ES2551133T3

ES2551133T3 - Compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina como inhibidores de PDE1

Info

Publication number: ES2551133T3
Application number: ES09830743.2T
Authority: ES
Inventors: Peng Li; Lawrence P. Wennogle
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2008-12-06
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2015-11-16
Anticipated expiration: 2029-12-07
Also published as: BRPI0922131A2; JP5784501B2; US8664207B2; EA201170769A1; CN102238872A; EP2358204A1; ZA201103633B; US20140148421A1; TN2011000245A1; PE20110995A1; CA2740388A1; IL213312A0; ECSP11011181A; US20150072965A1; CO6390082A2; NZ593033A; JP2012510992A; AU2009322900A1; CR20110314A; WO2010065148A1

Abstract

El compuesto seleccionado entre a) el Compuesto de Fórmula II-A o II-B: es**Fórmula** en las que (i) Q es C(>=O), C(>=S) o CH2; (ii) L es un enlace sencillo, -N(H)-, -S-, (iii) R1 es H o alquilo C1-4; (iv) R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno; (v) R5 es a) -D-E-F, en la que: D es alquileno C1-4; E es arileno o heteroarileno; F es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O; en la que D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos con uno o más halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, carboxi o un arilo o heteroarilo adicional; o b) se une al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula II-A o II-B y es un resto de Fórmula A**Fórmula** en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno y R10 es alcoxi C1-4, con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes; (vi) R6 es H, arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxi, carboxi, o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 adicionales; (vii) R7 es H, alquilo C1-6; (viii) n >= 0 o 1; (ix) cuando n >= 1, A es -C(R13R14)-, en la que R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, en forma libre o de sal.

Description

Compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina como inhibidores de PDE1

Campo técnico

La presente invención se refiere a 4,5,7,8-tetrahidro-(opcionalmente 4-oxo, 4-tioxo o 4-imino)-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina o 4,5,7,8,9-pentahidro-(opcionalmente 4-oxo, 4-tioxo o 4-imino)-2H-pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina opcionalmente sustituida, por ejemplo, compuestos de Fórmula II (Fórmula II-A y II-B) como se describe a continuación. También se describen procesos para su producción, su uso como agentes farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Son de particular interés nuevos compuestos útiles como inhibidores de fosfodiesterasa 1 (PDR1), por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la vía intracelular del receptor de dopamina D1, tal como enfermedad de Parkinson, depresión, narcolepsia, daño en la función cognitiva, por ejemplo, en esquizofrenia, o trastornos que pueden mejorarse a través de una vía potenciada de señalización de progesterona, por ejemplo, disfunción sexual femenina así como otras enfermedades o afecciones caracterizadas por bajos niveles de AMPc y/o GMPc en células que expresan PDE1 y en aquellas caracterizadas por actividades reducidas de señalización del receptor de dopamina D1.

Antecedentes de la invención

Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE) pero solamente las PDE de la Familia I, las denominadas fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE), han demostrado mediar las vías de señalización tanto de calcio como de nucleótidos cíclicos (por ejemplo, AMPc y GMPc). Los tres genes de CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B, y PDE1C, se expresan en tejido del sistema nervioso central. La PDE1A se expresa en el cerebro, con niveles mayores de expresión en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y en el cerebelo y a un bajo nivel en el cuerpo estriado. La PDE1A también se expresa en el pulmón y en el corazón. La PDE1B se expresa de forma predominante en el cuerpo estriado, en el giro dentado, en el tracto olfativo y en el cerebelo, y su expresión se correlaciona con regiones cerebrales que tienen altos niveles de inervación dopaminérgica. Aunque la PDE1B se expresa principalmente en el sistema nervioso central, puede detectarse en el corazón. La PDE1C se expresa principalmente en el epitelio olfativo, en células granulosas del cerebelo, y en el cuerpo estriado. La PDE1C también se expresa en el corazón y en músculo liso vascular.

Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos disminuyen la señalización de AMPc y GMPc intracelular hidrolizando estos nucleótidos cíclicos a sus respectivos 5'-monofosfatos inactivos (5'AMP y 5'GMP). Las CaM-PDE desempeñan un papel crítico en la mediación de la transducción de señales en células cerebrales, particularmente dentro de una zona del cerebro que se conoce como ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activación del receptor de glutamato tipo-NMDA y/o la activación del receptor de dopamina D2 provoca concentraciones aumentadas de calcio intracelular, que conduce a la activación de efectores tales como quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) y calcineurina y a la activación de CaM-PDE, provocando reducción en AMPc y GMPc. La activación del receptor de dopamina D1, por otro lado, conduce a la activación de nucleótido ciclasas, provocando aumento en AMPc y GMPc. Estos nucleótidos cíclicos a su vez activan la proteína quinasa A (PKA; proteína quinasa dependiente de AMPc) y/o proteína quinasa G (PKG; proteína quinasa dependiente de GMPc) que fosforilan elementos de la vía de transducción de señales corriente abajo tales como DARPP-32 (dopamina y fosfoproteína regulada por AMPc) y la proteína de unión a elemento sensible a AMPc (CREB). DARPP-32 fosforilado a su vez inhibe la actividad de la proteína fosfatasa-1 (PP-1) aumentando de ese modo el estado de fosforilación de proteínas sustrato tales como el receptor de progesterona (PR), que conduce a la inducción de respuestas fisiológicas. Estudios en roedores han sugerido que la inducción de la síntesis de AMPc y GMPc a través de la activación del receptor de dopamina D1 o progesterona potencia la señalización de progesterona asociada con diversas respuestas fisiológicas, incluyendo la respuesta de lordosis asociada con la receptividad al acoplamiento en algunos roedores. Véase Mani, et al., Science (2000) 287: 1053.

Por lo tanto, las CaM-PDE pueden afectar a las vías de señalización reguladas por dopamina y a otras vías de señalización intracelulares en los ganglios basales (cuerpo estriado), incluyendo, aunque sin limitación, vías de señalización intracelular de óxido nítrico, noradrenérgicas, de neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor canabinoideo, péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), DARPP-32, y endorfina.

La actividad fosfodiesterasa (PDE), en particular, la actividad fosfodiesterasa 1 (PDE1), funciona en tejido cerebral como regulador de la actividad locomotora y el aprendizaje y la memoria. PDE1 es una diana terapéutica para la regulación de vías de señalización intracelulares, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyendo aunque sin limitación, la vía de señalización intracelular de receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor canabinoideo, péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), endorfina y la vía de señalización de progesterona. Por ejemplo, la inhibición de PDE1B debe actuar potenciando el efecto de un agonista de dopamina D1 protegiendo el GMPc y AMPc de la degradación, y debe inhibir asimismo las vías de señalización del receptor de dopamina D2, inhibiendo la actividad PDE1. La elevación crónica en

los niveles intracelulares de calcio está ligada a muerte celular en numerosos trastornos, particularmente en enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y Huntington y en trastornos del sistema circulatorio que conducen a ictus e infarto de miocardio. Los inhibidores de PDE1 por lo tanto son potencialmente útiles en enfermedades caracterizadas por actividad reducida de señalización del receptor de

5 dopamina D1, tal como enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, depresión, narcolepsia y alteración cognitiva. Los inhibidores de PDE1 también son útiles en enfermedades que pueden aliviarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona tal como disfunción sexual femenina.

El documento WO 2006/133261 A2 (Intra-Cellular Therapies, Inc.) describe compuestos de

10 7,8-dihidro-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4-ona y compuestos de 7,8,9-trihidro-[1H o2H]-pirimido [1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona, sustituidos en la posición 1 o 2 con alquilo C2-9, cicloalquilo C3-9, heteroarilalquilo, o arilalquilo sustituido, en forma libre, salina o de profármaco, procesos para su producción, su uso como agentes farmacéuticos, particularmente como inhibidores de PDE1, y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

15 El documento WO 2008/063505 A1 (Intra-Cellular Therapies, Inc.) describe el uso de compuestos que inhiben la fosfodiesterasa 1 (PDE1), por ejemplo, que inhiben la supresión mediada por PDE1 de la vía intracelular del receptor de dopamina D1, específicamente para el tratamiento de narcolepsia.

20 Por tanto existe una necesidad de compuestos que inhiban de forma selectiva la actividad PDE1, especialmente la actividad PDE1A y/o PDE1B.

Resumen de la invención

25 La invención proporciona 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina o 4,5,7,8,9-pentahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina opcionalmente sustituidas de las Fórmulas II-A o II-B, en forma libre o de sal, como se expone en la reivindicación 1. Se exponen ciertas características preferidas y opcionales en las reivindicaciones dependientes.

30 También se desvela un compuesto de Fórmula II-A o II-B:

en las que

(i) Q es C(=O), C(=S), C(=N(R20)) o CH2; 35 (ii) L es un enlace sencillo, -N(H)-, -CH2-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-;

(iii) R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

(iv) R4 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son

40 ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi, (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-6; o

45 R2 y R3 juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno (preferiblemente, en el que R3 y R4 juntos tienen la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);

50 o

(v) R5 es

a) -D-E-F, en la que:

D es alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etileno o prop-2-in-1-ileno); E es un enlace sencillo, alquinileno C2-4 (por ejemplo, -C=C-), arileno (por ejemplo, fenileno) o heteroarileno (por ejemplo, piridileno); F es

5 H, arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, diazolilo, triazolilo, por ejemplo, pirid-2-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo), halo (por ejemplo, F, Br, Cl),

10 haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), -C(O)-R15, -N(R16)(R17), o cicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo),

15 tetrahidro-2H-piran-4-ilo o morfolinilo); en la que D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl

o Br), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), por ejemplo, F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo sustituido con uno o más halo (por ejemplo,

20 6-fluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 6-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-2-ilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo) o alquilo C1-4 (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo), o F es arilo, por ejemplo, fenilo, sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo)

o F es un heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6 (por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo); o

25 b) un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo C1-4; c) está unido al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula II-A o II-B y es un resto de Fórmula A

en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno

30 (por ejemplo, Cl o F), y R10 es halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 (por ejemplo, triflourometilo) alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi),

35 cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo o pirid-4-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo,

40 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo, o

45 alcoxicarbonilo; en la que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, -SH o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo)

o cicloalquilo C3-8 adicional,

50 preferiblemente R10 es fenilo, piridilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes que se han definido previamente, por ejemplo opcionalmente sustituido con halo o alquilo con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;

(vi) R6 es H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo), arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo), arilamino (por ejemplo, fenilamino), heteroarilamino, N,N-dialquil C1-4 amino, N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilalquil C1-4)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o -N(R18)(R19), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

(vii) R7 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo), halógeno (por ejemplo, Cl), -N(R18)(R19), hidroxi o alcoxi C1-6;

(viii) n =0 o1;

(ix): cuando n = 1, A es -C(R13R14)-, en la que R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi C1-4, (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-4 o R14 puede formar un puente con R2 o R4;

(x): R15 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -OH o -Oalquilo C1-4 (por ejemplo, -OCH3)

(xi): R16 y R17 son independientemente H o alquilo C1-4;

(xii) R18 y R19 son independientemente H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclohexilo o ciclopentilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridilo), en la que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional,

(xiii) R20 es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7;

en forma libre o de sal.

También se desvela el Compuesto de Fórmula I, por ejemplo de Fórmula I-A e I-B:

en la que

(i): Q es C(=O), C(=S), C(=N(R20)) o CH2;

(ii): L es un enlace sencillo, -N(H)-, -CH2-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-;

(iii) R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

(iv) R4 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi, o (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-6;

o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno (preferiblemente, en el que R3 y R4 juntos tienen la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);

5 (v) R5 es

a) -D-E-F, en la que:

D es alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etileno o prop-2-in-1-ileno);

10 E es un enlace sencillo, alquinileno C2-4 (por ejemplo, -C≡C-), arileno (por ejemplo, fenileno) o heteroarileno (por ejemplo, piridileno); F es H, arilo (por ejemplo, fenilo),

15 heteroarilo (por ejemplo, piridilo, diazolilo, triazolilo, por ejemplo, pirid-2-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo), halo (por ejemplo, F, Br, Cl), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), -C(O)-R15,

20 -N(R16)(R17), o cicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo o morfolinilo); en la que D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl

25 o Br), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), por ejemplo, F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 6-fluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 6-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-2-ilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo) o alquilo C1-4 (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo), o F es arilo, por ejemplo, fenilo, sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo) o F es un heterocicloalquilo C3-7

30 (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6 (por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo); o

b) un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo; c) está unido al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula I-A o I-B y es un resto de Fórmula A

35 en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F), y R10 es halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7,

40 haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo),

45 alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;

50 (vi) R6 es H, alquilo C1-4,

cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo), arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo), arilamino (por ejemplo, fenilamino), heteroarilamino, N,N-dialquil C1-4 amino, N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilalquil C1-4)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o -N(R18)(R19); en la que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi o alcoxi C1-6;

(vii) R7 es H, alquilo C1-6, halógeno (por ejemplo, Cl), -N(R18)(R19);

(viii) n =0 o1;

(ix): cuando n = 1, A es -C(R13R14)-, en la que R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi C1-4 o (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-4;

(xi): R16 y R17 son independientemente H o alquilo C1-4;

(xii) R18 y R19 son independientemente H, alquilo C1-4 o arilo (por ejemplo, fenilo) en la que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo) o hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo)

(xiii) R20 es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7;

en forma libre o de sal.

También se desvelan compuestos de Fórmula I (I-A e I-B) como se indica a continuación:

1.1 Fórmula I-A o I-B, en la que Q es C(=O), C(=S), C(=N(R20)) o CH2;

1.2 Fórmula I-A o I-B o 1.1, en la que Q es C(=S);

1.3 Fórmula I-A o I-B o 1.1, en la que Q es C(=N(R20));

1.4 Fórmula I-A o I-B o 1.1, en la que Q es CH2;

1.5 Fórmula I-A o I-B o 1.1, en la que Q es C(=O);

1.6 Fórmula I-A o I-B, o cualquiera de 1.1-1.5, en la que L es un enlace sencillo, -N(H)-, -CH2-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-;

1.7 Fórmula 1.6, en la que L es un enlace sencillo;

1.8 Fórmula 1.6, en la que L es -N(H)-;

1.9 Fórmula 1.6, en la que L es -CH2-;

1.10 Fórmula 1.6, en la que L es -S-;

1.11 Fórmula 1.6, en la que L es -S(O)-;

1.12 Fórmula 1.6, en la que L es -S(O2)-;

1.13 Fórmula I-A o I-B, o cualquiera de 1.1-1.12, en la que R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

1.14 Fórmula 1.13, en la que R1 es H;

1.15 Fórmula 1.13, en la que R1 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

1.16 Fórmula I-A o I-B, o cualquiera de 1.1-1.15, en la que R4 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi, o (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-6;

1.17 Fórmula I-A o I-B, o cualquiera de 1.1-1.15, en la que R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno (preferiblemente, en el que R3 y R4 juntos tienen la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);

1.18 Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.17, en la que R5 es -D-E-F;

1.19 Fórmula 1.18, en la que D es alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etileno o prop-2-in-1-ileno);

1.20 Fórmula 1.19, en la que D es metileno;

1.21 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.20, en la que E es un enlace sencillo, alquinileno C2-4 (por ejemplo, -C≡C-), arileno (por ejemplo, fenileno) o heteroarileno (por ejemplo, piridileno);

1.22 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.20, en la que E es arileno (por ejemplo, fenileno);

1.23 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.20, en la que E es fenileno;

1.24 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.20, en la que E es heteroarileno (por ejemplo, piridileno);

1.25 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.20, en la que E es fenileno, en la que F está para-sustituido;

1.26 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.20, en la que E es heteroarileno (por ejemplo, piridileno);

1.27 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.20, en la que E es un enlace sencillo;

1.28 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.27, en la que F es H, arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-2-ilo), halo (por ejemplo, F, Br, Cl), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo),

-: C(O)-R15, -N(R16)(R17), o cicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo o morfolinilo);

1.29 Fórmula 1.28, en la que F es haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo);

1.30 Fórmula 1.28, en la que F es trifluorometilo;

1.31 Fórmula 1.28, en la que F es halo (por ejemplo, F, Br, Cl);

1.32 Fórmula 1.28, en la que F es Cl;

1.33 Fórmula 1.28, en la que F es heteroarilo (por ejemplo, piridilo, por ejemplo, pirid-2-ilo);

1.34 Fórmula 1.28, en la que F es piridilo;

1.35 Fórmula 1.28, en la que F es pirid-2-ilo;

1.36 Fórmula 1.28, en la que F es cicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolinilo);

1.37 Fórmula 1.28, en la que F es ciclohexilo;

1.38 Fórmula 1.28, en la que F es pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo);

1.39 Fórmula 1.28, en la que F es ciclopentilo;

1.40 Fórmula 1.28, en la que F es tetrahidro-2H-piran-4-ilo;

1.41 Fórmula 1.28, en la que F es arilo (por ejemplo, fenilo);

1.42 Fórmula 1.28, en la que F es fenilo;

1.43 Fórmula 1.28, en la que F es 4-fluorofenilo;

1.44 Fórmula 1.28, en la que F es -C(O)-R15 y R15 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), -OH o -Oalquilo C1-4 (por ejemplo, -OCH3);

1.45 Cualquiera de las fórmulas 1.18-1.44, en la que D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl o Br), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), por ejemplo, F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 6-fluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 6-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-2-ilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo) o alquilo C1-4 (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo), o F es arilo, por ejemplo, fenilo, sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo), o F es un heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6 (por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo);

1.46 Fórmula 1.45, en la que F está sustituido con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl o Br), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo);

1.47 Fórmula 1.45, en la que F es 6-fluoropirid-2-ilo;

1.48 Fórmula 1.45, en la que F es 3-fluoropirid-2-ilo;

1.49 Fórmula 1.45, en la que F es 4-fluoropirid-2-ilo;

1.50 Fórmula 1.45, en la que F es 5-fluoropirid-2-ilo;

1.51 Fórmula 1.45, en la que F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C1-4 (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo;

1.52 Fórmula 1.45, en la que F es 5-trifluorometilpirid-2-ilo;

1.53 Fórmula 1.45, en la que F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo);

1.54 Fórmula 1.45, en la que F es 5-metilpirid-2-ilo;

1.55 Fórmula 1.28, en la que F es -C(O)-R15 y R15 es metilo;

1.56 Fórmula 1.28, en la que F es -C(O)-R15 y R15 es trifluorometilo;

1.57 Fórmula 1.28, en la que F es -C(O)-R15 y R15 es -OH;

1.58 Fórmula 1.28, en la que F es -C(O)-R15 y R15 es -Oalquilo C1-4 (por ejemplo, -OCH3);

1.59 Fórmula 1.28, en la que F es -C(O)-R15 y R15 es -OCH3;

1.60 Fórmula 1.28, en la que F es -N(R16)(R17);

1.61 Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.17, en la que R5 es un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo;

1.62 Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.17, en la que R5 está unido a uno de los nitrógenos en la porción pirazolo de Fórmula I-A o I-B y es un resto de Fórmula A

en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F), y R10 es halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes

1.63 Fórmula 1.62, en la que R5 es un heteroarilmetilo sustituido, por ejemplo, para-sustituido con haloalquilo;

1.64 Fórmula 1.62, en la que R5 es un resto de Fórmula A, en la que R8, R9, R11, y R12 son H y R10 es fenilo;

1.65 Fórmula 1.62, en la que R5 es un resto de Fórmula A, en la que R8, R9, R11, y R12 son H y R10 es piridilo o tiadiazolilo;

1.66 Fórmula 1.62, en la que R5 es un resto de Fórmula A, en la que R8, R9, R11, y R12 son, independientemente, H

o halógeno, y R10 es haloalquilo;

1.67 Fórmula 1.62, en la que R5 es un resto de Fórmula A, en la que R8, R9, R11, y R12 son, independientemente, H, y R10 es alquil sulfonilo;

1.68 Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.67, en la que R6 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo), arilamino (por ejemplo, fenilamino), heteroarilamino, N,N1-dialquil C1-4 amino, N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilalquil C1-4)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o -N(R18)(R19), en la que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi o alcoxi C1-6;

1.69 Fórmula 1.68, en la que R6 es H;

1.70 Fórmula 1.68, en la que R6 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl), hidroxi o alcoxi C1-6;

1.71 Fórmula 1.68, en la que R6 es alquilo C1-4;

1.72 Fórmula 1.68, en la que R6 es cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo);

1.73 Fórmula 1.68, en la que R6 es fluorofenilo (por ejemplo, 4-fluorofenilo) o hidroxifenilo (por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo);

1.74 Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.73, en la que R7 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno, -N(R18)(R19);

1.75 Fórmula 1.74, en la que R7 es H;

1.76 Fórmula 1.74, en la que R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);

1.77 Fórmula 1.74, en la que R7 es metilo;

1.78 Fórmula 1.74, en la que R7 es etilo;

1.79 Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.78, en la que n = 0;

1.80 Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.78, en la que n = 1;

1.81 Fórmula 1.80, en la que n = 1, A es -C(R13R14)-, en la que R13 y R14 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi C1-4 o (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-4;

1.82 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que el compuesto es la Fórmula I-A;

1.83 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:

1.84 cualquiera de las fórmulas precedentes en las que los compuestos inhiben la hidrolisis mediada por fosfodiesterasa (por ejemplo, mediada por PDE1, especialmente mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con una CI50 de menos de 1 µM, preferiblemente menos de 750 nM, más preferiblemente menos de 500 nM, más preferiblemente menos de 50 nM en un ensayo de PDE con reactivo de partículas de afinidad por metal

inmovilizado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 16,

en forma libre o salina.

También se desvela un compuesto como se indica a continuación:

2.1 Un Compuesto de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B, o cualquiera de 1.1-1.6, 1.14-1.67, 1.74-1.84, en la que L es un enlace sencillo o -CH2-;

2.2 Fórmula 2.1, en la que R6 es H, arilamino (por ejemplo, fenilamino), heteroarilamino, N,N-dialquil C1-4 amino, N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilalquil C1-4)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o -N(R18)(R19), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

2.3 Un Compuesto de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B, o cualquiera de 1.1-1.6, 1.14-1.67, 1.74-1.84, en la que L es un enlace sencillo, -CH2-, -N(H)-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-;

2.4 Una Fórmula 2.3, en la que R6 es H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo), arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

2.5 Un Compuesto de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B, o cualquiera de 2.1-2.4, en la que R5 está unido al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B y es un resto de Fórmula A

en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F), y R10 es cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), o heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo o pirid-4-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo, en la que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, -SH o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;

2.6 Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B o cualquiera de 2.1-2.5, en la que n = 0;

2.7 Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B o cualquiera de 2.1-2.5, en la que n = 1;

2.8 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que L es -N(H)-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-y R6 es:

H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo),

heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo), arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo),

5 en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

2.9 Un Compuesto de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B, o cualquiera de las fórmulas anteriores, en la que los 10 sustituyentes restantes son como se definen en cualquiera de la fórmula 1.1-1.84;

2.10 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que el compuesto se selecciona entre cualquiera de los siguientes:

y

2.11 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que el compuesto se selecciona entre cualquiera de los siguientes:

5y

2.12 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que el compuesto se selecciona entre cualquiera de los siguientes:

2.13 cualquiera de las fórmulas precedentes, en las que los compuestos inhiben la hidrolisis mediada por fosfodiesterasa (por ejemplo, mediada por PDE1, especialmente mediada por PDE1A y/o PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con una CI50 de menos de 10 µM, preferiblemente menos de 1 µM, más preferiblemente menos de 750 nM, más preferiblemente menos de 500 nM, más preferiblemente menos de 50 nM especialmente menos de

10 10 nM en un ensayo de PDE con reactivo de partículas de afinidad por metal inmovilizado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 16,

en forma libre o salina.

15 En una realización, un Compuesto puede tener la Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B, en la que:

(i): Q es C(=O), C(=S), C(=N(R20)) o CH2;

(ii): L es un enlace sencillo, -CH2-, -N(H)-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-;

(iii) R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

20 (iv) R4 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo), arilo,

heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi, (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-6, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 3-6 miembros; o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno (preferiblemente, en el que R3 y R4 juntos tienen la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);

(v) R5 es

a) -D-E-F, en la que:

D es alquileno C1-4 (por ejemplo, metileno, etileno o prop-2-in-1-ileno); E es un enlace sencillo, alquinileno C2-4 (por ejemplo, -C≡C-), arileno (por ejemplo, fenileno) o heteroarileno (por ejemplo, piridileno); F es H, arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, diazolilo, triazolilo, por ejemplo, pirid-2-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo), halo (por ejemplo, F, Br, Cl), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), -C(O)-R15, -N(R16)(R17), o cicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-ilo o morfolinilo); en la que D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos con uno o más halo (por ejemplo, F, Cl

: o Br), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), por ejemplo, F es heteroarilo, por ejemplo, piridilo sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 6-fluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 6-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-2-ilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, 5-trifluorometilpirid-2-ilo) o alquilo C1-4 (por ejemplo, 5-metilpirid-2-ilo), o F es arilo, por ejemplo, fenilo, sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 4-fluorofenilo)

: o F es un heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6 (por ejemplo, 1-metilpirrolidin-3-ilo); o

b) un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo C1-4; c) está unido al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B y es un resto de Fórmula A

en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F), y R10 es halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 (por ejemplo, triflourometilo) alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi), cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), hetero haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo),

heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo o pirid-4-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; en la que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, -SH o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;

(vi) R6 es H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo), arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8; cuando L es un enlace sencillo, -CH2-, -N(H)-, -S-, -S(O)-o S(O2)-, o R6 es H, arilamino (por ejemplo, fenilamino), heteroarilamino, N,N-dialquil C1-4 amino, N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilalquil C1-4)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o -N(R18)(R19), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8; cuando L es un enlace sencillo o -CH2-;

(viii) n =0 o1;

(x): R15 es -OH o -Oalquilo C1-4 (por ejemplo, -OCH3);

(xi): R16 y R17 son independientemente H o alquilo C1-4;

(xii) R18 y R19 son independientemente H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclohexilo o ciclopenilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo, donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo) alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

(xiii) R20 es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7;

en forma libre o de sal.

También se desvela el Compuesto de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B, en la que:

(i): Q es C(=O), C(=S), C(=N(R20)) o CH2;

(ii): L es un enlace sencillo, -CH2-, -N(H)-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-;

(iii) R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

(iv) R4 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi, (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-6, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros;

(v) R5 está unido al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B y es un resto de Fórmula A

en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F), y R10 es halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 (por ejemplo, triflourometilo) alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi), cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo o pirid-4-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; en la que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, -SH o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;

(vi) R6 es H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo), arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional; cuando L es un enlace sencillo, -CH2-, -N(H)-, -S-, -S(O)-o S(O2)-, o R6 es H, arilamino (por ejemplo, fenilamino), heteroarilamino, N,N-dialquil C1-4 amino, N,N-diarilamino, N-aril-N-(arilalquil C1-4)amino (por ejemplo, N-fenil-N-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino), o -N(R18)(R19), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional; cuando L es un enlace sencillo o -CH2-;

(viii) n =0 o1;

(ix) cuando n = 1, A es -C(R13R14)-, en la que R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi C1-4, (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-4 o R14 puede formar un puente con R2 o R4;

(x): R18 y R19 son independientemente H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclohexilo o ciclopenilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo, en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo) alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

(xi): R20 es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7;

en forma libre o de sal.

También se desvela el Compuesto de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B, en la que:

(i): Q es C(=O), C(=S), C(=N(R20)) o CH2;

(ii): L es -N(H)-, -S-, -S(O)-o -S(O2)-;

(iii) R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

(iv): R4 es H o alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o isopropilo) y R2 y R3 son, independientemente, H alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con halo o hidroxi (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es metilo, etilo, isopropilo o hidroxietilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi, (opcionalmente hetero)arilalquilo C1-6, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 3 a 6 miembros; o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno (preferiblemente, en el que R3 y R4 juntos tienen la configuración cis, por ejemplo, donde los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);

(v): R5 está unido al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B y es un resto de Fórmula A

en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno (por ejemplo, Cl o F), y R10 es alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi), cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo o pirid-4-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), diazolilo (por ejemplo, imidazol-1-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo), tetrazolilo, en la que el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, -SH o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo), con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;

(vi) R6 es H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), heterocicloalquilo C3-7 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, pirid-4-ilo), arilalquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo), en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

(vii) R7 es H, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo), halógeno (por ejemplo, Cl),-N(R18)(R19), hidroxi o alcoxi C1-6;

(viii) n =0 o1;

(x): R18 y R19 son independientemente H, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclohexilo o ciclopenilo), heterocicloalquilo C3-8 (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo, en la que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno

: o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo) alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), carboxi C1-4, o un arilo, heteroarilo (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo) o cicloalquilo C3-8 adicional;

(xi): R20 es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7;

en forma libre o de sal.

Si no se especifica o se aclara otra cosa a partir del contexto, los siguientes términos en el presente documento tienen los siguientes significados:

(a): "Alquilo", como se usa en el presente documento, es un resto hidrocarburo saturado o insaturado, preferiblemente saturado, que tiene preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado, y puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), hidroxi o carboxi.

(b): "Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, es un resto hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, preferiblemente saturado, que comprende preferiblemente de tres a nueve átomos de carbono, al menos algunos de los cuales forman una estructura cíclica, no aromática mono o bicíclica o puenteada, y que puede estar opcionalmente sustituida, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), hidroxi o carboxi. Cuando el cicloalquilo contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre N y O y/o S, dicho cicloalquilo también puede ser un heterocicloalquilo.

(c): "Heterocicloalquilo" es, a menos que se indique otra cosa, un resto hidrocarburo no aromático saturado o insaturado, preferiblemente saturado, que comprende preferiblemente de tres a nueve átomos de carbono, al menos algunos de los cuales forman una estructura cíclica, no aromática mono o bicíclica o puenteada, en la que al menos un átomo de carbono se reemplaza con N, O o S, cuyo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), hidroxi o carboxi.

(d): "Arilo", como se usa en el presente documento, es un hidrocarburo mono o bicíclico aromático, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo).

(e): "Heteroarilo", como se usa en el presente documento, es un resto aromático en el que uno o más de los átomos que constituyen el anillo aromático es azufre o nitrógeno en lugar de carbono, por ejemplo, piridilo o tiadiazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.

(f): A título de referencia, los átomos en el núcleo pirazolo-pirimidina de los Compuestos de la Invención se numeran de acuerdo con la numeración representada en la Fórmula I, a menos que se indique otra cosa.

(g): Cuando E es fenileno, la numeración es como se indica a continuación:

(h): Se pretende que cuando los sustituyentes terminen en "eno", por ejemplo, alquileno, fenileno o arilalquileno, dichos sustituyentes pretenden puentear o estar conectados a dos sustituyentes diferentes. Por lo tanto, metileno pretende ser -CH2-y fenileno pretende ser -C6H4-y arilalquileno pretende ser -C6H4-CH2-o -CH2-C6H4-.

(i): Los Compuestos de la Invención pretenden numerarse como se indica a continuación:

Los Compuestos de la Invención, y adicionalmente los Compuestos que se desvelen en el presente documento, por ejemplo, 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina o 4,5,7,8,9-pentahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina sustituidas, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I (Fórmula I-A e I-B), por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.1-1.84, o un Compuesto de Fórmula II (por ejemplo, II-A

o II-B), cualquiera de las fórmulas 2.1-2.13 pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo, como sales de adición de ácidos. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, el lenguaje tal como "Compuestos de la Invención" ha de entenderse que incluye los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, forma libre o forma de sal de adición de ácidos, o cuando los compuestos contienen sustituyentes ácidos, en forma de sal de adición de bases. Los Compuestos de la Invención están diseñados para su uso como productos farmacéuticos, por lo tanto, se prefieren sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, también se incluyen sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos que pueden ser útiles, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los Compuestos libres de la Invención o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En algunos casos, los Compuestos de la Invención también pueden existir en forma de profármaco. Una forma de profármaco es un compuesto que se convierte en el cuerpo en un Compuesto de la Invención. Por ejemplo, cuando los Compuestos de la Invención contienen sustituyentes hidroxi o carboxi, estos sustituyentes pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables. Como se usa en el presente documento, "éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable" se refiere a ésteres de Compuestos de la Invención que son hidrolizables en condiciones fisiológicas para producir ácidos (en el caso de Compuestos de la Invención que tienen sustituyentes hidroxi) o alcoholes (en el caso de Compuestos de la Invención que tienen sustituyentes carboxi) que son fisiológicamente tolerables a las dosis que se van a administrar. Por lo tanto, cuando el Compuesto de la Invención contiene un grupo hidroxi, por ejemplo, Compuesto-OH, el profármaco de acil éster de dicho compuesto, es decir, Compuesto-O-C(O)-alquilo C1-4, puede hidrolizar en el cuerpo para formar alcohol fisiológicamente hidrolizable (Compuesto-OH) por un lado, y ácido por el otro (por ejemplo, HOC(O)-alquilo C1-4). Como alternativa, cuando el Compuesto de la Invención contiene un ácido carboxílico, por ejemplo, Compuesto-C(O)OH, el profármaco de éster de ácido de dicho compuesto, Compuesto-C(O)O-alquilo C1-4 puede hidrolizar para formar Compuesto-C(O)OH y HO-alquilo C1-4. Como se apreciará, por lo tanto, el término incluye formas de profármacos farmacéuticos convencionales.

También se describen métodos para preparar los compuestos de la invención y métodos para usar los compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades y trastornos expuestos a continuación (especialmente el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1, tal como enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del cromosoma X frágil, ADHD, síndrome de las piernas inquietas, depresión, alteración cognitiva de esquizofrenia, narcolepsia y enfermedades que pueden aliviarse por la potenciación de la señalización de progesterona tal como disfunción sexual femenina, o una enfermedad o trastorno tal como psicosis o glaucoma). Esta lista no pretende ser exhaustiva y puede incluir otras enfermedades y trastornos expuestos a continuación.

En otra realización, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Métodos de preparación de compuestos de la invención

Los compuestos de la Invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse usando los métodos que se describen y se ilustran en el presente documento y mediante métodos similares a los mismos y mediante métodos conocidos en la técnica química. Dichos métodos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Si no están disponibles en el mercado, pueden prepararse los materiales de partida para estos procesos mediante procedimientos, que se seleccionan entre la técnica química usando técnicas que son similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos. Pueden prepararse diversos materiales de partida y/o Compuestos de la Invención usando los métodos descritos en los documentos WO 2006/133261 y PCT/US2007/070551.

Los Compuestos de la Invención incluyen sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus polimorfos, hidratos, solvatos y complejos. Algunos compuestos individuales dentro del alcance de esta invención pueden contener dobles enlaces. Las representaciones de dobles enlaces en esta invención pretenden incluir tanto el isómero E como el isómero Z del doble enlace. Además, algunos compuestos dentro del alcance de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros, así como cualquier combinación de estereoisómeros.

También se pretende que los Compuestos de la Invención incluyan sus isótopos estables e inestables. Los isótopos estables son isótopos no radioactivos que contienen un neutrón adicional en comparación con los nucleidos abundantes de las mismas especies (es decir, elemento). Se espera que la actividad de los compuestos que comprenden dichos isótopos se mantenga, y tal compuesto también tendrá utilidad para medir la farmacocinética de los análogos no isotópicos. Por ejemplo, el átomo de hidrógeno en una determinada posición en los Compuestos de la

Invención puede reemplazarse con deuterio (un isótopo estable que es no radioactivo). Los ejemplos de isótopos estables conocidos incluyen, pero sin limitación, deuterio, 13C, 15N, 18O. Como alternativa, los isótopos inestables, que con isótopos radioactivos que contienen neutrones adicionales en comparación con los nucleidos abundantes de la misma especie (es decir, elemento), por ejemplo, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, pueden reemplazar la especie abundante correspondiente de I, C y F. Otro ejemplo de isótopo útil del compuesto de la invención es el isótopo 11C. Estos radioisótopos son útiles para radio-imagen y/o estudios farmacocinéticos de los compuestos de la invención.

Los puntos de fusión están sin corregir y (desc.) indica descomposición. La temperatura se da en grados Celsius (ºC); a menos que se indique otra cosa, las operaciones se realizan a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 ºC. Cromatografía se refiere a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se realiza sobre placas de gel de sílice. Los datos de RMN están en los valores delta de los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se usan abreviaturas convencionales para la forma de la señal. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz. Para los espectros de masa (EM), el ión principal de masa inferior se indica para las moléculas en las que la separación de isótopos da como resultado múltiples picos espectrales de masa. Las composiciones de mezcla de disolvente se dan como porcentajes en volumen o relaciones en volumen. En casos en los que los espectros de RMN son complejos, únicamente se indican señales de diagnósticos.

Términos y abreviaturas:

BuLi = n-butil litio

ButOH = alcohol terc-butílico,

CAN = nitrato de amonio y cerio (IV),

DIPEA = diisopropiletilamina,

DMF = N,N-dimetilforamida,

DMSO = dimetilsulfóxido,

Et2O = éter dietílico,

EtOAc = acetato de etilo,

equiv. = equivalente o equivalentes,

h = hora u horas,

HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento,

LDA = diisopropilamida de litio

MeOH = metanol,

NBS = N-bromosuccinimida

NCS = N-clorosuccinimida

NaHCO3 = bicarbonato sódico,

NH4OH = hidróxido de amonio,

Pd2(dba)3 = tris[dibencilidenoacetona]dipaladio (0)

PMB = p-metoxibencilo,

POCl3 = oxicloruro de fósforo,

SOCl2 = cloruro de tionilo,

TFA = ácido trifluoroacético,

THF = tetrahedrofurano.

A continuación, se ilustran los métodos sintéticos usados en relación a esta invención. Las significancias para los grupos R son como se han expuesto anteriormente para la Fórmula I a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos (I)-A y (I)-B pueden formarse haciendo reaccionar un compuesto de 1-A y 1-B respectivamente con, por ejemplo, un R5-X en un disolvente, tal como DMF, y una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente o con calentamiento:

donde todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B anterior; X es un grupo saliente, tal como un halógeno, mesilato o tosilato.

Como alternativa, los compuestos I-A, I-B, II-A e II-B, en los que L es -N(H)-, -S-, -S(O)-o S(O)2-pueden sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de 1-C y 1-D respectivamente con, por ejemplo, un R6-L-H en un disolvente, tal como DMF, o en condición pura con calentamiento:

donde todos los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B anterior; X es un grupo saliente, tal como un grupo halógeno.

15 El compuesto 1-C, por ejemplo, en el que Q es C(=O) y X es un grupo cloro, puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto 1-E con un reactivo de cloración, tal como hexacloroetano, en presencia de una base fuerte o un reactivo de litio, tal como LiHMDS. El compuesto 1-D, por ejemplo, en el que Q es C(=O) y X es un grupo cloro, puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto 1-F con un reactivo de cloración, tal como NCS

20 (N-clorosuccinimida), en un disolvente, tal como CCl4. A veces, cuando R5 es H, puede añadirse antes de la reacción un grupo protector, tal como un grupo para-metoxibencilo (PMB). En esta circunstancia, el compuesto 1-C o 1-D con PMB en el pirrolo nitrógeno puede desprotegerse usando un reactivo, tal como TFA/TFMSA, y después reacciona el resultante (compuesto pirrolo desprotegido) con R5X, en el que X es un grupo saliente, tal como un halógeno, mesilato

o tosilato, en condiciones básicas para producir los análogos 1-C o 1-D.

Los compuestos (I)-E y (I)-F pueden formarse haciendo reaccionar un compuesto de 1-G y 1-H respectivamente con, por ejemplo, un R5-X en un disolvente, tal como DMF, y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con

donde todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula I-A, I-B, II-A o II-B; X es un grupo saliente tal como un grupo halógeno, mesilato o tosilato.

10 El Intermedio 2, por ejemplo, en el que Q es C(=O) puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el Intermedio 3 con hidruro sódico e isocianuro de para-toluenosulfonilmetilo.

Como alternativa, y preferiblemente, el Intermedio 2, por ejemplo, en el que Q es C(=O) se prepara, por ejemplo, 15 haciendo reaccionar el Intermedio 3 con una base fuerte, tal como hidruro sódico, y un reactivo, tal como TsCHR7NC, en un disolvente, tal como THF:

El Intermedio 3 puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el Intermedio 4 con azodicarboxilato de dietilo en 20 presencia de trifenilfosfina.

Como alternativa, y preferiblemente, el Intermedio 3 puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el Intermedio 4 con un agente deshidratante, tal como azodicarboxilato de dietilo en presencia de un ligando de fosfina tal como 25 trifenilfosfina.

A su vez, el Intermedio 4 puede prepararse como se desvela de forma análoga en el documento WO 2006/133261, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de 5-A con un amino alcohol, por ejemplo, clorhidrato de (1R, 5 2R)-(-)-2-hidroxiciclopentilamina, por ejemplo, en presencia de, por ejemplo, DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).

donde todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente; X es un grupo saliente tal como un grupo 10 halógeno o metiltio.

Como alternativa, y preferiblemente, el Intermedio 4 se prepara, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de 5-A con un amino alcohol en presencia de una base fuerte, por ejemplo, DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),

15 donde todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente; X es un grupo saliente tal como un grupo halógeno o metiltio.

Aún, como alternativa, el intermedio 4 puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de 5-B con 20 un amino alcohol en presencia de una base fuerte, por ejemplo, DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) y un reactivo de acoplamiento, tal como BOP, a temperatura ambiente.

El Intermedio 6, en el que X es halo, por ejemplo, Cl, puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto de 25 halogenación 7, por ejemplo, haciendo reaccionar el Compuesto 7 con, por ejemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, o I2 en presencia de, por ejemplo, tetracloruro de carbono en un disolvente, tal como DMF.

El compuesto 8 puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de 9 con, por ejemplo, una amina, tal como anilina, en presencia de, por ejemplo, TFA.

5 Los compuestos tiona de la invención, por ejemplo, Compuestos de Fórmula I-A o I-B o II-A o II-B en las que Q es C(=S) pueden prepararse después haciendo reaccionar los Compuestos, en los que Q es C(=O) con P4S10 en un vial de microondas en presencia de una base, por ejemplo, piridina, y calentando la mezcla a una temperatura elevada, por ejemplo, en un microondas, por ejemplo, a aproximadamente 150 ºC. Los compuestos imina de la Invención, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I-A o I-B o II-A o II-B en las que Q es C(=N(R20)), a su vez, pueden convertirse a

10 partir del derivado tiona (es decir, Compuestos de Fórmula I-A o I-B o II-A o II-B en las que con Q es C(=S) haciendo reaccionar el derivado tiona con NH2(R20) en presencia de HgCl2, por ejemplo, en un disolvente tal como THF, y calentando la mezcla de reacción a una temperatura elevada, por ejemplo, en un microondas, por ejemplo, a aproximadamente 110 ºC.

15 Los compuestos de Fórmula I-A o I-B o II-A o II-B, en las que Q es C(R14)(R15) también pueden prepararse haciendo reaccionar el derivado de cetona, por ejemplo, la Fórmula I-A o I-B o II-A o II-B en las que Q es C(=O), con un agente reductor, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, preferiblemente, DIBAL-H.

20 Cuando L de los compuestos de la invención es -S-(tiol) o el Compuesto (I)-C, estos compuestos pueden prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (IVb), por ejemplo, con disulfuro de fenilo y bis(trimetilsilil)azanida de litio (LiHMDS).

25 en la que R6 es fenilo.

Como alternativa, y preferiblemente, cuando L es -S-(tiol) o el Compuesto (I)-C, estos compuestos pueden prepararse haciendo reaccionar el Compuesto 1-G, con un disulfuro en presencia de una base, tal como bis(trimetilsilil)azanida de litio (LiHMDS).

Los derivados sulfinilo de los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, la Fórmula I en la que L es SO o SO2, pueden prepararse por la oxidación de (I)-C usando un reactivo de oxidación, tal como oxona o un peróxido en un disolvente tal como acetonitrilo y metanol.

35 Los métodos de preparación de los Compuestos de Fórmula I-A, I-B o II-A o II-B, por ejemplo, pueden comprender

(i) hacer reaccionar el Intermedio 1-A o 1-B con un compuesto de fórmula R5-X, en la que X es un grupo saliente,

por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, R5 es como se ha definido anteriormente en la Fórmula I, por ejemplo, 40 en condiciones básicas, por ejemplo:

Métodos para usar los compuestos de la invención

Los compuestos de la invención, cualquiera de los compuestos descritos en este documento, por ejemplo, cualquiera de los compuestos de Fórmula I-A, I-B, por ejemplo, cualquiera de 1.1-1.84, o Fórmula II-A o II-B, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.13, en forma libre o salina son útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por alteración de o daño a las vías mediadas por AMPc o GMPc, por ejemplo, como resultado de expresión aumentada de PDE1 o expresión disminuida de AMPc y GMPc debido a inhibición o niveles reducidos de inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos, tal como dopamina y óxido nítrico (NO). Evitando la degradación del AMPc y GMPc por PDE1B, aumentando de ese modo los niveles intracelulares de AMPc y GMPc, los compuestos de la invención potencian la actividad de los inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento de una cualquiera o más de las siguientes afecciones:

(i): Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos del movimiento inducidos por fármacos;

(ii): Trastornos mentales, incluyendo depresión, trastorno por déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastornos del sueño, por ejemplo, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia a psicoestimulantes, y adicción a fármacos;

(iii) Trastornos circulatorios y cardiovasculares, incluyendo enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, y disfunción sexual;

(iv): Trastornos respiratorios e inflamatorios, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias;

(v): Cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de vías de señalización de AMP y/o GMPc) en células que expresan PDE1; y/o

(vi): cualquier enfermedad o afección caracterizada por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1,

que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. Un método de tratamiento de las afecciones descritas anteriormente puede comprender administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II-A o II-B, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.13, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, o una composición que comprende el mismo, a un paciente humano o animal que lo necesite.

Es especialmente preferido usar los compuestos para el tratamiento o profilaxis de narcolepsia. En esta realización, los inhibidores de PDE1 pueden usarse como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para co-administración con otros agentes activos. Por tanto, un método para tratar la narcolepsia puede comprender administrar de forma simultánea, secuencial, o administrar de forma contemporánea cantidades terapéuticamente eficaces de

(i): un inhibidor de PDE1, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I o cualquiera de 1.1-0, y

(ii): un compuesto para promover la vigilia o regular el sueño, por ejemplo, seleccionado entre (a) estimulantes del sistema nervioso central-anfetaminas y compuestos tipo anfetamina, por ejemplo, metilfenidato, dextroanfetamina, metanfetamina, y pemolina; (b) modafinilo, (c) antidepresivos, por ejemplo, compuestos tricíclicos (incluyendo imipramina, desipramina, clomipramina, y protriptilina) e inhibidores selectivos de la re-captación de serotonina (incluyendo fluoxetina y sertralina); y/o (d) gamma hidroxibutirato (GHB).

en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. En otra realización más, los métodos de tratamiento o profilaxis para la narcolepsia como se describe anteriormente en este documento, comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II-A o II-B, o cualquiera de Fórmula 2.1-2.13, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, como único agente terapéutico o su uso en combinación para co-administrarse con otro agente activo.

Los métodos de tratamiento o profilaxis de una afección que pueda aliviarse por la potenciación de la señalización de progesterona pueden comprender administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de Fórmula I, o cualquiera de 1.1-1.84, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. Los métodos de tratamiento descritos aquí, pueden comprender administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II-A o II-B, por ejemplo, cualquiera de las Fórmulas 2.1-2.13, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable. También se describen métodos de tratamiento o profilaxis de una afección que puede aliviarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable para su uso en métodos de tratamiento como se describe en este documento. La enfermedad o afección que puede mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona incluye, aunque sin limitación, disfunción sexual femenina, amenorrea secundaria (por ejemplo, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopaúsicos, hipotiroidismo), síndrome premenstrual, parto prematuro, infertilidad, por ejemplo infertilidad debido a abortos repetidos, ciclos menstruales irregulares, hemorragia uterina anormal, osteoporosis, enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, e hipotiroidismo. Por ejemplo, potenciando la señalización de progesterona, los inhibidores de PDE1 pueden usarse para estimular el implante de óvulos a través de los efectos sobre el revestimiento del útero, y para ayudar a mantener el embarazo en mujeres que son propensas a abortos debido a respuestas inmunes al embarazo o baja función de progesterona. Los nuevos inhibidores de PDE1, por ejemplo, como se describe en este documento, también pueden ser útiles para potenciar la eficacia de la terapia de reemplazo hormonal, por ejemplo, administrados en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas en mujeres postmenopáusicas, e hiperplasia y carcinoma de endometrio inducidos por estrógenos. Los métodos descritos en este documento también son útiles para la reproducción animal, por ejemplo para inducir la receptividad sexual y/o el celo en un mamífero hembra no humano a reproducir.

En esta realización, los inhibidores de PDE1 pueden usarse en los métodos anteriores en el tratamiento o profilaxis como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para co-administración con otros agentes activos, por ejemplo, junto con terapia de reemplazo hormonal. Por tanto, los compuestos descritos en este documento pueden usarse en un método para tratar trastornos que pueden mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona que comprende administrar de forma simultánea, secuencial, o administrar de forma contemporánea cantidades terapéuticamente eficaces de

(i): un inhibidor de PDE1, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de Fórmula I-A o I-B o cualquiera de 1.1-1.84, y

(ii): una hormona, por ejemplo, seleccionada entre estrógenos y análogos de estrógenos (por ejemplo, estradiol, estriol, ésteres de estradiol) y progesterona y análogos de progesterona (por ejemplo, progestinas)

en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite. También se describe en este documento el método descrito anteriormente donde el inhibidor de PDE1 es un compuesto de Fórmula II-A o II-B, por ejemplo, cualquiera de las Fórmulas 2.1-2.13, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable.

También se describe un método para aumentar o potenciar la actividad de señalización intracelular de dopamina D1 en una célula o tejido que comprende poner en contacto dicha célula o tejido con una cantidad de un compuesto de la invención, suficiente para inhibir la actividad PDE1B.

También se describe un método para tratar un trastorno relacionado con PDE1, especialmente relacionado con PDE1B, un trastorno de la vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1, o trastornos que pueden aliviarse mediante la potenciación de la vía de señalización de progesterona en un paciente que lo necesite que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, que inhibe PDE1B, donde la actividad de PDE1B modula la fosforilación de DARPP-32 y/o el receptor GluR1 AMPA.

"El compuesto de la invención" mencionado anteriormente incluye un compuesto definido por las reivindicaciones.

También se describe un método para el tratamiento de glaucoma o presión intraocular elevada que comprende la administración tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de fosfodiesterasa tipo I (PDEI) de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, en un vehículo oftálmicamente compatible al ojo de un paciente que lo necesite. Sin embargo, el tratamiento puede incluir de forma alternativa una terapia sistémica. La terapia sistémica incluye el tratamiento que puede alcanzar directamente el torrente sanguíneo, o método orales de administración, por ejemplo.

La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para uso oftálmico tópico que comprende un inhibidor de PDE1; por ejemplo una solución oftálmica, suspensión, crema o pomada que comprende un inhibidor de PDE1 de la invención, en forma libre o salina oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo oftalmológicamente aceptable.

Opcionalmente, el inhibidor de PDE1 puede administrarse de forma secuencial o simultánea con un segundo fármaco útil para el tratamiento de glaucoma o presión intraocular elevada. Cuando se administran dos agentes activos, la cantidad terapéuticamente eficaz de cada agente puede ser inferior a la cantidad necesaria para la actividad como monoterapia. Por consiguiente, una cantidad por debajo del umbral (es decir, una cantidad por debajo del nivel necesario para su eficacia como monoterapia) puede considerarse terapéuticamente eficaz y también puede mencionarse como alternativa como una cantidad eficaz. De hecho, una ventaja de administrar diferentes agentes con diferentes mecanismos de acción y diferentes perfiles de efectos secundarios puede ser reducir la dosificación y efectos secundarios de cualquiera o ambos agentes, así como aumentar o potenciar su actividad como monoterapia.

También se describe un método de tratamiento de una afección seleccionada entre glaucoma y presión intraocular elevada que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad por debajo del umbral, de un agente que se sabe que disminuye la presión intraocular de forma concomitante, simultánea

o secuencial con una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad por debajo del umbral, de un inhibidor de PDE1 de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, de modo que la cantidad del agente que se sabe que disminuye la presión intraocular y la cantidad del inhibidor de PDE1 en combinación sean eficaces para tratar la afección.

En una realización, uno o ambos agentes se administran de forma tópica al ojo. También se describe un método para reducir los efectos secundarios del tratamiento del glaucoma o presión intraocular elevada administrando una dosis reducida de un agente que se sabe que disminuye la presión intraocular de forma concomitante, simultánea o secuencial con una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE1. Sin embargo, también pueden utilizarse métodos diferentes a la administración tópica, tal como administración terapéutica sistémica.

El agente o agentes adicionales opcionales para su uso en combinación con un inhibidor de PDE1 pueden seleccionarse, por ejemplo, entre los fármacos existentes, y comprenden normalmente la instilación de una prostaglandina, pilocarpina, epinefrina, o tratamiento beta-bloqueante tópico, por ejemplo, con timolol, así como inhibidores administrados de forma sistémica de anhidrasa carbónica, por ejemplo, acetazolamida. También pueden emplearse inhibidores de colinesterasa tales como fisostigmina y ecotiofato y tienen un efecto similar al de pilocarpina. Los fármacos actualmente usados para tratar el glaucoma por tanto incluyen, por ejemplo,

1.: Análogos de prostaglandina tales como latanoprost (Xalatán), bimatoprost (Lumigán) y travoprost (Travatán), que aumentan el flujo saliente uveoescleral de humor acuoso. El bimatoprost también aumenta el flujo saliente trabecular.

2.: Antagonistas tópicos del receptor beta-adrenérgico tales como timolol, levobunolol (Betagán), y betaxolol, que disminuyen la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar.

3.: Agonistas alfa2-adrenérgicos tales como brimonidina (Alphagán), que funcionan mediante un mecanismo dual, disminuyendo la producción acuosa y aumentando el flujo saliente uveoescleral.

4.: Simpatomiméticos menos selectivos como epinefrina y dipivefrina (Propina) que aumentan el flujo saliente de humor acuoso a través de la malla trabecular y posiblemente a través de la vía de flujo saliente uveoscleral, probablemente mediante una acción beta2-agonista.

5.: Agentes mióticos (parasimpatomiméticos) como pilocarpina funcionan mediante la contracción del musculo ciliar, tensando la malla trabecular y permitiendo un flujo saliente aumentado del humor acuoso.

6.: Inhibidores de anhidrasa carbónica como dorzolamida (Trusopt), brinzolamida (Azopt), acetazolamida (Diamox) disminuyen la secreción de humor acuoso inhibiendo la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar.

7.: También se usa fisostigmina para tratar el glaucoma y el vaciado gástrico retardado.

Por ejemplo, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de PDE1 de la invención y un agente seleccionado entre (i) los prostanoides, unoprostona, latanoprost, travoprost, o bimatoprost; (ii) un agonista alfa adrenérgico tal como brimonidina, apraclonidina, o dipivefrina y (iii) un agonista muscarínico, tal como pilocarpina. Por ejemplo, la invención proporciona formulaciones oftálmicas que comprenden un inhibidor de PDE-1 de la invención junto con bimatoprost, abrimonidina, brimonidina, timolol, o combinaciones de los mismos, en forma libre o salina oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo oftalmológicamente aceptable. Además de seleccionar una combinación, sin embargo, un especialista en la técnica puede seleccionar un agonista o antagonista apropiado del subtipo de receptor selectivo. Por ejemplo, para un agonista alfa adrenérgico, se puede seleccionar un agonista selectivo por un receptor adrenérgico alfa 1, o un agonista selectivo por un receptor alfa2 adrenérgico tal como brimonidina, por ejemplo. Para un antagonista del receptor beta-adrenérgico, se puede seleccionar un antagonista selectivo por β1, o β2, o β3, dependiendo de la aplicación terapéutica apropiada. Se puede seleccionar también un agonista muscarínico selectivo por un subtipo de receptor particular tal como MΓM5.

El inhibidor de PDE1 puede administrarse en forma de una composición oftálmica, que incluye una solución oftálmica, crema o pomada. La composición oftálmica puede incluir adicionalmente un agente que disminuye la presión intraocular.

En otro ejemplo más, los inhibidores de PDE-1 descritos pueden combinarse con una cantidad por debajo del umbral de un agente que disminuye la presión intraocular que puede ser una solución oftálmica de bimatoprost, una solución oftálmica de tartrato de brimonidina, o solución oftálmica de tartrato de brimonidina/maleato de timolol.

Además de los métodos mencionados anteriormente, también se ha descubierto sorprendentemente que los inhibidores de PDE1 son útiles para tratar la psicosis, por ejemplo, cualquier afección caracterizada por síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios paranoides o extraños, o habla y pensamiento desorganizado, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante, y obsesión, tal como en episodios maníacos agudos y trastorno bipolar. Sin intención de limitarse a teoría alguna, se cree que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos tales como clozapina tienen principalmente su actividad antagonista en el receptor de dopamina D2. Los inhibidores de PDE1, sin embargo, actúan principalmente potenciando la señalización en el receptor de dopamina D1. Potenciando la señalización del receptor D1, los inhibidores de PDE1 pueden aumentar la función del receptor NMDA en diversas regiones cerebrales, por ejemplo en neuronas del núcleo accumbens y en la corteza prefrontal. Esta potenciación de la función puede observarse por ejemplo en receptores NMDA que contienen la subunidad NR2B, y puede suceder por ejemplo, mediante la activación de la familia de quinasas Src y proteína quinasa A.

Por lo tanto, la invención proporciona un inhibidor de fosfodiesterasa-1 (PDE1) de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento de la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante, y obsesión, tal como en episodios maníacos agudos y trastorno bipolar.

Los inhibidores de PDE1 pueden usarse en los métodos anteriormente de tratamiento o profilaxis como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para co-administración con otros agentes activos. Por tanto se describe un método para tratar la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante, u obsesión, que comprende administrar de forma simultánea, secuencial, o administrar de forma contemporánea cantidades terapéuticamente eficaces de:

(i): un inhibidor de PDE1 de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable; y

(ii): un antipsicótico, por ejemplo,

Antipsicóticos típicos, por ejemplo, Butirofenonas, por ejemplo Haloperidol (Haldol, Serenace), Droperidol (Droleptan); Fenotiazinas, por ejemplo, Clorpromazina (Thorazine Largactil), Flufenazina (Prolixin), Perfenazina (Trilafon), Proclorperazina (Compazine), Tioridazina (Mellaril, Melleril), Trifluoperazina (Stelazine), Mesoridazina, Periciazina, Promazina, Triflupromazina (Vesprin), Levomepromazina (Nozinan), Prometazina (Phenergan), Pimozida (Orap); Tioxantenos, por ejemplo, Clorprotixena, Flupentixol (Depixol, Fluanxol), Tiotixeno (Navane), Zuclopentixol (Clopixol, Acuphase); Antipsicóticos atípicos, por ejemplo, Clozapina (Clozaril), Olanzapina (Zyprexa), Risperidona (Risperdal), Quetiapina (Seroquel), Ziprasidona (Geodon), Amisulprida (Solian), Paliperidona (Invega), Aripiprazol (Abilify), Bifeprunox; norclozapina,

en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.

En una realización particular, los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento o profilaxis de la esquizofrenia.

Los compuestos de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, son particularmente útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, narcolepsia, glaucoma y disfunción sexual femenina.

También se describe un método para prolongar o potenciar el crecimiento de las pestañas administrando una cantidad eficaz de un análogo de prostaglandina, por ejemplo, bimatoprost, de forma concomitante, simultánea o secuencial con una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE1 de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, al ojo de un paciente que lo necesite.

También se describe un método para el tratamiento o profilaxis de lesión cerebral traumática que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I-A o I-B, por ejemplo, cualquiera de 1.1-1.84, o un compuesto de Fórmula II-A o II-B, por ejemplo, cualquiera de 2.1-2.13, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite. La lesión cerebral traumática (TBI) abarca lesión primaria así como lesión secundaria, incluyendo lesiones cerebrales tanto focales como difusas. Las lesiones secundarias son cascadas múltiples, paralelas, de interacción e interdependientes de reacciones biológicas que surgen de procesos subcelulares concretos (por ejemplo, toxicidad debida a especies reactivas de oxígeno, sobre-estimulación de receptores de glutamato, flujo entrante excesivo de calcio y regulación positiva inflamatoria) que están causados o exacerbados por la respuesta inflamatoria y el progreso después de la lesión inicial (primaria). Se cree que la homeostasis anormal de calcio es un componente crítico de la progresión de lesión secundaria en la materia tanto gris como blanca. Para una revisión de TBI, véase Park et al., CMAJ (2008) 178(9):1163-1170. Los estudios han demostrado que la cascada de señalización de AMPc-PKA está regulada negativamente después de TBI y el

tratamiento de inhibidores de PDE IV tales como rolipram para elevar o restaurar el nivel de AMPc mejora el resultado histopatológico y disminuye la inflamación después de TBI. Como los compuestos de la presente invención son inhibidores de PDE1, se cree que estos compuestos también son útiles para el tratamiento de TBI, por ejemplo, restaurando el nivel de AMPc y/o la homeostasis de calcio después de lesión cerebral traumática.

Se describe

(i): un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, para su uso como agente farmacéutico, por ejemplo para su uso en cualquier método o en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en este documento,

(ii): el uso de un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en este documento,

(iii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y

(iv) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en este documento.

Se describe el uso de un compuesto de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la invención en una forma de composición farmacéutica, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o tratamiento profiláctico de las siguientes enfermedades: enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno por déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia a psicoestimulantes, y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, hemorragia uterina anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducido por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que pueda mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona.

También se describe el uso de un compuesto de la invención en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o tratamiento profiláctico de:

a) glaucoma o presión intraocular elevada, b) psicosis, por ejemplo, cualquier afección caracterizada por síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios paranoides o extraños, o habla y pensamiento desorganizado, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante, y obsesión, tal como en episodios maníacos agudos y trastorno bipolar, c) lesión cerebral traumática.

Las palabras "tratamiento" y "tratar" deben entenderse por consiguiente como abarcando la profilaxis y tratamiento o mejora de síntomas de enfermedad así como tratamiento de la causa de la enfermedad.

Para métodos de tratamiento, la expresión "cantidad eficaz" pretende abarcar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una enfermedad o trastorno específico.

La expresión "hipertensión pulmonar" pretende abarcar hipertensión pulmonar arterial.

El término "paciente" incluye paciente humano o no humano (es decir, animal). En una realización particular, la invención abarca tanto seres humanos como seres no humanos. En otra realización, la invención abarca seres no humanos. En otra realización, el término abarca seres humanos.

El término "comprendiendo", de la manera en la que se usa en la presente descripción, pretende ser ilimitado y no excluye elementos o etapas de método adicionales, que no se indiquen.

Los compuestos de la invención son en particular útiles para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, narcolepsia y disfunción sexual femenina.

Los compuestos de la invención, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable pueden usarse como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para co-administración con otros agentes activos. Por ejemplo, como los compuestos de la invención potencian la actividad de agonistas de D1, tales como dopamina, pueden administrarse de forma simultánea, secuencial, o contemporánea con medicaciones dopaminérgicas convencionales, tales como levodopa y complementos de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, y anticolinérgicos, por ejemplo, en el tratamiento de un paciente que tiene enfermedad de Parkinson. Además, los nuevos inhibidores de PDE 1, por ejemplo, como se describe en este documento, también pueden administrarse en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas para potenciar la eficacia de la terapia de remplazo hormonal o tratamiento de hiperplasia o carcinoma del endometrio inducido por estrógenos.

Las dosificaciones empleadas en la práctica de la presente invención variarán, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de la enfermedad o afección particular a tratar, el compuesto particular de la invención usado, el modo de administración, y la terapia deseada. Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, incluyendo vía oral, parenteral, transdérmica, o por inhalación, pero se administran preferiblemente por vía oral. En general, los resultados satisfactorios, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades como se ha expuesto anteriormente en este documento están indicados para obtenerse en administración oral a dosificaciones del orden de aproximadamente 0,01 a 2,0 mg/kg. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada para administración oral estará por consiguiente en el intervalo de aproximadamente 0,75 a 150 mg, administrada convenientemente una vez, o en dosis divididas 2 a 4 veces, diariamente o en forma de liberación sostenida. Las formas monodosis para administración oral por tanto, por ejemplo, pueden comprender de aproximadamente 0,2 a 75 o 150 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,2 o 2,0 a 50, 75 o 100 mg de un compuesto de la invención, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención pueden prepararse usando diluyentes

o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto las formas orales de dosificación pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.

Ejemplos

A continuación, se ilustran métodos sintéticos para diversos Compuestos desvelados en el presente documento. Pueden prepararse otros compuestos de la Invención y sus sales usando los métodos que se describen de forma análoga a continuación y/o mediante métodos similares a los descritos generalmente en la descripción detallada y mediante métodos conocidos en la técnica química.

Ejemplo 1

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]piri midin-4(2H)-ona

1) 2-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona

Se disolvió 3-metiluracilo (12,6 mg, 0,1 mmol) en 0,5 ml de DMF y después se añadió BOP (71 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos minutos y después se añadió sal clorhidrato de (1R, 2R)-(-)-2-hidroxiciclopentilamina (22 mg, 0,16 mmol) seguido de DBU (51 ul, 3,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC semi-preparativa para dar el producto puro (16 mg, rendimiento del 76 %). EM (IEN) m/z 210,1 [M+H]+.

2) (3aS,8aR)-7-Metil-1,2,3,3a,7,8a-hexahidro-3b,7,8-triaza-ciclopenta[a]inden-6-ona

A una solución de 2-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (130 mg, 0,62 mmol) en THF anhidro (2 ml) se le añade trifenilfosfina (163 mg, 0,62 mmol). Cinco minutos más tarde, se añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0,45 ml, 0,93 mmol) en tolueno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retira al vacío, el residuo se trata con HCl 0,02 N (40 ml). El precipitado se retira por filtración, y el filtrado se lava con CH2Cl2. La fase acuosa se evapora a sequedad a alto vacío para dar el producto en forma de sólidos (108 mg, rendimiento del 92 %), que se usa para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/z 192,1 [M+H]+.

3) (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

Se suspende hidruro sódico (95 %, 112 mg, 4,44 mmol) en 3 ml de THF anhidro, y después se añade gota a gota una mezcla de (3aS,8aR)-7-Metil-1,2,3,3a,7,8a-hexahidro-3b,7,8-triaza-ciclopenta[a]inden-6-ona (283 mg, 1,48 mmol) e 5 isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (97 %, 347 mg, 1,77 mmol) en 5 ml de THF anhidro. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y después se inactiva con agua. La mezcla se extrae con CH2Cl2 (5 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lava con salmuera y después se seca con Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se evapora a sequedad a presión reducida para dar el producto en bruto (320 mg, rendimiento del 94 %) en forma de sólidos de color pardo, que se usa para la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN) m/z 231,1

10 [M+H]+.

4) (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]piri midin-4(2H)-ona

15 Una suspensión de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (140 mg, 0,61 mmol), 2-(4-(clorometil)fenil)piridina (0,12 g, 0,61 mmol) y carbonato de cesio (400 mg, 1,22 mmol) en DMF anhidra se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtra a través de un microfiltro de 0,2 µl. El filtrado se purifica por HPLC semi-preparativa para dar 41 mg de producto puro en forma

20 de sólidos de color blanquecino. EM (IEN) m/z 398,2 [M+H]+.

Ejemplo 2:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4 25 ,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 1 en el que se usa 30 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina se usa en la etapa 4 en lugar de 2-(4-(clorometil)fenil)piridina. EM (IEN) m/z 416,2 [M+H]+.

Ejemplo 3:

35 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-1,5-dimetil-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirro lo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

40 El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 1 en el que se usa 1-(1-isocianoetilsulfonil)-4-metilbenceno en la etapa 3 en lugar de isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, y se usa 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina en la etapa 4 en lugar de 2-(4-(clorometil)fenil)piridina. EM (IEN) m/z 416,2 [M+H]+.

Ejemplo 4:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-1-cloro-5-metil-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a] pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

Se disuelve (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir

10 imidin-4(2H)-ona (38 mg, 0,082 mmol) en una mezcla de CCl4 y DMF (8/1, v/v). La solución se enfría a 0 ºC, y después se añade gota a gota una solución de N-clorosuccinimida (10,9 mg, 0,082 mmol) en CCl4 y DMF (8/1, v/v). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante media hora. Los disolventes se retiran al vacío, y el residuo se purifica por HPLC semi-preparativa para dar productos puros en forma de sólidos de color blanquecino (16,5 mg, rendimiento del 45 %). EM (IEN) m/z 450,1 [M+H]+.

Ejemplo 5:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-1-(fenilamino)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo [1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

Se disuelve (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-1-cloro-5-metil-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[ 4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en bruto (aprox. 0,03 mmol) en CH2Cl2 anhidro, y después se añade ácido tricloroacético

25 (5,2 mg, 0,03 mmol) seguido de anilina (5,8 ul, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se calienta en un instrumento para microondas Biotage a 100 ºC durante 2 horas. La mezcla se purifica por HPLC semi-preparativa para dar 2,2 mg de producto en forma de sólidos. EM (IEN) m/z 507,2 [M+H]+.

Ejemplo 6:

30 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-metoxi-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidi n-4(2H)-ona

El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 1 en el que se usa 1-(clorometil)-4-metoxibenceno en la etapa 4 en lugar de 2-(4-(clorometil)fenil)piridina. EM (IEN) m/z 351,2 [M+H]+.

Ejemplo 7:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-(4-metoxi-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e] pirimidin-4(2H)-ona

Se añade gota a gota LiHMDS 1,0 M en THF (4,2 ml, 4,2 mmol) a una solución de

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-metoxi-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H 10 )-ona (500 mg, 1,4 mmol) y hexacloroetano (1,69 g, 7,13 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón.

Después de 30 min, la mezcla se inactiva con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 ºC, y después se

basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de extracciones con cloruro de metileno. La

fase orgánica recogida se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y después se evapora a sequedad

a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 15 165 mg de producto puro en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento: 30 %). EM (IEN) m/z 385,2 [M+H]+.

Ejemplo 8:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4 20 ,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

A una solución de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-(4-metoxi-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]

25 pirrolo-[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (95 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 se le añaden lentamente TFA y ácido trifluorometanosulfónico (TFMSA). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes y TFA se retiran a presión reducida. El residuo se neutraliza y se disuelve en DMF, y después se purifica por HPLC semi-preparativa para dar 77 mg de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona. Una suspensión de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil

30 ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (79 mg, 0,3 mmol), 2-(4-(clorometil)fenil)piridina (61 mg, 0,3 mmol) y carbonato de cesio (192 mg, 0,6 mmol) en DMF anhidra se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtra a través de un microfiltró de 0,2 µl. El filtrado se purifica por HPLC semi-preparativa para dar un producto puro. EM (IEN) m/z 432,2 [M+H]+.

35 Ejemplo 9:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pi rrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

Se pone (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (5,6 mg, 0,013 mmol) en un tubo para microondas Biotage y después se añade anilina (0,2 ml). La mezcla se calienta a 150 ºC durante una hora. La mezcla se purifica por HPLC semi-preparativa

45 para dar un producto. EM (IEN) m/z 489,3 [M+H]+.

Ejemplo 10:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-metoxi-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrol o[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 9 en el que se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-(4-metoxi-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimid

10 in-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir imidin-4(2H)-ona. EM (IEN) m/z 442,2 [M+H]+.

Ejemplo 11:

15 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidaz o[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

20 El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 9 en el que se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrol o[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir

25 imidin-4(2H)-ona. EM (IEN) m/z 479,3 [M+H]+.

Ejemplo 12:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-1-(fenilamino)-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pi 30 rrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 9 en el que se usa

35 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-1-cloro-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir imidin-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir imidin-4(2H)-ona. EM (IEN) m/z 489,2 [M+H]+.

Ejemplo 13:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(piridin-4-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pi rrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 9 en el que se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-cloro-2-(4-(piridin-4-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir

10 imidin-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir imidin-4(2H)-ona. EM (IEN) m/z 489,3 [M+H]+.

Ejemplo 14:

15 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1, 2-a]pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

20 El procedimiento sintético de este compuesto es análogo al EJEMPLO 9 en el que se usa (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-cloro-2-(4-(1H-imidazol-1-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4, 3-e]pirimidin-4(2H)-ona en lugar de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-3-cloro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrolo[4,3-e]pir

25 imidin-4(2H)-ona. EM (IEN) m/z 478,2 [M+H]+.

Ejemplo 15:

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(feniltio)-2-(4-(piridin-2-il)bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirrol 30 o[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona

Se disuelven (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-((4-Piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]35 pirrolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) y disulfuro de fenilo (22 mg, 0,10 mmol) en 400 µl de THF anhidro, y después se añade gota a gota LiHMDS 1,0 M en THF (150 µl, 0,15 mmol). La mezcla se agita a temperatura

ambiente durante 10 min, y después se inactiva con una solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se diluye con DMF, y después se purifica por HPLC semi-preparativa para dar un producto puro en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (IEN) m/z 506,2 [M+H]+.

Ejemplo 16

Medición de la inhibición de PDE1B in vitro usando el kit de ensayo de fosfodiesterasa IMAP

La fosfodiesterasa 1B (PDE1B) es una enzima fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina que convierte guanosina monofosfato cíclico (GMPc) en 5’-guanosina monofosfato (5’-GMP). La PDE1B también puede convertir un sustrato modificado de GMPc, tal como la molécula fluorescente GMPc-fluoresceína, en la correspondiente GMP-fluoresceína. La generación de GMP-fluoresceína a partir de GMPc-fluoresceína puede cuantificarse usando, por ejemplo, el reactivo de partículas de afinidad por metal inmovilizado IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).

En resumen, el reactivo IMAP se une con alta afinidad al 5’-fosfato libre que se encuentra en GMP-fluoresceína y no en GMPc-fluoresceína. El complejo resultante GMP-fluoresceína -IMAP es grande respecto a GMPc-fluoresceína. Pueden distinguirse fluoróforos pequeños que se unen a un complejo grande, que se descompone lentamente, de fluoróforos no unidos, porque los fotones emitidos según emiten fluorescencia retienen la misma polaridad que los fotones usados para excitar la fluorescencia.

En el ensayo de fosfodiesterasa, la GMPc-fluoresceína, que no puede unirse a IMAP, y por lo tanto retienen poca polarización de fluorescencia, se convierte en GMP-fluoresceína que, cuando se une a IMAP, produce un gran aumento en la polarización de fluorescencia (∆mp). La inhibición de fosfodiesterasa, por lo tanto, se detecta como una disminución en ∆mp.

Ensayo enzimático

Materiales: Todos los agentes químicos están disponibles en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) excepto los reactivos IMAP (tampón de reacción, tampón de unión, FL-GMP y perlas IMAP), que están disponibles en Molecular Devices (Sunnyvale, CA).

Ensayo: Se reconstituye fosfodiesterasa cerebral bovina específica de nucleótido 3’,5’-cíclico (Sigma, St. Louis, MO) con glicerol al 50% hasta 2,5 U/ml. Una unidad de enzima hidrolizará 1,0 µmoles de 3’,5’-AMPc en 5’-AMP por min a pH 7,5 a 30ºC. Se añade una parte de enzima a 1999 partes de tampón de reacción (CaCl2 30 µM, 10 U/ml de calmodulina (Sigma P2277), Tris-HCl 10 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, BSA al 0,1%, NaN3 al 0,05%) para producir una concentración final de 1,25 mU/ml. Se añaden 99 µl de solución de enzima diluida en cada pocillo en una placa de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano a la que se añade 1 µl de compuesto de ensayo disuelto en DMSO al 100%. Los compuestos se mezclan y preincuban con la enzima durante 10 min a temperatura ambiente.

La reacción de conversión de FL-GMP se inicia combinando 4 partes de mezcla de enzima e inhibidor mix con 1 parte de solución de sustrato (0,225 µM) en una placa de microtitulación de 384 pocillos. La reacción se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se detiene mediante la adición de 60 µl de reactivo de unión (dilución 1:400 de perlas IMAP en tampón de unión suplementado con dilución 1:1800 de antiespumante) a cada pocillo de la placa de 384 pocillos. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora para permitir que la unión de IMAP continúe hasta completarse, y después se coloca en un lector de microplaca multimodo Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) para medir la polarización de fluorescencia (∆mp).

Una disminución en la concentración de GMP, medida como ∆mp disminuida, es indicativa de inhibición de la actividad PDE. Los valores de CI50 se determinan midiendo la actividad enzimática en presencia de 8 a 16 concentraciones de compuesto que varían de 0,0037 nM a 80.000 nM y después representando la concentración de fármaco frente a ∆mP, que permite estimar los valores de CI50 usando el software de regresión no lineal (XLFit; IDBS, Cambridge, MA).

Los compuestos de la invención pueden ensayarse en un ensayo descrito o como se describe de forma similar en este documento para la actividad inhibidora de PDE1. Los compuestos ejemplificados generalmente tienen valores de CI50 de menos de 100 µM, algunos menos de 10 µM, algunos menos de 500 nM, algunos menos de 10 nM, algunos contra PDE1A. Los compuestos de los Ejemplos 1, 3 y 5 generalmente tienen valores de CI50 de aproximadamente o menos de 10 µM, algunos menos de 500 nM, algunos menos de 10 nM, particularmente contra PDE1A.

Ejemplo 17

Efecto del inhibidor de PDE1 sobre la respuesta sexual en ratas hembra

El efecto de los inhibidores de PDE1 sobre la respuesta de lordosis en ratas hembra puede medirse como se describe en Mani, et al., Science (2000) 287: 1053. Se sensibilizan ratas de tipo silvestre ovariectomizadas y canuladas con 2 µg de estrógenos seguido 24 horas después por inyección intracerebroventricular (icv) de progesterona (2 µg), inhibidor de PDE1s de la presente invención (0,1 mg, 1,0 mg o 2,5 mg) o vehículo de aceite de sésamo (control). Las

ratas se ensayan para la respuesta de lordosis en presencia de ratas macho. La respuesta de lordosis se cuantifica mediante el cociente de lordosis (LQ = cantidad de lordosis/10 montadas x 100).

Claims

REIVINDICACIONES

1. El compuesto seleccionado entre a) el Compuesto de Fórmula II-A o II-B: es

en las que

(i) Q es C(=O), C(=S) o CH2; 10 (ii) L es un enlace sencillo, -N(H)-, -S-,

(iii) R1 es H o alquilo C1-4;

(iv)

R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno;

(v)

R5 es

15 a) -D-E-F, en la que:

D es alquileno C1-4; E es arileno o heteroarileno; F es

20 arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 que contiene opcionalmente al menos un átomo seleccionado entre un grupo que consiste en N u O; en la que D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos con uno o más halo, alquilo C1-4,

25 haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, carboxi o un arilo o heteroarilo adicional; o

b) se une al nitrógeno en la porción pirrolo de Fórmula II-A o II-B y es un resto de Fórmula A

30 en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno y R10 es alcoxi C1-4, con la condición de que cuando X, Y o Z es nitrógeno, R8, R9 o R10, respectivamente, no estén presentes;

35 (vi) R6 es H, arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxi, carboxi, o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 adicionales;

40 (vii) R7 es H, alquilo C1-6;

(viii) n =0 o1;

(ix)

cuando n = 1, A es -C(R13R14)-, en la que R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, en forma libre

o de sal.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre cualquiera de los siguientes:

5 en forma libre o de sal.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es la Fórmula II-A:

en el que: 10

(i)

Q es C(=O);

(ii)

L es un -N(H)-;

(iii) R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

(iv) R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno; 15 (v) R5 es -D-E-F, en donde D es metileno; E es fenileno; y F es heteroarilo;

(vi) R6 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi o alcoxi C1-6;

(vii) R7 es H; y

(viii) n = 0,

20 en forma libre o de sal.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre cualquiera de los siguientes:

y

5 en forma libre o de sal.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la fórmula II-A, en la que L es -N(H) o S, en una forma libre

o de sal. 10
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el compuesto

en la que

(i)

Q es C(=O); 5 (ii) L es -N(H)-o -S-;

(iii) R1 es H o alquilo C1-4;

(iv)

R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di, tri o tetrametileno;

(v)

R5 es -D-E-F y D es metileno; E es fenileno; F es heteroarilo;

(vi)

R6 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi o alcoxi C1-6; 10 (vii)R7esH;y

(viii) n = 0,

en forma libre o de sal.

15 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 o 6, en el que F es piridilo, en forma libre o de sal.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

20 en forma libre o de sal.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones

1-8, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehículo 25 farmacéuticamente aceptables.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la sal y los diluyentes o el vehículo son oftálmicamente aceptables.

30 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, para su uso en un método de tratamiento de cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno por déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, enfermedad

35 bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia a psicoestimulantes y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo,

40 síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, hemorragia uterina anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducidos por estrógenos.
12.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección es enfermedad de Parkinson.
13.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección es alteración cognitiva.

5 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección es narcolepsia.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende adicionalmente administrar un compuesto o compuestos seleccionados entre estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma hidroxibutirato a un paciente que lo necesita.
16.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicha afección es disfunción sexual femenina.
17.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende adicionalmente administrar un compuesto o

compuestos seleccionados entre un grupo que consiste en estradiol, estriol, ésteres de estradiol, progesterona y 15 progestinas a un paciente que lo necesita.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, en un vehículo oftálmicamente compatible para el ojo o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10 para su uso en un método para tratar el glaucoma o la presión intraocular

20 elevada.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para su uso en un método para el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme,

25 trastorno psicótico, trastorno delirante y obsesión, tal como en episodios maníacos agudos y trastorno bipolar.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para su uso en un método de tratamiento de lesión cerebral traumática.
21. Un análogo de prostaglandina, a administrarse de forma concomitante, simultánea o secuencial con el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en forma libre o salina farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en un método para el tratamiento para prolongar o potenciar el crecimiento de las pestañas.