ES2551923T3

ES2551923T3 - Derivados de pirazolina y su uso como moduladores selectivos de receptores de andrógenos

Info

Publication number: ES2551923T3
Application number: ES12758894.5T
Authority: ES
Inventors: Mark Gary Bock; Bharat Lagu; Chetan Pandit; Sanjita SASMAL; Thomas Ullrich
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-07-27
Filing date: 2012-07-25
Publication date: 2015-11-24
Anticipated expiration: 2032-07-25
Also published as: EP2736910B1; CN103857678A; EP2736910A1; US9051326B2; JP2014521635A; WO2013014627A1; AU2012288457B2; MX2014001086A; CA2842566A1; AU2012288457A1; EA201490342A1; US20140329876A1; EA023970B1; BR112014001751A2; KR20140059202A

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3- C6; o R4 se selecciona de un grupo (>=O), (>=S) o (>=N(R8)); R5 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R5 se selecciona de un grupo (>=O), (>=S) o (>=N(R'8)); R6 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-C3; o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(>=O)- o -C(>=S); R8 y R'8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi; dado que R5, R6, y R7 no son todos hidrógeno.

Description

Derivados de pirazolina y su uso como moduladores selectivos de receptores de andrógenos

La invención se relaciona con compuestos derivados de pirazolina, con su preparación, con derivados de pirazolina para uso como moduladores selectivos de receptores de andrógenos y con medicamentos, composiciones farmacéuticas y combinaciones que las comprenden.

Los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs, por sus siglas en inglés) son ligandos de los receptores de andrógenos (AR, por sus siglas en inglés) que tienen regulación de tejido diferencial de AR. En la última década se han desarrollado moduladores selectivos de los receptores de andrógenos como una nueva clase de ligandos de receptores de andrógenos análogos a los fármacos androgénicos, tales como testosterona. Su selectividad mejorada sobre los esteroides anabólicos sugiere que se podría desarrollar esta clase de fármacos para una serie de aplicaciones terapéuticas (Segal, S.; Narayanan, R.; Dalton J.T. Expert Opin. Investig. Drugs, 2006, 15(4), 377-387).

Los documentos WO2003/096980 y WO2007/092727 describen determinados moduladores bicíclicos de la función de receptor de andrógeno. El documento WO2006/076317 se relaciona con derivados de aminofenilo que son moduladores selectivos de receptores de andrógenos.

Subsiste una necesidad continua de desarrollar nuevos moduladores de los receptores de andrógenos que sean posibles buenos fármacos. Los SARM encontrarían una amplia aplicación en afecciones tales como enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad, y caquexia cancerosa, tanto en hombres como en mujeres. En contraste, por ejemplo a un andrógeno, una propiedad deseable de un SARM es que tenga un efecto agonista sobre el músculo esquelético y que sea antagonista o inactivo en la próstata.

Los compuestos de la invención son selectivos para el efecto anabólico, por ejemplo, en tejido muscular y óseo, y pueden mostrar efectos beneficiosos en el sistema SNC mientras que solo tiene efectos androgénicos muy limitados, en por ejemplo, próstata y piel. Los compuestos de la invención muestran una baja afinidad para otros receptores. Los compuestos particulares de la invención poseen propiedades farmacocinéticas favorables, no son tóxicos, y demuestran pocos efectos secundarios. Adicionalmente, el posible fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

Los compuestos de la invención son moduladores selectivos del receptor de andrógenos. Por lo tanto, son potencialmente útiles en el tratamiento de un amplio rango de trastornos o enfermedades, particularmente enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad, y caquexia cancerosa

Por lo tanto la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable,

en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo

C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-

C6; o R4 se selecciona de un grupo (=O), (=S) o (=N(R8));

R5 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R5 se selecciona de un grupo (=O), (=S) o (=N(R’8));

R6 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6;

R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-C3;

o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O)-o -C(=S);

R8 y R’8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi;

dado que R5, R6, y R7 no son todos hidrógeno.

Las Figuras 1 y 2 muestran el efecto de los compuestos de la invención sobre la ganancia de peso del músculo elevador del ano contra la ganancia de peso húmedo de la próstata en ratas Wistar machos.

A menos que se especifique lo contrario, el término “compuestos de la presente invención” se refiere a los compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), y (Id), a sales de los compuestos, a hidratos o solvatos de los compuestos y sus sales, así como a todos los estereoisómeros (que incluyen diaestereoisómeros y enantiómeros) y tautómeros

Como se utiliza aquí, el término “alquilo” se refiere a una unidad estructural de hidrocarburo completamente saturado ramificado o no ramificado que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. A menos que se disponga lo contrario, alquilo se refiere a las unidades estructurales de hidrocarburo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo.

Como se utiliza aquí, el término “haloalquilo” se refiere a un alquilo, como se define aquí, que esta sustituido por uno

o más grupos halo, como se define aquí. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, o polihaloalquilo, que incluye perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halo.

Como se utiliza aquí, el término “alcoxi” se refiere a un alquil-O-, en donde el alquilo se definió aquí anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi. Normalmente, los grupos alcoxi tienen de 1 a 3 carbonos.

Como se utiliza aquí, el término “cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarburos monocíclicos saturados de 3 a 6 átomos de carbono, o a grupos hidrocarburo monocíclicos insaturados de 5 o 6 átomos de carbono. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, y similares.

Como se utiliza aquí, el término “cicloalcoxi” se refiere a un cicloalquil-O-, en donde el cicloalquilo se definió aquí anteriormente. Ejemplos representativos de cicloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.

Como se utiliza aquí, el término “halógeno” o “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

Normalmente, el término “moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs)” incluye los compuestos que son, por ejemplo, agonistas selectivos, agonistas parciales, antagonistas o antagonistas parciales de los receptores de andrógenos.

Normalmente, el término “modulador” se refiere a un compuesto químico con capacidad para ya sea mejorar (por ejemplo, actividad “agonista”) o inhibir (por ejemplo, actividad “antagonista”) una propiedad funcional de la actividad

o proceso biológico (por ejemplo, actividad enzimática o unión del receptor); dicha mejora o inhibición puede ser supeditada a la ocurrencia de un evento específico, tal como regulación de una ruta de transducción de señales, y/o se puede manifestar solo en tipos de células particulares.

Se describen aquí diversas realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en

cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable como se describió anteriormente.

En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ia) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en relación con un compuesto de la fórmula (I), en donde R5 no es hidrógeno.

10 En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ib) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

15 En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ic) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se define en relación con un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 no es hidrógeno.

20 En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Id) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

En determinadas realizaciones, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en 5 forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en los que:

(1): R1 es alquilo C1-C3;

(2): R1 es metilo;

(3): R2 es halógeno;

(4): R2 es cloro;

10 (5) R4 es amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R4 se selecciona de un grupo (=O), (=S), (=NH) o (=N(OH));

(6) R4 es hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3; o R4 se selecciona de un grupo (=O);

15 (7) R4 es hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halógeno-alcoxi C1-C3;

(8): R4 es hidroxi;

(9): R4 es metilo;

(10): R4 es etilo;

(11) R4 es metoxi; 20 (12) R4 es etoxi;

(13): R4 es isopropiloxi;

(14): R4 es fluoroetoxi;

(15): para un compuesto de la fórmula (I), R5 es hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo

C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R5 se 25 selecciona de un grupo (=O), (=S), (=NH) o (=N(OH));

(16) para un compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib), R5 es amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R5 se selecciona de un grupo (=O), (=S), (=NH) o (=N(OH));

(17) R5 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; 30 (18) R5 es halógeno;

(19): R5 es fluoro;

(20): R5 es hidroxi;

(21): R5 es metoxi;

(22): R5 es etoxi;

(23): R5 es isopropiloxi;

(24): para un compuesto de la fórmula (I), R6 es hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C6; y

R7 es hidrógeno, halógeno, o halógeno-alquilo C1-C3 o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O)-o -C(=S);

(25): para un compuesto de la fórmula (Ic) y (Id), R6 es amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3 o cicloalcoxi C3-C6;

(26): R6 es halógeno o hidroxi; y R7 es hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-C3 o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O);

(27): R6 es halógeno o hidroxi;

(28): R6 es halógeno;

(29): R6 es fluoro;

(30): R6 es hidroxi;

(31): R7 es hidrógeno, halógeno o halógeno-alquilo C1-C3;

(32): R7 es hidrógeno;

(33): R7 es halógeno;

(34): R7 es fluoro;

(35): R7 es trifluorometilo. El experto esperaría que las realizaciones (1) a (35) se puedan utilizar de forma independiente, colectiva o en

cualquier combinación o subcombinación para limitar el alcance de la invención como se describió anteriormente en relación con compuestos de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), según sea adecuado. En una realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal

farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo

C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6;

o R4 se selecciona de un grupo (=O), (=S) o (=N (R8));

R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógenoalcoxi C1-C3; y R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno o halógeno-Alquilo C1-C3, o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O)-o -C(=S); R8 y R’8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidroxi;

dado que R5, R6 y R7 no son todos hidrógeno. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en donde

R1 es alquilo C1-C3;

R2 es halógeno;

R3 es ciano;

R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, o R4 se

selecciona de un grupo (=O), (=S) o (=N(R8));

R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógenoalcoxi C1-C3; R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno

alcoxi C1-C3, y R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno o halógeno-alquilo C1-C3 o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O); R8 es hidrógeno o hidroxi; dado que R5, R6 y R7 no son todos hidrógeno. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3; R6 y R7 son hidrógeno. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno;

R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3; R6 y R7 son hidrógeno. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano; R4 es alcoxi C1-C3 o halógeno-alcoxi C1-C3; R5 se selecciona de halógeno o hidroxi; R6 y R7 son hidrógeno. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano; R4 es metoxi; R5 se selecciona de fluoro o hidroxi; R6 y R7 son hidrógeno. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, y R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno o halógeno-alquilo C1-C3 o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O). En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3;

R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, y R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno o halógeno-alquilo C1-C3

o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O).

En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; R5 es hidrógeno; R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O). En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno o halógeno-alquilo C1-C3. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable en donde R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, metoxi o etoxi; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3;

R7 es hidrógeno o halógeno.

En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib) en forma libre o en forma de

sal farmacéuticamente aceptable en donde

R1 es alquilo C1-C3;

R2 es halógeno;

R3 es ciano;

R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3;

R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3.

sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib) en forma libre o en forma de

sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib) en forma libre o en forma de

sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano; R4 es alcoxi C1-C3; R5 se selecciona de halógeno o hidroxi. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib) en forma libre o en forma de

sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es metilo; R2 es cloro;

R3 es ciano; R4 es metoxi; R5 se selecciona de fluoro o hidroxi. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ic) o (Id) en forma libre o en forma de

sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3; R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ic) o (Id) en forma libre o en forma de

sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; R4 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3; R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3. En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (Ic) o (Id) en forma libre o en forma de

sal farmacéuticamente aceptable en donde R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano; R4 es alcoxi C1-C3; R6 es halógeno. En una realización, la invención proporciona un compuesto que se selecciona de 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-metoxi-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,5-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metoxi-5-(trifluorometil) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5,5-difluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,4-dimetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo y 2-cloro-4

(5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, la invención proporciona un compuesto que se selecciona de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS)-3-metoxi-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-3,5-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-3,5-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4: ((3S,3aS,5S)-5-hidroxi-3-metoxi-5-(trifluorometil) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2 il)-3

metilbenzonitrilo;

2-cloro-4: ((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-5-(trifluorometil) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2 il)-3

metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aR,4S)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-5-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3,4-dimetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3,4-dimetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4S)-4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4S)-4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo y 2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza aquí, el término “isómeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza aquí, el término “un isómero óptico” o “un estereoisómero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas, las cuales pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluyen los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede adherir a un centro quiral de un átomo de carbono. El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no poderse sobreponer en su socio de imagen de espejo, mientras que el término “aquiral” se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer en su socio de imagen de espejo. Por lo tanto, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. Los “enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los “diaestereoisómeros” son estereoisómeros que tienen cuando por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, pueden ser designados con (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextro o levorotatoria) en la que hagan girar la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D de sodio. Determinados compuestos descritos aquí contienen uno o más centros o ejes asimétricos, y por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) o (S).

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) de los compuestos de la presente invención, puede estar presente en una configuración racémica o ser enriquecido enantioméricamente, por ejemplo, en la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene por lo menos 50% de exceso enantiomérico, por lo menos 60% de exceso enantiomérico, por lo menos 70% de exceso enantiomérico, por lo menos 80% de exceso enantiomérico, por lo menos 90% de exceso enantiomérico, por lo menos 95% de exceso enantiomérico, o por lo menos 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con dobles enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).

De acuerdo con lo anterior, como se utiliza aquí, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos o mezclas de los mismos.

Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.

Se pueden resolver cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermedios en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activa, y liberar el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una unidad estructural básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.

Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diaestereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, mezclas diaestereoméricas, y las formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y

(S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.

Como se utilizan aquí, los términos “sal” o “sales” se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las “sales” incluyen en particular las “sales farmacéuticas aceptables”. El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que normalmente no son biológicamente o de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a estos.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato /dihidrógeno de fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Los ácidos inorgánicos de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.

Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.

Las bases inorgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y de los metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de

amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases orgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio iónico, y similares. determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de una unidad estructural básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o al hacer reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea práctico. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Cualquier fórmula dada aquí también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H,

11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P 32P 35S 36Cl

3H, 125I respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen aquí, por ejemplo, aquellos en los que están presentes los isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, O aquellos en donde están presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Dichos compuestos isótopicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), que incluyen ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un 18F o un compuesto marcado puede ser en particular deseable para los estudios de PET

o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en general mediante las técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en el arte o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico”, como se utiliza aquí, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denota como deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 ((52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), por lo menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), por lo menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), por lo menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, que incluyen sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar, inherentemente o mediante diseño, solvatos, con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque las formas solvatadas y no solvatadas. El término “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (que incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de solvente. Dichas moléculas de solvente son aquellas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que son conocidas por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término “hidrato” se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua.

Los compuestos de la presente invención, que incluyen sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseño, polimorfos.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por ejemplo, D2O, EtOD, o CH3CO2D.

Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id) que contengan grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con los formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Dichos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, cosublimación, cofusión, o contacto en compuestos en solución de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id) con el formador de cocristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los cocristales formados de esta manera. Los formadores de cocristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente cocristales, que comprenden un compuesto de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id).

Como se utiliza aquí, el término “portador farmacéuticamente aceptable” incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservantes, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como sería conocido por aquellos expertos en esta técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18= Edición, Mack Printing Company, 1990, péptido 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier portador convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término “una cantidad terapéuticamente efectiva” de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) por lo menos aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar por lo menos parcialmente una afección, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por los receptores de andrógenos, o (ii) asociada con la actividad de los receptores de andrógenos, o (iii) caracterizada por una actividad (normal o anormal) de los receptores de andrógenos; o (2) modular la actividad de los receptores de andrógenos; o (3) modular la expresión de los receptores de andrógenos. En otra realización no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o un medio, es efectiva para modular por lo menos parcialmente la actividad de los receptores de andrógenos; o por lo menos modular parcialmente la expresión de los receptores de andrógenos. El significado del término “una cantidad terapéuticamente efectiva”, como se ilustra en la realización anterior para los receptores de andrógenos, también se aplica mediante el mismo significado a cualesquiera otras proteínas/péptidos/ enzimas relevantes, tales como globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), o el receptor acoplado con proteína-G que se une a testosterona putativa (GPRCGA), y similares.

Como se utiliza aquí, el término “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, humanos, masculinos o femeninos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En todavía otras realizaciones, el sujeto es un humano.

Como se utiliza aquí, el término “modular” se refiere a la capacidad para ya sea mejorar (por ejemplo, actividad “agonista”) o bien inhibir (por ejemplo, actividad “antagonista”) una propiedad funcional de la actividad o del proceso biológico (por ejemplo, actividad enzimática o unión del receptor); dicha mejora o inhibición puede ser supeditada a la ocurrencia de un evento específico, tal como la regulación de una ruta de transducción de señales, y/o se puede manifestar solo en tipos particulares de células.

Como se utiliza aquí, el término “inhibir”, “inhibición” o “que inhibe”, se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.

Como se utiliza aquí, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar por lo menos un parámetro físico, que incluyen aquellos que puedan no ser discernibles por el paciente. En todavía otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retardar el inicio o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.

Como se utiliza aquí, un sujeto tiene “necesidad de” un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, a partir de dicho tratamiento.

Como se utilizan aquí, los términos “un,” “uno,” “el” y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como 5 el plural, a menos que se indique lo contrario aquí o que claramente se contradiga por el contexto.

Todos los métodos descritos aquí se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario aquí, o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de todos y cualesquier ejemplos, o de lenguaje de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionado aquí, pretende solo iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.

10 Normalmente, los compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 proporcionado adelante.

Esquema 1

Las etapas de proceso se describen en más detalle adelante:

15 Etapa 1: Se puede obtener un compuesto de la fórmula (IX) al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) en la presencia de un Ácido de Lewis adecuado, por ejemplo trifluoruro de boro, y un solvente adecuado, por ejemplo metanol.

Etapa 2: Se puede obtener un compuesto de la fórmula (VIII) al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en la presencia de un agente de nitrosilación adecuado, por ejemplo nitrito de sodio, un ácido adecuado, por ejemplo

20 ácido acético, y un solvente adecuado, por ejemplo agua.

Etapa 3: Se puede obtener un compuesto de la fórmula (VII) en el que Ra representa un grupo de protección al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) con un agente de protección adecuado, por ejemplo cloruro de tert

butildimetilsililo, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo imidazol.

Etapa 4: Un compuesto de la fórmula (VI) en el que Ra representa un grupo de protección se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un agente de reducción adecuado, por ejemplo borohidruro de trietilo de litio, en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano.

Etapa 5: Un compuesto de la fórmula (V) en el que Ra representa un grupo de protección se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un agente de reducción adecuado, por ejemplo zinc, en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo cloruro de amonio, y un solvente adecuado, por ejemplo metanol.

Etapa 6: Un compuesto de la fórmula (IV) en el que Ra representa un grupo de protección y R1, R2 y R3 son como se define bajo la fórmula (I) se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (BB-A) en donde R1, R2 y R3 son como se define bajo la fórmula (I), en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético.

Etapa 7: Un compuesto de la fórmula (III) en el que Ra representa un grupo de protección y R1, R2 y R3 son como se define bajo la fórmula (I) se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un agente de oxidación adecuado, por ejemplo cloruro de oxalilo, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano.

Etapa 8: Un compuesto de la fórmula (II) en el que Ra representa un grupo de protección y R1, R2 y R3 son como se define bajo la fórmula (I) se puede obtener mediante ciclización de un compuesto de la fórmula (III) utilizando un Ácido de Lewis adecuado, por ejemplo trifluoruro de boro, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano.

Se pueden obtener los compuestos de la fórmula I a partir de compuestos de la fórmula (II) preparados como se describe en el Esquema 1 – mediante reducción adicional, oxidación y/o otra funcionalización de los compuestos resultantes y/o mediante división de cualquier grupo de protección(s) opcionalmente introducido, y al recuperar los compuestos que se pueden obtener de esta manera de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas de:

a) el cierre de anillo de un compuesto de la fórmula (III) en forma libre o en forma de sal en la presencia de un solvente adecuado y un Ácido de Lewis adecuado para dar un compuesto de la fórmula (II);

b) la reducción, oxidación y/u otra funcionalización opcional del compuesto resultante de la fórmula (II);

c) la división de cualquier grupo de protección(s) opcionalmente presente;

d) la recuperación del compuesto de la fórmula (I) que se puede obtener de esta manera en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos de solventes adecuados para la etapa a) incluyen diclorometano (DCM), éter, tetrahidrofurano (THF).

Ejemplos de ácidos de Lewis adecuados para la etapa a) incluyen trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio.

Ejemplos de los grupos de protección típicos incluyen t-butildimetil-sililo (TBDMS), metoxi-metilo (MOM), tetrahidropiranilo (THP), t-butildifenilsililo (TBDPS).

Se pueden efectuar las reacciones de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos.

El procesamiento de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos que se pueden obtener de esta manera, se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos.

Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa.

Los compuestos de la formula I también se pueden preparar mediante procesos convencionales adicionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invención.

Se conocen los materiales de partida utilizados o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales, partiendo de los compuestos conocidos, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos.

Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en la técnica. En un aspecto adicional, se describe un compuesto de la fórmula (III) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2 y R3 son como se define en relación con fórmula (I) y en donde Ra es un grupo de protección.

En otro aspecto, se describe un compuesto de la fórmula (III’) o (III”) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

10 En el contexto de los compuestos de las formulas (III), (III’), y (III”), los grupos de protección Ra adecuados incluyen t-butildimetilsililo (TBDMS), metoximetilo (MOM), tetrahidropiranilo (THP), t-butildifenilsililo (TBDPS).

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para rutas de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración 15 rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden constituir en una forma sólida (que incluyen, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (que incluye, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así como adyuvantes, tales como

20 conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores, etc.

Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con:

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para 25 comprimidos también,

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea,

d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o

e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.

Los comprimidos pueden ser ya sea películas recubiertas o con recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.

Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegración, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Los comprimidos no se recubren, o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material para retrasar el tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de maní, parafina liquida, o aceite de oliva.

Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente 0.1 al 75%, o contienen de aproximadamente el 1 al 50% del ingrediente activo.

Composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con o sin un potenciador adecuado de la permeación (incluyendo, sin limitación volátiles o solventes no volátiles) que mejoran la difusión y la solubilidad del compuesto en la piel, otros excipientes funcionales y no funcionales (incluyendo, sin limitación, humectantes, estabilizantes, aceites, surfactantes, polímeros, conservantes, antioxidantes, humectantes, emolientes, solubilizantes, potenciadores de la penetración, protectores de la piel) y los vehículos adecuados para la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas transdérmicas de la presente invención se pueden constituir en una forma semisólida (que incluyen, sin limitación, gel, cremas, ungüentos), soluciones (que incluyen una combinación de diversos solventes volátiles y no volátiles, y otros excipientes farmacéuticos), o sólida (que incluye, sin limitación, parches de depósitos, parches de matriz, formulaciones “sin parche”) que comprende un elemento de respaldo, un deposito que contenga el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del anfitrión a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Más aún, se puede idear la administración a través de la piel por medio de dispositivos con o sin la ayuda de energía (que incluyen, sin limitación, microaguja, iotoforesis, sonoforesis, ablación térmica) para suministro del compuesto.

Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo para la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministro mediante aerosol o similar. Dichos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para su uso profiláctico en cremas de protección solar, lociones, aerosoles, y similares. Por lo tanto son adecuados en particular para uso en formulaciones tópicas, que incluyen cosméticas, bien conocidas en la técnica. Dichos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservantes.

Como se utiliza aquí, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente se pueden suministrar en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizacions, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualesquier conservantes, reguladores, o propulsores que puedan ser deseables.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, en adición a un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizaciones pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden elaborar mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad, o al dispersar el compuesto activo en una matriz polimérica o en gel.

Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de determinados compuestos.

Se pueden preparar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención utilizando ingredientes anhidros o que contienen una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Se puede preparar y almacenar una composición farmacéutica anhidra de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con lo anterior, las composiciones anhidras se empacan utilizando materiales que conocidos que previenen la exposición al agua, de tal forma que se pueden incluir en equipos de formulación adecuados. Ejemplos de empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes blíster, y paquetes en tiras.

La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Dichos agentes, que se denominan aquí como “estabilizantes”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sal, etc.

Los compuestos de la invención en forma libre o en forma de sal, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades moduladoras de los receptores de andrógenos, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo, que se proporcionan en las siguientes secciones y, por lo tanto, se indican para terapia.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de un indicio seleccionado a partir de: atrofia muscular; lipodistrofia; enfermedad grave prolongada; sarcopenia; fragilidad o declinación funcional relacionada con la edad; fuerza y función muscular reducida; densidad o crecimiento óseo reducido, tal como osteoporosis y osteopenia; efectos catabólicos secundarios de glucocorticoides; síndrome de fatiga crónica; mialgia crónica; fractura ósea; síndrome de fatiga aguda; pérdida muscular luego de cirugía electiva; caquexia; estado catabólico crónico; trastornos de alimentación; efectos secundarios de quimioterapia; debilidad secundaria a fracturas; debilidad en relación con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, caquexia cancerosa, recuperación de quemadura y trauma, estado catabólico crónico tal como coma, trastornos de alimentación, tales como anorexia y quimioterapia; depresión; nerviosidad; irritabilidad; estrés; retardo del crecimiento; función cognoscitiva reducida; anticoncepción masculina; hipogonadismo; Síndrome del cromosoma X; complicaciones diabéticas, u obesidad.

En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad, y caquexia cancerosa.

Por lo tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso en terapia. En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que se pueda tratar mediante la modulación de los receptores de andrógenos. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista anteriormente, de una forma adecuada de enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad, y caquexia cancerosa, de una

forma más adecuada caquexia cancerosa y sarcopenia.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad que se trata mediante la modulación de los receptores de andrógenos.

En una realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, de una forma adecuada enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad, y caquexia cancerosa, de una forma más adecuada caquexia cancerosa y sarcopenia.

La composición farmacéutica o una combinación de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg,

o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0.5100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, composición farmacéutica, o combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, peso corporal, edad y condición individual, trastorno o enfermedad que se está tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, facultativo, o veterinario de experiencia común puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.

Las propiedades de dosificación mencionadas anteriormente se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando de forma ventajosa mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de forma ventajosa intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la ruta de administración, puede variar entre aproximadamente 0.1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.

La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo.

Prueba 1: Ensayo in Vitro

Un ensayo adecuado para determinar la capacidad de un ligando para activar transcripcionalmente los receptores de andrógenos (AR), se lleva a cabo utilizando células mioblásticas de ratón C2C12. El ensayo involucra transfectar las células C2C12 con un plásmido que contenga AR de longitud completa junto con un elemento de respuesta a AR enlazado a luciferasa (2XIDR17). La lectura de luminiscencia al final del ensayo se mide utilizando Victor 3 y es una medida directa de la actividad de transcripción. El ensayo se ha validado utilizando el compuesto de referencia, BMS-564929, para el cual se han reportado valores EC50 en una configuración similar. Otros compuestos de herramienta que se han utilizado para validación del ensayo son GSK-420A, yarina, Ostarina putativa, y LGD-2226.

Prueba 2: Ensayo de Hershberner modificado in vivo

El artículo de prueba de Propionato de Testosterona se disuelve utilizando el 10% de etanol, y 90% de aceite de maíz. La Ostarina se suspende en 1% de CMC, 1% de Tween-80, y agua. Los compuestos de los Ejemplos 1 y 5 se disuelven en 50% de PEG 200 y 50% de solución salina. La Ostarina se administra oralmente en un volumen de 1 ml/kg. El Propionato de Testosterona, y los compuestos de los Ejemplos 1 y 5, se administran subcutáneamente a las ratas machos orquidectomizadas 14 días antes, a 1 ml por kg de peso corporal, durante un periodo de 14 días. Cada grupo de 6 ratas recibe las dosificaciones de 0.01, 0.1, 1 y 10 mg/kg. 6 animales sirven cada uno como control simulado y control de ORX, y se les administra vehículo a 1 ml/kg.

El Propionato de Testosterona se administra subcutáneamente en dosis de 0.03, 0.1, 0.3, 1.3 y 10 mg/kg. La Ostarina se da oralmente en dosis de 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 y 10 mg/kg.

Se llevan a cabo diversas investigaciones como mortalidad, signos clínicos, peso corporal, consumo de alimento, análisis de concentración del fármaco (día 15), y parámetros de patología clínica y patología general en todos los grupos.

Los compuestos de la invención se probaron en por lo menos una de las pruebas descritas anteriormente. Los resultados específicos para los compuestos de la invención se describen en los Ejemplos 19 y 20.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar ya sea simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por separado, por la misma o diferente ruta de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.

En una realización, la invención se relaciona con una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más co-agentes terapéuticamente activos.

En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y por lo menos otro agente terapéutico, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de los receptores de andrógenos. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición, que comprende un compuesto de la invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o un compuesto de la invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y los otros agentes terapéuticos en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un equipo.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.

En una realización, la invención proporciona un equipo, que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, el equipo comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de dicho equipo es un paquete blíster, como se utiliza normalmente para el empaque de comprimidos, cápsulas y similares.

Se puede utilizar el equipo de la invención para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el equipo de la invención normalmente comprende direcciones para administración.

En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aun, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico, se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de lanzamiento del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un equipo que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.

La invención también proporciona un compuesto de la invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de receptores de andrógenos, en donde el compuesto de la invención se prepara para administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de receptores de andrógenos, en donde el otro agente terapéutico se prepara para administración con un compuesto de la invención o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un compuesto de la invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de receptores de andrógenos, en donde el compuesto de la invención se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para uso en un método para tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de los receptores de andrógenos, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la invención en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de los receptores de andrógenos, en donde se ha tratado previamente al paciente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de los receptores de andrógenos, en donde se ha tratado previamente al paciente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la invención en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra forma, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las

abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la técnica.

Todos los materiales de partida, elementos fundamentales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención, son cualquiera de aquellos comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto común en la técnica (Houben-Weyl 4a Edición 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Adicionalmente se pueden producir, los compuestos de la presente invención mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto común en la técnica, como se muestra en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Abreviaturas: AcOH ácido acético Cm centímetros CuI yoduro de cobre d doblete dd doblete de dobletes DAST dietilaminosulfurtrifluoruro DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ES electropulverización EtOAc acetato de etilo EtOH etanol g gramos h hora(s) HCl ácido clorhídrico HPLC cromatografía líquida de alta presión IR espectroscopia infrarroja LCMS cromatografía líquida y espectrometría de masas 1M uno molar MeOH metanol MHz megahertz MS espectrometría de masas m multiplote

mbar milibares min minutos mL mililitros m/z relación de masa con carga NaH hidruro de sodio NaHCO3 bicarbonato de sodio Na2SO4 sulfato de sodio nM nanomolar RMN resonancia magnética nuclear PCC clorocromato de piridinio PPh3 trifenilfosfina ppm partes por millón PPTS p-toluenosulfonato de pirididio rt temperatura ambiente s singulete sat saturado t triplete TBAF amoniofluoruro de tetrabutilo TBS t-butil dimetilsililo TBDMS-Cl cloruro de t-butil dimetilsililo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada µm micrómetros wt peso Instrumentos utilizados: NMR-400MHz: Varian, Mercury NMR-500MHz: Varian, Unity INOVA ES-MS: Applied Biosystems, API-3000 FT-IR: Shimadzu, IR Prestige 21 Experimentos

Elemento fundamental A1: 2-cloro-4-formil-3-metilbenzonitrilo (BB-A1)

a) N-(3-cloro-2-metilfenil)acetamida

A una solución de 3-cloro-2-metilanilina (27 g, 0.19 mol) en 270 mL de ETOH a rt se agrega anhídrido acético (22 5 mL, 0.23 mol), y la solución se agita a rt durante 2 h. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar 35 g (100%) del compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (bs, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS (ES): m/z 184.2 (M + 1).

b) N-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)acetamida

10 A una suspensión de N-(3-cloro-2-metilfenil)acetamida (35 g, 0.19 mol) en 350 mL de AcOH glacial enfriado a 0° C se agrega bromo (29.5 mL, 0.57 mol) en forma de gotas. El baño de hielo se retira y la solución se agita durante 24 h y luego se vierte en agua helada con agitación. El sólido luego se filtra y se seca para dar el compuesto del título (45 g, 90%) que se utiliza para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.06 15 (s, 3H); MS (ES): m/z 261.9 (M + 1).

c) N-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)acetamida

Una suspensión de N-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)acetamida (45 g, 0.17 mol) y cianuro de cobre (34 g, 0.34 mol) en DMF (450 mL) se calienta a 150° C durante 24 h. La suspensión se enfría, se vierte en agua con agitación. El sólido se filtra y se seca para dar 25 g (70%) del compuesto del título que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación

20 adicional.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (bs, 1 H), 7.78 -7.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); IR (KBr): 3307, 3097, 3014, 2235, 1930, 1674, 1514 cm-1; MS (ES): m/z 207 (M-1).

d) 4-amino-2-cloro-3-metilbenzonitrilo

Una solución de N-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)acetamida (25 g, 0.119 mol) en 250 mL de HCl/EtOH concentrado

25 (1:1) se somete a reflujo 2 hrs. El EtOH se concentra y se agrega acetato de etilo al residuo y la capa acuosa se neutraliza con adición de solución de NaHCO3 saturada. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar la anilina cruda que se purifica adicionalmente mediante cromatografía de columna utilizando

DCM como un solvente para producir el compuesto del título (11.8 g, 60%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.29 (bs, 2H), 2.13 (s, 3H); IR (KBr): 3487, 3375, 3246, 2652, 2220, 1627, 1597 cm-1; MS (ES): m/z 167.1 (M + 1).

e) 2-cloro-4-yodo-3-metilbenzonitrilo

A una suspensión de CuI (16.2 g, 0.085 mol) en acetonitrilo (120 mL) bajo nitrógeno a rt se agrega tert-butilnitrito

(16.8 mL, 0.147 mol). La mezcla de reacción se calienta a 65° C durante 1 h y luego se agrega 4-amino-2-cloro-3metilbenzonitrilo (11.8 g, 0.071 mol) y la reacción se calienta a 65° C durante 3 h. La reacción se enfría a rt y se filtra a través de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se lava con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna flash utilizando 5% de EtOAc en hexano como un solvente para dar el compuesto del título. Rendimiento 11.8 g (60%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3H); MS (ES): m/z 278 (M + 1).

f) 2-cloro-4-formil-3-metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-yodo-3-metilbenzonitrilo (30 g, 108.1 mmol) en THF seco a 0° C se agrega cloruro de isopropil magnesio (14.5 mL, 129.7 mmol, solución 2 M en éter) en forma de gotas bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a 0° C. A esta, se agrega 1-formil piperidina (64.8 mL, 129.7 mmol) a 0° C y se agita a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se detiene con solución de NH4Cl sat. y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna utilizando 8% de acetato de etilo en hexano como eluyente.

Peso del producto: 14.5g (75%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ10.32 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); IR (KBr): 3072, 2962, 2927, 2856, 2237, 1707 cm-1 .

Elemento fundamental B1: (2R,3S)-1-amino-3-(tert-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-il)metanol (BB-B1)

a) 3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S)-metilo A una solución agitada de trans-3-hidroxi-L-prolina (15 g, 0.114 moles) en metanol (200 mL) se agrega éter de dietilo de borotrifluoruro (42 mL, 0.343 moles) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 48 h. Una vez ha

desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC) la mezcla de reacción se concentra para obtener el compuesto del título que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Peso del producto crudo: 16.6 g (99%) MS (ES): m/z 146 (M + 1) b) 3-hidroxi-1-nitrosopirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S)-metilo

A una solución de 3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S)-metilo (16 g, 0.110 moles) en agua (60 mL) se agrega NaNO2 (16 g, 0.220 moles) en agua (30 mL) seguido por la adición de ácido acético glacial (9.43 mL, 0.165 moles) a 0° C y la mezcla de reacción se agita durante 4 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el compuesto del título que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.

Peso del producto crudo: 13 g (68%)

MS (ES): m/z 175 (M + 1)

c) 3-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrosopirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S)-metilo

A una solución de 3-hidroxi-1-nitrosopirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S)-metilo (13 g, 0.0742 moles) en DCM (150 mL) a temperatura ambiente se agregan imidazol (15.2 g, 0.224 moles) y TBDMS-Cl (22.5 g, 0.149 moles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 10% de EtOAc en hexano como un solvente proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 20 g (93%)

MS (ES): m/z 289.2 (M + 1)

d) (2R3S)3-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrosopirrolidin-2-il)metanol

A una solución de 3-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrosopirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S)-metilo (20 g, 0.0692 moles) en THF (350 mL) a -78° C se agrega súper hidruro (207 mL, 0.207 moles, solución 1 M en THF) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vierte sobre agua enfriada con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 30% de EtOAc en hexano como un solvente proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 10.5 g (58%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 -4.42 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 0.76 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H) ; IR (KBr): 3309, 2953, 2929, 2858, 1469 cm-1; MS (ES): m/z 261.1 (M + 1).

e) (2R,3S)-1-amino-3-(tert-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-il)metanol

A una solución de (2R,3S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrosopirrolidin-2-il)metanol (9.0 g, 0.034 moles) en metanol (140 mL) a temperatura ambiente se agregan polvo de Zn (23 g, 0.353 moles) y NH4Cl (28 g, 0.529 moles). Después que la adición ha acabado, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 50° C durante 1 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y el filtrado se concentra para dar un líquido que se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el compuesto del título.

Peso del producto crudo: 7 g (83%)

MS (ES): m/z 247 (M + 1)

Elemento fundamental B2: ((2S,4R)-1-amino-4-(tert-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-il)metanol (BB-B2)

a) (2S,4R)metil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento como aquel para el elemento fundamental de compuesto B1 etapa a).

5 MS (ES): m/z 146 (M+1) b) (2S,4R)-metil-4-hidroxi-l-nitrosopirrolidina-2-carboxilato Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el elemento fundamental B1

etapa b) al utilizar (2S,4R)-metil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato como material de partida. MS (ES): m/z 175 (M+1) 10 c) (2S,4R)-metil-4-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrospirrolidina-2-carboxilato

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el elemento fundamental B1 etapa c) utilizando (2S,4R)-metil-4-hidroxi-1-nitrosopirrolidina-2-carboxilato como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.64 -4.54 (m, 1 H), 4.43 (t, J= 8.83 Hz, 1 H), 4.30 -4.38 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.23

-: 2.17 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.07(s, 6H); MS (ES): m/z 289 (M +1). 15 d) ((2S,4R)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrosopirrolidin-2-il)metanol

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el elemento fundamental B1 etapa d) utilizando (2S,4R)-metil-4-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrosopirrolidina-2-carboxilato como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.0 (m, 1 H), 4.59 -4.55 (m, 2H), 3.89 -3.88 (m, 1 H), 3.81 -3.79 (m, 1H), 3.55

3.49 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.05 -2.02 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); MS (ES): m/z 261 (M +1). 20 e) ((2S,4R)-1-amino-4-(tert-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-il)metanol

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el elemento fundamental B1 etapa e) utilizando ((2S,4R)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-1-nitrosopirrolidin-2-il)metanol como material de partida. MS (ES): m/z 247 (M+1) Intermedio(IVa): 4-((E)-((2R,3S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilimino)metil) -2-cloro-3

25 metilbenzonitrilo (IVa)

Una mezcla de elemento fundamental B1 (2R,3S)-1-amino-3-(tert-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-il)metanol (7 g, 0.028 moles) y elemento fundamental A1 2-cloro-4-formil-3-metilbenzonitrilo (5.6 g, 0.0313 moles) en ácido acético glacial (60 mL) se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez desaparecen ambos materiales de partida (monitorizados por TLC), la mezcla de reacción se vierte en agua helada y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar crudo que se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 15% de EtOAc en hexano como un solvente para proporcionar el compuesto del título.

Peso del producto: 7.5 g (66%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.87 -4.85 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 3.61 -3.59 (m, 1 H), 3.58 -3.41 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.23 -2.08 (m, 1 H), 1.89 -1.85 (m, 1 H), 0.85 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H) ; IR (KBr): 3473, 2945, 2854, 2233, 1522, 1523 cm-1; MS (ES): m/z 408.3 (M + 1).

Intermedio (IVb):

4-((E)-((2S,4R)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilimino,metil) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (IVb)

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el intermedio IVa utilizando elemento fundamental B2 y elemento fundamental A1 como material de partidas.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1 H), 4.71 -4.63 (m, 1 H),

4.59 (bs, 1 H), 3.82 (bs, 1 H), 3.68 -3.65 (m, 1 H), 3.64 -3.61 (m, 2H), 3.11 (d, J= 3.4 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.10

2.06 (m, 1 H), 1.90 -1.86 (m, 1 H), 0.86 (s, 9H), 0.09 (s, 6H); MS (ES): m/z 408.2 (M +1).

Intermedio (IIIa):

4-((E)-((2S,3S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-formilpirrolidin-1-ilimino)metil) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (IIIa)

A una solución de cloruro de oxalilo (1.92 mL, 0.022 moles) en DCM seco (25 mL) a -78° C se agrega DMSO (3.12 mL, 0.044 moles) y se agita durante 30 min. Luego a la mezcla de reacción a la misma temperatura se agrega una solución de 4-((E)-((2R,3S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-(hidroximetil) pirrolidin -1-ilimino)metil) -2-cloro-3metilbenzonitrilo (IVa) (7.5 g, 0.0184 moles) en 100 mL DCM y se continúa la agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se detiene con trietilamina (13 mL) a -30° C y se agita durante 1 h. Luego se diluye con DCM y se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el compuesto del título que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Peso del producto crudo: 7.0 g (94%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ9.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.52 -4.51 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 3.60 -3.53 (m, 1 H), 3.37 -3.17 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.10 -2.05 (m, 1 H),

1.89 -1.85 (m, 1 H), 0.76 (s, 9H), 0.009 (s, 3H), 0.00 (s, 3H); IR (KBr): 2953, 2927, 2856, 2227, 1730, 1556 cm-1; MS (ES): m/z 406.3 (M+1).

Intermedio (IIIb):

4-((E)-((2S,4R)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-2-formilpirrolidin-1-ilimino)metil) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (IIIb)

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el intermedio (IIIa) utilizando intermedio (IVb) como material de partida.

Intermedio (IIa:4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi-3-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2cloro-3-metilbenzonitrilo (IIa)

A una solución de intermedio (IIIa) 4-((E)-((2S,3S)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-formilpirrolidin-1-ilimino) metil) -2-cloro3-metilbenzonitrilo (7.0 g, 0.0172 moles) en DCM (100 mL) a 0° C se agrega éter de dietilo de borotrifluoruroato (6.2

10 mL, 0.0207 moles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con DCM, agua y se lava con solución acuosa de NaHCO3 saturada, agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el producto crudo. La purificación del crudo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 10% de EtOAc en hexano como un solvente proporciona el compuesto del título.

15 Peso del producto: 4.2 g (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 -4.15 (m, 1H), 3.55 -3.50 (m, 1H), 3.45 -3.42 (m,1 H), 3.41 -3.40 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 1.81

1.76 (m, 1 H), 1.62 -1.57 (m, 1 H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H); MS (ES): m/z 406.3 (M + 1).

Intermedio (IIb): 4-((3S,3aS,5R)-5-(tert-butildimetilsililoxi)3-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -220 cloro-3-metilbenzonitrilo (IIb)

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el intermedio (IIa) utilizando intermedio (IIIb) como material de partida.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz,1H), 5.78 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=

25 6.3 Hz, 1 H), 4.39 -4.37 (m, 1 H), 3.84 -3.80 (m, 1 H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.20 -3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.73

1.72 (m, 1H), 1.64 -1.61 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); MS (ES): m/z 406.1 (M +1).

Ejemplo 1: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3metilbenzonitrilo

A una solución de intermedio (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (500 mg, 1.234 mmol) en THF (10 mL) a 0° C se agrega NaH (99 mg, 1.851 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 30 min. Se agrega metilyoduro (0.11 mL, 2.469 mmol) a la mezcla de reacción a 0° C y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vierte sobre agua enfriada con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 10% de EtOAc en hexano proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 0.42 g (82%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1H), 4.16 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.55 -3.45 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1 H), 1.69 -1.62 (m, 1 H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 3H),

0.09 (s, 3H); MS (ES): m/z 420.3 (M + 1).

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución de 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b] pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (400 mg, 0.954 mmol) en THF (10 mL) a 0° C se agrega fluoruro de tetra butil amonio

(1.9 mL, 1.909 mmol, solución 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el producto crudo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 2% de MeOH en DCM como solvente para proporcionar el compuesto del título. La estequiometría absoluta se confirma mediante cristalografía de rayos X.

Peso del producto: 190 mg (62%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 7.53 -7.37 (m, 2H), 5.09 (s, 1 H), 4.68 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.99 -3.95 (m, 1 H), 3.66 -3.65 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 1 H), 2.05 -1.95 (m, 1 H), 1.90 -1.82 (m, 1 H); IR (KBr): 3387, 3311, 3234, 2933, 2821, 2231, 1589 cm-1 MS (ES): m/z 306.2 (M + 1).

Ejemplo 2: 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) benzoato de (3S,3aS,4R)-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-4-ilo

A una solución de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo obtenido mediante el procedimiento del ejemplo 1 (60 mg, 0.196 mmol) en THF (2 mL) se agregan PPh3 (77 mg, 0.295 mmol), ácido benzoico (36 mg, 0.295 mmol) y DIAD (0.05 mL, 0.295 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de NaHCO3 saturada, agua, solución salina y se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el compuesto del título que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Peso del producto crudo: 80 mg (rendimiento) 100%

MS (ES): m/z 410 (M + 1).

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución de benzoato de (3S,3aS,4R)-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[ 1,2-b]pirazol-4-ilo (80 mg, 0.0.195 mmol) en THF (2 mL) a 0° C se agrega una solución de LiOH.H2O (25 mg, 0.586 mmol) en agua y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Una vez ha desaparecido

el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución de NaHCO3 saturada, agua, y solución salina y luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación del crudo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 2% de MeOH en DCM proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 30 mg (50%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 7.52 (bs, 2H), 5.39 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.54-4.50 (m, 1 H), 3.79 -3.70 (m, 1 H), 3.68 -3.64 (m, 1 H), 3.57 -3.51 (m, 1 H), 3.26 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.19 -2.1 (m, 1 H), 1.91 -1.87 (m, 1 H),

1.86 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); IR (KBr): 3450, 2935, 2231, 1589 cm-1; MS (ES): m/z 306.1 (M + 1).

Ejemplo 3: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución de intermedio (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (50 mg, 0.1233 mmol) en THF (2 mL) a 0° C se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (0.24 mL, 0.246 mmol, solución 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 3% de MeOH en DCM como solvente proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 10 mg (28%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.93 -3.80 (m, 1 H), 3.48 -3.43 (m, 2H), 3.40 -3.34 (m, 1 H), 2.53 (s, 3H),

1.81 -1.74 (m, 1 H), 1.62-1.61 (m, 1 H); IR (KBr): 3442, 3363, 2951, 2239, 1587, 1568 cm-1; MS (ES): m/z 292.1 (M

+ 1)

Ejemplo 4: 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aR,4S,-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi-3a,4,.5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b] pirazol2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo

A una solución de intermedio (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (150 mg, 0.370 mmol) en DCM se agrega 3,4-dihidro-2Hpiran (34 mg, 0.407 mmol) seguido por la adición de PPTS (93 mg, 0.370 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrae con DCM y la capa de DCM se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación del crudo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 10% de EtOAc en hexano proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 120 mg (66%)

MS (ES): m/z 490.2 (M + 1)

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4S,-hidroxi-3-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución de 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (120 mg, 0.245 mmol) en THF (2 mL) a 0° C se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (0.49 mL, 0.490 mmol, solución 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), se diluye con acetato

de etilo y la capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación de crudo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 30% de EtOAc en hexano proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 80 mg (96%)

MS (ES): m/z 376.2 (M + 1)

c) benzoato de (3S,3aS,4R,-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[ 1,2-b]pirazol-4-il

A una solución de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[ 1,2b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo (80 mg, 0.235 mmol) en THF (3 mL) se agregan PPh3 (123 mg, 0.470 mmol), ácido benzoico (58 mg, 0.470 mmol) y DIAD (0.09 mL, 0.470 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se diluye con acetato de etilo y se lava con solución de NaHCO3 saturada, agua, y solución salina, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el producto crudo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.

Peso del producto crudo: 102 mg (rendimiento 100%)

MS (ES): m/z 480.2 (M + 1).

d) 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il-3metilbenzonitrilo

A una solución de benzoato de (3S,3aS,4R)-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3a,4,5,6tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-4-il (100 mg, 0.208 mmol) en THF (2 mL) a 0° C se agrega una solución de LiOH.H2O (25 mg, 0.586 mmol) en agua (1 mL) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y solución salina luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el producto crudo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Peso del producto crudo: 70 mg (rendimiento: 90%)

MS (ES): m/z 376.1 (M + 1).

e) 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo (30 mg, 0.088 mmol) en metanol (1 mL) se agrega ácido ptoluenosulfónico (20 mg, 0.1058 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se evapora el metanol de mezcla de reacción y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 3% de MeOH en DCM proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 6 mg (23%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.51 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.45 -3.34 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.95 -1.91 (m, 1 H), 1.69 -1.68(m, 1 H); MS (ES): m/z 292.1 (M+1)

Ejemplo 5: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-etoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título en un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 1a) al reemplazar yoduro de metilo con yoduro de etilo.

Peso del producto: 72 mg (67%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3.): δ 7.54 -7.48 (m, 2H), 5.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.91 -3.89 (m, 1 H), 3.69 -3.63 (m, 3H),

3.53 -3.43 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.02 -1.90 (m, 1 H), 1.82 -1.79 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H); MS (ES): m/z 434.1 (M+1).

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4S-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il -3-metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título en un método análogo a aquel descrito en el ejemplo 1b) utilizando 4((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-etoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3metilbenzonitrilo como material de partida.

Peso del producto: 30 mg (56%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.26 -5.21 (m, 2H), 3.94 (bs, 1 H), 3.50 -3.40 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 1.83 -1.78 (m, 1 H), 1.67 -1.65 (m, 1 H), 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3H); IR (KBr): 3180, 2951, 2233, 1589, 1384, 1089 cm-1; MS (ES): m/z 320 (M + 1).

Ejemplo 6: 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) benzoato de (3S,3aS,4R)-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil-3-etoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-4-il Se sintetiza el compuesto del título en un método análogo a aquel descrito para el ejemplo 2a) al utilizar 2-cloro-4

((3S,3aS,4S)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo obtenido mediante el procedimiento del ejemplo 5 como material de partida. Peso del producto crudo: 60 mg (rendimiento 100%) MS (ES): m/z 424 (M + 1). b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo Se sintetiza el compuesto del título en un método análogo a aquel descrito para el ejemplo 2b) utilizando benzoato

de (3S,3aS,4R)-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-3-etoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-4-il como material de partida.

Peso del producto: 8 mg (35%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 7.56 -7.51 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1 H), 1.89-1.85 (m, 1 H), 1.16-1.12 (m, 3H); IR (KBr): 3444, 2972, 2929, 2231, 1589, 1589 cm-1; MS (ES): m/z 320.2 (M + 1).

Ejemplo 7: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aR4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo(1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3metilbenzonitrilo

El compuesto del título se sintetiza en un método análogo a aquel descrito para el ejemplo 1a) al reemplazar yoduro de metilo con yoduro de isopropilo.

Peso del producto: 18 mg (16%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 3.89 -3.86 (m, 1 H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.65 -3.58 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.04 -2.00 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H),

1.13 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H); MS (ES): m/z 448.4 (M + 1).

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título en un método análogo a aquel descrito para el ejemplo 1b) utilizando 4((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3metilbenzonitrilo como material de partida.

Peso del producto: 5 mg (43%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 4.09 (bs, 1 H), 3.75

3.66 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.07 -2.01 (m, 1 H), 1.85 -1.80 (m, 1 H), 1.78 (bs, 1 H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3H); MS (ES): m/z 334.2 (M+1).

Ejemplo 8: 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aS,5R)-5-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el ejemplo 1a) utilizando intermedio (IIb) como material de partida.

MS (ES): m/z 420 (M+1)

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el ejemplo 1b) utilizando 4((3S,3aS,5R)-5-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3metilbenzonitrilo como material de partida.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 5.05 (d, J= 14.2 Hz,1H), 5.03 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 4.30-4.20 (m, 1 H), 4.03-3.99 (m,1 H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.29 3.22 (m, 1 H), 3.19 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 1 H), 1.59-1.55 (m, 1H); IR (KBr): 3408, 2947, 2831, 2229, 1587, 1527 cm-1; MS (ES): m/z 306.5 (M+ 1)

Ejemplo 9: 2-cloro-4-((3S,3aS)-3-metoxi-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución de 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo obtenido mediante el procedimiento del ejemplo 8 (18 mg, 0.059 mmol) en DCM (2 mL) a rt se agrega peryodinano de Dess-Martin (50 mg, 0.118 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante método de TLC preparativo (2% de MeOH en DCM) proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 13 mg (86%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1H), 4.43 (t, J= 9.7 Hz, 1H),

3.92 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37 -2.32 (m, 2H); IR (KBr) : 2947, 2831, 2229, 1587 cm-1; MS (ES): m/z 304 (M+1).

Ejemplo 10: 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-3,5-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el ejemplo 3 utilizando intermedio (IIb) como material de partida.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 5.75 (d, J= 6.7 Hz, 1 H), 5.08 (d, J= 6.7 Hz, 1 H), 4.95 (d, J= 3.9 Hz, 1 H), 4.23-4.22 (m, 1 H), 3.83 -3.80 (m, 1 H), 3.65 -3.62 (m, 1 H), 3.21-3.18 (m, 3Hz), 2.54 (s, 1 H), 2.63 (s, 3H), 1.76 -1.72 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), IR (KBr): 3288, 3169, 2949, 2235, 1587 cm-1; MS (ES): m/z 292.3 (M+1).

Ejemplo 11: 2-cloro-4-((3S,3aS)-5-hidroxi-3-metoxi-5-(trifluorometil) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución de 2-cloro-4-((3S,3aS)-3-metoxi-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo preparada de acuerdo con el ejemplo 9 (10 mg, 0.033 mmol) en THF (3 mL) a 0° C se agrega trifluorometil-trimetil silano (0.02 mL, 0.0396 mmol) seguido por la adición de CsF (0.5 mg, 0.0033 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se detiene con HCl 4N y se extrae con éter de dietilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante método de TLC preparativo (2% de MeOH en DCM) proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 4 mg (33%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.20 (bs, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.10 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.59 (s, 3H),

1.92 (d, J= 5.9 Hz, 1H); IR (KBr): 3338, 2918, 2848, 2233, 1587 cm-1; MS (ES): m/z 374.2 (M+1).

Ejemplo 12: 2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo preparada de acuerdo con el ejemplo 1 (30 mg, 0.0983 mmol) en DCM (2 mL) a 0° C se agrega DAST (0.02 mL, 0.1475 mmol) y la mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 2 h. Una vez ha

5 desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con DCM, agua y se extrae. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante método de TLC preparativo (40% de EtOAc en hexano) proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 12 mg (40%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7.54 -7.49 (m, 2H), 5.30 (s, 1 H), 5.25 (d, J = 52.8 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 29.4 Hz, 1 H), 10 3.80-3.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35 -2.10 (m, 2H);

MS (ES): m/z 308 (M+1).

Ejemplo 13: 2-cloro-4-((3S,3aR,4S)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

15 Se sintetiza el compuesto del título en un método similar a aquel descrito en el ejemplo 12, al utilizar 2-cloro-4((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo preparado de acuerdo con el ejemplo 2 como material de partida.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7.55-7.48 (m, 2H), 5.12 (s, 1 H), 5.02 (dd, J = 5.3 Hz, 53.7 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 27.4 Hz, 1 H), 3.90 -3.85 (m, 1 H), 3.61 -3.53 (m, 1 H), 3.33 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 1.84-1.67 (m, 1 H);

20 MS (ES): m/z 308 (M +1).

Ejemplo 14: 2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-5-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título en un método similar a aquel descrito en el ejemplo 12, al utilizar 2-cloro-425 ((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo preparado de acuerdo con el ejemplo 8 como material de partida.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, J = 8.3Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.3Hz, 1 H), 5.26 -5.24 (m, 1 H), 5.19-5.15 (m, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 1 H), 2.52 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H); MS (ES): m/z 308.4 (M + 1).

30 Ejemplo 15: 2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución agitada de compuesto 2-cloro-4-((3S,3aS)-3-metoxi-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo preparada de acuerdo con el ejemplo 9 (30 mg, 0.0988 mmol) en DCM (3 mL) a 0° C se agrega DAST (0.032 mL, 0.2471 mmol) y se agita durante 16 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con DCM. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el compuesto del título crudo que se purifica mediante método TLC preparativo utilizando 40% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente.

Peso del producto: 10 mg (32%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.9 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.77 -3.70 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 2.66 -2.60 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H), 1.18 -1.10 (m, 1 H); IR (KBr): 3439, 2941, 2231, 1589, 1529 cm-1; MS (ES): m/z 326 (M + 1).

Ejemplo 16: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[ 1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo

A una solución agitada de intermedio (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (200 mg, 0.493 mmol) en THF (8 mL) a 0° C se agrega NaH (24 mg, 0.986 mmol) y se agita durante 30 minutos. A esta, se agrega 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (124 mg,

0.591 mmol) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el crudo que se purifica mediante cromatografía de columna utilizando 15% de acetato de etilo en hexano como un solvente.

Peso del producto: 160 mg (61%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ7.85 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H),

4.49 (s, 1 H), 4.18 -4.14 (m, 1 H), 3.68 -3.64 (m, 2H), 3.58 -3.54 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.98 -1.85 (m, 1 H), 1.68

1.65 (m, 2H), 1.55 -1.50 (m, 1 H), 1.44-1.39 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); MS (ES): m/z 534.1 (M + 1).

b) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsililoxi)-3-(2-hidroxietoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)-2-cloro3-metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (160 mg, 0.299 mmol) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente se agrega ácido p-toluenosulfónico y se agita durante 1 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC) el metanol se retira de la mezcla de reacción y luego se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna utilizando 15% en acetato de etilo en hexano como solvente.

Peso del producto: 80 mg (60%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3Hz, 1H), 3.93 -3.88 (m, 1 H), 3.73 -3.63 (m, 5H), 3.58 -3.55 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.04 -1.99 (m, 1 H), 1.85-1.82 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H); MS (ES): m/z 450.2 (M + 1).

c) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2cloro-3-metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-hidroxietoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (30 mg, 0.066 mmol) en DCM (3 mL) a 0° C se agrega DAST

(0.008 mL, 0.066 mmol) y se agita durante 1h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para obtener el producto crudo que se utiliza en la siguiente etapa sin ninguna purificación.

Peso del producto: 30 mg (99%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.03 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 3H), 3.66 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).

d) 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il-3metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (30 mg, 0.0664 mmol) en THF (4 mL) a 0° C se agrega TBAF

(0.13 mL, 0.132 mmol, Solución 1 M en THF) y se agita durante 1h a temperatura ambiente. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante método de TLC preparativo utilizando 2% metanol en DCM como eluyente.

Peso del producto: 7 mg (31%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 -7.50 (m, 2H), 5.24 (s, 1 H), 4.59 -4.58 (m, 1 H), 4.57 -4.48 (m, 1H), 4.10 (bs, 1 H), 3.76-3.73 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1 H), 1.86 -1.85 (m, 2H); MS (ES): m/z 338.2 (M + 1).

Ejemplo 17: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b] pirazol-2-il) 3-metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(ciclopropilmetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo(1,2-b]pirazol-2-il) -2cloro-3-metilbenzonitrilo

A una solución de intermedio (IIa) 4-((3S,3aR,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (100 mg, 0.24 mmol) en THF (10 mL) a 0° C se agrega NaH (15 mg, 0.36 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos. A este bromometilciclopropano (0.03 mL, 0.296 mmol) se agrega y se agita a 65° C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua enfriada con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación del producto crudo mediante cromatografía de columna utilizando 5% de EtOAc en hexano como eluyente proporciona el compuesto del título.

Peso del producto: 60 mg (54%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7.56 -7.51 (m, 2H), 5.08 (s, 1 H), 3.90 (q, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.68 -3.62 (m, 3H), 3.27

3.23 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.99 -1.94 (m, 1 H), 1.82 -1.77 (m, 1 H), 1.04-1.00 (m, 1 H), 0.90 (s, 9H), 0.54-0.49 (m, 2H), 0.19-0.11 (m, 1H),0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H); MS (ES): m/z 459.2 (M + 1).

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(ciclopropilmetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3Hpirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (60 mg, 0.13 mmol) en THF (2 mL) a 0° C se agrega TBAF (0.26

mL, 0.26 mmol, solución 1 M en THF) y se agita durante 1h a temperatura ambiente. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo se purifica mediante método de TLC preparativo (50% de EtOAc en hexano).

Peso del producto: 15 mg (33%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7.57 -7.52 (m, 2H), 5.19 (s, 1 H), 4.12 -4.07 (m, 1 H), 3.74 -3.62 (m, 3H), 3.31 -3.27 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.02 -1.95 (m, 1 H), 1.85 -1.79 (m, 1H), 1.75 (d, J = 4.4Hz, 1H), 1.04 -0.99 (m, 1H), 0.55

0.50 (m, 2H), 0.22 -0.12 (m, 2H); MS (ES): m/z 346.1 (M + 1).

Ejemplo 18: 2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

El compuesto del título se obtiene mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 utilizando 2-cloro-4((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo como material de partida preparado de acuerdo con el ejemplo 8.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1H), 4.69 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.86 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), IR (KBr): 3527, 2941, 2872, 2235, 1589 cm-1; MS (ES): m/z 305.5 (M +1).

Peso del producto: 8 mg (rendimiento 28%).

Ejemplo 19: 2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b] pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo obtenido como en el ejemplo 8 (1.0 g, 3.27 mmol) en THF (40 mL) a 0° C se agregan DIAD (0.8 mL, 3.96 mmol), PPh3 (1.28 g, 4.87 mmol) y yoduro de metilo (0.25 mL, 3.92 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua y se extrae. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 5% de acetona en hexano) proporciona el compuesto del título (0.8 g, 59%)

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1H), 4.23 -4.20 (m, 1H),

4.18 -4.12 (m, 1H), 3.98 -3.94 (m, 1H), 3.71 -3.65 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 -2.42 (m, 1 H), 2.18

2.11 (m, 1 H); MS (ES): m/z 416.1 (M+1).

Ejemplo 20: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3,4-dimetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b] pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo que se obtiene en el ejemplo 1 (50 mg, 0.16 mmol) en THF (3 mL) a 0° C se agrega hidruro de 10

sodio (13 mg, 0.33 mmol) durante 10 min, seguido por la adición de yoduro de metilo (0.015 mL, 0.245 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC) mezcla de reacción se detiene con cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 30% de EtOAc en hexano) proporciona el compuesto del título (10 mg, 20%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 -7.49 (m, 2H), 5.08 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.77 -3.73 (m, 2H), 3.66 -3.65 (m, 1 H), 3.59 -3.53 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.88 -1.84 (m, 2H); MS (ES): m/z 320.2 (M + 1).

Ejemplo 21: 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b] pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 4-((3S,3aR,4S)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)-2cloro-3-metilbenzonitrilo

A una suspensión de hidruro de sodio (99 mg, 2.5 mmol) en THF (5 mL) a 0° C se agrega una solución de intermedio (IIa) (500 mg, 1.2 mmol) en THF (10 mL) y se agita durante 10 min, seguido por la adición de 1-bromo-2metoxietano (0.14 mL, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agita a 70° C durante 5 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la reacción se enfría y se detiene con cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 10% de EtOAc en hexano) proporciona el compuesto del título (500 mg, 87%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.91 -3.89 (m, 1 H), 3.68 -3.64 (m, 3H), 3.58 -3.50 (m, 2H), 3.49 -3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.96 -1.94 (m, 1 H),

1.81 -1.80 (m, 1 H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (d, J = 5.3 Hz, 6H); MS (ES): m/z 464.1 (M + 1).

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

Se sintetiza el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el ejemplo 3.

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 -7.52 (m, 2H), 5.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.10 -4.00 (m, 1 H), 3.72 -3.65 (m, 4H),

3.57 -3.51 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.05 -2.00 (m, 2H), 1.85 -1.80 (m, 1H); IR (KBr): 3304, 3219, 2922, 2881, 2852, 2231, 1591 cm-1; MS (ES): m/z 350.2 (M + 1).

Ejemplo 22: 2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[ 1,2b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo obtenido en el ejemplo 21 (400 mg, 1.14 mmol) en DCM (10 mL) a 0° C se agrega DAST (0.18 mL, 1.34 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con DCM, agua y se extrae, la capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna

(gel de sílice, 30% de EtOAc en hexano) proporciona el compuesto del título (215 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 -7.51 (m, 2H), 5.45 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.33 -5.30 & 5.19 -5.17 (2m, 1 H), 3.92

3.91 & 3.87 -3.83 (2m, 1 H), 3.70 -3.65 (m, 3H), 3.61 -3.45 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.32 -2.20 (m, 1 H),

2.19 -2.11 (m, 1 H); MS (ES): m/z 352.3 (M + 1).

Ejemplo 23: 2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[ 1,2b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo obtenido en el ejemplo 16 (120 mg, 0.36 mmol) en DCM (5 mL) a 0° C se agrega DAST (0.05 mL, 0.43 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 14 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC) mezcla de reacción se diluye con DCM, agua y se extrae. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 50% de EtOAc en hexano) proporciona el compuesto del título (60 mg, 50%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 -7.50 (m, 2H), 5.44 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.35 -5.33 & 5.21 -5.19 (2m, 1 H), 4.56

4.54 (m, 1 H), 4.44 -4.42 (m, 1 H), 3.87 (dd, J = 2.4 Hz, J = 30.8 Hz, 1 H), 3.74 -3.58 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.33

2.12 (m, 2H); MS (ES): m/z 340.2 (M + 1).

Ejemplo 24: 2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

El compuesto del título se sintetiza utilizando el mismo procedimiento que se sigue para el ejemplo 21 partiendo con el intermedio (IIb).

MS (ES): m/z 348.2 (M-1)

b) 2-cloro-4-((3S,3aS)-3-(2-metoxietoxi)-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución de 2-cloro-4-((3S,3aS,5R)-5-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2il) -3-metilbenzonitrilo (50 mg, 0.143 mmol) en DCM (5 mL) a 0° C se agrega reactivo de Dessmartin (121 mg, 0.286 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua y se extrae. La capa orgánica se lava con solución de NaHCO3 saturada, agua, y solución salina luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 1% de MeOH en DCM) proporciona el compuesto del título (36 mg, 73%).

MS (ES): m/z 346.3 (M-1)

c) 2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución de compuesto 2-cloro-4-((3S,3aS)-3-(2-metoxietoxi)-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[ 1,2b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo (30 mg, 0.086 mmol) en DCM (4 mL) a 0° C se agrega DAST (0.03 mL, 0.215 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez se desaparece el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua y se extrae. La capa orgánica se lava con Solución de NaHCO3 saturada, agua, y solución salina luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 30% de EtOAc en hexano) proporciona el compuesto del título (3 mg, 10%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 -7.55 (m, 2H), 5.06 (bs, 1H), 4.23 -4.06 (m, 2H), 3.72 -3.49 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (bs, 1 H), 2.06 (bs, 1 H);

MS (ES): m/z 368.3 (M-1).

Ejemplo 25: 2-cloro-4-((3S,3aS,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]ayrazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

a) 2-cloro-4-((3S,3aS))-3-metoxi-3a,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) 3-metilbenzonitrilo (que se puede obtener como se describe en el ejemplo 19) (800 mg, 1.92 mmol) en tolueno (15 mL) a temperatura ambiente se agrega DBU (0.35 mL) y la mezcla de reacción se agita a 85° C durante 3 h. Una vez se desaparece el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua y se extrae. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 15% de EtOAc en hexano) proporciona el compuesto del título (460 mg, 83%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.33 -4.13 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS (ES): m/z 288.2 (M +1).

b) 2-cloro-4-((3S,3aS,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo

A una solución agitada de 2-cloro-4-((3S,3aS))-3-metoxi-3a,6-dihidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo (460 mg, 1.6 mmol) en acetona (5 mL) se agrega NMO (0.7 mL, 50% de solución en agua, 2.4 mmol,) y la mezcla de reacción se enfría a 0° C seguido por la adición de OSO4 (0.2 mL, 2% de solución en tolueno, 0.016 mmol,). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez ha desaparecido el material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se detiene con solución de metabisulfito de sodio saturada y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 2% de MeOH en DCM) proporciona el compuesto del título (175 mg, 34%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.18 -4.15 (m, 1 H), 4.05 -4.02 (m, 1 H), 3.77 -3.76 (m, 1 H), 3.56 -3.52 (m, 1 H), 3.17 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS (ES): m/z 322.1 (M+1).

Ejemplo 32: Actividad biológica de los compuestos de la fórmula 1:

Los compuestos de los Ejemplos presentados anteriormente muestran los siguientes valores EC50 en la Prueba 1 descrita anteriormente aquí.

Materiales y métodos:

Las células C2C12 se obtuvieron de ATCC (Cat # CRL-1772), y se mantuvieron en DMEM modificado para contener L-glutamina 4 mM, 4.5 g/L de glucosa, piruvato de sodio 1 mM, y 1.5 g/L de bicarbonato de sodio, y 10% de FBS.

Placas tratadas con cultivo de tejido de 96 pozos -fondo plano transparente BD Cat # 353072.

Placa Greiner blanca de 96 pozos Cat # 655075.

Dihidro-Testosterona (DHT) TCI Cat # A0462.

OptiMEM Gibco Cat # 31985.

Lipofectamina 2000 lnvitrogen Cat # 1 1668-019.

5 AR-FL en pcADN 3.1(+), y 2XIDR17 en plásmidos pGL4.26 preparados utilizando el equipo miniprep de plásmidos Genelute de Sigma Cat # PLED35.

Sistema de ensayo de Luciferasa Steadyglow Promega Cat # E2550.

Protocolo de ensayo:

• Se sembraron células C2C12 en una placa de 96 pozos en DMEM (Medio Eagle Modificado por Dulbecco)

10 sin rojo de fenol y que contenía 10% de CS-FBS (Suero Bovino Fetal Separado con carbón) en 8000 células/pozo.

• Al día siguiente, las células se transfectaron con una relación equimolar de (Receptor de andrógeno -Longitud completa) AR-FL y 2XIDR17-Luciferasa en una concentración total de plásmido de 200 ng/pozo utilizando Lipofectamina 2000 siguiendo el protocolo del fabricante.

15 • Para la transfección, 83 ng de AR-FL y 117 ng de 2XIDRl7-Luciferasa se están en 12.5 µl de OptiMEM -Mezcla A. Se agregaron 0.4 µl de Lipofectamina 2000 a 12.5 µl de OptiMEM, y se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente -Mezcla B. Las dos mezclas A y B se mezclaron y se incubaron a temperatura ambiente durante quince minutos adicionales. Se agregaron 50 µl adicionales de OptiMEM, se mezclaron suavemente, y esta mezcla se agregó a las células en la placa de 96 pozos. Las cantidades

20 anteriores son los requerimientos por pozo de una placa de 96 pozos. Se hicieron mezclas maestras para toda la placa, utilizando una cantidad proporcional de reactivos.

• 5 horas después de transfección, los compuestos se agregaron a los pozos en DMEM sin rojo de fenol y que contenían 10% de CS-FBS, manteniendo una concentración DMSO final del 0.5%. Una curva de respuesta de dosis típica empieza en 10 µM e incluye una dilución log de 7 puntos, hecha en triplicado.

25 • Después de incubación durante la noche con los compuestos, se agregaron 100 µM de la solución de procesamiento del reactivo Steadyglow a los pozos.

• Las placas se colocaron en un agitador durante 15 minutos, al final de los cuales, el lisado que contenía la luciferasa se transfirió a una placa blanca de fondo plano, y se leyó bajo un ajuste de luminiscencia en el Victor.

30 • Se utilizan conteos sustraídos del fondo (la luminiscencia de pozos de control con DMSO se considera como el fondo), para calcular el porcentaje de actividad, que se expresa en relación con la actividad con (Dihidrotestosterona) DHT 1 µM (por lo menos se incluyen dos conjuntos de triplicados para DHT 1 µM por placa).

Ajuste de datos:

35 Las curvas de EC50 para los compuestos para las concentraciones del compuesto 8 se ajustaron mediante la función respectiva utilizando regresión no lineal de mínimos cuadrados en el Graphpad Prism 4.0 (Graphpad Software, San Diego, CA, EUA).

Los Ejemplos 26 a 31 se sintetizaron de una forma análoga a los Ejemplos descritos anteriormente.

Tabla 1

* % de Actividad Biológica (célula C2C12) 100 nM/ 5µM ** en concentración 5 µM, <10% de actividad

Ejemplo 33: Ensayo de Hershberner modificado in vivo que compara los compuestos de la fórmula I con testosterona y ostarina.

5 Eficacia de Propionato de Testosterona, Ostarina, y compuestos de los Ejemplos 1 y 5, en el ensayo de Hershberger modificado en ratas Wistar machos.

La evaluación de Propionato de Testosterona, Ostarina, y Ejemplos 1 y 5 en el ensayo de Hershberger modificado en ratas Wistar machos, se llevó a cabo en el Departamento de Biología Preclínica de Aurigene Discovery Technologies Ltd., Bangalore, India.

10 Todas las ratas de los grupos de tratamiento respectivos sobrevivieron durante el transcurso del periodo de estudio de 14 días. No se observaron alteraciones significativas en ninguno de los parámetros en vida (signos clínicos, peso corporal, y consumo de alimento) durante el transcurso del periodo de estudio.

El tratamiento de 14 días con Ostarina, y compuestos de los Ejemplos 1 y 5, a ratas machos orquidectomizadas mostró un aumento selectivo dependiente de la dosis en los pesos del músculo elevador del ano en comparación

15 con la próstata (véanse Figuras 1 y 2). El Propionato de Testosterona no muestra ninguna selectividad sobre el músculo elevador del ano contra la próstata.

Los parámetros de patología clínica viz. hematología y química clínica, no mostraron cambios adversos mientras que se observaba una disminución dependiente de dosis para los niveles de hormona luteinizante (LH) para todos los artículos de prueba en comparación con los animales ORX. El aumento dependiente de dosis de la concentración

20 del fármaco en plasma de de Ostarina, y compuestos de los Ejemplos 1 y 5, se observó en el día 15, 3 horas después de la ultima dosis para ambos artículos de prueba.

En conclusión, el tratamiento de 14 días con Ostarina, y compuesto de los Ejemplos 1 y 5, a ratas machos orquidectomizadas, mostró un aumento selectivo dependiente de dosis en el peso del músculo elevador del ano en comparación con el peso de la próstata, con una disminución concurrente de los niveles LH. Con base en esto, se 25 podría concluir que ambos artículos de prueba tienen una actividad agonista selectiva de los receptores de andrógenos en el músculo, en comparación con la próstata. No se observaron hallazgos tóxicos adversos relacionados con los artículos de prueba durante el transcurso del periodo de estudio del tratamiento de 14 días con

respecto a los parámetros de datos en vida, tales como signos clínicos, peso corporal, consumo de alimento, hematología y química clínica, y los hallazgos macroscópicos durante la necropsia. Las siguientes son otras realizaciones de la invención: Realización 1: Un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

5 en donde R1 es alquilo C1-C3; R2 es halógeno; R3 es ciano; 10 R4 se selecciona de amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R4 se selecciona de un grupo (=O), (=S) o (=N(R8)); R5 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R5 se selecciona de un grupo (=O), (=S) o 15 (=N(R’8)); R6 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-C3;

20 R8 y R’8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi; dado que R5, R6, y R7 no son todos hidrógeno. Realización 2: Un compuesto de la fórmula (Ia) de acuerdo con realización 1 en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable

25 en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1, en donde R5 no es hidrógeno.

Realización 3: Un compuesto de la fórmula (Ib) de acuerdo con realización 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1, en donde R5 no es hidrógeno.

Realización 4: Un compuesto de la fórmula (Ic) de acuerdo con realización 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

(Ic) en donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se define en la reivindicación 1, en donde R6 no es hidrógeno. 10 Realización 5: Un compuesto de la fórmula (Id) de acuerdo con realización 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se define en la reivindicación 1, en donde R6 no es hidrógeno. Realización 6: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 5 en forma libre o en forma de sal

15 farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano;

Realización 7: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 6 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R4 se selecciona de hidroxi, alcoxi C1-C3.

Realización 8: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 7 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R5 si está presente se selecciona de halógeno, hidroxi.

Realización 9: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R6 si está presente se selecciona de halógeno, hidroxi.

Realización 10: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 9 en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable, en donde R7 si está presente es hidrógeno. Realización 11: Un compuesto de acuerdo con realización 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona de

2-cloro-4-(4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-metoxi-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,5-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metoxi-5-(trifluorometil) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5,5-difluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,4-dimetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo y 2-cloro-4-(5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo. Realización 12: Un compuesto de acuerdo con realización 11 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente

aceptable que se selecciona de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4S)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; y

2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo.

Realización 13: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

Realización 14: Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más co-agentes terapéuticamente activos.

Realización 15: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.

Realización 16: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención atrofia muscular; lipodistrofia; enfermedad grave prolongada; sarcopenia; fragilidad o declinación funcional relacionada con la edad; fuerza y función muscular reducida; densidad o crecimiento óseo reducido tal como osteoporosis y osteopenia; efectos catabólicos secundarios de glucocorticoides; síndrome de fatiga crónica; mialgia crónica; fractura ósea; síndrome de fatiga aguda; pérdida muscular luego de cirugía electiva; caquexia; estado catabólico crónico; trastornos de alimentación; efectos secundarios de quimioterapia; debilidad secundaria a fracturas; debilidad en relación con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, caquexia cancerosa, recuperación de quemadura y trauma, estado catabólico crónico tal como coma, trastornos de alimentación, tales como anorexia y quimioterapia; depresión; nerviosismo; irritabilidad; estrés; retardo del crecimiento; función cognoscitiva reducida; anticoncepción masculina; hipogonadismo; Síndrome del cromosoma X; complicaciones diabéticas u obesidad.

Realización 17: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad, y caquexia cancerosa.

Realización 18: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 12 para uso en un método para tratar un trastorno o enfermedad seleccionada de atrofia muscular; lipodistrofia; enfermedad grave prolongada; sarcopenia; fragilidad o declinación funcional relacionada con la edad; fuerza y función muscular reducida; densidad

o crecimiento óseo reducido tal como osteoporosis y osteopenia; efectos catabólicos secundarios de glucocorticoides; síndrome de fatiga crónica; mialgia crónica; fractura ósea; síndrome de fatiga aguda; pérdida muscular luego de cirugía electiva; caquexia; estado catabólico crónico; trastornos de alimentación; efectos secundarios de quimioterapia; debilidad secundaria a fracturas; debilidad en relación con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, caquexia cancerosa, recuperación de quemadura y trauma, estado catabólico crónico tal como coma, trastornos de alimentación, tales como anorexia y quimioterapia; depresión; nerviosismo; irritabilidad; estrés; retardo del crecimiento; función cognoscitiva reducida; anticoncepción masculina; hipogonadismo; Síndrome del cromosoma X; complicaciones diabéticas u obesidad.

Realización 19: Un compuesto de acuerdo con realización 18, en donde el trastorno o enfermedad se selecciona de enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad, y caquexia cancerosa.

Realización de referencia 20: Un compuesto de la fórmula (III) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3 son como se define para la fórmula (I) y Ra es un grupo de protección.

Realización de referencia 21: Un compuesto de la fórmula (III’) o (III”) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

10 en donde R1, R2, R3 son como se define para la fórmula (I) y Ra es un grupo de protección.

Realización de referencia 22: Un compuesto de la fórmula (III), (III’) o (III”) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las realizaciones 20 o 21, en donde Ra se selecciona de tbutildimetilsililo (TBDMS), metoximetilo (MOM), tetrahidropiranilo (THP), t-butildifenilsililo (TBDPS).

Realización de referencia 23: Uso de un compuesto de la fórmula (III), (III’) o (III”) como se define en cualquiera de 15 las realizaciones 20 a 22 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la realización 1 en forma libre o sal farmacéuticamente aceptable.

Realización 24: Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la realización 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que comprende

a) el cierre de anillo de un compuesto de la fórmula (III), (III’) o (III”) como se define en cualquiera de las 20 realizaciones 20 a 22 en forma libre o en forma de sal en la presencia de un solvente adecuado y un Ácido de Lewis adecuado para dar un compuesto de la fórmula (II)

b) la reducción opcional, oxidación y/o otra funcionalización del compuesto resultante de la fórmula (II)

c) la división de cualquier grupo de protección(s) opcionalmente presente

d) la recuperación del compuesto de la fórmula (I) que se puede obtener de esta manera en forma libre o en forma 25 de sal farmacéuticamente aceptable.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable,

en donde

5 R1 es alquilo C1-C3;

R2 es halógeno;

R3 es ciano;

R4 se selecciona de amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilo

C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3

10 C6; o R4 se selecciona de un grupo (=O), (=S) o (=N(R8));

R5 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3,

cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6; o R5 se selecciona de un grupo (=O), (=S) o

(=N(R’8));

R6 se selecciona de hidrógeno, amino, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, halógeno-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, 15 alcoxi C1-C3, halógeno-alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C6;

R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, halógeno-alquilo C1-C3;

o R6 y R7 juntos con el carbono al cual se adhieren forman un grupo -C(=O)-o -C(=S); R8 y R’8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi; dado que R5, R6, y R7 no son todos hidrógeno.

20 2. Un compuesto de la fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1, en donde R5 no es hidrógeno.
3. Un compuesto de la fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal 25 farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1, en donde R5 no es hidrógeno.
4. Un compuesto de la fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

en donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se define en la reivindicación 1, en donde R6 no es hidrógeno.
5. Un compuesto de la fórmula (Id) de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

10 en donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se define en la reivindicación 1, en donde R6 no es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde

R1 es metilo; R2 es cloro; R3 es ciano.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma libre o en forma de sal 15 farmacéuticamente aceptable, en donde R4 se selecciona de hidroxi, alcoxi C1-C3.
8.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R5 si está presente se selecciona de halógeno, hidroxi.
9.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R6 si está presente se selecciona de halógeno, hidroxi.

20 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en forma libre o en forma de sal

farmacéuticamente aceptable, en donde R7 si está presente es hidrógeno.
11.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona de 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,4-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-isopropoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-metoxi-5-oxo-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,5-dihidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-hidroxi-3-metoxi-5-(trifluorometil) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5,5-difluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(3,4-dimetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-(4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo y 2-cloro-4(5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo.
12.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable que se selecciona de 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,4R)-3-etoxi-4-hidroxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aR,4S)-4-fluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((3S,3aS,5S)-5-yodo-3-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-3,4-dimetoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aS,4S)-4-hidroxi-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -35 metilbenzonitrilo;

2-cloro-4-((3S,3aR,4R)-4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3-metilbenzonitrilo;

y 2-cloro-4-((3S,3aS)-5,5-difluoro-3-(2-metoxietoxi) -3a,4,5,6-tetrahidro-3H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il) -3metilbenzonitrilo.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de

10 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
14. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y uno o más co-agentes terapéuticamente activos.

15 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de atrofia muscular, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad y caquexia cancerosa.