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ES2543428T3 - Inhibidores de quinasas reguladoras de la señal de apoptosis - Google Patents

Inhibidores de quinasas reguladoras de la señal de apoptosis Download PDF

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ES2543428T3
ES2543428T3 ES11734220.4T ES11734220T ES2543428T3 ES 2543428 T3 ES2543428 T3 ES 2543428T3 ES 11734220 T ES11734220 T ES 11734220T ES 2543428 T3 ES2543428 T3 ES 2543428T3
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ES
Spain
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carbon atoms
alkyl
cycloalkyl
cyclopropyl
acid
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English (en)
Inventor
Britton Corkey
Gregory Notte
Jeff Zablocki
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

Un compuesto de formula (I)**Fórmula** en la que: R1 es alquilo de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 atomos de carbono, o heterociclilo, todos los cuales estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, -CN, -O-R6, -C(O)-R6, - OC(O)-R6, -C(O)-O-R6, - N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y - C(O)-N(R6)(R7), en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono, hidroxilo, y halo; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1-6 atomos de carbono y cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo; R2 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), - S(>=O)- R6, -S(>=O)2R6, -S(>=O)2-N(R6)(R7), -S(>=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), - C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(>=O)2-R7, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo estan ademas opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6; con la condicion de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un atomo de nitrogeno en el anillo; R4 y R5 son independientemente hidrogeno, halo, ciano, alquilo de 1-6 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3-6 atomos de carbono, en donde alquilo alcoxi, y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo o cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono; X1 y X5 son independientemente C(R3) o N, en los que cada R3 es independientemente hidrogeno, halo, alquilo de 1-6 atomos de carbono, alcoxi de 1-6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3-8 atomos de carbono, en donde el alquilo o el cicloalquilo estan ademas opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, -CF3, -O-CF3, - N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN y -O-R6; X2, X3 y X4 son independientemente C(R3), N, O o S; con la condicion de que al menos uno de X2, X3 y X4 es C(R3); y solo uno de X2, X3 y X4 es O o S; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

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heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que quede limitado por la definición de otro modo, todos los sustituyentes además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
5 El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
o heterociclilo, que puede estar además opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
15 El término "aciloxi" se refiere a los grupos -OC(O)-alquilo, -OC(O)-cicloalquilo, -OC(O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo, y OC(O)-heterociclilo. A menos que quede limitado por la definición de otro modo, todos los sustituyentes además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo, fluorenilo, y antrilo). Los arilos habituales incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, 1,2,3,4tetrahidronaftaleno, y similares.
25 A menos que quede limitado por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (por lo general 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que quede limitado por la definición de otro modo, todos los sustituyentes además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y
35 -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es como se ha definido para arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos
45 grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que quede limitado por la definición de otro modo, todos los sustituyentes además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo son como se definen en el presente documento, y pueden estar además opcionalmente sustituidos con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
55 El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclico de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados o unidos por puente. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo, y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo cíclico a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (por lo general 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
65 halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino,
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fosfórico. Ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 5 etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido pclorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4’-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácidos hidroxi-naftoicos, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Ejemplos de sales metálicas
10 incluyen sales con iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, y cinc. Ejemplos de sales de amina incluyen sales con amoniaco y bases nitrogenadas orgánicas lo suficientemente fuertes como para formar sales con ácidos carboxílicos.
"Profármaco" es un compuesto que, después de su administración in vivo, se metabólica mediante una o más etapas
15 o procesos o se convierte de otro modo en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo se modifica de modo que el compuesto activo se regenerará mediante procesos metabólicos. El profármaco se puede diseñar para que altere la estabilidad metabólica las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En
20 virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y el metabolismo farmacológico in vivo, los expertos en esta materia, una vez que se conoce un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392).
25 "Polimorfo" se refiere a las diferentes formas cristalinas de un compuesto, que resultan de la posibilidad de al menos dos disposiciones diferentes de las moléculas del compuesto en el estado sólido. Los polimorfos de un compuesto dado tendrán una estructura cristalina diferente pero serán idénticos en estado de líquido o vapor. Las diferentes formas polimórficas de una sustancia dada pueden diferenciarse entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y disociación, densidad real, forma del cristal, comportamiento de compactación,
30 propiedades de flujo, y/o estabilidad en el estado sólido.
Nomenclatura
Los nombres de los compuestos de la presente invención se proporcionan usando ChemBioDraw Ultra 11. Otros
35 compuestos o radicales se pueden nombrar con nombres comunes, o con nombres sistemáticos o no sistemáticos. La nomenclatura y la numeración de los compuestos de la invención se ilustran con un compuesto representativo de Fórmula (I)
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40 que se denomina:
N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida.
45 Terapia de combinación
Los pacientes con problemas coronarios que se están tratando para un suceso por enfermedad cardiovascular aguda mediante la administración de inhibidores de ASK1 a menudo presentan enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de
50 naturaleza cardiovascular o pueden estar relacionadas con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares. Además, algunos pacientes con problemas coronarios que se están tratando para un suceso por enfermedad cardiovascular aguda mediante la administración de un inhibidor de ASK1 presentan afecciones que se pueden beneficiar del tratamiento con agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos, y/o antidepresivos y agentes antiansiedad.
55 Algunas enfermedades afecciones relacionadas con el sistema cardiovascular que se pueden beneficiar de un tratamiento de combinación de inhibidores de ASK1 con otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, angina de pecho, incluyendo angina de pecho estable, angina de pecho inestable (UA), angina de pecho inducida por el ejercicio, angina variable, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio que incluye infarto de
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1536 de poliestireno de color blanco [PerkinElmer, Nº 6004299] que contenía 5 µl/pocillo de reactivos de detección (anticuerpo anti-fosfotreonina marcado con Eu-W1024 1,11 nM [PerkinElmer, Nº AD0094] y estreptavidina aloficocianina 55,56 nM [PerkinElmer, Nº CR130-100] en 1x tampón de detección LANCE [PerkinElmer, Nº CR97100]). La señal de TR-FRET se leyó a continuación en un lector de placas Envision de Perkin Elmer después de 5 incubar las placas a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos de control positivos para una inhibición de un 100 % se generaron intercambiando el orden de adición de las soluciones de EDTA y ATP que se han descrito anteriormente. Estos pocillos y los pocillos con una inhibición de un 0 % que contenían aplicaciones puntuales de DMSO al 2,44 % al comienzo del ensayo se usaron en el cálculo del % de inhibición para los compuestos de ensayo.
10 Cuando se someten a ensayo con el método anterior, los compuestos de Fórmula (I) inhibían ASK1. Por ejemplo;
Nº
Compuesto CI50
1
N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-fenilpicolinamida 191
2
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida 10
3
N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 36
4
6-ciclopropil-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 31
5
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3il)picolinamida 204
6
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3il)tiofen-3-il)picolinamida 34
7
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3il)picolinamida 548
8
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3il)picolinamida 51,
9
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-l-il)-N-(5-(4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3il)tiofen-3-il)picolinamida 1320
10
6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 18
11
N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 6
12
4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)picolinamida 56
13
N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 109
14
N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)-6-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 177
15
3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)benzamida 21
16
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 7
17
N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-(piridin-2-il)-1H-imidazol-1il)picolinamida 831
18
N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1il)picolinamida 320
19
N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2metoxibenzamida > 10.000
20
N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4dimetoxibenzamida > 10.000
21
5-(4-ciclopropil-11H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2metoxibenzamida 92
22
5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2metoxibenzamida 7
23
4-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida 749
24
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 7
25
5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-2fluorobenzamida (549150 240
37
E11734220
22-07-2015
26
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4il)picolinamida 5
26
5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-2fluorobenzamida 20
27
(R)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen3-il)picolinamida 133
28
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-(2,2-dimetilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen3-il)picolinamida 16
29
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5metilpicolinamida 7
30
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)-5metilpicolinamida 7
31
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3il)tiazol-4-il)picolinamida 3
32
4-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)-N-(5-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-3-il)picolinamida; (557830 4
33
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-metil-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol3-il)tiazol-4-il)picolinamida 3
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