estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, 0 y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halogeno, ciano, arilalquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)-, -ORy, -NRyRy, -C(=0)0RY, -C(=0)NRYRY, -NRYC(=0)RY, -S02NRYRY, -NRYS02RY, -OC(=0)NRYRV, -nRyC(=0)ORy y -NRYC(=0)NRYRY; y L es heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano y alquilo (C1-C4);
R4 es H, alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))Nalcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))Nalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, alquilamino (C1-C4), (C3-C6)cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido,
en el que dichos cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRaRc; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzofuranilo,
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tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en el que dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRaRc; en el que cada RA se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4);
Rb es H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), -C(=O)alquilo (C1-C4), -C(=O)Oalquilo (C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-C4), -C(=O)N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), -SO2alquilo (C1-C4), o RA y RB tomados junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 4-6, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4);
RC es H, alquilo (C1-C4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, oRAy RC tomados junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 4-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4);
cada RX se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6) y alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, en el que dicho alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))NH-, o (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-; y
cada Ry se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4), fenilo y -alquilfenilo (C1-C4);
o una sal del mismo, o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo, y esta dirigido a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de Formula (I-a) o Formula (I-b) o una sal del mismo, un procedimiento de inhibicion de HDAC poniendo en contacto un HDAC con el compuesto de Formula (I-a) o Formula (I-b) o una sal del mismo, y un procedimiento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno mediado por la inhibicion de una HDAC que comprende administrar al compuesto de Formula (I-a) o Formula (I-b), o una sal del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de Formula (I-a) o Formula (I-b), o una sal de la misma, al sujeto, a condicion de que un compuesto de Formula (I-a) y un compuesto de Formula (I-b) excluyan los siguientes compuestos:
W-[(4-fluorofenil)metil]-4-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida
W-[(4-fluorofenil)metil]-3-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida,
4-metoxi-N-[2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-tienil]-bencenoacetamida,
W-[(4-metoxifenil)metil]-4-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina,
4-(trifluorometil)-N-[3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil]-bencenopropanamida,
3-[4-(trifluorometil)fenil]-A/-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamida,
3-{7-metil-2-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol,
1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
7-metil-1-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
7-metil-1-[5-(3-metil-5-isoxazolil)pentil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
7-metil-1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-indol o
W-(fenilmetil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina; o una sal de los mismos.
La invencion ademas se dirigida a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion. La invencion ademas esta dirigida a procedimientos para inhibir enzimas HDAC y tratamiento de condiciones asociadas con las mismas usando un compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica que comprende a compuesto de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) proporcionadosn a lo largo de la memoria descriptiva, pretenden describir particularmente cada especie de compuesto descrita aqrn, individualmente, asf como grupos de una o mas especies de compuesto. El alcance de esta invencion incluye cualquier combinacion de estas definiciones de grupos y grupos sustituyentes.
En una realizacion de esta invencion, R1 es un grupo fluoro-alquilo que contiene por lo menos 2 grupos fluoro (atomos). En otra realizacion, R1 es un grupo alquilo (C1-C2) que contiene por lo menos 2 grupos fluoro. En una realizacion espedfica, R1 es CHF2 o CF3; de manera mas espedfica, R1 es CF3.
En otra realizacion, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRaRa. En realizaciones adicionales, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre metilo, etilo, fluor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, -NRARAy -((alquil (C1-C4))NRARA, en el que cada RA es independientemente H o metilo. En realizaciones espedficas, A es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con un grupo etilo, fluor, ciano o metoxi.
En otra realizacion adicional, A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -NRaRa y -(alquil (C1-C4))NRARA. En realizaciones adicionales, A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre metilo, etilo, ferc-butilo, metoxi, etoxi, -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRaRa, en el que cada RA es independientemente H o metilo. En realizaciones seleccionadas de esta
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invencion, A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realizacion de esta invencion, A es naftilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRaRa
En otra realizacion de esta invencion, A es un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con
1-3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), oxo, -NRARAy -(alquil (C1-C4))NRaRa.
En otra realizacion de esta invencion, A es un heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C-i-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), oxo, -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA. En realizaciones seleccionadas, A es isoquinolilo, indazolilo, tetrahidroisoquinolinonilo, isoindolinonilo e indolinilo.
En realizaciones adicionales, A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA. En realizaciones adicionales, A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre metilo, etilo, fluor, trifluorometilo, -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRaRa, en el que cada RA es independientemente H o metilo y el heteroarilo de 5-6 miembros contiene 1 heteroatomo de anillo seleccionado entre N, O y S y opcionalmente contiene 1 atomo de nitrogeno de anillo adicional. En realizaciones seleccionadas, A es oxazolilo, pirazolilo o tienilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo. En otras realizaciones seleccionadas, A es pirazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilo. En realizaciones espedficas, A es tienilo. En otras realizaciones espedficas, A es oxazolilo.
En otras realizaciones adicionales, A es un grupo piridilo o N-oxido de piridilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))nRaRa. En realizaciones adicionales, A es un grupo piridilo o N-oxido de piridilo opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre metilo, etilo, fluor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRaRa, en el que cada Ra es independientemente H o metilo. En realizaciones seleccionadas, A es piridilo o N-oxido de piridilo. En realizaciones espedficas, A es piridilo.
En otra realizacion de esta invencion, Z es -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)NRx, o -NRxC(=O)-; particularmente -C(=O)NRx- o -NRxC(=O)-. En otra realizacion de esta invencion, Z es -SO2NRx- o -NRxSO2-. En otra realizacion de esta invencion, Z es -nHcH(CFs)- o -CH(CF3)NH-. En otra realizacion de esta invencion, Z es -CH(CF3)- o -alquil (C1-C4)-. En otra realizacion de esta invencion, Z es -NRx- o -alquil (C1-C3)-NRx-.
Para cada una de las realizaciones anteriores de Z, Rx, o para - NRxC(=O)NRx, cada Rx, puede seleccionarse independientemente de H, alquilo (C1-C4) y alquilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, en el que dicho alquilo (C2-C4) opcionalmente sustituido esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)NH-, o (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-. Para cada una de las realizaciones anteriores de Z, Rx, o para -NRxC(=O)NRx, cada Rx, puede seleccionarse independientemente de H, metilo, etilo, ferc-butilo, hidroxietil-, metoximetil-, cianoetil-, N- metilaminoetil-y dimetilaminoetil-. En realizaciones espedficas, cada Rx es independientemente H, metilo o cianoetilo, de manera mas espedfica, Rx es H o metilo.
En realizaciones particulares, Z es -C(=O)NRx-, -SO2-, -SO2NRx- , -CH(CF3)NH-, metilo (metilenilo), etilo (etilenilo), -NRx-, o -alquil (C1-C3)-NRx-, en el que cada Rx es independientemente H, metilo o etilo. En realizaciones especificas, cada Rx es H. En realizaciones seleccionadas, Z es -C(=O)NH-, - SO2NH-, -CH(CF3)NH-, etilo (etilenilo), -CH2NH-, -CH2N(CH2CH3)-, -CH(CH3)N(CH2CH3)-, o -CH(CH3)NH-. En realizaciones espedficas, Z es -C(O)NH- o -CH2NH-.
En otra realizacion de esta invencion, n es 0-4; particularmente de 0-3. En realizaciones especificas, n es 1 o n es 0.
En otra realizacion, uno de R2 y R3 es distinto del hidrogeno, En otra realizacion adicional, tanto R2 como R3 son alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo). En una realizacion adicional, uno de R2 y R3 es H y el otro de R2 y R3 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo). En una realizacion adicional, R2y R3tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroatomo seleccionado entre N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halogeno, ciano, arilalquil (C1-C2)-, cicloalquil (C3-C6) alquil (C1-C2)-, -ORYa, -NRYaRYb, -C(=O)ORYa, -C(=O)NRYaRYb, - NRYbC(=O)RYa, -SO2NRYaRYb, y -NRYbSO2RYa1 en el que RYa se selecciona entre H, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)-, y cada RYb se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4), espedficamente H y metilo.
En otra realizacion de esta invencion, cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1C2)- opcionalmente sustituidos.
En otra realizacion, cuando n es 1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquilo(C3-C6)alquil (C1-C2)- opcionalmente sustituidos.
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En otra realizacion, cuando n es 1, R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH, -SO2NH-, -NHCH(CFa)-, -CH(CF3)NH-, - CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)-, -NH-, o -CH2NH-; de manera mas espedfica, Z es -C(=0)NH-
0 -CH2NH-.
En otra realizacion, cuando n es 2-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, fluor y alquilo (Ci- C4), fenilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos.
En otra realizacion de esta invencion, cuando n es 1-4, R2 se selecciona entre amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (Ci-C3))(alquil (C1-C3))amino, aminoalquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C3)alquilo (C1-C4), (alquil (C1-C3)alquil (C1-C3)aminoalquilo (C1-C4), (alquil (C1-C3) sustituido)(alquil (C1-C3)aminoalquilo (C1-C4) (en el que dicho resto (alquilo (C1-C3) sustituido esta sustituido con -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo (C1-C4) o 1-8 grupos fluor), aminocarbonilalquilo (C1-C4), alquilaminocarbonil (C1-C3)alquilo (C1-C4), (alquil (C1-C3)((alquil (C1-C3)aminocarbonilalquilo (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)alquil (C1-C4)- y R3 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos.
En otra realizacion de esta invencion, cuando n es 1-4, R2 se selecciona entre amino, hidroxilo, y alcoxi (C1-C4), y R3 se selecciona entre H y alquilo(C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)- opcionalmente sustituidos. En otra realizacion, n es 1-3, R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo; de manera mas espedfica, n es 1, R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo. En otra realizacion de esta invencion, (para cualquier valor de n) R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)- opcionalmente sustituidos.
En otra realizacion de esta invencion, (para cualquier valor de n) R2 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)- opcionalmente sustituidos y R3 se selecciona entre H y metilo.
En realizaciones espedficas de esta invencion (para cualquier valor de n), R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y metilo. En realizaciones mas espedficas, tanto R2 como R3 son H o tanto R2 como R3 son metilo.
En otra realizacion de esta invencion, arilo, fenilo, cicloalquilo y cada una de los restos alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C2) de dichos alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)-, fenilalquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)- opcionalmente sustituido de cualquiera de R2 y R3 estan opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos halogeno (espedficamente fluor) y/o 1 o 2 grupos independientemente seleccionados entre ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), NRARA, -(alquil (C1-C4))NRARA e hidroxilo.
En otra realizacion de esta invencion, R2 y R3tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroatomo seleccionado entre N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halogeno, ciano, arilalquil (C1-C2)- cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)-, ~ORYa, -NRYaRYb, -C(=O)ORYa, -C(=O)NRYaRYb, -NRYbC(=O)RYa, -SO2NRYaRYb, y -NRYbSO2RYa, en el que RYa se selecciona entre H, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)-, y cada RYb se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4), espedficamente H y metilo.
En realizaciones espedficas de esta invencion, R2 y R3 tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroatomo seleccionado entre N y 0 y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo(C1-C4), arilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)-.
En realizaciones seleccionadas de esta invencion, R2y R3 tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo tetrahidropiranilo, 2,2-dimetil-tetrahidropiranilo, ciclopentilo, 1 -metil-piperidinilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
1 -etil-piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1 -metil-pirrolidinilo, 1 -bencil-pirrolidinilo, 1-ciclopropilmetil-pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, 1-metil-azetidinNo, 1 -bencil-azetidinilo o 1-ciclopropilmetil-azetidinilo.
En realizaciones espedficas de esta invencion, R2 y R3 tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo tetrahidropiranilo, 2,2-dimetil-tetrahidropiranilo, ciclopentilo, 1 -metil-piperidinilo.
En otra realizacion de esta invencion, L es heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros o fenilo que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, ciano y metilo.
En otra realizacion de esta invencion, L es un heteroarilo, piridilo o fenilo de 5 miembros, que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre cloro, fluor, ciano y metilo.
En realizaciones seleccionadas, L es pirazolilo, oxadiazolilo, 1- metil-imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo, oxazolilo o isoxazolilo, cualquiera de los cuales esta sustituido con un grupo metilo.
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En realizaciones espedficas, L es tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo u oxazolilo, cualquiera de los cuales esta sustituido con un grupo metilo.
En otra realizacion de esta invencion, R4 es H, halogeno, alquilo (Ci-C4), haloalquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2), (alquil (Ci-C2))(alquil (Ci-C2))N-alcoxi (C1-C3)-, (alquil (Ci-C2))(alquil (Ci-C2))N-alquil (C1-C3)-, haloalquilo (C1-C2), alquilamino (C1-C3), cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dichos cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2), haloalcoxi (C1-C2), hidroxilo, -NRARcy -(alquil (C1-C4)NRaRc.
En una realizacion seleccionada, R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, dimetilaminopropil-, y piridilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo opcionalmente sustituidos, en los que el piridilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperizinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo, cloro, bromo, fluor, trifluorometilo, metoxi y ciano.
En una realizacion seleccionada, R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, fenilo, 4-clorofenilo,
2-bromofenil-, 4-fluorofenilo, 4-danofenilo, 3-trifluorometNfenilo, 4-metoxifenilo, ciclohexilo, imidazolilo, tienilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo.
En otras realizaciones de esta invencion, L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, tienopirimidinilo , benzo-isotiazoilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, tetrahidroisoquinolilo, indolinilo o isoindoinilo, opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados entre metilo, trifluorometilo, cloro, fluor, ciano, metoxi, fenilo y morfolinilpropil-,
En realizaciones seleccionadas de esta invencion, L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindoinilo.
En otra realizacion de esta invencion, cada RA y RC se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4); espedficamente cada Ra y Rc se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo.
En otra realizacion de esta invencion, cada RY se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4), fenilo y -alquilfenilo (C1-C4); espedficamente cada RY se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, fenilo, bencilo y -etilfenilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" representa un resto hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que puede estar sin sustituir o sustituida con uno o mas de los sustituyentes definidos en el presente documento. Alquilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, n-pentilo, iso-pentilo (3-metil-butilo), neo-pentilo (2,2-dimetilpropilo), etc. La expresion "C1-C4" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono.
Cuando el termino "alquilo" se usa en combinacion con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalquilo" o "cicloalquilalquilo" o "arilalquilo", el termino "alquilo" abarca un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, "arilalquilo" significa el radical -alquiloarilo, en el que el resto alquilo del mismo y un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada y es resto arilo del mismo es como se defina en el presente documento y se representada por la disposicion de union presente en un grupo bencilo (-CH2-fenilo).
Ademas, el termino "alquilo" puede usarse para definir un sustituyente divalente, tal como un grupo unido a otros dos grupos. En este caso, el termino "alquilo" abarca un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, "pentilo" representa un di-radical pentileno - en el que el resto pentilo es cualquiera de un radical de 5 carbonos divalente de cadena lineal (-CH2CH2CH2CH2CHz-) o ramificada (-CH2CH(CH3)CH2CH2-
-CH2CH2CH(CH2CHa)-, -CH2CH2C(CH3)2-).
Como se usa en el presente documento, el termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo dclico saturado no aromatico. La expresion "cicloalquilo (C3-C8)" se refiere a un anillo de hidrocarburo dclico no aromatico que tiene de tres a ocho atomos de carbono de anillo. Los grupos "cicloalquilo (C3-C8)" ejemplares utiles en la presente invencion incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Alcoxi” se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo unido a traves de un atomo de enlace de oxfgeno. El termino "alcoxi (C1-C4) se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene por lo menos 1 y hasta 4 atomos de carbono unidos a traves de un atomo de enlace de oxfgeno. Los grupos ''alcoxi (C1-C4)" ejemplares utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s- butoxi y f-butoxi.
"Arilo" representa un grupo o resto que comprende un radical hidrocarburo aromatico, monodclico o bidclico, monovalente que contiene de 6 a 10 atomos de anillo de carbono, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los sustituyentes definidos en el presente documento, y a los cuales puede fusionarse uno o mas anillos de cicloalquilo, que pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o mas sustituyentes definidos en el presente
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documento.
Generalmente, en los compuestos de esta invencion, arilo es fenilo.
Los grupos heterodclicos pueden ser grupos heteroarilo o heterocicloalquilo.
"Heterocicloalquilo" representa un grupo o porcion que comprende un radical no aromatico monodclico o bidclico, monovalente, estable, que esta saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3 a 10 atomos de anillo, que incluye 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, ox^geno y azufre, y que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los sustituyentes definidos en el presente documento. El heterocicloalquilo puede estar unido por cualquier atomo del radical monodclico o bidclico que da como resultado la creacion de una estructura estable. Este termino abarca restos heterocicloalquilo bidclicas en los que los anillos estan unidos en dos atomos por anillo, como se ejemplifica por la disposicion de union en un grupo 2,5-diazabiciclo[2,2.1]heptilo, 2-azabiciclo[2,2.1]heptilo,
2-oxa-5-azabiciclo[2,2.1]heptilo, 7-oxa-2-azabiciclo[2,2.1]heptilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 7-azaddclo[2.2.1] heptilo, 2,6-diazatriciclo[3,3.1,13,7]decilo, 2-azatriciclo[3,3.1,13,73decilo, 2,4,9-triazatriciclo[3,3.1,13,7]decilo,
8-azabiciclo[3,2.1]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabicido[3,2.1]octilo,
8- azabiciclo[3.2.l]octilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridilo. Este termino espedficamente excluye restos
heterocicloalquilo bidclicas en los que los anillos estan unidos en un solo atomo por anillo (espiro), como se ejemplifica por la disposicion de union en un grupo 1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-ilo. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidilo (o pirrolidinilo), piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo,
1.3- oxatianilo, 1,3-ditianilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo y 1,5,9-triazadclododecilo.
Generalmente, en los compuestos de esta invencion, los grupos heterocicloalquilo son grupos heterocicloalquilo de 5 y/o 6 miembros, tales como pirrolidilo (o pirrolidinilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidrotienilo, dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo o pirazolinilo, piperidilo (o piperidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxanilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatianilo y 1,3-ditianilo.
"Heteroarilo" representa un grupo o porcion que comprende un radical aromatico, monodclico o bidclico, monovalente, que contiene 5 a 10 atomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, que pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o mas de los sustituyentes definidos en el presente documento. Este termino tambien abarca compuestos de arilo heterodclico bidclico que contiene un resto de anillo de arilo fusionada a un resto de anillo de heterocicloalquilo, que contiene 5 a 10 atomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas de los sustituyentes definidos en el presente documento. Este termino tambien abarca grupos heterodclicos que contienen nitrogeno y/o azufre en los que los heteroatomos nitrogeno o azufre estan opcionalmente oxidados. Ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo (o furanilo), isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridilo (o piridinilo), N-oxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, tetrazolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofurilo,
2.3- dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, indolinilo, cinolinilo, pteridinilo, isotiazoilo.
Algunos de los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de esta invencion son grupos heteroarilo monodclico de 5-6 miembros. Grupos heteroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un nitrogeno, oxfgeno o azufre, y opcionalmente contienen 1, 2 o 3 atomos de anillo de nitrogeno adicionales. Grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos de anillo de nitrogeno. Grupos heteroarilo seleccionados entre 5 o 6 miembros incluyen tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo o piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y tiadiazolilo.
Algunos de los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de esta invencion son grupos heteroarilo bidclicos de
9- 10 miembros. Grupos heteroarilo de 9 miembros contienen un heteroatomo de anillo de nitrogeno, oxfgeno o azufre, y opcionalmente contienen 1, 2 o 3 atomos de anillo de nitrogeno adicionales. Grupos heteroarilo de 10 miembros contienen un heteroatomo de anillo de nitrogeno, oxfgeno o azufre, y opcionalmente contienen 1, 2, 3 o 4 atomos de anillo de nitrogeno adicionales. Grupos heteroarilo de 9-10 miembros seleccionados incluyen benzo[b]tienilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo.
Los terminos "halogeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, fluor, bromo o yodo. "Hidroxi" o "hidroxilo” significa el radical -OH. El termino "oxo” significa un diradical ceto (=O), tal como se presenta en un anillo de pirrolidin-2-ona.
Los compuestos de la invencion son solo aquellos que se contempla que son "qmmicamente estables" como lo apreciaran los expertos en la materia.
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De manera espedfica, la invencion se dirige a un compuesto de acuerdo con la Formula (I-a):
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en el que:
R1 es -CF3;
A es cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituidos,
en el que cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1. C4))NRARA;
Z es -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)NRx, -NRxC(=O)-, -SO2-, -SO2NRx- , -NRxSO2-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)-, -NRx-, o -alquil (CrC3)-NRx-; n es 0-4;
cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil
(C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente
sustituidos,
cuando n es 1-4, R y R se seleccionan independientemente entre H, fluor y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en el que, cuando n es 1, R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(O)NRx-, -NRxC(O)NRx1 -SO2NRx- -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)-, -NRx- o -alquil (C1-C3)-NRx-, y
cuando n es 1-4, R2 se selecciona entre amino, hidroxilo, y alcoxi (C1-C4), y R3 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos,
en el que el arilo, cicloalquilo y cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de dichos alquilo(C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos de cualquier R2 y R3 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4),
-NRARA,
-(alquil (C1-C4))NR R , alcoxi (C1-C4), hidroxilo, ciano,
alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halogeno, haloalquilo (C1-C4), y haloalcoxi (C1-C4); o R2y R3tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituidos, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 o 2 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, 0 y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C-i-C4), halogeno, ciano, arilalquil (C1-C4)-, cicloalquilo (C3-C7)alquil (C1-C4)-, -ORy, -NRyRy, -C(0)0RY, -C(0)NRYRY -NRYC(=0)RY -OC(=O)NRYRY,
4 -ORY, -NRYRY, -C(O)ORY,
-NRYC(0)0RY y-NRYC(=0)NRYRY; y
-SO2NRYRY,
-NRYSO2RY,
L es heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros que esta sustituido con R y esta opcionalmente sustituido de manera adicional,
en el que cuando L esta sustituido adicionalmente , L esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, ciano y alquilo (C1-C4);
R4 es H, alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C-i-C4), (alquil (C1-C4)((alquil (C1-C4)Nalcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-alquil (C1-C4)-, haloaIcoxi(C1-C4)-, alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido,
en el que dichos cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRaRc; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dfoidro-1,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en el que dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRARc;
en el que cada RA se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4);
RC es H, alquilo (C1-C4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros, o Ra y Rc tomados junto con el atomo al cual estan unidos forman un anillo heterodclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N1 O y S; cada Rx se selecciona independientemente entre H1 alquilo (C1-C6), y alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, en el que dicho alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))NH- o (alquil (C1-C4)alquil (C1-C4))N-; y
cada Ry se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4), fenilo, y -alquilfenilo (C1-C4);
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a condicion de que el compuesto no sea:
3-[4-(tnfluorometil)fenil]-A/-{3-(trifluorometil)-4-[5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamido,
3-{7-metil-2-[4-(3-metil-5-isoxazolilo)butil]-1-benzofurano-5-il}-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol,
1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
7-metil-1-[4-(3-metil-5-isoxazolilo)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
7-metil-1-[5-(3-metil-5-isoxazolilo)pentil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2.4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
7-metil-1-[3-(3-metil-5-isoxazolilo)propil3-5-[5-(trifluorometil)-1,2.4- oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-indol, o
W-(fenilmetil)-4-[5-(tnfiuorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina;
o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Por consiguiente, la invencion ademas esta dirigida a un compuesto de acuerdo con la Formula (I-a) y la Formula (I-b), en el que:
R1 es CHF2 o CF3;
A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado entre metilo, etilo, fluor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, -NRARAy -(alquil(Ci-C4))NRARA, o
A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos independientemente seleccionados entre metilo, etilo, ferc-butilo, metoxi, etoxi, -NRARA y -(alquil (Ci-C4))NRaRa, o A es un heteroarilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituidos con 1 grupo seleccionado entre metilo, etilo, fluor, trifluorometilo, -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o 9-10 miembros heteroarilo contiene 1 heteroatomo de anillo seleccionado entre N, O y S y opcionalmente contiene 1 atomo de nitrogeno de anillo adicional, en el que cada RA es independientemente H o metilo;
Z es -C(=O)NRx-, -NRxC(=O)NRx, -NRxC(=O)-, -NHCH(CF3)-, - CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)- o -alquil (C-i-C4)NRx- en el que Rx es H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, en el que dicho alquilo (C2-C4) opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))NH-, o (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-;
n es 0-3 y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquilo(C3-C6)alquil (C1-C2)- opcionalmente sustituidos, o n es 1-3 y R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo, o
n es 0-3 y R y R tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroatomo seleccionado entre N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halogeno, ciano, arilalquil (C1-C2)-, cicloalquil(C3-Ca)alquil (C1-C2)-, -ORYa, -NRYaRYb, -C(=O)ORYa, -C(=O)NRYaRYb, -NRYbC(=O)RYa, -SO2NRYaRYb, y -NRYbSO2RYa, en el que RYa se selecciona entre H, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)-, y cada RYb se selecciona independientemente de H y alquilo(C1-C4);
L es heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, ciano y metilo; y
R4es H, halogeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2), (alquil(C1-C2))(alquil (C1-C2))Nalcoxi(C1-C3)-, (alquil (C1-C2))(alquil (C1-C2))Nalquil (C1-C3)-, haloalquilo (C1-C2), alquilamino (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dichos grupos cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo(C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2), haloalcoxi (C1-C2), hidroxilo, -NRARC y-(alquil (C1-C4))NRaRc;
o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
La invencion ademas esta dirigida a un compuesto como se defina en el presente documento en el que:
n es 0-3 y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido, fenilalquil (C1-C2)-, y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)-, o n es 1-3 y R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo, o
n es 0-3 y R2 y R3 tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroatomo seleccionado entre N y 0 y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C2)- y cicloalquil (C3-C6)alquil (C1-C2)-;
Rx es H, metilo o cianoetilo;
L es un heteroarilo, piridilo o fenilo de 5-miembros, que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre cloro, fluor, ciano y metilo; y
R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, dimetilaminopropil-, y piridilo, ciclohexilo, piperidinilo,
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piperazinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo opcionalmente sustituidos, en el que el piridilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperizinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo estan opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo, cloro, bromo, fluor, trifluorometilo, metoxi y ciano;
o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
La invencion esta espedficamente dirigida a un compuesto de acuerdo con la Formula (I-a) y (I-b), en la que:
R1 es CHF2 o CF3;
A es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con un grupo etilo, fluor, ciano o metoxi, o un grupo tienilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
Z es -C(=O)NH- o -CH2NH-;
n es 0 o 1y tanto R2 como R3 son H o tanto R2 como R3 son metilo, o n es 1 y R2es hidroxilo y R3 es o metilo, o
n es 0o 1 y R y R tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo tetrahidropiranilo,
2.2- dimetil-tetrahidropiranilo, ciclopentilo, 1 -metil-piperidinilo;
L es tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo u oxazolilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, fenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo-, 4-fluorofenilo,
4-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, ciclohexilo, imidazolilo, tienilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo;
o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
La invencion esta de manera mas espedfica dirigida a un compuesto de acuerdo con la Formula (I-a) y la Formula (I-b), en la que:
R1 es CHF2 o CF3;
A es un grupo no sustituido fenilo o piridilo;
Z es -C(O)NH- o CH2NH-; n es 1;
R2 y R3 ambos son metilo, o R es hidroxilo y R es metilo, o R y R ambos son hidrogeno, o R2 es metilo y R3 es hidrogeno, o R2 es hidroxilo y R3 es hidrogeno, o R2 es dimetilamino y R3 es H, o R es N,N-dimetilaminoetilo y R es H, o
R y R tomados junto con el atomo al cual estan conectados forman un grupo tetrahidropiranilo,
2.2- dimetil-tetrahidropiranilo o un grupo 1 -metil-piperidinilo;
L es tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo u oxazolilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con halo (cloro o fluor), ciano, haloalquilo (C1-C2) o alcoxi(C-i-C2); o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Como se usa en el presente documento, la expresion "compuesto(s) de la invencion" significa un compuesto de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) (como se ha definido anteriormente) en cualquier forma, es decir, cualquier forma de sal o no de sal (por ejemplo, como una forma de acido o base libre, o como una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma ffsica del mismo (por ejemplo, que incluyen formas no solidas (por ejemplo, formas lfquidas o semisolidas), y formas solidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimorficas espedficas, solvatos, incluyendo hidratos (por ejemplo, mono, di y hemi-hidratos)), y mezclas de varias formas.
Como se usa el presente documento, la expresion "opcionalmente sustituido" significa grupos o anillos no sustituidos s (por ejemplo, anillos de cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo) y grupos o anillos sustituidos con uno o mas sustituyentes especificados.
Los compuestos de acuerdo con la Formula (I-a) y la Formula (I-b) pueden contener uno o mas centros asimetricos (tambien denominados como un centro quiral) y pueden, por lo tanto, existir como enantiomeros individuales, diastereomeros u otras formas estereoisomericas, o como mezclas de las mismas. Centros quirales, tales como atomos de carbono quirales, tambien pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. En los que la estereoqmmica de un centro quiral presente en la Formula (I-a) o la Formula (I-b), o en cualquier estructura qmmica ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura abarca todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la Formula (I-a) o la Formula (I-b) que contienen uno o mas centros quirales, pueden usarse como mezclas racemicas, mezclas escalemicas o como materiales diaseteromericamente o enantiomericamente puros.
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Estereoisomeros individuals de un compuesto de acuerdo con la Formula (I-a) o la Formula (I-b) que contienen uno o mas centros asimetricos se pueden resolver por medios conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, dicha resolucion puede llevarse a cabo (1) por formacion de sales diaesterioisomericas, complejos u otros derivados; (2) por reaccion selectiva con un reactivo especifico de estereoisomero, por ejemplo por oxidacion o reduccion enzimatica; o (3) por cromatograffa de gas-Kquido o de lfquido en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sflice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciara que donde el estereoisomero deseado se convierte a otra entidad qrnmica por uno de los procedimientos de separacion descritos anteriormente, se requiere un paso adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, los estereoisomeros espedficos pueden sintetizarse mediante smtesis asimetrica usando reactivos opticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes o convirtiendo un enantiomero al otro por transformacion asimetrica.
Cuando un compuesto descrito o su sal se nombra o representa por la estructura, se entiende que un compuesto o sal, que incluyen solvatos (particularmente hidratos) del mismo, pueden existir en formas cristalinas, formas cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto o sal, o solvatos (particularmente hidratos) del mismo, pueden presentar tambien polimorfismo (es decir, la capacidad para aparecer en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen normalmente como "polimorfos”. Cabe entender que cuando se nombra o representa por la estructura, el compuesto descrito o solvatos (particularmente hidratos) del mismo, tambien incluyen todos los polimorfos del mismo. Los polimorfos tienen la misma composicion qrnmica pero difieren en compactacion, disposicion geometrica y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto pueden tener diferentes propiedades ffsicas tales como forma, densidad, dureza, capacidad de deformacion, estabilidad y propiedades de disolucion. Los polimorfos normalmente exhiben diferentes puntos de fusion, espectros de IR y patrones de difraccion de polvo de rayos X, que pueden usarse para identificacion. Un experto en la materia apreciara que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en cristalizacion/recristalizacion del compuesto.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) son preferentemente sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhousei J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19. Las sales abarcadas dentro de la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a sales no toxicas de los compuestos de esta invencion.
Normalmente, una sal puede prepararse facilmente usando un acido o base deseada segun sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solucion y ser recogida por filtracion o puede ser recuperada por evaporacion del disolvente.
Cuando un compuesto de la invencion es una base (que contienen un resto basico), puede prepararse una forma de sal deseada por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, que incluye el tratamiento de la base libre con un acido inorganico tal como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares, o con un acido organico tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido sucdnico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico y similares, o con un acido piranosidflico tal como acido glucuronico o acido galacturonico, o con un alfa-hidroxiacido, tal como acido dtrico o acido tartarico, o con un aminoacido tal como acido aspartico o acido glutamico, o con un acido aromatico tal como un acido benzoico o un acido cinamico, o con un acido sulfonico tal como un acido p-toluensulfonico, acido metansulfonico, acido etansulfonico o similares.
Las sales de adicion adecuadas se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas y los ejemplos incluyen acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilensalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclohexilsulfamato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanodisulfonato, etanosulfonato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexiIresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, hidrofumarato, fosfato acido, yodhidrato, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato de monopotaslo, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioyoduro, trlfluoroacetato y valerato.
Otras sales acidas de adicion ejemplares incluyen pirosulfato, sulfito, bisulfito, decanoato, caprilato, acrilato, isobutlrato, caproato, heptanoato, proplolato, oxalato, malonato, suberato, sebacato, butina-1,4-dloato, hexina- 1,6-dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, fenilacetato, fenllpropionato, fenilbutrato, lactato, Y-hidroxibutirato, mandelato y sulfonatos, tales como xilensulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato y naftalen-2-sulfonato.
Si un compuesto basico de la invencion se afsla como una sal la forma de base libre correspondiente de ese compuesto, puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, que incluye tratamiento de la sal con una base inorganica u organica, adecuadamente una base inorganica u organica que tiene un pKa mas alto que la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invencion es un acido (contiene un resto acido), puede prepararse una sal deseada preparar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, que incluye el tratamiento del acido libre con
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una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o metal alcalinoterreo o similar. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales organicas obtenidas a partir de aminoacidos tales como glicina o arginina, amoniaco, aminas primaria, secundaria y terciaria, y aminas dclicas tales como N-metil-D-glutamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etilendiamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, asf como sales inorganicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Ciertos de los compuestos de esta invencion pueden formar sales con uno o mas equivalentes de un acido (si el compuesto contiene un resto basico) o una base (si el compuesto contiene un resto acido). La presente invencion incluye dentro de su alcance todas las posibles formas de sal estequiometricas y no estequiometricas.
Los compuestos de la invencion que tienen un resto basico y acido pueden estar en forma de zwitteriones, sal acida de adicion del resto basico o sales basicas del resto acido.
Esta invencion tambien proporciona la conversion de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de esta invencion, por ejemplo, una sal de clorhidrato, en otra sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de esta invencion, por ejemplo, una sal de sodio.
Para solvatos de los compuestos de la Formula (I-a) o la Formula (I-b) o sales de los mismos que estan en forma cristalina, el experto en la materia apreciara que solvatos farmaceuticamente aceptables pueden formarse en las moleculas de disolvente que se incorporan en la reticula cristalina durante la recristalizacion. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, y acetato de etilo, o pueden implicar agua como el disolvente que es incorporado en la reticula cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en la reticula cristalina normalmente se denominan como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiometncos asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invencion incluyen todos esos solvatos.
La actual invencion tambien incluye compuestos isotopicamente marcados que son identicos a aquellos mencionados en la Formula (I-a) y la Formula (I-b) excepto por el hecho de que uno o mas atomos son remplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa muy comunmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbon, nitrogeno, oxigeno, fluor, yodo y cloro tales como 3H, 11Ci14Ci18F, 123I o 125I.
Los compuestos de la presente invencion y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isotopos anteriormente mencionados y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de la presente invencion. Los compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los cuales Isotopos radioactivos tales como 3H o 14C han sido incorporados, son utiles en pruebas de distribucion en el tejido de farmaco y/o sustrato. Isotopos triteados, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por so facilidad de preparacion y capacidad de deteccion. Los isotopos de 11C y 18F son particularmente utiles en PET (tomogratia de emision de positrones).
Puesto que los compuestos de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) estan disenados para usarse en composiciones farmaceuticas, se entendera facilmente que cada uno proporciona preferentemente en una forma sustancialmente pura, por ejemplo por lo menos 60 % pura, muy adecuadamente por lo menos 75 % pura y preferentemente por lo menos 85 %, especialmente por lo menos 98 % pura (los % son sobre una base de peso por peso). Las preparaciones no purificadas de los compuestos pueden usarse para preparar las formas mas puras usadas en las composiciones farmaceuticas.
Los compuestos de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) pueden obtenerse usando procedimientos de smtesis ilustrados por los esquemas siguientes o del conocimiento de un experto en qmmica organica. Las smtesis proporcionadas en estos esquemas, son aplicables para producir compuestos de la invencion que tienen una variedad de diferentes grupos R1 y R2 empleando precursores apropiados, que son adecuadamente protegidos si es necesario, para lograr compatibilidad con las reacciones representadas en el presente documento. La desproteccion posterior, en la que se necesite, da compuestos de la naturaleza generalmente descritos. Aunque los esquemas se muestren con compuestos unicamente de la Formula (I-a), son ilustrativos de procedimientos que pueden usarse para hacer los compuestos de la invencion.
Los intermedios (compuestos usados en la preparacion de los compuestos de la invencion) tambien pueden estar presentes como sales. Por lo tanto, en referencia a intermedios, la frase ''compuesto(s) de la formula (numero)” significa un compuesto que tiene la formula estructural o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Compuestos espedficos de esta invencion incluyen los compuestos de los ejemplos 2-113, 115, 117-138 y 14-141.
Compuestos representativos de esta invencion incluyen:
W-((4-(4-feniltiazol-2-ll)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
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N-(4-(1 H-imidazol-1-il)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)benzamida,
N-(2-cianoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-N)-N-((4-(4-(tnfluorometil)feml)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida,
1-(4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)metanamina,
N-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il-mcotinamida,
N-((4-(4-femltiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((l-(4-feniltiazol-2-il)ciclopentil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(3-femMH-1,2,4-tnazol-5-il)tetrahidro-2H-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(2-femltiazol-4io)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-(4-metoxifeml)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-(4-dorofeml)tiazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida ,
N-(2-metil-2-(4feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifiuorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((1-met^l-4-(4-femltiazol-2-il)pipendin-4-il)met^l)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxad^azol-3-il)benzamida,
N-((4(4-(4-fluorofeml)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
N-((4-(5-metN-4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-ddohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-jl)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-
(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
N-((4-(4-(tiofen-2-il)tiazo]-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(4-(4-fiuorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
3-fluoro-N-(2-(4-(4-fiuorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
3-dano-N-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
3-metoxi-N-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida(
N-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-(4-Cianofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-(4-fluorofeml)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3il)
benzamida,
N-((4-(4-femltiazoh2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometit)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencenosulfonamida,
3-etil-N-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(3-bromofeml)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-((4-(4-(4-(trifluorometi)feml)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benz
amida,
N-(2-metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-iI)metil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropanocarboxa
mida,
N-((1-metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-(2-(2-(4-clorofeni])tiazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-((4-(2-(4-clorofeni])tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-(2-(4-(4-dorofeml}tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isomcotmamida,
N-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometi])-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolinamida,
N-(2-(dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)etil)-3-(5-(triftuorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzarnida,
N-(2-(3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida,
N-((1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopropil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamida,
N-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazal-3-il)benzamida,
N-((4-feniltiazol-2-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-(2-(4-(4-clarofenil)tiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-((4-(3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzam
ida,
N-metil-N-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazoI-3-il)benzamida,
N-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)etil)-5-(5-(trif]uorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)eti])-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamjda,
N-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
2,2,2-trifluoro-N-((4-(4-feni]tiazol-2-il)tetrahidro-2w-piran-4-il)metil)-1-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)
etanamina,
N-(2-(3-(4-fluorofem()-1H-1,2,4-tnazo]-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
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W-(2-metil-2-(3-feniM H-1,2,4-tnazol-5-il)propil)-3-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-metil-2-(3-femMH-1,2,4-tnazol-5-il)propil)-5-(5-(trifluorometll)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
W-(2-(3-(4-fluorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazot-3-il)benzamida,
W-(2-(3-(4-fluorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida,
W-(2-(3-(4-dorofeml)-1H-1,2,4-trazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(4-(4-dorofemI)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-metiI-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
W-(3-(4-femltiazol-2-il)propil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2t4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
W-(2-(5-femltiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)propil)-3-(5-(t^fluorometil)-1,2,4-oxad^azol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(3-fluorofenil)oxazol-4—il)etil)-5-(5-trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
W-(2-(4-(4-dorofemt)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
W-(2-metil-2-(5-femltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-((4-([1,1'-bifenil]-3-iI)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-((4-([l,1'-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-pirain-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometfl)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida,
W-((2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-((4-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2}4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-metil-2-(2-femloxazol-4-il)propil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
2- (2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metil-A/-(3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bendl)propan-1-amina,
3- (3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)fenil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol,
W-(2-metil-2-(5-femloxazol-2-N)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-(2-femltiazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluoroinetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-metil-2-(2-femltiazol-5-il)propil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-((4-(2-(4-dorofeml)tiazol-4-il)-1-metilpipendin-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-tnfluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(2,2,2-tnf]uoroacetil)tiofen-2-il)mcotinamida, W-((4-(2-(4-dorofeml)tiazol-4-il)-1-metilpipendin-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-tnfluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida, 2-fluoro-A/-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil))-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-2-(5-(trifIuorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxamida, W-(2-(1-metil-2-femMH-imidazol-5-il)propil)-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
5-(5-(difiuorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)nicotinamida, clorhidrato de W-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
benzamida,
W-(2-(3-(4-fiuorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5- (2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotinamida,
W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-2-metoxi-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)butil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)butil)-5-(5-(mf]uorometi])-1,2,4-oxadiazol-3-iI)mcotmamida,
W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
W-((4-(2-(4-dorofeml)oxazol-4-il)-1-metilpipendin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometiI)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
2-(2-(4-clorofeml)oxazol-4-il)-2-metil-W-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)bencil)propan-1-amina,
W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazoh3-il)benzamida,
W-((4-([1,1-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-metoxifeml)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
2- doro-W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazo]-3-il)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(3-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-3-hidroxipropil)-3-(5-(trif[uorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-(2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1}2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, W-(2-(2-(2-fluorofeml)oxazoh4-il)etil)-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
3- (5-(2,2-difluoroacetiI)tiofen-2-il)-A/-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-mf]uoroacetil)tiazol-2-il)benzamida, W-(2-(l-metil-2-feml-1H-imidazol-4-il)propil)-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)nicotinamida, N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furano-2-il)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazoh4-il)-2-metoxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-(4-(4-fluorofeml)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trif]uorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazo[-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamlda, W-(2-([1,1'-bifeml]-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trif]uorometn)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-(2-(4'-fluoro-[1,1'-bifeml-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, W-((4-(4-(3,5-difluorofeml)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzamida,
W-(2-(4-(3,5-difluorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-femloxazol-4-il)etil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazo[-3-il)benzamida,
W-(2-(2-femloxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifiuorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
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W-(2-(2-(4-c]orofenil)oxazol-4-il)eti])-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
W-(2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
W-(2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metnpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-3-(5-trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-metil-2-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazoh4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
W-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
M-((4-([1,1'-bifenil]-3-il)-1 -metilpiper^idin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometrl)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida,
W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-nnetilpropil)-3-(4-(2,2,2-trifluoroacetll)tiofen-2-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furano-3-il)benzamida,
W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzamida,
W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
y sales, particularmente sales farmaceuticamente aceptables, de los mismos.
Compuestos particulares de esta invencion incluyen:
N-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida,
N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-3-(5-(triffuorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-meti1propil)-5-(5-(2,2|2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotinamida,
N-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida,
N-(2-(2-(4-ftuorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiazol-2-il)benzamida,
N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazoL4-il)-2-hidroxipropiI)-3-(5-(trifluorometil)-1l2l4-oxadiazol-3-il)benzamida,
(3-(5-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)piperidin-1-il)(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanona,
y sales, particularmente sales farmaceuticamente aceptables, de los mismos.
Los nombres de los compuestos se generaron usando el software programa de nombres ChemDraw 11,0 disponible de CambridgeSoft Corporacion., 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140, E.U.A. (
http://www.cambridgesoft.com).
Los compuestos de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos representados a continuacion.
Esquema 1
imagen3
Esquema 2
imagen4
Esquema 3
imagen5
Esquema 4
imagen6
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Esquema 5
imagen7
imagen8
La invencion tambien incluye varias formas deuteradas de los compuestos de Formula (I-a) y Formula (I-b). Cada atomo de hidrogeno disponible unido a un atomo de carbono puede ser independientemente remplazado por un atomo de deuterio. Un experto en la materia sabra como sintetizar formas deuteradas de los compuestos de la Formula (I-a) y la Formula (I-b). Por ejemplo, se pueden preparar grupos alquilo deuterados (por ejemplo, N-(deutero-metil)aminas) por tecnicas convencionales (vease por ejemplo: metil-cfe-amina disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl, Cat. No. 489.689-2). El uso de dichos compuestos permitira la preparacion de compuestos de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) en los cuales varios atomos de hidrogeno de los grupos N-metilo estan remplazados por un atomo de deuterio.
La presente invencion esta dirigida a un procedimiento para inhibir un HDAC que comprende poner en contacto la acetilasa con un compuesto de la Formula (l-a) y la Formula (I-b) o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Esta invencion tambien esta dirigida a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por HDAC que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de compuesto de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) o una sal del mismo particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un paciente, espedficamente un ser humano, que necesita el mismo. Como se usa en el presente documento “paciente" se refiere a un mairnfero, espedficamente un ser humano. Una “cantidad terapeuticamente eficaz" significa aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita dicha tratamiento, es suficiente para efectuar dicho tratamiento, como se defina en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la Formula (I-a) y la Formula (I-b) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de un agente de la invencion que, cuando se administra a un humano que necesita el mismo, es suficiente para inhibir la actividad de HDAC, de tal manera que una enfermedad o afeccion que es mediada por esa actividad es reducida, aliviada o prevenida. La cantidad de un
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compuesto dado que corresponded a dicha cantidad variara dependiendo de factores tales como el compuesto particular tales como (por ejemplo, la potencia (pXCso), eficacia (EC50), y la vida media biologica del compuesto particular) condicion de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, edad, tamano y peso) del paciente que necesita tratamiento, pero sin embargo puede ser rutinariamente determinada por un experto en la materia. Del mismo modo, la duracion de tratamiento y el penodo de administracion (penodo entre dosis y el tiempo de las dosis, por ejemplo, antes/con/despues de las comidas) del compuesto variara de acuerdo con la identidad del mairnfero que necesita tratamiento (por ejemplo, peso) el compuesto particular y sus propiedades (por ejemplo, caractensticas farmaceuticas), enfermedad o afeccion y su severidad y la composicion especifica y procedimiento especifico que se este usando, pero sin embargo puede determinarse por un experto en la materia tecnica.
“Tratar" o “tratamiento” significa por lo menos la mitigacion de una enfermedad o afeccion en un paciente, en el que la afeccion de la enfermedad es causada o mediada por HDAC. Los procedimientos de tratamiento para mitigar una condicion o enfermedad incluye el uso de los compuestos en esta invencion de cualquier manera convencionalmente aceptable, por ejemplo para prevencion, retraso, profilaxis, terapia o cura de una enfermedad.
En una realizacion, esta invencion esta dirigida a un procedimiento de tratamiento, mitigacion o prevencion de un trastorno autoinmunitario, una enfermedad inmunologica, un trastorno inflamatorio, rechazo de trasplante/injerto, (por ejemplo, aloinjerto) linfopenia o enfermedad de injerto contra hospedador (ElcH), en un paciente, espedficamente en un ser humano, que comprende administrar al paciente una cantidad de la invencion, en una cantidad suficiente para incrementar el nivel y/o actividad de una celula Treg o una poblacion de celulas Treg en el paciente, tratando, mitigando o previniendo de esta manera el trastorno autoinmune, trastorno inflamatorio, rechazo de trasplante/injerto, linfopenia o ElcH en el paciente.
Ejemplos adicionales de enfermedades y afecciones que pueden tratarse por los compuestos de esta invencion incluyen pero no se limitan a diabetes mellitus de tipo (II), enfermedad de arteria coronaria, alergias y reacciones alergicas, y sepsis/choque toxico.
Trastornos autoinmunitarisos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, esclerosis multiple, artritis ideopatica juvenilo, artritis soriatica, crioglobulinemia mezclada asociada a virus de hepatitis C, polimiositis, dermatomiositis, smdrome poliglandular de tipo (II), enfermedad hepatica autoinmune, enfermedad de Kawasaki, miastenia grave, smdrome ligado a inmunodesregulacion-poliendocrinopatfa-enteropatia X (smdrome IPEX) diabetes de tipo (I), soriasis, hipotiroidismo, anemia hemolitica, poliendocrinopatfa autoinmunitaria-candidiasis-distrofia ectodermica (APECED), trombocitopenia, espondfloartritis, smdrome de Sjogren, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, eczema, gastritis o tiroiditis. Como parte de una lista no limitante, el trastorno inflamatorio puede ser hipersensibilidad de contacto, dermatitis atopica o enfermedad de Still.
Ejemplos adicionales de enfermedades autoinmunitarias incluyen pero no se limitan a enfermedades autoinmunitarias que incluyen osteoartritis, esclerosis sistemica, sarcoidosis, diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDm, diabetes de tipo I) artritis reactiva, escleroderma, vasculitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Hashimoto, escleroderma, ooforitis, lupus (SLE), enfermedad de Grave, asma, crioglobulinemia, esclerosis biliar primaria, pemfigo vulgar, anemia hemolttica y anemia perniciosa.
Ejemplos de rechazo de transplante/injerto (por ejemplo, aloinjerto), Iinfopenia o enfermedad de injerto contra hospedador (EIcH) son aquellos que se producen a partir de procedimientos de trasplante de celulas, tejido y organo, tales como trasplantes de celulas terapeuticas tales como celulas madre, celulas musculares tales como celulas cardiacas, celulas de islote, celulas del hngado, trasplantes de medula osea, injertos de la piel, injertos de hueso, trasplantes de pulmon, trasplantes de rinon, trasplantes de hngado y trasplantes de corazon.
Otros ejemplos de enfermedades y afecciones que pueden tratarse por los compuestos de esta invencion incluyen pero no se limitan a fibrosis dstica, osteoporosis, obesidad, epilepsia, depresion, talasemia, anemia de celulas falciformes, esclerosis lateral amiotrofica (ALS) e hiperalgesia, enfermedad cardiaca (por ejemplo, accidente vascular cerebral, hipertension, enfermedades arteriotromboticas, arterosclerosis o limitacion de tamano de infarto en smdrome coronario agudo), enfermedades o trastornos que implican atrofia muscular, perdida del ofdo inducida por gentamicina, resistencia a farmacos (por ejemplo, resistencia a farmacos en osteosarcoma y celulas de cancer de colon) enfermedades infecciosas y pacientes con inmunodeficiencia/inmunocomprometidos. Ejemplos de enfermedades infecciosas relacionadas con varias infecciones de patogenos tales como virales, nicoticas, bacterianas, micoplasmaticas e infecciones por organismos eucarioticos unicelulares y multicelulares. Patogenos humanos comunes incluyen pero no se limitan a HIV, HSV, HPV, virus de hepatitis A, B, C, influenza, dengue, zostrella, rubiola, RSV; rotavirus, gran positivos, gran negativos, estreptococos, tetanos, estafilococos, tuberculosis, listeria y malaria.
En otra realizacion, esta invencion esta dirigida a inhibidores de HDAC y su uso para detener o reducir el crecimiento de celulas neoplasticas, por ejemplo, celulas cancerosas y celulas tumorales.
El crecimiento de celulas cancerosas y/o celulas tumorales que se encuentran en los siguientes tipos de cancer puede reducirse mediante tratamiento de un compuesto de esta invencion: carcinoma (por ejemplo, adenocarcinoma), carcinoma hepatocelular, sarcoma, mieloma (por ejemplo, mieloma multiple), tratamiento de enfermedad osea en mieloma multiple, leucemia, leucemia linfobiastica aguda infantilo y Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de celulas cutaneas)
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y tipos mixtos de canceres, tales como carcinoma adenoescamoso, tumor mesodermico mixto, carcinosarcoma y teratocarcinoma.
En un aspecto de la invencion, canceres o tumores de mama o prostata son tratados usando inhibidores de HDAC de esta invencion.
Otros canceres que pueden tratarse usando los compuestos de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de estomago, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorrectal, cancer de tngado, cancer endometrial, cancer de pancreas, cancer cervical, cancer de ovario; cancer de cabeza y cuello y melanoma.
Los inhibidores de la invencion pueden emplearse solos o en combinacion con regfmenes anti-cancer estandar para tratamientos de celulas neoplasicas, por ejemplo, tumor y cancer.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier via adecuada de administracion, que incluyen tanto administracion sistemica como administracion topica. La administracion sistemica incluye administracion oral, administracion parenteral, administracion transdermica, administracion rectal y administracion por inhalacion. La administracion parenteral se refiere a vfas de administracion distintas a la via enteral, transdermica o por inhalacion, y es tfpicamente por inyeccion o infusion. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intramuscular y subcutanea. La inhalacion se refiere a la administracion en los pulmones del paciente ya sea por inhalacion a traves de la boca o a traves de los pasajes nasales. La administracion topica incluye aplicacion a la piel.
Los compuestos de la invencion pueden administrase una vez o de acuerdo con un regimen de dosis en el que un numero de dosis se administran en varios intervalos durante un periodo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al dfa. Las dosis pueden administrarse hasta que el efecto terapeutico deseado se logre o indefinidamente para mantener el efecto terapeutico deseado. Los regfmenes de dosis adecuados para un compuesto de la invencion dependen de las propiedades farmacocineticas de ese compuesto, tales como absorcion, distribucion y vida media, que las puede determinar un experto en la materia. Ademas, los regfmenes de dosis adecuados, incluyendo la duracion en que dichos regfmenes se administran, para un compuesto de la invencion dependen de la condicion que se este tratando, la severidad de la condicion que se este tratando, la edad y condicion ffsica del paciente que esta siendo tratado, la historia medica del paciente que esta siendo tratado, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapeutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto en la materia. Los expertos en la materia entenderan que regfmenes de dosis adecuados pueden requerir ajuste dada una respuesta del paciente individual al regimen de dosis o con el tiempo a medida que cambien las necesidades del paciente individual.
El tratamiento de afecciones de enfermedades mediadas por HDAC puede lograrse usando los compuestos de esta invencion como una monoterapia, o en terapia de combinacion dual o multiple, tal como en combinacion con otros agentes, por ejemplo, en combinacion con uno o mas de los siguientes agentes: inhibidores de ADN metiltransferasas, incrementadores de acilo transferasa, inhibidores de proteosoma o HSP90, y uno o mas inmunosupresores que no activan las celulas supresoras T incluyendo pero sin limitarse a corticoesteroides, rapamicina, azatioprina, microfenolato, ciclosporina, mercaptopurina (6-MP), basiliximab, daclizumab, sirolimus, tacrolimus, Muromonab-CD3, ciclofosfamida y metotrexato, que se administran en cantidades efectivas como se conoce en la tecnica.
Los compuestos de la invencion, normalmente, pero no necesariamente, se formularan en una composicion farmaceutica antes de administrarse a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, la invencion esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y empacar en forma volumetrica en la que una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion puede extraerse y despues dado al paciente tal como polvos, jarabe y soluciones para inyeccion. Alternativamente, las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar y empacar en forma de dosis unitaria. Para aplicacion oral, por ejemplo, pueden administrarse uno o mas comprimidos o capsulas. Una dosis de la composicion farmaceutica contiene por lo menos una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de esta invencion (es decir, un compuesto de la Formula (I-a) o la Formula (I-b) o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo). Cuando se prepara en forma de dosis unitaria, las composiciones farmaceuticas pueden contener 1 mg a 1000 mg de un compuesto de esta invencion.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tfpicamente contienen un compuesto de la invencion. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen mas de un compuesto de la invencion. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion opcionalmente pueden comprender uno o mas compuestos farmaceuticamente activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, “excipiente farmaceuticamente aceptable” significa, un material, composicion o vehfculo implicado en dar forma o consistencia a la composicion. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composicion farmaceutica cuando se mezclan, de tal manera que las interacciones reducinan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invencion cuando se administre a un paciente e interacciones que danan por resultado composiciones farmaceuticas que no son farmaceuticamente aceptables se evitan. Ademas, cada
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excipiente desde luego debe ser de una pureza suficientemente alta para hacerla farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion y el excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables normalmente se formularan en una forma de dosis adaptada para administrarse a un paciente por la via de administracion deseada. Formas de dosis convencionales incluyen aquellas adaptadas para (1) administracion oral tal como comprimidos, capsulas, comprimidos encapsulados, pfldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones emulsiones, sacos y obleas; (2) administracion parenteral tal como soluciones, suspensiones y polvos para reconstitucion esteriles; (3) administracion transdermica tal como parches transdermicos; (4) administracion rectal tal como supositorios (5) inhalacion tal como aerosoles y soluciones; y (6) administracion topica tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, aspersiones, espumas y geles.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables variaran dependiendo de la forma de dosis particular escogida. Ademas, excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados pueden escogerse para una funcion particular que puede servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden escogerse por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosis uniformes. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden escogerse por su capacidad para facilitar la produccion de forma de dosis adecuadas. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden escoger para su capacidad para facilitar la aportacion o transporte del compuesto o compuestos de la invencion una vez que se administra al paciente desde un organo o porcion del cuerpo, a otro organo o resto del cuerpo. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden escogerse por su capacidad para incrementar acatamiento del paciente.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, llenadores, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, resbalantes, agentes granuladores, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, agentes colorantes, agentes antitorta, humectantes, agentes quelatadores, plastificantes, agentes incrementad ores de viscosidad, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, agentes tensoactivos y agentes reguladores de pH. El experto en la materia apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden tener mas de una funcion y pueden tener funciones alternativas dependiendo de que tanto del excipiente esta presente en la formulacion y que otros ingredientes estan presentes en la formulacion.
Los expertos en la materia poseen el conocimiento y capacidad en la tecnica para permitirles seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para usarse en la invencion. Ademas, existe un numero de recursos que estan disponibles para el experto en la materia que describen excipientes farmaceuticamente aceptables y pueden ser utiles en seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Los Ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association y the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan usando tecnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los procedimientos comunmente usados en la tecnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invencion esta dirigida a una forma de dosis oral solida tal como una tableta o capsula que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion y un diluyente o llenador. Los diluyentes y llenadores adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de papa y almidon pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato dibasico de calcio. La forma de dosis solida oral ademas puede comprender un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de papa y almidon pre- gelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, acido algmico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosis solida oral ademas puede comprender un desintegrante. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidon sodico, croscarmelosa, acido algmico y carboximetilcelulosa sodica. La forma de dosis solida oral ademas puede comprender un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invencion, sino mas bien a proporcionar una grna al experto en la materia para preparar y usar los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invencion.
En las siguientes descripciones experimentales, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
Abreviatura
Significado
AcOH
acido acetico
Ac
acuoso
salmuera
NaCI acuoso saturado
(continuacion)
Abreviatura
Significado
CH2CI2
cloruro de metileno
CH3CN o MeCN
acetonitrilo
CH3NH2
metilamina
D
d^a
DMF
W,W-dimetilformamida
DMSO
sulfoxido de dimetilo
equiv.
equivalentes
Et
etilo
Et3 n
trietilamina
Et2O
eter dietilico
EtOAc
acetato de etilo
h
hora
HCl
acido clorhndrico
/-Pr2NEt
W,W-diisopropiletilamina
KOf-Bu
fer-butoxido de potasio
LCMS
cromatograffa de lfquidos-espectroscopia de masa
Me
Metilo
MeOH o CH3OH
Metanol
MgSO4
sulfato de magnesio
min
minuto
EM
espectro de masa
pw
microonda
NaBH4
borohidruro de sodio
Na2CO3
carbonato de sodio
NaHCO3
bicarbonato de sodio
NaOH
hidroxido de sodio
Na2SO4
sulfato de sodio
NH4C1
cloruro de amonio
NiCl2*6H20
cloruro de mquel (II) hexahidratado
NMP
W-metil-2-pirrolidona
Ph
fenilo
t.a.
temperatura ambiente
Sat
saturado
SCX
intercambio de cationes fuerte
SPE
extraccion de fase solida
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
tiempo de retencion
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Ejemplo de referencia 1
Etapa 1: 2-(4-Feniltiazol-2-il)acetonitrilo
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Una mezcla de 2-bromoacetofenona (2 g, 10 mmol) y 2-cianotioacetamida (1 g, 10 mmol) en EtOH (25 ml) se calento a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en una solucion de amoniaco acuoso (el pH final fue >7). Despues, la mezcla se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con H2O y salmuera. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice malla 230-400, eluyente EtOAc al 8 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (1,5 g, rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color amarillo: RMN 1H (300 MHz, CdCI3) 8 7,88-7,91 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,27-7,48 (m, 3H), 4,19 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H8N2S: 200,04; encontrado: 201,2 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen10
Una solucion de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (0,84 g, 4,19 mmol) en THF (25 ml) se enfrio a 0 °C. Se anadio NaH (0,5 g, dispersion al 60% en aceite) en porciones durante 10 min. La mezcla resultante se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 20 min. Se anadio gota a gota 2-bromoetil eter (1,58 ml, 12,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h y despues se inactivo con una solucion saturada de NH4CI. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y la fase organica se lavo con H2O y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 4-8 % en eter de petroleo) para proporcionar 4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (0,97 g, rendimiento del 85%) en forma de un solido de color amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,91-7,94 (m, 2H), 7,51 (s, 1 H), 7,37-7,48 (m, 3H), 4,07-4,14 (m, 2H), 3,87-3,96 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H14N2OS: 270,08; encontrado: 271,2 (M+H)+.
Etapa 3: (4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen11
A una suspension de LiAlH4 (220 mg, 5,9 mmol) en THF seco (10 ml) se anadio una solucion de 4-(4-feniltiazol- 2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (400 mg, 1,47 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se inactivo cuidadosamente con agua y se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (neutral alumina, eluyente MeOH al 5 % en CHCI3) para proporcionar (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (150 mg, rendimiento del 37 %): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,89-7,91 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,33-7,46 (m, 3H), 3,89-3,93 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,30-2,33 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H18N2OS: 274,11; encontrado: 275,2 (M+H)+.
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Etapa 4: acido 3-(W'-Hidroxicarbamimidoil)benzoico
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Se anadio 8-hidroxiquinolina (5 mg, 0,03 mmol) se anadio a una solucion de acido 3-cianobenzoico (1 g, 6,8 mmol) en 50 ml de etanol. A esta mezcla de reaccion se le anadieron primero acido clortndrico de hidroxilamina (950 mg, 13,6 mmol) en agua (8 ml) seguido de carbonato sodico (1,2 g, 10,9 mmol) en agua (12 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 4 h. Despues de la retirada del etanol a presion reducida, el residuo se diluyo con agua y la solucion acuosa se acidifico con HCl al 10 % a pH ~3. El precipitado de color blanco se filtro, se lavo con agua y acetona y despues se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto acido 3-(W-hidroxicarbamimidoil)benzoico (1 g, rendimiento del 82 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 13,03 (s a, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 8,27-8,26 (m, 1 H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,94 (s a, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para CaHa^Oa: 180,05; encontrado: 180,9 (M+H)+.
Etapa 5: Acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico
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Una solucion del compuesto acido 3-(W-hidroxicarbamimidoil)benzoico (1 g, 5,6 mmol) en piridina anhidra (15 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota antndrido trifluoroacetico (2,3 ml, 16,7 mmol). La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se calento adicionalmente a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua enriada con hielo y se ajusto a pH ~4 mediante la adicion de HCl 1,5 N. El producto se extrajo con EtOAc y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna [gel de sflice malla 60-120, eluyente: EtOAc al 10%en eter de petroleo] para proporcionar acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (400 mg, rendimiento del 28 %): RmN 1H (400 mHz, CDCh) 8 13,44 (s a, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H5F3N2O3: 258,03; encontrado: 257 (M-H)-.
Etapa 6: W-((4-(4-Femltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-M)
benzamida
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Una mezcla de acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (52 mg, 0,202 mmol), (4-(4-feniltiazol- 2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (50 mg, 0,184 mmol) y eDcI (38,5 mg, 0,202 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 8 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con cloruro de metileno (10 ml), se lavo con agua (5 ml), se seco sobre MgSO4y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por ISCO (gel de sflice, eluyente: metanol al 2 %en C^Ch) para dar W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida en forma de un producto solido de color blanco (59 mg, rendimiento del 62 %): RMN 1H (CDCh, 500 MHz ): 8,49(s, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,53(m, 2H), 7,52 (s, 1 H), 7,369-7,31 (m, 3H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,91 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 2H), 2,06-2,04 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H21F3N4O3S: 514,13; encontrado: 515,1 (M+H)+.
Los Ejemplos 2-6 se sintetizaron a partir del acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico y aminas facilmente disponibles de una manera similar como parte de una recoleccion de tamizado y caracterizado por CLEM y
RMN 1H.
Ejemplo N.°
Estructura del compuesto Nombre del compuesto
2
_ /sA/'si H vL N \ F ' u n-o h W-(4-(2-(Dimetilamino)etoxi)bencil)- 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
3
W-(2-(2-(Dimetilamino)etoxi)bencil)- 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
4
0 W-(4-(1H-Imidazol-1-il)bencil)- 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
5
\ N-0 r O W-(2-Cianoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)- 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
6
i F F P“W 1 /w"^n / \ F ly w 3-(5-(Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-((4-(4-(trif luorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzam ida
Ejemplo 7
(3-(5-(Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol
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Se anadio complejo borano sulfuro de dimetilo (0,3 ml, 2,9 mmol) a una solucion en agitacion de acido 3-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (0,5 g, 1,9 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se calento adicionalmente a 50 °C durante 4 h. Despues, la mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con MeOH seco y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se 10 purifico por cromatograffa en columna (silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15% en eter de petroleo) para conseguir el compuesto de alcohol puro (3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)fenil)metanol (190 mg, rendimiento del 41 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,14 (m, 1H), 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 -7,51 (m, 2H), 4,81 (s, 2H)
imagen16
Una solucion de compuesto 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol (150 mg, 0,6 mmol) en CH2CI2 seco (10 ml) se purgo con argon durante 10 min y se anadio peryodinano de Dess-Martin (0,39 g, 0,9 mmol) a la solucion a 5 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo que llegara a temperatura ambiente y se agito durante 5 h. La mezcla de reaccion
se inactivo despues con una solucion saturada de tiosulfato sodico y se extrajo con CH2O2. La fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se concentro a presion reducida para producir 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldel'ndo (140 mg, en bruto) que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1 H), 8,41-8,39 (dt, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 8,13-8,11 (dt, J = 10 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 7,7 Hz, 1 H).
1-(4-(4-Femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-M)-W-(3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)metanamma
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Se anadio triacetoxi borohidruro sodico (200 mg, 0,9 mmol) a una solucion de 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzaldetndo (140 mg, 0,6 mmol) y (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (170 mg, 15 0,6 mmol) en dicloroetano seco (20 ml) a 0°C en una atmosfera de nitrogeno y se agito a temperatura ambiente
durante 8 h. La mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con una solucion al 10 % de NaHCO3y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 20-25 % en eter de petroleo) para conseguir 1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-W-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) 20 bencil)metanamina (65 mg, rendimiento del 22 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,98 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,46-7,27 (m, 5H), 3,86-3,81 (m, 4H), 3,69-3,64 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,03-1,97 (ddd, J = 13,7 Hz, 9,7 Hz, 4 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H23F3N4O2S: 500,15; encontrado: 501,0 (M-H)-.
Ejemplo 8
5-Bromonicotinato de metilo
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imagen18
Una solucion de acido 5-bromonicotrnico (10 g, 49,5 mmol) en MeOH (200 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota H2SO4 conc. (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h. Despues de completarse, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con agua y la fase acuosa se lavo con EtOAc. La mezcla resultante se vertio sobre una solucion saturada acuosa de NaHCO3 para ajustar el pH 7-8, despues se extrajo con EtOAc y la 30 fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida para conseguir el producto solido 5-bromonicotinato de metilo en forma de un solido de color blanquecino (7 g, rendimiento del 66 %): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,14 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,45 (s, 1H), 3,98 (s, 3H)
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5-Cianonicotinato de metilo
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C02Me CuCN, DMF 160°C,12h
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Se anadio CuCN (5,22 g, 58,3 mmol) a una solucion de 5-bromonicotinato de metilo (6 g, 27,8 mmol) en DMF seca (150 ml). La solucion se purgo con argon y se calento a 160 °C durante 12 h en una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se inactivo con una solucion saturada de NH4CL Se anadio adicionalmente EtOAc y la mezcla de reaccion se agito durante 10 min. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de Celite, la fase organica se separo, se lavo con agua y salmuera y se secon sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida para conseguir 5-ciano-nicotinato de metilo en forma de un solido de color verdusco blanco (2,7 g, rendimiento del 600%): RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 9,29-9,27 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 3,91 (s, 3H)
Acido 3-cianonicotmico
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Se anadio LiOH (150 mg, 6,2 mmol) a una solucion de 5-cianonicotinato de metilo (1 g, 6,17 mmol) en THF-H2O (7:3 v/v, 50 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues, se retiro el THF a presion reducida y la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se lavo con EtOAc. La mezcla de reaccion resultante se acidifico con HCl 1,5 N a pH 3-4. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida para conseguir acido 3-cianonicotmico en forma de un solido de color blanquecino (0,7 g, rendimiento del 78 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,9 (s a, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,23 (s, 2H), 8,71 (s, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H4N2O2: 148,03; encontrado: 147,0 (M-H)‘.
Acido 5-(N-hidroxicarbamimidoil)mcotmico
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Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-cianonicotmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (330 mg, rendimiento del 54 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,54 (s a, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 9,16 (m, 2H), 8,49 (s, 1 H), 6,11 (s a, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H7N3O3: 181,05; encontrado: 182,2 (M+H)+.
Acido 5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmico
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Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-(W'-hidroxicarbamimidoil)nicotmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (260 mg, rendimiento del 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,93 (s a, 1H), 9,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,77 (t, J = 2,1 Hz, 1H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H4F3N3O3: 259,02; encontrado: 258,0 (M-H)‘.
Etapa 6: W-((4-(4-Femltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-M)metM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)
nicotinamida
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A una solucion en agitacion del compuesto acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico (100 mg, 0,4 mmol) 5 en DMF seca (5 ml) se le anadieron HATU (180 mg, 0,46 mmol) seguido de sal clorhidrato de
(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (120 mg, 0,4 mmol) y NMM (0,12 ml, 1,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito 10 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con una solucion de agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (sflice malla 60-120, 10 eluyente EtOAc al 50-60% en eter de petroleo) para conseguir el producto puro
W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida (70 mg,
rendimiento del 37 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 9,43 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,21 (s a, 1 H), 8,76 (s a, 1 H), 7,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,75 (s a, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 3H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 2H), 2,35-2,32 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H20F3N5O3S: 515,12; encontrado: 516,0 (M+H)+.
15 Ejemplo 9
5-((4-Feniltiofen-2-il)metileno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
S
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Una solucion de tiofeno-2-carboxaldehido de 4-fenilo (1 g, 5,3 mmol) y rodanina (700 mg, 5,3 mmol) en 10 ml de acido acetico glacial se calento con acetato sodico anhidro (1,22 g, 14,8 mmol) durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio 20 despues en agua fria. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco a presion reducida para conseguir 5-((4-feniltiofen-2-il)metileno)-2-tioxotiazolidin-4-ona (1,4 g, rendimiento del 87%). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H9NOS3: 302,98; encontrado: 302,0 (M-H)-. El producto en bruto se llevo a cabo sin purification adicional.
Acido 3-(4-feniltiofen-2-il)-2-tioxopropanoico
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25 Una suspension del producto 5-((4-feniltiofen-2-il)metileno)-2-tioxotiazolidin-4-ona (1,4 g, 4,6 mmol) en 12 ml de NaOH acuoso al 10 % se calento a 95 °C durante 1 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. La fase acuosa se lavo con EtOAc y se acidifico con HCl al 10 %. El precipitado que se formo se filtro, se lavo con agua y se seco a presion reducida para conseguir el producto acido 3-(4-feniltiofen-2-il)-2-tioxopropanoico (0,9 g, rendimiento del 74 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H10O2S2: 262,01; encontrado: 261,0 (M-H)-. El producto en 30 bruto se llevo a cabo sin purificacion adicional
Acido 2-(hidroxiimino)-3-(4-feniltiofen-2-il)propanoico
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Acido 3-(f-Feniltiofen-2-il)-2-tioxopropanoico (0,9 g, 3,4 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (740 mg, 10,6 mmol) y una solucion etanolica de etoxido sodico [preparada a partir de 0,4 g de sodio y 30 ml de etanol absoluto] se calento a 5 reflujo durante 1,5 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se diluyo con agua y se acidifico con HCl
1,5 N para ajustar el pH de la solucion ~3. El producto solido se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, despues la retirada del disolvente a presion reducida produjo acido 2-(hidroxiimino)-3-(4- feniltiofen-2-il)propanoico (0,8 g, rendimiento del 89%) en forma de un solido de color blanquecino. RMN ’’H (400 MHz, MeOD) 5 7,59-7,57 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,24-7,23 (m, 2H), 3,31 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado 10 para C13H11NO3S: 262,05; encontrado: 262,0 (M+H)+.
2-(4-Feniltiofen-2-il)acetonitrilo
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Se calento acido 2-(hidroxiimino)-3-(4-feniltiofen-2-il)propanoico (0,8 g, 3,1 mmol) en anhidrido acetico (5 ml) durante
1,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trato con agua. El producto se extrajo con EtOAc y 15 la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-(4-feniltiofen-2-il)acetonitrilo (0,45 g, rendimiento del 73 %) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,57-7,53 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 3,96 (s, 2H).
20 4-(4-Feniltiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-feniltiofen-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (0,32 g, rendimiento del 68 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,59-7,57 (dd, J =
8,2 Hz, 1,1 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,93-3,86 (td, J = 12 Hz, 2,4 Hz, 2H), 25 2,29-2,15 (m, 4H).
(4-(4-Feniltiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-feniltiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (210 mg, rendimiento del 65%). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,61-7,59 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,19-7,18 (d, J = 1 Hz, 1 H), 3,86-3,82 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,69 (s a, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H^NOS: 273,12; encontrado: 274,2 (M+H)+.
N-((4-(4-Femltiofen-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)benzamida
imagen31
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-feniltiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (80 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,43 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,62-7,58 (m, 3H),
7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,15 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,96-3,91 (dt, J = 11,9 Hz, 4,2 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H22F3N3O3S: 513,13; encontrado: 514,2 (M+H)+.
Ejemplo 10
1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopentanocarbonitrilo
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 usando 1,4-dibromobutano (580 mg, rendimiento del 91 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,93-7,92 (m, 2H), 7,90-7,33 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 4H), 2,06-2,00 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H-m^S: 254,09; encontrado: 255,2 (M+H)+.
(1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopentil)metanamina
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Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopentanocarbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (250 mg, rendimiento del 42%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 7,96-7,93 (m, 3H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 2,85 (s, 2H), 2,06-3,01 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H^S: 258,12; encontrado: 259,2 (M+H)+.
imagen34
5 (400 MHz, DMSO- da) 5 8,78 (m, 1H), 8,44 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,93
(d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (m, 1 H), 3,69 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H21F3N4O2S: 498,13; encontrado: 499,2 (M+H)+.
Ejemplo 11
4-(3-FemMH-1,2,4-triazol-5-N)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtrNo
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Este compuesto se sintetizo a partir de (5-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (0,22 g, rendimiento del 16 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,96-7,92 (dd, J = 6,6 Hz, 3,1 Hz, 2H), 7,54-7,49 (m, 3H), 4,09-4,03 (dt, J = 12,1 Hz, 3,7 Hz, 2H), 3,95-3,87 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H14N4O: 254,12; encontrado: 255,2 (M+H)+.
15 (4-(3-Fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-M)tetrahidro-2H-piran-4-M)metanamma
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (170 mg, en bruto). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,05-8,02 (dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz, 2H), 7,51 -7,40 (m, 3H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 2,97 (s a, 2H), 2,23-2,18 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,76-1,68 20 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H18N4O: 258,15; encontrado: 259,2 (M+H)+.
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Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3- (5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (80 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,3 Hz,
1.8 Hz, 2H), 7,89 (s a, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46 (m, 3H), 3,97-3,92 (dt, J = 11,9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 3,83 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 2,44-2,42 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,96-1,89 (ddd, J = 13,4 Hz, 9,2 Hz, 3,5 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H21F3N6O3: 498,16; encontrado: 499,2 (M+h)+.
Ejemplo 12
4- (2-Feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
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Este compuesto se sintetizo a partir de (2-fenil-tiazol-4-il)-acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (0,53 g, rendimiento del 79 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,98-7,94 (dd, J =
6,5 Hz, 3,2 Hz, 2H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 4,12-4,08 (ddd, J = 12,3 Hz, 3,9 Hz, 1,5 Hz, 2H), 3,93-3,85 (td, J = 12,3 Hz, 2,1 Hz, 2H), 2,49-2,38 (ddd, J = 13,7 Hz, 12,3 Hz, 4,5 Hz, 2H), 2,18-2,13 (dd, J = 13,6 Hz, 2,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H14N2OS: 270,08; encontrado: 271,2 (M+H)+.
(4-(2-Feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen39
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(2-feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (380 mg, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,96-7,94 (dd, J = 7,5 Hz, 2,0 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 3H), 6,99 (s, 1 H), 3,89-3,84 (dt, J = 11,7 Hz, 4,0 Hz, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,31-2,28 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,87-1,80 (ddd, J = 13,9 Hz, 10,2 Hz, 4,3 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H18N2OS: 274,11; encontrado: 275,2 (M+H)+.
imagen40
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(2-feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (85 mg, rendimiento del 5 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 8,56 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,41 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,69-7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,46-7,43 (dd, J = 4,8 Hz, 1,9 Hz, 3H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,54-3,52 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,26 -2,22 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H2IF3N4O3S: 514,13; encontrado: 515,0 (M+H)+.
Ejemplo 13
10 2-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)acetonitrilo
imagen41
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (1,5 g, rendimiento del 75 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H10N2OS: 230,05; encontrado: 15 231,2 (M+H)+.
4-(4-(4-Metoxifeml)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtrilo
imagen42
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (1,6 g, rendimiento del 82 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,97 (d, J = 20 8,8 Hz, 2H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,96-3,87 (dd, J = 11,3 Hz, 2,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,41-2,31 (m, 4H). EM (ESI) m/z:
Calculado para C16H16N2O2S: 300,09; encontrado: 301,2 (M+H)+.
(4-(4-(4-Metoxifeml)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-M)metanamma
imagen43
5
10
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20
25
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (200 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,93-3,88 (m, 5H), 3,68-3,59 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H20N2O2S: 304,12; encontrado: 305,2 (M+H)+.
W-((4-(4-(4-MetoxifenM)tiazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)
benzamida
imagen44
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (80 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,78 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,07 (d, J =
7,9 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,25 (d, J = 14 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23F3N4O4S: 544,14; encontrado: 545,2 (M+H)+.
Ejemplo 14
2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo
imagen45
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (1,51 g, rendimiento del 75 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H/Cl^S: 234,00; encontrado: 235,0 (M+H)+.
4-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen46
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (1,15 g, rendimiento del 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14-4,07 (dt, J = 12,3 Hz, 3,4 Hz, 2H), 3,95-3,86 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H-i3ClN2OS: 304,04; encontrado: 305,0 (M+H)+.
(4-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-N)metanamma
imagen47
Este compuesto se sintetizo 4-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (250 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,14 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 5 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,13 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,91-1,83 (m,
2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H17CIN2OS: 308,08; encontrado: 309,2 (M+H)+.
W-((4-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-M)
benzamida
imagen48
10 Este compuesto se sintetizo (4-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluoro- metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (75 mg, rendimiento del 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,47 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7. 83 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,42 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,77-3,71 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H20CF3N4O3S: 548,09; encontrado: 549,0 15 (M+H)+.
Ejemplo 15
2-Metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propanonitrilo
imagen49
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 20 usando yodometano (250 mg, en bruto). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,94-7,91 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,46-7,36 (m, 3H), 1,93 (s, 6H).
2-Metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-amina
imagen50
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (100 mg, rendimiento del 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 7,95-7,93 (m, 3H), 7,44-7,40 (t, J = 7,3 Hz, 5 2H), 7,33-7,31 (m, 1 H), 2,81 (s, 2H), 1,35 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H16N2S: 232,10; encontrado: 233,2
(M+H)+.
W-(2-Metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen51
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil) 10 -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (75 mg, rendimiento del 38%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,52 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,67-7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F3N4O2S: 472,12; encontrado: 473,0 (M+H)+.
Ejemplo 16
15 1-Metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-carbonitrilo
imagen52
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 usando clorhidrato de 2-cloro-A/-(2-cloroetil)-W-metiletanamina y se calento la mezcla de reaccion a 60 °C durante una noche (200 mg, rendimiento del 40 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H17N3S: 283,11; encontrado: 284,1 (M+H)+.
5
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imagen53
Se suspendio amida sodica (878 mg, 22,4 mmol) en tolueno (15 ml) y se enfrio a 0 °C. A esta suspension se le anadio gota a gota una solucion de (4-fenil-tiazol-2-il)-acetonitrMo (1,5 g, 7,4 mmol) en tolueno (10 ml) mientras se mantema la temperature a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 20 min. De manera separa el clorhidrato de bis-(2-cloroetil)metilamina (1,45 g, 7,4 mmol) se recogio en agua (8 ml), se enfrio a 0 °C y se basifico con una solucion de amoniaco acuoso (ajustado el pH de la solucion a ~8). La fase oleosa a partir de la fase acuosa y el producto organico se extrajo con tolueno. La fase de tolueno se seco sobre microgranulos de hidroxido sodico. La solucion de tolueno seco de bis-(2-cloroetil)metilamina se anadio a la mezcla de reaccion a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se calento adicionalmente a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio despues a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente MeOH al 5 % en CH2Ch) para proporcionar 1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-carbonitrilo (350 mg, rendimiento del 17%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,22 (s, 1 H), 7,99 - 7,97 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 2,92 - 2,90 (m, 2H), 2,40 - 2,37 (m, 2H), 2,31 -2,16 (m, 7H). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H17N3S: 283,11; encontrado: 284,2 (M+H)+.
(1-Metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-il)metanamina
imagen54
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (200 mg, en bruto). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H21N3S: 287,15; encontrado: 288,1 (M+H)+.
W-((1-Metil-4-(4-femltiazol-2-il)piperidm-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen55
Este compuesto se sintetizo a partir de (1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (9 mg, rendimiento del 23 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,51 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,54 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,34-7,25 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H24F3N5O2S: 527,16; encontrado: 528,1 (M+H)+.
Ejemplo 17
imagen56
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el 5 ejemplo 1 etapa 1 (3,2 g, rendimiento del 72 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7FN2S: 218,03; encontrado: 219,0 (M+H)+.
4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen57
Este compuesto se sintetizO a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 10 etapa 2 (3,0 g, rendimiento del 66 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H13FN2OS: 288,07; encontrado: 289,0 (M+H)+.
(4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen58
Este compuesto se sintetizO a partir de 4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (600 mg, en bruto) y se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. EM (ESI) m/z: 15 Calculado para C15H17FN2OS: 292,10; encontrado: 293,1 (M+H)+.
W-((4-(4-(4-FluorofenM)tiazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-M)metN)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-M)
benzamida
imagen59
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 5 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (11 mg, rendimiento del 27 %): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,45 (s, 1H), 8,23 (d, J =6,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 2H) 3,94 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,04 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H20F4N4O3S: 532,12; encontrado: 533,2 (M+H)+.
Ejemplo 18
10 2-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo
imagen60
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (1,7 g, rendimiento del 56 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H10N2S: 214,06; encontrado: 215,0 (M+H)+.
15 4-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen61
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (3,0 g, rendimiento del 66 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H16N2OS: 284,10; encontrado: 258,1 (M+H)+.
(4-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen62
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (600 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C16H20N2OS: 288,13; encontrado: 289,1 (M+H)+.
W-((4-(5-MetN-4-femltiazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen63
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (55 mg, rendimiento del 89 %): 1 H RMN (300 MHz, CDCla) 8 8,48 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 6,2 Hz, 1,1, 1H), 7,98 (dt, J = 7,9 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39-7,29 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,85 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23F3N4O3S: 528,14; encontrado: 529,1 (M+H)+.
Ejemplo 19
2-(4-Ciclohexiltiazol-2-il)acetonitrilo
imagen64
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-ciclohexiletanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (0,4 g, rendimiento del 80 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 6,88 (s, 1 H), 4,11 (s, 2H), 2,74 (m, 1 H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H14N2S: 206,09; encontrado:
207,2 (M+H)+.
4-(4-Ciclohexiltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtrMo
imagen65
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-ciclohexiltiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (0,3 g, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 6,87 (s, 1 H), 4,07-4,03 (dt, J = 12,2 Hz, 3,3 Hz, 2H), 3,90-3,83 (m, 2H), 2,77 (m, 1 H), 2,35-2,25 (m, 4H), 2,08-2,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,43-1,33 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H20N2OS: 276,13; encontrado: 277,2 (M+H)+.
(4-(4-Cclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamma
imagen66
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-ciclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (120 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 7,14 (s, 1 H), 3,75-3,69 (m, 2H), 5 3,39-3,34 (m, 4H), 2,69 (m, 1 H), 2,03 (m, 4H), 1,83-1,67 (m, 6H), 1,43 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para
C15H24N2OS: 280,16; encontrado: 281,2 (M+H)+.
W-((4-(4-CiclohexMtiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen67
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-ciclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 10 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (70 mg, rendimiento del 32 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,50 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,29 (dt, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 3,90-3,86 (dt, J = 11,8 Hz, 3,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,69 (m, 1 H), 2,35 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,04-1,96 (m, 4H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,39 (m, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H27F3N4O3S: 520,18; encontrado: 521,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 20
2-(4-(Piridin-2-il)tiazol-2-il)acetonitrilo
imagen68
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (0,37 g, rendimiento del 73 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,65 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,15 (m, 2H), 20 7,84 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 4,21 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7N3S: 201,04; encontrado: 202,2
(M+H)+.
4-(4-(Piridm-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtrilo
imagen69
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)acetonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (0,37 g, rendimiento del 74 %): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,83 (td, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 2H), 2,46-2,32 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H13N3OS: 271,08; encontrado: 272,2 (M+H)+.
5 (4-(4-(Piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen70
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (150 mg, en bruto), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C14H17N3OS: 275,11; encontrado: 276,2 (M+H)+.
10 M-((4-(4-(Piridm-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen71
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (35 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,44 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,11 15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (td, J = 7,7 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H),
3,97-3,93 (dt, J = 11,8 Hz, 3,8 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,47-2,44 (m, 2H), 2,12-2,08 (ddd, J = 14,1 Hz,
10,5 Hz, 4,3 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H20F3N5O3S: 515,12; encontrado: 516,0 (M+H)+.
Ejemplo 21
2-(4-(Piridin-4-il)tiazol-2-il)acetonitrilo
20
imagen72
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(piridin-4-il)etanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (0,23 g, rendimiento del 46 %): RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 8,59 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 4,44 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7N3OS: 201,01; encontrado: 202,2 (M+H)+.
imagen73
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)acetonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (0,18 g, rendimiento del 58 %): RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 8,60 (m, 2H), 8,29 (s, 1 H), 7,99 (m, 2H), 4,10-4,04 (dt, J 5 = 12,2 Hz, 3,1 Hz, 2H), 3,88-3,79 (m, 2H), 2,37-2,33 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H13N3OS: 271,08;
encontrado: 272,2 (M+H)+.
(4-(4-(Piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen74
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio 10 en el ejemplo 1 etapa 3 (90 mg, en bruto), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,63 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H17N3OS: 275,11; encontrado: 276,2 (M+H)+.
W-((4-(4-(Piridm-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen75
15 Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (60 mg, rendimiento del 38 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,82 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,45 (s, 1 H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,9Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,87-3,84 (dt, J = 12,1 Hz, 3,4 Hz, 2H), 3,59-3,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,28-2,24 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H). EM (ESI) 20 m/z: Calculado para C24H20F3N5O3S: 515,12; encontrado: 516,0 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
5-((Hidroxiimino)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
imagen76
Se anadieron clorhidrato de hidroxilamina (420 mg, 6,1 mmol) y piridina (0,5 ml) a una solucion de 5- formiltiofeno-2-carboxilato de metilo (690 mg, 4,1 mmol) en EtOH (25 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en eter dietilico, la fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida para conseguir el producto 5-((hidroxiimino)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (440 mg, rendimiento del 60 %), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,5 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H7NO3S: 185,01; encontrado: 186,0 (M+H)+.
5-Cianotiofeno-2-carboxilato de metilo
imagen77
Una solucion de 5-((hidroxiimino)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (440 mg, 2,4 mmol) en antndrido acetico (10 ml) se calento a reflujo durante 16 h. Despues de completarse, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en eter dietflico. La fase organica se lavo con una solucion acuosa al 10 % de NaOH, agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida para producir 5-cianotiofeno-2-carboxilato de metilo (ester metilico del acido 5-ciano-tiofeno-2-carboxflico) (400 mg, rendimiento del 90 %) que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,77 (d, J =
4,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H).
5-(W'-hidroxicarbamimidoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo
imagen78
Esta mezcla de compuestos se sintetizo a partir de 5-cianotiofeno-2-carboxilato de metilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 y se aislo en forma de una mezcla de esteres de metilo y etilo (relacion 2:3) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C7H8N2O3S: 200,03; encontrado: 201,2 (M+H)+. (metil ester); Calculado para C8H10N2O3S: 214,04; encontrado: 215,0 (M+H)+. (etil ester)
5-(5-(Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo
imagen79
Esta mezcla de compuestos se sintetizo a partir de una mezcla de 5-(W-hidroxicarbamimidoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 y se aislo en forma de una mezcla de esteres de metilo y etilo (relacion 2:3) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C9H5F3N2O3S: 278,00; encontrado: 278,0 (M)-. (metil ester); Calculado para C10H7F3N2O3S: 292,01; encontrado: 292,0 (M)-. (etil ester)
Acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxilico
imagen80
Se anadio LiOH (37 mg) a una solucion de una mezcla de compuestos 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo (300 mg) en THF: H2O (10 ml, 7:3 v/v) y la mezcla se agito a 5 temperatura ambiente durante 2 dfas. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y la fase acuosa se lavo con EtOAc. La fase acuosa se acidifico a pH ~4, se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron a presion reducida para producir acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxflico (60 mg), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN "H (400 MHz, DMSO-da) 8 13,78 (s a, 1 H), 8,01-7,94 (m, 1 H), 7,84-7,79 (dd, J = 18,2 Hz, 3,8 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C8H3F3N2O3S: 263,98; encontrado: 263,0 (M-H)‘.
10 W-((4-(4-Femltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-N)tiofeno-2
-carboxamida
imagen81
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxflico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (25 mg, 15 rendimiento del 22 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,78 (m, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,62 (s a, 1 H), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,42 -7,38 (m, 1 H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,78-3,73 (ddd, J = 11,6 Hz, 7,5 Hz,
3,5 Hz, 2H), 2,33-2,27 (ddd, J = 13,6 Hz, 7,0 Hz, 3,5 Hz, 2H), 2,06-1,99 (ddd, J = 13,8 Hz, 7,3 Hz, 3,3 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F3N4O3S2: 520,09; encontrado: 521,0 (M+H)+.
Ejemplo 23
20 2-(4-(Tiofen-2-il)tiazol-2-il)acetonitrilo
imagen82
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (0,25 g, rendimiento del 49 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,47 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H6N2S2: 206,00; 25 encontrado: 207,0 (M+H)+.
imagen83
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)acetonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (0,2 g, rendimiento del 60 %): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 7,49-7,47 (dd, J = 3,6 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,32 5 (dd, J = 5,2 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,09-7,07 (dd, J = 5,0 Hz, 3,5 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,94-3,85 (td, J = 11,8 Hz,
2,5 Hz, 2H), 2,46-2,33 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H12N2OS2: 276,04; encontrado: 277,0 (M+H)+.
(4-(4-(Tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen84
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio 10 en el ejemplo 1 etapa 3 (80 mg, rendimiento del 40 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,88 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H6N2S2: 280,07; encontrado: 281,2 (M+H)+.
W-((4-(4-(Tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen85
15 Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (70 mg, rendimiento del 46°%): RMN 1H (400 MHz, MeOD) 6 8,47 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 8,00 (dt, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 3,8 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 5,0 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 5,0 Hz, 3,8 Hz, 1 H), 3,95-3,92 (dt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,42-2,38 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,08-2,02 (ddd, 20 J = 14,3 Hz, 10,4 Hz, 4,4 Hz, 2H), EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F3N4O3S2: 520,09; encontrado: 521,0 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen86
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 y se uso directamente sin ninguna purificacion en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCh) 8 7,88 (2H, m), 7,39 (1 H, s), 7,10 (2H, m), 1,90 (6H, s). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H11FN2S: 246,06; encontrado: 247,0 (M+H)+.
2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina
imagen87
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (29 mg, rendimiento del 6 %). RMN 1H (DMSO-da) 8 7,98 - 7,94 (2H, m), 7,92 (1 h, s), 7,26-7,22 (2H, m), 2,77 (2H, s), 1,33 (6H, s); EM (ESI) m/z: Calculado para C13H15FN2S: 250,09; encontrado: 251,1 (M+H)+.
Etapa 6: W-(2-(4-(4-Fluorofeml)tiazol-2-M)-2-metMpropM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen88
2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina (140 mg, 0,56 mmol), acido 3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-
oxadiazol-3-il)benzoico (144,37 mg, 0,56 mmol), clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDCI) (214,42 mg, 1,12 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (120,91 mg, 0,89 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente. Despues se introdujo diisopropiletilamina (DIEA) (0,39 ml, 2,24 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (60 ml) y se lavo con agua (1 X 20 ml) y salmuera (1 X 20 ml). La fase organica despues se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico despues en Combiflash ISCO (Acetato de etilo al 0-30% : Hexanos) para dar el producto deseado (164 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (CDCla) 8 8,52 (1 H, t), 8,22 (1H, dt), 8,12 (1H, t), 8,03 (1H, dt), 7,85-7,81 (2H, m), 7,57 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,05-7,00 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 4 Hz), 1,55 (6H, s); EM (ESI) m/z: Calculado para C23H18F4N4O2S: 490,11; encontrado: 491,1 (M+H)+.
imagen89
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-M)acetonitrMo usando yodometano como se describio 5 en el ejemplo 1 etapa 2 (470 mg, rendimiento del 94 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,86-7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,46 (s, 1 H), 7,41-7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,92 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H11CIN2S: 262,03; encontrado: 263,0 (M+H)+.
2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina
imagen90
10 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (120 mg, rendimiento del 47 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,7 Hz, 2H), 7,51-7,48 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,37 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H^Cl^S: 266,06; encontrado: 267,2 (M+H)+.
W-(2-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
15
imagen91
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (80 mg, rendimiento del 35 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,54 (m, 1 H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,10 -8,04 (m, 2H), 7,82-7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), -7,62-7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H). EM (ESI) m/z: 20 Calculado para C23H18CF3N4O2S: 506,08; encontrado: 507,0 (M+H)+.
Ejemplo 26
Acido 3-fluoro-5-(N'-hidroxicarbamimidoil)benzoico
imagen92
5
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15
20
25
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-ciano-5-fluorobenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (442 mg, rendimiento del 37 %) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C8H7FN2O3: 198,04; encontrado: 199,1 (M+H)+.
Acido 3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico
imagen93
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-fluoro-5-(W-hidroxicarbamimidoil)benzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (351 mg, rendimiento del 51 %) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C10H4F4N2O2: 276,02; encontrado: 277,1 (M+H)+.
3-Fluoro-W-(2-(4-(4-fluorofeml)tiazol-2-M)-2-metilpropM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen94
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-fluoro -5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (23 mg, rendimiento del 32 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,32 (s a, 1 H), 8,23 (t a, J = 5 Hz, 1 H), 7,94 (d a, J = 8 Hz, 1 H), 7,86-7,75 (m, 3H), 7,06-7,00 (m, 2H), 3,78 (d, J = 4 Hz, 2H), 1,55, (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H17F5N4O2S: 508,10; encontrado: 509,1 (M+H)+.
Ejemplo 27
3,5-Dicianobenzoato de metilo
imagen95
Se disolvio 3,5-dibromometilbenzoato (1 g, 3,4 mmol) en DMF seca (35 ml) y se anadio cianuro de cobre (1,2 g,
13,6 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 160 °C en una atmosfera de argon durante 26 h, se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se inactivo con una solucion saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de un tapon de Celite. El filtrado se diluyo con EtOAc y la fase organica se lavo con agua y salmuera. El disolvente se evaporo a presion reducida para conseguir el 3,5-dicianobenzoato de metilo en bruto (400 mg, en bruto, confirmado mediante CG-EM), que se llevo a cabo sin purificacion adicional.
Acido 3,5-dicianobenzoico
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Se disolvio 3,5-dicianobenzoato de metilo (400 mg, 2,1 mmol) en THF-H2O (7:3 v/v, 30 ml), la solucion se enfrio a 0 °C y se anadio LiOH (51 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 h. THF se retiro a presion reducida y la fase acuosa se lavo con EtOAc, se acidifico a pH ~ 2-3 usando HCl
1,5 N, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente MeOH al 20 % en CHCh) para conseguir el producto puro acido 3,5-dicianobenzoico (100 mg, rendimiento del 28 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,53 (s, 1 H), 8,50 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H4N2O2: 172,03; encontrado: 171,2 (M-H)-.
Acido 3-riano-5-(H-hidroxicarbamimidoil)benzoico
imagen97
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3,5-dicianobenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (120 g, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C9H7N3O3: 205,05; encontrado: 204,0 (M-H)-.
Acido 3-ciano-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico
imagen98
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-ciano-5-(W-hidroxicarbamimidoil)benzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (45 mg, rendimiento del 27 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,79 (s, 1 H), 8,39 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H4N2O2: 283,02; encontrado: 282,0 (M-H)-.
3-Ciano-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
benzamida
imagen99
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3- ciano-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (25 mg, rendimiento del 30 %): RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,63 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,52 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,25 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,81 (s, 1 H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 3,97-3,92 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,62-3,58 (td, J = 11,4 Hz, 2,1 Hz, 2H), 2,48-2,44 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,11-2,04 (ddd, J = 14,3 Hz, 10,5 Hz, 4,3 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H20F3N5O3S: 539,12; encontrado: 540,0 (M+H)+.
5
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Acido 3-(W'-hidroxicarbamimidoM)-5-metoxibenzoico
imagen100
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-ciano-5-metoxibenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (500 mg, rendimiento del 84 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 11,27 (s a, 1H), 9,07 (s a, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H10N2O4: 210,06; encontrado: 211,2 (M+H)+.
Acido 3-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico
imagen101
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-(W-hidroxicarbamimidoil)-5-metoxibenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (170 mg, rendimiento del 40 %), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,16 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 2,6 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 2,6 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7F3N2O4: 288,04; encontrado: 287,0 (M-H)".
3-Metoxi-W-((4-(4-femltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-M)metM)-5-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)
benzamida
imagen102
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3- metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (70 mg, rendimiento del 46 %): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,75 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,63 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,38 -7,35 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,56 (d, J =
6,5 Hz, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 2,23 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23F3N4O4S: 544,14; encontrado: 545,2 (M+H)+.
Ejemplo 29
2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)etanamina
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Se disolvio 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (400 mg, 1,83 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. Se anadio una solucion del complejo borano tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 9,16 ml, 9,16 mmol)
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y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se inactivo con metanol (5 equiv., 0,4 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se anadio HCl 2N se anadio hasta que la mezcla de reaccion se confirmo acida mediante un papel de pH. Despues, la mezcla de reaccion se calento a reflujo a 65 °C durante 30 min. Despues, la mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El solido obtenido se trituro con eter (2 X 20 ml) y diclorometano (2 X 20 ml). El solido restante se disolvio en agua (50 ml) y se basifico a pH ~ 11 con microgranulos de NaOH. Despues, la mezcla acuosa se extrajo con eter (2 X 100 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para darel producto en bruto, que se uso directamente sin ninguna purificacion en la siguiente etapa (100 mg, rendimiento del 25 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H11FN2S: 222,06; encontrado: 223,1 (M+H)+.
W-(2-(4-(4-Fluorofeml)tiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen104
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 26 etapa 6 (180 mg, rendimiento del 86 %). RMN 1H (CDCla) 8 8,51 (1 H, t), 8,22 (1 H, dt), 8,04 (1 H, dt), 7,85-7,81 (2H, m), 7,64 (1 H, m), 7,59 (1 H, t), 7,31 (1 H, s), 7,06-7,02 (2H, m), 3,97 (2H, c), 3,35 (2H, t); EM (ESI) m/z: Calculado para C21H14F4N4O2S: 462,08; encontrado: 463,1 (M+H)+.
Ejemplo 30
2-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo
imagen105
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (2,4 g, rendimiento del 48 %), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C-nH/Br^S: 277,95; encontrado: 279,0 (M+H)+.
4-(4-(4-Bromofeml)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtrilo
imagen106
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (1,9 g, rendimiento del 80%). eM (ESI) m/z: Calculado para C-isH-iaBr^OS: 347,99; encontrado: 349,0 (M+H)+.
imagen107
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (1,7 g), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para 5 C-isH-iyBr^OS: 352,02; encontrado: 353,0 (M+H)+.
4-(2-(4-(Ammometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)benzonitrilo
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(4-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (200 mg, 0,56 mmol), cianuro de cinc (53 mg, 0,45 mmol) y DMF (2 ml) se colocaron en un tubo de microondas y se desgasificaron. Se anadio dicloruro de 10 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (41 mg, 0,05 mmol). La reaccion se sometio a microondas a 200 °C durante intervalos de 10 min hasta que se completo. La reaccion se interrumpio con hidroxido de amonio/agua (1:4) y se lavo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico. El material en bruto se purifico usando cromatograffa de sflice con un lavado con acetato de etilo seguido de metanol al 10% en diclorometano con trietilamina al 1 % para producir4-(2-(4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)benzonitrilo (20 mg, rendimiento 15 del 10 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H17N3OS: 299,11; encontrado: 300,1 (M+H)+.
W-((4-(4-(4-Cianofeml)tiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-N)metil)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzami
da
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(2-(4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)benzonitrilo y acido 20 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (3 mg, rendimiento del 7 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,10-8,07 (m, 2H), 7,94 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,69-7,53(m, 3H)) 3,94 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,08 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H20F3N5O3S: 539,12; encontrado: 540,1 (M+H).
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2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (325 mg, 1,5 mmol), carbonato potasico (617 mg, 4,47 mmol) y 1-cloro-2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropano (254 mg, 1,5 mmol) en DMF (5 ml) se sometieron a microondas a 160 °C durante 5 min, despues 20 min. Se hizo una segunda adicion de carbonato potasico y
1-cloro-2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropano y despues se sometio a microondas de nuevo durante 30 min dos veces. La reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se purifico sobre s^lice usando un gradiente de acetato de etilo al 0-30 %/hexanos para proporcionar
4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (228 mg, rendimiento del 48%). EM (ESI) m/z: Calculado para C17H17FN2OS: 316,10; encontrado: 317,1 (M+H)+.
(4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen111
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4- carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (100 mg), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C17H21FN2OS: 320,14; encontrado: 321,1 (M+H)+.
W-((4-(4-(4-Fluorofeml)tiazol-2-N)-2,2-dimetNtetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-3-(5-(tRifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-
3-il)benzamida
imagen112
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (7 mg, rendimiento del 17 %): RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8 8,41 (t, J = 1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,69-7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C27H24F4N4O3S: 560,15; encontrado: 561,1 (M+H)+.
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Cloruro de 3-cianobenceno-1-sulfonilo
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Se disolvio 3-aminobenzonitrilo (2,5 g, 21 mmol) en HCl conc. (20 ml) y agua (20 ml), se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de nitrito sodico (1,5 g, 22 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min para completar la formacion de sal diazonio. En un matraz separado se anadio cloruro de cobre (I) (0,2 g) sobre una solucion saturada de dioxido de azufre en AcOH (25 ml) y se agito a 0 °C durante 10 min. La solucion resultante se anadio gota a gota a la sal diazonio y se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y el producto se extrajo con terc-butilmetileter. La fase organica combinada se lavo con agua y salmuera. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120 usando EtOAc al 5 % en eter de petroleo) para conseguir el cloruro 3-cianobenceno-1-sulfonilo puro (1,9 g, rendimiento del 45 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,35 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,31-8,27 (m, 1 H), 8,06-8,02 (m, 1 H), 7,82 (t, J = 7,9 Hz, 1 H).
3-Ciano-W-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)bencenosulfonamida
imagen114
Se anadio gota a gota Et3N (0,15 ml, 1,43 mmol) a una solucion enfriada con hielo de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (130 mg, 0,48 mmol) en CH2Ch seco (3 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a 0 °C durante 5 min, despues se anadio gota a gota una solucion de cloruro de
3-cianobenceno-1-sulfonilo (105 mg, 0,52 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml). La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2O2 y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 35 % en eter de petroleo) para proporcionar compuesto 3-ciano-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)bencenosulfonamida (0,13 g, rendimiento del 61 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,03-7,98 (m, 2H), 7,85-7,76 (m, 3H), 7,59-7,54 (m, 1 H), 7,50-7,38 (m, 4H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,27-2,19 (ddd, J = 13,5 Hz, 6,7 Hz, 3,5 Hz, 2H), 2,01-1,93 (ddd, J = 13,8 Hz, 7,5 Hz, 3,7 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H21N3O3S2: 439,10; encontrado: 440,0 (M+H)+.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 3-ciano-M-((4-(4-feniltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)
bencenosulfonamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (125 mg, rendimiento del 89 %) y se llevo a cabo sin purificacion adicional, RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 9,83 (s, 1 H), 8,08 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (m ,1H), 7,44 (m, 2H), 7,34 (m ,1H), 5,96 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,41 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,94- 1,87 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H24N4O2S2: 472,12; encontrado: 473,2 (M+H)+.
W-((4-(4-Femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benceno-
sulfonamida
imagen116
Este compuesto se sintetizo a partir de W-hidroxi-3-(H-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-N)metil)sulfamoil) benzoimidamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (80 mg, rendimiento del 57%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,32 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,05 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,999 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz ,1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m ,1 H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,39 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,93- 1,86 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H21F3N4O2S2: 550,10; encontrado: 551,0 (M+H)+.
Ejemplo 33
Acido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico
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Se disolvio 5-bromoisoftalato de dimetilo (3 g, 11,0 mmol) en acetona-H2O (2:1 v/v, 60 ml) y se anadio NaOH (0,40 g, 11,0 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 4 h. La acetona se retiro a presion reducida y la fase acuosa se lavo con EtOAc, se acidifico a pH ~ 2-3 usando HCl 1,5 N y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro a presion reducida para producir acido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico (2,55 g, rendimiento del 89 %): RMN 1H (300 MHz, DMsO-d6) 8 13,75 (s a, 1 H), 8,40 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para CgHyBrO4: 257,95; encontrado: 258,0 (M+H)+.
3-Bromo-5-(metoxi(metil)carbamoil)benzoato de metilo
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Se disolvio clorhidrato de W,O-dimetilhidroxilamina (1,15 g, 11,8 mmol) en CH2CI2 (50 ml) y se anadio Et3N (4,8 ml, 34,4 mmol). La solucion se agito durante 30 min. La solucion resultante se enfrio a 0 °C y se anadio el compuesto acido 5 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico (2,55 g, 9,84 mmol) seguido de EDC.HCl (3,77 g, 19,6 mmol) y HOBt (0,26 g, 1,96 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que llegara a temperatura ambiente y se agito durante 4 h mas. Despues de completarse, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2O2. La fase organica se lavo con una solucion de agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ^lice malla 60-120, eluyente EtOAc al 20 % en eter de petroleo) para conseguir 10 3- bromo-5-(metoxi(metil)carbamoil)benzoato de metilo (2,3 g, rendimiento del 77 %) en forma de un ffquido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDClg) 8 8,29 (m, 1 H), 8,27 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para CnH12BrNO4: 300,99; encontrado: 302,0 (M+H)+.
3-Acetil-5-bromobenzoato de metilo
imagen119
15 El compuesto 3-bromo-5-(metoxi(metil)carbamoil)benzoato de metilo (2,3 g, 7,6 mmol) se disolvio en THF seco (50 ml), la solucion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 2,5 ml, 7,6 mmol)). La mezcla de reaccion se dejo que llegara lentamente a temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo con una solucion saturada de NH4CL El producto se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro a 20 presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5 % en eter de petroleo) para conseguir 3-acetil-5-bromobenzoato de metilo (0,95 g, rendimiento del 49 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,51 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,37 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,28 (t, J =
1,6 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Acido 3-bromo-5-etilbenzoico
25
El compuesto 3-acetil-5-bromobenzoato de metilo (1,2 g, 4,8 mmol) se disolvio en etilenglicol (10 ml) y se anadieron KOH (0,41 g, 7,3 mmol) seguido de hidrazina hidratada (0,44 ml, 7,3 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 200 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. El pH de la fase acuosa se ajusto a 2-3 usando HCl 1,5 N. El producto se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y
30 salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 50 % en eter de petroleo) para producir acido 3-bromo-5-etilbenzoico (0,95 g, rendimiento del 89%) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDClg) 8 8,07 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 2,73 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para CgHgBrO2: 227,98; encontrado: 229,0 (M+H)+.
imagen120
3-Bromo-5-etilbenzoato de metilo
imagen121
El compuesto acido 3-bromo-5-etilbenzoico (0,95 g, 4,14 mmol) se disolvio en MeOH (50 ml), la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio SOCl2 (0,5 ml). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperature ambiente durante 5 10 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se diluyo con CH2Cl2. La fase organica se lavo con una
solucion al 10 % de NaHCO3, agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro a presion reducida. Se aislo 3-bromo-5-etilbenzoato de metilo (0,92 g, rendimiento del 92 %) en forma de un lfquido incoloro y se llevo a cabo de sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,99 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
10 3-Ciano-5-etilbenzoato de metilo
imagen122
El producto 3-bromo-5-etilbenzoato de metilo (0,9 g, 3,7 mmol) se disolvio en DMF seca (50 ml) y se anadio cianuro de cobre (0,84 g, 9,43 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 150 °C en una atmosfera de argon durante 12 h (supervisado por TLC; eter de petroleo/EtOAc 9:1). La mezcla de reaccion se dejo que llegara a temperatura ambiente
15 y despues se inactivo con una solucion saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de un lecho de Celite. El filtrado se diluyo con EtOAc y la fase organica se lavo con agua y salmuera. El disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5% en eter de petroleo) para conseguir 3-ciano-5-etilbenzoato de metilo (0,27 g, rendimiento del 39 %) en forma de un lfquido incoloro, que se llevo a cabo sin purificacion adicional.
20 Acido 3-ciano-5-etilbenzoico
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El compuesto 3-ciano-5-etilbenzoato de metilo (270 mg, 1,42 mmol) se disolvio en THF-H2O (7:3 v/v, 10 ml), la solucion se enfrio a 0 °C y se anadio LiOH (59 mg, 1,42 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que llegara a temperatura ambiente y se agito durante 3 h (supervisado por TLC; eter de petroleo/EtOAc 1:1). El disolvente THF se
25 retiro a presion reducida y la fase acuosa se lavo con EtOAc para retirar las impurezas no polares. El pH de la fase acuosa se ajusto a 2-3 usando HCl 1,5 N. El producto se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro a presion reducida para producir acido 3-ciano-5-etil-benzoico (200 mg, rendimiento del 80 %), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,23 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 2,81 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
30 Acido 3-etil-5-(N-hidroxicarbamimidoil)benzoico
imagen124
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-ciano-5-etilbenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (200 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional.
imagen125
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-etil-5-(W'-hidroxicarbamimidoil)benzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (130 mg, rendimiento del 52 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,69 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 (m, 5 1H), 2,85 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H9F3N2O3: 286,06; encontrado:
285,0 (M-H)-.
3-Etil-W-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen126
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-femltiazol-2-il)tetramdro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 10 3-etil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (85 mg, rendimiento del 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,29 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,89 (m, 2H), 7,80 (s, 1 H), 7,52 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 3H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,89 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,78-3,72 (ddd, J = 11,7 Hz, 7,8 Hz, 3,3 Hz, 2H), 2,69 (c, J =
7,7 Hz, 2H), 2,36-2,30 (ddd, J = 13,6 Hz, 6,5 Hz, 3,3 Hz, 2H), 2,08-2,02 (ddd, J = 13,6 Hz, 7,7 Hz, 3,3 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C27H25F3N4O3S: 542,16; encontrado: 543,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 34
4-(3-Bromofeml)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtrilo
imagen127
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-bromofenil)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (1,3 g, rendimiento del 65 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C-^H-^BrNO: 265,01; encontrado: 266,0 (M+H)+.
20 (4-(3-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen128
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (1,3 g, en bruto), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C^HiaBrNO: 269,04; encontrado: 270,0 (M+H)+.
W-((4-(3-Bromofeml)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
5
imagen129
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (40 mg, rendimiento del 34 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 8,30-8,22 (m, 2H) 7,86 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,71 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). EM (ESI) m/z: 10 Calculado para C22H1gBrF3NaO3: 509,06; encontrado: 509,9 (M+H)+.
Ejemplo 35
2-(4-(4-(Trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitrilo
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se 15 describio en el ejemplo 1 etapa 1 (2,4 g, rendimiento del 48 %), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H7F3N2S: 268,03; encontrado: 269,0 (M+H)+.
4-(4-(4-(Trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen131
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el 20 ejemplo 1 etapa 2 (690 mg, rendimiento del 98 %), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C16H13F3N2OS: 338,07; encontrado: 339,1 (M+H)+.
imagen132
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3. El material se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para 5 C16H17F3N2OS: 342,10; encontrado: 343,1 (M+H)+.
3-(5-(TnfluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)-W-((4-(4-(4-(trifluorometM)feml)tiazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)
benzamida
imagen133
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y 10 acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (9 mg, rendimiento del 19 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,44 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,00 (m, 2H), 7,65-7,58 (m,4H), 7,36 (s, 1 H), 4,02-3,78 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H20F6N4O3S: 582,12; encontrado: 583,1 (M+H)+.
Ejemplo 36
15 2-Metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propanonitrilo
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (620 mg, rendimiento del 73 %) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C14H11F3N2S: 296,06; encontrado: 297,0 (M+H)+.
5
10
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imagen135
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3. El material se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C14H15F3N2S: 300,09; encontrado: 301,1 (M+H)+.
W-(2-Metil-2-(4-(4-(tRifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen136
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (10 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,51 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,09-7,96 (m, 4H), 7,64-7,53 (m, 3H), 3,82 (s a, 2H), 1,56 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H18F6N4O2S: 540,11; encontrado: 541,1 (M+H)+.
Ejemplo 37
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetM)tetrahidro-1H-tiofemo
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Tetrahidrotiofeno (10 g, 113 mmol) y bromoacetato de etilo (13 ml, 113 mmol) se recogieron en acetona (50 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 dfas. El precipitado se filtro, se lavo con acetona y se seco al aire para conseguir bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)tetrahidro-1H-tiofenio (23 g, rendimiento del 82 %), que se llevo a cabo sin purificacion adicional.
2-Cianociclopropanocarboxilato de etilo
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Una solucion al 50 % de KOH (16 ml) y una solucion saturada de K2CO3 (60 ml) se anadieron a una solucion enfriada del compuesto conseguido, bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)tetrahidro-1H-tiofenio (23 g, 90 mmol) en CHCh (70 ml). La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CHCl3. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro a presion reducida para conseguir el intermedio zwiterionico (11 g, rendimiento del 76 %). Este intermedio en bruto se disolvio en
CHCI3 (100 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio acrilonitrilo (4 ml, 68,3 mmol) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ^lice malla 60-120, eluyente EtOAc al 30 % en eter de petroleo) para conseguir 2-cianociclopropanocarboxilato de etilo (5 g, rendimiento del 53 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 4,19 (c, J = 5 7,0 Hz, 2H), 2,29-2,23 (ddd, J = 8,8 Hz, 6,0 Hz, 4,3 Hz, 1 H), 1,96-1,91 (ddd, J = 9,1 Hz, 6,4 Hz, 4,3 Hz, 1 H), 1,56-1,45
(m, 2H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Acido 2-cianociclopropanocarboxilico
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Se disolvio 2-cianociclopropanocarboxilato de etilo (5 g, 35,9 mmol) en MeOH (20 ml) y se anadio NaOH 1 N (35 ml). 10 La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, se evaporo MeOH a presion reducida. El pH de la fase acuosa se ajusto a 2-3 usando HCl 1,5 N. El precipitado de color blanco se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para conseguir acido 2-cianociclopropanocarboxflico (3,3 g, rendimiento del 85 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,78 (s a, 1 H), 2,26-2,21 (ddd, J = 8,8 Hz, 6,0 Hz,
4,3 Hz, 1 H), 2,14-2,09 (ddd, J = 9,4 Hz, 6,2 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 1,53-1,48 (m, 1 H), 1,36-1,32 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: 15 Calculado para C5H5NO2: 111,03; encontrado: 110,2 (M-H)-.
2-Ciano-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 2- cianociclopropanocarboxflico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (90 mg, rendimiento del 29 %): RMN 1H 20 (400 MHz, CDCla) 8 7,92 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1 H), 6,72 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,92-3,86 (m, 2H),
3,75-3,68 (m, 4H), 2,30 -2,22 (dddd, J = 13,2 Hz, 9,8 Hz, 6,5 Hz, 3,4 Hz, 2H), 1,99-1,89 (m, 4H), 1,52-1,47 (ddd, J = 9,1 Hz, 5,8 Hz, 4,6 Hz, 1 H), 1,38-1,33 (ddd, J = 8,6 Hz, 6,1 Hz, 4,9 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H21N3O2S: 367,14; encontrado: 368,2 (M+H)+.
2-(W'-Hidroxicarbamimidoil)-W-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida
imagen141
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-ciano-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)
ciclopropanocarboxamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (90 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C20H24N4O3S: 400,16; encontrado: 401,2 (M+H)+.
5
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imagen142
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(W-mdroxicarbamimidoil)-A/-((4-(4-femltiazol-2-il)tetramdro-2H- piran-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida como se describiO en el ejemplo 1 etapa 5 (45 mg, rendimiento del 45 %): RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,94 (m, 2H), 7,77 (s, 1 H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 1 H), 3,92-3,88 (dt, J = 12,0 Hz, 3,8 Hz, 2H), 3,61-3,50 (m, 4H), 2,55 -2,48 (ddd, J = 9,2 Hz, 5,6 Hz, 4,0 Hz, 1 H), 2,35 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,31-2,27 (ddd, J =
8,7 Hz, 5,7 Hz, 4,1 Hz, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 1H), 1,39-1,34 (m ,1H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H21F3N4O3S: 478,13; encontrado: 479,2 (M+H)+.
Ejemplo 38
Clorhidrato de 2-cloro-W-(2-cloroetil)-W-metiletanamma
imagen143
Se recogiO clorhidrato de 1,5-dicloroazapentano (1,0 g, 5,6 mmol) en acido fOrmico (0,43 ml, 11,2 mmol). Se anadiO una soluciOn de formaldetndo (1,2 ml, 37% en agua) y la mezcla de reacciOn se calentO a 100 °C durante 4 h y despues a 120 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacciOn se enfriO a temperatura ambiente y el disolvente se retirO a presiOn reducida. La mezcla en bruto se lavO con hexano para proporcionar clorhidrato de 2-cloro-W-(2-cloroetil)-N-metiletanamina (1,0 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sOlido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,21 (s a, 1 H), 4,04 -4,00 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,54 -3,48 (m, 4H), 2,82 (s, 3H).
1-Metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-carbonitrilo
imagen144
Este compuesto se sintetizO a partir de (2-fenil-tiazol-4-il)-acetonitrilo y clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N- metiletanamina como se describiO en el ejemplo 16 etapa 1b (135 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,97 - 7,94 (m, 2H), 7,45 - 7,43 (m, 3H), 7,30 (s, 1 H), 3,00 - 2,96 (m, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 7H), 2,25 - 2,20 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H17N3S: 283,11; encontrado: 284,2 (M+H)+.
imagen145
Este compuesto se sintetizo a partir de 1 -metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (110 mg) y se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C16H21N3S: 5 287,15; encontrado: 288,2 (M+H)+.
W-((1-MetN-4-(2-femltiazol-4-N)piperidm-4-N)metN)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)mcotmamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de (1-metil-4-(2-femmazol-4-il)pipendin-4-il)metanamina y acido
5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describiO en el ejemplo 8 etapa 6 (15 mg, rendimiento del 10 8 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,43 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,22 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,76 (m, 1 H), 7,92 -7,90 (m, 3H),
7,42 - 7,41 (m, 3H), 7,19 (s, 1 H), 3,92 - 3,87 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,57 (m, 5H), 2,25 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H23F3N6O2S: 528,55; encontrado: 529,2 (M+H)+.
Ejemplo 39
4-(Clorometil)-2-(4-clorofenil)tiazol
15
Una mezcla de 4-clorotiobenzamida (0,5 g, 2,9 mmol) y 1,3-dicloroacetona (0,4 g, 3,18 mmol) en EtOH- THF (20 ml-10 ml) se calentO a 85 °C durante 10 h. La mezcla de reacciOn se enfriO a temperatura ambiente y se inactivO con una soluciOn al 10 % de NaHCO3. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavO con H2O y salmuera, y se secO sobre sulfato sOdico anhidro. El disolvente se retirO a presiOn reducida y el producto en bruto se 20 purificO por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 3-5 % en eter de petrOleo) para proporcionar 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)tiazol (0,55 g, rendimiento del 77 %) en forma de un sOlido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,33 (s, 1 H), 4,75 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C-k^C^NS: 242,97; encontrado: 244,0 (M+H)+.
imagen147
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Una cantidad catalttica de 18-corona-6-eter (20 mg) se anadio a una solucion de 4-(clorometil)-2-(4-dorofenil)tiazol (0,55 g, 2,25 mmol) en acetonitrilo (20 ml), seguido de cianuro potasico (0,22 g, 3,37 mmol) y la mezcla de reaccion se 5 calento a reflujo durante 10 h. Despues, la mezcla de reaccion se inactive con agua y el producto organico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 15 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo (0,43 g, rendimiento del 82 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,89 - 7,86 (d, J = 10 8,6 Hz, 2H), 7,45 - 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,96 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H/Cl^S:
234,00; encontrado: 235,0 (M+H)+.
2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio 15 en el ejemplo 1 etapa 2 (0,15 g, rendimiento del 70%) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,92 -7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 -7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 1,82 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H-nCl^S: 262,03; encontrado: 263,0 (M+H)+.
2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina
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20 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3, (60 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,90 - 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (s, 1 H), 2,98 (s, 2H), 1,39 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H^Cl^S: 266,06; encontrado: 267,0 (M+H)+.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 5-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (50 mg, rendimiento del 51 %). 5 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 9,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,24 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 8,22 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,85 - 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (s, 1 H), 3,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22Hi7ClF3N5O2S: 507,07; encontrado: 508,0 (M+H)+.
Ejemplo 40
4-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo
10
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo y clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina como se describio en el ejemplo 16 etapa 1b (350 mg, rendimiento del 32 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5 7,91 - 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (s, 1 H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,57 - 2,38 (m, 7H), 2,26-2,21 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H^Cl^S: 317,08; encontrado: 318,2 15 (M+H)+.
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(4-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-1 -metilpiperidin-4-il)metanamina
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (130 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purification adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para 20 C16H20ClN3S: 321,11; encontrado: 322,2 (M+H)+.
5
10
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Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(2-(4-dorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y acido
5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (17 mg, rendimiento del 11 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,72 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,95 - 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (s a, 1 H), 7,44 - 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,50 - 3,49 (m, 2H), 2,87 - 2,83 (m, 7H), 2,21 -2,16 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H22CIF3N6O2S: 562,12; encontrado: 563,2 (M+H)+.
Ejemplo 41
W-(2-(2-(4-clorofeml)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (75 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,53 (m, 1 H), 8,27 - 8,25 (m, 1 H), 8,10 - 8,05 (m, 2H), 7,86 - 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 - 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,33 - 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (s, 1 H), 3,71 - 3,69 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H18CF3N4O2S: 506,08; encontrado: 507,0 (M+H)+.
Ejemplo 42
2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)etanamina
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Se anadio el complejo borano sulfuro de dimetilo (0,24 ml, 2,5 mmol) a una solucion de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-
4-il)acetonitrilo (150 mg, 0,63 mmol) en THF seco (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 0,5 h y despues se inactivo cuidadosamente con metanol. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etanamina (150 mg, en bruto) que se uso tal como para la siguiente etapa.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4 -oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (13 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,46 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,81 -8,80 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,87 -7,84 (m, 2H), 7,40 -7,37 (m, 2H), 7,08 (s, 1 H), 3,93 - 3,89 (m, 2H), 3,16 - 3,13 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13CIF3N5O2S: 479,04; encontrado: 480,0 (M+H)+.
Ejemplo 43
2-Cianoisonicotinato de metilo
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Se anadieron cianuro de trimetilsililo (3,8 g, 0,0386 mol) y cloruro de dimetilcarbamilo (5,0 g, 0,0483 mol) se a una solucion de N-oxido de metilisonicotinato (5,0 g, 0,0322 mol) en CH2Cl2 seco (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h y despues se inactivo con una solucion al 10 % de K2CO3. El producto organico se extrajo con CH2O2 y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice malla 230-400, eluyente MeOH al 1-2 % en CH2Ch) para proporcionar2-cianoisonicotinato de metilo (1,75 g, rendimiento del 33 %) en forma de un solido de color blanquecino. RmN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,97 - 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 8,15 -8,13 (dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H).
Acido 2-cianoisonicotmico
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Se anadio hidroxido de litio (96 mg, 4,0 mmol) a una solucion de 2-cianoisonicotinato de metilo (0,6 g, 3,7 mmol) en THF-H2O (20 ml, 7:3 v/v) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se diluyo con agua. La fase acuosa se lavo con EtOAc. El pH de la fase acuosa se ajusto a ~3 usando HCl 1,5 N y el producto organico se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar acido 2-cianoisonicotmico (490 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 14,11 (s a, 1 H), 8,93 -8,91 (dd, J = 4,9 Hz, 0,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,11 -8,10 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H4N2O2: 148,03; encontrado: 147,2 (M-H)-.
5
10
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20
25
Acido 2-(W'-hidroxicarbamimidoil)isomcotmico
imagen160
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 2-cianoisonicotmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (500 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,86 (s a, 1 H), 10,36 (s a, 2H), 10,13 (s a, 1 H), 8,87 - 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,99 - 7,98 (d, J = 4,9 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H7N3O3: 181,05; encontrado: 182,2 (M+H)+.
Acido 2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isomcotmico
imagen161
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 2-(W-hidroxicarbamimidoil)isonicotmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (200 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 14,11 (s a, 1 H), 9,02 - 9,00 (dd, J = 4,8 Hz, 0,7 Hz, 1H), 8,45 (m, 1 H), 8,09-8,07 (dd, J = 5,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H4F3N3O3: 259,02; encontrado: 260,0 (M+H)+.
W-(2-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isomcotmamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 2-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isonicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (65 mg, rendimiento del 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,94 - 8,92 (dd, J = 5,0 Hz, 0,8 Hz, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,39 - 8,36 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7. 88-7,86 (dd, J = 5,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,79 -7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,35 -7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 - 3,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H17CF3N5O2S: 507,07; encontrado: 508,0 (M+H)+.
Ejemplo 44
4-(Clorometil)-2-(4-fluorofenil)tiazol
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-fluorotiobenzamida y 1,3-dicloroacetona como se describio en el ejemplo 39 etapa 1 (0,65 g, rendimiento del 89 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,96 - 7,93 (m, 2H), 7,30 (s, 1 H), 7,16 - 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7CFNS: 227,00; encontrado: 228,0 (M+H)+.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(clorometil)-2-(4-fluorofenil)tiazol como se describio en el ejemplo 39 etapa 2 (0,27 g, rendimiento del 80 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,95 - 7,91 (m, 5 2H), 7,30 (s, 1 H), 7,17 - 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7FN2S: 218,03;
encontrado: 219,0 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo
imagen165
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo y yoduro de metilo como se describio 10 en el ejemplo 1 etapa 2 (250 mg, rendimiento del 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,98 -7,94 (m, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,17 - 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,82 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H11FN2S: 246,06; encontrado: 247,2 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina
imagen166
15 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (200 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purification adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H15FN2S: 250,09; encontrado: 251,2 (M+H)+.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)tiazol-4-M)-2-metNpropil)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)benzamida
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20 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (55 mg, rendimiento del 30 %).
5
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25
30
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,53 (m, 1 H), 8,26 - 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,13 - 8,11 (m, 1 H), 8,07 - 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,92 - 7,89 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,06 - 7,02 (m, 3H), 3,71 - 3,69 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H18F4N4O2S: 490,11; encontrado: 491,0 (M+H)+.
Ejemplo 45
N-(2-(2-(4-Fluorofeml)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen168
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 5-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (50 mg, rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,11 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,77 -8,76 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,00 - 7,96 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,18- 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,50 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H17F4N5O2S: 491,10; encontrado: 492,0 (M+H)+.
Ejemplo 46
Acido 6-((benciloxi)carboml)picolmico
imagen169
Una mezcla de acido 2,6-piridinadicarboxilico (10 g, 0,06 mol) y alcohol bendlico (68 ml, 0,66 mol) se recogieron en agua (25 ml) y se anadio H2SO4 concentrado (3,5 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 10 h y se dejo agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el producto organico se extrajo con CHCh. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente MeOH al 5 % en CH2Ch) para proporcionar acido
6-((benciloxi)carbonil)picolmico (4,6 g, rendimiento del 30%) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,54 (s a, 1 H), 8,29 - 8,24 (m, 2H), 8,20 - 8,16 (m, 1 H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 3H), 5,43 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H11NO4: 257,07; encontrado: 258,2 (M+H)+.
Acido 6-Carbamoilpicolmico
imagen170
Una solucion de acido 6-((benciloxi)carbonil) (3,0 g, 11,7 mmol) en NH4OH saturado (100 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 90 °C durante 6 h y supervisado por TLC (CHCh/MeOH 8:2 v/v). La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad para conseguir el acido 6-carbamoilpicolmico (1,8 g, rendimiento del 94 %) en forma de un solido de color blanco, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C7H6N2O3: 166,04; encontrado: 167,0 (M+H)+.
5
10
15
20
25
Acido 6-cianopicolmico
imagen171
Se recogio acido 6-carbamoilpicolmico (1,0 g, 6,0 mmol) en oxicloruro de fosforo (20 ml) y se calento a reflujo durante 4 h. El POCl3 en exceso se retiro a presion reducida y el residuo se inactivo con agua enfriada con hielo. El producto organico se extrajo con EtOAc y el disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar acido 6-cianopicolmico (500 mg, rendimiento del 56 %), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 - 8,28 (m, 2H), 8,26 - 8,21 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H4N2O2: 148,03; encontrado: 147,2 (M-H)'.
Acido 6-(N'-hidroxicarbamimidoil)picolmico
imagen172
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 6-cianopicolmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (500 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RmN 1H (400 MHz, D2O) 8 8,31 - 8,29 (m, 1 H), 8,18 - 8,14 (t, J =
7,8 Hz, 1 H), 8,07 -8,05 (m, 1 H).
Acido 6-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolmico
imagen173
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 6-(W-hidroxicarbamimidoil)picolmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (110 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,64 (s a, 1 H), 8,36 - 8,34 (m, 1 H), 8,27 - 8,25 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H4F3N3O3: 259,02; encontrado: 260,0 (M+H)+.
W-(2-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolmamida
imagen174
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolmico y 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (55 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,87 - 8,85 (m, 1H), 8,43- 8,41 (dd, J = 7,8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,27 - 8,24 (dd, J =
7,8 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,10 -8,06 (m, 1 H), 7,89 -7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,32 -7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,91-3,89 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H17CF3N5O2S: 507,07; encontrado: 508,0 (M+H)+.
Ejemplo 47
imagen175
Se anadio hidroxido potasico (1,06 g, 18,84 mmol) a una solucion enfriada con hielo de (4-feniltiazol- 2-il)metil 5 benzoato del acido benzoico (3,71 g, 12,56 mmol) en EtOH (40 ml). La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se dejo agitar durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se diluyo con agua. El producto organico se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10% en eter de petroleo) para conseguir el (4-feniltiazol-2-il)metanol puro (2,1 g, 10 rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,89 - 7,87 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 3H), 7,37 - 7,33 (m, 1 H), 5,01 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H9NOS: 191,04; encontrado: 192,2 (M+H)+.
4-Feniltiazol-2-carbaldehido
imagen176
Una solucion de (4-feniltiazol-2-il)metanol (2,1 g, 10,98 mmol) en CH2Cl2 seco (50 ml) se purgo con argon durante 15 10 min y se anadio peryodinano de Dess-Martin (7,0 g, 16,5 mmol) a la solucion a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo
calentar hasta temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 3 h (supervisado por TLC, eter de petroleo/EtOAc 8:2 v/v). Despues, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de tiosulfato sodico. El producto organico se extrajo con CH2Ch, y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para producir aldetffdo 4-feniltiazol-2-carbaldetndo (1,95 g, rendimiento del 94 %), 20 que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 10,08 (m, 1 H), 7,98 - 7,95 (m, 2H), 7,90 (m, 1 H), 7,52 - 7,39 (m, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7NOS: 189,02; encontrado: 190,0 (M+H)+.
2-(Dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo
imagen177
Se anadio cianuro sodico (124 mg, 2,53 mmol) a una solucion de clorhidrato de dimetilamina (280 mg, 3,43 mmol) en 25 agua (10 ml), seguido de la adicion de una solucion de 4-feniltiazol-2-carbaldetndo (400 mg, 2,11 mmol) en metanol (20 ml) mientras se mantema la temperatura a -25 °C. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 4 h a la misma temperatura, despues se diluyo con agua y el producto organico se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para conseguir el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 15 % en eter de petroleo), 30 para producir 2-(dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (160 mg, rendimiento del 31 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,97 - 7,94 (m, 2H), 7,57 (s, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 2,50 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H-I3N3S: 243,08; encontrado: 244,2 (M+H)+.
imagen178
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (130 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H17N3S: 5 247,11; encontrado: 248,2 (M+H)+.
N-(2-(Dimetilammo)-2-(4-femltiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen179
Este compuesto se sintetizo a partir de N,N-dimetil-1-(4-feniltiazol-2-il)etano-1,2-diamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (16 mg, rendimiento del 10 17 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,57 -8,56 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,26 -8,23 (dt, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 8,07 -8,05
(dt, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,63 - 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 1 H), 4,35 - 4,29 (ddd, J = 13,2 Hz, 6,6 Hz, 5,5 Hz, 1 H), 4,15 - 4,12 (m, 1 H), 3,85 - 3,78 (ddd, J = 13,0 Hz,
8,3 Hz, 4,6 Hz, 1 H), 2,51 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H20F3N5O2S: 487,13; encontrado: 488,2 (M+H)+.
Ejemplo 48
15 2-(3-Fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina
imagen180
Se anadio complejo borano sulfuro de dimetilo (0,2 ml, 2,16 mmol) a una solucion de compuesto 2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (100 mg, 0,54 mmol) en THF seco (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 1 h, despues se inactivo cuidadosamente con metanol y de nuevo se calento a 20 reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y despues se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina (130 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C10H12N4: 188,11; encontrado: 189,2 (M+H)+.
imagen181
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (17 mg, rendimiento del 21 %). RMN 1H 5 (400 MHz, CDCI3) 88,53 (s, 1H), 8,21 -8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,06 -8,04 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,01 -7,99 (m, 2H), 7,89
(m, 1 H), 7,58 - 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,39 (m, 3H), 4,00 - 3,95 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,24 - 3,21 (d, J = 6,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H15F3N6O2: 428,12; encontrado: 429,2 (M+H)+.
Ejemplo 49
10
1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
imagen182
Se disolvieron cloruro de benciltrietilamonio (34 mg, 0,15 mmol) y una solucion acuosa al 50% de NaOH (0,59 g disueltos en 1 ml de agua) se anadieron a una solucion de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (0,3 g, 1,5 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota 1,2-dibromoetano (0,15 ml, 1,79 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 10 h. La mezcla de reaccion se
15 diluyo con CH2CI2 y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5 % en eter de petroleo) para proporcionar 1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,14 g, rendimiento del 41 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CdC|3) 8 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 4H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H10N2S: 226,06; encontrado: 227,2 (M+H)+.
20 (1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopropil)metanamina
imagen183
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopropanocarbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (59 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un Ifquido amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,91 - 7,89 (m, 2H), 7,44 -7,40 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 3,11 (s, 2H), 1,26 -1,24 (m, 2H), 1,11 -1,09 (m, 2H). EM 25 (ESI) m/z: Calculado para C13H14N2S: 230,09; encontrado: 231,2 (M+H)+.
imagen184
Este compuesto se sintetizo a partir de (1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopropil)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describiO en el ejemplo 8 etapa 6 (47 mg, rendimiento del 49%). RMN 1H 5 (400 MHz, CDCla) 8 8,59 (s, 1 H), 8,25 - 8,23 (m, 2H), 8,09 - 8,07 (m, 1 H), 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,63 - 7,59 (t, J = 7,9 Hz,
1 H), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,33 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 3,93 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,23 - 1,20 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H17F3N4O2S: 470,10; encontrado: 471,0 (M+H)+.
Ejemplo 50
W-Hidroxi-3-mtrobenzoimidamida
10
imagen185
Este compuesto se sintetizO a partir de 3-nitrobenzonitrilo como se describiO en el ejemplo 1 etapa 4 (5,5 g, en bruto) y se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,96 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,23 - 8,19 (m, 1 H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,09 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H7N3O3: 181,05; encontrado: 182,2 (M+H)+.
15 3-(3-Nitrofenil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol
imagen186
Este compuesto se sintetizO a partir de W-hidroxi-3-nitrobenzoimidamida como se describiO en el ejemplo 1 etapa 5 (1,6 g, rendimiento del 56 %) y se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,72 (t, J =
1,9 Hz, 1 H), 8,53 - 8,48 (m, 2H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H4F3N3O3: 259,02; 20 encontrado: 260,0 (M+H)+.
3-(5-(Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina
imagen187
Se anadieron ditionito sOdico (1,61 g, 9,2 mmol) y una cantidad catalftica de bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg) a una soluciOn de 3-(3-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol (1,6 g, 6,1 mmol) en THF-H2O (30 ml, 1:1 v/v), y la 25 mezcla de reacciOn se agitO a temperatura ambiente durante 2 h y supervisado por TLC (eter de petrOleo/EtOAc 1:1). El disolvente se retirO a presiOn reducida y el producto se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavO con salmuera, se secO sobre sulfato sOdico anhidro y se concentrO a presiOn reducida. El producto en bruto se purificO por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 30-35 % en eter de petrOleo) para proporcionar
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina (0,8 g, rendimiento del 57 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,52 - 7,49 30 (dt, J = 7,7 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,89 - 6,86 (ddd, J = 7,9 Hz, 2,4 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 3,87 (s a, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H6F3N3O: 229,05; encontrado: 230,0 (M+H)+.
4-Amino-4-tioxobutanoato de metilo
imagen188
Se disolvio succinamato de metilo (2 g, 15,2 mmol) en THF seco (50 ml) y se anadio P2S5 (3,4 g, 15,2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un 5 embudo sinterizado y el filtrado transparente se concentro a presion reducida para conseguir el producto bruto, que se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 50 % en eter de petroleo) para proporcionar 4-amino-4-tioxobutanoato de metilo (1,25 g, rendimiento del 53 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,27 (s a, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,96 - 2,85 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C5H9NO2S: 147,04; encontrado: 148,2 (M+H)+.
10 3-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)propanoato de etilo
imagen189
Una mezcla de 4-amino-4-tioxobutanoato de metilo (0,3 g, 2,03 mmol) y 2-bromo-4-fluoroacetofenona (0,440 g,
2,03 mmol) en EtOH (10 ml) se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con 15 salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 8-10 % en eter de petroleo) para proporcionar
3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoato de etilo (0,45 g, en bruto, que contema producto al 7 % de metil ester), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,88 -7,83 (m, 2H), 7,28 (s, 1 H), 7,13 -7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 -4,15 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40 -3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,93 -2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 - 1,25 (t, 20 J = 7,1 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H14FNO2S: 279,07; encontrado: 280,2 (M+H)+.
Acido 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoico
imagen190
Se anadio NaOH 1 N (5 ml) a una solucion enfriada con hielo de 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoato de etilo en bruto (450 mg, 1,61 mmol) en MeOH (5 ml) y la solucion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. El 25 disolvente se evaporo y la mezcla de reaccion se diluyo con agua. La fase acuosa se lavo con EtOAc y el pH de la solucion acuosa se ajusto a ~2 usando HCl 1 N. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para producir acido
3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoico (320 mg, rendimiento del 79 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,29 (s a, 1 H), 7,99 - 7,96 (m, 2H), 7,93 (s, 1 H), 7,28 - 7,22 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,25 - 3,20 (t, 30 J = 7,1 Hz, 2H), 2,78 - 2,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H10FNO2S: 251,04; encontrado: 252,2 (M+H)+.
3-(4-(4-Fluorofeml)tiazol-2-il)-N-(3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)feml)propanamida
imagen191
Este compuesto se sintetizo a partir de 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina y acido
3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (80 mg, rendimiento del 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,80 (s a, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,88 - 7,83 (m, 4H), 7,48 - 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,14 - 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para 5 C21H14F4N4O2S: 462,08; encontrado: 463,0 (M+H)+.
Ejemplo 51
W-(2-(2-(4-Clorofeml)tiazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen192
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil) 10 -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (40 mg, rendimiento del 22%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,53 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,27 -8,25 (dt, J = 7,8 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,09 -8,07 (dt, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,89 - 7,87 (m, 2H), 7,68 (m, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,09 (s, 1 H), 3,92 - 3,87 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H14CF3N4O2S: 478,05; encontrado: 479,0 (M+H)+.
Ejemplo 52
15 N-((4-Femltiazol-2-il)metil)benzamida
imagen193
Una mezcla de W-(2-amino-2-tioxoetil)benzamida (300 mg, 1,54 mmol) y 2-bromoacetofenona (305 mg, 1,54 mmol) en EtOH (10 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio atemperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. La mezcla de reaccion concentrada se diluyo con EtOAc y la fase organica se lavo con
20 H2O y salmuera, y se concentro a presion reducida para producir W-((4-feniltiazol- 2-il)metil)benzamida (0,4 g,
rendimiento del 88 %) en forma de un solido de color blanco, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,69 (s a, 1 H), 8,04 - 8,01 (dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,99 - 7,97 (m, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7,56 - 7,52 (m, 4H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 5,34 (d, J = 6 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C17H14N2OS: 294,08; encontrado:
295,0 (M+H)+.
25 (4-Feniltiazol-2-il)metanamina
imagen194
HCl 6 N (4,5 ml) se anadio a una solucion de A/-((4-feniltiazol-2-il)metil)benzamida (150 mg, 0,51 mmol) en dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 24 h (reaccion supervisado por TLC, eluyente CHCl3/Me-OH). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en agua. La fase
30 acuosa se lavo dos veces con EtOAc. El pH de la fase acuosa se ajusto despues a pH ~9 usando NaHCO3 al 10 % y el producto organico se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera y se concentro a presion reducida para producir (4-feniltiazol-2-il)metanamina (75 mg, rendimiento del 77 %) en forma de un lfquido de color naranja, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,36 - 7,31 (m, 1 H), 4,25 (s a, 2H), 3,79 - 3,75 (m, 1 H), 3,68 - 3,63 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H10N2S: 190,06;
35 encontrado: 191,2 (M+H)+.
imagen195
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-feniltiazol-2-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (60 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un solido de color 5 blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,59 (m, 1 H), 8,31 - 8,29 (dd, J = 7,8 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 8,12 - 8,10 (m, 1 H), 7,91 - 7,89 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 1 H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13F3N4O2S: 430,07; encontrado: 431,0 (M+H)+.
Ejemplo 53
N-(2-(4-(4-Fluorofeml)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
10
imagen196
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (50 mg, rendimiento del 29 %). RMN 1H (400 MHz, CDCts) 8 9,45 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,24 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,80 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,86 -7,82 (m, 3H), 7,35 (s, 1 H), 7,11- 7,07 (m, 2H), 4,05-4,00 (c, J = 5,7 Hz, 2H), 3,41 - 3,38 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13F4N5O2S: 15 463,07; encontrado: 464,0 (M+H)+.
Ejemplo 54
2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)etanamina
imagen197
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 20 etapa 1 (400 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C^H-nCl^S: 238,03; encontrado: 239,0 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen198
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4 -oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (30 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,53 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,39 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,02 - 3,97 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,39 - 3,36 (t, J = 5,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H14CIF3N4O2S: 478,05; encontrado: 479,0 (M+H)+.
Ejemplo 55
N-(2-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen199
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)etanamina y acido
5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (65 mg, rendimiento del 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,24 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,80 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,82 - 7,80 (m, 3H), 7,41 (s, 1 H), 7,38- 7,36 (m, 2H), 4,05-4,01 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,43 - 3,40 (t, J = 5,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13CF3N5O2S: 479,04; encontrado: 480,0 (M+H)+.
Ejemplo 56
4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen200
Se anadio 3,4,5,6-tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,37 g, 3,75 mmol) a una solucion de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,47 ml, 3,75 mmol) en HCl conc. (0,4 ml) diluido con agua enfriada con hielo (1,5 ml), seguido de una solucion de KCN (0,24 g, 3,75 mmol) disuelta en agua (2 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y el producto organico se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 6% en eter de petroleo) para proporcionar
4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (300 mg, rendimiento del 33%). RmN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,19 -7,11 (m, 3H), 7,07 -7,05 (m, 1H), 4,10 -4,04 (dt, J = 12,3 Hz, 3,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,76 -3,68 (m, 2H), 2,97 -2,91 (m, 4H), 2,28 -2,23 (dd, J = 13,3 Hz, 1,4 Hz, 2H), 1,93 -1,84 (td, J = 12,4 Hz, 4,2 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H18N2O: 242,14; encontrado: 243,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
(4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen201
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (80 mg, rendimiento del 26 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 7,15 - 7,12 (m, 3H), 7,06 -7,03 (m, 1 H), 3,90 (s, 2H), 3,87 -3,84 (m, 2H), 3,65 -3,58 (ddd, J = 11,3 Hz, 8,1 Hz, 3,2 Hz, 2H), 2,94 -2,85 (m, 6H), 1,99 -1,91 (m, 2H), 1,65 - 1,62 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H22N2O: 246,17; encontrado: 247,2 (M+H)+.
W-((4-(3,4-Dihidroisoqumolm-2(1H)-M)tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
benzamida
imagen202
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (40 mg, rendimiento del 30 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,45 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91 -7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,59 -7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 - 7,15 (m, 3H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 3,96 - 3,93 (m, 4H), 3,86 - 3,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 1,58 - 1,55 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H25F3N4O: 486,19; encontrado: 487,2 (M+H)+.
Ejemplo 57
W-Metil-1-(4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamma
imagen203
Se disolvio (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (300 mg, 1,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio la solucion de formalina (~0,1 ml, 35 %) a la solucion, seguido de triacetoxiborohidruro sodico (0,16 g, 0,76 mmol). La mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 45 min manteniendo la misma temperatura. Despues, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion al 10 % de NaHCO3 y se diluyo con CH2O2. La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (silice malla 60-120, eluyente MeOH al 10-20% en CHCh) para proporcionar W-metil-1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (120 mg, rendimiento del 38 %). RmN 1H (300 MHz, CDCla) 6 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,75 - 3,67 (ddd, J = 12,0 Hz, 8,9 Hz,
3,0 Hz, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,36- 2,39 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H20N2OS: 288,13; encontrado: 289,2 (M+H)+.
imagen204
Este compuesto se sintetizo a partir de W-metil-1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 5 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (30 mg, rendimiento del 14 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,13 - 8,09 (m, 2H), 7,96 - 7,94 (m, 2H), 7,57 - 7,55 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 3,99 - 3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,48- 2,44 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23F3N4O3S: 528,14; encontrado: 529,2 (M+H)+.
Ejemplo 58
10 2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)etanamina
imagen205
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (150 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C11H11FN2S: 222,06; encontrado: 223,0 (M+H)+.
15 N-(2-(2-(4-Fluorofeml)tiazol-4-M)etM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen206
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (30 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,45 (s a, 1 H), 9,26 (s a, 1 H), 8,82 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,96 - 7,92 (m, 3H), 7,14- 7,08 (m, 3H), 3,94 - 3,89 20 (m, 2H), 3,19 - 3,16 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13F4N5O2S: 463,07; encontrado: 464,0 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen207
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (60 mg, rendimiento del 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,53 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,27 -8,24 (dt, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,09 -8,06 (dt, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,94 -7,90 (m, 2H), 7,70 (m, 1 H), 7,63 -7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,09 -7,05 (m, 3H), 3,91 -3,86 (m, 2H), 3,16 -3,13 (t, J =
6,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H14F4N4O2S: 462,08; encontrado: 463,0 (M+H)+.
Ejemplo 60
W-(2-(4-(4-Fluorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen208
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 5-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (55 mg, rendimiento del 42%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,45 (s, 1H), 9,24 (s, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 7,85 -7,81 (dd, J = 8,6 Hz, 5,4 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,10 - 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H17F4N5O2S: 491,10; encontrado: 492,0 (M+H)+.
Ejemplo 61
3-(2,2,2-Trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imino)etil)benzonitrilo
imagen209
Se anadio trietilamina (1,0 ml, 2,7 mmol) a una solucion de 3-ciano-2,2,2-trifluoroacetofenona (0,48 g, 2,4 mmol) y (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,66 g, 2,4 mmol) en CH2Cl2 seco (25 ml), seguido de una solucion de tetracloruro de titanio CH2Cl2 (1,2 ml, 1,2 mmol, solucion 1 M en CH2O2) a 0 °C y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 8 h. La reaccion se concentro a presion reducida y el producto organico se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con una solucion de agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro a presion reducida para conseguir 3-(2,2,2- trifluoro-1 -(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imino)etil)benzonitrilo (0,6 g, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,88-7,85 (m, 2H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 3H), 7,39 -7,36 (m, .1H), 7,23 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,93 -3,88 (dt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 4H), 2,43 - 2,40 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (ddd, J = 14,1 Hz, 10,3 Hz, 4,3 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para
C24H20F3N3OS: 455,13; encontrado: 456,2 (M+H)+.
3-(2,2,2-Trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)benzonitrilo
imagen210
Se disolvio 3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imino)etil)benzonitrilo (600 mg, 5 1,3 mmol) en MeOH-H2O (20 ml, 8:2 v/v) y se enfrio a 0 °C. Se anadio en porciones a esta solucion, borohidruro sodico
(250 mg, 6,6 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente, se agito durante 2 h, y despues se inactivo con agua y se concentro a presion reducida para retirar el MeOH. La mezcla acuosa se diluyo con EtOAc y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10 15-20% en eter de petroleo) para proporcionar 3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-
piran-4-il)metil)amino)etil)benzonitrilo (300 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (300 Mhz, CDCh) 8 7,89 - 7,86 (m, 2H), 7,63 -7,60 (dt, J = 7,6 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,55 -7,51 (m, 2H), 7,50 (s, 1 H), 7,47 -7,41 (m, 3H), 7,39 -7,36 (m, .1 H), 4,16 -4,03 (m, 1 H), 3,84 -3,74 (m, 2H), 3,71 -3,61 (m, 2H), 2,95 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,76 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,36 -2,24 (m, 2H), 2,01 -1,92 (ddd, J = 13,5 Hz, 9,0 Hz, 4,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H22F3N3OS: 457,14; 15 encontrado: 458,2 (M+H)+.
W'-Hidroxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ammo)etil)benzimidamida
imagen211
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro -2H-piran-4-il)metil)amino)etil)benzonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (300 mg, en bruto), que se llevo a 20 cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C24H25F3N4O2S: 490,17; encontrado: 491,2 (M+H)+.
2,2,2-Trifluoro-W-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
fenil)etanamina
imagen212
Este compuesto se sintetizo a partir del acido H'-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H- 25 piran-4-il)metil)amino)etil)benzoimidamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (70 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,11-8,09 (dt, J = 7,2 Hz, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,85 -7,83 (m, 2H), 7,53 -7,49 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 1 H), 4,15 - 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,99 - 2,96 (m, 1 H), 2,86 - 2,83 (m, 1 H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 2,04 -1,93 (ddd, J = 13,4 Hz, 9,0 Hz, 4,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H22F6N4O2S: 568,14; encontrado: 569,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
Clorhidrato de 4-fluorobenzoimidato de metilo
imagen213
Se burbujeo HCl seco (g) a traves de una solucion de 4-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 0,041 mol) en MeOH seco-CH2Cl2 (20 ml, 1:1 v/v) hasta la saturaciOn. La soluciOn transparente se mantuvo a 0 °C durante 2 dfas para cristalizar
4-fluorobenzoimidato de metilo en forma de una sal clorhidrato, que se aislO por filtraciOn (2,8 g, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,38 (s a, 1 H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 3,06 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para CsHsFNO: 153,06; encontrado: 154,2 (M+H)+.
2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo
imagen214
Se anadieron 2-cianoacetohidrazida (172 mg, 1,74 mmol) y NaOH (66 mg, 1,66 mmol) a una soluciOn de clorhidrato de
4-fluorobenzoimidato de metilo (300 mg, 1,58 mmol) en MeOH seco (5 ml) y la mezcla se calentO a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacciOn se concentrO a presiOn reducida y el residuo obtenido se diluyO con EtOAc. La fase organica se lavO con agua y salmuera, se secO sobre sulfato sOdico anhidro, y se concentrO a presiOn reducida. El producto en bruto se purificO por cromatograffa en columna (silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 20-25 % en eter de petrOleo) para producir 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (150 mg, rendimiento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 - 7,99 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 4,11 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7FN4: 202,07; encontrado: 203,2 (M+H)+.
2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina
imagen215
Este compuesto se sintetizO a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo como se describiO en el ejemplo 42 etapa 1 (40 mg, en bruto) y se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C10H11FN4: 206,10; encontrado: 207,2 (M+H)+.
W-(2-(3-(4-Fluorofeml)-1H-1,2,4-tNazol-5-N)etM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-N)benzamida
imagen216
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (11 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,52 (s, 1 H), 8,26 - 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,07 - 8,03 (m, 3H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,01 - 3,96 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,24 - 3,21 (d, J = 6,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: 5 Calculado para C20H14F4N6O2: 446,11; encontrado: 447,2 (M+H)+.
Ejemplo 63
Clorhidrato de 4-clorobenzoimidato de metilo
imagen217
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-clorobenzonitrilo como se describio en el ejemplo 62 etapa 1 (3,5 g, 47 %). 10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,38 (s a, 1 H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 3,06 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para CsHsClNO: 169,02; encontrado: 170,0 (M+H)+.
2-(3-(4-Clorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-N)acetomtrMo
imagen218
Este compuesto se sintetizo a partir de clorhidrato de 4-clorobenzoimidato de metilo como se describio en el ejemplo 15 62 etapa 2 (200 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,87-7,84 (m, 1 H), 7,63 - 7,60 (m, 1 H), 7,51
- 7,47 (m, 2H), 3,96 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C1QH7CIN4: 218,04; encontrado: 219,0 (M+H)+.
2-(3-(4-Clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina
imagen219
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo como se describio en el 20 ejemplo 42 etapa 1 (90 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C1qHhCIN4: 222,07; encontrado: 223,2 (M+H)+.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (15 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,53 (s, 1 H), 8,28 - 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,09 - 8,06 (m, 1 H), 8,02 - 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 - 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 - 7,53 (m, 1 H), 7,42 - 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03 - 3,96 (c, J =
6,0 Hz, 2H), 3,25 - 3,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H14CIF3N6O2: 462,08; encontrado: 463,0 (M+H)+.
Ejemplo 64
2-Ciano-2-metilpropanoato de metilo
imagen221
Se anadio en porciones NaH (15,5 g, dispersion al 60 % en aceite) durante 10 min a la solucion de cianoacetato de etilo (20 g, 0,177 mol) en DMF seca (300 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrio de nuevo a 0 °C. Se anadio gota a gota yoduro de metilo (28 ml, 0,44 mol) en THF (50 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h y despues se inactivo con una solucion saturada de NH4CL Despues, la mezcla se diluyo con EtOAc; la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-ciano-2-metilpropanoato de metilo (12 g, rendimiento del 48 %) en forma de un solido de color amarillo palido.
2-Ciano-2-metilpropanohidrazida
imagen222
Se anadio hidrazina hidratada (1,8 ml, 35 mmol) a una solucion de 2-ciano-2-metilpropanoato de metilo (5,0 g,
35,0 mmol) en EtOH (5 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h (supervisado por TLC, eluyente eter de petroleo : EtOAc 7:3 v/v). La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietflico y se filtro el precipitado formado. El filtrado transparente se concentro a presion reducida para conseguir 2-ciano-2-metilpropanohidrazida (1,75 g, rendimiento del 38%), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C5H9N3O: 127,07; encontrado: 128,2 (M+H)+.
2-MetN-2-(3-femMH-1,2,4-triazol-5-N)propanomtrMo
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Se anadieron 2-ciano-2-metilpropanohidrazida (100 mg, 0,78 mmol) y Et3N (0,1 ml, 0,86 mmol) a una solucion de clorhidrato de benzoimidato de metilo (100 mg, 0,58 mmol) en MeOH seco (10 ml), y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 15% en eter de petroleo) para conseguir 2-metil-2-(3-fenil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)propanonitrilo (80 mg, rendimiento del 51 %). RMN 1H (300 mHz, MeOD) 8 7,98 - 7,95 (m, 2H), 7,52 - 7,50 (m, 3H), 1,82 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H12N4: 212,11; encontrado: 213,2 (M+H)+.
2-MetN-2-(3-femMH-1,2,4-tnazol-5-N)propan-1-amma
imagen224
Se anadio DIBAL-H (0,75 ml, 0,75 mmol, 1 M en THF) a una solucion de 2-metil-2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-
5-il)propanonitrilo (80 mg, 0,37 mmol) en THF seco (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con agua y se diluyo con EtOAc. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar 2-metil-2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-1-amina (70 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H16N4: 216,14; encontrado: 217,2 (M+H)+.
W-(2-MetN-2-(3-femMH-1,2,4-tnazol-5-N)propN)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)benzamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-1-amina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (35 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,55 (s, 1H), 8,29-8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,06 - 7,97 (m, 3H), 7,71 - 7,67 (t, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,50 -7,41 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,54 -1,51 (m, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H19F3N6O2: 456,15; encontrado: 457,2 (M+H)+.
Ejemplo 65
W-(2-MetN-2-(3-femMH-1,2,4-tnazol-5-N)propN)-5-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)mcotmamida
imagen226
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-1-amina y acido
5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (20 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,37 (m, 1 H), 9,16 (m, 1H), 8,84 -8,13 (m, 1H), 8,02 -7,99 (m, 2H), 7,48 -7,42 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 1,54 (m, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H18F3N7O2: 457,15; encontrado: 458,2 (M+H)+.
2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-ciano-2-metilpropanohidrazida y clorhidrato de 4-fluorobenzoimidato de 5 metilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 3 (300 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 1,81 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H11FN4: 230,10; encontrado: 231,2 (M+H)+.
2-(3-(4-FluorofenM)-1H-1,2,4-tnazol-5-N)-2-metNpropan-1-amma
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10 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 4 (200 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H15FN4: 234,13; encontrado: 235,2 (M+H)+.
W-(2-(3-(4-Fluorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-N)-2-metNpropM)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)benzamida
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15 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (12 mg, rendimiento del 7 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,54 (s, 1 H), 8,29 - 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,05 - 8,03 (m, 3H), 7,71 - 7,67 (t, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,27-7,13 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,53 - 1,50 (m, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H18F4N6O2: 474,14; encontrado: 475,2 (M+H)+.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 5 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (20 mg, rendimiento del 11 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,38 -9,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,82 (m, 1 H), 8,06 -8,02 (m, 2H), 7,21 -7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,53 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H17F4N7O2: 475,14; encontrado: 476,2 (M+H)+.
Ejemplo 68
10 2-(3-(4-Clorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-N)-2-metMpropanomtrMo
imagen231
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-ciano-2-metilpropanohidrazida y clorhidrato de 4-clorobenzoimidato de metilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 3 (220 mg, rendimiento del 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,93 - 7,91 (m, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 2H), 1,86 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C-^H-nCN 246,07; encontrado: 245,2 (M-H)'.
15 2-(3-(4-Clorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-N)-2-metNpropan-1-amma
imagen232
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 4 (140 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. Em (ESI) m/z: Calculado para C12H-i5ClN4: 250,10; encontrado: 251,2 (M+H)+.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (15 mg, rendimiento del 8 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,59 (s, 1 H), 8,30 - 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,14 - 8,12 (m, 1 H), 8,06 - 8,04 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 7,93 (s a, 1 H), 7,67 - 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,43 - 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 - 3,82 (m, 2H), 1,56 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H18CIF3N6O2: 490,11; encontrado: 491,2 (M+H)+.
Ejemplo 69
5-ciano-6-metilnicotinato de etilo
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Se anadio cloruro de amonio (3,58 g, 66,7 mmol en 10 ml de agua) a una solucion de 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (1,0 g, 4,4 mmol) en dioxano-THF-DMF (50 ml, 3:1:1), seguido de polvo de cinc (2,3 g, 35,6 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de una capa de Celite. El filtrado transparente de la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15% en eter de petroleo) para proporcionar
5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (230 mg, rendimiento del 27%) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1H), 4,47 - 4,42 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,45-1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H10N2O2: 190,07; encontrado: 191,2 (M+H)+.
Acido 5-riano-6-metilmcotmico
imagen235
Este compuesto se sintetizo a partir de 5-ciano-6-metilnicotinato de etilo como se describio en el ejemplo 43 etapa 2 (150 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,77 (s a, 1 H), 9,13 - 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,61 - 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,74 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C8H6N2O2: 162,04; encontrado: 161,2 (M+H)+.
Acido 5-(N'-hidroxicarbamimidoM)-6-metilmcotmico
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Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-ciano-6-metilnicotmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (130 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C8H9N3O3: 195,06; encontrado: 196,2 (M+H)+.
Acido 6-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmico
imagen237
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-(W-hidroxicarbamimidoil)-6-metilnicotmico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (25 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 13,71 (s a, 1 H), 9,14 - 9,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H6F3N3O3: 273,04; encontrado: 274,0 (M+H)+.
W-(2-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen238
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 6-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (28 mg, rendimiento del 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,11 (s a, 1 H), 8,80 (s a, 1 H), 8,07 (s a, 1 H), 7,79 - 7,77 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,43 (s, 1 H), 7,35-7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 - 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19CF3N5O2S: 521,09; encontrado: 522,0 (M+H)+.
Ejemplo 70
4-Amino-4-tioxobutanoato de metilo
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Una solucion de succinamato de metilo (2,5 g, 0,019 mol) en THF (60 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio P2S5 (4,2 g, 0,019 mol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 6 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 35-40 % en eter de petroleo) para proporcionar metil 4-amino-4-tioxobutanoato (1,6 g, rendimiento del 57 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,49 (s a, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,95 - 2,86 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C5H9NO2S: 147,04; encontrado: 248,2 (M+H)+.
3-(4-Feniltiazol-2-il)propanoato de etilo
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Una mezcla de 2-bromo acetofenona (2,1 g, 10,55 mmol) y 4-amino-4-tioxobutanoato de metilo (1,6 g, 10,86 mmol) en EtOH (15 ml) se calento a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio atemperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para proporcionar 3-(4-feniltiazol-2-il)propanoato de etilo (1,1 g, rendimiento del 40 %) en forma de un solido de color blanco, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN "H (300 MHz, CDCla) 8 7,90 -7,87 (m, 2H), 7,44 -7,39 (m, 2H), 7,35 -7,30 (m, 2H), 4,22-4,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 - 3,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 - 2,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 - 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H15NO2S: 261,08; encontrado: 262,2 (M+H)+.
3-(4-Feniltiazol-2-il)propan-1-ol
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Una solucion de 3-(4-feniltiazol-2-il)propanoato de etilo (0,5 g, 1,91 mmol) en MeOH-H2O (10 ml, 9:1 v/v) se enfrio a 0 °C y se anadio borohidruro sodico (0,29 g, 7,65 mmol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 8 h. La mezcla se inactivo con agua enfriada con hielo y el producto organico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para proporcionar 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-ol (0,4 g, rendimiento del 95 %) en forma de un lfquido incoloro, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,87 - 7,85 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,35 -7,32 (m, 2H), 3,83 -3,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,24 -3,21 (m, 3H), 2,14 -2,08 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H^OS: 219,07; encontrado: 220,2 (M+H)+.
Metasulfonato de 3-(4-feniltiazol-2-il)propilo
imagen242
Una solucion de 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-ol (0,4 g, 1,82 mmol) en piridina seca (8 ml) se enfrio a 0°Cy se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,43 ml, 5,47 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente, se agito durante 1 h y se inactivo con agua enfriada con hielo. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para proporcionar metanosulfonato de 3-(4-feniltiazol-2-il)propilo (0,4 g, rendimiento del 74 %) en forma de un lfquido amarillo palido, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,90 - 7,87 (m, 2H), 7,467,40 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 4,42-4,38 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,24 - 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,39 - 2,30 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C1aH15NOaS2: 297,05; encontrado: 298,0 (M+H)+.
2-(3-Azidopropil)-4-feniltiazol
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Se anadio azida sodica (263 mg, 4,05 mmol) a una solucion de metanosulfonato de 3-(4-feniltiazol-2-il)propilo (0,4 g, 1,35 mmol) en DMF seca (8 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(3-azidopropil)-4-feniltiazol (0,3 g, rendimiento del 91 %) en forma de un lfquido de color naranja palido, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,91 - 7,89 (m, 2H), 7,46- 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 3,49 - 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,20 - 3,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H12N4S: 244,08; encontrado: 245,2 (M+H)+.
3-(4-Feniltiazol-2-il)propan-1-amina
imagen244
Se anadio trifenilfosfina (485 mg, 1,85 mmol) a una solucion de 2-(3-azidopropil)-4-feniltiazol (0,3 g, 1,23 mmol) en THF-H2O (10 ml, 8:2 v/v) a 0 °C. La mezcla de reacciOn se dejO calentar hasta temperatura ambiente, se agito durante 5 8 h y despues se concentrO a presiOn reducida. El residuo se diluyO con HCl 1,5 N y la fase acuosa se lavO con CH2CI2.
El pH de la fase acuosa se ajustO a ~8-9 usando una soluciOn al 10 % de NaOH y el producto organico se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentrO a presiOn reducida para proporcionar 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-amina (240 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un ifquido amarillo palido, que se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H14N2S: 218,09; 10 encontrado: 219,2 (M+H)+.
W-(3-(4-Femltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen245
Este compuesto se sintetizO a partir de 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describiO en el ejemplo 8 etapa 6 (100 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, 15 CDCI3) 8 8,40 (m, 1H), 8,17 -8,14 (m, 1H), 7,96 -7,94 (m, 1 H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,45 -7,41 (m, 1 H), 7,34 -7,29 (m,
4H), 3,70 - 3,66 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 3,27 - 3,23 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,29 - 2,23 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H17F3N4O2S: 458,10; encontrado: 459,2 (M+H)+.
Ejemplo 71
4-(Clorometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol
20
imagen246
Una mezcla de 4-fluorobenzamida (2,5 g, 17,9 mmol) y 1,3-dicloroacetona (2,7 g, 21,6 mmol) en EtOH-THF (20 ml-10 ml) se calentO a 85 °C durante 24 h. La mezcla de reacciOn se enfriO a temperatura ambiente y se inactivO con una soluciOn al 10 % de NaHCO3. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavO con H2O y salmuera, se secO sobre sulfato sOdico anhidro y se concentrO a presiOn reducida. El producto en bruto se purificO por 25 cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 6-10 % en eter de petrOleo) para proporcionar
4-(clorometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (1,2 g, rendimiento del 32%) en forma de un sOlido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,70 (m, 1 H), 7,19-7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,58 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7FCINO: 211,02; encontrado: 212,0 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo
30
imagen247
Se anadiO Kl (3,14 g, 18,9 mmol) a una soluciOn de 4-(clorometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (1,0 g, 4,7 mmol) en DMF seca (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacciOn se agitO durante 30 min, se diluyO con EtOAc, y se lavO
con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar 2-(4-fluorofenil)-4-(yodometil)oxazol en bruto. El producto en bruto se disolvio en DMF (20 ml) y se anadio cianuro sodico (0,46 g, 9,4 mmol) a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 h y se inactivo con agua. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco 5 sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15% en eter de petroleo) para proporcionar 2-(2-(4- fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo (0,75 g, rendimiento del 78 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN ’H (300 MHz, CDCla) 8 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,73 (m, 1 H), 7,20 - 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7FN2O: 202,05; encontrado: 203,0 (M+H)+.
10 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 4 (120 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)etM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
15
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (55 mg, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,89 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,07 - 8,03 (m, 2H), 7,81 (s, 1 H), 7,26- 7,22 (m, 2H), 3,78-3,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,97 - 2,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para 20 C20H13F4N5O3: 447,10; encontrado: 448,2 (M+H)+.
Ejemplo 72
2-Oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de etilo
imagen250
Se anadio trietilamina (36 ml, 262,1 mmol) a una solucion de clorhidrato de 2-aminoacetofenona (15,0 g, 87,39 mmol) 25 en CH2Cl2 seco (300 ml), seguido de clorooxoacetato de etilo (10 ml, 87,39 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se
dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 h. Despues, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 20-30 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de 30 etilo (13,5 g, rendimiento del 66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,09 (s a, 1 H), 8,02 - 8,00 (m, 2H), 7,68 - 7,64 (m, 1 H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 4,85 - 4,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,44 - 4,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44-1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H13NO4: 235,08; encontrado: 236,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
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Se anadio P2S5 (25,5 g, 114,7 mmol) a una solucion de 2-oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de etilo (13,5 g, 57,39 mmol) en CHCh seco (150 ml), y la mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo durante 5 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y el producto organico se extrajo con CHCh. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15 % en eter de petroleo) para proporcionar 5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo (10 g, rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,16 (s, 1H), 7,64 -7,62 (m, 2H), 7,48 -7,39 (m, 3H), 4,53 -4,47 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 -1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H11NO2S: 233,05; encontrado: 234,0 (M+H)+.
(5-Feniltiazol-2-il)metanol
imagen252
Este compuesto se sintetizo a partir de 5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 4 (3,5 g, rendimiento del 71 %) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,89 (s, 1 H), 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 4,97 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H9NOS: 191,04; encontrado:
192,2 (M+H)+.
2-(Bromometil)-5-feniltiazol
imagen253
Se anadieron CBr4 (8,65 g, 26,1 mmol) y Ph^P (5,1 g, 19,6 mmol) a una solucion de (5-feniltiazol-2-il)metanol (2,5 g, 13,07 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con eter diefflico y se filtro. El filtrado transparente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5-10% en eter de petroleo) para proporcionar 2-(bromometil)-5-feniltiazol (2 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,89 (s, 1 H), 7,57 - 7,55 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 4,76 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C-iGHaBrNS: 254,95; encontrado: 256,0 (M+H)+.
2-(5-Feniltiazol-2-il)acetonitrilo
imagen254
Se anadio NaCN (0,46 g, 9,4 mmol) a una solucion de 2-(bromometil)-5-feniltiazol (2,0 g, 7,87 mmol) EtOH seco (10 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a 70 °C durante 2 h y despues se concentro a presion reducida y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10% en eter de petroleo) para proporcionar 2-(5-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (350 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,91 (s, 1 H), 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 4,15 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H8N2S: 200,04; encontrado: 201,2 (M+H)+.
imagen255
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(5-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C11H12N2S: 204,07; 5 encontrado: 205,2 (M+H)+.
N-(2-(5-Femltiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen256
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(5-feniltiazol-2-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (7 mg, rendimiento del 5 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 10 8,60 -8,59 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,31 -8,28 (dt, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 8,08 -8,05 (dt, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,96 (s,
1 H), 7,72 - 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 1 H), 3,85 - 3,82 (t, J =
6,9 Hz, 2H), 3,40 - 3,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H15F3N4O2S: 444,09; encontrado: 445,0 (M+H)+.
Ejemplo 73
15 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)propanonitrilo
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Se anadio en porciones NaH (360 mg, dispersion al 60 % en aceite) durante 5 min a una solucion de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo (1,5 g, 7,42 mmol) en THF seco (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio 20 de nuevo a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de yoduro de metilo (0,5 ml, 7,4 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h y despues a temperatura ambiente durante 1 h mas. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl, se diluyo con EtOAc y se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, 25 eluyente EtOAc al 10% en eter de petroleo) para conseguir 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propanonitrilo (360 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,05 - 8,02 (m, 2H), 7,71 - 7,70 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,19 - 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,97 -3,92 (m, 1 H), 1,73 -1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H19FN2O: 216,07; encontrado: 216,9 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1 -amina
30
imagen258
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (320 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H13FN2O: 220,10; encontrado: 220,8 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen259
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometM) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (95 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,59 -8,58 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,28 -8,26 (dt, J = 7,8 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,17 -8,14 (dt, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 8,09 -8,05 (m, 2H), 7,90 (m, 1 H), 7,67 -7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 3,99 - 3,93 (ddd, J = 13,2 Hz, 6,4 Hz, 4,3 Hz, 1 H), 3,53 - 3,46 (ddd, J = 13,2 Hz, 8,8 Hz, 4,3 Hz, 1 H), 3,19 -3,12(m, 1 H), 1,41 -1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H16F4N4O3: 460,12; encontrado: 461,1 (M+H)+.
Ejemplo 74
4-(Clorometil)-2-(3-fluorofenil)oxazol
imagen260
Se anadio 1,3-dicloroacetona (3,65 g, 28,75 mmol) a una solucion de 3-fluorobenzamida (2 g, 14,37 mmol) en tolueno seco (20 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10% en eter de petroleo) para proporcionar 4-(clorometil)-2-(3-fluorofenil)oxazol (1,2 g, rendimiento del 39 %) en forma de un lfquido amarillo. RMN 'H (300 MHz, CDCh) 8 7,85 - 7,83 (m, 1 H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 1 H), 7,20 - 7,14 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 0,9 Hz, 2H).
2-(2-(3-Fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo
imagen261
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(clorometil)-2-(3-fluorofenil)oxazol como se describio en el ejemplo 71 etapa 2 (0,15 g, rendimiento del 35 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,83-7,81 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 3,74 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7FN2O: 202,06; encontrado: 203,2 (M+H)+.
2-(2-(3-Fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina
imagen262
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(3-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (120 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C11H11FN2O: 206,09; encontrado: 206,9 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
imagen263
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(3-fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (15 mg, rendimiento del 9%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,90 - 8,88 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,72 - 7,69 (m, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 7,26 - 7,21 (m, 1 H), 3,79 - 3,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,98 - 2,95 (t, J =
6,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13F4N5O3: 447,10; encontrado: 448,0 (M+H)+.
Ejemplo 75
6-Cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de metilo
imagen264
Una mezcla de 5-ciano-6-hidroxi-2-metilnicotinato de metilo (2,0 g, 10,41 mmol), POCh (40 ml) y PCl5 (1,08 g,
5,2 mmol) se calento a 110 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se inactivo con agua enfriada con hielo. El producto organico se extrajo con EtOAc y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15 % en eter de petroleo) para proporcionar 6-cloro-5- ciano-2-metilnicotinato de metilo (1,5 g, rendimiento del 68 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,48 (s, 1 H), 3,96 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
5-Ciano-2-metilnicotinato de metilo
imagen265
Este compuesto se sintetizo a partir de 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de metilo como se describio en el ejemplo 69 etapa 1 (230 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,07-9,06 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,62 - 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,87 (m, 3H), 2,78 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H8N2O2: 176,06; encontrado: 176,7 (M+H)+.
Acido 5-ciano-2-metilmcotmico
imagen266
Este compuesto se sintetizo a partir de 5-ciano-2-metilnicotinato de metilo como se describio en el ejemplo 69 etapa 2 (175 mg, rendimiento del 83 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,78 (s a, 1 H),
9,02 - 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,56 - 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 2,78 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C8H6N2O2: 162,04; encontrado: 160,6 (M-H)-.
imagen267
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 5-ciano- 2-metilnicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (200 mg, rendimiento del 46 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 5 8,81 (m, 1 H), 8,00 - 7,99 (m, 1 H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 3H), 3,81 - 3,79 (d, J =
5,7 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H19CIN4OS: 410,10; encontrado: 411,1 (M+H)+.
Acido 5-((2-(4-(4-clorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)carbamoil)-6-metilmcotmohidraz6mco
imagen268
10 Este compuesto se sintetizo a partir de 5-ciano-2-metilnicotinato de metilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (200 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 8,71 - 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,04 - 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,93 - 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,40 - 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,50 (s a, 3H), 1,58 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H22ClNaO2S: 443,12; encontrado: 444,1 (M+H)+.
N-(2-(4-(4-Clorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-metil-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
15
imagen269
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-((2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)carbamoil)-6- metilnicotinohidrazonico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (20 mg, rendimiento del 9 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 9,14 -9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,93 -7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (s, 1 H), 7,35 - 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,58 (s a, 3H), 1,60 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19CF3N5O2S: 20 521,09; encontrado: 522,1 (M+H)+.
Ejemplo 76
imagen270
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(5-feniltiazol-2-il)acetonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 5 usando yodometano (200 mg, rendimiento del 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,90 (s, 1 H), 7,56 - 7,54 (m, 2H),
7,45 - 7,37 (m, 3H), 1,90 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H12N2S: 228,07,10; encontrado: 228,8 (M+H)+.
2-Metil-2-(5-feniltiazol-2-il)propan-1-amina
imagen271
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(5-feniltiazol-2-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 10 etapa 3 (70 mg, rendimiento del 34 %) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H16N2S: 232,10; encontrado: 233,2 (M+H)+.
W-(2-Metil-2-(5-femltiazol-2-il)propM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen272
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(5-feniltiazol-2-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- 15 oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (20 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,55 (m, 1H), 8,29 - 8,27 (m, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,71 - 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 - 7,61 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,56 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F3N4O2S: 472,12; encontrado: 473,1 (M+H)+.
Ejemplo 77
20 2-([1,1'-Bifenil]-3-il)acetonitrilo
imagen273
Se anadio NaCN (1,1 g, 22,26 mmol) a una solucion de bromuro de 3-fenilbencilo (5,0 g, 20,23 mmol) en DMF seca (100 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h y despues se inactivo con agua. El producto organico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se seco 25 sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-([1,1'-bifenil]-3-il)acetonitrilo (3,8 g, rendimiento del 97 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,61 - 7,56 (m, 4H), 7,50 -
7,45 (m, 3H), 7,42 - 7,36 (m, 1 H), 7,34 - 7,31 (m, 1 H), 3,83 (s, 2H).
5
10
15
20
25
4-([1,1'-BifenM]-3-N)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtrMo
imagen274
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-([1,1'-bifenil]-3-il)acetonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 usando eter 2-bromoetflico (0,5 g, 73 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,72 -7,71 (m, 1H), 7,62 -7,57 (m, 3H), 7,51 -
7,45 (m, 4H), 7,42 -7,37 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,99 -3,91 (m, 2H), 2,28 -2,20 (m, 4H).
(4-([1,1'-Bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
imagen275
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-([1,1'-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (230 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 7,66 - 7,63 (m, 2H), 7,53 - 7,41 (m, 5H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,11 -2,05 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C18H21NO: 267,16; encontrado: 267,9 (M+H)+.
W-((4-([1,1'-Bifeml]-3-M)tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-N)benzamida
imagen276
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-([1,1'-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (110 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,28 (s, 1 H), 8,23 -8,21 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,86 - 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58 - 7,55 (m, 6H), 7,45 - 7,37 (m, 4H), 5,85 - 5,82 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,96 - 3,91 (m, 2H), 3,79 - 3,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C28H24F3N3O3: 507,18; encontrado: 508,1 (M+H)+.
Ejemplo 78
W-((4-([1,1'-Bifeml]-3-M)tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-N)mcotmamida
imagen277
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-([1,1'-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (95 mg, rendimiento del
48 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,40 (s a, 1 H), 8,97 (s a, 1 H), 8,61 - 8,60 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,58 -7,55 (m, 5H), 7,46 -7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 -7,35 (m, 2H), 5,89 -5,86 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,96 -3,92 (m, 2H), 3,82-3,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,74 -3,68(m, 2H), 2,29 -2,23 (m, 2H), 2,09 -2,03 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C27H23F3N4O3: 508,17; encontrado: 507,2 (M-H)-.
5 Ejemplo 79
2-(4-Fluorofenil)-4-(yodometil)oxazol
imagen278
Se anadio Kl (3,14 g, 18,9 mmol) a una solucion de 4-clorometil-2-(4-fluorofenil)-oxazol (1 g, 4,7 mmol) en DMF seca (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 30 min y despues se diluyo con 10 EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para conseguir 2-(4-fluorofenil)-4-(yodometil)oxazol (1,2 g, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,17 -7,11 (m, 2H), 4,33 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H/FlNO: 302,96; encontrado: 304,0 (M+H)+.
4-(Azidometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol
15
Una solucion de 2-(4-fluorofenil)-4-(yodometil)oxazol (1,2 g, 3,96 mmol) en DMF seca (10 ml) se anadio azida sodica (515 mg, 7,9 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para proporcionar 20 4-(azidometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (0,73 g, rendimiento del 85 %) en forma de un lfquido de color naranja palido, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,04 - 8,01 (m, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 4,34 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7FN4O: 218,06; encontrado: 219,2 (M+H)+.
(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)metanamina
imagen279
25 Una solucion de 4-(azidometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (0,5 g, 2,3 mmol) en THF-H2O (15 ml, 8:2 v/v) se enfrio a 0 °C y se anadio trifenilfosfina (892 mg, 3,4 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y despues se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se diluyo con HCl 1,5 N. La fase acuosa se lavo con CH2Cl2 y despues el pH de la fase acuosa se ajusto a ~8-9 usando una solucion al 10 % de NaOH. El producto organico se extrajo con CH2O2 y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre 30 Na2SO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para proporcionar (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)metanamina
(330 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un lfquido amarillo palido, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,01 -7,98 (m, 2H), 7,94 (s, 1 H), 7,38 -7,34 (m, 2H), 3,65 (d, J = 1,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H9FN2O: 192,07; encontrado: 193,2 (M+H)+.
imagen280
imagen281
Este compuesto se sintetizo a partir de (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (65 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un solido 5 de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 9,35 -9,32 (m, 1H), 8,60 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,25 -8,19 (m, 2H), 8,12 (m, 1 H), 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,77 - 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 4,48 -4,47 (d, J = 5,2 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H12F4N4O3: 432,08; encontrado: 433,2 (M+H)+.
Ejemplo 80
4-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo
10
imagen282
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo y clorhidrato de 2-cloro-W-(2-cloroetil)-A/-metiletanamina como se describio en el ejemplo 16 etapa 1 b (430 mg, rendimiento del 30 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,30 (s, 1 H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 2H), 2,26 - 2,18 (m, 7H), 2,04 - 1,94 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C16H16FN3O: 285,13; encontrado: 286,2 (M+H)+.
15 (4-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina
imagen283
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (170 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C16H20FN3O: 289,16; encontrado: 290,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
W-((4-(2-(4-FluorofenM)oxazol-4-N)-1-metNpiperidm-4-M)metM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)
benzamida
imagen284
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y acido
3- (5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (50 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,55 (s, 1 H), 8,29 - 8,27 (m, 1 H), 8,13 - 8,05 (m, 3H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 - 3,84 (m, 2H), 3,14 - 3,00 (m, 4H), 2,67 (m, 3H), 2,43 - 2,42 (m, 2H), 2,24-2,23 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23F4N5O3: 529,17; encontrado: 530,2 (M+H)+.
Ejemplo 81
4- (Clorometil)-2-feniloxazol
imagen285
Este compuesto se sintetizo a partir de 1,3-dicloroacetona y benzamida como se describio en el ejemplo 71 etapa 1 (65 g, rendimiento del 68 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 8,06 - 8,04 (m, 2H), 7,72 (m, 1 H), 7,49 - 7,46 (m, 3H), 4,59 (d, J = 1,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C-k^CINO: 193,03; encontrado: 194,2 (M+H)+.
2-(2-Feniloxazol-4-il)acetonitrilo
imagen286
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(clorometil)-2-feniloxazol como se describio en el ejemplo 71 etapa 2 (24 g, rendimiento del 50 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 8,04-8,01 (m, 2H), 7,74 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,46 (m, 3H), 3,74 (d, J = 1,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H8N2O: 184,06; encontrado: 185,2 (M+H)+.
2-Metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propanonitrilo
imagen287
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-feniloxazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (18 g, rendimiento del 65 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 8,06 - 8,03 (m, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,48 - 7,46 (m, 3H), 1,77 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H12N2O: 212,09; encontrado: 213,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen288
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (16,2 g, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H 16N2O: 216,13; encontrado: 217,2 (M+H)+.
W-(2-Metil-2-(2-femloxazol-4-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen289
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (15 g, rendimiento del 44 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,66 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,29 - 8,26 (m, 2H), 8,20 - 8,17 (dt, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 8,09 - 8,06 (m, 2H), 7,68-7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,47- 7,40 (m, 3H), 3,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F3N4O3: 456,14; encontrado: 457,2 (M+H)+.
Ejemplo 82
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo
imagen290
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (15 g, rendimiento del 66 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 8,07 - 8,02 (dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,19 - 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,76 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H11FN2O: 230,09; encontrado: 231,2 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina
imagen291
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (14 g, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RmN 1H (300 MHz, MeOD) 8 8,07 - 8,03 (dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,31 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H15FN2O: 234,12; encontrado: 235,2 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-W-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1 -amina
imagen292
Se anadio triacetoxi borohidruro sodico (197 mg, 0,9 mmol) a una solucion de 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzaldetffdo (150 mg, 0,62 mmol) y 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina (150 mg, 0,64 mmol) en DCE seco (2 ml) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 8 h (supervisado por TLC, eter de petroleo/EtOAc 6:4). La mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con una solucion al 10 % de 5 NaHCO3 y el producto organico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na2SO anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15% en eter de petroleo) para conseguir 2-(2-(4-fluorofenil) oxazol-4-il)-2-metil-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1-amina (50 mg, rendimiento del 18%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,01 (m, 2H), 7,96 - 7,92 (m, 3H), 7,67 (s, 1 H), 7,54 - 7,52 (m, 1 H), 7,49 - 7,45 (m, 1 H), 10 7,20 - 7,15 (m, 1 H), 3,82 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H20F4N4O2: 460,15;
encontrado: 461,2 (M+H)+.
Ejemplo 83
4-Feniltiazol-2(3H)-ona
imagen293
15 Una suspension de 2-bromoacetofenona (5 g, 0,0251 mol), tiocianato potasico (8,6 g, 0,088 mol) y yoduro potasico (0,25 g, 0,0015 mol) en DMF seca (25 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad a presion reducida y el residuo se disolvio en acido acetico glacial (25 ml) y se anadio H2SO4 acuoso al 50 % a ella. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 10 min. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y el precipitado formado se filtro y se seco a presion reducida para conseguir 4-feniltiazol-2(3H)-ona (3,3 g, 20 rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color pardo, que se llevo a cabo sin purificacion adicional.
2-Bromo-4-feniltiazol
imagen294
Una mezcla de 4-feniltiazol-2(3H)-ona (300 mg, 1,7 mmol) y POBr3 (4,85 g, 17,0 mmol) se calento a 100 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 10 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y el producto 25 organico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 1 % en eter de petroleo) para conseguir 2-bromo-4-feniltiazol (300 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un ffquido de color pardo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,88 - 7,85 (m, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para Cg^BrNS: 240,94; encontrado: 242,0 (M+H)+.
30 3-(4,4-Dibromobut-3-en-1-il)benzonitrilo
imagen295
Se recogieron cloruro de tetrabutilamonio (6,0 g, 21,83 mmol) y bicarbonato sodico (4,5 g, 54,5 mmol) en DMF seca (15 ml) y se enfrio a 0 °C y se anadio 3-yodobenzonitrilo (5,0 g, 21,83 mmol). Se anadio alcohol afflico (2,2 ml, 32,7 mmol) a la mezcla de reaccion, seguido de una cantidad catafftica de Pd(OAc)2 (146 mg, 0,65 mmol) y la mezcla 35 se agito a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y el producto organico se extrajo con eter. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para conseguir el producto en bruto aldetffdo. El aldetffdo en bruto (5,0 g, 31,4 mmol) se anadio a una solucion ffffa de tetrabromuro de carbono (20,8 g, 62,8 mmol) y trifenilo fosfina (32,8 g, 125 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito 40 adicionalmente durante 2 h manteniendo la misma temperatura. Despues, la mezcla se diluyo con hexano y el
precipitado formado se formo. El filtrado transparente se concentro para conseguir el producto en bruto que se purifico por cromatograffa en columna (silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15 % en eter de petroleo) para conseguir
3-(4,4-dibromobut-3-en-1-il)benzonitrilo (2,25 g, rendimiento global del 33 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,66-7,63 (dt, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,55 -7,49 (m, 2H), 7,44 -7,42 (m, 1 H), 6,42 -6,37 5 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,81 - 2,76 (m, 2H), 2,46 - 2,39 (c, J = 7,4 Hz, 2H).
3-(But-3-in-1-il)benzonitrilo
imagen296
Se anadio gota a gota bis(trimetilsilil)amida sodica (10,7 ml, 10,7 mmol, 1 M en THF) a una solucion de 3-(4,4- dibromobut-3-en-1-il)benzonitrilo (2,25 g, 7,14 mmol) en THF seco (45 ml) a -60 °C. La mezcla de reaccion se agito 10 durante 0,5 h mas, manteniendo la misma temperatura. Despues, la mezcla se enfrio a -70 °C y se anadio gota a gota n-BuLi (8,9 ml, 14,3 mmol, 1,6 M en hexano). La mezcla de reaccion se agito durante 0,5 h, se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron a presion reducida para obtener el 3-(but-3-in-1-il)benzonitrilo (600 mg, rendimiento del 54 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,54 - 2,48 (td, J = 7,2 Hz, 2,6 Hz, 2H), 2,01 - 1,99 (t, J = 15 2,6 Hz, 1 H).
3-(4-(4-Feniltiazol-2-il)but-3-in-1-il)benzonitrilo
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Se recogieron 3-(but-3-in-1-il)benzonitrilo (462 mg, 2,98 mmol) y 2-bromo-4-feniltiazol (650 mg, 2,71 mmol) en DMF seca (20 ml) y se purgaron con gas nitrogeno durante 15 min. Se anadio Et3N (1,9 ml, 13,5 mmol) a la mezcla de 20 reaccion, seguido de una cantidad catalttica de yoduro de cobre (51 mg, 0,27 mmol) y Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h y despues se inactivo con agua. El producto organico se extrajo con EtOAc, y los extractos combinados se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 15-20% en eter de petroleo) para conseguir 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)but-3-in-1-il)benzonitrilo (430 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un solido de color 25 amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,92 - 7,90 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 3H), 7,47 - 7,33 (m, 5H), 3,04 -2,99 (m, 2H), 2,83 - 2,78 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H14N2S: 314,09; encontrado: 315,2 (M+H)+.
3-(4-(4-Feniltiazol-2-il)butil)benzonitrilo
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Se anadio paladio al 10% sobre carbono (215 mg) a una solucion de 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)but-3-in-1-il)benzonitrilo 30 (430 mg, 1,37 mmol) en etanol (15 ml), la mezcla de reaccion se puso a ~2kg de presion de H2 durante 48 h. La mezcla
de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y se lavo vigorosamente con EtOAc. El disolvente se concentro a presion reducida para obtener 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)benzonitrilo (330 mg, 76 %) en forma de un ffquido viscoso incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,90 -7,87 (m, 2H), 7,50 -7,33 (m, 8H), 3,13-3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 -2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H18N2S: 318,12; 35 encontrado: 319,2 (M+H)+.
imagen299
Este compuesto se sintetizo a partir de 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)benzonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (290 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,55 (s, 1 H), 7,92 - 5 7,90 (m, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 5H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 5,74 (s a, 2H), 3,07 - 3,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 - 2,62 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H21N3OS: 351,14; encontrado: 352,2 (M+H)+.
3-(3-(4-(4-Feniltiazol-2-il)butil)fenil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol
imagen300
Este compuesto se sintetizo a partir de W'-hidroxi-3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)benzoimidamida como se describio en el 10 ejemplo 1 etapa 5 (70 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un ffquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,96 - 7,95 (m, 2H), 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 3,15 - 3,12 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,81 - 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H18F3N3OS: 429,11; encontrado: 430,2 (M+H)+.
Ejemplo 84
15 2-Diazo-1-feniletanona
imagen301
Se anadio gota a gota DBU (7,5 ml, 50,2 mmol) a una solucion de 2-bromo-1-feniletanona (2,0 g, 10,05 mmol) y W,W-bis(p-toluenosulfonil) hidrazina (6,8 g, 20,1 mmol) en THF seco (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 min, y se inactivo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3. El producto organico se extrajo con
20 EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10-15 % en eter de petroleo) para conseguir 2-diazo-1-feniletanona (1,2 g, rendimiento del 82 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,78 - 7,76 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 1 H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 5,91 (s, 1 H).
25 2-(5-Feniloxazol-2-il)acetonitrilo
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Se anadio gota a gota BF3.Et2O (1,1 ml, 8,5 mmol) a una solucion de malononitrilo (2,26 g, 34,2 mmol) en CH2O2 seco (20 ml) a 0 °C, seguido de la adicion de 2-diazo-1-feniletanona (0,5 g, 3,4 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se inactivo con una solucion acuosa al 10 % de NaOH. El
30 producto organico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente 5-10 % EtOAc en eter de petroleo) para conseguir 2-(5-feniloxazol-2-il)acetonitrilo (200 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un solido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,66 - 7,63 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 4,02 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H8N2O: 184,06; encontrado: 185,2 (M+H)+.
2-Metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propanonitrilo
imagen303
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(5-feniloxazol-2-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (150 mg, rendimiento del 65 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,66 - 7,64 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 5 3H), 7,29 (s, 1 H), 1,88 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H12N2O: 212,10; encontrado: 213,2 (M+H)+.
2-Metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propan-1-amina
imagen304
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H16N2O: 10 216,13; encontrado: 217,2 (M+H)+.
N-(2-Metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen305
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (18 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un 15 lfquido viscoso de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,50-8,49 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,28 -8,25 (dt, J = 7,8 Hz,
1,4 Hz, 1 H), 8,00 - 7,98 (dt, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,68 - 7,64 (m, 3H), 7,39 - 7,36 (m, 3H), 7,32 - 7,27 (m, 1 H), 4,58 (s, 2H), 1,54 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F3N4O3: 456,14; encontrado: 457,2 (M+H)+.
Ejemplo 85
2-Feniltiazol-5-carboxilato de etilo
20
imagen306
Se disolvio 3-etoxiacrialato de etilo (4,0 g, 27,7 mmol) en dioxano-H2O (30 ml, 1:1 v/v) y se enfrio a -10 °C. Se anadio N-bromosuccinimida (5,43 g, 30,5 mmol) a esta solucion y la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 1 h. Despues, se anadio tiobenzamida (3,8 g, 27,7 mmol) y la mezcla de reaccion se calento adicionalmente a 80 °C durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura 25 ambiente y se inactivo con una solucion acuosa de amoniaco. El producto organico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5-10 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-feniltiazol-5-carboxilato de etilo (1,1 g, rendimiento del 17 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,43 (s, 1 H), 8,01 - 7,98 (m, 2H), 7,48 - 7,48 (m, 30 3H), 4,44 -4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 - 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H11NO2S: 233,05;
encontrado: 234,0 (M+H)+.
imagen307
Este compuesto se sintetizo a partir de etil 2-feniltiazol-5-carboxilato como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (390 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,95 - 7,92 (m, 5 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,46 - 7,43 (m, 3H), 4,91 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H9NOS: 191,04; encontrado:
192,2 (M+H)+.
5-(Bromometil)-2-feniltiazol
imagen308
Se disolvio (2-feniltiazol-5-il)metanol (390 mg, 2,03 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) y se enfrio a 0 °C. Despues se 10 anadio trifenilfosfina (800 mg, 3,05 mmol), seguido de tetrabromuro de carbono (1,35 g, 4,07 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ^lice malla 60-120, eluyente 5 % EtOAc en eter de petroleo) para conseguir 5-(bromometil)-2-feniltiazol (250 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un ffquido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,80 (s, 1 H), 7,46 - 7,45 15 (m, 3H), 4,77 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10HsBrNS: 254,95; encontrado: 256,0 (M+H)+.
2-(2-Feniltiazol-5-il)acetonitrilo
imagen309
Se anadio KCN (154 mg, 2,36 mmol) a una solucion de 5-(bromometil)-2-feniltiazol (400 mg, 1,57 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 10 h. Despues, la mezcla se 20 inactivo con agua y el producto organico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 20 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-(2- feniltiazol-5-il)acetonitrilo (230 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,94 - 7,90 (m, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,47-7,45 (m, 3H), 3,98 (d, J = 1,1 Hz, 2H). EM (ESI) 25 m/z: Calculado para C11H8N2S: 200,05; encontrado: 201,2 (M+H)+.
2-(2-Feniltiazol-5-il)etanamina
imagen310
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-feniltiazol-5-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (150 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C11H12N2S: 204,08; 30 encontrado: 205,2 (M+H)+.
5
10
15
20
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imagen311
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-feniltiazol-5-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (35 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,61 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,32-8,29 (dt, J = 7,8 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,09 - 8,06 (dt, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,73 - 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,47 - 7,45 (m, 3H), 3,75 - 3,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,28 - 3,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H15F3N4O2S: 444,09; encontrado: 445,0 (M+H)+.
Ejemplo 86
2-Metil-2-(2-feniltiazol-5-il)propanonitrilo
imagen312
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-feniltiazol-5-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (210 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un lfquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,93 - 7,90 (m, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,47 - 7,45 (m, 3H), 1,86 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H12N2S: 228,07; encontrado: 229,2 (M+H)+.
2-Metil-2-(2-feniltiazol-5-il)propan-1-amina
imagen313
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(2-feniltiazol-5-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H16N2S: 232,10; encontrado: 233,2 (M+H)+.
W-(2-Metil-2-(2-femltiazol-5-il)propM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen314
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(2-feniltiazol-5-il)propan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (70 mg, rendimiento del 51 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,55 (t, J = 1,6Hz, 1H), 8,29 -8,26 (dt, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,03 -8,01 (dt, J = 7,8 Hz, 1,5Hz, 1 H), 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,53 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F3N4O2S: 472,12; encontrado: 473,2 (M+H)+.
5
10
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25
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Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(2-(4-dorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (50 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,54 -8,51 (m, 1H), 8,39 (m, 1 H), 8,18 -8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,04 -8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,91- 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 - 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52 - 7,49 (m, 3H), 3,49 - 3,48 (m, 2H), 2,66 - 2,63 (m, 2H), 2,31 - 2,28 (m, 2H), 2,12 - 2,04 (m, 5H), 1,90 - 1,84 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23CIF3N5O2S: 561,12; encontrado: 562,0 (M+H)+.
Ejemplo 88
1-(5-Bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen316
Se anadio CsF (400 mg, 2,6 mmol) a una solucion de 5-bromotiofeno-2-carbaldel'ndo (5,0 g, 26,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano seco (20 ml), seguido de trifluorometil trimetilsilano (4,6 ml, 31,4 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivo con HCl 1,5 N y se agito durante 30 min mas. El producto en bruto se extrajo con CH2O2. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5-10% en eter de petroleo) para conseguir 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol (4 g, rendimiento del 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,01 (m, 1H), 6,95 (m, 1 H), 5,23 -5,18 (c, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,07 (s a, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C6H4BrF3OS: 261,91; encontrado: 260,7 (M-1)\
1-(5-Bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona
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Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (0,8 g, rendimiento del 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,72-7,71 (m, 1 H), 7,24 - 7,23 (d, J = 4,3 Hz, 1 H).
Acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico
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Se disolvieron 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (0,8 g, 3,09 mmol) y acido 3-carboxifenilboronico (0,5 g, 3,01 mmol) en DMF (10 ml) y la solucion se purgo con argon durante 10 min. Se anadio una solucion acuosa 2 M de Na2CO3 (0,65 g, 6,17 mmol) y Pd(PPh3)4 catalttico (178 mg, 0,15 mmol) a la mezcla de reaccion y se calento a 90 °C durante 10 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se acidifico a pH ~6 con HCl 1,5 N. El producto en bruto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se trituro con eter dietilico para conseguir acido 3-(5-(2,2,2- trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico (700 mg, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 mHz, DMSO-d6) 8 13,35 (s a, 1H), 8,318,30 (m, 1H), 8,16 -8,11 (m, 2H), 8,04 -8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 -7,92 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,67 -7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H7F3O3S: 300,01; encontrado: 299,0 (M-1)-.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (8 mg, rendimiento del 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 - 8,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 -8,16 (m, 1H), 8,03 -7,98 (m, 4H), 7,93 - 7,91 (m, 1H), 7,88 - 7,87 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,63 - 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 - 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 89
Acido 5-(5-(2,2,2-Trifluoroacetil)tiofen-2-il)mcotmico
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Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona y acido 5-borononicotrnico como se describio en el ejemplo 88 etapa 3 (470 mg, rendimiento del 82 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,74 (s a, 1 H), 9,30 -9,29 (s, 1H), 9,11 -9,10 (m, 1 H), 8,59 -8,58 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,20 -8,19 (m, 1 H), 8,07 -8,05 (m, 1 H).
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)mcotmamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido
5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (45 mg, rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,21 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,66 - 8,60 (m, 1 H), 8,52 - 8,51 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,21 -8,20 (m, 1 H), 8,02 - 7,98 (m, 4H), 7,36 -7,30 (m, 2H), 3,53 -3,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H).
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Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(2-(4-dorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (8,5 mg, rendimiento del 4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,54 (m, 1 H), 8,14 - 8,13 (m, 2H), 8,00 - 7,86 (m, 4H), 7,82 - 7,77 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,60-7,56 (m, 1 H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,39-3,17 (m, 4H), 2,57 (m, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,08 (m, 2H).
Ejemplo 91
Acido 5-ciano-2-fluorobenzoico
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Se anadio NaH2PO4 (87 mg, 0,724 mmol) en agua (3,5 ml) a una solucion de 5-ciano-2-fluorobenzaldetndo (500 mg, 3,35 mmol) en acetonitrilo (7 ml), seguido de H2O2 al 30 % (0,31 ml). Se anadio gota a gota clorito sodico (434 mg, 4,8 mmol) en agua (3,5 ml) a esta mezcla de reaccion a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivo con una solucion acuosa de sulfito sodico a 0 °C y despues se acidifico con una solucion de HCl 1,5 N. La solucion acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para proporcionar acido 5-ciano-2-fluorobenzoico (500 mg, rendimiento del 90 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,79 (s a, 1H), 8,30 -8,27 (dd, J = 6,6 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 8,17 -8,12 (ddd, J = 8,6 Hz,
4,4 Hz, 2,3 Hz, 1 H), 7,60 - 7,53 (dd, J = 10,5 Hz, 8,8 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C8H4FNO2: 165,02; encontrado: 163,6 (M-H)-.
Acido 2-fluoro-5-(N'-hidroxicarbamimidoil)benzoico
MC
TX
COvH
NH2OH.HC|, Na2C03
8-hidroxiquinolina (cat.) EtOH, reflujo, 4 h
H%
11 H2N"\
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-ciano-2-fluorobenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (400 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,72 (s a, 1 H), 11,43 (s a, 1 H), 10,39 (s a, 2H), 8,24 - 8,22 (m, 1 H), 8,04 - 8,01 (m, 1 H), 7,61 - 7,56 (t, J = 9,6 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C8H7FN2O3: 198,04; encontrado: 198,8 (M+h)+.
Acido 2-fluoro-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico
imagen324
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 2-fluoro-5-(W-hidroxicarbamimidoil)benzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (130 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,72 (s a, 1H), 8,51 - 8,48 (dd, J
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2-Fluoro-W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen325
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido
2-fluoro-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (75 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un Kquido viscoso de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,46 - 8,43 (dd, J = 6,8 Hz, 2,3 Hz, 1 H), 8,29 - 8,25 (ddd, J = 8,7 Hz, 4,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 8,09 - 8,05 (dd, J = 9,0 Hz, 5,3 Hz, 2H), 7,77 (s, 1 H), 7,47 - 7,42 (dd, J = 10,3 Hz, 8,8 Hz, 1H),7,25 - 7,20 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,41 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H17F5N4O3: 492,12; encontrado: 493,2 (m+H)+.
Ejemplo 92
2-Estiriloxazol-4-carboxilato de (E)-etilo
imagen326
Se anadio gota a gota bromopiruvato de etilo (10 ml, 81,55 mmol) a una solucion de 3-fenilacrilamida (5 g, 33,97 mmol) y NaHCO3 (11,42 g, 135,89 mmol) en THF anhidro (120 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 23 h. Despues, la mezcla se filtro a traves de Celite y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se disolvio en THF anhidro (80 ml) y se anadio gota a gota anhffdrido trifluoroacetico (37 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 h y se inactivo con una solucion saturada de NaHCO3 a 0 °C. El producto organico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-estiriloxazol-4-carboxilato de (E)-etilo (4,22 g, rendimiento del 51 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,21 (s, 1 H), 7,66 - 7,61 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 3H), 7,00 -6,94 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,46 -4,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44-1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C14H13NO3. 243,09; encontrado: 243,8 (M+H)+.
2-Formiloxazol-4-carboxilato de etilo
imagen327
Se anadio gota a gota OsO4 [10 ml, 0,41 mmol, 4 % en H2O] a una solucion de 2-estiriloxazol-4-carboxilato de (E)-etilo (4 g, 16,44 mmol) y N-oxido de trimetilamina (1,84 g, 24,5 mmol) en acetona-H2O (88 ml; 10:1 v/v). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h y despues se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 50 % en eter de petroleo) para proporcionar un intermedio (1,5 g, 5,41 mmol) que se disolvio en benceno anhidro (30 ml). Se anadio K2CO3 (0,85 g, 6,17 mmol) a la mezcla de reaccion seguido de Pb(OAc)4 (2,73 g, 6,17 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min y despues se inactivo con una solucion saturada de NaHCO3. El producto organico se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 30 % en eter de petroleo) para proporcionar
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2-Cianooxazol-4-carboxilato de etilo
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Una solucion de 2-formiloxazol-4-carboxilato de etilo (650 mg, 3,84 mmol) en metanol (25 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota hidroxilamina acuosa al 50 % (0,22 ml, 7,68 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto (0,52 g) obtenido se disolvio en DMF (20 ml). Se anadio T3P (3,4 ml, 5,65 mmol; 50 % en EtOAc) a la mezcla de reaccion y se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de NaHCO3 y el producto organico se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10 % en eter de petroleo) para proporcionar 2-cianooxazol-4-carboxilato de etilo (0,34 g, rendimiento del 53 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8,39 (s, 1 H), 4,48 - 4,41 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 - 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
2-(W'-Hidroxicarbamimidoil)oxazol-4-carboxilato de etilo
imagen329
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-cianooxazol-4-carboxilato de etilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (500 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C7H9N3O4: 199,06; encontrado: 199,8 (M+H)+.
2-(5-(Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
imagen330
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(W-hidroxicarbamimidoil)oxazol-4-carboxilato de etilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (50 mg, rendimiento del 7 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,49 (s, 1 H), 4,49 - 4,44 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 -1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H6F3N3O4: 277,03; encontrado: 277,9 (M+H)+.
Acido 2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxilico
imagen331
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo como se describio en el ejemplo 43 etapa 2 (25 mg, 56 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,65 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H). EM (ESI) m/z: Calculado para C7H2F3N3O4: 249,00; encontrado: 248,0 (M-H)-.
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carbox^lico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (6 mg, rendimiento del 13%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,88-8,86(m, 1H), 8,49 (s, 1 H), 8,25 -8,21 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,23 -7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,62 -3,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H15F4N5O4: 465,11; encontrado: 466,1 (M+H)+.
Ejemplo 93
1-Metil-2-feml-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo
imagen333
Se disolvieron metil-2-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-carboxilato (1 g, 4,56 mmol) y acido fenilboronico (0,67 g, 5,48 mmol) en tolueno-EtOH (80 ml, 5:3 v/v) y la solucion se purgo con argon durante 10 min. Se anadieron K2CO3 (10 ml, solucion 2 M) y PdCh(dppf) catalttico (82 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambientey se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se lavo con EtOAc. La fase acuosa se acidifico a pH ~6 usando 1,5N HCl y el producto en bruto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 35-45 % en eter de petroleo) para conseguir 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (800 mg, rendimiento del 81 %) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,86 (s, 1 H), 7,63 - 7,61 (m, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H12N2O2: 216,09; encontrado: 2168,8 (M+H)+.
(1-Metil-2-feml-1H-imidazol-5-il)metanol
imagen334
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (600 mg, rendimiento del 86 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,50 -7,48 (m, 3H), 7,00 (s, 1 H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H12N2O: 188,09; encontrado: 188,8 (M+H)+.
Clorhidrato de 5-(clorometil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol
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Una solucion de (1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)metanol (0,600 g, 3,19 mmol) en SOCl2 seco (11 ml) se calento a reflujo a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se coevaporo con CH2Cl2, y despues se trituro con eter dietilico, se filtro y se seco a succion para proporcionar clorhidrato de
5-(clorometil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol (0,67 g, rendimiento del 86 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 7,79 - 7,79 (m, 6H), 4,98 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
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2-(1-MetN-2-femMH-imidazol-5-N)acetomtnlo
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Este compuesto se sintetizo a partir de clorhidrato de 5-(clorometil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol como se describio en el ejemplo 77 etapa 1 (400 mg, rendimiento del 90 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 3H), 7,12 (s, 1 H), 3,79 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H11N3: 197,10; encontrado: 197,9 (M+H)+.
2-(1-MetN-2-femMH-imidazol-5-N)propanomtrilo
imagen337
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(1 -metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (170 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,52 -7,46 (m, 3H), 7,10 (m, 1 H), 4,00 -3,95 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H), 1,83 -1,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H13N3: 211,11; encontrado: 211,9 (M+H)+.
2-(1-MetN-2-femMH-imidazol-5-il)propan-1-amma
imagen338
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (155 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H17N3. 215,14; encontrado: 215,9 (M+H)+.
W-(2-(1-Metil-2-feml-1H-imidazol-5-il)propM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)mcotmamida
imagen339
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)propan-1-amina y acido
5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (35 mg, rendimiento del 28 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,36 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,28-9,26 (m, 2H), 8,84 -8,83 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 4H), 6,92 (s, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,66 - 3,61 (m, 1 H), 3,32 - 3,28 (m, 1 H), 3,22 - 3,17 (m, 1 H), 1,33-1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H19F3N6O2: 456,15; encontrado: 457,2 (M+H)+.
2-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidrooxazol-4-carboxilato de metilo
imagen340
Se anadio gota a gota /V,^-diisopropiletilamina (11ml, 63,3 mmol) a una solucion de clorhidrato de 5 4-fluorobenzoimidato de metilo (10 g, 52,74 mmol) y la sal HCl del ester metilico de DL-serina (9,9 g, 63,63 mmol) en
CH2Cl2 seco (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h y despues se
concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2O2 y la fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para conseguir 2-(4-fluorofenii)-4,5-dihidrooxazol-4-carboxilato de metilo (9,5 g, rendimiento del 81 %) en forma de un Kquido de color 10 naranja. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 8,02 -7,97 (m, 2H), 7,13 -7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,98 -4,92 (m, 1H), 4,73 -4,57
(m, 2H), 3,83 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H10FNO3: 223,06; encontrado: 223,8 (M+H)+.
2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-carboxilato de metilo
imagen341
Se anadio peroxido de benzoflo (0,49 g, 2,0 mmol) a una solucion de 2-(4-fluorofenil)-4,5-dihidrooxazol-4-carboxilato 15 de metilo (9,0 g, 40,3 mmol) en benceno seco (180 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 15 min. Despues, se anadio W-bromosuccinimida (8,6 g, 48,3 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo y el producto en bruto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con una solucion acuosa al 10 % de NaHCO3, H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 20 60-120, eluyente EtOAc al 10-15 % en eter de petroleo) para conseguir 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carboxilato de metilo
(6 g, rendimiento del 67 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,29 (s, 1 H), 8,14 -
8,10 (m, 2H), 7,19 - 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H8FNO3: 221,05; encontrado: 221,8 (M+H)+.
(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)metanol
25
imagen342
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carboxilato de metilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 4 (4,5 g, rendimiento del 86 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,06 -
8,01 (m, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,18 - 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H8FNO2: 193,05; encontrado: 193,8 (M+H)+.
30 2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-carbaldehido
imagen343
Este compuesto se sintetizo a partir de (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)metanol como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (2,8 g, rendimiento del 63 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 10,01 (s, 1H), 8,32 (s,
5
10
15
20
25
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
imagen344
Se anadieron KH2PO4 (712 mg, 5,23 mmol) y NaCN (251 mg, 5,12 mmol) a una solucion de 2-(4-fluorofe- niOoxazoM-carbaldehndo (500 mg, 2,62 mmol) en DMF-H2O (10 ml, 4:6, v/v). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(2-(4- fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo (500 mg, rendimiento del 87%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,20 - 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,62 (s, 1 H), 4,38 (s a, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7FN2O2: 218,05; encontrado: 218,8 (M+H)+.
2-Amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol
imagen345
Se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (0,35 ml, 4,60 mmol) a una suspension de NaBH4 (0 174 g, 4,60 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 °C, seguido de la adicion de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo (0 20 g, 0,92 mmol) tambien en porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h, y despues se concentro a presion reducida y se diluyo con agua enfriada con hielo. La mezcla se acidifico a pH ~2 usando HCl 1,5 N a 0 °C y despues se calento a 50 °C durante 20 min. La solucion se basifico con una solucion acuosa de NH4OH y el producto organico se extrajo con CHCh. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron a presion reducida para proporcionar 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol (120 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C11H11FN2O2: 222,08; encontrado: 222,8 (M+H)+.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-hidroxietM)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen346
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (70 mg, rendimiento del 39 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,51 (m, 1 H), 8,28 - 8,26 (m, 1 H), 8,08 - 8,01 (m, 3H), 7,73 (s, 1 H), 7,66 - 7,62 (m, 1 H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 5,05-5,03 (m, 1 H), 4,12 - 4,06 (ddd, J = 14,1 Hz, 6,3 Hz, 3,8 Hz, 1 H), 3,91 - 3,85 (m, 1 H), 3,77 (s a, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H14F4N4O4: 462,10; encontrado: 463,1 (M+H)+.
imagen347
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-(W-hidroxicarbamimidoil)nicotmico usando difluoroacetato de etilo 5 como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (100 mg, rendimiento del 30 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,94 (s a, 1 H), 9,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,76 - 8,75 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,73 - 7,47 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H5F2N3O3: 241,03; encontrado: 241,8 (M+H)+.
5-(5-(Difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-W-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-M)-2-metilpropM)mcotmamida
imagen348
10 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 5-(5-(di- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (45 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,20 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,82 - 8,78 (m, 1 H), 8,75 - 8,74 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,04 -8,00 (m, 3H), 7,74 -7,48 (m, 1 H), 7,38 -7,33 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,55 -3,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H18F3N5O3: 457,14; encontrado: 458,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 96
2-(Dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo
imagen349
Se disolvio 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carbaldeMdo (1,0 g, 5,23 mmol) en THF-MeOH (20 ml, 1:1 v/v). Esta solucion se anadio a una solucion de clorhidrato de dimetilamina (470 mg, 5,7 mmol) y NaCN (640 mg, 13,0 mmol) en agua. La 20 mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h, y despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida para proporcionar 2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo (1,0 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo, que se uso sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H12FN3O: 245,10; encontrado: 245,9 (M+H)+.
imagen350
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (0,6 g) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H16FN3O: 5 249,13; encontrado: 249,9 (M+H)+.
Clorhidrato de W-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzamida
imagen351
Se sintetizo A/-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzamida 10 a partir de 1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-W7,W7-dimetiletano-1,2-diamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol -3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6. La base libre se agito despues con HCl en solucion de dioxano (4 ml) durante 0,5 h a 0°Ca temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro y se trituro con eter dietilico para proporcionar clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (130 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un solido de color pardo claro. RMN 1H 15 (400 MHz, DMSO-da) 8 10,39 (s a, 1 H), 9,18 -9,15 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,55 -8,54 (m, 2H), 8,27 -8,25 (m, 1H), 8,21 -
8,19 (m, 1H), 8,11 -8,07 (m, 2H), 7,79 -7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 -7,41 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,84 -4,81 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,20 - 4,13 (m, 1 H), 3,87 - 3,82 (m, 1 H), 2,87 - 2,84 (dd, J = 6,9 Hz, 5,0 Hz, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H19F4N5O3: 489,14; encontrado: 490,2 (M+H)+.
Ejemplo 97
20 W-(2-(3-(4-Fluorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-N)-2-metNpropM)-5-(5-(2,2,2-trifluoroacetN)tiofen-2-N)mcotmamida
imagen352
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina y acido
5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (28 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un lfquido viscoso de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,01 - 8,98 25 (m, 1 H), 8,80 - 8,77 (m, 1 H), 8,51 - 8,48 (m, 1 H), 8,21 - 8,19 (m, 1 H), 8,01 - 7,96 (m, 4H), 7,24 - 7,19 (m, 2H),
5
10
15
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30
Ejemplo 98
5-Ciano-2-metoxibenzoato de metilo
imagen353
Una solucion de 5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (2 g, 11,2 mmol) en acetona seca (50 ml) se enfrio a 0 °C y se anadieron gota a gota K2CO3 (2,34 g, 16,9 mmol) seguido de Mel (1,1 ml, 16,9 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 65 °C durante 10 h y despues se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para producir 5-ciano-2-metoxibenzoato de metilo (600 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,78 - 7,74 (dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 7,08 - 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H9NO3: 191,06; encontrado: 191,8 (M+H)+.
Acido 5-ciano-2-metoxibenzoico
imagen354
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-ciano-2-metoxibenzoico como se describio en el ejemplo 43 etapa 2 (300 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 13,13 (s a, 1H),
8,02 -8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 -7,96 (dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,32 -7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C9H7NO3: 177,04; encontrado: 175,6 (M-H)-.
Acido 5-(N'-hidroxicarbamimidoM)-2-metoxibenzoico
imagen355
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-ciano-2-metoxibenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (300 mg) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C9H10N2O4: 210,06; encontrado:
210,8 (M+H)+.
Acido 2-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico
imagen356
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 5-(W-hidroxicarbamimidoil)-2-metoxibenzoico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (40 mg, rendimiento del 35 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,05 (s a, 1 H), 8,30 - 8,29 (d, J =
2,2 Hz, 1 H), 8,20 - 8,16 (dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7F3N2O4: 288,04; encontrado: 286,7 (M-H)-.
5
10
15
20
25
imagen357
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 2-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (40 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,64 -8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,45 -8,42 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,24 - 8,21 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,34 - 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,27 - 7,23(t, J =
8,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,72 - 3,71 (m, 2H), 1,41 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H20F4N4O4: 504,14; encontrado: 505,2 (M+H)+.
Ejemplo 99
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo
imagen358
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-5-il)acetomtnlo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (170 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (s, 1 H), 1,81 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H11FN2O: 230,09; encontrado: 230,9 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina
imagen359
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H15FN2O: 234,12; encontrado: 235,2 (M+H)+.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen360
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (30 mg, rendimiento del 15 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,48 - 8,47 (m, 1 H), 8,28 - 8,25 (m, 1 H), 8,00 - 7,97 (m, 3H), 7,68 - 7,64 (t, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (s, 1 H), 3,66 (s, 2H), 1,46 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H18F4N4O3: 474,13; encontrado: 475,2 (M+H)+.
imagen361
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo y clorhidrato de 5 2-cloro-W,A/-dimetiletanamina como se describio en el ejemplo 16 etapa 1b (400 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,10 -8,07 (m, 2H), 7,99 (m, 1 H), 7,29-7,25 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,24 -4,20 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,59 -2,46 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,23 -2,17 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C15H16FN3O: 273,13; encontrado: 274,2 (M+H)+.
3-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-W7,W7-dimetMbutano-1,4-diamma
10
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Se anadio cloruro de cobalto (II) (380 mg, 2,9 mmol) a una solucion de 4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil) oxazol-4-il)butanonitrilo (400 mg, 1,46 mmol) en metanol seco (10 ml) a 0 °C, seguido de borohidruro sodico (550 mg, 14,6 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se inactivo cuidadosamente con agua enfriada con hielo y se filtro a traves de un lecho de Celite. El filtrado se concentro a presion 15 reducida para proporcionar 3-(2-(4- fluorofenil)oxazol-4-il)-W'/,W'/-dimetilbutano-1,4-diamina en bruto (180 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C15H20FN3O: 277,16; encontrado:
278,2 (M+H)+.
W-(4-(Dimetilammo)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen363
20 Este compuesto se sintetizo a partir de 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-Wt,Wt-dimetilbutano-1,4-diamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (17 mg, rendimiento del 10 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,55 - 8,54 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,30 - 8,27 (m, 1 H), 8,08 - 8,02 (m, 3H), 7,82 (s, 1 H), 7,71 -7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 -7,21 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,76 -3,65 (m, 2H), 3,16 -3,10 (m, 1 H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,04 - 1,98 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H22F4N6O3: 518,17; encontrado: 519,2 (M+H)+.
25
imagen364
Este compuesto se sintetizo a partir de 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-W7,W7-dimetilbutano-1,4-diamina y acido 5 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (16 mg, rendimiento del
10 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,39 -9,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,85 -8,84 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,08 -8,05 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,26 -7,22 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,79 - 3,66 (m, 2H), 3,18 -3,11 (m, 1 H), 2,63 -
2,46 (m, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,06 -2,00 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C24H22F4N6O3: 518,17; encontrado: 519,2 (M+H)+.
10 Ejemplo 102
N-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-hidroxietM)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-N)mcotmamida
imagen365
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol y acido 5-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (120 mg, rendimiento del 45 %). RMN 1H 15 (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,13 -9,10 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,84 -8,83 (t,
J = 1,8 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,03 -8,00 (dd, J = 8,5 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,39 -7,35 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,74-5,73 (d, J =
5,2 Hz, 1 H), 4,85 - 4,81 (m, 1 H), 3,77 - 3,71 (m, 1 H), 3,56 - 3,49 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13F4N5O4: 463,09; encontrado: 464,0 (M+H)+.
Ejemplo 103
20 4-(Clorometil)-2-(4-clorofenil)oxazol
imagen366
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-clorobenzamida y 1,3-dicloroacetona como se describio en el ejemplo 74 etapa 1 (3,4 g, rendimiento del 46 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,01-7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,47 - 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 0,9 Hz, 2H).
25
imagen367
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)oxazol como se describio en el ejemplo 71 etapa 2 (1,7 g, rendimiento del 53%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,98 -7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 -7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1 5 H), 7,47 - 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 1,3 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7CIN2O: 218,02;
encontrado: 219,0 (M+H)+.
4-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo
imagen368
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 16 10 etapa 1b (140 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,00-7,97 (m, 2H), 7,74 (s, 1 H), 7,47 -7,45 (m, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,99 - 2,95 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,49 - 2,46 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C-^H-^ClNaO: 301,10; encontrado: 302,1 (M+H)+.
(4-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina
imagen369
15 Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C16H2qCIN30: 305,13; encontrado: 306,2 (M+H)+.
5
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imagen370
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 96 etapa 3 (12 mg, rendimiento del 5 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) [free amina] 8 8,56 (s, 1 H), 8,28 -8,26 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,13 -8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,02-8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 - 7,75 (m, 1 H), 7,66 - 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42 - 7,40 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,76 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 2,79 - 2,77 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,22 - 2,21 (m, 2H), 2,08 -
2,04 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23CIF3N5O3: 545,14; encontrado: 546,2 (M+H)+.
Ejemplo 104
2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo
imagen371
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (300 mg, rendimiento del 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,00 - 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,46 - 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,76 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H-nCl^O: 246,06; encontrado: 247,0 (M+H)+.
2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina
imagen372
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (155 mg, rendimiento del 59 %) y se uso sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H-i5ClN2O: 250,09; encontrado: 251,1 (M+H)+.
Clorhidrato de 2-(2-(4-dorofeml)oxazol-4-il)-2-metil-W-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan -1-amina
imagen373
Se sintetizo 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-W-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1- amina a partir de 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldel'ndo y 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina como se describio en el ejemplo 7 etapa 3. Despues, la amina libre se trato con HCl en dioxano (2 M) a 0 °C y se agito
5
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25
a temperature ambiente durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentre a presion reducida. El material en bruto se purifico mediante el lavado con hexano seco para conseguir clorhidrato de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-W-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1-amina (20 mg,
rendimiento del 6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,87 (s a, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,11 - 8,08 (m, 2H), 7,85 - 7,80 (m, 3H), 7,69 -7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 -7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,33 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H20CF3N4O2: 476,12; encontrado: 477,2 (M+H)+.
Ejemplo 105
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)etanamina
imagen374
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (70 mg) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C11H11FN2O: 206,09; encontrado: 206,8 (M+H)+.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-5-M)etM)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen375
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (28 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,56 - 8,55 (m, 1 H), 8,30 - 8,28 (dc, J = 7,8 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 8,06 - 8,04 (m, 1 H), 8,00 - 7,96 (dd, J = 9,0 Hz,
5,3 Hz, 2H), 7,71-7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (s, 1 H), 3,78 - 3,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,15 - 3,12 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H14F4N4O3: 446,10; encontrado: 447,0 (M+H)+.
Ejemplo 106
4-([1,1'-Bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo
imagen376
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-([1,1'-bifenil]-3-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 16 etapa 1 b (500 mg, rendimiento del 35 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,75 (m, 1 H), 7,64 - 7,60 (m, 3H), 7,53 - 7,51 (m, 2H),
7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 1 H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,23 - 2,20 (m, 4H). EM (ESI) m/z: Calculado para C19H20N2: 276,16; encontrado: 277,0 (M+H)+.
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imagen377
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-([1,1'-bifenM]-3-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (250 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,63 - 7,58 (m, 3H), 7,52 - 7,42 (m, 4H), 7,39 -7,32 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,37 -2,27 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,91 -1,86 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C19H24N2: 280,19; encontrado: 281,0 (M+H)+.
W-((4-([1,1'-Bifenil]-3-il)-1 -metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen378
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-([1,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y acido
3- (5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (60 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,39 (m, 1 H), 8,23 - 8,21 (m, 1 H), 7,90 - 7,88 (m, 1 H), 7,64 - 7,54 (m, 4H), 7,49 - 7,47 (m, 3H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1 H), 3,60 (m, 2H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 4H), 2,23 (m, 3H), 2,11 - 2,06 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C29H27F3N4O2: 520,21; encontrado: 521,2 (M+H)+.
Ejemplo 107
4- (Clorometil)-2-(4-metoxifenil)oxazol
imagen379
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-metoxibenzamida y 1,3-dicloroacetona como se describio en el ejemplo 74 etapa 1 (2,3 g, rendimiento del 78 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,98 - 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (s, 1 H), 6,97 -6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H-i0ClNO2: 223,04; encontrado: 223,8 (M+H)+.
2-(2-(4-Metoxifenil)oxazol-4-il)acetonitrilo
imagen380
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(clorometil)-2-(4-metoxifenil)oxazol como se describio en el ejemplo 71 etapa 2 (0,65 g, rendimiento del 57 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,97 - 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (s, 1 H), 6,99 -6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H10N2O2: 214,07; encontrado: 214,8 (M+H)+.
imagen381
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (130 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12 H14N2O2: 5 218,11; encontrado: 218,8 (M+H)+.
W-(2-(2-(4-MetoxifenM)oxazol-4-M)etM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-N)mcotmamida
imagen382
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (35 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un 10 solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,47 (m, 1 H), 9,34 (m, 1 H), 8,90 - 8,89 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,08 -
8,06 (m, 1 H), 8,03 - 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1 H), 6,99- 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 - 3,84 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (t, J = 5,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H16F3N5O4: 459,12; encontrado: 460,1 (M+H)+.
Ejemplo 108
Acido 2-cloro-5-cianobenzoico
15
imagen383
Una solucion de NaNO2 (2,21 g, 32 mmol) en agua (10 ml) se anadio a una solucion de acido 5-amino-2-clorobenzoico (5,0 g, 29,14 mmol) en agua (40 ml) a 0 °C, seguido de la adicion de HCl conc. (10 ml) a -5 °C. La mezcla de reaccion se agito a -5 °C durante 1 h mas y despues se anadio gota a gota la solucion de diazonio en una solucion de cuprotetracianuro potasico [preparado mediante la adicion gota a gota de una solucion de KCN (10 g, 15,38 mmol) en 20 agua (18 ml) a una solucion de CuSO4 (7 g, 43,8 mmol) en agua (12 ml) a 70 °C] a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se acidifico con una solucion HCl 1,5 N y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente MeOH al 1-2% en CHCh) para conseguir acido 2-cloro-5-cianobenzoico (1,8 g, rendimiento del 34 %). RMN Yl (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,92 (s a, 1 25 H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,02 - 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 7,80 - 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z:
Calculado para CsH4ClNO2: 180,99; encontrado: 179,6 (M-H)-.
imagen384
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 2-cloro-5-cianobenzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (300 mg, rendimiento del 44%). RMN 1H 5 (400 MHz, CDCla) 8 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7. 98 - 7,95 (m, 2H), 7,66 - 7,63 (m, 1 H), 7,56 - 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,48 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,17-7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,68 - 3,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H17CIFN3O2: 397,10; encontrado: 396,4 (M-H)-.
Acido 4-Cloro-3-((2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)carbamoil)benzohidraz6mco
imagen385
10 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-cloro-5-ciano-N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil}benzamida como se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (230 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,74 - 7,73 (m, 2H), 7,67 - 7,63 (m, 1 H), 7,46 - 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,24 -7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,40 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H20CFN4O3: 430,12; encontrado:
429,4 (M-H)'.
15 2-Cloro-N-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen386
Este compuesto se sintetizo a partir del acido 4-cloro-3-((2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)carbamoil) benzohidrazonico como se describio en el ejemplo 1 etapa 5 (100 mg, rendimiento del 37 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,15 - 8,12 (m, 2H), 8,07 - 8,04 (m, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,68 - 7,66 (m, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 20 1,43 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H17CF4N4O3: 508,09; encontrado: 509,1 (M+H)+.
Ejemplo 109
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen387
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 25 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (18 mg, rendimiento del 12 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,55 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,09 - 8,05 (m, 3H), 7,78 (s, 1 H), 7,71 - 7,68
5
10
15
20
25
30
(t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24-7,19 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,41 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H18F4N4O3: 474,13; encontrado: 475,1 (M+H)+.
Ejemplo 110
1-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)etanona
imagen388
Una solucion de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carbaldel'ffdo (400 mg, 2,09 mmol) en cloroformo seco (5 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio una solucion recien preparada de diazometano en eter (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h y se inactivo con una solucion acuosa al 10 % de NaHCO3. El producto en bruto se extrajo con CH2O2 y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 5-8 % en eter de petroleo) para proporcionar 1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanona (250 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,25 (s, 1 H), 8,12 - 8,09 (m, 2H), 7,21 - 7,17 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H8FNO2: 205,05; encontrado: 205,9 (M+H)+.
3-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidroxipropanonitrilo
imagen389
Una solucion de 1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanona (250 mg, 1,22 mmol) en DMF-H2O (7 ml; 2:5 v/v) se enfrio a 0 °C y se anadio KH2PO4 (327 mg, 2,4 mmol), seguido de KCN (116 mg, 1,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C 10 h y despues se diluyo con agua. El producto organico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente 8-12 % EtOAc en eter de petroleo) para proporcionar 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidroxipropanonitrilo (60 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,11 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,03 - 7,98 (dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (t J = 8,9 Hz, 2H), 6,13 - 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,93 - 4,87 (m, 1 H), 2,98 - 2,93 (dd, J = 8,9 Hz, 5,8 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H9FN2O2: 232,06; encontrado: 233,0 (M+H)+.
3-Amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1-ol
imagen390
Este compuesto se sintetizo a partir de 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidroxipropanonitrilo como se describio en el ejemplo 94 etapa 6 (110 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H13FN2O2: 236,10; encontrado: 237,0 (M+H)+.
5
10
15
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Este compuesto se sintetizo a partir de 3-amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1-ol y acido 3-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (35 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,80-8,77 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,20 - 8,18 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 8,13 - 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,99 - 7,96 (dd, J = 8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,72 - 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,37 -7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,44 -5,43 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,69 -4,65 (m, 1 H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,17 -2,08 (m, 1 H), 1,99 - 1,90 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H16F4N4O4: 476,11; encontrado: 477,1 (M+H)+.
Ejemplo 111
2-(4-Bromofenil)-4-(clorometil)oxazol
O
imagen392
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-bromobenzamida y 1,3-dicloroacetona como se describio en el ejemplo 74 etapa 1 (1,5 g, rendimiento del 14 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 7,92 - 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,61 - 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C-i0H7BrClNO: 272,94; encontrado: 273,8 (M+H)+.
2-(2-(4-Bromofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo
imagen393
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-bromofenil)-4-(clorometil)oxazol como se describio en el ejemplo 71 etapa 2 (1,4 g, rendimiento del 76 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,90 - 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 - 7,74 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,63 -7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 1,3 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C-nHyBr^O: 261,97; encontrado: 262,9 (M+H)+.
2-(2-(4-Bromofenil)oxazol-4-il)etanamina
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (0,4 g, rendimiento del 56 %) en forma de un lfquido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,02 (m, 1 H), 7,89 - 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 - 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,96 - 2,91 (m, 2H), 2,73 - 2,68 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C^H-i-iBr^O: 266,01; encontrado: 267,1 (M+H)+.
imagen395
Se anadio trietilamina (0,31 ml, 2,24 mmol) a una solucion de 2-(2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)etanamina (0,4 g,
1,49 mmol) en metanol seco (20 ml), seguido de trifluoro acetato de etilo (0,27 ml, 2,25 mmol) gota a gota at 0 °C. La 5 mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente MeOH al 1 % en CHCh) para proporcionar N-(2-(2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,26 g, rendimiento del 48 %) en forma de un solido de 10 color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,98 -7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 -7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (m, 1 H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H10BrFaN2O2: 361,99; encontrado: 362,5 (M+H)+.
W-(2-(2-(4-Cianofeml)oxazol-4-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida
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15 Se disolvio W-(2-(2-(4-Bromofenil)oxazol-4-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (200 mg, 0,55 mmol) en DMF seca (10 ml) y la solucion se purgo con argon durante 10 min. Se anadieron Zn(CN)2 (97 mg, 0,83 mmol) y PdCh(dppf) (302 mg, 0,04 mmol) a la mezcla de reaccion y se calento a 150 °C durante 48 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida para 20 conseguir N-(2-(2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (150 mg), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C14H10F3N3O2: 309,07; encontrado: 307,9 (M-H)-.
4-(4-(2-Aminoetil)oxazol-2-il)benzonitrilo
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Se anadio en porciones K2CO3 (0,20 g, 1,45 mmol) a una solucion de N-(2-(2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)etil)-
25 2,2,2-trifluoroacetamida (0,15 g, 0,49 mmol) en metanol seco:agua (10 ml, 7:3 v/v). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h y despues se diluyo con agua. El producto en bruto se extrajo con cloroformo. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para conseguir
4-(4-(2-aminoetil)oxazol-2-il)benzonitrilo (80 mg), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H11N3O: 213,09; encontrado: 214,0 (M+H)+.
30 N-(2-(2-(4-Cianofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(2-aminoetil)oxazol-2-il)benzonitrilo y acido 5-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-N)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (30 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,69 (m, 1 H), 9,47 (m, 1 H), 9,18 (m, 1 H), 8,18 - 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78 - 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1 H), 3,92 - 3,91 (m, 2H), 3,05 - 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H13F3N6O3: 454,10; encontrado: 453,2 (M-H)-.
Ejemplo 112
4-(Clorometil)-2-(2-fluorofenil)oxazol
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Una mezcla de 2-fluorobenzamida (500 mg, 3,59 mmol) y 1,3-dicloroacetona (1,82 g, 14,36 mmol) se calento a 130 °C durante 2 h en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 2-3% en eter de petroleo) para proporcionar
4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)oxazol (500 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,08 -8,02 (td, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 -7,43 (m, 1H), 7,28 -7,18 (m, 2H), 4,61 (d, J = 0,7 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C10H7CFNO: 211,02; encontrado: 211,9 (M+H)+.
2-(2-(2-Fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo
imagen400
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)oxazol como se describio en el ejemplo 71 etapa 2 (0,2 g, rendimiento del 29 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,05 - 8,00 (td, J =
7,6 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 7,82 -7,81 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,30 -7,20 (m, 2H), 3,77 (d, J = 1,1 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H7FN2O: 202,05; encontrado: 202,9 (M+H)+.
2-(2-(2-Fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(2-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 42 etapa 1 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) mlz: Calculado para C11H11FN2O: 206,09; encontrado: 207,0 (M+H)+.
W-(2-(2-(2-Fluorofeml)oxazol-4-M)etM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(2-fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (10 mg, rendimiento del 6 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,90 - 8,89 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,03 - 7,99 (td, J = 7,7 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,56 - 7,51 (m, 1 H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 3,80 - 3,76 5 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,00 - 2,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H13F4N5O3: 447,10; encontrado:
448,1 (M+H)+.
Ejemplo 113
1-(5-Bromotiofen-2-il)-2,2-difluoroetanona
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10 Una solucion de 2-bromotiofeno (0,5 g, 3,00 mmol) en THF seco (5 ml) se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota diisopropilamida de litio recien preparada (preparada a partir de diisopropil amina (0,5 ml, 3,60 mmol) y nBuLi (2,3 ml, 3,60 mmol, 1,6 M en THF). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. Se anadio gota a gota difluoro acetato de etilo (409 mg, 3,30 mmol) a -78 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h, despues se calento lentamente a temperatura ambiente y se inactivo con una solucion saturada de NH4CL El producto organico se extrajo con EtOAc y 15 se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se concentro a presion reducida para conseguir 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2-difluoroetanona (500 mg, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,77 - 7,75 (m, 1 H), 7,21 - 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 6,27 - 6,00 (m, 1 H).
Acido 3-(5-(2,2-difluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico
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20 Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2-difluoroetanona como se describio en el ejemplo 88 etapa 3 (300 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un solido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,24 (s a, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,15 -8,14 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,09 -8,06 (m, 1 H), 8,01 -7,99 (m, 1 H), 7,88 -7,87 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,65 - 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 - 6,85 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H8F2O3S: 282,02; encontrado: 280,8 (m-H)-.
25 3-(5-(2,2-DifluoroacetN)tiofen-2-N)-N-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-M)-2-metilpropM)benzamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(2,2- difluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (60 mg, rendimiento del 34 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,51 -8,48 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,19 -8,15 (m, 2H), 8,02 -7,97 (m, 3H), 7,90 -7,88 (m, 1 H), 7,84 30 -7,83 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,61 -7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 -7,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 -6,90 (m, 1 H), 3,52 -3,50
(d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H21F3N2O3S: 498,12; encontrado: 499,1 (M+H)+.
imagen406
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromotiazol-5-carbaldel'ndo como se describio en el ejemplo 88 etapa 1 5 (0,6 g, rendimiento del 44 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,63 (s, 1 H), 5,37-5,29 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 5,0 Hz, 1 H).
1-(2-Bromotiazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetanona
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Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(2-bromotiazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (0,35 g, rendimiento del 59 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,32 (m, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para 10 CaHBrFaNOS: 260,89; encontrado: 261,0 (M+H)+.
Acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiazol-2-il)benzoico
imagen408
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(2-bromotiazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetanona como se describio en el ejemplo 88 etapa 3 (120 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C12H6F3NO3S: 15 301,00; encontrado: 299,9 (M-H)".
N-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-metilpropM)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiazol-2-il)benzamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiazol-2-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (7 mg, rendimiento del 3 %). 20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 -8,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (m, 1 H), 8,28 (m, 2H), 8,10 -8,08 (m, 1 H), 8,02 - 8,00 (m, 2H), 7,94 (m, 1 H), 7,61 - 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,51 - 3,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H19F4N3O3S: 517,11; encontrado: 516,1 (M-H)-.
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4-(((ferc-Butildifemlsilil)oxi)metil)-2-femMH-imidazol
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Se anadio gota a gota ‘BuPt^SiCI (5,5 g, 19,9 mmol) a una suspension de 2-fenil-1H-imidazol-4-metanol (2,9 g, 16,65 mmol) e imidazol (1,7 g, 24,97 mmol) en CH2Cl2 seco (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 8 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y la fase organica se lavo con una solucion al 10 % de NaHCO3, agua y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para producir 4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-fenil-1H-imidazol (5,7 g, rendimiento del 83 %), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. RMN 1H (300 MHz, CdCI3) 8 7,77 - 7,69 (m, 6H), 7,46-7,37 (m, 9H), 6,95 (m, 1 H), 4,81 (s, 2H), 1,09 (s, 9H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H28N2OSL 412,20; encontrado: 413,3 (M+H)+.
4-(((ferc-Butildifemlsilil)oxi)metil)-1-metil-2-feml-1H-imidazol
imagen411
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-fenil-1H-imidazol como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (1,25 g, rendimiento del 21 %) en forma de un Ifquido viscoso de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,82 - 7,75 (m, 3H), 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,61-7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 6H), 6,95 (s, 1H), 5,14 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,13 (s, 9H). EM (ESI) m/z: Calculado para C2yH30N2OSi: 426,21; encontrado: 427,3 (M+H)+.
(1-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)metanol
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Una solucion de 4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol (1,25 g, 2,93 mmol) en THF seco (25 ml) se enfrio a 0°Cy se anadio gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (5,9 ml, 5,86 mmol, 1 M en THF). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito adicionalmente durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (silice malla 60-120, eluyente MeOH al 2-4 % en CH2CI2) para conseguir (1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)metanol (0,26 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,68 - 7,66 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,11 (s, 1 H), 4,92 (s a, 1 H), 4,37 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C11H12N2O: 188,09; encontrado: 188,9 (M+H)+.
4-(Clorometil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol
imagen413
Este compuesto se sintetizo a partir de (1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)metanol como se describio en el ejemplo 93 etapa 3 (0,28 g, en bruto) en forma de sal clorhidrato en forma de un solido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,90 (s, 1 H), 7,82 - 7,80 (m, 2H), 7,70 - 7,66 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
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2-(1-Metil-2-femMH-imidazol-4-il)acetomtrilo
imagen414
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(clorometil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol como se describio en el ejemplo 77 etapa 1 (120 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un Kquido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 7,02 (s, 1 H), 3,75 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H11N3: 197,10; encontrado: 197,9 (M+H)+.
2-(1-Metil-2-femMH-imidazol-4-il)propanomtrilo
imagen415
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (60 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,62 -7,59 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,01 (s, 1 H), 4,01 -3,94 (c, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3H), 1,71 -1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H13N3: 211,11; encontrado: 212,0 (M+H)+.
2-(1-Metil-2-femMH-imidazol-4-il)propan-1-amma
imagen416
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)propanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (60 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H17N3: 215,14; encontrado: 216,0 (M+H)+.
W-(2-(1-Metil-2-feml-1H-imidazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen417
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)propan-1-amina y acido 5-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (10 mg, rendimiento del 16%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,16 -9,15 (m, 1 H), 8,87 -8,86 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 3H), 6,81 (s, 1 H), 4,02 - 3,96 (ddd, J = 12,9 Hz, 6,2 Hz, 4,3 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,42 -3,35 (ddd, J = 12,9 Hz, 9,4 Hz, 3,2 Hz, 1 H), 3,15 -3,10 (m, 1 H), 1,40 - 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H19F3N6O2: 456,15; encontrado: 457,3 (M+H)+.
imagen418
Este compuesto se sintetizo a partir de 5-bromofuran-2-carbaldel'ndo como se describio en el ejemplo 88 etapa 1 5 (2,6 g, rendimiento del 62 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 6,52 - 6,51 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 6,36 - 6,35 (d, J = 3,5 Hz, 1
H), 5,07 - 4,98 (m, 1 H), 2,91 - 2,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
1-(5-Bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona
imagen419
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(5-bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describio en el ejemplo 47 10 etapa 2 (1,2 g, rendimiento del 47 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 7,46 -7,44 (m, 1 H), 6,66 -6,65 (d, J = 3,7 Hz, 1 H).
Acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-2-il)benzoico
imagen420
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(5-bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona como se describio en el ejemplo 88 etapa 3 (500 mg, en bruto). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,26 (s a, 1H), 8,41 (m, 1 H), 8,19 -8,16 (m, 1 H), 8,05 - 15 8,03 (m, 1 H), 7,98 - 7,97 (m, 1 H), 7,70-7,67 (m, 1 H), 7,58 - 7,57 (m, 1 H).
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-metilpropM)-3-(5-(2,2,2-tnfluoroacetM)furan-2-il)benzamida
imagen421
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-2-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (20 mg, rendimiento del 6 %). 20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,52 -8,49 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,30 -8,29 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,09 -8,06 (dt, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 8,01 -7,98 (m, 4H), 7,94 -7,92 (dt, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,66 -7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,51 -7,50 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,35 - 7,31 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,52 - 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H20F4N2O4: 500,14; encontrado: 499,4 (M-H)-.
4-(Dimetoximetil)-2-(4-fluorofenil)oxazol
imagen422
Se anadieron metoxitrimetilsilano (545 mg, 5,23 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsilMo (30 mg, 0,13 mmol) a 5 una solucion de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carbaldel'ndo (500 mg, 2,62 mmol) en CH2Ch seco (2 ml) a -78 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 24 h, se inactivo con una solucion saturada de NaHCO3 y el producto en bruto se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con una solucion al 10% de NaHCO3, agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida para conseguir 4-(dimetoximetil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (400 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. 10 RMN rH (400 MHz, CDCl3) 8 8,08 -8,05 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,16 -7,12 (m, 2H), 5,50 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 3,41 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H12FNO3: 237,08; encontrado: 259,9 (M+Na)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxiacetonitrilo
imagen423
Se anadio cianuro de trimetilsililo (4,13 g, 41,76 mmol) a una solucion de 4-(dimetoximetil)-2-(4-fluorofenil}oxazol 15 (400 mg, 1,69 mmol) a temperatura ambiente, seguido de dietileterato de trifluoruro de boro (37 mg, 0,26 mmol). La
mezcla de reaccion se agito durante 20 min, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice malla 60-120, eluyente EtOAc al 8-10% en eter de petroleo) para proporcionar 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)- 20 2-metoxiacetonitrilo (100 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un lfquido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,08 - 8,06 (m, 2H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 5,29 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C12H9FN2O2: 232,21; encontrado: 232,9 (M+H)+.
2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxietanamina
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W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metoxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
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Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxietanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (44 mg, rendimiento del 5 22 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,56 -8,55 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,29 -
8,26 (dt, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,11 -8,06 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,67 -7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,22 -7,19 (m, 1 H), 7,17 - 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,54 - 4,51 (dd, J = 5,9 Hz, 5,1 Hz, 1 H), 4,12 - 4,06 (ddd, J = 13,9 Hz, 6,5 Hz, 4,9 Hz, 1 H), 3,87 - 3,81 (ddd, J =13,9 Hz, 6,1 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H16F4N4O4: 476,11; encontrado: 475,6 (M)'.
10 Ejemplo 118
2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)propanonitrilo
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A una solucion en agitacion de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (500 mg, 2,29 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se anadio LiHMDS (1 M en THF; 2,06 ml, 2,06 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 10 min. 15 Despues, se anadio gota a gota yodometano (0,12 ml, 2,06 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. La fase organica se concentro a presion reducida para dar el producto bruto; que se purifico sobre un sistema de cromatograffa en columna automatizado Teledyne ISCO (EtOAc al 0 - 30 % / Hexanos) para dar 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanonitrilo (180 mg, rendimiento del 34 %). EM 20 (ESI) m/z: Calculado para C12H9FN2S: 232,05; encontrado: 233,1 (M+H)
2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)propan-1-amina
imagen427
A una solucion en agitacion de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanonitrilo (140 mg, 0,6 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se le anadio borano (1M en THF; 3,01 ml, 3,01 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 25 temperatura ambiente durante 1 h y despues se calento a 40 °C durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo con MeOH (~5eq, -0,2 ml) y se dejo calentar a temperatura ambiente en la que se anadio una solucion de HCl 2 N hasta que el pH ~ 2. La mezcla de reaccion se calento a reflujo a 65 °C durante 15 min y despues se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El solido obtenido se trituro con eter dos veces y diclorometano otras dos veces. El solido restante se disolvio en agua (-50 ml) y se basifico a pH -11 con microgranulos 30 de NaOH. Despues, la mezcla acuosa se extrajo con eter y se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para dar2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propan-1-amina (75 mg, rendimiento del 52 %), que se llevo a cabo sin purificacion adicional; EM (ESI) m/z: Calculado para C12H13FN2S: 236,08; encontrado: 237,1 (M+H)+.
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30
W-(2-(4-(4-Fluorofeml)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
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2- (4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)propan-1-amina (50 mg, 0,21 mmol), acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-
3- il)benzoico (54,62 mg, 0,21 mmol), clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (81,12 mg, 0,42 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (45,74 mg, 0,39 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 ml) a temperature ambiente. Despues, se introdujo diisopropiletilamina (DIEA) (0,147 ml, 0,85 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (100 ml) y se lavo con agua (1 X 20 ml) y salmuera (1 X 20 ml). Despues, la fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar el producto bruto, que se purifico en un sistema de cromatograffa en columna automatizado Teledyne ISCO (EtOAc al 0 - 30% / Hexanos) para dar W-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (36 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (CDCla) 6 8,50 (1 h, s), 8,23 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,03 (1 H, 1 H, d, J = 8 Hz), 7,85-7,81 (3H, m), 7,58 (1 H, t), 7,35 (1 H, s), 7,03 (2H, m), 4,05 (1 H, m), 3,65 (1 H, m), 1,54 (3H, d, J = 8 Hz). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H16F4N4O2S: 476,09; encontrado: 477,1 (M+H)+.
Ejemplo 119
W-((4-(4-Femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida
imagen429
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describio en el ejemplo 118 etapa 3 (0,022 g, rendimiento del 15 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 8,650-8,681 (t, 1 H), 6 8,132 (s, 2 H), 6 8,071 (s, 1 H), 6 7,973-7,991 (d, 1 H), 6 7,897-7,915 (d, 1 H), 7,826-7,846 (d, 1 H), 7,786-7,797 (d, 1 H), 7,532-7,571 (t, 1 H), 7,320-7,357 (t, 2 H), 7,254-7,272 (d, 1 H), 3,814-3,843 (d 2 H), 3,553-3,568 (d, 2 H), 3,282-3,409 (d, 2 H), 2,22-2,26 (d, 2 H), 1,936-2,006 (m, 2 H); EM (ESI+) m/z 555,1 (M - H).
Ejemplo 120
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen430
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-
1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (45 mg, rendimiento del 27%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,91 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,00 - 7,97 (m, 3H), 7,747,70 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,37- 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 2H), 2,84 - 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H14F4N4O3: 446,10; encontrado: 447,2 (M+H)+.
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W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-metilpropM)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen431
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido
5-(5-tnfluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-nicotmico como se describiO en el ejemplo 8 etapa 6 (19 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 2H), 7,78 (s, 1 H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,42(s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H17F4N5O3: 475,13; encontrado: 476,2 (M+H)+.
Ejemplo 122
2-(3-Bromofenil)-2-metilpropanonitrilo
imagen432
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(3-bromofeml)acetomtrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 usando yodometano, (1,2 g, usado en bruto) y se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C10H-i0BrN: 223,00; encontrado: 224,0 (M+H)+.
2-(3-Bromofenil)-2-metilpropan-1-amina
imagen433
Este compuesto se sintetizO a partir de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (1,3 g, usado en bruto) y se llevO a cabo sin purificaciOn adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C10H14BrN: 227,03; encontrado: 228,0 (M+H)+.
W-(2-(3-Bromofeml)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen434
Este compuesto se sintetizO a partir de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describiO en el ejemplo 8 etapa 6 (90 mg, rendimiento del 83 %). EM (ESI) mlz: Calculado para C20H17BrF3NaO2: 467,05; encontrado: 468,0 (M+H)+.
W-(2-([1,1'-Bifeml]-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen435
Una soluciOn de W-(2-(3-bromofenil)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (30 mg, 0,064 mmol) y acido fenil borOnico (39 mg, 0,32 mmol) en THF (1,2 ml) se desgasificO con nitrOgeno. Se anadieron
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dicloro[1,1' bis(di-terc-butilfosfino)]ferroceno paladio (II) (5 mg, 0,006 mmol) y carbonato potasico 1 M (1,2 ml). La reaccion se calento durante una noche a 60 °C. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico. El material en bruto se purifico por TLC prep. usando EA al 30 %/hexanos para producir W-(2-([1,1’-bifenil]-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (6 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 8,29 (s, 1H) 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64-7,30 (m, 10H) 5,88 (s, 1 H), 3,73 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H). EM (ESI) mlz: Calculado para C26H22F3N3O2: 465,17; encontrado: 466,2 (M+H)+.
Ejemplo 123
W-(2-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenM]-3-M)-2-metNpropM)-3-(5-(trifluorometN)-1,2,4-oxadiazol-3-N)benzamida
imagen436
Este compuesto se sintetizo a partir de N-(2-(3-bromofenil)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxa- diazol-3-il)benzamida y acido 4-fluoroboronico como se describio en el ejemplo 122 etapa 4 (8 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,27 (s, 1 H) 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60-7,38 (m, 8H)
7,11 (m, 1 H), 5,71 (s, 1 H), 3,73 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H). EM (ESI) mlz: Calculado para C26H21F4N3O2: 483,16; encontrado: 484,2 (M+H)+.
Ejemplo 124
2-(4-(3,5-Difluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo
imagen437
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-bromo-1-(3,5-difluorofenil)etanona como se describio en el ejemplo 1 etapa 1 (3 g, rendimiento del 94 %). eM (ESI) m/z: Calculado para C11H6F2N2S: 236,02; encontrado: 237,1 (M+H)+.
4-(4-(3,5-Difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo
imagen438
imagen439
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (1 g, en bruto), y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado 5 para C15H16F2N2OS: 310,10; encontrado: 311,1 (M+H)+.
W-((4-(4-(3,5-Difluorofeml)tiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-M)metN)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-N)
benzamida
imagen440
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metan-amina y acido 10 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (20 mg, rendimiento del 10 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,45 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,35 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,73 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,05 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H19F5N4O3S: 550,11; encontrado: 551,1 (M+H)+.
Ejemplo 125
15 2-(4-(3,5-Difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo
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imagen442
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrMo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (1 g, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H14F2N2S: 268,08; encontrado: 269,1 (M+H)+.
W-(2-(4-(3,5-Difluorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen443
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (85 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,54 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,04 (m, 1 H) 7,62 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,47(s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,72 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H17F5N4O2S: 508,10; encontrado: 509,1 (M+H)+.
Ejemplo 126
2-(2-Feniloxazol-4-il)etanamina
imagen444
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-feniloxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 4 (400 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) mlz: Calculado para C11H12N2O: 188,09; encontrado: 189,1 (M+H)+.
W-(2-(2-Femloxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen445
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-feniloxazol-4-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-
1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (40 mg, rendimiento del 25%). RMN 1H (CDCla) 8 8,59 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,05 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,93 (m, 2H). EM (ESI) mlz: Calculado para C21H15F3N4O3: 428,11; encontrado: 429,1 (M+H)+.
Ejemplo 127
W-(2-(2-Femloxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen446
5
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15
20
25
30
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-feniloxazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol -3-il)nicot^nico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (42 mg, rendimiento del 32 %). RMN 1H (CDCh) 8 9,46 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,87 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,06-7,96 (m, 3H), 7,57-7,44 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 2,93 (t, J = 6,3 Hz, 2H). EM (ESI) mlz: Calculado para C20H14F3N5O3: 429,10; encontrado: 430,1 (M+H)+.
Ejemplo 128
2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)etanamina
imagen447
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describio en el ejemplo 64 etapa 4 (466 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) mlz: Calculado para C^H-nCl^O: 222,06; encontrado: 223,1 (M+H)+.
N-(2-(2-(4-Clorofeml)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen448
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)etanamina y acido 3-(5-(trifluorometil)-
1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (4 mg, rendimiento del 2 %). RMN 1H (CDCh) 8 8,55 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H),7,68-7,54 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,94 (m, 2H). EM (ESI) mlz: Calculado para C21H14CF3N4O3: 462,07; encontrado: 463,1 (M+H)+.
Ejemplo 129
N-(2-(2-(4-Clorofeml)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotmamida
imagen449
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-
1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (14 mg, rendimiento del 10%). RMN 1H (CDCl3) 8 9,45 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 3,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H). EM (ESI) mlz: Calculado para C20H13CF3N5O3: 463,07; encontrado: 464,1 (M+H)+.
Ejemplo 130
N-(2-Metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida
imagen450
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propan-1-amina y acido 5-(5-(trifluorome- til)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (19 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (CDCl3) 8 9,45 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,03 (s, 2H), 7,51-7,40 (m, 4H), 3,62 (s a, 2H), 1,42 (s, 6H). EM (ESI) mlz: Calculado para C22H18F3N5O3: 457,14; encontrado: 458,1 (M+H)+. Ejemplo 131
5
10
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25
imagen451
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describio en el ejemplo 1 etapa 2 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional EM (ESI) m/z: Calculado para C13HnClN2O: 246,06; encontrado: 247,1 (M+H)+.
2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina
imagen452
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describio en el ejemplo 1 etapa 3 (100 mg, en bruto) y se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H15ClN2O: 250,09; encontrado: 251,1 (M+H)+.
W-(2-(2-(4-Clorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen453
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(tri- fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (8 mg, rendimiento del 14%). RMN 1H (CDCl3) 8 8,59 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H) 7,49 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,03 (s, 2H), 1,40 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H18CF3N4O3: 490,10; encontrado: 491,1 (M+H)+.
Ejemplo 132
3-(3-(5-(Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamido)propanoato de metilo
imagen454
Este compuesto se sintetizo a partir de metil 3-aminopropanoato y acido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (120 mg, rendimiento del 75 %). EM (ESI) mlz: Calculado para C14H12F3N3O4: 343,08; encontrado: 344,1 (M+h)+.
Acido 3-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamido)propanoico
imagen455
Una solucion de hidroxido sodico (0,2 ml, 5 M) se anadio a una solucion de 3-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzamido)propanoato de metilo en THF/MeOH/agua (4:1:1, 15 ml). La reaccion se agito durante 30 min y se acidifico con HCl 2 M. La reaccion se extrajo con acetato de etilo varias veces, se seco sobre sulfato sodico y se uso en bruto. EM (ESI) m/z: Calculado para C13H10F3N3O4: 329,06; encontrado: 330,1 (M+H)+.
5 W-(2-(3-Feml-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
imagen456
Se anadieron HOBt (47 mg, 0,35 mmol), EDCI (67 mg, 0,35 mmol), y diisopropiletilamina (0,7 ml, 1,0 mmol) a una solucion de acido 3-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamido)propanoico (115 mg, 0,35 mmol) y W-hidroxibenzoimidamida (47 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (3,5 ml) con unas gotas de DMF. La reaccion se agito 10 1 h y despues se anadio tolueno y la reaccion se calento a 90 °C durante 1 h. La reaccion se diluyo con acetato de etilo
y la fase organica se lavo con bicarbonato sodico saturado y se seco sobre sulfato sodico. El producto se purifico sobre fase inversa usando agua/acetonitrilo para dar N-(2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluor- ometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (10 mg, rendimiento del 7 %). RMN 1H (CDCh) 8 8,60 (s, 1 H), 8,22 (m, 1 H), 8,10 (m, 3H,) 7,60 (m, 1 H), 7,55-7,45 (m, 3H), 4,05 (m, 2H), 3,26 (m, 2H). EM (ESI) mlz: Calculado para C20H14F3N5O3: 15 429,10; encontrado: 430,1 (M+H)+.
Ejemplo 133
1-Bencil-5-feml-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
imagen457
Se anadio bromuro de bencilo (696 mg, 4,01 mmol) a 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (880 mg, 4,1 mmol) y 20 carbonato potasico (562 mg, 4,01) en DMF (8 ml). La reaccion se agito durante varias h y despues se diluyo con agua. La mezcla se lavo varias veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico sobre ISCO usando un gradiente de acetato de etilo al
0-100 %/hexano para dar 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,3 g, cuantitativo). EM (ESI) m/z: Calculado para C19H18N2O2: 306,14; encontrado: 307,1 (M+H)+.
25 (1-Bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metanol
imagen458
A 0 °C, se anadio LAH (1,8 ml, 3,7 mmol, 2 M en THF) a 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (560 mg, 1,8 mmol) en THF (18 ml). La reaccion se agito durante 10 min y despues se calento a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio lentamente un mmimo de agua a la reaccion seguido de 1 ml de hidroxido sodico 5 M. La reaccion se 30 agito durante 30 min, se anadio sulfato sodico y los solidos se retiraron por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para producir (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metanol en bruto, que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C17H16N2O: 264,13; encontrado: 265,1 (M+H)+.
1-Bencil-3-(bromometM)-5-femMH-pirazol
imagen459
Se anadio tetrabromuro de carbono (2,5 g, 7,6 mmol) y despues trifenilfosfina (2,0 g , 7,6 mmol) a (1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)metanol (1,0 g, 3,8 mmol) en diclorometano (38 ml) a 0 °C. Una vez completada la 5 reaccion como se superviso por CLEM, la reaccion se filtro a traves de sflice que se lavo con cloruro de metileno y despues se purifico sobre un ISCO usando acetato de etilo al 0-30 %/hexanos para dar
1- bencil-3-(bromometil)-5-fenil-1H-pirazol (0,5 g, rendimiento del 43%). EM (ESI) m/z: Calculado para Ci7Hi5BrN2: 326,04; encontrado: 327,0 (M+H)+.
2- (1-BencN-5-femMH-pirazol-3-N)acetomtrMo
10
imagen460
Se agitaron 1-bencil-3-(bromometil)-5-fenil-1H-pirazol (200 mg, 0,6 mmol) y cianuro sodico (30 mg, 0,6 mmol) se agitaron en DMF (6 ml). Despues de varias h, se anadio mas cianuro sodico (60 mg, 1,2 mmol) a la reaccion. Una solucion al 25 % de hidroxido de amonio en agua se anadio a la reaccion y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para producir 15 2-(1- bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)acetonitrilo (130 mg, rendimiento del 80 %) EM (ESI) m/z: Calculado para C18H15N3:
273,13; encontrado: 274,1 (M+H)+.
2-(1-BencN-5-femMH-pirazol-3-N)-2-metMpropanomtrMo
imagen461
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)acetonitrilo usando yodometano como se 20 describio en el ejemplo 1 etapa 2 (500 mg, rendimiento del 91 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C20H19N3: 301,16; encontrado: 302,2 (M+H)+.
2-(1-BencN-5-femMH-pirazol-3-N)-2-metNpropan-1-amma
imagen462
Se disolvio 2-(1 -bencil-5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrilo (50 mg, 0,16 mmol) se disolvio en THF (1,6 ml). Se anadio borano-tetrahidrofurano (0,8 ml, solucion 1 M) y la reaccion se calento a 60 °C durante 3 h. Se anadio un mmimo de agua para detener la reaccion. Se anadio acetato de etilo seguido de sulfato sodico y los solidos se retiraron por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para producir 2-(1 -bencil-5-fenil-1H-pirazol- 5 3-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, en bruto), que se llevo a cabo sin purificacion adicional. EM (ESI) m/z: Calculado para C20H23N3: 305,19; encontrado: 306,2 (M+H)+.
2-MetN-2-(5-femMH-pirazol-3-M)propan-1-amma
imagen463
Se agito 2-(1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,2 mmol) en una atmosfera de hidrogeno 10 en metanol/acido sulfurico concentrado (5:1,5 ml) con paladio al 5 % sobre carbono (350 mg). Despues de varias h, se anadio mas paladio sobre carbono (350 mg). La reaccion se detuvo despues de 3 dfas con material de partida restante. La solucion se desgasifico y se filtro a traves de Celite. El metanol se retiro al vacfo y se anadio carbonato potasico 1 M hasta que la reaccion fue basica. La suspension se extrajo multiples veces con isopropanol al 30 %/cloroformo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida 15 para producir 2-metil-2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)propan-1-amina, que se llevo a cabo sin purificacion adicional.
W-(2-MetN-2-(3-feml-1H-pirazol-5-M)propM)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen464
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-metil-2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)propan-1-amina y acido
3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (10 mg, rendimiento del 20 11 %). RMN 1H (CDCl3) 8 8,52 (s, 1 H) 8,20 (d, J = 7,4, 1 H), 8,05 (d, J = 7,4, 1 H), 7,64-7,52 (m, 3H), 7,46-7,32 (m, 3H),
6,47 (s, 1 H), 3,70 (d, J = 4,5, 2H), 1,44 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H20F3N5O2: 455,16; encontrado: 456,2 (M+H)+.
Ejemplo 134
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)propM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)mcotmamida
25
imagen465
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1-amina y acido 5-(5-(trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (75 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,47 - 9,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,88 -8,87 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,11 -8,04 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,18 -7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 -3,96 (ddd, 30 J = 13,2 Hz, 6,5 Hz, 4,1 Hz, 1 H), 3,53 -3,46 (ddd, J = 13,1 Hz, 9,0 Hz, 4,3 Hz, 1 H), 3,20 -3,11 (m, 1 H), 1,42 -1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H15F4N5O3: 461,11; encontrado: 462,1 (M+H)+.
Ejemplo 135
imagen466
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 5 5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (18 mg, rendimiento del
16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,80 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 7,81 - 7,78 (m, 2H), 7,43 (m, 1 H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 3,85 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H17CIF3N5O2S: 507,07; encontrado: 508,0 (M+H)+.
Ejemplo 136
10 W-((4-([1,1'-Bifeml]-3-M)-1-metNpiperidm-4-N)metM)-5-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-N)mcotmamida
imagen467
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-([1,1'-bifenil]-3-il)-1 -metilpiperidin-4-il)metanamina y acido
5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotmico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (60 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 9,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 15 2,0 Hz, 1 H), 8,68 - 8,67 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,57 - 7,55 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 3H), 7,40 - 7,36 (t, J =
7,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1 H), 3,62 (m, 2H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 4H), 2,24 (m, 3H), 2,11 - 2,05 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C28H26F3N5O2: 521,20; encontrado: 522,2 (M+H)+.
Ejemplo 137
5-Bromotiofeno-3-carbaldehido
20
Se anadio en pequenas porciones cloruro de aluminio anhidro (5,9 g, 44,5 mmol) durante un periodo de 2 h a una solucion de tiofeno-3-carbaldetndo (2,0 g, 17,8 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) manteniendo la temperatura a 0 °C. Despues, se anadio gota a gota (2,56 g, 16,0 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento a reflujo a 40 °C durante 1 h, se inactivo con agua y se extrajo con CH2Ch. Los extractos 25 combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 10% en eter de petroleo) para dar
5-bromotiofeno-3-carbaldel‘ndo (3,0 g, rendimiento del 88 %).
imagen468
1-(5-Bromotiofen-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen469
Este compuesto se sintetizo a partir de 5-bromotiofeno-3-carbaldel'ndo como se describio en el ejemplo 88 etapa 1 (3,0 g, rendimiento del 73 %) en forma de un Ifquido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,36 (s, 1H), 7,15 (s, 1 H), 5 5,05 -5,03 (m, 1H), 3,28 (s a, 1 H).
1-(5-Bromotiofen-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona
imagen470
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(5-bromotiofen-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (1,85 g, rendimiento del 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,25 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1 H).
10 Acido 3-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico
imagen471
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(5-bromotiofen-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona y acido 3-carboxifenil-boronico como se describio en el ejemplo 88 etapa 3 (150 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,26 (s a, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,07 - 8,05 (m, 2H), 7,96 - 7,93 (d, J = 15 7,9 Hz, 1 H), 7,62 - 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1 H).
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-metilpropM)-3-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida
imagen472
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido
3-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (75 mg, rendimiento del 30 %). 20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,21 -8,16 (m, 1H), 8,11 -8,10 (m, 1H), 8,02 -7,96 (m, 3H), 7,91 -7,90 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 1 H), 7,67- 7,48 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 3,56 - 3,54 (m, 2H), 1,33 (d, J = 2,1 Hz, 6H). EM (ESl) m/z: Calculado para C26H20F4N2O3S: 516,11; encontrado: 515,7 (M-H)-.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)-2-oxoetM)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen473
Este compuesto se sintetizo a partir de N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-3-(5-(trifluorometil) 5 -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (150 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 8,62 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1 H), 8,32 -8,29 (dt, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 8,15 -8,11 (m, 3H), 7,70-7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 -7,19 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 5,02 -5,00 (d, J = 4,6 Hz, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C21H12F4N4O4: 460,08; encontrado: 459,4 (M-H)-.
10
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometM)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen474
Se disolvio W-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-oxoetil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (150 mg, 0,33 mmol) en THF seco (10 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a -50 °C. Despues, se anadio cloruro de metilmagnesio (0,32 ml, 0,98 mmol, 3M en THF) y la mezcla de reaccion se agito a -50 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se 15 lavaron con agua y salmuera y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 25-30 % en eter de petroleo) seguido de TLC preparativa (eluyente EtOAc al 30 % en eter de petroleo) para proporcionar N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxipropil) -3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (15 mg, rendimiento del 10%) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,49 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,28 - 8,25 (dt, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 8,05 -8,01 (m, 20 3H), 7,70 (s, 1 H), 7,64 - 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,16 - 7,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 - 7,02 (m, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 2H),
3,81 (s, 1 H), 1,65 (s, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para C22H16F4N4O4: 476,11; encontrado: 475,5 (M-H)-.
Ejemplo de referencia 139
1-(4-Bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen475
5
10
15
20
25
imagen476
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(4-bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (0,8 g, rendimiento del 81 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,82 (m, 1 H), 7,52 - 7,51 (m, 1 H).
Acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-3-il)benzoico
imagen477
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(4-bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona y acido 3-carboxifenilboronico como se describio en el ejemplo 88 etapa 3 (150 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, DMSO- da) 8 13,14 (s a, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,07 - 8,04 (m, 1 H), 7,93 - 7,90 (m, 1 H), 7,60 - 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H7F3O4: 284,03; encontrado: 282,9 (M-H)‘.
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-M)-2-metilpropM)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetM)furan-3-il)benzamida
imagen478
Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (30 mg, rendimiento del 14 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,91 (s, 1 H), 8,40-8,35 (m, 2H), 8,16 (m, 1 H), 8,02 -7,94 (m, 4H), 7,82 -7,80 (m, 1 H), 7,57 -7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36 -7,31 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,53 -3,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H20F4N2O4: 500,14; encontrado: 499,5 (M-H)-.
Ejemplo 140
1-(4-Bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
imagen479
Este compuesto se sintetizo a partir de 4-bromotiofeno-2-carbaldel'ndo como se describio en el ejemplo 88 etapa 1 (2,0 g, rendimiento del 74 %) en forma de un lfquido amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 7,30 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 5,27 - 5,22 (m, 1 H), 3,17 (s a, 1 H).
imagen480
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(4-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (1,5 g, rendimiento del 75 %) en forma de un Kquido de color pardo oscuro. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,86 5 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzoico
imagen481
Este compuesto se sintetizo a partir de 1-(4-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona y acido 3-carboxifenilboronico como se describio en el ejemplo 88 etapa 3 (400 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un solido de color amarillo 10 palido. RMN 1H (400 MHz, DMSO- da) 8 13,19 (s a, 1 H), 8,85 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 8,10 - 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,96 - 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z: Calculado para C13H7F3O3S: 300,01; encontrado: 298,9 (M-H)-
W-(2-(2-(4-Fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzamida
imagen482
15 Este compuesto se sintetizo a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y acido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzoico como se describio en el ejemplo 8 etapa 6 (30 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (m, 1 H), 8,16 -8,12 (m, 2H), 8,00 -7,97 (dd, J = 9,0 Hz, 5,3 Hz, 2H), 7,92 - 7,90 (m, 2H), 7,84 - 7,82 (m, 1 H), 7,57 - 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,25 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H20F4N2O3S: 516,11; encontrado: 515,5 (M-H)-
20 Ejemplo 141
3-Ciano-W-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida
imagen483
Este compuesto se sintetizo a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y acido
3-cianobenzoico se describe en el ejemplo 8 etapa 6 (6,6 g, rendimiento del 89 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,11 -8,10 (m, 1 H), 8,02 -7,99 (dt, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,91 -7,88 (m, 2H), 7,78 - 7,74 (dt, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,71 - 7,68 (m, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 7,42 - 7,36 (m, 1 H), 3,97 - 3,90 (m, 5 2H), 3,85 - 3,83 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 2H), 2,35 -2,29 (m, 2H), 2,07 -1,98 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado
para C23H21N3O2S: 403,14; encontrado: 402,2 (M-H)-.
(W'-Hidroxicarbamimidoil)-W-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida
imagen484
Este compuesto se sintetizo a partir de 3-ciano-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida como 10 se describio en el ejemplo 1 etapa 4 (6,8 g, en bruto), que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,05 - 8,04 (m, 1 H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,78 - 7,75 (m, 3H), 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,32 - 7,28 (m, 1 H), 3,94 - 3,91 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 2,43 -2,39 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,10 - 2,06 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C23H24N4O3S: 436,16; encontrado: 437,2 (M+H)+.
3-(3-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamoil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo
15
imagen485
Se disolvio 3-(W'-hidroxicarbamimidoil)-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida (6,8 g,
15,57 mmol) en piridina anhidra (68 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota clorooxoacetato de etilo (5,2 ml, 46,73 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 1 h, se inactivo con una solucion 1,5 N de HCl y se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se 20 concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente EtOAc al 25-30 % en eter de petroleo) para proporcionar 3-(3-(((4-(4-feniltiazol-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamoil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (6,8 g, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,11 - 8,09 (m, 1 H), 7,78 - 7,76 (m, 1 H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,32 - 7,27 (m, 1 H), 7,23 - 7,21 (m, 3H), 4,62 - 4,57 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,81 - 3,76 (m, 2H), 3,56 25 - 3,50 (m, 2H), 2,41 -2,37 (m, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 2H), 1,53 - 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI) m/z: Calculado para
C27H26N4O5S: 518,16; encontrado: 517,1 (M-H)-
3-(5-(Hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida
imagen486
Se disolvio 3-(3-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamoil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de 30 etilo (1,0 g, 1,93 mmol) en THF anhidro (20 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de litio (1,15 ml, 2,3 mmol, 2 M en THF) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min, se inactivo con hielo y se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 60-120, eluyente: EtOAc al 70-80 % en eter de petroleo) para proporcionar 3-(5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida
5
10
15
20
25
(300 mg, rendimiento del 32 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 8,46 (m, 1 H), 8,20 -8,17 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,62 (m, 1 H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 2H), 3,90 - 3,88 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 2,35 -2,27 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H24N4O4S: 476,15; encontrado: 475,7 (M-H)‘.
3-(5-Formil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida
imagen487
Este compuesto se sintetizo a partir de 3-(5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-((4-(4-feniltiazol-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (340 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 9,89 (s, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,27 - 8,17 (m, 1 H), 8,04 - 8,01 (m, 1 H), 7,90 - 7,88 (m, 2H),
7.71 - 7,69 (m, 1 H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 2H), 3,91 - 3,89 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 -
3.71 (m, 2H), 2,36 -2,28 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H22N4O4S: 474,14; encontrado:
473,4 (M-H)‘.
W-((4-(4-Femltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietM)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
benzamida
imagen488
Este compuesto se sintetizo a partir de 3-(5-formil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)benzamida como se describio en el ejemplo 88 etapa 1 (30 mg, rendimiento del 17 %). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H23F3N4O4S: 544,14; encontrado: 545,2 (M+H)+.
W-((4-(4-Femltiazol-2-M)tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,4-oxadiazol-3-M)benzamida
imagen489
Este compuesto se sintetizo a partir de W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-
3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida como se describio en el ejemplo 47 etapa 2 (5 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,56 (s, 1 H), 8,15 - 8,13 (m, 1 H), 7,89 - 7,87 (m, 2H), 7,79 - 7,77 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,44 - 7,36 (m, 4H), 4,00 - 3,94 (m, 2H), 3,90 - 3,89 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 2,34 -2,30 (m, 2H), 2,07 -2,02 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C26H21F3N4O4S: 542,12; encontrado: 541,5 (M-H)V
Composiciones farmaceuticas
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo A
Los comprimidos se preparan usando procedimientos convencionales y se formulan como sigue a continuacion:
Ingrediente
Cantidad por comprimido
Compuesto del ejemplo l
5 mg
Celulosa microcristalina
100 mg
Lactosa
100 mg
Glicolato de almidon sodico
30 mg
Estearato de magnesio
2 mg
Total
237 mg
Ejemplo B
Los comprimidos se preparan usando procedimientos convencionales y se formulan como sigue a continuacion
Ingrediente
Cantidad por comprimido
Compuesto del ejemplo 3
15 mg
Almidon seco
178 mg
Estearato de magnesio
2 mg
Total
195 mg
Prueba de inhibicion de histona desacetilasa 9 (HDAC9):
Los inhibidores de histona desacetilasa 9 (HDAC9) novedosos se caracterizaron por una prueba funcional bioqmmica en vitro. La prueba mide la senal fluorescente incrementada debida a desacetilacion, por HDAC9, de un sustrato fluorogenico. El sustrato comercialmente disponible es espedfico de HDAC de clase lla y contiene un residuo de lisina acetilada y liberana la senal fluorescente con la digestion de tripsina despues de la desacetilacion.
De manera espedfica, los compuestos de prueba diluidos a varias concentraciones en 100% de DMSO se dispensaron primero en placas de prueba de 384 pozos. La isoforma 4 de HDAC9 recombinante (comprada de BPS Bioscience) en regulador de pH de prueba completa (50 mM de Tris-HCI, pH 8,0, 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCI, 1 mM de MgCl2, 0,05 % de BSA y 0,005 % de Tween 20) se anadieron despues a cada pozo (5 uL/pozo) usando Multidrop Combi (Thermo Scientific), seguido por 5 ul/pozo de sustrato (comprado de BPS Bioscience, 4,5 uM final). Despues de 45 minutos, la incubacion a temperatura ambiente, se anadio 10 ul de 2x solucion reveladora (regulador de pH de prueba con 40 uM de tripsina y 20 uM de Trichostatin A). Las placas despues se incubaron 1 hora a temperatura ambiente antes de leerlas en modelo de intensidad fluorescente a 450 nm en un lector de placas Envision (Perkin Elmer). El porcentaje de Inhibicion de actividad de HDAC9 por compuestos en cada pozo de prueba se calculo normalizando una senal fluorescente en pozos de control que conteman unicamente DMSO. Los valores de plC50 de los compuestos de prueba se calcularon a partir de un ajuste de curva no lineal, usando una herramienta de analisis de datos de ActivityBaseS (IDBS), de series de dilucion de 3x de 11 puntos empezando desde una concentracion fina! de compuesto de 100 uM.
Para experimentos de respuesta a la dosis, los datos normalizados se ajustaron por ABASE/XC50 usando la ecuacion y = a + (b- a)/(1+(10Ax/10Ac)d), en el que a es el % de actividad mmimo, b es el % de actividad maximo, c es la piCSo, d es la pendiente de Hill.
Las plC50 se promedian opera determinar un valor medio, para un mmimo de 2 experimentos. Como se determino usando el metodo anterior, los compuestos de los ejemplos 1-141 mostro una plC50 mayor que 4,8. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 21, 32, 78, 110 y 132 inhibieron HDAC9 en el metodo anterior con una media de plCsa > 6.
Referencias:
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“Expression of HDAC9 by T Regulatory Cells Prevents Colitis en Mice,” E. F. de Zoeten, L. Wang, H. Sai, W. H. Dillmann, W. W. Hancock, Gastroenterology. 2009 Oct 28.
“Immunomodulatory effects of deacetylase inhibitors: therapeutic targeting of FOXP3+ regulatory T cells,” L. Wang, E. F. de Zoeten, M. I. Greene y W. W. Hancock, Nature Review Drug Discovery. 8(12):969-81,2009 y referencias en
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10

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto de acuerdo con la Formula (I-a) o (I-b):
    imagen1
    en la que:
    R1 es un grupo haloalquilo (C1-C2) que contiene al menos 2 atomos de fluor;
    A es cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituidos, en el que cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (CrC4))NRARA;
    Z es -C(=O)NRX-, -NRXC(=O)NRX, -NRXC(=O)-, -SO2-, -SO2NRx-, -NRXSO2-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-,
    -NRx- o alquil (C1-C3)-NRX
    -CH(CF3)-, alquil (C1-C4)- n es 0-4;
    cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y opcionalmente sustituido alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C-C4)-;
    cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, fluor, y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en el que, cuando n es 1, R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=O)NRX-, -NRXC(=O)NRX, -SO2NRx-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)-, -NRx-, o -alquil (C1-C3)-NRx-, y;
    cuando n es 1-4, R2 se selecciona entre -NRARB, -alquil (C,-C4)-NRARB, -CONRARB, -alquil (CrC4)-CONRARB, -CO2H, -alquil (C1-C4)-CO2H, hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C3) y alcoxi (C1-C3)alquil (C1-C4)-, y R3 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en los que el arilo, cicloalquilo y cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de dichos alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7) alquil(C1-C4)- opcionalmente sustituidos de cualquiera de R2 y R3 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARa, -(alquil (C1-C4))NRARA e hidroxilo; o R2 y R3 tomados junto con el atomo al que estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halogeno, ciano, arilalquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)-, -ORy, -NRyRy, -C(=O)ORY, -C(=O)NRYRY, -NRYC(=O)RY, -SO2NRYRY, -NRYSO2RY, -OC(=O)NRYRV, -NRVC(=O)ORY y -NRYC(=O)NRYRY; y
    L es heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano y alquilo (C1-C4);
    R4 es H, alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))Nalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),
    alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRaRc; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en el que dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil
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    (Ci-C4))NRaRc; en el que cada RA se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4);
    Rb es H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), -C(=O)alquilo (C1-C4), -C(=O)Oalquilo (C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-C4), -C(=O)N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), -SO2alquilo (C1-C4), o RA y RB tomados junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 4-6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4);
    RC es H, alquilo (C1-C4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, oRAy RC tomados junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 4-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4);
    cada RX se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6) y alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, donde dicho alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))NH- o (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-; y;
    cada Ry se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4), fenilo y —alquilfenilo (C1-C4);
    a condicion de que el compuesto no sea:
    N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida,
    N-[(4-fluorofenil)metil]-3-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida,
    3-[4-(trifluorometil)fenil]-A/-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamida,
    3-{7-metil-2-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol,
    1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
    7-metil-1-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
    7-metil-1-[5-(3-metil-5-isoxazolil)pentil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
    7-metil-1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-indol, o
    W-(fenilmetil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina;
    o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de Formula (I-a)
    imagen2
    en la que:
    R1 es -CF3;
    A es cicloalquilo (C3-C6), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituidos, en el que cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (CrC4))NRARA;
    Z es -C(=O)NRX-, -NRXC(=0)NRX, -NRXC(=O)-, -SO2-, -SO2NRx-, -NRXSO2-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4) -, -NRx- o -alquil (C1-C3)-NRX-;
    n es 0-4;
    cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y opcionalmente sustituido alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)-, y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)-,
    cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, fluor y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C1)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en el que, cuando n es 1, R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=O)NRX-, -NRXC(=O)NRX, -SO2NRx-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquil (C1-C4)-, -NRx- o -alquil (C1-C3)-NRX-, y;
    cuando n es 1-4, R2 se selecciona entre amino, hidroxilo y alcoxi (C1-C4), y R3 se selecciona entre H y alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituidos, en el que el arilo, cicloalquilo y cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de dichos alquilo (C1-C4), arilalquil (C1-C4)- y cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)- opcionalmente sustituido de cualquier R2 y R3 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRaRa, -((C1-C4)alquil)NRARA y hidroxilo;
    o R2 y R3 tomados junto con el atomo al que estan conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, 0 y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4)alquilo, haloalquilo (C1-C4), halogeno, ciano, arilalquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C7)alquil (C1-C4)-, -ORy, -NRyRy, -C(=0)0RY, -C(=0)NRYRY, -NRYC(=0)RY, -S02NRYRY, -NRYS02RY,
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    -OC(=O)NRYRY, -NRYC(=O)ORY, y -NRYC(=O)NRYRY; y;
    L es heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, ciano y alquilo (C1-C4);
    R4 es H, alquilo (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), (alquil (Ci-C4))(alquil (Ci-C4))Nalcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))Nalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, alquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en el que dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRaRc;
    o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en el que dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquil (C1-C4))NRARC; en el que cada RA se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C4);
    RC es H, alquilo (C1-C4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, oRAy RC tomados junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre N, O y S; cada RX se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6) y alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, en el que dicho alquilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (C1-C4), (alquil (C1-C4))NH-, o (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))N-; y;
    cada Ry se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C4), fenilo, y -alquilfenilo (C1-C4); a condicion de que el compuesto no sea:
    3-[4-(trifluorometil)fenil]-A/-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamida;
    3-{7-metil-2-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol;
    1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol,
    7-metil-1-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol;
    7-metil-1-[5-(3-metil-5-isoxazolil)pentil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol;
    7-metil-1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-dihidro-1H-indol, o;
    W-(fenilmetil)-4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina;
    o una sal del mismo.
  3. 3. El compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA
  4. 4. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido con un grupo etilo, fluor, ciano o metoxi.
  5. 5. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -NRaRa y -(alquil (C1-C4))NRARA, o;
    naftilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA, o; un grupo heterociloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), oxo, -NRaRa y -(alquil (C,-C4))NRARA, o;
    un heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), oxo, -NRARA y -(alquil (C1-C4))NRARA ; o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), halogeno, ciano, haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NRaRa y -(alquil (C,-C4))NRARA.
  6. 6. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Z es -C(=O)NH- o -CH2NH-.
  7. 7. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que n es 0 o 1.
  8. 8. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que ambos R2 y R3 son metilo.
  9. 9. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que L es un heteroarilo, piridilo
    o fenilo de 5 miembros que esta sustituido con R4 y esta opcionalmente sustituido de manera adicional, en el que cuando L esta sustituido adicionalmente, L esta sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre cloro, fluor, ciano y metilo.
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    30
    35
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    45
    50
    55
    60
  10. 10. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, dimetilaminopropil-, y piridilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo opcionalmente sustituidos, en el que el piridilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, tienilo, o fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, cloro, bromo, fluor, trifluorometilo, metoxi, y ciano.
  11. 11. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, fenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenil-,4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo,
    4-metoxifenilo, ciclohexilo, imidazolilo, tienilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo.
  12. 12. El compuesto o a sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre;
    W-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(4-(1H-imidazol-1-il)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-cianoetil)-N-(pyndin-3-ilmetil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)benzamida;
    1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)metanamina;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-((4-(4-feniltiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopentil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida
    W-((4-(2-feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)pipendin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)benzamida;
    W-((4-(4-ciclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(pyndin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxamid
    a;
    W-((4-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-fluoro-A/-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-ciano-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-metoxi-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
    benzamida;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencenosulfonamida;
    3-etil-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)
    benzamida;
    W-(2-metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclo-
    propanocarboxamida;
    W-((1-metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-((4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpipendin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isonicotinamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolinamida;
    W-(2-(dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopropil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-W-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamido;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    N-(2-(2-(4-dorofeml)tiazol-4-il)etil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((4-femltiazol-2-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(4-(4-fluorofeml)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(2-(4-(4-dorofeml)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-((4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-
    3-il)benzamida;
    N-metil-N-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofeml)tiazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofeml)tiazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(4-(4-fluorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    2,2,2-trifluoro-N-((4-(4-femltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1-(3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxa-diazol-3-il)
    fenil)etanamina;
    N-(2-(3-(4-fluorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(3-(4-dorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-metil-2-(3-feml-1H-1,2,4-tnazol-5-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-metil-2-(3-feml-1H-1,2,4-tnazol-5-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(2-(3-(4-fluorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(3-(4-fluorofeml)-1H-1,2,4-tnazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(2-(3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(4-(4-dorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-metil-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(3-(4-femltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(2-(5-femltiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(3-fluorofeml)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(2-(4-(4-dorofeml)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-metil-5-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)mcotinamida;
    N-(2-metil-2-(5-femltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((4-([1,1'-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((4-([1,1'-bifeml]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    N-((2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((4-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-1-metilpipendin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-metil-2-(2-femloxazol-4-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    2- (2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metil-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bendl)propan-1-amina;
    3- (3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)fenil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol; N-(2-metil-2-(5-femloxazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida; N-(2-(2-femltiazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-metil-2-(2-fe- nyltiazol-5-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpipendin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotinamida;
    2-fluoro-N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxamida;
    N-(2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    5-(5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)mcotmamida;
    N-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(3-(4-fluorofenil)-lH-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotinamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-2-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    Clorhidrato de N-((4-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpipendin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzamida;
    2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1-amina;
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-((4-([1,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    2- cloro-N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida; N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida; N-(3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida; N-(2-(2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida; N-(2-(2-(2-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    3- (5-(2,2-difluoroacetil)tiofen-2-il)-N-(2-(2-(4-fluorofeml)oxazol-4-il)-2-metilpropil)benzamida; N-(2-(1-metil-2-fenil-lH-imidazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida; N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    W-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-([1,1'-bifenil]-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(4’-fluoro-[1,1’-bifeml]-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadia-zol-3-il)benzami
    da;
    W-(2-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-feniloxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-feniloxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-(2-(4-dorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    N-(2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    N-(2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    N-(2-metil-2-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-(4-(4-dorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-((4-([1,1’-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen2-il)benzamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzamida
    y W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    y sales de los mismos.
  13. 13. El compuesto o a sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre;
    W-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)bendl)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)bendl)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(4-(1H-imidazol-1-il)bendl)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-danoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida;
    1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)metanamina;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida;
    W-((4-(4-feniltiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((1-(4-feniltiazol-2-il)ddopentil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
    benzamida;
    W-((4-(2-feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-dorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-ddohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-
    carboxamida;
    W-((4-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(4-(4-dorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-fluoro-A/-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-dano-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-metoxi-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(4-(4-danofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    M-((4-(4-(4-fluor^ofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(tr^ifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)
    benzamida;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencenosulfonamida;
    3-etil-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    W-((4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;
    3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)
    5
    10
    15
    20
    25
    benzamida;
    W-(2-metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, y;
    W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclo-propano-
    carboxamida;
    y sales de los mismos.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente que es
    N-(2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida o una sal del mismo.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente que es
    N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)- 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida o una sal del mismo.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para sus uso como una sustancia terapeutica activa.
  18. 18. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de un trastorno autoinmunitario, una enfermedad inmunologica, un trastorno inflamatorio, rechazo de transplante/injerto (por ejemplo, aloinjerto), linfopenia o enfermedad de injerto contra hospedador (ElcH).
  20. 20. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, mejora o prevencion de un trastorno autoinmunitario, una enfermedad inmunologica, un trastorno inflamatorio, rechazo transplante/injerto (por ejemplo, aloinjerto), linfopenia o enfermedad de injerto contra hospedador (ElcH).
  21. 21. Una combinacion que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una u otros mas agentes terapeuticos.
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