ES2558604T3 - Derivados de 6-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-amina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un tautómero o una forma estereoisómera del mismo, en la que: R1 es alquilo C1-3; R2 es hidrógeno o flúor; L es un enlace o -NHCO-; Ar se selecciona del grupo que consiste en: piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, cada uno sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C1-3; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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un disolvente inerte de reacción adecuado, tal como por ejemplo, acetonitrilo o DMF, a una temperatura adecuada, típicamente 40 °C a 110 °C, durante un periodo de, por ejemplo, 24-48 horas.
Farmacología
Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos inhiben BACE y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de: Enfermedad de Alzheimer (EA), deficiencia cognitiva leve (MCI, por sus siglas en inglés), senilidad, demencia, demencia de cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, síndrome de Down, demencia asociada a enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide.
La invención se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) general, una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) general, una forma estereoisómera del mismo
o la sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en: EA, MCI, senilidad, demencia, demencia de cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, síndrome de Down, demencia asociada a enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la Fórmula (I) general, una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
A la vista de la utilidad del compuesto de Fórmula (I), se proporciona un método para tratar individuos tales como animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen, o un método para evitar que los individuos tales como animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una forma estereoisómera del mismo, una sal de adición o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo tal como un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferiblemente previamente a la administración. Como se describe en la presente memoria a continuación, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles.
Los compuestos de la presente invención, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la misma, se pueden administrar solos o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El tratamiento asociado incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica única que contiene un compuesto de Fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de Fórmula (I) y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico pueden ser administrados al paciente juntos en una composición de dosis oral única tal como un comprimido o cápsula, o se puede administrar cada agente en formulaciones de dosis oral separadas.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que es beneficiosa la inhibición de beta-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer (EA), deficiencia cognitiva leve, senilidad, demencia, demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a apoplegía, demencia asociada a enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide. Dichas composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Aunque es posible que se tenga que administrar solo el ingrediente activo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los receptores del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica 9
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preferida es 0,01 a aproximadamente 1,5 mg por kg de peso de individuo por administración y dicho tratamiento se puede extender durante una serie de semanas o meses y, en algunos casos, años. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del individuo que se esté tratando; el tiempo y la vía de administración; la velocidad de excreción; otros fármacos que hayan sido administrados previamente y la importancia de la enfermedad particular que esté experimentando tratamiento, como es entendido para los expertos en el área.
Una dosis típica puede ser un comprimido de 1 mg a aproximadamente 100 mg o 1 mg a aproximadamente 300 mg tomados una vez al día, o, múltiples veces al día o una cápsula o comprimido de liberación prolongada tomada una vez al día y conteniendo un contenido proporcionalmente superior de ingrediente activo. El efecto de liberación prolongada se puede obtener por materiales de la cápsula que se disuelven a diferentes valores de pH, por cápsulas que liberan lentamente por presión osmótica o por cualquier otro medio conocido de liberación controlada.
Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos en algunos casos como será evidente para los expertos en la materia. Además, se observa que el clínico o médico que trata sabrá cómo y cuándo empezar, interrumpir, ajustar
o terminar el tratamiento conjuntamente con la respuesta del paciente individual.
Para las composiciones y métodos proporcionados anteriormente, un experto en la materia comprenderá que los compuestos preferidos para uso en cada uno son los compuestos que se observan como preferidos anteriormente. Son compuestos más preferidos aún para las composiciones y métodos los compuestos proporcionados en los ejemplos a continuación.
Parte experimental
De ahora en adelante, el término "p. f." significa punto de fusión, "ac." significa acuoso, "m. r." significa mezcla de reacción, "t. a." significa temperatura ambiente, 'DIPEA' significa N,N-diisopropiletilamina, "DIPE" significa diisopropil éter, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'DMF' significa dimetilformamida, 'DCM' significa diclorometano, "EtOH" significa etanol 'EtOAc' significa acetato de etilo, "AcOH" significa ácido acético, "iPrOH" significa isopropanol, "iPrNH2" significa isopropilamina, "MeCN" significa acetonitrilo, "MeOH" significa metanol, "Pd(OAc)2" significa diacetato de paladio (II), "rac" significa racémico, 'sat.' significa saturado, 'SFC' significa cromatografía de fluidos supercríticos, 'SFC-MS' significa cromatografía de fluidos supercríticos/espectrometría de masas, "LC-MS" significa cromatografía líquida/espectrometría de masas, "GCMS" significa cromatografía de gases/espectrometría de masas, "HPLC" significa cromatografía líquida de alta realización, (todas por sus siglas en inglés), "FI" significa fase inversa, "UPLC" significa cromatografía líquida de ultra-realización (por sus siglas en inglés), "tR" significa tiempo de retención (en minutos), "[M+H]+" significa la masa protonada de la base libre del compuesto, "DAST" significa trifluoruro de dietilaminoazufre (por sus siglas en inglés), "DMTMM" significa cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin2-il)-4-metilmorfolinio, "HATU" significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, "Xantfos" significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfino], "TBAT" significa trifenildifluorosilicato de tetrabutilamonio, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "Et2O" significa dietil éter, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "MeCN" significa acetonitrilo.
Para compuestos intermedios clave, así como algunos compuestos finales, la configuración absoluta de los centros quirales (indicado como R y/o S) se estableció por comparación con muestras de configuración conocida o el uso de técnicas analíticas adecuadas para la determinación de configuración absoluta, tal como VCD (dicroísmo circular vibracional) o cristalografía de rayos X. Cuando la configuración absoluta en un centro quiral es desconocida, se designa arbitrariamente R*.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
Preparación de compuesto intermedio 1.
Se añadió cianuro de trimetilsililo (30,7 ml, 230 mmoles) a una disolución agitada de 5-bromo-2-fluoroacetofenona (25 g, 115 mmoles) y NH4Cl (18,5 g, 345 mmoles) en NH3/MeOH (150 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Después se evaporó el disolvente a vacío y se absorbió el residuo en EtOAc (80 ml). Se
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filtró el sólido y se evaporó el líquido filtrado a vacío para proporcionar compuesto intermedio 1 (27,9 g, rendim. cuant.) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Ejemplo A2 Preparación de compuesto intermedio 2.
Se disolvió compuesto intermedio 1 (27 g, 111 mmoles) en HCl (37% en H2O) (130 ml) y ácido acético (130 ml) y se calentó la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 16 horas. Después de refrigerar a temperatura ambiente, se
10 concentró la mezcla a vacío. Se añadió agua y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se alcalinizó la capa acuosa con disolución ac., de NaOH (25%) a pH 7. Se concentró parcialmente la capa acuosa a vacío. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua y después Et2O y se secó a vacío para proporcionar compuesto intermedio 2 (18 g, 62% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo A3
15 Preparación de compuesto intermedio 3.
Se disolvió compuesto intermedio 2 (15 g, 57,2 mmoles) en MeOH (300 ml). Se añadió H2SO4 (330 ml) y se calentó
20 la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 48 h. Se concentró la m. r. a vacío. Se añadió agua y se alcalinizó la disolución a pH 8 con disolución sat., ac., de NHCO3. Se extrajo después la capa acuosa con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar compuesto intermedio 3 (15 g, 95% de rendimiento).
Ejemplo A4
25 Preparación de compuesto intermedio 4.
Se separó compuesto intermedio 3 (10 g) en los correspondientes enantiómeros por SFC preparativa en (Daicel AD 30 30 x 250 mm Chiralpak®). Fase móvil (CO2, MeOH con iPrNH2 al 0,2%) para proporcionar compuesto intermedio 4 (4,2 g, 42% de rendimiento). αD: -10,1° (365 nm, c 0,762 % p/v, MeOH, 20 °C). Ejemplo A5 Preparación de compuesto intermedio 5. 35
12
A una disolución de compuesto intermedio 7 (11,6 g, 38,5 mmoles) en THF (117 ml) se añadió TBAT (2,08 g, 3,85 mmoles). Después, se añadió gota a gota (trifluorometil)trimetilsilano (12,5 ml, 84,6 mmoles) y se agitó la m. r. a t. a. durante 20 minutos. Se enfrió rápidamente la mezcla con NaCl acuoso y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar compuesto intermedio 8 (14 g, 98% de rendimiento) como una mezcla de isómeros cis y trans, que se usó como tal en la siguiente etapa.
Ejemplo A9
Preparación de compuesto intermedio 9.
10 Se disolvió Compuesto intermedio 8 (14 g, 37,6 mmoles) en DCM (600 ml) y se dejó enfriar a 0 °C. Después se añadió gota a gota cloruro de tionilo (11,2 ml, 150 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0°C y después se añadió piridina (18,2 ml, 225,7 mmoles). Después de 30 minutos se hidrolizó la reacción con una disolución acuosa de HCl 1 N y se extrajo después con DCM. Se separaron las capas orgánicas, se secaron
15 (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna por desorción súbita (gel de sílice; eluyente: disolución 7 M de amoníaco en metanol/DCM 0/100 a 2/98). Se recogieron y se concentraron a vacío las fracciones deseadas para proporcionar compuesto intermedio 9 (6 g, 41% de rendimiento, mezcla de diaestereoisómeros).
Ejemplo A10
20 Preparación de compuesto intermedio 10.
Se agitó compuesto intermedio 9 (7 g, 17,9 mmoles) y par cinc cobre (8,55 g, 66,3 mmoles) en ácido acético (420 ml) a t. a. durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó con DCM y se concentró a vacío. Se añadió
25 disolución de hidróxido de amonio (28% en agua) y DCM y se agitó la mezcla a t. a. durante 1 h. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar compuesto intermedio 10 (6 g, 99% de rendimiento) como un polvo blanco.
Ejemplo A11
Preparación de compuesto intermedio 11.
Se añadió P2S5 (5,95 g, 26,8 mmoles) a una disolución de compuesto intermedio 10 (6 g, 17,9 mmoles) en THF (145 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 90 minutos. Después se enfrió la mezcla
14
a t. a., se separó por filtración y se evaporó el disolvente orgánico a vacío para proporcionar compuesto intermedio 11 (5,9 g), que se usó como tal en la siguiente etapa.
Ejemplo A12 Preparación de compuesto intermedio 12.
10 Se disolvió compuesto intermedio 11 (5,9 g, 16,8 mmoles) en amoníaco 7 N en MeOH (390 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: disolución 7 M de amoníaco en metanol/DCM 0/100 a 5/95). Se recogieron y se concentraron a vacío las fracciones deseadas para proporcionar compuesto intermedio 12 (4,04 g, 72% de rendimiento).
15 Ejemplo A13
Preparación de compuesto intermedio 13.
20 Se combinó compuesto intermedio 12 (3,6 g, 10,7 mmoles) con NaN3 (1,75 g, 26,9 mmoles), CuI (2,56 g, 13,4 mmoles) y Na2CO3 (2,28 g, 21,5 mmoles) en DMSO (153 ml) y se desgaseó la reacción. Después de eso, se añadió N,N'-dimetiletilendiamina (2 ml, 18,8 mmoles) y se calentó la mezcla a 110°C hasta terminación de la reacción, aproximadamente 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se añadió amoníaco 7 N en MeOH y se agitó la mezcla durante la noche. Se separó por filtración el precipitado formado y se concentró el líquido filtrado a
25 vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: disolución 7 M de amoníaco en metanol/DCM 0/100 a 30/70). Se recogieron y se concentraron a vacío las fracciones deseadas para proporcionar compuesto intermedio 13 (1,52 g, 52% de rendimiento).
Ejemplo A14
Preparación de compuesto intermedio 14.
30
15
Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (153 ml, 522 mmoles) a una mezcla agitada de compuesto intermedio 17 (68 g, 261 mmoles) y (S)-2-metil-2-propanosulfinamida (37,9 g, 313 mmoles) en n-heptano (1.000 ml). Se agitó la
5 mezcla a 80°C durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla a t. a., y se añadió hielo-agua. Se filtró la mezcla resultante sobre almohadilla de tierra de diatomeas y se enjuagó con n-heptano. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar compuesto intermedio 18 (87,9 g, 86% de rendimiento), que se usó como tal en la siguiente reacción.
Ejemplo A19
10 Preparación de compuesto intermedio 19.
Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (3 M, 86 ml, 259 mmoles) a una disolución agitada de compuesto intermedio 18 (72,6 g, 185 mmoles) en DCM (1.154 ml) a -78°C en nitrógeno. Se agitó la mezcla a esta temperatura 15 durante 30 min y se enfrió rápidamente después la reacción por adición de una disolución sat. ac. de NH4Cl, seguido por agua. Se extrajo la mezcla con DCM y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna por desorción súbita (gel de sílice; eluyente: Heptanos/EtOAc 90/10 a 70/30). Se recogieron y se concentraron a vacío las fracciones deseadas para proporcionar compuesto intermedio 19 (25,56 g, 33% de rendimiento, mezcla de
20 diastereómeros) como un aceite amarillo.
Ejemplo A20
Preparación de compuesto intermedio 20.
25 Se añadió una disolución 2 M ac. de NaOH (91 ml, 181,8 mmoles) a una disolución de compuesto intermedio 19 bruto (25,6 g, 60,6 mmoles) en MeOH (68 ml). Se agitó a reflujo la mezcla resultante durante 5 horas. Se enfrió la mezcla a t. a., y después se repartió entre agua y EtOAc. Se separó la capa acuosa y se neutralizó por adición de una disolución 1 M ac. de HCl y se extrajo después con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se
30 filtró y se evaporaron los disolventes a vacío. Se suspendió el residuo de DIPE y se separó por filtración el precipitado y se secó a vacío para proporcionar compuesto intermedio 20 (17,5 g, 76% de rendimiento, mezcla de diastereómeros) como un sólido blanco.
Ejemplo A21
Preparación de compuesto intermedio 21.
17
Se sintetizó compuesto 7 siguiendo el mismo criterio descrito en el Ejemplo B6. Partiendo de compuesto intermedio 35 (100 mg, 0,4 mmoles) se obtuvo compuesto 7 (110 mg, 75% de rendimiento).
Compuestos 1 a 7 en la tabla 1 se enumeran los compuestos que se prepararon según uno de los Ejemplos 5 anteriores. 'Ej. Nº' se refiere al número del Ejemplo según cuyo protocolo se sintetizó el compuesto. 'Co. Nº' significa número del compuesto. C2(R*) significa que la configuración absoluta en C2 es R o S pero aún desconocida.
Tabla 1:
- Co. Nº
- Ej. Nº R1 R2 ---L-Ar Estereoquímica
- 1
-
B1
CH3
F
imagen30 C2(R*);C3(R) Único diastereoisómero Enantiómero puro
- 2
-
B2
CH3
F
imagen31 C2(R*);C3(R) Único diastereoisómero Enantiómero puro
- 3
-
B3
CH2CH3
F
imagen32 C2(RS); C3(RS) Único diastereoisómero (Cis)
- 4
-
B4
CH3
H
imagen33 C2(R*); C3(R) Único diastereoisómero Enantiómero puro
- 5
-
B5
CH3
F
imagen34 C2(R*); C3(R) Único diastereoisómero Enantiómero puro
- 6
-
B6
CH3
F
imagen35 C2(R*); C3(R) Único diastereoisómero Enantiómero puro
- 7
-
B7
CH3
F
imagen36 C2(R*); C3(R) Único diastereoisómero Enantiómero puro
24 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
C. Parte analítica
LCMS
Para caracterización (LC)MS de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.
Método 1:
Se realizó la medición LC usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55°C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. Se dividió el flujo de la columna a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron barriendo de 100 a 1.000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140°C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Se realizó adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Se realizó UPLC de fase inversa (Cromatografía Líquida de Ultra Realización) en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice de puente (BEH) (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para realizar una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,7 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,75 µl.
El voltaje del cono fue 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.
Método 2:
La medición de UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra Realización) se realizó usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía un organizador de muestras, una bomba binaria con desgaseador, una estufa de cuatro columnas, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos. El detector MS se configuró con una fuente de ionización dual ESCI (electropulverización combinada con ionización química a presión atmosférica). Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Se mantuvo la temperatura de la fuente a 140°C. Se realizó adquisición de datos con software MassLynx-Openlynx.
Se realizó UPLC de fase inversa (Cromatografía Líquida de Ultra Realización) en una RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 µm, 2,1 x 50 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50°C sin dividir al detector MS. Las condiciones del gradiente usadas son: 95% de A (0,5 g/l de disolución de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (acetonitrilo), a 40% de A, 60% de B en 3,8 minutos, a 5% de A, 95% de B en 4,6 minutos, mantenido hasta 5,0 minutos. Volumen de inyección 2 µl. Se adquirieron espectros de masas de baja resolución (cuadrupolo único, detector SQD) por barrido de 100 a 1.000 en 0,1 segundos usando un retardo entrecanales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para modo de ionización positivo y 30 V para modo de ionización negativo.
Método 3:
La medición de LC se realizó usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55°C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. Se dividió el flujo de la columna a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron barriendo de 100 a 1.000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140°C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Se realizó adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Se realizó UPLC de fase inversa (Cromatografía Líquida de Ultra Realización) en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice de puente (BEH) (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para realizar una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl. El voltaje del cono fue 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.
Puntos de fusión
Los valores son valores de pico o intervalos de fusión y se obtienen con incertidumbres experimentales que están asociadas comúnmente a este método analítico.
25
provoca una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado emisión de luz.
Después de 1 hora de incubación se mide la emisión de luz (excitación a 650 nm y emisión a 615 nm). Se fija una curva de ajuste óptimo por un método de suma de cuadrados mínima para la representación gráfica de %Control min frente a concentración de compuesto. A partir de esto se puede obtener un valor de IC50
5 (concentración inhibitoria que causa 50% de inhibición de actividad).
LC = Mediana de los valores de control bajos = Control bajo: células preincubadas sin compuesto, sin Ab biotinilado en el αLisa HC = Mediana de los Valores de control altos = Control Alto: células preincubadas sin compuesto % Efecto = 100-[(muestra-LC)/(HC-LC)*100]
10 % Control = (muestra/HC)*100 % Control min = (muestra-LC)/(HC-LC)*100 Los siguientes compuestos ejemplificados se ensayaron esencialmente como se describió anteriormente y
presentaron la siguiente actividad: Tabla 6:
- Co. Nr.
- Ensayo αLisa celular en células SKNBE2 Abeta 42 pIC50 Ensayo αLisa celular en células SKNBE2 Abeta total pIC50
- 1
- 8,38 8,37
- 2
- 8,07 8,07
- 3
- 8,38 8,43
- 4
- 6,89 6,89
- 5
- 6,93 6,93
- 6
- 8,48 8,47
- 7
- 8,46 8,51
15
Demostración de eficacia in vivo.
Se pueden usar agentes que disminuyen péptido Aβ de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o demostrando alternativamente la eficacia en modelos de animales tales como, pero no limitados a, el ratón, rata o conejillo de indias. El mamífero puede no estar diagnosticado con EA o puede no presentar una
20 predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduzca y eventualmente deposite Aβ de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.
Se pueden administrar agentes que disminuyen péptido Aβ en cualquier forma clásica usando cualquier método clásico. Por ejemplo, pero no limitado a, agentes que disminuyen péptido Aβ pueden estar en la forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o por inyección. Los agentes que disminuyen péptido Aβ se
25 pueden administrar a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de péptidos Aβ en la sangre, plasma sanguíneo, suero, fluido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés) o cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un agente que disminuye péptido Aβ42 reduciría los niveles de péptido Aβ in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo, ratones o ratas. Los animales tratados con el agente reductor de péptido Aβ se examinaron y se compararon con los no tratados o tratados con vehículo y se 30 cuantificaron los niveles en el cerebro de Aβ42 soluble y Aβ total por técnicas clásicas, por ejemplo, usando ELISA.
29
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-
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