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ES2544580T3 - Método para preparar hipoalérgenos - Google Patents

Método para preparar hipoalérgenos Download PDF

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ES2544580T3
ES2544580T3 ES08709295.3T ES08709295T ES2544580T3 ES 2544580 T3 ES2544580 T3 ES 2544580T3 ES 08709295 T ES08709295 T ES 08709295T ES 2544580 T3 ES2544580 T3 ES 2544580T3
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ES
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leu
allergenic
glu
polypeptide
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ES08709295.3T
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English (en)
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Sirpa JYLHÄ
Merja Niemi
Juha Rouvinen
Marja-Leena Laukkanen
Kristiina Takkinen
Hans SÖDERLUND
Soili MÄKINEN-KILJUNEN
Tari Haahtela
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DESENTUM Oy
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DESENTUM Oy
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Abstract

Método para la producción de un polipéptido alergénico modificado, comprendiendo el método las etapas de: (a) modificar una secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido alergénico que comprende una superficie plana de modo que en el polipéptido expresado a partir del ácido nucleico modificado, la estructura de la superficie plana de dicho polipéptido está alterada; (b) expresar o producir el polipéptido alergénico modificado a partir del ácido nucleico modificado; y (c) seleccionar aquellos polipéptidos alergénicos modificados frente a los cuales un anticuerpo IgE específico de dicho polipéptido alergénico presenta una afinidad al menos diez veces inferior; en donde dicha superficie plana tiene un área de 600-900 Å2 y se determina mediante análisis con ordenador como que es el epítopo alergénico de la ß-lactoglobulina definido por la estructura o las coordenadas 3D de los aminoácidos de la ß-lactoglobulina (SEQ ID NO: 8) Val43-Lys47 y Leu57-Gln59 en un inmunocomplejo de anticuerpo-ß-lactoglobulina según la Tabla VIII.

Description

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cadena beta A y Glu44 de la cadena beta B en un inmunocomplejo de anticuerpo y β-lactoglobulina.
La presente memoria descriptiva describe además un método para identificar una molécula que se une a un epítopo alergénico de un alérgeno; que comprende las etapas de: (a) poner en contacto una partícula, tal como una partícula de virus, que comprende el epítopo alergénico y una molécula ligante candidata; (b) aislar las moléculas ligantes candidatas que sean capaces de unirse a dicho epítopo alergénico. Preferiblemente, dicho alérgeno es βlactoglobulina, dicha molécula es un péptido y dicho epítopo alergénico es la superficie plana tal y como se ha definido anteriormente; más preferiblemente la superficie plana está definida por la estructura o las coordenadas 3D de los aminoácidos de β-lactoglobulina Val43-Lys47 y Leu57-Gln59 y/o los aminoácidos alrededor de estos aminoácidos en un inmunocomplejo de anticuerpo y β-lactoglobulina. Una buena metodología para este método es el uso de cromatografía de afinidad.
Escrutinio cristalográfico e in silico
La estructura tridimensional del epítopo alergénico de β-lactoglobulina se define por un conjunto de coordenadas de la estructura tal y como se indica a continuación. La expresión "coordenadas de la estructura" se refiere a coordenadas cartesianas obtenidas a partir de ecuaciones matemáticas relacionadas con los patrones obtenidos con la difracción de un haz monocromático de rayos X por los átomos (centros de dispersión) del epítopo alergénico de β-lactoglobulina en forma de cristal de un inmunocomplejo anticuerpo-alérgeno. Los datos de la difracción se utilizan para calcular un mapa de la densidad electrónica de la unidad repetitiva del cristal. Los mapas de densidad electrónica se utilizan entonces para establecer las posiciones de los átomos individuales del epítopo alergénico de β-lactoglobulina.
Los expertos en la técnica entenderán que un conjunto de coordenadas de la estructura para una proteína o un complejo proteico o una porción del mismo, es un conjunto de puntos relativos que define una forma en tres dimensiones. Por lo tanto, es posible que un conjunto de coordenadas completamente diferente pueda definir una forma similar o idéntica. Por otra parte, ligeras variaciones de las coordenadas individuales tendrán poco efecto sobre la forma global.
Las variaciones de las coordenadas mencionadas anteriormente se pueden generar debido a manipulaciones matemáticas de las coordenadas de la estructura. Por ejemplo, las coordenadas de la estructura establecida se podrían manipular a continuación, mediante permutaciones cristalográficas de las coordenadas de la estructura, fraccionamiento de las coordenadas de la estructura, adiciones o sustracciones de números enteros a conjuntos de las coordenadas de la estructura, inversión de las coordenadas de la estructura o cualquier combinación de las anteriores.
Alternativamente, las modificaciones de la estructura cristalina debidas a mutaciones, adiciones, sustituciones y/o deleciones de aminoácidos, u otros cambios en cualquiera de los componentes que forman el cristal, también podrían ser responsables de variaciones en las coordenadas de la estructura. Si tales variaciones están dentro de un error estándar aceptable, en comparación con las coordenadas originales, la forma tridimensional resultante se considera que es la misma.
Por lo tanto, diversos análisis computacionales son necesarios para determinar si una molécula o un complejo molecular o una porción del mismo es suficientemente similar a todo el epítopo alergénico de β-lactoglobulina o a partes del mismo descrito en esta memoria, como para que se considere el mismo. Estos análisis se pueden llevar a cabo en aplicaciones de programas informáticos actuales, tales como la aplicación de Similitud Molecular de QUANTA (Molecular Simulations Inc., San Diego, CA), versión 4.1, y como se describe en la Guía del usuario que se acompaña.
Una vez que se han determinado las coordenadas de la estructura de un cristal proteico, son útiles para la resolución de las estructuras de otros cristales, especialmente cristales de otras proteínas similares.
Por tanto, de acuerdo con la presente memoria descriptiva, las coordenadas de la estructura del epítopo alergénico de β-lactoglobulina y porciones del mismo se almacenan en un medio de almacenamiento legible por ordenador. Tales datos se pueden utilizar para una variedad de fines, tales como descubrir fármacos y el análisis cristalográfico por rayos X o la cristalización de proteínas.
Por primera vez, la presente memoria descriptiva describe el uso de técnicas de diseño de fármacos basadas en la estructura o racionales, para diseñar, seleccionar y sintetizar entidades químicas, incluyendo compuestos inhibidores que son capaces de unirse al epítopo alergénico de β-lactoglobulina, o a cualquier porción del mismo.
Los expertos en la técnica se darán cuenta de que la asociación de ligandos o sustratos naturales con los puntos de unión de sus receptores o enzimas correspondientes, es la base de muchos mecanismos de acción biológicos. La expresión "sitio de unión", tal y como se usa en este memoria, se refiere a una región de una molécula o un complejo molecular que, como resultado de su forma, se asocia favorablemente con otra entidad o compuesto químico. Del mismo modo, muchos fármacos ejercen sus efectos biológicos mediante la asociación con los puntos de unión de receptores y enzimas. Tales asociaciones pueden tener lugar con todas las partes o cualquier parte de los puntos de unión. Una comprensión de tales asociaciones ayudará a realizar el diseño de moléculas tales como
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lejano de la BLG natural (nBLG, Sigma), rBLG-His6 y los mutantes de rBLG-His6 se midió con un espectropolarímetro Jasco J-715 a 20ºC, controlado con un termostato Peltier (Jasco PTC-348WI) usando una celda de cuarzo de 1 mm. Las concentraciones de las proteínas eran 1 mg/ml para nBLG, 0,25 mg/ml para rBLG-His6, 1,3 mg/ml para rBLG-His6 T18Y y 0,93 mg/ml para el mutante rBLG-His6 T18Y/E45Y/L57Y. Los espectros de DC mostrados son los promedios de tres mediciones (Fig. 21).
V. Caracterización de la unión de Fab D1 de IgE a rBLGs mediante ELISA
En primer lugar se biotinilaron las rBLGs. La biotinilación de las rBLGs se realizó con sulfo-NHS-LC-biotina (Pierce) en una relación molar de biotina 2 mol: proteína 1 mol en Hepes 10 mM, 0,9% de NaCl durante 30 min a TA con agitación suave. La biotina sin reaccionar se eliminó usando columnas de desalación Econo Pac 10 DG (Bio-Rad). La incorporación de la biotina a las rBLGs se analizó mediante transferencia Western usando detección SA-AFOS.
A continuación, 1 µg de nBLG, rBLG-His6, mutantes de rBLG-His6 T18Y biotinilados en 110 µl de 0,5% de BSA/PBS se inmovilizó sobre los pocillos de microtitulación con estreptavidina (Roche) durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadieron 100 µl de anticuerpo anti-Fab D1 de BLG (1,6 mg/ml) diluido 1:15000 en 0,5% de BSA, PBS, a los pocillos lavados. Después de una 1 h de incubación, los pocillos se lavaron tres veces con PBS. La detección de las BLGs se llevó a cabo usando anticuerpo de cabra anti-kappa humano conjugado con AFOS (Southern Biotech). Después se añadió sustrato de p-nitrofenilfosfato (Sigma) a los pocillos (2 mg/ml en tampón de dietanolamina). La absorbancia a una longitud de onda de 405 nm se midió 20 minutos después de añadir el sustrato (Fig. 22).
El análisis ELISA con las muestras de suero (dilución 1:8 en 0,5% de BSA, PBS) se realizó como anteriormente, excepto que la IgE unida procedente del suero de un paciente alérgico se detectó con anticuerpo anti-IgE humana de cabra conjugada con AFOS (Southern Biotech). Las absorbancias se midieron a 405 nm después de una incubación durante 2 h tras haber añadido el sustrato (Fig. 23).
VI. Análisis de la cinética de la unión
Las constantes de asociación y disociación de Fab D1 de IgE frente a nBLG, rBLG-His6 y sus mutantes se midieron por BIAcore. Las BLGs biotiniladas se inmovilizaron en tampón HBS (Hepes 10 mM, NaCl 0,15 M, EDTA 3,4 mM, 0,005% de tensioactivo P20 de BIAcore, pH 7,4) y a una concentración de 1 µg/ml sobre el chip biosensor de estreptavidina, dando como resultado una superficie de aproximadamente 400-500 RU. La nBLG biotinilada se inmovilizó solamente con 200 RU sobre la superficie del chip de SA. La cinética de la unión del Fab D1 de IgE purificado se analizó con un caudal de 30 µl/min con las concentraciones 138,9 nM, 69,6 nM, 34,8 nM, 17,4 nM, 8,7 nM, 4,3 nM, 2,2 y 1,1 nM. La regeneración de la superficie de BLG se realizó con nBLG 100 µM (Sigma). Las curvas de unión de la solución de Fab D1 de IgE 69,6 nM se muestran en la Figura 24.
TABLA I: Cebadores utilizados para la síntesis de ADNc y amplificación por PCR de la región Fd de IgE humana.
Cε1: 5'-GCTGAAGGTTTTGTTGTCGACCCAGTC -3'
CεNotI: 5'-GAATGGTGCGGCCGCGCTGAAGGTTTTGTTGTCG -3'
VH1a: 5'-ATGGCCGCAGCTCAGGTKCAGCTGGTGCAG -3'
VH1b: 5'-ATGGCCGCAGCTCAGGTCCAGCTTGTGCAG -3'
VH1c: 5'-ATGGCCGCAGCTSAGGTCCAGCTGGTACAG -3'
VH1d: 5'-ATGGCCGCAGCTCARATGCAGCTGGTGCAG -3'
VH2a: 5'-ATGGCCGCAGCTCAGATCACCTTGAAGGAG -3'
VH2b: 5'-ATGGCCGCAGCTCAGGTCACCTTGARGGAG -3'
VH3a: 5'-ATGGCCGCAGCTGARGTGCAGCTGGTGGAG -3'
VH3b: 5'-ATGGCCGCAGCTCAGGTGCAGCTGGTGGAG -3'
VH3c: 5'-ATGGCCGCAGCTGAGGTGCAGCTGTTGGAG -3'
VH4a: 5'-ATGGCCGCAGCTCAGSTGCAGCTGCAGGAG -3'
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Vλ3a: 5'-ATGGCAGCGGCTTCCTATGWGCTGACTCAG -3' Vλ3b: 5'-ATGGCAGCGGCTTCCTATGAGCTGACACAG -3' Vλ3c: 5'-ATGGCAGCGGCTTCTTCTGAGCTGACTCAG -3' Vλ3d: 5'-ATGGCAGCGGCTTCCTATGAGCTGATGCAG -3' Vλ4 : 5'-ATGGCAGCGGCTCAGCYTGTGCTGACTCAA -3' Vλ5 : 5'-ATGGCAGCGGCTCAGSCTGTGCTGACTCAG -3' Vλ6 : 5'-ATGGCAGCGGCTAATTTTATGCTGACTCAG -3' Vλ7 : 5'-ATGGCAGCGGCTCAGRCTGTGGTGACTCAG -3' Vλ8 : 5'-ATGGCAGCGGCTCAGACTGTGGTGACCCAG -3' Vλ4/9: 5'-ATGGCAGCGGCTCWGCCTGTGCTGACTCAG -3' Vλ10: 5'-ATGGCAGCGGCTCAGGCAGGGCTGACTCAG -3'
TABLA III: Cebadores utilizados para la amplificación con PCR de las regiones variables humanas de la cadena pesada. VH1: 5'-ATTTACTCGAGTGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCC -3' VH2: 5'-ATTTACTCGAGTGAAGAGACGGTGACCATTGTCCC -3' VH3: 5'-ATTTACTCGAGTGAGGAGACGGTGACCAGGGTTCC -3' VH4: 5'-ATTTACTCGAGTGAGGAGACGGTGACCGTGGTCCC -3' VH1A: 5'-TTACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCGCAGCT -3'
TABLA IV Cebadores utilizados para la amplificación con PCR de las regiones variables humanas de las cadenas ligeras.
Vκ1: 5'-TTATAGAGCTCGACATCCAGATGACCCAGTCTCC -3' Vκ2: 5'-TTATAGAGCTCGATGTTGTGATGACTCAGTCTCC -3' Vκ3: 5'-TTATAGAGCTCGAAATTGTGTTGACGCAGTCTCC -3' Vκ4: 5'-TTATAGAGCTCGACATCGTGATGACCCAGTCTCC -3' Vκ5: 5'-TTATAGAGCTCGAAACGACACTCACGCAGTCTCC -3' Vκ6: 5'-TTATAGAGCTCGAAATTGTGCTGACTCAGTCTCC -3' Vκ7: 5'-TATAAGCGGCCGCACGTTTGATTTCCACCTTGGTCCC -3' Vκ8: 5'-TATAAGCGGCCGCACGTTTGATCTCCAGCTTGGTCCC -3'
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Vκ9:
5'-TATAAGCGGCCGCACGTTTGATATCCACTTTGGTCCC -3'
Vκ10:
5'-TATAAGCGGCCGCACGTTTGATCTCCACCTTGGTCCC -3'
Vκ11:
5'-TATAAGCGGCCGCACGTTTAATCTCCAGTCGTGTCCC -3'
Vλ1:
5'-ATTTAGAGCTCCAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCC -3'
Vλ2:
5'-ATTTAGAGCTCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGC -3'
Vλ3:
5'-ATTTAGAGCTCTCCTATGTGCTGACTCAGCCACC -3'
Vλ4:
5'-ATTTAGAGCTCTCTTCTGAGCTGACTCAGGACCC -3'
Vλ5:
5'-ATTTAGAGCTCCACGTTATACTGACTCAACCGCC -3'
Vλ6:
5'-ATTTAGAGCTCCAGGCTGTGCTCACTCAGCCGTC -3'
Vλ7:
5'-ATTTAGAGCTCAATTTTATGCTGACTCAGCCCCA -3'
Vλ8:
5'-ATATTGCGGCCGCACCTAGGACGGTGACCTTGGTCCC -3'
Vλ9:
5'-ATATTGCGGCCGCACCTAGGACGGTCAGCTTGGTCCC -3'
Vλ10:
5'-ATATTGCGGCCGCACCTAAAACGGTGAGCTGGGTCCC-3'
TABLA V: Cebadores utilizados para la amplificación con PCR de las regiones Fd humanas con subtipo IgE e IgG1.
5'Cε: 5'-GCTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACACAGAGCCCATCCG-3'
3'Vε:
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5'Cγ: 5'-GGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCC-3' 3'Cγ:
imagen15
5'Vε:
5'-ACTCATTAGGCACCCCAGGC-3'
3'Vε:
5'-TGAGGAGACGGTGACC-3'
5'Cκ:
5'-CGAACTGTGGCTGCACC-3'
3'Cκ:
5'-AGGTAGGGCGCGCCTTAACACTCTCCCCTGTTGAAGC-3'
5'Cκ:
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Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
134 C TYR A 20 -13,138 6,087 -16,419 1,00 8,31 A
ÁTOMO
135 O TYR A 20 -14,338 5,909 -16,185 1,00 9,09 A
ÁTOMO
136 N SER A 21 -12,227 6,279 -15,470 1,00 7,65 A
ÁTOMO
137 CA SER A 21 -12,604 6,334 -14,059 1,00 7,21 A
ÁTOMO
138 CB SER A 21 -11,463 5,836 -13,169 1,00 7,63 A
ÁTOMO
139 OG SER A 21 -11,239 4,436 -13,360 1,00 8,81 A
ÁTOMO
140 C SER A 21 -12,891 7,792 -13,745 1,00 7,24 A
ÁTOMO
141 O SER A 21 -11,968 8,573 -13,525 1,00 7,82 A
ÁTOMO
142 N LEU A 22 -14,173 8,151 -13,722 1,00 7,35 A
ÁTOMO
143 CA LEU A 22 -14,608 9,525 -13,458 1,00 6,56 A
ÁTOMO
144 CB LEU A 22 -16,067 9,703 -13,891 1,00 6,94 A
ÁTOMO
145 CG LEU A 22 -16,419 10,956 -14,702 1,00 8,26 A
ÁTOMO
146 CD1 LEU A 22 -17,899 11,308 -14,465 1,00 10,43 A
ÁTOMO
147 CD2 LEU A 22 -15,548 12,118 -14,299 1,00 6,27 A
ÁTOMO
148 C LEU A 22 -14,500 9,946 -12,003 1,00 6,17 A
ÁTOMO
149 O LEU A 22 -14,001 11,027 -11,707 1,00 6,09 A
ÁTOMO
150 N ALA A 23 -14,981 9,081 -11,112 1,00 5,52 A
ÁTOMO
151 CA ALA A 23 -15,002 9,366 -9,686 1,00 5,14 A
ÁTOMO
152 CB ALA A 23 -16,360 9,993 -9,308 1,00 1,05 A
ÁTOMO
153 C ALA A 23 -14,780 8,092 -8,884 1,00 6,08 A
ÁTOMO
154 O ALA A 23 -15,039 6,983 -9,372 1,00 5,25 A
ÁTOMO
155 N MET A 24 -14,293 8,244 -7,654 1,00 � ,12 A
ÁTOMO
156 CA MET A 24 -14,073 7,086 -6,810 1,00 7,92 A
ÁTOMO
157 CB MET A 24 -12,682 6,499 -7,065 1,00 10,53 A
ÁTOMO
158 CG MET A 24 -11,538 7,490 -6,968 1,00 13,91 A
ÁTOMO
159 SD MET A 24 -9,954 6,748 -7,475 1,00 19,85 A
ÁTOMO
160 CE MET A 24 -10,155 6,742 -9,241 1,00 16,62 A
ÁTOMO
161 C MET A 24 -14,258 7,449 -5,347 1,00 7,96 A
25
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04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
162 O MET A 24 -14,166 8,621 -4,975 1,00 7,86 A
ÁTOMO
163 N ALA A 25 -14,543 6,440 -4,525 1,00 6,87 A
ÁTOMO
164 CA ALA A 25 -14,753 6,647 -3,098 1,00 5,96 A
ÁTOMO
165 CB ALA A 25 -16,233 6,907 -2,810 1,00 5,94 A
ÁTOMO
166 C ALA A 25 -14,286 5,410 -2,362 1,00 5,84 A
ÁTOMO
167 O ALA A 25 -14,196 4,337 -2,949 1,00 6,04 A
ÁTOMO
168 N ALA A 26 -13,973 5,568 -1,081 1,00 5,75 A
ÁTOMO
169 CA ALA A 26 -13,513 4,456 -0,264 1,00 6,01 A
ÁTOMO
170 CB ALA A 26 -12,011 4,329 -0,363 1,00 3,18 A
ÁTOMO
171 C ALA A 26 -13,927 4,664 1,185 1,00 7,89 A
ÁTOMO
172 O ALA A 26 -14,186 5,795 1,612 1,00 4,99 A
ÁTOMO
173 N SER A 27 -13,982 3,567 1,938 1,00 10,42 A
ÁTOMO
174 CA SER A 27 -14,376 3,623 3,336 1,00 12,99 A
ÁTOMO
175 CB SER A 27 -14,720 2,216 3,850 1,00 13,33 A
ÁTOMO
176 OG SER A 27 -13,559 1,482 4,189 1,00 16,45 A
ÁTOMO
177 C SER A 27 -13,286 4,252 4,205 1,00 14,05 A
ÁTOMO
178 O SER A 27 -13,582 4,820 5,249 1,00 13,73 A
ÁTOMO
179 N ASP A 28 -12,033 4,148 3,772 1,00 16,92 A
ÁTOMO
180 CA ASP A 28 -10,907 4,709 4,515 1,00 19,69 A
ÁTOMO
181 CB ASP A 28 -9,980 3,601 5,011 1,00 22,47 A
ÁTOMO
182 CG ASP A 28 -10,467 2,984 6,309 1,00 27,75 A
ÁTOMO
183 OD1 ASP A 28 -11,704 3,020 6,564 1,00 28,49 A
ÁTOMO
184 OD2 ASP A 28 -9,616 2,448 7,069 1,00 31,52 A
ÁTOMO
185 C ASP A 28 -10,124 5,674 3,652 1,00 19,92 A
ÁTOMO
186 O ASP A 28 -9,742 5,342 2,531 1,00 20,07 A
ÁTOMO
187 N ILE A 29 -9,873 6,866 4,188 1,00 19,78 A
ÁTOMO
188 CA ILE A 29 -9,152 7,909 3,468 1,00 19,41 A
ÁTOMO
189 CB ILE A 29 -8,901 9,120 4,384 1,00 18,35 A
26
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E08709295
04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
302 N GLU A 44 -9,233 1,144 -17,817 1,00 17,63 A
ÁTOMO
303 CA GLU A 44 -9,023 1,628 -19,175 1,00 18,37 A
ÁTOMO
304 CB GLU A 44 -7,540 1,600 -19,526 1,00 17,78 A
ÁTOMO
305 CG GLU A 44 -6,700 2,474 -18,632 1,00 19,02 A
ÁTOMO
306 CD GLU A 44 -5,327 2,720 -19,212 1,00 22,11 A
ÁTOMO
307 OE1 GLU A 44 -4,657 1,733 -19,630 1,00 22,53 A
ÁTOMO
308 OE2 GLU A 44 -4,912 3,905 -19,239 1,00 22,89 A
ÁTOMO
309 C GLU A 44 -9,776 0,792 -20,180 1,00 17,64 A
ÁTOMO
310 O GLU A 44 -10,422 1,325 -21,078 1,00 16,88 A
ÁTOMO
311 N GLU A 45 -9,704 -0,519 -19,994 1,00 18,74 A
ÁTOMO
312 CA GLU A 45 -10,335 -1,452 -20,898 1,00 20,81 A
ÁTOMO
313 CB GLU A 45 -9,283 -1,935 -21,902 1,00 21,48 A
ÁTOMO
314 CG GLU A 45 -9,777 -2,219 -23,312 1,00 25,33 A
ÁTOMO
315 CD GLU A 45 -9,527 -1,059 -24,264 1,00 27,54 A
ÁTOMO
316 OE1 GLU A 45 -8,411 -0,490 -24,239 1,00 27,39 A
ÁTOMO
317 OE2 GLU A 45 -10,440 -0,720 -25,050 1,00 29,46 A
ÁTOMO
318 C GLU A 45 -10,932 -2,658 -20,163 1,00 21,59 A
ÁTOMO
319 O GLU A 45 -10,384 -3,141 -19,163 1,00 20,49 A
ÁTOMO
320 N LEU A 46 -12,065 -3,129 -20,673 1,00 23,36 A
ÁTOMO
321 CA LEU A 46 -12,732 -4,308 -20,138 1,00 25,89 A
ÁTOMO
322 CB LEU A 46 -14,129 -3,968 -19,595 1,00 24,67 A
ÁTOMO
323 CG LEU A 46 -14,163 -3,256 -18,243 1,00 22,90 A
ÁTOMO
324 CD1 LEU A 46 -15,589 -3,016 -17,823 1,00 22,10 A
ÁTOMO
325 CD2 LEU A 46 -13,418 -4,094 -17,209 1,00 23,07 A
ÁTOMO
326 C LEU A 46 -12,831 -5,297 -21,301 1,00 27,65 A
ÁTOMO
327 O LEU A 46 -13,572 -5,079 -22,255 1,00 27,18 A
ÁTOMO
328 N LYS A 47 -12,058 -6,373 -21,213 1,00 31,02 A
ÁTOMO
329 CA LYS A 47 -12,015 -7,396 -22,240 1,00 34,48 A
31
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E08709295
04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
414 CB LEU A 58 -6,504 -0,928 -14,350 1,00 21,17 A
ÁTOMO
415 CG LEU A 58 -5,911 -2,034 -13,479 1,00 20,12 A
ÁTOMO
416 CD1 LEU A 58 -4,774 -1,473 -12,644 1,00 20,35 A
ÁTOMO
417 CD2 LEU A 58 -6,988 -2,595 -12,557 1,00 20,30 A
ÁTOMO
418 C LEU A 58 -4,398 0,017 -15,285 1,00 24,46 A
ÁTOMO
419 O LEU A 58 -3,354 -0,557 -15,597 1,00 22,97 A
ÁTOMO
420 N GLN A 59 -4,435 1,179 -14,632 1,00 27,45 A
ÁTOMO
421 CA GLN A 59 -3,225 1,893 -14,215 1,00 29,95 A
ÁTOMO
422 CB GLN A 59 -3,066 3,199 -15,014 1,00 30,32 A
ÁTOMO
423 CG GLN A 59 -3,110 3,066 -16,533 1,00 29,93 A
ÁTOMO
424 CD GLN A 59 -1,849 2,471 -17,121 1,00 31,13 A
ÁTOMO
425 OE1 GLN A 59 -1,779 2,205 -18,322 1,00 31,40 A
ÁTOMO
426 NE2 GLN A 59 -0,839 2,265 -16,283 1,00 30,58 A
ÁTOMO
427 C GLN A 59 -3,297 2,234 -12,723 1,00 31,07 A
ÁTOMO
428 O GLN A 59 -4,370 2,495 -12,190 1,00 29,29 A
ÁTOMO
429 N LYS A 60 -2,146 2,228 -12,063 1,00 35,25 A
ÁTOMO
430 CA LYS A 60 -2,064 2,563 -10,648 1,00 40,05 A
ÁTOMO
431 CB LYS A 60 -2,547 1,406 -9,772 1,00 41,46 A
ÁTOMO
432 CG LYS A 60 -1,838 0,098 -10,010 1,00 44,79 A
ÁTOMO
433 CD LYS A 60 -2,453 -1,010 -9,156 1,00 47,46 A
ÁTOMO
434 CE LYS A 60 -1,904 -2,379 -9,554 1,00 49,65 A
ÁTOMO
435 NZ LYS A 60 -2,316 -3,473 -8,616 1,00 51,45 A
ÁTOMO
436 C LYS A 60 -0,633 2,919 -10,297 1,00 42,65 A
ÁTOMO
437 O LYS A 60 0,304 2,379 -10,884 1,00 42,07 A
ÁTOMO
438 N TRP A 61 -0,471 3,837 -9,347 1,00 46,96 A
ÁTOMO
439 CA TRP A 61 0,852 4,285 -8,938 1,00 51,03 A
ÁTOMO
440 CB TRP A 61 0,742 5,554 -8,081 1,00 53,76 A
ÁTOMO
441 CG TRP A 61 1,987 6,403 -8,115 1,00 57,70 A
35
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04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
442 CD2 TRP A 61 2,192 7,602 -8,887 1,00 59,81 A
ÁTOMO
443 CE2 TRP A 61 3,526 8,021 -8,660 1,00 60,30 A
ÁTOMO
444 CE3 TRP A 61 1,380 8,357 -9,752 1,00 61,20 A
ÁTOMO
445 CD1 TRP A 61 3,169 6,160 -7,467 1,00 57,99 A
ÁTOMO
446 NE1 TRP A 61 4,095 7,127 -7,790 1,00 59,69 A
ÁTOMO
447 CZ2 TRP A 61 4,069 9,170 -9,267 1,00 61,29 A
ÁTOMO
448 CZ3 TRP A 61 1,921 9,503 -10,359 1,00 62,02 A
ÁTOMO
449 CH2 TRP A 61 3,254 9,892 -10,112 1,00 61,97 A
ÁTOMO
450 C TRP A 61 1,588 3,181 -8,192 1,00 52,67 A
ÁTOMO
451 O TRP A 61 0,991 2,420 -7,428 1,00 52,42 A
ÁTOMO
452 N GLU A 62 2,892 3,093 -8,438 1,00 55,20 A
ÁTOMO
453 CA GLU A 62 3,733 2,075 -7,817 1,00 57,16 A
ÁTOMO
454 CB GLU A 62 3,580 0,762 -8,579 1,00 57,04 A
ÁTOMO
455 CG GLU A 62 3,574 -0,464 -7,708 1,00 58,73 A
ÁTOMO
456 CD GLU A 62 3,273 -1,727 -8,494 1,00 60,57 A
ÁTOMO
457 OE1 GLU A 62 4,126 -2,144 -9,315 1,00 61,75 A
ÁTOMO
458 OE2 GLU A 62 2,179 -2,305 -8,296 1,00 60,52 A
ÁTOMO
459 C GLU A 62 5,205 2,506 -7,812 1,00 58,20 A
ÁTOMO
460 O GLU A 62 5,873 2,520 -8,851 1,00 58,37 A
ÁTOMO
461 N ASN A 63 5,695 2,856 -6,625 1,00 59,00 A
ÁTOMO
462 CA ASN A 63 7,072 3,309 -6,426 1,00 59,09 �
ÁTOMO
463 CB ASN A 63 8,057 2,146 -6,601 1,00 60,08 A
ÁTOMO
464 CG ASN A 63 9,464 2,490 -6,111 1,00 61,16 A
ÁTOMO
465 OD1 ASN A 63 10,420 1,746 -6,347 1,00 62,06 A
ÁTOMO
466 ND2 ASN A 63 9,591 3,620 -5,416 1,00 60,90 A
ÁTOMO
467 C ASN A 63 7,468 4,452 -7,366 1,00 58,34 A
ÁTOMO
468 O ASN A 63 8,341 4,293 -8,216 1,00 58,61 A
ÁTOMO
469 N GLY A 64 6,824 5,601 -7,206 1,00 57,66 A
36
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E08709295
04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
554 CD LYS A 75 -18,037 -17,459 -14,685 1,00 46,72 A
ÁTOMO
555 CE LYS A 75 -17,517 -18,420 -15,743 1,00 48,20 A
ÁTOMO
556 NZ LYS A 75 -16,030 -18,585 -15,686 1,00 48,26 A
ÁTOMO
557 C LYS A 75 -17,373 -15,962 -11,589 1,00 44,70 A
ÁTOMO
558 O LYS A 75 -16,731 -17,012 -11,561 1,00 45,03 A
ÁTOMO
559 N THR A 76 -18,335 -15,673 -10,720 1,00 45,79 A
ÁTOMO
560 CA THR A 76 -18,704 -16,594 -9,656 1,00 46,49 A
ÁTOMO
561 CB THR A 76 -18,482 -15,931 -8,265 1,00 46,29 A
ÁTOMO
562 OG1 THR A 76 -19,386 -14,829 -8,099 1,00 44,95 A
ÁTOMO
563 CG2 THR A 76 -17,043 -15,425, -8,139 1,00 44,80 A
ÁTOMO
564 C THR A 76 -20,163 -17,048 -9,784 1,00 47,70 A
ÁTOMO
565 O THR A 76 -20,834 -16,742 -10,771 1,00 48,25 A
ÁTOMO
566 N LYS A 77 -20,638 -17,777 -8,775 1,00 48,61 A
ÁTOMO
567 CA LYS A 77 -22,004 -18,290 -8,735 1,00 49,17 A
ÁTOMO
568 CB LYS A 77 -22,063 -19,543 -7,853 1,00 49,66 A
ÁTOMO
569 CG LYS A 77 -21,293 -20,737 -8,418 1,00 50,61 A
ÁTOMO
570 CD LYS A 77 -21,051 -21,797 -7,360 1,00 51,96 A
ÁTOMO
571 CE LYS A 77 -20,127 -22,895 -7,867 1,00 52,72 A
ÁTOMO
572 NZ LYS A 77 -19,518 -23,679 -6,741 1,00 52,80 A
ÁTOMO
573 C LYS A 77 -22,947 -17,220 -8,201 1,00 49,74 A
ÁTOMO
574 O LYS A 77 -24,022 -17,513 -7,675 1,00 50,02 A
ÁTOMO
575 N ILE A 78 -22,516 -15,971 -8,333 1,00 50,28 A
ÁTOMO
576 CA ILE A 78 -23,296 -14,818 -7,895 1,00 50,17 A
ÁTOMO
577 CB ILE A 78 -22,618 -14,092 -6,746 1,00 51,47 A
ÁTOMO
578 CG2 ILE A 78 -23,550 -13,013 -6,193 1,00 50,83 A
ÁTOMO
579 CG1 ILE A 78 -22,241 -15,099 -5,659 1,00 51,83 A
ÁTOMO
580 CD1 ILE A 78 -21,526 -14,477 -4,487 1,00 53,00 A
ÁTOMO
581 C ILE A 78 -23,394 -13,860 -9,072 1,00 49,78 A
40
E08709295
04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
582 O ILE A 78 -22,386 -13,481 -9,656 1,00 50,43 A
ÁTOMO
583 N PRO A 79 -24,613 -13,438 -9,416 1,00 49,21 A
ÁTOMO
584 CD PRO A 79 -25,782 -13,560 -8,530 1,00 48,92 A
ÁTOMO
585 CA PRO A 79 -24,913 -12,530 -10,524 1,00 48,42 A
ÁTOMO
586 CB PRO A 79 -26,114 -11,762 -10,004 1,00 48,75 A
ÁTOMO
587 CG PRO A 79 -26,860 -12,841 -9,308 1,00 49,27 A
ÁTOMO
588 C PRO A 79 -23,803 -11,611 -11,039 1,00 47,58 A
ÁTOMO
589 O PRO A 79 -23,015 -11,999 -11,917 1,00 48,27 A
ÁTOMO
590 N ALA A 80 -23,751 -10,394 -10,504 1,00 44,81 A
ÁTOMO
591 CA ALA A 80 -22,765 -9,417 -10,938 1,00 41,38 A
ÁTOMO
592 CB ALA A 80 -23,427 -8,058 -11,109 1,00 40,61 A
ÁTOMO
593 C ALA A 80 -21,599 -9,312 -9,978 1,00 39,63 A
ÁTOMO
594 O ALA A 80 -21,166 -8,219 -9,625 1,00 39,74 A
ÁTOMO
595 N VAL A 81 -21,076 -10,457 -9,567 1,00 37,52 A
ÁTOMO
596 CA VAL A 81 -19,950 -10,479 -8,646 1,00 35,26 A
ÁTOMO
597 CB VAL A 81 -20,380 -11,038 -7,276 1,00 34,98 A
ÁTOMO
598 CG1 VAL A 81 -19,193 -11,110 -6,337 1,00 32,95 A
ÁTOMO
599 CG2 VAL A 81 -21,473 -10,17,5 -6,692 1,00 34,19 A
ÁTOMO
600 C VAL A 81 -18,815 -11,328 -9,204 1,00 34,49 A
ÁTOMO
601 O VAL A 81 -19,012 -12,490 -9,559 1,00 34,64 A
ÁTOMO
602 N PHE A 82 -17,628 -10,742 -9,286 1,00 33,80 A
ÁTOMO
603 CA PHE A 82 -16,471 -11,457 -9,805 1,00 34,10 A
ÁTOMO
604 CB PHE A 82 -15,909 -10,758 -11,049 1,00 32,25 A
ÁTOMO
605 CG PHE A 82 -16,919 -10,533 -12,134 1,00 30,18 A
ÁTOMO
606 CD1 PHE A 82 -17,829 -9,492 -12,048 1,00 28,63 A
ÁTOMO
607 CD2 PHE A 82 -16,967 -11,367 -13,245 1,00 29,67 A
ÁTOMO
608 CE1 PHE A 82 -18,764 -9,286 -13,051 1,00 28,96 A
ÁTOMO
609 CE2 PHE A 82 -17,903 -11,162 -14,248 1,00 29,77 A
41
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04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
694 CB LEU A 93 -20,109 -5,806 -6,107 1,00 24,09 A
ÁTOMO
695 CG LEU A 93 -19,510 -6,500 -4,880 1,00 22,89 A
ÁTOMO
696 CD1 LEU A 93 -19,306 -7,960 -5,154 1,00 23,08 A
ÁTOMO
697 CD2 LEU A 93 -18,197 -5,831 -4,513 1,00 24,87 A
ÁTOMO
698 C LEU A 93 -19,955 -4,875 -8,392 1,00 22,06 A
ÁTOMO
699 O LEU A 93 -19,679 -3,699 -8,169 1,00 22,62 A
ÁTOMO
700 N VAL A 94 -20,700 -5,250 -9,423 1,00 20,24 A
ÁTOMO
701 CA VAL A 94 -21,234 -4,262 -10,359 1,00 19,43 A
ÁTOMO
702 CB VAL A 94 -21,402 -4,869 -11,785 1,00 18,31 A
ÁTOMO
703 CG1 VAL A 94 -21,967 -3,841 -12,735 1,00 16,47 A
ÁTOMO
704 CG2 VAL A 94 -20,072 -5,368 -12,291 1,00 14,46
ÁTOMO
705 C VAL A 94 -22,582 -3,795 -9,823 1,00 19,37 A
ÁTOMO
706 O VAL A 94 -23,565 -4,536 -9,843 1,00 19,85 A
ÁTOMO
707 N LEU A 95 -22,618 -2,563 -9,333 1,00 18,93 A
ÁTOMO
708 CA LEU A 95 -23,838 -2,009 -8,766 1,00 18,77 A
ÁTOMO
709 CB LEU A 95 -23,502 -0,785 -7,915 1,00 20,01 A
ÁTOMO
710 CG LEU A 95 -22,774 -1,051 -6,591 1,00 20,85 A
ÁTOMO
711 CD1 LEU A 95 -22,627 0,263 -5,844 1,00 20,24 A
ÁTOMO
712 CD2 LEU A 95 -23,576 -2,041 -5,738 1,00 21,51 A
ÁTOMO
713 C LEU A 95 -24,898 -1,639 -9,793 1,00 18,28 A
ÁTOMO
714 O LEU A 95 -26,080 -1,907 -9,591 1,00 16,17 A
ÁTOMO
715 N ASP A 96 -24,477 -1,024 -10,889 1,00 19,53 A
ÁTOMO
716 CA ASP A 96 -25,413 -0,623 -11,926 1,00 21,52 A
ÁTOMO
717 CB ASP A 96 -26,225 0,582 -11,460 1,00 21,47 A
ÁTOMO
718 CG ASP A 96 -27,412 0,850 -12,350 1,00 22,85 A
ÁTOMO
719 OD1 ASP A 96 -28,132 -0,126 -12,655 1,00 25,16 A
ÁTOMO
720 OD2 ASP A 96 -27,635 2,020 -12,733 1,00 23,28 A
ÁTOMO
721 C ASP A 96 -24,667 -0,269 -13,204 1,00 22,80 A
45
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04-08-2015
Tipo de átomo Resid Nº X Y Z OCC B
ÁTOMO
722 O ASP A 96 -23,461 -0,023 -13,169 1,00 24,06 A
ÁTOMO
723 N THR A 97 -25,383 -0,247 -14,326 1,00 22,38 A
ÁTOMO
724 CA THR A 97 -24,776 0,095 -15,600 1,00 22,34 A
ÁTOMO
725 CB THR A 97 -23,696 -0,931 -16,006 1,00 22,56 A
ÁTOMO
726 OG1 THR A 97 -23,116 -0,553 -17,264 1,00 22,90 A
ÁTOMO
727 CG2 THR A 97 -24,303 -2,319 -16,139 1,00 20,01 A
ÁTOMO
728 C THR A 97 -25,803 0,143 -16,707 1,00 22,52 A
ÁTOMO
729 O THR A 97 -26,726 -0,659 -16,711 1,00 23,66 A
ÁTOMO
730 N ASP A 98 -25,642 1,083 -17,637 1,00 22,22 A
ÁTOMO
731 CA ASP A 98 -26,544 1,203 -18,780 1,00 21,65 A
ÁTOMO
732 CB ASP A 98 -26,949 2,671 -19,004 1,00 22,77 A
ÁTOMO
733 CG ASP A 98 -25,814 3,527 -19,532 1,00 24,72 A
ÁTOMO
734 OD1 ASP A 98 -24,658 3,311 -19,127 1,00 27,27 A
ÁTOMO
735 OD2 ASP A 98 -26,075 4,434 -20,347 1,00 26,48 A
ÁTOMO
736 C ASP A 98 -25,819 0,635 -20,007 1,00 21,37 A
ÁTOMO
737 O ASP A 98 -26,393 0,538 -21,086 1,00 20,79 A
ÁTOMO
738 N TYR A 99 -24,555 0,252 -19,815 1,00 20,65 A
ÁTOMO
739 CA TYR A 99 -23,708 -0,330 -20,864 1,00 19,29 A
ÁTOMO
740 CB TYR A 99 -24,451 -1,454 -21,601 1,00 16,84 A
ÁTOMO
741 CG TYR A 99 -24,856 -2,627 -20,750 1,00 14,61 A
ÁTOMO
742 CD1 TYR A 99 -23,946 -3,617 -20,406 1,00 12,54 A
ÁTOMO
743 CE1 TYR A 99 -24,328 -4,698 -19,614 1,00 12,07 A
ÁTOMO
744 CD2 TYR A 99 -26,156 -2,742 -20,280 1,00 13,65 A
ÁTOMO
745 CE2 TYR A 99 -26,547 -3,814 -19,492 1,00 13,03 A
ÁTOMO
746 CZ TYR A 99 -25,631 -4,792 -19,157 1,00 13,13 A
ÁTOMO
747 OH TYR A 99 -26,036 -5,856 -18,365 1,00 12,49 A
ÁTOMO
748 C TYR A 99 -23,194 0,667 -21,902 1,00 20,53 A
ÁTOMO
749 O TYR A 99 -22,073 0,530 -22,379 1,00 20,58 A
46
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US887862P 2007-02-02
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