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ES2559666T3 - Parche adhesivo - Google Patents

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ES2559666T3
ES2559666T3 ES02702809.1T ES02702809T ES2559666T3 ES 2559666 T3 ES2559666 T3 ES 2559666T3 ES 02702809 T ES02702809 T ES 02702809T ES 2559666 T3 ES2559666 T3 ES 2559666T3
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ES
Spain
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styrene
weight
copolymer
group
patch agent
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02702809.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuro Tateishi
Takaaki Terahara
Naruhito Higo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Abstract

Agente de parche que comprende un soporte, y una capa de adhesivo dispuesta sobre el soporte y que contiene una base de adhesivo y un fármaco, en el que dicha base de adhesivo contiene un polímero acrílico que no tiene ni grupo carboxilo ni grupo hidroxilo en las moléculas del mismo, y un polímero a base de caucho; en el que dicho polímero acrílico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en: un copolímero de bloque de un poli(metacrilato de metilo) y un poliacrilato que contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, acrilamida de diacetona y dimetacrilato de tetraetilenglicol; un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol; y un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo; y en el que el polímero a base de caucho es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un caucho de isopreno, un copolímero de bloque de estireno-butadieno-estireno y un caucho de estireno-butadieno; con la condición de que se excluye un agente de parche que consiste en: EIE 10,0% en peso; polímero de acrilato (Duro-Tak87-2097, National Starch & Chemical Company) 23,0% en peso; éster de colofonia hidrogenada (Ester gum H, Arakawa Chemical Industries Ltd.) 25,0% en peso; parafina líquida 15,0% en peso; polivinil acetal dietilamino acetato (AEA, Sankyo Co., Ud.) 20,0% en peso; ácido propiónico 3,0% en peso; clorhidrato de tizanidina 1,0% en peso; y laurato de dietanolamida 3,0% en peso, que se prepara colocando clorhidrato de tizanidina, ácido propiónico, laurato de dietanolamida y parafina líquida en un mortero y mezclando concienzudamente, y posteriormente mezclando con los componentes restantes disueltos en acetato de etilo, aplicando la mezcla sobre papel desprendible, secando/eliminando el disolvente, y fijando a un soporte.

Description

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DESCRIPCION
Parche adhesivo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente de parche y, mas particularmente, a un agente de parche que usa un poUmero acnlico y un poUmero a base de caucho como base de adhesivo.
Tecnica anterior
Los metodos de administracion de farmacos conocidos convencionalmente incluyen metodos de administracion oral usando comprimidos, capsulas, jarabe, etc., y se han hecho intentos en los ultimos anos de administrar los farmacos a traves de la piel mediante el uso de agentes de parche. Puesto que el metodo de administracion usando los agentes de parche tiene las ventajas de una disminucion en el numero de veces de administracion, una mejora en el cumplimiento, facilidad de administracion e interrupcion de la misma, etc., ademas de solucionar problemas en los metodos de administracion oral, se espera por tanto que sea un metodo administracion de farmacos util, particularmente, en tratamientos de pacientes ancianos y pediatricos.
Por otro lado, el estrato corneo de la piel normal tiene una funcion de barrera para prevenir que entre materia extrana en el cuerpo, y por tanto a menudo esto es por lo que la base usada en los agentes de parche habituales no puede lograr una absorcion transdermica satisfactoria de un componente farmaceutico combinado en la misma. Ademas, el estrato corneo es altamente soluble en grasa, y por tanto los farmacos muestran una permeabilidad extremadamente baja en general. Por este motivo, se hace necesario mejorar la capacidad de absorcion transdermica del farmaco a traves del estrato corneo de la piel, para administrar el farmaco a traves de la piel mediante el uso del agente de parche.
Por tanto, hasta la fecha se ha llevado a cabo investigacion para implementar la optimizacion de la composicion de un promotor de la absorcion que incluye diversos agentes que promueven la absorcion transdermica, y un componente de adhesivo. Particularmente, con respecto a la base de adhesivo del agente de parche, es importante disenar la base de adhesivo de modo que combine diversos polfmeros (adhesivos) y dotarla de propiedades de preparacion satisfactorias y solubilidad del farmaco optima, y desde este punto de vista, se usan generalmente materiales de polfmero tales como polfmeros acnlicos, polfmeros a base de caucho, polfmeros a base de silicona, o similares como bases de adhesivo sensible a la presion.
Estos materiales de polfmero muestran diferentes caractensticas en cuanto a la capacidad de absorcion transdermica del farmaco. Por ejemplo, los polfmeros a base de caucho con relativamente baja solubilidad del farmaco tienen una alta capacidad de absorcion transdermica del farmaco pero tienen una limitacion en las cantidades del farmaco que pueden incluirse; por tanto, es probable que las velocidades de absorcion del farmaco disminuyan durante la aplicacion del agente de parche, de modo que el nivel del farmaco en la sangre disminuye, de modo que no puede lograrse un efecto continuo (Journal of New Remedies & Clinics, 48, 1015-1-24, 1993). Los polfmeros a base de caucho tienen una baja solubilidad del farmaco y provocan facilmente la cristalizacion del farmaco en la preparacion con un lapso de tiempo, de modo que no puede lograrse una estabilidad satisfactoria, en determinados casos.
Los polfmeros acnlicos muestran solubilidad superior del farmaco pero absorcion inferior del farmaco que los polfmeros a base de caucho. Por este motivo, es necesario aumentar la concentracion del farmaco con el fin de lograr la absorcion necesaria del farmaco en los agentes de parche usando los polfmeros acnlicos, y esto puede provocar que no puedan lograrse propiedades de preparacion satisfactorias en la formulacion, o un aumento del coste.
Con el fin de evitar los fenomenos que se producen en los casos que usan los polfmeros anteriores, se hicieron por tanto propuestas sobre metodos que usan la base de adhesivo que contiene una combinacion de polfmeros.
Por ejemplo, la publicacion nacional de la version traducida de la solicitud PCT con n.° de publicacion H04-502719 da a conocer composiciones dermicas de adhesivo sensible a la presion que contienen una combinacion de una mezcla de polfmeros de un copolfmero de acetato de vinilo/etileno y un polfmero acnlico, un caucho natural o sintetico, y un agente de pegajosidad. Ademas, la publicacion nacional de la version traducida de la solicitud PCT con n.° de publicacion H09-511987 da a conocer composiciones de adhesivo sensible a la presion que contienen un poliacrilato, un caucho, un farmaco y una polivinilpirrolidona soluble.
Los documentos US-A-5656286, US-A-6024976 y JP-A1-340456 tambien dan a conocer parches Divulgacion de la invencion
Incluso cuando las composiciones de adhesivo sensible a la presion convencionales anteriores se aplicaban a la base de adhesivo del agente de parche, la permeabilidad cutanea del farmaco no siempre era satisfactoria, y era muy diffcil que el farmaco lograse un efecto de tratamiento suficiente. En el caso de usar la polivinilpirrolidona
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soluble, era improbable que se produjese una propiedad adhesiva satisfactoria y las propiedades de preparacion eran insuficientes, incluyendo la complejidad del procedimiento de produccion de la misma.
La presente invencion se ha conseguido en vista de los problemas en la tecnica anterior tal como se comento anteriormente, y un objeto de la invencion es proporcionar un agente de parche que puede lograr propiedades de preparacion y permeabilidad cutanea suficientemente alta del farmaco y que presenta el efecto de administracion del farmaco a un nivel suficientemente alto y en una base estable en la administracion del farmaco a traves de la piel.
Los inventores han llevado a cabo una investigacion elaborada con el fin de lograr el objeto anterior y hallaron que la mayona de los polfmeros acnlicos incluidos en las composiciones de adhesivo sensible a la presion convencionales anteriores teman carboxilos (-COOH) e hidroxilos (-OH) en las moleculas de los mismos como sitios reactivos para la reticulacion, era muy diffcil lograr tanto una permeabilidad cutanea del farmaco satisfactoria como propiedades de preparacion satisfactorias en el agente de parche usando tales polfmeros acnlicos, y se solucionaron los problemas anteriores mediante el uso de la base de adhesivo que contiene un polfmero acnlico que no tiene sustancialmente ni carboxilo ni hidroxilo en las moleculas, y un polfmero a base de caucho, completando por tanto la presente invencion.
Concretamente, un agente de parche de la presente invencion comprende un soporte, y una capa de adhesivo dispuesta sobre el soporte y que contiene una base de adhesivo y un farmaco, en el que la base de adhesivo contiene un polfmero acnlico que no tiene ni carboxilo ni hidroxilo en las moleculas del mismo, y un polfmero a base de caucho.
En el agente de parche de la presente invencion, la permeabilidad cutanea del farmaco y las propiedades de preparacion pueden mejorarse ambas suficientemente mediante el uso de la base de adhesivo que contiene el polfmero acnlico que no tiene sustancialmente ni carboxilo (-COOH) ni hidroxilo (-OH) en las moleculas del mismo, y el polfmero a base de caucho, mediante lo cual se hace viable presentar el efecto de administracion del farmaco a un nivel suficientemente alto y en una base estable en la administracion del farmaco a traves de la piel.
En la presente invencion, el polfmero acnlico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en: un copolfmero de bloque de un poli(metacrilato de metilo) y un poliacrilato que contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, acrilamida de diacetona o dimetacrilato de tetraetilenglicol; un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol; y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo; y
preferiblemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N- vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo.
En la presente invencion, el polfmero a base de caucho es preferiblemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un poliisobutileno, un caucho de isopreno, un copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno, un caucho de estireno-butadieno y un caucho de silicona; y mas preferiblemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de bloque de estireno- isopreno-estireno y un poliisobutileno.
En la presente invencion, de manera particularmente preferible, el polfmero acnlico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6- hexanoglicol y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo, y el polfmero a base de caucho es un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
Ademas, en la presente invencion, el farmaco es preferiblemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en farmacos basicos y sales farmacologicamente aceptables de los mismos; y mas preferiblemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en pergolida, sales farmacologicamente aceptables de pergolida, oxibutinina y sales farmacologicamente aceptables de oxibutinina.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
Se describiran en detalle a continuacion realizaciones preferidas de la presente invencion.
El agente de parche de la presente invencion es un agente de parche que comprende un soporte; y una capa de adhesivo dispuesta sobre el soporte y que contiene una base de adhesivo y un farmaco, en el que la base de adhesivo contiene un polfmero acnlico que no tiene sustancialmente ni carboxilo y ni hidroxilo en las moleculas del mismo, y un polfmero a base de caucho.
No hay restricciones espedficas en el soporte usado en el agente de parche de la presente invencion siempre que pueda soportar la capa de adhesivo; puede ser cualquier soporte estirable o no estirable. El soporte es, espedficamente, material textil, material textil no tejido, poliuretano, poliester, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), polietileno, poli(tereftalato de etileno), una lamina de aluminio o un material compuesto de dos o mas seleccionados de estos, o similares.
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No hay restricciones espedficas en el grosor del soporte segun la presente invencion, aunque el grosor se determina preferiblemente en el intervalo de 5 a 1000 |im. Si el grosor del soporte es menor del Kmite inferior aumentara la dificultad de la tarea de aplicacion del agente de parche; por otro lado, si el grosor del soporte supera el lfmite superior, disminuira la productividad en la tarea de cortar el soporte o el agente de parche en el procedimiento de produccion del agente de parche.
En el agente de parche de la presente invencion, la capa de adhesivo que contiene la base de adhesivo y el farmaco se dispone sobre el soporte anterior. En este caso, la base de adhesivo segun la presente invencion es una que contiene el polfmero acnlico que no tiene sustancialmente ni carboxilo ni hidroxilo en las moleculas del mismo, y el polfmero a base de caucho.
El polfmero acnlico que no contiene sustancialmente ni carboxilo (grupo carboxilo, -COOH) ni hidroxilo (-OH) en sus moleculas segun la presente invencion se refiere a un polfmero acnlico que excluye carboxilos e hidroxilos que pueden actuar como sitios reactivos en la reticulacion de las moleculas del mismo. Los ejemplos del polfmero acnlico incluyen un copolfmero de bloque de un poli(metacrilato de metilo) y un poliacrilato que contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, acrilamida de diacetona o dimetacrilato de tetraetilenglicol; un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6- hexanoglicol; y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo. Los ejemplos de productos comerciales del polfmero acnlico que no contiene ni carboxilo ni hidroxilo en las moleculas del mismo incluyen DURO-TAK87- 2097, DURO-TAK87-4098, etc. disponibles de National Starch & Chemical Co. Entre estos, el polfmero acnlico es mas preferiblemente el copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol y/o el copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo, porque el uso de los mismos tiende a mejorar mas tanto la permeabilidad cutanea del farmaco como las propiedades de preparacion. Uno de estos polfmeros acnlicos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
En el procedimiento de produccion del polfmero acnlico anterior, si los monomeros fuente contienen una pequena cantidad de monomeros que tienen carboxilos y/o hidroxilos como impurezas, o si tiene lugar una reaccion secundaria tal como deterioro por calor durante la polimerizacion, pueden introducirse carboxilos y/o hidroxilos que se originan en las impurezas en el polfmero acnlico resultante; se contempla que tales polfmeros acnlicos se engloban dentro del polfmero acnlico que no tiene sustancialmente ni carboxilo ni hidroxilo en las moleculas del mismo, siempre que no degraden la permeabilidad cutanea suficientemente alta del farmaco y las propiedades de preparacion suficientemente altas que tiene el agente de parche de la presente invencion.
Sin embargo, los carboxilos e hidroxilos en el polfmero acnlico segun la presente invencion tienen preferiblemente el menor numero posible, incluso si se derivan del mezclado de impurezas y la reaccion secundaria tal como deterioro por calor en el procedimiento de produccion del mismo.
No hay restricciones espedficas en el contenido del polfmero acnlico segun la presente invencion, aunque el contenido se determina preferiblemente en el intervalo del 0,2 al 60% en peso, mas preferiblemente en el intervalo del 0,5 al 50% en peso, y todavfa mas preferiblemente en el intervalo del 1 al 40% en peso basandose en el peso total de la base de adhesivo. Si el contenido del polfmero acnlico segun la presente invencion es menor que el lfmite inferior, la permeabilidad cutanea del farmaco tendera a ser insuficiente; si el contenido supera el lfmite superior, por otro lado, el agente de parche tendera a tener una cohesion insuficiente.
El polfmero a base de caucho segun la presente invencion es un polfmero natural o sintetico, elastomerico. Los ejemplos favorables del polfmero a base de caucho incluyen un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un poliisobutileno, un caucho de isopreno, un copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno, un caucho de estireno-butadieno, un caucho de silicona, etc. Entre estos, el copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno o poliisobutileno se usa mas preferiblemente, porque la permeabilidad cutanea del farmaco y las propiedades de preparacion tienden ambas a ser superiores con el mismo. Uno de estos polfmeros a base de caucho puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
No hay restricciones espedficas en el contenido del polfmero a base de caucho segun la presente invencion, aunque el contenido se determina preferiblemente en el intervalo del 0,2 al 60% en peso, mas preferiblemente en el intervalo del 0,5 al 50% en peso, y todavfa mas preferiblemente en el intervalo del 1 al 40% en peso basandose en el peso total de la base de adhesivo. Si el contenido del polfmero a base de caucho es menor que el lfmite inferior, la permeabilidad cutanea del farmaco tendera a ser insuficiente; si el contenido supera el lfmite superior, por otro lado, la adhesion del agente de parche tendera a ser insuficiente.
Las combinaciones favorables del polfmero acnlico y el polfmero a base de caucho segun la presente invencion incluyen las siguientes combinaciones (1) a (4):
(1) una combinacion del copolfmero de bloque del poli(metacrilato de metilo) y el poliacrilato que contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, acrilamida de diacetona o dimetacrilato de tetraetilenglicol, con el copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno;
(2) una combinacion del copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6- hexanoglicol con el copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno;
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(3) una combinacion del copoUmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo con el copoKmero de bloque de estireno-isopreno-estireno;
Entre estos, (1) la combinacion del copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo con el copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, y (2) la combinacion del copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2- pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol con el copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno se prefieren particularmente, porque pueden lograr ambas la permeabilidad cutanea del farmaco y las propiedades de preparacion a un nivel superior.
En la capa de adhesivo segun la presente invencion, el farmaco se combina en la base de adhesivo anterior. No hay restricciones espedficas en el farmaco usado en la presente invencion, y los ejemplos espedficos del farmaco incluyen hipnoticos-sedantes (clorhidrato de flurazepam, clorhidrato de rilmazafona, fenobarbital, amobarbital, etc.), analgesicos antiflogfsticos antipireticos (tartrato de butorfanol, citrato de perisoxal, paracetamol, acido mefenamico, diclofenaco sodico, aspirina, alclofenaco, ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam, pentazocina, indometacina, salicilato de glicol, aminopirina, loxoprofeno, etc.), antiflogfsticos esteroides (hidrocortisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, etc.), estimulantes-antihipnoticos (clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de metilfenidato, etc.), farmacos para trastornos psiconeuroticos (clorhidrato de imipramina, diazepam, clorhidrato de sertralina, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de fluoxetina, alprazolam, haloperidol, clomipramina, amitriptilina, desipramina, amoxapina, maprotilina, mianserina, setiptilina, trazadona, lofepramina, milnacipran, duloxetina, venlafaxina, clorhidrato de clorpromazina, tioridazina, diazepam, meprobamato, etizolam, etc.), hormonas (estradiol, estriol, progesterona, acetato de noretisterona, acetato de metenolona, testosterona, etc.), anestesicos locales (clorhidrato de lidocama, clorhidrato de procama, clorhidrato de tetracama, clorhidrato de dibucama, clorhidrato de propitocama, etc.), farmacos para organos urinarios (clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de tamsulosina, clorhidrato de propiverina, etc.), relajantes del musculo esqueletico (clorhidrato de tizanidina, clorhidrato de eperisona, mesilato de pridinol, cloruro de suxametonio, etc.), farmacos para organos genitales (clorhidrato de ritodrina y tartrato de meladrina), antiepilepticos (valproato de sodio, clonazepam, carbamazepina, etc.), farmacos para nervios autonomos (cloruro de carpronio, bromuro de neostigmina, cloruro de betanecol, etc.), farmacos antiparkinsonianos (mesilato de pergolida, mesilato de bromocriptina, clorhidrato de trihexifenidilo, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de ropinirol, clorhidrato de talipexol, cabergolina, droxidopa, biperideno, clorhidrato de selegilina, etc.), diureticos (hidroflumetiazida, furosemida, etc.), estimulantes respiratorios (clorhidrato de lobelina, dimorfolamina, clorhidrato de naloxona, etc.), farmacos antimigranosos (mesilato de dihidroergotamina, sumatriptan, tartrato de ergotamina, clorhidrato de flunarizina, clorhidrato de ciproheptadina, etc.), antihistammicos (fumarato de clemastina, tanato de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de difenilpiralina, prometazina, etc.), broncodilatadores (clorhidrato de tulobuterol, clorhidrato de procaterol, sulfato de salbutamol, clorhidrato de clembuterol, bromhidrato de fenoterol, sulfato de terbutalina, sulfato de isoprenalina, fumarato de formoterol, etc.), farmacos cardiacos (clorhidrato de isoprenalina, clorhidrato de dopamina, etc.), vasodilatadores coronarios (clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de verapamilo, nitrato de isosorbida, nitroglocerina, nicorandil, etc.), vasodilatadores perifericos (citrato de nicametato, clorhidrato de tolazolina, etc.), agentes antitabaquismo (nicotina y otros), farmacos cardiovasculares (clorhidrato de flunarizina, clorhidrato de nicardipina, nitrendipina, nisoldipina, felodipina, besilato de amlodipina, nifedipina, nilvadipina, clorhidrato de manidipina, clorhidrato de benidipina, maleato de enalapril, clorhidrato de temocapril, alacepril, clorhidrato de imidapril, cilazapril, lisinopril, captopril, trandolapril, perindopril erbumina, atenolol, fumarato de bisoprolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de arotinolol, clorhidrato de celiprolol, carvedilol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de bevantolol, valsartan, candesartan cilexetilo, losartan potasico, clorhidrato de clonidina, etc.), antiarntmicos (clorhidrato de propranolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de procainamida, clorhidrato de mexiletina, nadolol, disopiramida, etc.), farmacos para ulceras malignas (ciclofosfamida, fluorouracilo, degafur, clorhidrato de procarbazina, ranimustina, clorhidrato de irinotecan, fluridina, etc.), agentes antilipemicos (pravastatina, simvastatina, bezafibrato, probucol, etc.), farmacos para reducir el nivel de azucar en sangre (glibenclamida, clorpropamida, tolbutamida, glimidina sodica, glibuzol, clorhidrato de buformina), farmacos para ulceras pepticas (proglumida, clorhidrato de cetraxato, espizofurona, cimetidina, bromuro de glicopirronio), colagogos (acido ursodesoxicolico, osalmida, etc.), agentes gastrointestinales (domperidona, cisaprida, etc.), farmacos para trastornos hepaticos (tiopronina y otros), agentes antialergicos (fumarato de ketotifeno, clorhidrato de azelastina, etc.), agentes antivirales (aciclovir y otros), antidmicos (mesilato de betahistina, clorhidrato de difenidol, etc.), antibioticos (cefaloridina, cefdinir, cefpodoxima proxetilo, cefaclor, claritromicina, eritromicina, metileritromicina, sulfato de kanamicina, cicloserina; tetraciclina, bencilpenicilina potasica, propicilina potasica, cloxacilina sodica, ampicilina sodica, clorhidrato de bacampicilina, carbenicilina sodica, cloranfenicol, etc.), farmacos para adicciones habituales (cianamida y otros), anorecticos (mazindol y otros), farmacos quimioterapicos (isoniazida, etionamida, pirazinamida, etc.), acelerantes de la coagulacion sangumea (clorhidrato de ticlopidina y warfarina potasica), farmacos para la enfermedad de Alzheimer (fisostigmina, clorhidrato de donepezilo, tacrina, arecolina, xanomelina, etc.), antiemeticos antagonistas de receptores de serotonina (clorhidrato de ondansetron, clorhidrato de granisetron, clorhidrato de ramosetron, clorhidrato de azasetron, etc.), antipodagricos (colchicina, probenecid, sulfinpirazona, etc.), analgesicos narcoticos (citrato de fentanilo, sulfato de morfina, clorhidrato de morfina, fosfato de codema, clorhidrato de cocama, clorhidrato de petidina, etc.), y otros farmacos, o sales organicas o inorganicas farmacologicamente aceptables de los mismos. Entre estos farmacos, el farmaco usado se selecciona preferiblemente de los farmacos basicos o sales farmacologicamente aceptables de los mismos y mas preferiblemente de pergolida, sales farmacologicamente aceptables de pergolida, oxibutinina y sales
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farmacologicamente aceptables de oxibutinina. Uno de estos farmacos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
El contenido del farmaco segun la presente invencion se selecciona apropiadamente dependiendo del tipo del farmaco y otros factores, pero es preferiblemente del 0,1-50% en peso basandose en el peso total de los compuestos incluidos en la capa de adhesivo. Si el contenido del farmaco es menor que el lfmite inferior, la permeabilidad cutanea del farmaco tendera a ser insuficiente; si supera el lfmite superior, por otro lado, la irritacion cutanea tendera a aumentar.
La capa de adhesivo segun la presente invencion contiene ademas preferiblemente un acido organico, ademas de la base de adhesivo y el farmaco establecidos anteriormente. Los ejemplos del acido organico incluyen acidos (mono, di, o tri) carboxflicos alifaticos (acido acetico, acido propionico, acido dtrico, acido isobutmco, acido caproico, acido capnlico, acido lactico, acido maleico, acido piruvico, acido oxalico, acido sucdnico, acido tartarico, etc.), acidos carbox^licos aromaticos (acido ftalico, acido salidlico, acido benzoico, acido acetilsalidlico, etc.), acidos alquilsulfonicos (acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido propilsulfonico, acido butanosulfonico, acido polioxietilen alquil eter sulfonico, etc.), derivados de acido alquilsulfonico (acido N-2-hidroxietilpiperidin-N'-2- etanosulfonico, derivados de acido colico (acido deshidrocolico y otros), o sales de los mismos, etc. Entre estos acidos organicos, el acido organico se selecciona preferiblemente de acidos monocarboxflicos o acidos alquilsulfonicos, y es, de manera particularmente preferible, acido acetico. Uno de estos acidos organicos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
No hay restricciones espedficas en el contenido del acido organico segun la presente invencion, aunque el contenido se determina preferiblemente en el intervalo del 0,01 al 20% en peso, mas preferiblemente en el intervalo del 0,1 al 15% en peso y todavfa mas preferiblemente en el intervalo del 0,1 al 10% en peso basandose en el peso total de los compuestos incluidos en la capa de adhesivo. Si el contenido del acido organico es menor que el lfmite inferior, el efecto sera insuficiente en la mejora de la permeabilidad cutanea del farmaco mediante la combinacion del acido organico; si el contenido supera el lfmite superior, por otro lado, la irritacion cutanea tendera a aumentar.
La capa de adhesivo del agente de parche de la presente invencion tambien puede contener un promotor de la absorcion, ademas de la base de adhesivo establecida anteriormente y el farmaco y el acido organico se combinan segun se necesite. El promotor de la absorcion segun la presente invencion puede ser cualquier compuesto bien conocido cuya accion de promocion de la absorcion en la piel se reconozca, y los ejemplos espedficos de tales compuestos incluyen acidos grasos C6-C20, alcoholes grasos, esteres, amidas o eteres de acidos grasos; acidos organicos aromaticos, alcoholes aromaticos, esteres o eteres de acidos organicos aromaticos, etc. Estos compuestos pueden ser compuestos saturados o insaturados y pueden ser compuestos lineales, ramificados o dclicos. Ademas, el promotor de la absorcion segun la presente invencion puede seleccionarse de lactatos, acetatos, compuestos de base de monoterpeno, compuestos de base de sesquiterpeno, Azone, derivados de Azone, esteres de acidos grasos de glicerina, esteres de acidos grasos de propilenglicol, esteres de acidos grasos de sorbitano (familia Span), compuestos de base de polisorbato (familia Tween), esteres de acidos grasos de polietilenglicol, compuestos de aceite de ricino endurecidos con polioxietileno (familia HCO), alquil eteres de polioxietileno, esteres de acidos grasos de sacarosa, aceites vegetales, etc. Entre estos promotores de la absorcion, el promotor de la absorcion segun la presente invencion se selecciona preferiblemente de acido capnlico, acido caprico, acido caproico, acido laurico, acido minstico, acido palmftico, acido estearico, acido isoestearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, alcohol launlico, alcohol miristflico, alcohol oleflico, alcohol isoesteanlico, alcohol cetflico, laurato de metilo, laurato de hexilo, dietanolamida de acido laurico, miristato de isopropilo, miristato de miristilo, miristato de octildodecilo, palmitato de cetilo, acido salidlico, salicilato de metilo, salicilato de etilenglicol, acido cinamico, cinamato de metilo, cresol, lactato de cetilo, lactato de laurilo, acetato de etilo, acetato de propilo, geraniol, timol, eugenol, terpineol, 1-mentol, borneol, d-limoneno, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-alcanfor, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, monolaurato de sorbitano, monolaurato de sacarosa, polisorbato 20, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, monoestearato de polietilenglicol, lauril eter de polioxietileno, HCO-60, pirotiodecano, y aceite de oliva y mas preferiblemente de alcohol launlico, alcohol miristflico, alcohol isoesteanlico, dietanolamida de acido laurico, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, monooleato de glicerol, monolaurato de sorbitano, monolaurato de propilenglicol, lauril eter de polioxietileno y pirotiodecano. Uno de estos promotores de la absorcion puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
No hay restricciones espedficas en el contenido del promotor de la absorcion segun la presente invencion, aunque el contenido se determina preferiblemente en el intervalo del 0,01 al 20% en peso, mas preferiblemente en el intervalo del 0,05 al 10% en peso y todavfa mas preferiblemente en el intervalo del 0,1 al 5% en peso basandose en el peso total de los compuestos incluidos en la capa de adhesivo. Si el contenido del promotor de la absorcion es menor que el lfmite inferior, el efecto tendera a ser insuficiente en la mejora de la permeabilidad cutanea del farmaco mediante la combinacion del promotor de la absorcion; si el contenido supera el lfmite superior, por otro lado, la irritacion de la piel tal como edema o similar tendera a aumentar.
La capa de adhesivo segun la presente invencion puede contener ademas un plastificante. El plastificante usado en la presente invencion se selecciona, espedficamente, de aceites de petroleo (aceites de proceso paraffnicos, aceites de proceso naftenicos, aceites de proceso aromaticos, etc.), escuarano, escualeno, aceites vegetales (aceite de
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oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de sebo, aceite de cacahuete), aceite de silicona, esteres de acidos dibasicos (ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo, etc.), cauchos Uquidos (caucho de polibuteno e isopreno Ifquido), esteres de acidos grasos lfquidos (miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, etc.), dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato de glicol, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, crotamiton, etc. Entre estos plastificantes, el plastificante segun la presente invencion se selecciona, de manera particularmente preferible, de parafina lfquida, polibuteno lfquido, crotamiton, sebacato de dietilo y laurato de hexilo. Uno de estos plastificantes puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
No hay restricciones espedficas en el contenido del plastificante segun la presente invencion, aunque el contenido se determina preferiblemente en el intervalo del 5 al 70% en peso, mas preferiblemente en el intervalo del 10 al 60% en peso, y todavfa mas preferiblemente en el intervalo del 10 al 50% en peso basandose en el peso total de los compuestos incluidos en la capa de adhesivo. Si el contenido del plastificante es menor que el lfmite inferior, el efecto tendera a ser insuficiente en la mejora de la cohesion del agente de parche mediante la combinacion del plastificante; si el contenido supera el lfmite superior, por otro lado, la permeabilidad cutanea del farmaco tendera a ser insuficiente.
La capa de adhesivo segun la presente invencion puede contener una resina de agente de pegajosidad. Los ejemplos espedficos de la resina de agente de pegajosidad usada en la presente invencion incluyen derivados de colofonia (colofonia, ester de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, ester de glicerina de colofonia hidrogenada, ester de pentaeritritol de colofonia, etc.), resinas hidrocarbonadas saturadas alidclicas (ARKON P100 (disponible de ARAKaWa CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) y otros), resinas hidrocarbonadas alifaticas (Quintone B- 170 (disponible de ZEON CORPORATION) y otros), resinas de terpeno (CLEARON P-125 (disponible de YASUHARA CHEMICAL CO., LTD.) y otros), resinas de acido maleico, etc.; entre estas, la resina de agente de pegajosidad se selecciona preferiblemente de ester de glicerina de colofonia hidrogenada, las resinas hidrocarbonadas saturadas alidclicas, las resinas hidrocarbonadas alifaticas y las resinas de terpeno.
No hay restricciones espedficas en el contenido de la resina de agente de pegajosidad segun la presente invencion, aunque el contenido se determina preferiblemente en el intervalo del 5 al 70% en peso, mas preferiblemente en el intervalo del 5 al 60% en peso y todavfa mas preferiblemente en el intervalo del 10 al 50% en peso basandose en el peso total de los compuestos incluidos en la capa de adhesivo. Si el contenido de la resina de agente de pegajosidad es menor que el lfmite inferior, el efecto tendera a ser insuficiente en la mejora de la adhesion del agente de parche mediante la combinacion de la resina de agente de pegajosidad; si el contenido supera el lfmite superior, por otro lado, la irritacion de la piel tendera a aumentar tras la liberacion del agente de parche.
Ademas, la presente invencion permite que se combinen un antioxidante, una carga, un agente de reticulacion, un antiseptico, un absorbente de ultravioleta y/o el otro aditivo en la capa de adhesivo segun demande la ocasion. El antioxidante segun la presente invencion se selecciona preferiblemente de tocoferol y derivados de ester de los mismos, acido ascorbico, esteres de acido ascorbico y acido estearico, acido nordihidroguayaretico, dibutilhidroxitolueno (BHT) y butilhidroxianisol;
la carga se selecciona preferiblemente de carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicatos (por ejemplo, silicato de aluminio, silicato de magnesio, etc.), acido sflico, sulfato de bario, sulfato de calcio, cincato de calcio, oxido de cinc y oxido de titanio;
el agente de reticulacion se selecciona de manera deseable de resinas termoendurecibles tales como resinas de amino, resinas fenolicas, resinas epoxfdicas, resinas alqrndicas, poliesteres insaturados, y similares, compuestos de isocianato, compuestos de isocianato de bloque, agentes de reticulacion organicos y agentes de reticulacion inorganicos tales como metales, compuestos metalicos, o similares. El antiseptico se selecciona preferiblemente de parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo y parahidroxibenzoato de butilo;
el absorbente de ultravioleta se selecciona preferiblemente de derivados de acido p-aminobenzoico, derivados de acido antramlico, derivados de acido salidlico, derivados de cumarina, compuestos de base de aminoacidos, derivados de imidazolina, derivados de pirimidina y derivados de dioxano.
No hay restricciones espedficas en el contenido de cada uno del antioxidante, carga, agente de reticulacion, antiseptico y absorbente de ultravioleta anteriores, pero la cantidad total del antioxidante, carga, agente de reticulacion, antiseptico y absorbente de ultravioleta se determina preferiblemente en el intervalo del 0 al 10% en peso, mas preferiblemente en el intervalo del 0 al 5% en peso y todavfa mas preferiblemente en el intervalo del 0 al 2% en peso basandose en el peso total de los compuestos incluidos en la capa de adhesivo.
No hay restricciones espedficas sobre como colocar la capa de adhesivo de la composicion anterior sobre el soporte, pero el agente de parche de la presente invencion puede prepararse, por ejemplo, fundiendo termicamente la base de adhesivo y el farmaco, y anadiendo una mezcla de los otros componentes anteriores segun se necesite y aplicando la mezcla fundida sobre el soporte. En el caso en el que el agente de parche de la presente invencion comprende ademas papel desprendible sobre la capa de adhesivo, el agente de parche de la presente invencion puede prepararse aplicando en primer lugar la mezcla fundida anterior sobre el papel desprendible y adhiriendo despues de eso el soporte sobre la superficie de recubrimiento, o aplicando la mezcla fundida anterior sobre el
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soporte y adhiriendo luego el papel desprendible sobre la superficie de recubrimiento. Ademas, el agente de parche de la presente invencion tambien puede obtenerse usando una disolucion de recubrimiento en la que se funde la mezcla anterior en un disolvente tal como tolueno, hexano, acetato de etilo, o similares, en lugar de la fusion termica de la mezcla anterior.
En este caso, el agente de parche de la presente invencion puede ser uno que incluye una capa de adhesivo, o puede ser uno que incluye dos o mas capas de adhesivo a menos que la permeabilidad cutanea del farmaco se degrade de ese modo.
No hay restricciones espedficas en el grosor de la capa de adhesivo segun la presente invencion, pero el grosor esta preferiblemente en el intervalo de 20 a 200 |im. Si el grosor de la capa de adhesivo es menor que el lfmite inferior, la permeabilidad cutanea del farmaco tendera a ser insuficiente; si el grosor supera el lfmite superior, por otro lado, tendera a producirse un fenomeno en el que el adhesivo permanece sobre la piel tras aplicarse (restos de adhesivo).
Ademas, en el caso en el que el agente de parche de la presente invencion comprenda el papel desprendible, el papel desprendible se selecciona, espedficamente, de pelfculas de poliesteres tales como poli(tereftalato de etileno) o similar, poli(cloruro de vinilo) y poli(cloruro de vinilideno), pelfculas laminadas de papel de calidad y poliolefinas, etc. En estos papeles desprendibles, la superficie en contacto con la capa de adhesivo esta preferiblemente siliconizada para mejorar la facilidad de desprendimiento del papel desprendible del agente de parche.
Ejemplos
La presente invencion se describira a continuacion en detalle adicional basandose en ejemplos y ejemplos comparativos, pero se indica que no se pretende que la presente invencion se limite de ningun modo a los ejemplos a continuacion. En los ejemplos a continuacion, “%” significa “% en peso” a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1
(Fabricacion de agente de parche)
Se pusieron sertralina, pirotiodecano y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo), una resina hidrocarbonada saturada alidclica (ARKON P-100 disponible de ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 20,0%
polfmero acnlico 10,0%
resina hidrocarbonada saturada alidclica 32,0%
parafina lfquida 30,0%
pirotiodecano 3,0%
sertralina 5,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio un soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
(Prueba de permeabilidad cutanea)
Usando el agente de parche obtenido, se realizo la prueba de permeabilidad cutanea segun el siguiente procedimiento.
En primer lugar, se desprendio la piel del lomo de un raton sin pelo, y se monto con el lado de la dermis como capa de lado receptor en una celula de flujo continuo con circulacion de agua caliente a 37°C en la periferia. Entonces se aplico el agente de parche del ejemplo 1 o el ejemplo comparativo 1 (teniendo ambos el area de aplicacion de preparacion de 5 cm2) sobre el lado corneo de la piel, se uso solucion salina fisiologica como capa receptora, se tomaron muestras de la disolucion receptora a 5 ml/h a intervalos de dos horas a lo largo de veinticuatro horas, se midio la velocidad de flujo de la misma y se midio la concentracion del farmaco mediante cromatograffa de lfquidos de alta resolucion. Se calculo la velocidad de permeacion del farmaco por hora a partir de los valores medidos obtenidos, y se determino la velocidad de permeacion del farmaco por area unitaria de la piel en un estado estacionario. El resultado obtenido se presenta en la tabla 1.
(Prueba de propiedades de preparacion)
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Se sometio el agente de parche obtenido a medicion de la adhesion con un medidor de pegajosidad de sonda y un medidor de desprendimiento y a medicion de la cohesion con un medidor de fluencia, y se evaluaron las propiedades de preparacion del mismo basandose en los siguientes criterios:
A: suficiente tanto en adhesion como en cohesion;
B: insuficiente en al menos una de adhesion y cohesion.
En la tabla 1 se presenta el resultado obtenido.
Ejemplo comparativo 1
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se uso un polfmero acnlico que tema carboxilos (copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo - metacrilato) en lugar del polfmero acnlico usado en el ejemplo 1, y se sometio el agente de parche a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion. En la tabla 1 se presentan los resultados obtenidos.
TABLA 1
Velocidad de permeacion [^gh^m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 1
20,3 A
Ejemplo comparativo 1
8,4 A
Ejemplo 2-1
Se pusieron clorhidrato de sertralina, pirotiodecano, acetato de sodio, acido acetico y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un poliisobutileno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo), un ester de colofonia hidrogenada (ESTER GUM H disponible de ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
poliisobutileno 20,0%
polfmero acnlico 10,0%
ester de colofonia hidrogenada 28,0%
parafina lfquida 28,0%
pirotiodecano 3,0%
acetato de sodio 3,0%
acido acetico 3,0%
clorhidrato de sertralina 5,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 2 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo 2-2
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 2-1 excepto porque se uso un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno en lugar del poliisobutileno en el ejemplo 2-1.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 2 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 2
TABLA 2
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Velocidad de permeacion f^g-h-1-m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 2-1
15,4 A
Ejemplo 2-2
18,8 A
Ejemplo comparativo 2
5,0 b
Ejemplo 3
Se pusieron mesilato de pergolida, monocaprilato de glicerol, acetato de sodio, acido acetico y parafina Kquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistia en un copoKmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (DURO-TAK87-4098 disponible de National Starch and Chemical Company), una resina hidrocarbonada alifatica (Quintone B170 disponible de ZEON CORPORATION), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 10,0%
polfmero acnlico 25,0%
resina hidrocarbonada saturada alidclica 33,0%
parafina lfquida 18,0%
monocaprilato de glicerol 5,0%
acetato de sodio 3,0%
acido acetico 3,0%
mesilato de pergolida 3,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 3 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 3
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 3 excepto porque se uso un polfmero acnlico que tema hidroxilos (DURO-TAK87-2287 disponible de National Starch and Chemical Company) en lugar del polfmero acnlico usado en el ejemplo 3, y se sometio el agente de parche a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion. En la tabla 3 se presentan los resultados obtenidos.
TABLA 3
Velocidad de permeacion f^g-h-1-m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 3
3,7 A
Ejemplo comparativo 3
0,3 A
Ejemplo 4-1
Se pusieron mesilato de pergolida, pirotiodecano, acetato de sodio y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno- estireno, un poliisobutileno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copolfmero de acrilato de 2- etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol), una resina hidrocarbonada saturada alidclica (ARKON P-100 disponible de ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 12,0%
poliisobutileno 15,0%
polfmero acnlico 27,0%
resina hidrocarbonada saturada alidclica 20,0%
parafina lfquida 18,0%
pirotiodecano 2,0%
acetato de sodio 3,0%
mesilato de pergolida 3,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de 5 etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 4 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo 4-2
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 4-1 excepto porque no se uso el copolfmero 10 de bloque de estireno-isopreno-estireno.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 4 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 4
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 4 excepto porque no se usaron el 15 copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno ni poliisobutileno, y se sometio el agente de parche a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion. En la tabla 4 se presentan los resultados obtenidos.
TABLA 4
Velocidad de permeacion [^gh^m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 4-1
1,7 A
Ejemplo 4-2
2,2 A
Ejemplo comparativo 4
0,4 A
Ejemplo 5
20 Se pusieron procaterol, pirotiodecano, acetato de sodio, acido acetico y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copolfmero de acrilato de 2- etilhexilo - acetato de vinilo), una resina de terpeno (CLEARON P-125 disponible de YASUHARA CHEMICAL CO., LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
25 copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 20,0%
polfmero acnlico 18,0%
resina de terpeno 21,0%
parafina lfquida 27,0%
pirotiodecano 3,0%
30 acetato de sodio 2,0%
acido acetico 4,0%
procaterol 5,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de 35 etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 5 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 5
5
10
15
20
25
30
35
TABLA 5
Velocidad de permeacion f^g-h-1-m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 5
3,0 A
Ejemplo comparativo 5
0,8 B
Ejemplo 6
Se pusieron clorhidrato de procaterol, alcohol launlico, acetato de sodio y parafina Uquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistia en un copoKmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copoUmero de acrilato de 2- etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol), un ester de colofonia hidrogenada (KE-311 disponible de ARAkAwA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 22,0%
polfmero acnlico 18,0%
ester de colofonia hidrogenada 25,0%
parafina lfquida 24,0%
alcohol launlico 3,0%
acetato de sodio 3,0%
clorhidrato de procaterol 5,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 6 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 6
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 6 excepto porque no se uso el polfmero acnlico, y se sometio el agente de parche a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion. En la tabla 6 se presentan los resultados obtenidos.
TABLA 6
Velocidad de permeacion f^g-h-1-m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 6
1,9 A
Ejemplo comparativo 6
0,9 B
Ejemplo 7
Se pusieron clorhidrato de oxibutinina, lauril eter de polioxietileno, acetato de sodio y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (DURO-TAK87-4098 disponible de National Starch and Chemical Company), una resina de terpeno (CLEARON P-125 disponible de YAsUhARA CHEMICAL CO., LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 19,0%
polfmero acnlico 12,0%
resina de terpeno 29,0%
parafina lfquida 25,0%
lauril eter de polioxietileno 3,0%
acetato de sodio 2,0%
clorhidrato de oxibutinina 10,0%.
5
10
15
20
25
30
35
40
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 7 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 7
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 7 excepto porque se uso un polfmero acnlico que tema carboxilos (DURO-TAK87-2852 disponible de National Starch and Chemical Company) en lugar del polfmero acnlico usado en el ejemplo 7, y se sometio el agente de parche a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion. En la tabla 7 se presentan los resultados obtenidos.
TABLA 7
Velocidad de permeacion [^gh^m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 7
17,6 A
Ejemplo comparativo 7
6,8 A
Ejemplo 8
Se pusieron clorhidrato de oxibutinina, acetato de sodio y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo), una resina hidrocarbonada saturada alidclica (ARKON P-100 disponible de ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 20,0%
polfmero acnlico 3,0%
resina hidrocarbonada saturada alidclica 39,0%
parafina lfquida 25,0%
acetato de sodio 3,0%
clorhidrato de oxibutinina 10,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 8 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 8
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 8 excepto porque se uso un polfmero acnlico que tema hidroxilos (un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo - ester hidroxflico del acido metacnlico) en lugar del polfmero acnlico usado en el ejemplo 8, y se sometio el agente de parche a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion. En la tabla 8 se presentan los resultados obtenidos.
TABLA 8
Velocidad de permeacion [^gh^m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 8
20,0 A
Ejemplo comparativo 8
7,4 A
Ejemplo 9
Se pusieron clorhidrato de ondansetron, monolaurato de sorbitano, acetato de sodio y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un poliisobutileno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo), una resina de terpeno (CLEARON P-125 disponible de YASUHARA CHEMICAL CO., LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que
5
10
15
20
25
30
35
40
tema la siguiente composicion:
copoKmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 18,0%
poliisobutileno 8%
polfmero acnlico 14,0%
resina de terpeno 25,0%
parafina Kquida 25,0%
monolaurato de sorbitano 3,0%
acetato de sodio 2,0%
clorhidrato de ondansetron 5,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 9 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 9
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 9 excepto porque no se uso el polfmero acnlico, y se sometio el agente de parche a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion. En la tabla 9 se presentan los resultados obtenidos.
TABLA 9
Velocidad de permeacion [^gh^m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 9
38,5 A
Ejemplo comparativo 9
21,1 B
Ejemplo 10
Se pusieron ondansetron, acido lactico y parafina lfquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistfa en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un polfmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol), una resina hidrocarbonada saturada alidclica-(ARKON P-100 disponible de ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 22,0%
polfmero acnlico 20,0%
resina hidrocarbonada saturada alidclica 31,0%
parafina lfquida 19,0%
acido lactico 3,0%
ondansetron 5,0%.
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 10 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo comparativo 10
5
10
15
20
25
30
35
40
TABLA 10
Velocidad de permeacion [^gh^m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 10
25,1 A
Ejemplo comparativo 10
19,8 B
Ejemplo de referencia 11-1
Se pusieron clorhidrato de oxibutinina, acido dtrico, acetato de sodio y parafina Ifquida en un mortero y se mezclaron bien. Se anadio esta mezcla a una disolucion mixta que consistia en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno- estireno, un poUmero acnlico que no tema ni carboxilo ni hidroxilo (un copoKmero de metacrilato de aminoalquilo E), una resina hidrocarbonada saturada alifatica (ARKON P-100 disponible de ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), acetato de etilo y tolueno para preparar una disolucion de recubrimiento que tema la siguiente composicion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 19,5%
polfmero acnlico 4,0%
resina hidrocarbonada saturada alidclica 24,0%
parafina lfquida 35,0%
acido dtrico 1,5%
acetato de sodio 6,0%
clorhidrato de oxibutinina 10,0%
Entonces se aplico la disolucion de recubrimiento resultante sobre papel desprendible de poli(tereftalato de etileno), y se seco para eliminar el disolvente para formar la capa de adhesivo, y se unio el soporte de poli(tereftalato de etileno) a la capa de adhesivo para obtener el agente de parche objetivo.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 11 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo de referencia 11-2
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 11-1 excepto porque la disolucion de recubrimiento usada fue una que tema la composicion a continuacion:
copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno 15,5%
poliisobutileno 4,0%
polfmero acnlico 4,0%
resina hidrocarbonada saturada alidclica 24,0%
parafina lfquida 35,0%
acido dtrico 1,5%
acetato de sodio 6,0%
clorhidrato de oxibutinina 10,0%
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 11 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo 11-3
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 11-1 excepto porque el polfmero acnlico usado fue un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol en lugar del copolfmero de metacrilato de aminoalquilo E.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 11 se presentan los resultados obtenidos.
Ejemplo 11-4
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 11-1 excepto porque el polfmero acnlico
usado fue un copoKmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo en lugar del copoKmero de metacrilato de aminoalquilo E.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 11 se presentan los resultados obtenidos.
5 Ejemplo comparativo 11
Se preparo un agente de parche de la misma manera que en el ejemplo 11-1 excepto porque no se uso el copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
Se sometio el agente de parche obtenido a la prueba de permeabilidad cutanea y la prueba de propiedades de preparacion de la misma manera que en el ejemplo 1. En la tabla 11 se presentan los resultados obtenidos.
10 TABLA 11
Velocidad de permeacion [^gh^m-2] Propiedades de preparacion
Ejemplo 11-1
11,3 A
Ejemplo 11-2
17,7 A
Ejemplo 11-3
22,5 A
Ejemplo 11-4
24,2 A
Ejemplo comparativo 10
4,9 B
Tal como resulta evidente a partir de las tablas 1-11, se confirmo que todos los agentes de parche de los ejemplos 1 a 11-4 demostraron propiedades de preparacion y de permeacion cutanea suficientemente altas.
Aplicabilidad industrial
Tal como se describio anteriormente, los agentes de parche de la presente invencion demostraron propiedades de 15 preparacion y permeacion cutanea del farmaco suficientemente altas y presentaron el efecto de administracion del farmaco a un nivel suficientemente alto y en una base estable en la administracion del farmaco a traves de la piel.

Claims (6)

10
15
20
25
2.
30
35
3.
4. 40
5.
45 6.
REIVINDICACIONES
Agente de parche que comprende un soporte, y una capa de adhesivo dispuesta sobre el soporte y que contiene una base de adhesivo y un farmaco,
en el que dicha base de adhesivo contiene un polfmero acnlico que no tiene ni grupo carboxilo ni grupo hidroxilo en las moleculas del mismo, y un polfmero a base de caucho;
en el que dicho poUmero acnlico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en:
un copolfmero de bloque de un poli(metacrilato de metilo) y un poliacrilato que contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, acrilamida de diacetona y dimetacrilato de tetraetilenglicol;
un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol; y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo;
y en el que el polfmero a base de caucho es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un caucho de isopreno, un copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno y un caucho de estireno-butadieno;
con la condicion de que se excluye un agente de parche que consiste en:
EIE
polfmero de acrilato (Duro-Tak87-2097, National Starch & Chemical Company) ester de colofonia hidrogenada (Ester gum H, Arakawa Chemical Industries Ltd.) parafina lfquida
polivinil acetal dietilamino acetato (AEA, Sankyo Co., Ud.) acido propionico clorhidrato de tizanidina laurato de dietanolamida
10,0% en peso; 23,0% en peso; 25,0% en peso; 15,0% en peso; 20,0% en peso;
3,0% en peso; 1,0% en peso; y 3,0% en peso,
que se prepara colocando clorhidrato de tizanidina, acido propionico, laurato de dietanolamida y parafina lfquida en un mortero y mezclando concienzudamente, y posteriormente mezclando con los componentes restantes disueltos en acetato de etilo, aplicando la mezcla sobre papel desprendible, secando/eliminando el disolvente, y fijando a un soporte.
Agente de parche segun la reivindicacion 1, en el que dicho polfmero acnlico es una combinacion de dos o mas polfmeros seleccionados del grupo que consiste en
un copolfmero de bloque de un poli(metacrilato de metilo) y un poliacrilato que contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, acrilamida de diacetona y dimetacrilato de tetraetilenglicol;
un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de 1,6-hexanoglicol; un copolfmero de metacrilato de aminoalquilo E; y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo.
Agente de parche segun la reivindicacion 1, en el que dicho polfmero acnlico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de
1.6- hexanoglicol y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo.
Agente de parche segun la reivindicacion 1, en el que dicho polfmero a base de caucho es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
Agente de parche segun la reivindicacion 1, en el que dicho polfmero acnlico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - N-vinil-2-pirrolidona - dimetacrilato de
1.6- hexanoglicol y un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo - acetato de vinilo, y en donde dicho polfmero a base de caucho es un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno.
Agente de parche segun la reivindicacion 1, en el que dicho farmaco es al menos uno seleccionado del
grupo que consiste en farmacos basicos y sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
7. Agente de parche segun la reivindicacion 1, en el que dicho farmaco es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en pergolida, sales farmacologicamente aceptables de pergolida, oxibutinina, y sales farmacologicamente aceptables de oxibutinina.
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