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ES2559420T3 - Preparado de cápsulas de Tamibaroteno - Google Patents

Preparado de cápsulas de Tamibaroteno Download PDF

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ES2559420T3
ES2559420T3 ES08739191.8T ES08739191T ES2559420T3 ES 2559420 T3 ES2559420 T3 ES 2559420T3 ES 08739191 T ES08739191 T ES 08739191T ES 2559420 T3 ES2559420 T3 ES 2559420T3
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ES
Spain
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tamibarotene
preparation
capsule
solution
capsules
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ES08739191.8T
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English (en)
Inventor
Hisao Ekimoto
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TMRC Co Ltd
Original Assignee
TMRC Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Un preparado de cápsulas de Tamibaroteno que encapsula una composición que comprende ésteres de ácido graso de propilenglicol como su base y Tamibaroteno como un principio activo disuelto en dicha base.

Description

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DESCRIPCION
Preparado de capsulas de Tamibaroteno Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un preparado de capsulas de Tamibaroteno, en concreto, a un preparado de capsulas de Tamibaroteno que es seguro, sin ningun riesgo de contaminacion, que presenta una excelente estabilidad y que es facil de tomar.
Antecedentes de la tecnica
El acido retinoico (acido de vitamina A) es una sustancia que tiene un efecto fisiologico sumamente importante en las funciones de soporte vital tales como la diferenciacion de celulas inmaduras en desarrollo en celulas maduras que tienen una funcion caracteristica y en facilitar el crecimiento de las celulas. Clinicamente, se ha encontrado que el acido retinoico es util en el tratamiento de la deficiencia de vitamina A, la queratosis del tejido epitelial, la leucemia y ciertos tipos de canceres. Se ha encontrado que diversos derivados de vitamina A que se han sintetizado hasta la fecha tambien tienen actividad biologica similar, y aquellos compuestos que tienen actividad biologica de tipo acido retinoico, incluyendo el acido retinoico, se denominan retinoides.
Sin embargo, en los casos en los que se usa un retinoide como farmaco terapeutico, el retinoide se acumula en el organismo debido a su alta solubilidad en lipidos y, por consiguiente, ha habido un riesgo de desarrollar el sindrome del acido retinoico. Ademas, tambien suponen un problema la toxicidad intrinseca del acido retinoico, tal como la irritacion cutanea y la teratogenicidad.
El Tamibaroteno, un tipo de retinoide, ya se ha comercializado en forma de comprimidos. Sin embargo, en la actualidad, no se aplica ningun proceso de recubrimiento destinado a mantener una capacidad de absorcion por via oral favorable.
El Tamibaroteno tiene al menos dos polimorfos cristalinos, y se conocen el cristal de tipo 1 (documento de patente 1), que se funde a 193 °C, y el cristal de tipo 2 (documentos de patente 2 y 3), que se funde a 233 °C.
No obstante, el cristal de tipo 1 tiene el problema de que resulta extremadamente dificil preparar un cristal uniforme, ya que con facilidad se producen transiciones entre las formas cristalinas con un impacto fisico, de modo que no es adecuado como materia prima para la preparacion en masa de un producto farmaceutico que tenga un patron uniforme. Por otro lado, se sabe que el cristal de tipo 2 tiene una alta estabilidad, no solo ante el impacto fisico, sino tambien ante el calor, la temperatura, la luz y similares.
Ademas, en las tecnicas convencionales de fabricacion de comprimidos, incluyendo la tecnica de fabricacion de acuerdo con el documento de patente 3, dado que se hace hincapie en la capacidad de absorcion oral, en la actualidad, no se ha prestado suficiente atencion al riesgo quimico.
Documento de patente 1: patente japonesa N° 3001632;
Documento de patente 2: publicacion de solicitud de patente japonesa sin examinar N° S 61-76440;
Documento de patente 3: el documento WO 2002/018322 AU609428 B desvela capsulas de Tamibaroteno con trigliceridos de cadena media como material base.
Divulgacion de la invencion
Problemas por resolver mediante la invencion
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar una forma practica de preparacion de Tamibaroteno y forma de dosificacion del mismo que presenten una alta capacidad de absorcion por parte del organismo con la toxicidad descrita anteriormente reducida al minimo, y que sean seguros y estables, sin ningun riesgo de contaminacion.
Medios para resolver los problemas
El presente inventor ha realizado estudios exhaustivos, considerando puntos de vista tales como la posibilidad de que el Tamibaroteno se disperse durante la fabricacion de los comprimidos y el peligro quimico tal como la teratogenicidad y la irritacion cutanea producidas por el Tamibaroteno debido a su alta probabilidad de entrar en contacto durante el uso, para descubrir que, en la practica, es posible obtener un preparado oral en una forma de preparacion en la que haya un menor riesgo de peligro quimico, preparado que presenta una alta capacidad de absorcion por parte del organismo con una toxicidad reducida al minimo, y que tambien es seguro y estable, sin ningun riesgo de contaminacion, completando asi la presente invencion.
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Es decir, el preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion encapsula una composicion que comprende esteres de acidos grasos de propilenglicol como base y Tamibaroteno como principio activo disuelto en la base. En el preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion, se prefiere que el preparado comprenda de 0,1 a 50 mg/ml del Tamibaroteno anteriormente mencionado como principio activo basado en el material base mencionado anteriormente.
El preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion es, preferentemente, para la administracion oral, y la capsula del mismo puede ser una capsula blanda o una capsula dura. Ademas, se prefiere que el preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion se use para el cancer sanguineo y el cancer solido.
Efectos de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar una forma practica de preparado de Tamibaroteno y forma farmaceutica del mismo que presentan una alta capacidad de absorcion por parte del organismo, con toxicidad anteriormente descrita reducida al minimo, y que son seguros y estables sin ningun riesgo de contaminacion.
Breve descripcion de las figuras
[Fig. 1] La Fig. 1 es un grafico que muestra el efecto inhibidor del crecimiento in vivo sobre celulas de cancer de mama humanas RARa(+) MCF-7.
[Fig. 2] La Fig. 2 es un grafico que muestra el efecto inhibidor del crecimiento in vivo del retinoide sobre celulas de mieloma multiple humanas RARa(+) dependientes de IL-6 U266.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
El preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion encapsula una composicion que comprende esteres de acidos grasos de propilenglicol como base y Tamibaroteno como principio activo disuelto en la base.
El principio activo de la presente invencion, el Tamibaroteno, es acido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil)carbamoil]benzoico, puede ser un cristal o polvo cristalino que se obtiene mediante una fabricacion convencional, y se puede obtener, por ejemplo, mediante los metodos descritos en los documentos de patente 1 -3.
Dado que, como el Tamibaroteno de la presente invencion, se usa Tamibaroteno en forma de solucion, no hay necesidad de considerar el polimorfismo cristalino, y es facil producir la sustancia de farmaco.
El/los material/es base usado/s en la presente invencion puede/n ser cualquier ester de acido graso de propilenglicol con la condicion de que se encuentre en estado liquido cuando se use para llenar una capsula y que no afecte al cuerpo humano.
Los esteres de acidos grasos de propilenglicol constituyen un componente de aceite del preparado de capsulas de Tamibaroteno. El componente de aceite puede comprender, ademas, uno o mas seleccionados del grupo que consiste en esteres adicionales de acido graso y polialcohol, polietilenglicoles, aceites animales y vegetales, tensioactivos y bases que tienen bajo peso molecular.
Los esteres adicionales de acido graso y polialcohol pueden ser cualquier ester con la condicion de que se encuentren en estado liquido cuando se use para llenar una capsula y que no afecte al cuerpo humano. Sin embargo, se prefiere que los esteres sean esteres de un acido graso de sacarosa, esteres de un acido graso de sorbitan y trigliceridos de un acido graso.
En el preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion, los esteres de acidos grasos de propilenglicol se refieren a todos los acidos grasos. Sin embargo, desde el punto de vista de la solubilidad del Tamibaroteno y de la capacidad de comercializacion de los esteres de acidos grasos de propilenglicol, se prefiere que los esteres sean monooleato, di(capril, acido caprilico)ester y esteres de acidos grasos relacionados. Los ejemplos especificos incluyen RIKEMAL PO-100V (monooleato de propilenglicol, fabricado por Riken Vitamin Co., Ltd.), SunSoft N° 25 ODV (Taiyo Kagaku Co., Ltd.) y similares.
Como trigliceridos de acidos grasos, se prefieren trigliceridos C8-C12 de cadena media, y sus ejemplos incluyen 1- caprilil-2,3-dilauril-glicerido, trinonanoin-glicerido, tricaprin-glicerido, 1-lauro-2,3-dicaprin-glicerido, 2-lauro-1,3- dicaprin-glicerido, 1-capril-2,3-dilauril-glicerido, 2-capril-1,3-dilauril-glicerido, trilauril-glicerido y similares.
Como se ha explicado anteriormente, el componente de aceite del preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion comprende esteres de acidos grasos de propilenglicol. Opcionalmente, tambien puede comprender polietilenglicoles.
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Los polietilenglicoles se refieren a polietilenglicol, metoxipolietilenglicol y similares.
Tambien se desvela en el presente documento que los polietilenglicoles tienen un peso molecular medio de 200 a 1.500.
En concreto, los polietilenglicoles se refieren a polietilenglicoles (macrogoles) 200, 300, 400, 600, 1000, 1500 o 1540, que se describen en la farmacopea japonesa y en el codice farmaceutico japones, y, en general, se usa uno de ellos. Sin embargo, en algunos casos, se puede usar mas de dos de los mismos. A efectos practicos, se prefieren los polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de 300, 400, 600, 1.000 o 1.540.
Ademas, en los casos en los que se usa un polietilenglicol (PEG) en la fabricacion, tiene que estar en estado liquido con el fin de disolver un aditivo cuando se encapsule en un preparado de capsula blanda. Por lo tanto, se trata a una temperatura superior al punto de congelacion (°C) de cada polietilenglicol, a cuya temperatura se mantiene el estado liquido de cada polietilenglicol.
En concreto, teniendo en cuenta la capacidad de absorcion tras la administracion oral, se prefieren cinco tipos de PEG-200 (punto de congelacion de -50 °C), PEG-300 (punto de congelacion de -13 °C), PEG-400 (punto de congelacion de 7 °C), PEG-600 (punto de congelacion de 20 °C) y PEG-1000 (punto de congelacion de 37 °C), prefiriendose ademas PEG-300, PEG-400 y PEG-600, que se encuentran en estado liquido a temperatura ambiente y tienen un peso molecular medio de 300, 400 y 600, respectivamente.
Los polietilenglicoles no son toxicos, y se han usado en diversos productos y, en general, se han usado como base para muchos laxantes con el nombre tal como Macrogol. Ademas, se cree que los polietilenglicoles soportan una presion osmotica sumamente elevada (varias decenas de presion atmosferica), incluso cuando se fabrican en una membrana, y que no presentan interaccion especifica con los materiales biologicos.
Los ejemplos del aceite animal y vegetal son el aceite de oliva, aceite de semilla de girasol, aceite de soja, aceite de maiz, aceite de hinojo, aceite de sesamo, aceite de cartamo, aceite de germen de trigo, aceite de perilla, aceite de camelia, aceite de ballena y similares.
Tambien se desvela en el presente documento como la otra base disolvente, un tensioactivo tal como aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y polisorbato, pudiendose usar tambien una base de bajo peso molecular.
Ademas, en el preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion, especialmente cuando se anade Tamibaroteno a la solucion base, puede ser necesario un procedimiento de agitacion si existe la posibilidad de que la solucion base no sea uniforme. Sin embargo, dado que, en muchos casos, es dificil mantener la uniformidad solo mediante agitacion, la mezcla se dispersa de manera uniforme ajustando la viscosidad de la solucion base. Por lo tanto, es preferible anadir un agente de aceite tal como cera de abeja amarilla, cera de Japon, cera de espermaceti o cera vegetal hidrogenada, cuyo agente sea compatible con la solucion base y tenga un alto punto de fusion.
En el preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion, se prefiere que, basandose en el calculo del volumen de la capsula, el componente base contenga de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, preferentemente de 0,5 mg/ml a 30 mg/ml, mas preferentemente de 0,8 mg/ml a 18,8 mg/ml de Tamibaroteno. El efecto del Tamibaroteno puede ser insuficiente cuando el componente base contenga menos de 0,1 mg/ml de Tamibaroteno, mientras que se prefiere que no haya mas de 50 mg/ml desde el punto de vista de la solubilidad. Ademas, como componente base, se usan esteres de acidos grasos de propilenglicol.
El preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion se produce mediante el siguiente metodo. Se anade a un ester de acido graso de propilenglicol sustancia de farmaco Tamibaroteno, y se agita la mezcla hasta que se disuelve la sustancia de farmaco Tamibaroteno uniformemente en el mismo a temperatura ambiente. Posteriormente, se usa una cantidad dada de la solucion de composicion mixta preparada para llenar una capsula blanda o una capsula dura usando un equipo de llenado. Tras el llenado, se proporciona a la capsula dura una banda de sellado en la union entre el recubrimiento y el cuerpo de la capsula mediante el uso de una solucion que consiste principalmente en gelatina.
La capsula del preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion puede ser bien una capsula blanda o una capsula dura, y no se limita en particular a la misma, con la condicion de que la capsula no sea deteriorada por su contenido, no afecte al cuerpo humano y no deteriore su contenido. Ademas, un preparado de capsula blanda permite la contencion de un contenido liquido en la misma.
Ademas, se prefiere que el tamano de la capsula sea de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 12 mm en su eje principal para la aplicacion clinica de la capsula blanda y, como capsula dura, se prefieren las capsulas de la farmacopea japonesa 1-4.
Es mas, la capsula del preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion es preferentemente para la administracion oral. Permite la administracion oral y, a diferencia de la inyeccion, reduce las molestias para los
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Ademas, en un preparado de capsulas blandas, tambien se puede lograr la administracion durante un periodo prolongado de tiempo a una baja concentracion estableciendo el contenido de Tamibaroteno a una dosis baja.
La gelatina derivada de un animal hemotermico tal como el ganado vacuno o porcino se ha usado como recubrimiento para preparados en capsulas blandas convencionales. Sin embargo, tambien se puede usar un material de origen vegetal para la capsula del preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion. Por consiguiente, se pueden reducir los problemas planteados por la gelatina, tales como el vegetarianismo y las razones religiosas, el problema de la BSE, las alergias y el alto riesgo de infeccion y de contaminacion en comparacion con los contaminantes y los agentes contaminantes de los materiales de origen vegetal.
Para la capsula del preparado de capsulas de la presente invencion, como capsula blanda que no contiene proteina animal y que es facil de disolver, se puede usar agar, que tiene una consistencia gelatinosa no superior a 300 g/cm2. Sin embargo, como, en general, el agar es insoluble en agua a 85 °C o temperatura inferior, para compensar este inconveniente, preferentemente, se incluyen uno o varios plastificantes tales como una sustancia comestible de alto peso molecular (acido alginico y sales del mismo, carragenano, goma de xantano, goma gellun, goma garrofin, dextrina, pululano y similares) y glicerina, sorbitol y similares, en el recubrimiento con agar, de modo que la capsula se vuelva compatible con el ensayo de desintegracion de acuerdo con la farmacopea japonesa y aumente en su resistencia (publicacion de solicitud de patente japonesa sin examinar N° H7-196478). Por consiguiente, para los pacientes que usan el preparado de capsulas de la presente invencion, no habria ningun limite para un uso personal, ya que se pueden resolver los problemas planteados por el vegetarianismo y las razones religiosas.
Ademas, en los casos en los que se usa gelatina, aunque existiria el problema de la BSE por el uso de la gelatina hecha de huesos como materia prima, se puede garantizar la seguridad mediante el uso de epitelio como materia prima. Ademas, incluso cuando se usan huesos como materia prima, los estrictos criterios de seleccion para la materia prima en la fabricacion pueden eliminar el problema de la BSE. Es mas, se puede usar cualquier gelatina con la condicion de que la solucion del contenido de la capsula no afecte negativamente al recubrimiento. Sin embargo, incluso en los casos en los que haya algunos efectos adversos, estos se pueden resolver mediante el uso de gelatina succinada.
Se prefiere que el preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion se use para el cancer sanguineo y el cancer solido. Los ejemplos de cancer sanguineo y cancer solido incluyen, en concreto, pero sin limitacion, canceres sanguineos tales como leucemia promielocitica aguda (APL) y mieloma multiple (MM), y canceres solidos tales como hepatoma, cancer gastrico, cancer de mama, cancer de esofago, cancer de prostata, cancer ginecologico, cancer de pancreas, cancer de pulmon, cancer de colon y similares.
La presente invencion puede eliminar el riesgo de peligro quimico en la fabricacion, asi como en el uso, y ser un preparado destinado a la administracion oral o rectal. Tambien cabe esperar una alta capacidad de absorcion por el organismo (biodisponibilidad).
Ejemplos
La presente invencion se explicara en lo sucesivo mas detalladamente por medio de experimentos y ejemplos, pero no se limita a dichos ejemplos.
(Experimento)
Ensayo de solubilidad de los componentes de aceite (base)
Tras medir con exactitud 0,1 g de Tamibaroteno y anadir al mismo 9,9 g de cada base enumerada en la Tabla 1, se disolvio el Tamibaroteno mientras se calentaba en un bano de agua a aproximadamente 60 °C, y se realizo el ensayo de solubilidad para el Tamibaroteno a temperatura ambiente, en un refrigerador a 35 °C (75 % de humedad), y a 60 °C. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 1.
[Tabla 11
(%)
A temperatura ambiente En un refrigerador 35 °C-75 % 65 2C
Macrogol 400R
100 99,0 74,8 96,3
Ester de acido graso de propilenglicol
100 101,0 100,3 100,5
Citrato de trietilo
100 101,0 100,1 101,3
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Polisorbato 80
100 100,6 91,1 93,0
Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (35E.0.)
100 101,8 93,7 94,5
Como se observa en la anterior Tabla 1, el Tamibaroteno presenta una solubilidad y una estabilidad optimas en la solucion disuelta en ester de acido graso de propilenglicol.
(Ejemplo 1)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
El preparado de capsulas de Tamibaroteno obtenido, tras su almacenamiento durante 6 meses en condiciones hermeticas y de aceleracion del ensayo de estabilidad (40 °C, 75 % de humedad relativa), no presento ningun cambio en la precipitacion de cristales ni en la forma disuelta, ni tampoco en el ensayo de desintegracion. Ademas, dado que se mantuvo el contenido al 95 % o mas en la medicion del contenido mediante el metodo de cromatografia liquida de alto rendimiento, la preparacion resulto tener una excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente.
(Ejemplo 1-1) (Relativo a las capacidades de absorcion orales del preparado de capsulas de Tamibaroteno de la presente invencion y 2 mg de comprimido de Amnolake (marca registrada), que es un preparado disponible en el mercado)
(Metodo experimental)
Se administraron por via oral cuatro capsulas del preparado de capsulas blandas del Ejemplo 1 (que contenian 1 mg de Tamibaroteno) y, como ejemplo comparativo, dos comprimidos de 2 mg de Amnolake, que es un preparado disponible en el mercado, a cada perro beagle, y se calcularon los parametros farmacocineticos a partir de los valores del nivel de Tamibaroteno en sangre (una cantidad total de Tamibaroteno no unido a proteina y Tamibaroteno unido/no unido) que se obtuvieron mediante ensayos cruzados para comparar la equivalencia biologica entre los dos preparados.
(Resultado experimental)
La Tabla 2 muestra el area bajo la curva de tiempo y concentracion en sangre (AUC: ng.h/ml), la concentracion maxima de farmaco (Cmax:ng/ml), el tiempo maximo de concentracion de farmaco (Tmax:h) y el periodo de semivida (T1/2:h). De acuerdo con el Ejemplo 1, en el que los perros recibieron por via oral preparados en capsulas blandas, es evidente que los preparados en capsulas blandas tienen biodisponibilidad y tasa de absorcion que son comparables a las del comprimido de 2 mg de Amnolake que se encuentra disponible en el mercado y, por lo tanto, el preparado de capsulas blandas es util como preparado para la administracion oral, lo que puede resolver los inconvenientes de los comprimidos de Tamibaroteno.
Ademas, en un farmaco antitumoral, el Tamibaroteno, que tiene un problema, en parte, en el uso real, ya que el preparado de capsulas blandas tiene buena biodisponibilidad y equivalencia biologica con respecto al comprimido de Tamibaroteno de 2 mg al tiempo que reduce el efecto secundario sin ningun riesgo de contaminacion, tal como peligro quimico durante la fabricacion y el uso, se aprecia que se puede lograr el uso de agente anticancerigeno en el campo clinico, agente que es seguro y reduce las molestias.
[Tabla 21
Via de administracion
AUC (ng.h/ml) Tmax (h) T1/2 (h) Cmax (ng/ml)
oral (comprimido de 2 mg, 2 comprimidos)
1.819 1,0 4,3 286,47
oral (capsula blanda de 1 mg, 4 capsulas)
1.616 2,0 4,6 211,77
oral (comprimido de 2 mg, 2 comprimidos)
2.697 2,0 4,2 352,64
oral (capsula blanda de 1 mg, 4 capsulas)
3.329 2,0 4,3 469,92
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(Ejemplo 1 -2) (Efecto inhibidor del crecimiento in vivo sobre celulas humanas de cancer de mama RARa(+) MCF-7) (Metodo experimental)
Se implanto subcutaneamente un injerto de celulas humanas de cancer de mama MCF-7 en ratones desnudos, y tras la administracion oral de 3 mg/kg/dia de Tamibaroteno durante 28 dias comenzando 10 dias despues de la implantacion, se midio el peso del tumor (mg).
(Resultado experimental)
Como se muestra en la Fig. 1, el Tamibaroteno inhibio el crecimiento de las celulas de cancer de mama humanas MCF-7.
(Ejemplo 1-3) (Efecto inhibidor del crecimiento in vivo de retinoide sobre celulas humanas de mieloma multiple RARa(+) dependientes de IL-6 U266)
(Metodo experimental)
Se implantaron subcutaneamente celulas humanas de mieloma multiple RARa(+) dependientes de IL-6 U266 en el flanco de ratones SCID, y tras la administracion oral de 3 mg/kg/dia de Tamibaroteno y la administracion oral de 3 mg/kg/dia de Tamibaroteno o 10 mg/kg/dia de ATRA (acido transretinoico total) durante 28 dias consecutivos a partir del dia siguiente de la implantacion, se midio el volumen del tumor.
(Resultado experimental)
Como se muestra en la Fig. 2, el Tamibaroteno y el ATRA inhibieron el crecimiento de las celulas U266.
(Ejemplo 2)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
El preparado de capsulas de Tamibaroteno obtenido, tras su almacenamiento durante 6 meses en condiciones hermeticas y de aceleracion del ensayo de estabilidad (40 °C, 75 % de humedad relativa), no presento ningun cambio en la precipitacion de los cristales ni en la forma disuelta, ni tampoco en el ensayo de desintegracion. Ademas, dado que se mantuvo el contenido al 95 % o mas en la medicion del contenido mediante el metodo de cromatografia liquida de alto rendimiento, la preparacion resulto tener una excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente.
(Ejemplo 3)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 20 g a 980 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula (densidad relativa de 0,94) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 2 mg de Tamibaroteno (18,8 mg/ml). Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
El preparado de capsulas de Tamibaroteno obtenido, tras su almacenamiento durante 6 meses en condiciones hermeticas y de aceleracion del ensayo de estabilidad (40 °C, 75 % de humedad relativa), no presento ningun cambio en la precipitacion de cristales ni en la forma disuelta, ni tampoco en el ensayo de desintegracion. Ademas, dado que se mantuvo el contenido al 95 % o mas en la medicion del contenido mediante el metodo de cromatografia liquida de alto rendimiento, la preparacion resulto tener una excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente.
(Ejemplo de referencia 4)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 0,1 g a 21 g de polietilenglicol (abreviado de aqui en adelante como PEG) 400, que despues se agito y se disolvio uniformemente para obtener una solucion que tenia una densidad relativa de 1,13. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas (suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
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(Ejemplo de referenda 5)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 0,1 g a 21 g de PEG 300, que despues se agito y se disolvio uniformemente para obtener una solucion que tenia una densidad relativa de 1,13. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,19 ml por capsula (en una cantidad de 210 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 6)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 0,1 g a 42 g de PEG 400, que despues se agito y se disolvio uniformemente para obtener una solucion que tenia una densidad relativa de 1,13. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,19 ml por capsula (en una cantidad de 210 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 0,5 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 7)
(Ejemplo 7)
Se uso la solucion del Ejemplo 4 para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,25 ml por capsula (en una cantidad de 280 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 0,7 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 8)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 0,1 g a 21 g de PEG 600, que despues se agito y se disolvio uniformemente para obtener una solucion que tenia una densidad relativa de 1,13. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,19 ml por capsula (en una cantidad de 210 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 9)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 0,1 g a 141 g de PEG 400, que despues se agito y se disolvio uniformemente para obtener una solucion que tenia una densidad relativa de 1,135. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,25 ml por capsula (en una cantidad de 280 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 0,2 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 10)
Mientras se fundian 21 g de Macrogol 1500 calentando a 45 °C, se anadieron 0,1 g de sustancia de farmaco Tamibaroteno al mismo y se disolvio para obtener una solucion que tenia una densidad relativa de 1,13. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,19 ml por capsula (en una cantidad de 210 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 11)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 0,1 g a 35 g de PEG 400, que despues se agito y se disolvio uniformemente para obtener una solucion que tenia una densidad relativa de 1,13. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,31 ml por capsula (en una cantidad de 350 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 12)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 0,1 g a 28 g de PEG 400, que despues se agito y su densidad relativa era de 1,13. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,25 ml por capsula (en una cantidad de 280 mg, suponiendo la densidad relativa de 1,13) para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
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(Ejemplo de referenda 13)
Se uso la solucion del Ejemplo 10 para llenar capsulas blandas ovaladas a 0,19 ml por capsula (en una cantidad de 210 mg, suponiendo la densidad aparente de 1,13) para obtener para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 0,8 mg de Tamibaroteno y, posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 14)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas duras del tipo de capsula de la farmacopea japonesa en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se sellaron y luego se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 15)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas duras del tipo de capsula de la farmacopea japonesa en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se sellaron y luego se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 16)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de ester de acido graso de glicerol (DGO-80, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.) que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 17)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de ester de acido graso de sorbitan (POEM O-80V, fabricado por Riken Vitamin Co., Ltd.) que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 18)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de aceite de oliva, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 19)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de aceite de semilla de girasol, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 20)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de aceite de soja, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenian 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo de referencia 21)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 990 g de aceite de maiz, que despues se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que
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contenfan 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP. (Ejemplo 22)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 891 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito hasta disolver de manera uniforme y, a esto, se anadieron ademas 99 g de aceite de oliva, y se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenfan 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 23)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 891 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito hasta disolver de manera uniforme y, a esto, se anadieron ademas 99 g de aceite de soja, y se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenfan 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 24)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 891 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito hasta disolver de manera uniforme y, a esto, se anadieron ademas 99 g de aceite de maiz, y se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenfan 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 25)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 891 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito hasta disolver de manera uniforme y, a esto, se anadieron ademas 99 g de aceite de semilla de girasol, y se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenfan 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 26)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 495 g de ester de acido graso de
propilenglicol, que despues se agito hasta disolver de manera uniforme y, a esto, se anadieron ademas 495 g de
aceite de oliva, y se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenfan 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 27)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 10 g a 99 g de ester de acido graso de
propilenglicol, que despues se agito hasta disolver de manera uniforme y, a esto, se anadieron ademas 891 g de
aceite de oliva, y se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenfan 1 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.
(Ejemplo 28)
Se anadio la sustancia de farmaco Tamibaroteno en una cantidad de 20 g a 881 g de ester de acido graso de propilenglicol, que despues se agito hasta disolver de manera uniforme y, a esto, se anadieron ademas 99 g de aceite de oliva, y se agito para obtener una solucion disuelta de manera uniforme. Se uso esta solucion para llenar capsulas blandas ovaladas en una cantidad de 100 mg por capsula para obtener un preparado de capsulas de Tamibaroteno que contenfan 2 mg de Tamibaroteno. Posteriormente, se fabricaron los productos finales mediante envasado de PTP.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un preparado de capsulas de Tamibaroteno que encapsula una composicion que comprende esteres de acido graso de propilenglicol como su base y Tamibaroteno como un principio activo disuelto en dicha base.
    5
  2. 2. El preparado de capsulas de Tamibaroteno de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende de 0,1 a 50 mg de Tamibaroteno por ml de dicho ester de acido graso de propilenglicol.
  3. 3. El preparado de capsulas de Tamibaroteno de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que es para la 10 administracion oral.
  4. 4. El preparado de capsulas de Tamibaroteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capsula es una capsula blanda o una capsula dura.
    15 5. El preparado de capsulas de Tamibaroteno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su
    uso en el tratamiento del cancer sanguineo o cancer solido.
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