ES2544609T3

ES2544609T3 - Imidazopirazinas 2-sustituidas para uso como inhibidores de Mps-1 y TTK en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos

Info

Publication number: ES2544609T3
Application number: ES11794490.0T
Authority: ES
Inventors: Marcus Koppitz; Ulrich Klar; Rolf Jautelat; Dirk Kosemund; Rolf Bohlmann; Benjamin Bader; Philip Lienau; Gerhard Siemeister
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2010-12-17
Filing date: 2011-12-13
Publication date: 2015-09-02
Anticipated expiration: 2031-12-13
Also published as: EP2651946A1; HK1187622A1; JP2013545777A; CA2821837A1; JP5822944B2; WO2012080232A1; CN103370322A; CN103370322B; EP2651946B1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de unión con el resto de la molécula, en donde Z es un átomo de hidrógeno, o un alquil-C1-C6- que está opcionalmente sustituido, de manera igual o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R7; R2 representa un grupo**Fórmula** en que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en que R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo - CN, alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-, halo-alquil-C1-C6-, R(R')N- alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi- C1-C6-alquil-C1-C6-, halo-alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-, -OR; y R6e representa un grupo ciclopropilo que está opcionalmente sustituido, de forma idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de: hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-, halo-alquil-C1-C6-; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4- C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril-, o un grupo -NH2; estando dicho grupo alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4-C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril- o -NH2 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R8; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6 o arilo; R5 representa un grupo HO-, -NH2, alquil-C1-C6-, alquil-C1-C6-N(H)C(>=O)R, alquil-C1-C6-C(>=O)N(H)R, -alquil- C1-C6-C(>=O)OR, halo-alquil-C1-C6-, R(R')N-alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-,- C(>=O)N(H)R, -C(>=O)N(R)R', -C(>=O)OR, -N(R)R' o un grupo -N(H)C(>=O)N(R)R'; R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi-C1-C6-, alquil-C1-C6-, haloalquil- C1-C6-, -N(R)R', -N(H)C(>=O)R, -N(R)C(>=O)R', -OR u -O(C>=O)R; R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un -CN, -C(>=O)N(H)R, -C(>=O)N(R)R', -N(R)R', - N(H)C(>=O)N(R)R', -N(R)C(>=O)N(R')R"; R, R' y R" son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Description

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DESCRIPCIÓN

Imidazopirazinas 2-sustituidas para uso como inhibidores de Mps-1 y TKK en el tratamiento de trastornos hiper

proliferativos

La presente invención se refiere a compuestos de imidazopirazina sustituidos de fórmula general (I) según se

5 describe y define en esta memoria, a métodos de y compuestos intermedios para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

10 La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben la quinasa Mps-1 (huso monopolar 1) (también conocida como tirosina treonina quinasa, TTK). Mps-1 es una quinasa Ser/Thr de doble especificidad que desempeña un papel clave en la activación del punto de control mitótico (también conocido como punto de control de huso, punto de control de ensamblaje de huso), garantizando con ello una segregación cromosómica adecuada durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada una de las células en división tiene que garantizar

15 una separación igual de los cromosomas replicados en las dos células hijas. Tras la entrada en la mitosis, los cromosomas se unen en sus cinetocoros a los microtúbulos del huso mitótico. El punto de control mitótico es un mecanismo de vigilancia que es activo mientras que los cinetocoros no unidos estén presentes y evita que las células mitóticas entren en anafase y, con ello, completen la división celular con cromosomas no unidos [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol.

20 2007, 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros están unidos de una manera anfitélica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitótico, se satisface el punto de control y la célula entra en anafase y continúa a través de la mitosis. El punto de control mitótico consiste en una red compleja de un cierto número de proteínas esenciales, incluidos miembros de las familias MAD (deficiente en arresto mitótico, MAD 1-3) y Bub (gemación desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, quinasa Mps-1, así como otros componentes, muchos de éstos

25 que son sobre-expresados en células en proliferación (p. ej., células cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel esencial de actividad de la quinasa Mps-1 en la señalización del punto de control mitótico ha sido demostrado mediante silenciamiento mediado por shARN, la genética química, así como inhibidores químicos de la quinasa Mps-1 [Jelluma N et al., PLoS ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al. , Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-1076; Schmidt M et al., EMBO Reports,

30 2005, 6, 866-72]. Existe una amplia evidencia que vincula una función del punto de control mitótico reducida pero incompleta con aneuploidía y tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. En contraposición, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de control mitótico resulta en una segregación da lugar a una grave segregación errónea de los cromosomas y

35 a la inducción de la apoptosis en células tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cáncer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Por lo tanto, la abrogación del punto de control mitótico a través de la inhibición farmacológica de la quinasa Mps-1 u otros componentes del punto de control mitótico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias, y tumores

40 malignos linfoides u otros trastornos asociados con una proliferación celular incontrolada.

Fármacos anti-mitóticos establecidos tales como los alcaloides vinca, taxanos o epotilones activan el punto de control de ensamblaje de huso (SAC) induciendo un arresto mitótico ya sea estabilizando o desestabilizando la dinámica de los microtúbulos. Este arresto evita la separación de cromátidas hermanas para formar las dos células hijas. Un arresto prolongado en la mitosis obliga a una célula ya sea a una salida mitótica sin citocinesis o a una

45 catástrofe mitótica que conduce a la muerte de la célula. En contraposición, los inhibidores de Mps1 inducen una inactivación del SAC que acelera el progreso de las células a través de la mitosis, resultando en una grave segregación errónea de los cromosomas y finalmente en la muerte de la célula.

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de MPS1 deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de

50 trastornos asociados con procesos celulares potenciados proliferativos incontrolados tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares o enfermedades fúngicas en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Por lo tanto, los inhibidores de MPS1 representan compuestos valiosos que deberían complementar las opciones 55 terapéuticas, ya sea como agentes únicos o en combinación con otros fármacos.

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estando dicho grupo alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4-C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril-o -NH2 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R8;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

5 R5 representa un grupo HO-, -NH2, alquil-C1-C6-, -alquil-C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquil-C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquil-C1-C6-C(=O)OR, halo-alquil-C1-C6-, R(R’)N-alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-,-C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)OR, -N(R)R’ o un grupo -N(H)C(=O)N(R)R';

R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi-C1-C6-, alquil-C1-C6-, haloalquil-C1-C6-, -N(R)R’, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -OR u -O(C=O)R;

10 R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -N(R)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R";

R, R' y R" son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo -alquil C1-C6-;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

15 De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), supra, en los que:

R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de unión con el resto de la molécula, en donde Z es un átomo de hidrógeno, o un alquil-C1-C6-que está opcionalmente sustituido, de manera igual o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R7;

R2: representa un grupo

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en que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en que R6a, R6b, R6c, R6d

representan un átomo de hidrógeno; y

R6e: representa un grupo ciclopropilo;

25: R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-,

heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4-

C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril-, o un grupo -NH2;

estando: dicho grupo alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-,

heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4-C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo,

30: heteroaril-, -NH2 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R8;

R4: es un átomo de hidrógeno;

R5: representa un grupo HO-, -NH2, alquil-C1-C6-, -alquil-C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquil-C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquil-

C1-C6-C(=O)OR,: halo-alquil-C1-C6-, R(R’)N-alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-,

35: C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)OR, -N(R)R’ o un grupo -N(H)C(=O)N(R)R';

R7: representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi-C1-C6-, alquil-C1-C6-, halo

alquil-C1-C6-, -N(R)R’, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -OR u -O(C=O)R;

R8: representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -N(R)R’, -

N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R";

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en que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en que

R6e

representa un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido, de forma idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados entre: 5 hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquil-C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alquil-C1-C6-;

En una forma de realización de los aspectos arriba mencionados, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde:

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C410 C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril-, o un grupo -NH2;

estando dicho grupo alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4-C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril-, -NH2 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R8.

En una forma de realización de los aspectos arriba mencionados, la invención se refiere a compuestos de fórmula 15 (I), en donde:

R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquil-C1-C6-o aril-.

R5 representa un grupo HO-, -NH2, alquil-C1-C6-, alquil-C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquil-C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquil20 C1-C6-C(=O)OR, halo-alquil-C1-C6-, R(R’)N-alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-,-C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)OR, -N(R)R’ o un grupo -N(H)C(=O)N(R)R';

R6a, R6b, R6c, R6d

25 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-, halo-alquil-C1-C6-, R(R’)N-alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-, halo-alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-, -OR.

30 R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi-C1-C6-, alquil-C1-C6-, haloalquil-C1-C6-, -N(R)R’, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -OR u -O(C=O)R.

R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -N(R)R’, 35 N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R".

R, R' y R" son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C1-C6-;

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En una forma de realización de los aspectos arriba mencionados, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las realizaciones arriba mencionadas, en forma de un estereoisómero, un 5 tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Se ha de entender que la presente invención se refiere a cualquier sub-combinación dentro de cualquier forma de realización de la presente invención de compuestos de fórmula general (I), supra.

Más particularmente todavía, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I) que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, infra.

10 De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre métodos de preparar compuestos de la presente invención, comprendiendo dichos métodos las etapas según se describen en la Sección Experimental en esta memoria.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general (I), en particular en el método descrito en

15 esta memoria. En particular, la presente invención cubre:

-compuestos de fórmula general (6):

y 20 compuestos de fórmula general (4)

De acuerdo con todavía otro aspecto, la presente invención cubre el uso:

-de los compuestos intermedios de fórmula general (13)

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en que R1, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) supra, y Q es un grupo lábil, tal como átomos de cloro, bromo o yodo; para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según se define supra.

SECCION EXPERIMENTAL

Tal como se mencionó supra, otro aspecto de la presente invención es un método que puede ser utilizado para preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención. La siguiente Tabla muestra las abreviaturas utilizadas en este párrafo y en la sección de Ejemplos. Formas de pico de RMN se expresan tal y como aparecen en los espectros, no se han considerado posibles efectos de orden superior.

Abreviatura: Significado

Ac: acetilo

Br: ancho

C: ciclo-

D: Doblete

Dd: doblete de dobletes

DCM: diclorometano

DIPEA: N,N-diisopropiletilamina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

Dppf: 1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno

EDC: N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida

Eq: equivalente

ESI: ionización por electroproyección

M: multiplete

MS: espectometría de masas

MW: peso molecular

NBS: N-bromosuccinimida

NMP: N-metilpirrolidinona

NMR: espectroscopía de resonancia magnética nuclear; los desplazamientos químicos (δ) se dan en ppm.

Pd(dppf)Cl2: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II)

Pd(AOc)2: acetato de paladio(II)

POCl3: oxicloruro de fósforo

P(oTol)3: tri-o-tolilfosfina

Q: cuartete

Rt: temperatura ambiente

RT: tiempo de retención en minutos

S: singlete

Sept: septete

T: triplete

TEA: trietilamina

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

UPLC: Cromatografía líquida de ultra-alta resolución

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Los esquemas y procesos descritos más adelante ilustran rutas sintéticas generales para los compuestos de fórmula general (I) de la invención y no pretenden ser limitativos. Es obvio para la persona experta en la técnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifica en los Esquemas se puede modificar de diversas maneras. El orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas, por lo tanto, no pretende ser limitativo. Además, la 15 interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4 o R5 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, la reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por la persona experta en la técnica. Estas transformaciones incluyen las que introducen una funcionalidad que permite una interconversión adicional de sustituyentes. Grupos protectores 20 apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por la persona experta en la técnica (véase, por ejemplo

T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999). Ejemplos específicos se describen en los párrafos subsiguientes. Además, es posible realizar dos o más etapas sucesivas sin que se realice un tratamiento entre dichas etapas, p. ej., una reacción "en un solo recipiente", como es bien conocido por la persona experta en la técnica.

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Claims

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14. Un compuesto de fórmula general (6):

en que R2, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

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5.
15. Un compuesto de fórmula general (4):

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en que R1, R2, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
16. Uso de un compuesto de fórmula general (13)

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en que R1, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5., y Q es un grupo lábil, tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, en la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

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