[go: up one dir, main page]

ES2542153T3 - Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa - Google Patents

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa Download PDF

Info

Publication number
ES2542153T3
ES2542153T3 ES08759780.3T ES08759780T ES2542153T3 ES 2542153 T3 ES2542153 T3 ES 2542153T3 ES 08759780 T ES08759780 T ES 08759780T ES 2542153 T3 ES2542153 T3 ES 2542153T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
chloro
fluoro
phenoxy
ylmethyl
bromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08759780.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Joshua Kennedy-Smith
Zachary Kevin Sweeney
Jeffrey Wu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39712538&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2542153(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2542153T3 publication Critical patent/ES2542153T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en la que:**Fórmula** A es (a) CHR3>=CHR2, (b) CH2R3CH2R2 o (c) CHR2; R1 es II y R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-6, o CH2ORc; y además, si A es (a) o (b), R2 puede ser también halógeno, NRaRb, CN u ORc; X1 es O o S; X2 es O, o, si A es (a), X2 es O o NRd; R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6; Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o acilo C1-6; Rc y Rd son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3; Ar es fenilo sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6; n es un número entero de 1 a 3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
5 La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivírica y en concreto, a compuestos no nucleósidos que inhiben la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para tratar las enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos de 1H-pirimidina-2,4-diona, dihidropirimidina-2,4-diona e imidazolidina-2,4-diona de la fórmula I para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH, el SIDA o el ARC, empleando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.
La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivírica y en concreto, a compuestos no nucleósidos que inhiben la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para tratar las enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos heterocíclicos de la fórmula I para el
15 tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH, el SIDA o el ARC, empleando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.
El virus de la inmunodeficiencia humana VIH es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, en particular de las células CD4+ T, con mayor susceptibilidad para contraer infecciones oportunistas. La infección del VIH está asociada además con un complejo relacionado con el SIDA previo (ARC), un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Como rasgo común con otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y
25 gag-pol que la proteasa vírica procesa para transformarlos en la proteasa, transcriptasa inversa (RT), endonucleasa/integrasa y proteínas integrales maduras de núcleo vírico. La interrupción de este proceso impide la producción de virus infecciosos normales. Se han efectuado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de enzimas codificadas por virus.
La quimioterapia anti-VIH-1 ha estudiado intensamente dos enzimas víricas cruciales: la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa del VIH (J.S.G. Montaner y col., Terapia antirretrovírica: ‘el estado de la técnica’, Biomed. & Pharmacother. 53, 63-72, 1999; R.W. Shafer y D.A. Vuitton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, en Biomed. & Pharmacother. 53, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia anti-VIH, en Curr. Med. Chem. 8, 1543-1572, 2001). Se 35 han identificado dos grupos generales de inhibidores de RTI: los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Actualmente se ha descubierto como diana potencial de la quimioterapia anti-VIH al co-receptor CCR5 (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 9(1), 1-7, 2004;
C.G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 5(8), 851-861, 2004; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 4(9), 883-893, 2004;
N.A. Meanwell y J.F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 6(4), 451-461, 2003). Los fármacos centrados en las nuevas dianas enzimáticas están también centrados en penetrar en el mercado, incluyendo los inhibidores de integrasa tipificados en el raltegravir (Merck), que ha recibido la aprobación sanitaria de la FDA y el elvitegravir (Gilead Sciences y Japan Tobacco) que se halla en la fase de ensayos II. El maraviroc es un antagonista del CCR5 (SELZENTRY™, de Pfizer) que ha recibido la aprobación sanitaria de la FDA para la terapia anti-VIH-1.
45 Los NRTI son por ejemplo análogos de 2’,3’-didesoxinucleósidos (ddN) que tienen que fosforilarse antes de interaccionar con la RT vírica. Los trifosfatos correspondientes actúan como inhibidores competidores o sustratos alternativos de la RT vírica. Una vez incorporados a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósidos terminan el proceso de prolongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, esta capacidad permite a las cepas resistentes superar el bloqueo por eliminación del análogo de nucleósido y continuar la prolongación. Los NRTI empleados actualmente a nivel clínico incluyen la zidovudina (AZT), la didanosina (ddI), la zalcitabina (ddC), la estavudina (d4T), la lamivudina (3TC) y el tenofovir (PMPA).
Los NNRTI se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostéricos que se fijan de modo reversible en el sitio de fijación de no sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de este modo la forma
55 del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R.W. Buckheit, Jr., Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: perspectivas de nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la infección de VIH, en Expert Opin. Investig. Drugs 10(8), 1423-1442, 2001; E. De Clercq, El rol de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) en la terapia de la infección VIH-1, en Antiviral Res. 38, 153-179, 1998; E. De Clercq, Nuevos desarrollos en la quimioterapia anti-VIH, en Current Medicinal Chem. 8(13), 1543-1572, 2001; G. Moyle, Los roles emergentes de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa en la terapia antivírica, en Drugs 61(1):19-26), 2001. Aunque en el laboratorio se han identificado más de treinta grupos estructurales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado para la terapia anti-VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. A pesar de que inicialmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios “in vitro” e
65 “in vivo” pronto pusieron de manifiesto que los NNRTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH imagen2una mutación de un solo punto de la RT. La terapia de combinación con los NRTI, PI y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello sigue habiendo problemas terapéuticos significativos (R.M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Mibrobiol. and Inf. Dis. 9(3), 186193, 2003). Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves
imagen3
imagen4
5 pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas salvajes y resistentes de aparición más frecuente del virus VIH.
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa basados en la piridazinona se han descrito por parte de
10 J.P. Dunn y col., en la publicación U.S. 7,189,718, publicada el 13 de marzo de 2007 y J.P. Dunn y col. en la publicación US-2005021554, publicada con fecha 22 de marzo de 2005. Los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, basados en la 5-aralquil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona y 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona, se han descrito en J.P. Dunn y col., en la patente US-7,208,059, publicada el 24 de abril de 2007 y en la publicación de patente U.S. nº 20060225874, publicada el 5 de octubre de 2006, y en la
15 publicación U.S. nº 20060025462 depositada el 27 de junio de 2005. Se describen compuestos afines en Y.D. Saito y col., en la publicación U.S. nº 20080078128, publicada el 5 de abril de 2007. Se han descrito inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa basados en la fenilacetamida en J.P. Dunn y col., en la patente U.S. nº 7,166,738 publicada con fecha 23 de enero de 2007 así como métodos para tratar la infección retrovírica con compuestos de fenilacetamida, que se han publicado en J.P. Dunn y col., en la publicación U.S. nº 20050239880,
20 publicada el 27 de octubre de 2005; T. Mirzadegan y T. Silva, en la publicación US-20070088053, publicada el 19 de abril de 2007; y Z.K. Sweeney y T. Silva en la publicación US-20070088015, publicada con fecha 19 de abril de 2007.
En el documento WO2006/067587, publicado el 26 de junio de 2006, L.H. Jones y col. describen derivados de
25 fenoxiacetamida y composiciones que los contienen, que se fijan sobre la enzima transcriptasa inversa del VIH-1 y son moduladores, en especial inhibidores, de la misma. K.R. Romines y col., J. Med. Chem. 49(2), 727-739, 2006; y
P. Bonneau y col. (publicación US-20060069261, publicada el 30 de marzo de 2006) describen fenoxiacetamidas que inhiben la transcriptasa inversa del VIH-1. En la publicación de patente U.S. 2007/0021442 de fecha 25 de enero de 2007, S.A. Saggar y col. describen éteres de difenilo que son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1.
30 La WO 2006/099978; Comber R N et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, nº 19, páginas 3567-3572; Balzarini J et al. Antimicrobial Agents and Chemterapy 1995, vol 39, nº 4, l995, páginas 998-1002; and Tanaka et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1993, vol. 3, nº 8, 1993, páginas 1681-1686 están todos relacionados con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
35 La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que:
X1 imagen5 F
imagen6O (CH2)nR1 imagen7
Ar
imagen8
N NH
A
R4
imagen9X2
I II
A es (a) CHR3=CHR2, 40 CH2R3CH2R2 o CHR2; o bien (i) R1 es II y R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-6, o CH2ORc; y además, si A es (a) o (b), R2 puede ser también halógeno, NRaRb, CN u ORc;
o bien (ii) R1 es alquilo C1-6 y R2 es II;
45 X1 es O o S; X2 es O, o, si A es (a), X2 es O o NRd; R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6; Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o acilo C1-6;
50 Rc y Rd son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3; Ar es fenilo sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, alquilo
C1-6, alcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-6; n es un número entero de 1 a 3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
55 Los compuestos de la fórmula I inhiben a la transcriptasa inversa del VIH-1 y proporcionan un método para la prevención y tratamiento de infecciones del VIH-1 y para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. El VIH-1 sufre mutaciones fáciles de su código genético, lo cual da lugar a cepas de susceptibilidad reducida a la terapia con las opciones terapéuticas habituales. La presente invención se refiere además a composiciones que contienen compuestos de la fórmula I, que son útiles para la prevención y tratamiento de infecciones del VIH-1 y para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula I que son útiles en monoterapia o en terapia de combinación con otros agentes antivíricos.
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
5 Los términos “una” o “la” entidad aquí empleados indican una entidad o más de una, por ejemplo, un compuesto indica uno o más compuestos o por lo menos un compuesto. Los términos “uno”, “uno o más” y “por lo menos uno” pueden utilizarse indistintamente.
La frase “tienen los significados definidos anteriormente” indica la definición más amplia de cada grupo, establecida
10 en el resumen de la invención. En otras formas de ejecución descritas a continuación, los sustituyentes presentes en cada forma de ejecución, que no se definan explícitamente, conservan la definición más amplia que se establece en el resumen de la invención.
Los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente
15 entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invención, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aquí a las diversas metodologías y materiales, que los expertos en la materia ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Para llevar a la práctica la presente invención se pueden utilizar los materiales y/o métodos idóneos, que los expertos ya
20 conocen. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares que se mencionan en la descripción que sigue y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa.
Tal como se emplea en esta solicitud, tanto en una fase secundaria como en el cuerpo de la reivindicación, los térmi
25 nos “comprende(n)” y “comprender” deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos con las fases “tener por lo menos” o “incluir por lo menos”. Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término “comprender” significa que el proceso incluye por lo menos los pasos indicados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término “comprende” significa que el compuesto o composición incluye por lo menos los rasgos o
30 componentes mencionados, pero puede incluir además rasgos o componentes adicionales.
El término “en torno a” aquí empleado indica aproximadamente, en la región de, en sentido lato o alrededor. Cuando se emplea el término “en torno a” en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica dicho intervalo extendiendo sus límites por encima y por debajo de los valores numéricos explicitados. En general, el término “en
35 torno a” se emplea aquí para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado en una varianza del 20 %.
El término “opcional” u “opcionalmente” empleado aquí indica que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir pero no de forma forzada y que la definición incluye los casos en los que el
40 acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo “opcionalmente sustituido” indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.
La frase “enlace opcional” indica que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye a los enlaces sencillo, doble y triple. Si se dice de un sustituyente que es un “enlace” o que está “ausente”, entonces los átomos
45 unidos a tal sustituyente están unidos directamente entre sí.
Cuando una variable cualquiera (p.ej. R1, R4a, Ar, X1 o Het) aparece más de una vez en un resto o una fórmula cualquiera que se emplea para describir los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, entonces su definición en cada uno de los casos de aparición es independiente de su definición en cada una de las demás
50 apariciones. Además son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si de ellas resultan compuestos estables.
Un compuesto “estable” es un compuesto que se obtiene y aísla y cuya y estructura y propiedades se mantienen o puede hacerse que se mantengan esencialmente invariables durante un período de tiempo suficiente para permitir el
55 uso del compuesto para los fines aquí descritos (p.ej. la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos que se indican son incluyentes. Por ejemplo, un anillo heterocíclico que se describe diciendo que contiene “de 1 a 4 heteroátomos” significa que el anillo puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos. Se entiende también que cualquier intervalo citado en la presente abarca dentro
60 de su alcance todos los subintervalos del mismo. Por ejemplo, un arilo o un heteroarilo que se describe diciendo que está opcionalmente sustituido por “de 1 a 5 sustituyentes” se supone que incluye como aspectos del mismo a cualquier arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, 1 ó 2 sustituyentes, de 2 a 5 sustituyentes, de 2 a 4 sustituyentes, 2 ó 3 sustituyentes, de 3 a 5 sustituyentes, 3 ó 4 sustituyentes, 4 ó 5 sustituyentes, 1 sustituyente, 2 sustituyentes, 3 sustituyentes, 4 sustituyentes y 5 sustituyentes.
65
imagen14
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El símbolo “*” en el extremo de un enlace o un trazo discontinuo “-------” a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o de otro resto químico con el resto de la molécula de la que forma parte. Por ejemplo:
imagen16 imagen17o
imagen18 MeC(=O)O
imagen19.
Se contempla que las definiciones aquí descritas puedan formar parte de combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo “heteroalquilarilo”, “haloalquilheteroarilo”, “arilalquilheterociclilo”, “alquilcarbonilo”, “alcoxialquilo” y similares. Cuando se emplea el término “alquilo” como sufijo que sigue a cualquier otro término, por ejemplo en “fenilalquilo” o “hidroxialquilo”, de este modo se pretende indicar que un grupo alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamente. Por tanto, por ejemplo, “fenilalquilo” indica un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo y por tanto, incluye al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un “alquilaminoalquilo” es un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. “Hidroxialquilo” incluye al 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo), 3-hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí el término “hidroxialquilo” indica un subgrupo de restos heteroalquilo que se definen a continuación. El término -(ar)alquilo indica un grupo alquilo sin sustituir o un grupo aralquilo. El término (hetero)arilo o (het)arilo indica un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
El término “alquilo” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término “alquilo inferior” indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. “Alquilo C1-10” se emplea aquí para indicar un alquilo compuesto por 1 - 10 carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: grupos alquilo inferior, incluidos el metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
El término “alquileno” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono [p.ej. el CH2)n] o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado de 2 a 10 átomos de carbono, [p.ej. -CHMe- o -CH2CH(i-Pr)CH2-], a menos que se indique otra cosa. Las valencias abiertas de un resto alquileno no están unidas al mismo átomo. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.
El término “alquenilo” aquí empleado indica un resto hidrocarburo sin sustituir, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y tiene un doble enlace. “Alquenilo C2-10” aquí empleado indica un alquenilo compuesto por 2-10 átomos de carbono. Los ejemplos son: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo).
El término “cicloalquilo” se emplea aquí para indicar un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Tal como se emplea aquí, “cicloalquilo C3-7” indica un cicloalquilo compuesto por 3 - 7 carbonos en el anillo carbocíclico.
El término “alcoxi” aquí empleado indica un grupo -O-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido antes, por ejemplo: metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. “Alcoxi inferior” se emplea aquí para indicar un grupo alcoxi con un grupo “alquilo inferior” ya definido antes. Tal como se emplea aquí, “alcoxi C1-10” indica un resto -O-alquilo, en el que el alquilo es C1-10.
El término “haloalquilo” se emplea aquí para indicar un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en el que 1, 2, 3 ó más átomos de hidrógeno se han sustituido por halógeno. Son ejemplos de ello el 1-fluormetilo, 1clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3bromopropilo o 2,2,2-trifluoretilo.
El término “halógeno” o “halo” aquí empleado designa al flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “acilo” se emplea para indicar un resto de la fórmula -C(=O)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, ya definido antes. El término “alquilcarbonilo” se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula C(=O)R, en la que R es alquilo ya definido antes. El término “acilo C1-6” indica un grupo -C(=O)R que contiene 6 átomos de carbono.
Los términos uracilo o 1H-pirimidina-2,4-diona, dihidro-pirimidina-2,4-diona e imidazolidina-2,4-diona o hidantoína indican un resto de la fórmula (i), (ii) y (iii), respectivamente.
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
OO imagen24 O
HN
HN imagen25 NH HN imagen26 NH
imagen27NH
Oimagen28O
imagen29O
(i)(ii)(iii)
Los compuestos de la fórmula I presentan tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los 5 intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH-  -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH-  -C(-OH)=N-) y amidina
10 (-C(=NR)-NH- -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclilo y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de estos compuestos. Por lo tanto, un derivado de citosina puede representarse de modo equivalente ya sea como tautómero enamina (i), ya sea como tautómero imina (ii).
imagen30 NH imagen31 NH2
NH
N
NO NO
* *
(i) (ii)
15 En una forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados definidos anteriormente. En todas las formas de ejecución de la presente invención, cuando “A” es etenileno (a) o etileno (b), el átomo de carbono que lleva el resto R3 está unido al nitrógeno y el átomo de carbono que lleva el resto R2 está unido a un carbonilo o un equivalente del
20 mismo.
En una segunda forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (a); R1 es (II), X1 y X2 son O; y n es 1.
25 En una tercera forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (a); R1 es (II); X1 y X2 son O; n es 1; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
30 En una cuarta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (a); R1 es (II); X1 y X2 son O; n es 1; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es Br o Cl; y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
En una quinta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
35 es (a); R1 es (II); X1 es S; X2 es O; n es 1; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
En una sexta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A
40 es (a); R1 es (II), X1 es O; X2 es NHRd; Rd es H; y n es 1. En una séptima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (a); R1 es (II); X1 es O; X2 es NHRd; Rd es H; n es 1; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
45 En una octava forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (a); R1 es (II); X1 es O; X2 es NHRd; Rd es H; n es 1; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es Br o Cl; y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
imagen32
imagen33
imagen34
En una novena forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (b); R1 es (II), X1 y X2 son O; y n es 1.
En una décima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que
5 A es (b); R1 es (II); X1 y X2 son O; n es 1; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
En una undécima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (b); R1 es (II); X1 y X2 son O; n es 1; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es Br o Cl; y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
En una duodécima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (c); R1 es (II), X1 y X2 son O; y n es 1.
15 En una décimo-tercera forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (c); R1 es (II); X1 y X2 son O; n es 1; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
En una décimo-cuarta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (c); R1 es (II); X1 y X2 son O; n es 1; R4 es Br o Cl; y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3ciano-5-difluormetil-fenilo.
En una décimo-quinta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en 25 la que A es (a); R2 es (II), X1 y X2 son O; R3 es hidrógeno.
En una décimo-sexta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (a); R1 es hidrógeno o metilo; R2 es (II), X1 y X2 son O; R3 es hidrógeno, R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
En una décimo-séptima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (a); R1 es hidrógeno o metilo; R2 es (II), X1 y X2 son O; R3 es hidrógeno, R4 es Br o Cl; y Ar es 3-cloro5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
35 En una décimo-octava forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (c); y R2 es (II), X1 y X2 son O.
En una décimo-novena forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (c); R1 es hidrógeno o metilo; R2 es (II), X1 y X2 son O; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
En una vigésima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es (c); R1 es hidrógeno o metilo; R2 es (II), X1 y X2 son O; R4 es Br o Cl; y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5
45 diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
En una vigésimo-primera forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto elegido entre los compuestos de I-1 a I-32 de la tabla 1.
Se describe también un método para tratar una infección del VIH-1, o prevenir una infección del VIH-1, o tratar el SIDA o el ARC, que consiste en administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados definidos anteriormente.
55 Se describe también un método para tratar una infección del VIH-1, o prevenir una infección del VIH-1, o tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados definidos anteriormente y una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de un compuesto elegido entre el grupo formado por los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, non-los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los antagonistas del CCR5 y los inhibidores de la fusión vírica.
Se describe también un método para tratar una infección del VIH-1, o prevenir una infección del VIH-1, o tratar el SIDA o el ARC, que consiste en co-administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad terapéuticamente 65 eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados aquí definidos y por lo menos de un compuesto elegido entre el grupo formado por zidovudina,
imagen35
imagen36
lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina, delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir, raltegravir potasio, enfuvirtido y maraviroc.
Se describe también un método para inhibir la transcriptasa inversa del VIH-1 en un hospedante infectado con el
5 VIH-1 que consiste en administrar a un hospedante que lo precise una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados definidos anteriormente.
Se describe también un método para inhibir La transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con una
10 cepa del VIH-1 que expresa una transcriptasa inversa, que tiene por lo menos una mutación si se compara con el VIH-1 de tipo salvaje, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados definidos anteriormente.
15 Se describe también un método para inhibir La transcriptasa inversa del VIH en un hospedante infectado con una cepa del VIH-1 que expresa una transcriptasa inversa que tiene sensibilidad reducida frente al efavirenz, nevirapina
o delavirdina si se compara con la transcriptasa inversa de tipo salvaje, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados definidos anteriormente.
20 En una vigésimo segunda forma de ejecución de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto correspondiente que comprende administrar a un paciente que lo preciese una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Ar y n tienen los significados definidos anteriormente y por lo menos
25 un vehículo, excipiente o diluyente.
A.-M. Vandamme y col. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9, 187-203, 1998) describen los tratamientos clínicos HAART actuales de las infecciones de VIH-1 en el hombre, incluidas las combinaciones por lo menos de tres fármacos. La terapia antirretrovírica altamente activa (HAART) se ha realizado tradicionalmente en forma de terapia 30 de combinación con inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) e inhibidores de proteasa (PI). Estos compuestos inhiben los procesos bioquímicos requeridos para la replicación vírica. La terapia HAART ha cambiado sustancialmente el pronóstico de las personas infectadas con VIH, pero la terapia actual continúa teniendo muchos inconvenientes que incluyen los regímenes de dosificación muy complejos y los efectos secundarios pueden ser muy severos (A. Carr y D.A. Cooper, Lancet
35 356(9239), 1423-1430, 2000). Además, estas terapias multifármaco no eliminan el VIH-1 y el tratamiento prolongado se traduce habitualmente en una resistencia multifármaco, limitando de este modo su eficacia en terapias prolongadas. Continúa siendo prioritario el desarrollo de nuevas productos terapéuticos que pueden utilizarse en combinación con los NRTI, los NNRTI, los PI y los inhibidores de la fusión vírica y aporten mejores tratamientos contra el VIH-1.
40 Los ejemplos de NRTI idóneos incluyen la zidovudina (AZT; RETROVIR®); la didanosina (ddl; VIDEX®); la zalcitabina (ddC; HIVID®); la estavudina (d4T; ZERIT®); la lamivudina (3TC; EPIVIR®); el abacavir (ZIAGEN®); el adefovir dipivoxil (bis(POM)-PMEA; PREVON®); el lobucavir (BMS-180194), un inhibidor nucleósido de transcriptasa
inversa descrito en los documentos EP-0358154 y EP-0736533; el BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa
45 (en forma de mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619), desarrollado por la empresa Biochem Pharma; la emitricitabina [(-)-FTC] desarrollada por Triangle Pharmaceuticals; la ß-L-FD4 (también llamada ß-L-D4C o ß-L-2’,3’didesoxi-5-fluor-citideno) cedido en licencia a la empresa Vion Pharmaceuticals; el DAPD, el nucleósido de purina, ()-ß-D-2,6,-diamino-purina-dioxolano, descrito en el documento EP-0656778 y cedido en licencia a la empresa Triangle Pharmaceuticals; y la lodenosina (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluor-ß-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhi
50 bidor de transcriptasa inversa de base purina, estable en medio ácido, desarrollado por la empresa U.S. Bioscience Inc.
Cuatro NNRTI se han aprobado en EE.UU.: la nevirapina (BI-RG-587; VIRAMUNE®), suministrado por Boehringer Ingelheim (BI); la delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®), suministrado por Pfizer; el efavirenz (DMP-266;
55 SUSTIVA®), una benzoxazin-2-ona de BMS y la etravirina (TMC-125, INTELENCE®) de Tibotec. Otros NNRTI que se hallan actualmente en investigación incluyen: el UK-453,061 (L.H. Jones y col., WO 2005/ 085860), el AR806 (J.-
L. Girardet y col, WO 2006/026356), el IDX899 (R. Storer y col., US-2006074054), el TMC-278 (J.E.G. Guillemont y col., WO 03/16306), el PNU-142721, una furopiridina-tio-pirimidina desarrollada por Pfizer; la capravirina (S-1153 o AG-1549; el carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo) de Shionogi y
60 Pfizer; la emivirina [MKC-442; (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona)] de Mitsubishi Chemical Co. y Triangle Pharmaceuticals; la (+)-calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina publicados por el NIH en la patente U.S. nº 5,489,697, cedido en licencia a Sarawak/Advanced Life Sciences; el DAPY (TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrilo) de Tibotec-Virco y Johnson & Johnson; el BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1-hidroxi-quinolin-4-iloxi)-etil]-5-metil-11,12-dihidro-5H-1,5,10,12tetraaza-dibenzo[a,e]cicloocten-6-ona de Boehringer-Ingelheim; y el PHI-236 (7-bromo-3-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a][1,3,5]triazina-2-tiona).
imagen37
imagen38
Los PI típicos adecuados incluyen al saquinavir (Ro 31-8959; INVIRASE®; FORTOVASE®); el ritonavir (ABT-538; 5 NORVIR®); el indinavir (MK-639; CRIXIVAN®); el nelfinavir (AG-1343; VIRACEPT®); el amprenavir (141W94; AGENERASE®); el TMC 114 (darunavir; PREZISTA®); el lasinavir (BMS-234475); el DMP-450, una urea cíclica
desarrollada por Triangle Pharmaceuticals; el BMS-2322623, un azapéptido en desarrollo de BMS que es un PI de VIH-1 de 2ª generación; el ABT-378 desarrollado por Abbott; y el AG-1549, un imidazol-carbamato desarrollado por Agouron Pharmaceuticals, Inc.
10
El pentafúsido (FUZEON®) es un péptido sintético de 36 aminoácidos que inhibe la fusión del VIH-1 con las membranas diana. El pentafúsido (3-100 mg/día) se administra en forma de infusión s.c. continua o de inyección junto con el efavirenz y 2 inhibidores PI a los pacientes positivos de VIH-1 que son reticentes a la terapia de combinación triple; es preferido el uso de 100 mg/día. El FUZEON se fija sobre la GP41 de la cubierta vírica e impide
15 la creación de un poro de entrada para la cápsida del virus, manteniéndolo fuera de la célula.
El VIH-1 infecta las células del linaje monocito-macrófago y los linfocitos de células T helper explotando la gran interacción de afinidad de la glucoproteína de la envoltura vírica (Env) con el antígeno CD-4. Se ha constatado que el antígeno CD-4 es un requisito necesario, pero no suficiente para la entrada en las células y se requiere por lo 20 menos otra proteína de superficie para infectar las células (E.A. Berger y col., Ann. Rev. Immunol. 17, 657-700, 1999). Posteriormente se ha descubierto que dos receptores de quimioquinas, ya sea el CCR5, ya sea el CXCR4, son co-receptores junto con el CD4 que se requieren para la infección de las células con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se considera que los antagonistas de la fijación del CCR5 impiden la fusión vírica. El maraviroc (Pfizer) es un antagonista del CCR5 que recientemente ha conseguido la aprobación sanitaria de la
25 FDA. El vicriviroc (Schering) se halla en Pfizer en un estado avanzado de desarrollo. Numerosas empresas más tienen programas de investigación que se hallan en varios estadios de descubrimiento y desarrollo (véase, p.ej. A. Palani y J.R. Tagat, J. Med. Chem. 49(10), 2851-2857, 2006; P. Biswas y col., Expert. Opin. Investig. Drugs 15(5), 451-464, 2006; W. Kazmierski y col., Biorg Med. Chem. 11, 2663-76, 2003). Los antagonistas del CCR5 que alcanzan la fase comercial es probable que sean útiles en combinación con los NNRTI, los NRTI y los PI.
30 Otros agentes antivíricos incluyen a la hidroxiurea, la ribavirina, la IL-2, la IL-12 y el pentafúsido. La hidroxiurea (Droxia), es un inhibidor ribonucleósido de trifosfato-reductasa, del que se ha constatado que tiene un efecto siner
gético en la actividad de la didanosina y se ha estudiado con la estavudina. La IL-2 (aldesleucina, PROLEUKIN®) se ha descrito en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 y Chiron patentes U.S. nº RE 33,653, 4,530,787,
35 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585 y 4,949,314. La ribavirina es la 1-ß-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3carboxamida.
Las abreviaturas empleadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac), atmósferas (atm), tert-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC2O), bencilo (Bn), butilo (Bu), número de registro de Chemical 40 Abstracts (CASRN), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD), hidruro de di-isobutil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H), di-iso-propil-etilamina (DIPEA), N,N-dimetil-acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,Ndimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 45 (EDCl), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxilato de etilo (EEDQ), éter de dietilo (Et2O), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC), isopropanol (IPA), metanol (MeOH), punto de fusión (p.f.), MeSO2- (mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), ácido mcloroperbenzoico (MCPBA), espectro de masas (EM), éter de metilo y t-butilo (MTBE), N-metilmorfolina (NMM), N50 metilpirrolidona (NMP), fenilo (Ph), propilo (Pr), isopropilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pir), temperatura ambiente (t.amb.), tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA o Et3N), triflato o CF3SO2-(Tf), ácido trifluoracético (TFA), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía de capa fina (CCF), tetrahidrofurano (THF), trimetilsililo o Me3Si (TMS), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- o tosilo (Ts), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA). La
55 nomenclatura convencional incluye los prefijos normal (n), iso (i), secundario (sec), terciario (tert) y neo, que tienen su significado habitual cuando se refieren al resto alquilo (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford).
Los ejemplos de compuestos representativos abarcados por y contenidos dentro del alcance de la presente
60 invención se recogen en la tabla siguiente. Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y práctica la presente invención. No deben considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
imagen39
imagen40
En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en el programa informático AUTONOMTM v. 4,0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si hubiera alguna discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a tal estructura, entonces se deberá conceder prevalencia a la estructura representada. Además, si no se indica la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura, por ejemplo con trazo de negrita o discontinua, entonces la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse en el sentido que contiene a todos los estereoisómeros de la misma.
Tabla 1
imagen41
imagen42
imagen43
cp. nº
Nombre EM p.f. HIV-1 RT IC50 (µM)
I-27
3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1ilmetil)-fenoxi]-5-difluormetil-benzonitrilo 232,3234,8 0,0033
I-28
3-[6-bromo-2-fluor-3-(4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-fenoxi]5-cloro-benzonitrilo 172,0173,0 0,086
I-29
3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo 227,8228,6 0,0858
I-30
3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-hidroxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo 238,0240,0 0,0345
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos representados y descritos en los siguientes esquemas de reacción ilustrativos. Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales 5 como Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (coordinadores), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C.W. Rees (coord.), 10 Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C.W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse varias modificaciones a dichos esquemas de reacción, que los expertos en la materia comprenderán fácilmente después de haber asimilado la descripción
15 contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquema de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificar, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse aplicando técnicas conven
20 cionales, que incluyen la determinación de las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se diga lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas de -78ºC a 150ºC, con preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. a 20ºC.
25 Algunos compuestos de los esquemas siguientes se representan con sustituyentes de carácter general, pero los expertos comprenderán inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variarse para obtener los diversos compuestos contemplados en esta invención. Las fórmulas generales de los esquemas son meramente ilustrativas y no pretenden implicar una limitación del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas.
30 Además, las condiciones de reacción ejemplares y alternativas se conocen perfectamente. Las secuencias de reacción de los ejemplos siguientes no implican ningún límite para el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones.
ESQUEMA A
imagen44 F FFO
F
imagen45 imagen46O
imagen47O
R paso 5 Cl
Br paso 1 Cl
imagen48N
imagen49 imagen50NH
imagen51
imagen52
Br
Br
O
Br
CN CN
A-1 paso 2 A-2a: R = Br I-3 A-2b: R = CHO
paso 3
imagen53A-2c: R = CH2OH
paso 4
A-2d: R = CH2Br
40 5045-5065, 2000). A menudo puede efectuarse la introducción del ariloxi-éter por una reacción de desplazamiento
35 Los compuestos de la presente invención se obtienen por alquilación de un bromuro de bencilo oportunamente sustituido A-2d con uracilo o citosina o un derivado sustituido de los mismos (esquema A). El bromuro de bencilo requerido se obtiene por formilación de la sal de Grignard derivada de A-2a que, a su vez, se obtiene por desplazamiento nucleófilo de uno de los sustituyentes flúor de A-1 (CASRN 1566882-52-9). La obtención de los imagen54SNAr directo sobre el anillo aromático que lleva un grupo saliente y sustituyentes electronegativos. Se sabe que los compuestos fluoraromáticos que tienen sustituyentes electronegativos son sensibles al ataque nucleófilo por parte de nucleófilos suaves. Los sustituyentes flúor son por lo general mucho más lábiles que otros sustituyentes halógeno. Los nucleófilos fuertes, como son el agua y el hidróxido, no consiguen desplazar al flúor, mientras que los
imagen55
imagen56
5 nucleófilos suaves, como los fenoles, imidazoles, aminas, tioles y algunas amidas, sufren reacciones fáciles de desplazamiento incluso a temperatura ambiente (D. Boger y col., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 1471-75, 2000; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group, VCH Publishers, Nueva York, NY 1991). Los expertos en química orgánica sabrán apreciar que la secuencia de reacciones del esquema A se ejemplifica con el 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo, pero otros fenoles podrían utilizarse de igual manera.
10 La monometalación de A-2a con iso-PrMgCl/LiCl/THF y formilación de la sal de magnesio resultante con DMF permite obtener el compuesto A-2b. La reducción del aldehído resultante a A-2c puede realizar empleando reactivos bien conocidos que permiten la reducción selectiva del aldehído. Se sabe que el borhidruro sódico reduce selectivamente a los aldehídos y cetonas en presencia de un sustituyente ciano. Las reducciones con borhidruro
15 sódico se llevan a cabo normalmente en medio alcohólico o acuoso. La conversión de un alcohol (A-2c) en haluro (A-2d) es un procedimiento muy conocido que se lleva a cabo con una gran variedad de reactivos. Los reactivos empleados habitualmente incluyen al SOBr2, PBr3, POBr3 y los reactivos halogenantes derivados de fósforo, por ejemplo el (RO)3PRX y el R3PX2 son ejemplos de reactivos empleados habitualmente. En el caso presente, el tetrabromuro de carbono y la trifenilfosfina o el PBr3 producen un agente bromante eficaz (A.R. Katritzky y col.,
20 Chem. Scr. 27, 477, 1987). El tratamiento de un uracilo con hexametildisilazano permite obtener la 2,4-bis(trimetilsililoxi)pirimidina, que reacciona con el haluro de alquilo exclusivamente en la posición N-1 (H. Singh y col., Synthesis 520, 1990).
Los correspondientes compuestos que tienen un engarce etileno (fórmula II, n = 2) pueden obtenerse a partir del
25 correspondiente ácido 3-ariloxi-fenilacético o sus ésteres correspondientes. Los ácidos 3-ariloxi-2-fluor-fenilacéticos sustituidos en posición 4 pueden obtenerse de modo conveniente por condensación sucesiva del 2,3,4-trifluor-1nitro-benceno con un fenol adecuadamente sustituido y un diéster de ácido malónico. Se hidroliza el éster y se descarboxila para obtener el ácido fenil-acético. El uso del malonato de tert-butil-etilo (o metilo) permite la hidrólisis selectiva, catalizada por ácido, del éster de tert-butilo y la descarboxilación que permite obtener directamente el
30 éster de etilo (o metilo). Puede reducirse el grupo nitro y reemplazarse la correspondiente amina por halógeno aplicando una reacción de Sandmeyer, que es bien conocida en química orgánica, para obtener los derivados 4cloro o 4-bromo. Los fenoles empleados para la condensación inicial son fácilmente asequibles, sin embargo, en el ejemplo de referencia 1 se facilitan vías que se presentan a título ilustrativo, pero que no se pretende que limiten el alcance de la invención. Esta metodología se ha descrito en J.P. Dunn y col., ver la patente U.S. nº 7,166,730
35 publicada el 23 de enero de 2007 y en D. Kertesz y col., ver la publicación U.S. nº 2005/0234236 publicada el 29 de setiembre de 2005. La reducción del ácido ariloxifenil-acético al alcohol correspondiente, la conversión del alcohol en el correspondiente haluro y el desplazamiento del haluro con una citosina o uracilo pueden efectuarse del modo antes descrito. Los compuestos de la presente invención, en los que R4 es alquilo C1-6 pueden obtenerse a partir de un compuesto
40 intermedio 4-bromo, p.ej. el A-2b, aplicando el procedimiento de condensación de Negishi. La adición de Negishi de haluros de organo-cinc o dialquil-cinc con haloarenos y triflatos de arilo es un método eficaz para introducir un grupo alquilo en un areno (E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 15, 340-348, 1982). La reacción se cataliza con Pd(0) y el paladio está unido con preferencia a un ligando bidentado, por ejemplo el Pd(dppf)Cl2 o el Pd(dppe)Cl2 (J.M. Herbert, Tetrahedron Lett. 45, 817-819, 2004). La reacción se lleva a cabo con preferencia en un disolvente aprótico inerte,
45 siendo apropiados para ello los disolventes etéreos habituales, incluidos el dioxano, DME y THF. La reacción se efectúa normalmente a temperatura elevada.
Las formas de ejecución de la presente invención, en las que R4 es ciclopropilo, se obtienen por introducción de un sustituyente vinilo empleando el tri-n-butil-vinil-estaño en la reacción de Stille y posterior ciclopropanación mediada
50 por Pd(II) del estireno resultante con diazometano.
imagen57
imagen58
imagen59
ESQUEMA B
imagen60F imagen61F Me ClO RCl imagen62FHO
+
imagen63
paso 1
Cl Cl
CN CN B-1 B-2 imagen64B-3a: R = Me
paso 2 B-3b: R = CH2BrFO
imagen65
imagen66
Se obtienen las formas de ejecución de la presente invención, en las que R4 es cloruro y n = 1, a partir del 3-cloro-5(6-cloro-2-fluor-3-metil-fenoxi)-benzonitrilo (B-3a), que se obtiene por condensación del 3-cloro-5-fluor-benzonitrilo
5 (B-1, CASRN 327056-73-05) y 6-cloro-2-fluor-3-metil-fenol (B-2). La bromación por radicales libres del sustituyente metilo con NBS y AIBN permite obtener el B-3b, que se convierte en los compuestos de la presente invención del modo antes indicado (esquema B).
Se obtienen las formas de ejecución de la invención que tienen un anillo hidantoína mediante la ciclación catalizada
10 con una base de un N-carbamoil-alfa-aminoácido sustituido sobre N, que a su vez puede obtenerse por alquilación reductora de
ESQUEMA C
imagen67
A-2b y un éster de alfa-aminoácido del modo representado en el esquema C. Los expertos en la materia sabrán apreciar que la fácil accesibilidad de los alfa-aminoácidos permite la introducción de una gran variedad de 15 sustituyentes en la posición 5 del anillo de la hidantoína.
imagen68
imagen69
imagen70
ESQUEMA D
F F
imagen71 imagen72O
imagen73OO
paso 3
Ar
Y Ar
imagen74NH
N
imagen75 R4 R4Me O paso 6
D-2
paso 1 paso 2 imagen76 FO O
imagen77NHAr
D-1a: Y = Br
paso 4
D-1d: Y = CH(CO2tBu)CO2Et
R4 imagen78 NX paso 5
D-1e: Y = CHCO2Et
R
imagen79 D-3a: X = S, R = H paso 7 D-3b: X = O, R = H paso 8 D-3c: X = O, R = Me
Los compuestos de la presente invención, en los que el carbono C-5 del uracilo o del anillo de hidantoína está unido a un resto 3-ariloxi-bencilo, requieren la introducción de un enlace C-C con preferencia sobre un enlace C-N, que se 5 requiere cuando el resto 3-ariloxi-bencilo está unido a un átomo de nitrógeno (esquema D). En el esquema D, R4 y Ar tienen los significados descritos en la reivindicación 1. Las hidantoínas se obtienen por alquilación de A-2b con un anión derivado de un éster de adición de amina protegida sobre N, que introduce dos átomos de carbono y un átomo de nitrógeno en el anillo de la hidantoína. El ejemplo del esquema D emplea un éster de N-Boc-metilo de la sarcosina. Después de eliminar el grupo protector uretano, se trata el compuesto D-1c con isocianato de trimetilsililo, 10 que se traduce en la acilación de la amina y la ciclación intramolecular del nitrógeno recién introducido y el éster. Los uracilos unidos a través de C se obtienen por homologación de A-2b a través de una condensación del éster malónico y descarboxilación, formándose el éster 3-aril-propionato D-1e. Por acilación del éster con formiato de etilo se obtiene el ß-formil-éster que se cicla con tiourea para obtener el compuesto D-3a que puede hidrolizarse para obtener la urea D-3b que se alquila por sililación del nitrógeno más ácido de imida y alquilación del segundo
15 nitrógeno con un agente alquilante.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación y vehículos para la administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los
20 compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluidas la continua (gota a gota intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorador de penetración), bucal, nasal, inhalación y supositorios, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es en general el oral aplicando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse al grado de dolor y respuesta del paciente al principio activo.
25 Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, puede envasarse dentro de una forma de composición farmacéutica y dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o
30 principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretenda emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de
35 soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contendrá del 5 % al 95 % de compuesto o compuestos activos (p/p). El término “preparación” o “forma de dosificación” indica formulaciones sólidas o líquidas del compuesto activo y los expertos en la materia sabrán entender que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones en función del órgano o tejido diana y de la dosis y de los parámetros farmacocinéticos deseados.
40 El término “excipiente” empleado en la descripción indica un compuesto que es útil para preparar una composición imagen80los excipientes aceptables para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico en humanos. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero en general se administran mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticos idóneos, elegidos atendiendo a la vía de administración pretendida y a la práctica farmacéutica estándar.
imagen81
imagen82
5 “Farmacéuticamente aceptable” significa que la sustancia es útil para fabricar composiciones farmacéuticas que son en general seguras, no tóxicas ni indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico humano.
10 Una forma “sal farmacéuticamente aceptable” de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al ingrediente activo, que está ausente en la forma no salina y puede incluso afectar positivamente la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La frase “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) las sales de
15 adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico,
20 ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de
25 metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo con la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas, las píldoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o varias sustancias que actúan además 30 como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo se halla en general en forma de sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla en general con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en forma y tamaño deseados. Los vehículos idóneos incluyen, pero no se limitan a:
35 carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las formulaciones sólidas pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
40 Las formulaciones líquidas son también apropiadas para la administración oral e incluyen la formulación líquida que incluye a las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Estas incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir en preparaciones en forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse también en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones
45 acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo las gomas naturales o sintéticas, las resinas, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
50 Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en formas unitarias de dosificación de tipo ampollas, jeringuillas prerrellenadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis a los que se añade un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes,
55 diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos o no acuosos, incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener auxiliares de formulación, por ejemplo conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede adoptar la forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un
60 vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos del presente invento pueden formularse para administración como supositorios. Se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao y se dispersa el componente activo de forma homogénea, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea imagen83
65 fundida se vierte luego en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y solidificar.
imagen84
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.
5 Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
15 Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que
25 son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0,01 a 100 mg/kg de peso
35 corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0,1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1,0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y 0,7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentaciones innecesarias y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos.
45 En las formas de ejecución de la invención, el compuesto activo o su sal puede administrarse en combinación con otros agentes antivíricos, por ejemplo inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa, otros inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa o inhibidores de proteasa del VIH. Cuando el principio activo o su derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antivírico, la actividad puede resultar incrementada con respecto a la que posee el compuesto original. Cuando el tratamiento consiste en una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o secuencial con respecto a la de los derivados de nucleósido. La “administración concurrente” empleada en esta descripción incluye por tanto la administración de los agentes al mismo tiempo o en tiempos diferentes. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede llevarse a cabo mediante una formulación única que contenga dos o más principios activos o mediante la administración
55 prácticamente simultánea de dos o más formas de dosificación con un único principio activo.
Se da por supuesto que las actuales referencias al tratamiento se extienden tanto a la profilaxis como al tratamiento de estados patológicos ya existentes y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento tanto de los humanos como de los demás animales. Además, el tratamiento de una infección de VIH-1, tal como se emplea aquí, incluye también el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad o de un estado patológico asociado con o mediado por una infección del VIH-1 o los síntomas clínicos de la misma.
Las preparaciones farmacéuticas son con preferencia formas de dosificación unitarias. En tal forma, las preparaciones se subdividen en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La
65 forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo las tabletas envasadas, las cápsulas y los polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, una tableta, un sello, una pastilla propiamente dicha, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
imagen85
imagen86
Los siguientes ejemplos ilustran la obtención y la evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la 5 invención. Estos ejemplos y las obtención que siguen se facilitan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención.
Ejemplo 1 3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-3) Obtención del 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo paso 1 - En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introducen en una corriente de nitrógeno el 3,5-diclorobenzonitrilo (7,0 g, 40,69 mmoles) y DMF anhidra (75 ml). A la solución se le añade metóxido sódico (2,26 g, 44,76 mmoles) y se sigue agitando la solución resultante a t.amb. durante 24 h. Una vez finalizada la reacción, se añade por goteo HCl acuoso del 10% al matraz de reacción. Se extrae la mezcla en bruto con EtOAc y se lava
15 sucesivamente con un ácido acuoso, agua y salmuera. Se secan los extractos de EtOAc (Na2SO4), se filtran y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un sólido en bruto, que se recristaliza en hexano/acetona, obteniéndose 5,9 g (86%) del 5-cloro-3-metoxi-benzonitrilo.
paso 2 - En un matraz de 250 ml se introduce el 5-cloro-3-metoxi-benzonitrilo (7,0 g, 41,766 mmoles) y la 2,4,6colidina (100 ml). Se calienta la mezcla a 170o C, se le añade el LiI (16,76 g, 125,298 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante durante 4 h. Una vez se ha consumido el éter de metilo se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se trata con HCl acuoso del 10 %. Se extrae la mezcla resultante con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca el extracto de EtOAc con (Na2SO4) y se filtra. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (10:90),
25 obteniéndose 6,0 g (94%) del 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo.
(ESQUEMA A) paso 1 - A una solución del 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo (153 mg, 1 mmol) en DMA (1 ml) se le añade el NaH (42 mg, 1,05 equiv., dispersión al 60 % en aceite mineral) y se agita la mezcla resultante a 50oC durante 30 min. A la solución se le añade el A-1 (2,7 g, 10 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 125oC durante 2 h. Se enfría la solución, se diluye con EtOAc y se lava la solución resultante con un volumen igual de H2SO4 del 10 %. Se seca el extracto orgánico (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano, obteniéndose 331 mg (82%) del compuesto A-2a.
35 paso 2 - A una solución del A-2a (2,00 g, 4,93 ml) en PhMe (40 ml) mantenida en atmósfera de Ar y enfriada a -78oC se le añade una solución de i-PrMgCl (2M en THF, 3,08 ml, 6,16 mmoles). Se agita la solución durante 1 h y después se le añade una solución de CuCN·2LiCl (1M en THF, 0,1 ml). Se agita la solución resultante a -50o C durante 2 h y después se trasvasa la mezcla reaccionante con una cánula al matraz que contiene la DMF (0,57 ml, 7,4 mmoles) y PhMe (10 ml) que se ha enfriado a -78o C. Se calienta la mezcla a t.amb. y se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra a sequedad con vacío, obteniéndose 1,50 g (86%) del compuesto A-2b en forma de sólido blanco mate.
paso 3 - Se añade en porciones a t.amb. el borhidruro sódico a una solución agitada del A-2b en THF (5 ml) y MeOH
45 (5 ml). Después de agitar durante 24 h se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se extraen los compuestos orgánicos con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a sequedad con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 50% de EtOAc), obteniéndose 0,25 g (31%) del compuesto A-2c.
paso 4 - A una solución agitada del A-2c (3,00 g, 8,41 mmoles) en DCM (100 ml) se le añade una solución de PBr3 (1M en DCM, 9,3 ml). Después de agitar a t.amb. en atmósfera de N2 durante 24 h se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 20 al 50% EtOAc), obteniéndose 2,0 g (57%) del compuesto A-2d en forma de cristales blancos.
55 paso 5 - Se mezclan en atmósfera de nitrógeno una solución del A-2d (0,12g, 0,286 mmoles), TMSCl (2 gotas), hexametildisilazano (0,3 ml), DCE (2 ml), yodo (cat. 1 pedacito) y uracilo (0,16 g, 5 eq.) y se agitan a 80oC durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se evaporan los componentes orgánicos, se disuelve el residuo en DCM y se lava con H2O. Se seca la solución orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1%-7% de MeOH), obteniéndose 0,07 g (55%) del compuesto I-3.
Se obtiene el 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo de manera similar, excepto que en el paso 5 se reemplaza el uracilo por timina. Se purifica el compuesto por
65 cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1%-6% de MeOH), obteniéndose el compuesto I-2.
imagen87
imagen88
Se obtiene el 3-[6-bromo-3-(5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo de manera similar, excepto que en el paso 5 se reemplaza el uracilo por la 5-cloro-1H-pirimidina-2,4-diona. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1%-7% de MeOH),
5 obteniéndose el compuesto I-4.
Se obtiene el 3-[6-bromo-3-(5-etil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo de manera similar, excepto que en el paso 5 se reemplaza el uracilo por la 5-etil-1H-pirimidina-2,4-diona. Se purifica el compuesto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1%-7% de MeOH), obte
10 niéndose el compuesto I-5.
Se obtiene el 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-fluor-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo de manera similar, excepto que en el paso 5 se reemplaza el uracilo por la 5-fluor-1H-pirimidina-2,4-diona, obteniéndose el compuesto I-6.
15 Se obtiene el 3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-5-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-clorobenzonitrilo de manera similar, excepto que en el paso 5 se reemplaza el uracilo por la 5-trifluormetil-1H-pirimidina2,4-diona (CASRN 54-20-6), obteniéndose el compuesto I-7.
20 Se obtienen el 5-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo, 5-[6bromo-3-(5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-isoftalonitrilo y 5-[6-bromo-3-(5-etil-2,4dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-isoftalonitrilo de manera similar, excepto que en el paso 1 se reemplaza el 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo por el 5-hidroxi-isoftalonitrilo y en el paso 5 se emplean la timina, el 5cloro-uracilo y el 5-etil-uracilo, respectivamente, en lugar del uracilo.
25 Ejemplo 2 3-[3-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil)-6-bromo-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-12) Se calienta a 120oC durante 1 h una mezcla de citosina (0,04 g, 3 eq.), clorotrimetilsilano (1 gota) y hexametildisilazano (0,15 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a 80oC y entonces se le añaden el A-2d (0,05 g, 0,119
30 mmoles) e yodo (1 pedacito). Se calienta la mezcla reaccionante a 80oC durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se evaporan los componentes orgánicos, se disuelve el sólido resultante en DCM, se lava con H2O y se seca la fase orgánica resultante (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (1%-7% de MeOH), obteniéndose 0,036 g (67%) del compuesto I-12.
35 Se obtiene el 3-[3-(4-amino-5-metil-2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil)-6-bromo-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-13) de manera similar, excepto que se reemplaza la citosina por 5-metil-citosina.
Ejemplo 3 40 3-{6-bromo-2-fluor-3-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-cloro-benzonitrilo (I-14)
H imagen89 ONOF imagen90 F ArO
paso 3
N
ArO
R Me
imagen91
Br
Br
I-14
imagen9210a: R = CO2H
10b: R = CH2OH
10c: R = CH2Br
paso 1 - Se añade a t.amb. el trimetilsilildiazometano (9,75 ml, 1,5 equiv.) a una solución del 10a (5,0 g, 13 mmoles) en una mezcla de MeOH (30 ml) y DCM (30 ml). Se eliminan los materiales volátiles, obteniéndose el éster de metilo
45 que se disuelve en THF (116 ml) y MeOH (12 ml) y se añade lentamente el NaBH4 (3,87 g, 8 equiv.). Se calienta la mezcla a 80oC durante 3 h, se enfría a 0oC y se acidifica añadiendo por goteo HCl 4M. Se extrae la mezcla con éter, se lava con agua, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0% al 30% de EtOAc), obteniéndose 1,8 g (38%) del compuesto 10b.
50 paso 2 - Se añade en porciones a 0oC la trifenilfosfina (1,54 g, 1,5 equiv.) a una solución del 10b (1,45 g, 3,9 imagen93mmoles) y CBr4añade Et2O. Se separan los sólidos resultantes por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0% al 30% de EtOAc), obteniéndose 1,62 g (95%) del compuesto 10c.
imagen94
imagen95
5 paso 3 - Se calienta a 120oC durante 2 h la timina (0,09 g, 3 eq.), el HMDS (0,3 ml) y el clorotrimetilsilano (2 gotas). Se enfría la mezcla reaccionante y se le añaden DCE (1,0 ml), el 10c (100 mg, 0,23 mmoles) e yodo (1 pedacito). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h a 78o C. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se evaporan los disolventes orgánicos. Se disuelve el material en bruto resultante en DCM y se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto por
10 cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (del 1% al 7% de MeOH), obteniéndose 0,30 g (27%) del compuesto I-14.
Ejemplo 4
3-cloro-5-[6-cloro-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo (I-17, esquema B)
15 paso 1 - A una solución de 3-cloro-5-fluorbenzonitrilo (10 g, 64,28 mmoles) y 6-cloro-2-fluor-3-metil-fenol (9,38 g, 58,44 mmoles) en DMA (100 ml) se le añade el Cs2CO3 (1,9 g, 5,84 mmoles) y después el K2CO3 (8,9 g, 64,28 mmoles). Se calienta la mezcla a 120oC (baño de aceite) en atmósfera de argón durante 5,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se le añade agua (150 ml). Se extrae la mezcla con EtOAc (150 ml) y se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Se seca la fase EtOAc (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío,
20 obteniéndose 11,1 g (pureza = 75%) del compuesto B-3a en forma de sólido cristalino blanco.
paso 2 - A una solución del B-3a (11,1 g, pureza = 75%, 28 mmoles) en CCl4 (100 ml) se le añade el NBS (5,4 g, 30 mmoles) y después el AIBN (450 mg, 2,74 mmoles). Se calienta la mezcla a una temperatura inmediatamente inferior a la temperatura de reflujo durante 5 h. Se añaden más NBS (2,7 g) y AIBN (200 mg) y se continúa el
25 calentamiento durante 5 h más. Se enfría el material a temperatura ambiente y se filtra para separa la succinimida precipitada. Se condensa el líquido filtrado, se recoge el residuo en EtOAc (100 ml) y se agita con salmuera (100 ml). Se recoge la fase EtOAc y se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc (2 x 80 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (1,5% - 8% de EtOAc), obteniéndose 6,8 g (65%) del
30 compuesto B-3b en forma de sólido cristalino blanco.
paso 3 - A una suspensión de timina (353 mg, mmoles) en hexametildisilazano (1,2 ml) se le añade el cloruro de trimetilsililo (4 gotas) y se calienta la mezcla a 120oC durante 1 h. A esta solución se le añade el B-3b (300 mg, 0,8 mmoles), después el DCE (5 ml) y luego yodo (1 pedacito, calidad catalítica) y se calienta la mezcla a 80oC durante
35 una noche. Se enfría la mezcla a t.amb. y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre DCM (40 ml) y agua (40 ml). Se separan las fases y se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM (40 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. Se purifica el producto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50% al 85% de EtOAc), obteniéndose 0,090 g (27%) del compuesto I-17 en forma de sólido blanco.
40 Ejemplo 5 3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-20, esquema C) paso 1 - Se disuelve el éster bencílico de la glicina (925 mg, 1,0 equiv.) en DCE (25 ml) y se le añaden sucesivamente el A-2b (2 g, 5,6 mmoles) y NaBH(OAc)3 (1,66 g, 1,4 equiv.). Después de agitar durante una noche se trata la
45 mezcla reaccionante con una solución sat. de Na2CO3 y se extrae con Et2O. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con (MgSO4) y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 20% al 30% de EtOAc), obteniéndose 1,60 g (57%) del compuesto C-1a.
50 paso 2 - Se añade el isocianato de trimetilsililo (336 µl, 2,5 equiv.) y el DMAP (12 mg, 0,10 equiv.) a una solución del C-1a (510 mg, 1,01 mmoles) en THF (5 ml). Se calienta la solución resultante a 50oC durante 20 h, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 33% al 66% de EtOAc), obteniéndose 0,280 g (51%) del compuesto C-1b. paso 3 - Se añade a 0oC el NaH (20 mg, 1,1 equiv, al 60% en aceite mineral) a una solución del C-1b (250 mg, 0,48
55 mmoles) en DMF (2,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h, en tal momento se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución sat. de NH4Cl (20 ml) y se extrae con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío, obteniéndose 0,190 g (95%) del compuesto I-20.
Se obtiene el 3-[6-bromo-2-fluor-3-((R)-5-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-21) de
60 manera similar, excepto que en el paso 1 se reemplaza el éster bencílico de la glicina por el éster bencílico de la (L)alanina.
Ejemplo 6 5-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-isoftalonitrilo (I-11)
imagen96
imagen97
imagen98
imagen99 OSiMe2tBu imagen100 OSiMe2tBu imagen101 OR
paso 5
paso 3
paso 2
imagen102
imagen103
O
CHO NC
Br
R NC
O
imagen10411a: R = Br
paso 1
13
11b: R = CN
imagen10515a: R = TBDMS
paso 4
15b: R = H
imagen106 FF
OF
imagen107R1 imagen108
O
imagen109 CH2OH
imagen110O
imagen111CH2Br
O
R
Ar
O
imagen112
imagen113
paso 11
Br
Br
paso
CN
CN
imagen11412a: R = Br
imagen11516
14a: R1 = CHO
paso 6
paso 9
12b: R = CHO
14b: R1 = CH=NH(OH)
paso 7
12c: R = CH2OH paso 10
14c: R1 = CN
En un reactor se introducen el cianato de cresol - bromo (100 ml; 1,06 eq.) con H2O (350 ml) y se hace circular líquido refrigerante por el encamisado. Para enfriar se emplea un baño de agua-hielo. En un reactor separado se 5 prepara una solución de NaCN (100 g, 1,11 equiv.) en H2O (350 ml) y se añade esta solución sobre el bromo/agua a una velocidad tal que la temperatura se mantenga a ≤ 30oC. Se añade la suspensión resultante de bromuro de cianógeno a una solución de o-cresol (209 g, 1,00 equiv.) en tolueno (900 ml). Se agita vigorosamente la mezcla bifásica y se enfría por debajo de 10oC. Se añade la TEA (270 ml, 0,98 equiv.) manteniendo la temperatura a ≤ 10oC. Se interrumpe la agitación, se retira la fase acuosa y se reemplaza por heptano (540 ml). Se lava sucesivamente la
10 fase orgánica con una solución diluida de NaOH (1,20 equiv.), agua, HCl 2M (0,4 equiv.), agua, una solución saturada de NaHCO3 y agua manteniendo la temperatura a ≤ 15oC. Se seca la solución de heptano mediante una breve destilación con vacío (temperatura ≤ 35o C) y se analiza mediante una reacción de Karl Fischer. Se almacena la solución de la fase orgánica hasta el momento de su uso posterior.
15 paso 1 - En un reactor desgasificado se introduce una solución de iso-PrMgCl (1,14 equiv., solución 2M en THF) en DMF y se bombea el compuesto 11a (495,2 g, 1,352 moles; CASRN 136386-79-3) al reactor manteniendo la temperatura por debajo de 65oC con un baño de agua. Una vez cesa la reacción exotérmica, se agita la mezcla reaccionante a t.amb. hasta que finaliza la metalación (se sacan partes alícuotas, se tratan con H2SO4 dil. y se analizan por cromatografía de gases). Se añade la solución resultante que contiene el reactivo de aril-Grignard a una
20 solución de cianato de cresol en heptano (ver más arriba; CASRN 1123-89-3) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10oC. Se hace el seguimiento de la reacción sacando partes alícuotas, tratándolas con H2SO4 diluido y analizando la proporción entre cresol y cianato. Una vez se ha consumido el cianato se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución diluida de H2SO4 (86,5 g de H2SO4 y 2,15 l de H2O). Se separa la fase acuosa, se diluye la fase orgánica restante con heptano y se lava sucesivamente con una solución acuosa de NaOH
25 enfriada con hielo (320 g de NaOH al 50% y 1 kg de hielo), agua, una solución saturada de NH4Cl y agua. Se seca la solución por destilación azeotrópica y se purifica el producto por destilación con vacío, obteniéndose 395,7 g (93,7%) del compuesto 11b contaminado con un 3-6% de 3-(tert-butil-dimetilsililoxi)-bromobenceno.
pasos 2-4 - Se introduce en un reactor una solución del 11b (36 kg) en tolueno/heptano (65 kg) y se enfría la solu
30 ción a menos de -50oC por inyección directa de N2 líquido por debajo de la superficie de la solución. Se añade una solución de cloruro de isopropil-magnesio (70 kg, 2,0 M en THF) a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantenga por debajo de -20oC (se añade N2 líquido, si fuera necesario, para mantener la temperatura deseada). La adición tarda unos 50 min. Se hace circular una solución refrigerante a -20oC por el encamisado del reactor y se agita la mezcla reaccionante resultante a -20oC por lo menos durante 1 h. Se hace el seguimiento del progreso de la
35 metalación sacando partes alícuotas, tratándolas con H2SO4 diluido y analizándolas por HPLC. Se enfría la DMF (aprox. 30 kg) a < -10oC y se trasvasa a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo de 0oC durante el paso del trasvase. Se calienta la mezcla reaccionante lentamente a 20oC y se sacan partes alícuotas de la misma, que se tratan y analizan por HPLC. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a 0oC y se le añade una solución de 8,2 kg de H2SO4 y 90 l de H2O manteniendo la mezcla reaccionante por debajo de 10oC. Se introduce el
40 MTBE (50 kg) en el reactor y se agita por lo menos durante 15 min. Se separan las fases y se saca la fase acuosa del reactor. Se lava de nuevo la solución orgánica restante con H2O (110 l) y se desecha la fase acuosa.
Se monta sobre el reactor un condensador enfriado a 5oC y una trampa Dean-Stark que hace trabajar no en reflujo, sino a extracción total. Se purga el reactor con N2 y se le añaden sucesivamente el p-TsOH (0,5 kg), etilenglicol (22 imagen11645
imagen117
imagen118
80 y 95oC). Una vez finalizada la destilación se hace trabajar la trampa Dean-Stark a reflujo, se eleva la temperatura del encamisado a aprox. 100oC y e eliminan por destilación azeotrópica el etilenglicol y el agua. Puede añadirse más tolueno, si fuera necesario. Se continúa la eliminación de agua por destilación azeotrópica hasta que por análisis HPLC se detecta menos de un 1% de aldehído. Se enfría la mezcla reaccionante a 25oC y se le añaden una solución
5 saturada de NaHCO3 (25 kg) y agua (75 l), se agitan las soluciones, se dejan separar y se saca la solución acuosa. Se lava la fase orgánica residual con H2O (100 l). Se monta sobre el reactor un dispositivo de destilación y se eliminan los disolventes, inicialmente a presión atmosférica y después con vacío, calentando el encamisado a 60oC.
Cuando ya no quedan más que el tolueno y el R-3a, se enfría la mezcla reaccionante a 25oC y se le añade DME (70 kg). Se enfría la solución entre -10oC y -20oC y en unos 30 min se le añade NaOH acuoso del 15% enfriado a 10oC (manteniendo la temp. de reacción a < -10oC). Se sacan partes alícuotas de la mezcla reaccionante y, una vez finalizada la desililación, se diluye la mezcla reaccionante con H2O (80 l), se enfría a <0o C y se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 6-7 con una solución fría 6,0 M de H2SO4 (13,2 kg de H2SO4 y 22 l de H2O). Se reparte la mezcla entre MTBE (130 kg). Se saca la fase acuosa y se extrae de nuevo con MTBE. Se reúnen los extractos
15 orgánicos, se lavan con H2O, se saca la fase acuosa y se destilan los disolventes volátiles hasta que queda un volumen de mezcla reaccionante de 50-70 l. Se diluye la fase orgánica residual con heptano (20 kg), se filtra el fenol resultante precipitado y se seca sobre un filtro conectado a un vacío moderado, obteniéndose el compuesto 15b.
paso 5 - Se agita durante 5 min una solución del 15b (6,0 g, 31,38 mmoles), K2CO3 (4,76 g, 34,52 mmoles) en DMA (48 ml). A la solución se le añade el 1,4-dibromo-2,3-difluor-benceno (85,33 g, 0,3138 moles) y se calienta a 125oC durante 55 min. El análisis HPLC indica que el material de partida se ha consumido. Se diluye la mezcla reaccionante con H2O (73 ml), se agita bien y se saca la fase orgánica del fondo. Se diluye la fase orgánica con H2O (900 ml) y se elimina el exceso de dibromo-difluor-benceno por destilación con vapor. Se extrae la solución restante con DCM (50 ml), se separa la fase orgánica y se diluye con MeOH (115 ml). Se monta sobre el matraz un
25 dispositivo de destilación y se destila el disolvente hasta que el termómetro se estabiliza en 65oC durante 10 min. Se enfría lentamente la mezcla reaccionante a 6oC, se filtra el sólido resultante y se lava dos veces con MeOH. Se seca el sólido blanco con vacío, obteniéndose 9,7 g del compuesto 12a.
paso 6 – Se añade por goteo el iso-PrMgCl (15,6 ml, 1,4 equiv.) a una solución del R-4 (10 g, 22,6 mmoles) en tolueno (140 ml) enfriada a -78oC. Se agita la mezcla reaccionante a -78oC durante 4 h, se calienta brevemente a 20oC y se enfría de nuevo a -78oC. Se añade DMF (3,4 ml) a la mezcla reaccionante y se calienta a t.amb., se trata con NH4Cl y se extrae con EtOAc. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos, obteniéndose 5,93 g (68%) del compuesto 12b.
35 paso 7 - Se añade el NaBH4 (1,14 g, 2 equiv.) a una solución del 12b (5,93 g, 15,1 mmoles) en una mezcla de THF (25 ml) y EtOH (25 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h y se almacena a 0oC durante una noche. Se trata la mezcla con H2O, se extrae con EtOAc, se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 (EtOAc al 45% en hexanos), obteniéndose 5,4 g (91%) del compuesto 12c en forma de sólido aceitoso-espumoso transparente.
paso 8 - Se añade una solución acuosa de TsOH (0,14 g en 6 ml H2O, 0,06 equiv.) a una solución del 12c (5,4 g, 13,7 mmoles) en MeCN (20 ml) y H2O (20 ml). Se calienta la mezcla a 70oC durante 2 h y se agita a t.amb. durante una noche. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con NaHCO3, salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío, obteniéndose 4,1 g (87%) del compuesto 14a.
45 paso 9 - Se añade en tres porciones el clorhidrato de la hidroxilamina (2,1 g, 1,05 equiv.) a una solución de NaHCO3 (2,55 g, 1,05 equiv.) en H2O (168 ml). Se añade una solución del 14a (10,12 g, 28,9 mmoles) en THF (168 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. Una vez finalizada la reacción (aprox. 3 h) se separa la mezcla, se lava la fase acuosa con una solución de NH4Cl, HCl diluido y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con EtOAc/hexanos, obteniéndose 8,62 g (82%) del compuesto 14b en forma de aceite que solidifica lentamente.
paso 10 - Se añade el TFAA (6,5 ml, 2 equiv.) a una solución del 14b (8,62 g, 24 mmoles) en una mezcla de piridina
55 (11,5 ml, 6 equiv.) y dioxano (57 ml) enfriada a 0oC. Se calienta la mezcla reaccionante a 65oC durante varias horas, se enfría a t.amb. y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla de color amarillo oscuro con DCM y se lava con agua y HCl diluido. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con EtOAc al 40% en hexanos, obteniéndose una mezcla del alcohol y el correspondiente trifluoracetato (5,91 g). Se disuelve esta mezcla en THF y se le añade por goteo a 0ºC una solución H2O de LiOH (840 mg, aprox. 1,5 equiv.). Se agita la mezcla a 0oC durante 1 h, se trata con HCl 1 N y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran, obteniéndose 4,9 g (59%) del compuesto 14c en forma de sólido blanco ligeramente contaminado con el éster de partida.
65 paso 11 - Se añade una solución de PBr3 (15 ml de una solución 1,0 M en DCM, 1,1 equiv.) a una solución del 14c (4,81 g, 13,9 mmoles) en DCM (23 ml). Se agita la solución a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla con NaHCO3, se extrae con DCM, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Se purifica el producto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos, obteniéndose 1,9 g del compuesto 16 en forma de sólido blanco.
imagen119
imagen120
5 Se obtiene el 5-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-isoftalonitrilo a partir del 16 y uracilo aplicando el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 1.
Ejemplo 7 3-[6-bromo-2-fluor-3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-32) Se obtiene el éster metílico de la Boc-N-sarcosina (18) tratando una solución de Boc-Sar-OH (1,0 g, 5,3 mmoles) en una mezcla 1:1 de DCM/MeOH (25 ml) enfriada a 0oC en porciones con diazometano (solución 2M, exceso) hasta que la mezcla reaccionante adquiere un color ligeramente amarillo. Se mantiene la mezcla reaccionante a 0oC durante 30 min y después se le añade el HOAc (2 gotas). Se eliminan los disolventes orgánicos, obteniéndose 1,0 g (90%) del compuesto 18.
15 paso 1 – Se enfría a -78ºC una solución de di-isopropilamina (0,14 ml, 1,2 eq.) en THF y se le añade el n-butil-litio (1 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a 0oC y se agita durante 15 min. A la solución resultante se le añade el 18 (0,2 g, 1,2 eq.) y se agita la solución resultante durante 30 min. Se enfría la solución del enolato a -78oC y se le añade una solución en THF del D-1a (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo, R4 = Br, 0,35 g, 0,833 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 4 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de NH4Cl y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con H2O, se seca (Na2SO4) y se purifica por cromatografía a través de SiO2, obteniéndose 0,2 g (44%) del compuesto D-1b (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo, R4 = Br).
paso 2 – Se agita a 0oC durante 5 h una solución de D-1b, TFA (1 ml) y DCM. Se eliminan los disolventes orgánicos
25 con vacío y se disuelve de nuevo en DCM. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de Na2CO3 y después con salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se evaporan los disolventes, obteniéndose 0,15 g (92%) del compuesto D-1c.
paso 3 – A una solución del D-1c (0,1 g, 0,226 mmoles) y DMAP (4 mg, 0,15 eq.) en THF (1 ml) se le añade el TMSNCO (aprox. 0,9 ml, 2,5 eq.) y se calienta la mezcla reaccionante a 50o C durante 18 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el residuo en DCM y MeOH. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO3 y después con salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se evaporan los disolventes orgánicos. Se purifica el producto en bruto por CCF preparativa, obteniéndose 0,030 g (30%) del compuesto I-32 (D-2; Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo, R4 = Br).
35 Ejemplo 8 3-[6-bromo-2-fluor-3-(1-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo (I-31, esquema D) paso 4 – A una suspensión de NaH (0,14 g, 3 eq.) y DMF (3 ml) enfriada a 0o C se le añade el malonato de etilo y tert-butilo. Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 30 min. Se enfría la solución resultante a 0oC y se le añade una solución del D-1a (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo, R4 = Br, 0,5 g, 1,19 mmoles) en DMF (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1,5 h, después se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución saturada de NH4Cl, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra, obteniéndose 0,62 g (99%) del compuesto D-1d.
45 paso 5 – A una solución del D-1d en DCM (2,5 ml) enfriada a 0o C se le añade el TFA (2 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se diluye el residuo con DCM y se lava la fase orgánica sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO3, agua y salmuera. Se acidifica el líquido del lavado acuoso con HCl y se extrae de nuevo con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en bruto en DMF (2 ml) y H2O (0,07 ml) y se calienta en el microondas a 160ºC durante 20 min. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-30% de EtOAc), obteniéndose 0,180 g (38%) del compuesto D-1e.
55 paso 6 – Se añade por goteo una solución del D-1e (0,18 g, 0,42 mmoles) y formiato de etilo (0,07 ml, 2,2 eq.) en Et2O (1 ml) a una solución de tert-butóxido potásico en Et2O (2,5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 18 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el residuo en IPA (5 ml). Se le añade tiourea y se calienta la mezcla reaccionante a 80oC durante 4 h. Se eliminan los volátiles con vacío y se lava el residuo con éter. Se disuelve el residuo en H2O y se acidifica la solución con HOAc. Se filtra el precipitado resultante y se lava con agua. Se disuelve el residuo en Et2O y se lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se evaporan los disolventes orgánicos, obteniéndose 0,1 g (50%) del compuesto D-3a.
paso 7 – A una solución del D-3a (0,1g, 0,21 mmoles) y HOAc se le añade una solución acuosa de ácido cloroacético al 20% (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100oC durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante
65 a 0oC, se le añade H2O (2 ml) y se agita. Se filtra el precipitado resultante y se lava con agua y Et2O, obteniéndose 0,030 g (31%) del compuesto D-3b.
imagen121
imagen122
imagen123
paso 8 - Se añade lentamente a t.amb. la N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida (0,1 ml, 6 eq.) al D-3b (30 mg, 0,067 mmoles) en DCM (0,9 ml) y se agita durante 2 h. Se añade el yoduro de metilo (0,145 ml, 35 eq.) y se calienta la mezcla reaccionante a 28oC durante 18 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el residuo
5 orgánico en EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y después con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (0-4% de MeOH), obteniéndose 0,015 g (48%) del compuesto D-3c (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenilo, R4 = Br).
10 Ejemplo 9 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-difluormetil-benzonitrilo (I-27)
imagen124 OF imagen125 F imagen126 F O
imagen127O
imagen128 CH2XR OHC
O
CH2OAcO Ar
imagen129
imagen130
imagen131
paso 3 paso 2
Br
Br
CN CN
imagen13212c: R = CH2OH 20
imagen13322a: R = OH
paso 4 paso 1
22b: R = Br 18: R = CH2OAc
Ar = 3-ciano-5-difluormetil-fenilo
paso 1 - Se añade el anhídrido acético (0,93 g, 1,5 equiv.) a una solución del 12c (2,4 g, 6,1 mmoles) y TEA (0,93 g,
15 1,5 equiv.) en MeCN (10 ml). Se agita la solución a t.amb. durante 1 h, se diluye con EtOAc, se lava con una solución de NaHCO3, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra, obteniéndose 2,2 g (82%) del compuesto 18 en forma de aceite transparente.
paso 2 - Se añade una solución de p-TsOH (60 mg, 0,6 equiv.) en H2O (6 ml) a una solución del 18 (2,2 g, 5,0
20 mmoles) en MeCN (8 ml). Se calienta la solución resultante a 70oC durante 5 h. Se enfría la solución a t.amb., se diluye con EtOAc y se lava con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2SO4) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con EtOAc/hexano, obteniéndose 1,3 g (62%) del compuesto 20 en forma de aceite transparente.
25 paso 3 - A una solución del 20 (0,12 g, 0,3 mmoles) en DCM (1 ml) enfriada a 0o C se le añade una gota de EtOH y después el DAST (0,92 g, 1,2 equiv.). Se calienta la solución a t.amb. y se mantiene en esta temperatura durante una noche. Se vierte cuidadosamente la mezcla sobre hielo. Se le añade una solución saturada de NaHCO3 y se extrae la mezcla con DCM, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. Se disuelve este producto en THF (10 ml), se le añade una solución 2M de LiOH (1,75 ml) en H2O y se agita la mezcla durante 3 h. Se trata la mezcla
30 reaccionante con HCl 1N, se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. Por purificación del residuo mediante cromatografía a través de SiO2 se obtienen 0,074 g (67%) del compuesto 22a.
paso 4 - Se puede convertir el alcohol bencílico 22a en el correspondiente bromuro de bencilo 22b del modo descrito en el paso 4 del ejemplo 1.
35 paso 5 - Se obtiene el compuesto I-27 a partir del 22b del modo descrito en el paso 5 del ejemplo 1, excepto que se reemplaza el uracilo por timina.
Ejemplo 10
40 Ensayo de transcriptasa inversa del VIH-1 Se mide la actividad de DNA-polimerasa dependiente del RNA empleando un cebador oligonucleótido biotinilado y un sustrato de dNTP tritiado. Se cuantifica el DNA recién sintetizado capturando las moléculas de cebador biotinilado en esferillas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) recubiertas con estreptavidina (Amersham). Las secuencias del sustrato de ensayo de polimerasa son: cebador DNA 18nt, 5’-biotina/GTC CCT GTT CGG GCG
45 CCA-3’; molde de RNA 47nt, 5’-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’. El cebador de DNA biotinilado se obtiene de la empresa Integrated DNA Technologies Inc. y el molde de RNA se sintetiza en la empresa Dharmacon. El ensayo de la DNA-polimerasa (volumen final = 50 µl) contiene cebador de DNA biotinilado 32 nM, sustrato de RNA 64 nM, dGTP, dCTP, dTTP (cada uno = 5 µM), dATP-[H3] 103 nM (actividad específica = 29 µCi/mmoles), en 45 mM Tris-HCl, pH 8,0, 45 mM NaCl, 2,7 mM Mg(CH3COO)2, 0,045% de Triton X
50 100 p/v, 0,9 mM EDTA. Las mezclas reaccionantes contienen 5 μl de diluciones en serie de los compuestos en DMSO del 100% para la determinación de la IC50 y concentraciones finales de DMSO del 10%. Se inician las reacciones por adición de 30 µl de la enzima RT del VIH (concentraciones finales = 1-3 nM). Se ajustan las concentraciones de proteína para obtener una formación lineal de producto durante una incubación de por lo menos 30 min. Después de la incubación a 30°C durante 30 min, se interrumpe la reacción por adición de 50 µl de 200 mM imagen134EDTA (pH 8,0) y 2 mg/ml de esferillas SA-PVT SPA (Amersham, RPNQ0009, reconstituidas en 20 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM EDTA y 1% BSA). Se dejan sedimentar las esferillas durante una noche y se cuentan las señales de SPA en un aparato del tipo Top counter-NXT para 96 hoyos (Packard). Los valores de IC50 se obtienen por análisis de regresión sigmoidal empleando el programa informático GraphPad. Los valores representativos se recogen en la
imagen135
imagen136
5 tabla I.
Ejemplo 11 Método de ensayo antivírico Se evalúa la actividad antivírica anti-VIH con una adaptación del método de Pauwels y col. (Pauwels y col., J. Virol.
10 Methods 20, 309-321, 1988). El método se basa en la capacidad de los compuestos de proteger a las células linfoblastoides T (células MT4) infectadas con el VIH de la muerte celular derivada de la infección. Se calcula el punto final del ensayo como concentración de compuesto, en la que la viabilidad celular del cultivo se conserva en un 50 % (“concentración inhibidora del 50 %”, IC50). La viabilidad celular de un cultivo se determina por la absorción del compuesto bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT), soluble, amarillo, y su reducción en la
15 sal formazano, insoluble, de color púrpura. Después de la solubilización se emplean métodos espectrofotométricos para medir la cantidad de producto formazano.
Se preparan las células MT4 para que estén en crecimiento en fase logarítmica y se infecta un total de 2 x 106 células con la cepa HXB2 del VIH a una multiplicidad de 0,0001 unidades infecciosas de virus por célula, en un
20 volumen total comprendido entre 200 y 500 microlitros. Se incuban las células con el virus a 37C durante una hora, antes de retirar el virus. Después se lavan las células en una solución salina tamponada con fosfato 0,01 M, de pH 7,2 y después se suspenden de nuevo en el medio de cultivo para incubar en cultivo con una serie de dilución del compuesto a ensayar. Como medio de cultivo se emplea el RPMI 1640 sin rojo fenol, suplementado con penicilina, estreptomicina, L-glutamina y suero fetal bovino al 10 % (GM10).
25 Se preparan los compuestos a ensayar en forma de soluciones 2 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Después se preparan cuatro réplicas, diluciones en serie de cantidad doble de GM10 y se colocan cantidades de 50 microlitros en placas de 96 hoyos en un intervalo final de concentraciones nanomolares comprendido entre 625 y 1,22. Después se añaden a cada hoyo cincuenta microlitros de GM10 y 3,5 x 104 células infectadas. Se preparan también
30 cultivos de control que no contienen células (blancos), células no infectadas (viabilidad 100 %; 4 réplicas) y células infectadas sin compuesto (muerte celular total mediada por el virus; 4 réplicas). A continuación se incuban los cultivos a 37ºC en una atmósfera humidificada con un 5 % de CO2 en aire durante 5 días.
Se prepara una solución reciente de 5 mg/ml de MTT en solución salina tamponada con fosfato 0,01 M, de pH 7,2 y
35 se añaden a cada cultivo 20 microlitros. A continuación se incuban los cultivos del modo indicado antes durante 2 horas. Seguidamente se mezclan por pipeteo arriba y abajo y se añaden 170 microlitros de Triton X-100 en isopropanol acidificado (10% v/v Triton X-100 en una mezcla 1:250 de HCl concentrado en isopropanol). Una vez se ha solubilizado por completo el depósito de formazano se mide la absorbancia (OD) de los cultivos a una longitud de onda de 540 nm y 690 nm (las lecturas a 690 nm se emplean como blancos para los artefactos dentro de los hoyos).
40 Después se calcula la protección porcentual de cada cultivo tratado con la ecuación siguiente:
(OD de cultivos tratados con fármaco) - (OD de cultivos de control de virus sin tratar) Protección (%) = ----------------------------------------------------------------- x 100 45 (OD de cultivos no infectados) - (OD de cultivos de control de virus sin tratar)
La IC50 puede obtenerse a partir de las gráficas de la protección porcentual frente al log10 de la concentración de del fármaco.
50 En ambos ensayos, los compuestos de la fórmula I se sitúan en una actividad entre IC50 de aprox. 0,5 a 10000 nM o de 0,5 a aprox. 5000 nM, mientras que los compuestos preferidos tienen un intervalo de actividad comprendido entre 0,5 y 750 nM, con mayor preferencia entre 0,5 y 300 nM y con preferencia especial entre 0,5 y 50 nM.
Tabla II
imagen137
55 Ejemplo 12 Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de interés para la administración por diversas vías se fabrican imagen138del modo descrito en este ejemplo.
imagen139
Composición para la administración oral (A)
Ingrediente
% p./p.
ingrediente activo
20,0%
lactosa
79,5%
estearato magnésico
0,5%
Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total.
Composición para la administración oral (B)
Ingrediente
% p./p.
ingrediente activo
20,0%
estearato magnésico
0,5%
croscarmelosa sódica
2,0%
lactosa
76,5%
PVP (polivinilpirrolidona)
1,0%
Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una 10 máquina apropiada para la fabricación de las tabletas.
Composición para la administración oral (C)
Ingrediente
cantidad
compuesto activo
1,0 g
ácido fumárico
0,5 g
cloruro sódico
2,0 g
metil-paraben
0,15 g
propil-paraben
0,05 g
azúcar granulado
25,5 g
sorbita (solución al 70%)
12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0 g
aromas
0,035 ml
colorantes
0,5 mg
agua destilada, cantidad suf.
hasta 100 ml
Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
15 Las características descritas en la descripción precedente o en las reivindicaciones anexas, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función o método o proceso descritos para lograr el resultado apetecido, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en forma de cualquier combinación de dichas características, utilizarse para la realización de la invención en las diversas formas de la misma.
20 La invención precedente se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle claridad y hacerla comprensible. Es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir cambios y modificaciones manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención viene, por tanto,
25 determinado no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas.
imagen140

Claims (20)

  1. imagen1
    imagen2
    REIVINDICACIONES
    1.Un compuesto de la fórmula I, en la que:
    X1 imagen3 F
    imagen4O (CH2)n
    R1 imagen5
    Ar
    imagen6
    N
    NH
    A
    R4
    imagen7X2
    I II
    5 A es (a) CHR3=CHR2,
    (b) CH2R3CH2R2 o
    (c) CHR2; R1 es II y R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-6, o CH2ORc; y además, si A es (a) o (b), R2
    10 puede ser también halógeno, NRaRb, CN u ORc; X1 es O o S; X2 es O, o, si A es (a), X2 es O o NRd; R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
    15 Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o acilo C1-6; Rc y Rd son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3; Ar es fenilo sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, alquilo
    C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6; n es un número entero de 1 a 3; o 20 sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (a), R1 es (II), X1 y X2 son O y n es 1.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2 en el que:
    25 R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y, Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloal
    30 quilo C1-6.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R4 es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
    35 5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que:
    A es (a); R1 es (II); X1 es S;
    40 X2 es O; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y halo
    45 alquilo C1-6; y, n es 1.
  5. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (a); R1 es (II); X1 es O; X2 es NRd; Rd es H; y n es 1.
    50 7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que:
    R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y,
    55 Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno imagen8haloalquilo C1-6.
    imagen9
    imagen10
    imagen11
  6. 8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que R4 es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
  7. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (b), R1 es (II), X1 y X2 son O y n es 1. 5
  8. 10. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que:
    R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y
    haloalquilo C1-6.
  9. 11. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que R4 es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo 15 o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
  10. 12.
    Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (c), R1 es (II), X1 y X2 son O y n es 1.
  11. 13.
    Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R4 es halógeno o alquilo C1-6 y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
  12. 14.
    Un compuesto según la reivindicación 13 en el que R4 es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo
    o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
    25 15. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (a), R2 es (II), X1 y X2 son O y R3 es hidrógeno.
  13. 16.
    Un compuesto según la reivindicación 15 en el que R1 es metilo o hidrógeno, R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
  14. 17.
    Un compuesto según la reivindicación 16 en el que R1 es metilo o hidrógeno, R4 es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
  15. 18.
    Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (c), R2 es (II) y X1 y X2 son O.
    35 19. Un compuesto según la reivindicación 18 en el que R1 es metilo o hidrógeno, R4 es halógeno o alquilo C1-6; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1-6.
  16. 20.
    Un compuesto según la reivindicación 19 en el que R1 es metilo o hidrógeno, R4 es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo.
  17. 21.
    Un compuesto según la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por:
    3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo;
    3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo;
    45 3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[6-bromo-3-(5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[6-bromo-3-(5-etil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-fluor-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-5-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 5-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-isoftalonitrilo; 5-[6-bromo-3-(5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-isoftalonitrilo; 5-[6-bromo-3-(5-etil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-isoftalonitrilo; 5-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-isoftalonitrilo; 3-[3-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil)-6-bromo-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo;
    55 3-[3-(4-amino-5-metil-2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil)-6-bromo-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-{6-bromo-2-fluor-3-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-etil]-fenoxi}-5-cloro-benzonitrilo; 1-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidina-5-carbonitrilo; 3-[6-bromo-2-fluor-3-(6-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-cloro-5-[6-cloro-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo; 3-cloro-5-[6-cloro-3-(5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-benzonitrilo; 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[6-bromo-2-fluor-3-((R)-5-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[3-(5-alil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-6-bromo-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo;
    65 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-4-oxo-2-tioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-hidroximetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo; 3-cloro-5-[6-etil-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-benzonitrilo; 3-cloro-5-[3-(5-cloro-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-6-etil-2-fluor-fenoxi]-benzonitrilo; 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-difluormetil-benzonitrilo; 3-[6-bromo-2-fluor-3-(4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo;
    imagen12
    imagen13
    5 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metil-2,4-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo y 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-hidroxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo.
  18. 22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso como medicamento.
    10 23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso como medicamento destinado a tratar una infección de VIH-1, o prevenir una infección de VIH-1, o tratar el SIDA o el ARC.
  19. 24. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para la fabricación de un medica
    mento destinado a tratar una infección de VIH-1, o prevenir una infección de VIH-1, o tratar el SIDA o el ARC. 15
  20. 25. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente.
    imagen14
ES08759780.3T 2007-05-30 2008-05-20 Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa Active ES2542153T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93225107P 2007-05-30 2007-05-30
US932251P 2007-05-30
PCT/EP2008/056165 WO2008145562A1 (en) 2007-05-30 2008-05-20 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2542153T3 true ES2542153T3 (es) 2015-07-31

Family

ID=39712538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08759780.3T Active ES2542153T3 (es) 2007-05-30 2008-05-20 Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8026362B2 (es)
EP (1) EP2155692B1 (es)
JP (1) JP5167350B2 (es)
KR (1) KR101542629B1 (es)
CN (1) CN101679294B (es)
AR (1) AR066743A1 (es)
AU (1) AU2008257771B2 (es)
BR (1) BRPI0811645A2 (es)
CA (1) CA2687747C (es)
CL (1) CL2008001537A1 (es)
EA (1) EA016386B1 (es)
ES (1) ES2542153T3 (es)
IL (1) IL202143A (es)
MX (1) MX2009012704A (es)
PE (1) PE20090296A1 (es)
TW (1) TWI425946B (es)
WO (1) WO2008145562A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2008001631A1 (es) * 2007-06-06 2009-01-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de heterociclos sustituidos, con la presencia de un grupo fenoxi, inhibidores de transcriptasa inversa; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de infecciones virales por vih.
DE102008030091B4 (de) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
CN111936498B (zh) 2018-03-26 2024-04-16 诺华股份有限公司 N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)苯甲酰胺衍生物
EP3797100A4 (en) 2018-05-23 2022-06-15 Mor Research Applications Ltd. TOLL-LIKE RECEPTORS 4 (TLR4) INHIBITORS AND THEIR USE
AU2019402998B2 (en) 2018-12-18 2022-12-15 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrimidone derivatives as selective cytotoxic agents against HIV infected cells
WO2021053495A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Bifunctional degraders and their methods of use

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110470A (en) * 1965-10-07 1978-08-29 Horst Kummer Pharmaceutical composition comprising d,l-α-methyl-thyroxine ethyl ester and the salts thereof and the control of cholesterol and triglyceride blood level therewith
US4949314A (en) 1966-08-16 1990-08-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method and means for increasing echo-ranging-search rate
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
US4518584A (en) 1983-04-15 1985-05-21 Cetus Corporation Human recombinant interleukin-2 muteins
GB8327880D0 (en) 1983-10-18 1983-11-16 Ajinomoto Kk Saccharomyces cerevisiae
US4569790A (en) 1984-03-28 1986-02-11 Cetus Corporation Process for recovering microbially produced interleukin-2 and purified recombinant interleukin-2 compositions
US4530787A (en) 1984-03-28 1985-07-23 Cetus Corporation Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins
US4604377A (en) 1984-03-28 1986-08-05 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2
IL76360A0 (en) 1984-09-26 1986-01-31 Takeda Chemical Industries Ltd Mutual separation of proteins
US4752585A (en) 1985-12-17 1988-06-21 Cetus Corporation Oxidation-resistant muteins
US4748234A (en) 1985-06-26 1988-05-31 Cetus Corporation Process for recovering refractile bodies containing heterologous proteins from microbial hosts
AU622926B2 (en) 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5489697A (en) 1994-08-03 1996-02-06 Medichem Research, Inc. Method for the preparation of (+)-calanolide A and intermediates thereof
IL117574A0 (en) 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
US7166730B2 (en) 2000-01-27 2007-01-23 Fine Tech Laboratories, Ltd Process for the preparation of prostaglandin derivatives
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MXPA05010081A (es) * 2003-03-24 2005-11-23 Hoffmann La Roche Bencil-piridazinonas como inhibidores de transcriptasa inversa.
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
JP4107658B2 (ja) 2003-07-23 2008-06-25 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 分類因子検出装置、分類因子検出方法、プログラム、及び記録媒体
CA2555656C (en) 2004-02-27 2017-03-28 Institut Curie New proliferation markers in clinical practice and their use for cancer prognosis or diagnosis
JP4627315B2 (ja) 2004-03-23 2011-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体
CA2563225A1 (en) 2004-04-15 2005-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing pyridazinone compounds
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2471006A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-23 Bayer Inc. Silica reinforced elastomer compounds prepared with dry liquid modifiers
JP4675959B2 (ja) * 2004-07-27 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルトリアゾロン化合物
EP2402011B1 (en) 2004-08-25 2012-11-14 Ardea Biosciences, Inc. S-triazolyl alpha-mercaptoacetanilides as inhibitors of HIV reverse transcriptase
SG155939A1 (en) 2004-09-17 2009-10-29 Idenix Pharmaceuticals Inc Phosphoindoles as hiv inhibitors
ATE495165T1 (de) 2004-09-30 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Alkynilbasierte derivate von benzophenonen als nichtnukleoside reverse-transkriptase-inhibitoren
JP4423166B2 (ja) 2004-10-29 2010-03-03 富士通株式会社 電子部品の超音波実装方法および超音波実装装置
US20090264425A1 (en) 2004-12-22 2009-10-22 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2006099978A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2,4-triazole-5-one compounds as heterocyclic reverse transcriptase inhibitors
US20060225874A1 (en) 2005-04-11 2006-10-12 Shives Gary D Sandwiched thermal article
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
CA2623728A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Nnrt inhibitors
AU2006303368B2 (en) 2005-10-19 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
CA2625039A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag N-phenyl phenylacetamide non-nucleoside reverse transcriptase inihibitors
WO2009000663A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Urea and carbamate derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2155692A1 (en) 2010-02-24
JP5167350B2 (ja) 2013-03-21
CA2687747A1 (en) 2008-12-04
EA200901599A1 (ru) 2010-06-30
AU2008257771B2 (en) 2015-02-19
AU2008257771A1 (en) 2008-12-04
EA016386B1 (ru) 2012-04-30
KR20100028584A (ko) 2010-03-12
MX2009012704A (es) 2009-12-08
KR101542629B1 (ko) 2015-08-06
CA2687747C (en) 2015-11-17
WO2008145562A1 (en) 2008-12-04
EP2155692B1 (en) 2015-06-17
AR066743A1 (es) 2009-09-09
PE20090296A1 (es) 2009-03-27
JP2010528083A (ja) 2010-08-19
IL202143A (en) 2014-06-30
US20090076045A1 (en) 2009-03-19
TW200911260A (en) 2009-03-16
CN101679294A (zh) 2010-03-24
CL2008001537A1 (es) 2008-12-05
BRPI0811645A2 (pt) 2014-11-11
TWI425946B (zh) 2014-02-11
CN101679294B (zh) 2012-08-08
IL202143A0 (en) 2010-06-16
US8026362B2 (en) 2011-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7906540B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2320042T3 (es) Inhibidores de transcriptasa reversa con nucleosidos de n-fenil fenilacetamida.
AU2007332654B2 (en) 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2360893T3 (es) Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
ES2542153T3 (es) Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
CA2641389A1 (en) Hetero-bycyclic antiviral compounds
ES2391461T3 (es) Compuestos de benciltriazolona utilizados como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa
US20080293664A1 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2317584T3 (es) Inhibidores de nnrt.
US20080020981A1 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7947709B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors