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ES2542021T3 - Derivados amida del ácido piperidina- y piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (faah) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones - Google Patents

Derivados amida del ácido piperidina- y piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (faah) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones Download PDF

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ES2542021T3
ES2542021T3 ES05855824.8T ES05855824T ES2542021T3 ES 2542021 T3 ES2542021 T3 ES 2542021T3 ES 05855824 T ES05855824 T ES 05855824T ES 2542021 T3 ES2542021 T3 ES 2542021T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
4alkyl
alkyl
group
piperazine
substituted
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05855824.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Apodaca
J. Guy Breitenbucher
Kanaka Pattabiraman
Mark Seierstad
Wei Xiao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** en el que: - Z es -N- o >CH; - R1 es -H o -alquilo C1-4; - Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra; en el que cada resto Ra está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y - Ar2 es: (a) 1-naftilo no sustituido; o un resto fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, 2-naftilo o N-Rd-9H-carbazolilo, en el que Rd está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y fenilo, cada uno de dichos restos no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re, en el que cada sustituyente Re está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, - SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; (b) fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5- que tiene 0 ó 1 dobles enlaces, -OCH2CH2O- y -OCF2O- para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en átomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O- para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo; cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente; (c) Ar6, en el que Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con uno o dos heteroátomos de nitrógeno, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R e como se ha definido anteriormente; (d) un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos, y no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente; (e) fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con Rg y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rh, en el que cada Rg está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3-8, -Oheterocicloalquilo C3-8 y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en el que Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono adicional en el anillo reemplazado con O, S, >NH o >Nalquilo C1-4; y cada sustituyente Rh está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; (f) fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en el que: o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH>=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(>=O)0-2, -OSO2-, -C≡C-, -C(>=O)- y un enlace covalente; y o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en: (1) fenilo, naftilo y fenantrenilo, (2) Ar6', en el que Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, (3) Ar5', en el que Ar5' es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH y >NRf, en el que Rf es -alquilo C1-8 o -fenalquilo C0-3, y que tiene cero, uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno adicionales y (4) un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos; en el que cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno C1-4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)- o -(CH2)1-2N(alquilo C1-4)(CH2)-, para formar una estructura de anillo condensado, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rk, en el que cada sustituyente Rk está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; (g) 2-hidroxifenilo o 2-metoxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rl, en el que cada sustituyente Rl está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 6-alquilo C2-4, 6- alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SOalquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; (h) 4-halofenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rm, en el que cada sustituyente Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 2- alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o (i) 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Description

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Derivados amida del ácido piperidina-y piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (faah) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones
Descripción
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/640.869, presentada el 30 de diciembre 2004.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a determinados compuestos piperazinil y piperidinil urea, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de patologías, trastornos y afecciones mediadas por la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).
Antecedentes de la invención
Durante siglos, se han atribuido beneficios medicinales a la planta del cannabis. El componente bioactivo principal del cannabis es el ∆9-tetrahidro-cannabinol (THC). El descubrimiento del THC condujo finalmente a la identificación de dos receptores de cannabinoides endógenos responsables de sus acciones farmacológicas, a saber, CB1 y CB2 (Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529). Estos descubrimientos no sólo establecieron el sitio de acción del THC, sino que también inspiraron investigaciones sobre los agonistas endógenos de estos receptores, o "endocannabinoides". El primer endocannabinoide identificado fue la amida de ácidos grasos anandamida (AEA). La AEA en sí provoca muchos de los efectos farmacológicos de los cannabinoides exógenos (Piomelli, Nat. Rev. Neurosci. 2003, 4(11), 873).
El catabolismo de la AEA puede atribuirse principalmente a la proteína integral unida a la membrana amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), que hidroliza la AEA a ácido araquidónico. La FAAH fue caracterizada en 1996 por Cravatt y colaboradores (Cravatt, Nature 1996, 384, 83). Posteriormente se determinó que FAAH es, además, responsable del catabolismo de un gran número de importantes amidas de ácidos grasos de señalización de lípidos, incluidas: otro importante endocannabinoide, 2-araquidonoilglicerol (2-AG) (Science 1992, 258, 1946-1949); la sustancia inductora del sueño, oleamida (OEA) (Science 1995, 268, 1506); el agente supresor del apetito, Noleiletanolamina (Rodríguez de Fonseca, Nature 2001, 414, 209); y el agente antiinflamatorio, palmitoiletanolamida (PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem. 2002, 9(6), 663).
Los inhibidores de FAAH de molécula pequeña deberían elevar las concentraciones de estos lípidos de señalización endógenos y por lo tanto producir sus efectos farmacológicos beneficiosos asociados. Ha habido algunos informes sobre los efectos de diversos inhibidores de FAAH en modelos preclínicos.
En particular, se ha informado que dos inhibidores de FAAH a base de carbamato tienen propiedades analgésicas en modelos animales. En ratas, se ha informado que BMS-1 (véase el documento WO 02/087569), que tiene la estructura que se muestra más adelante, tiene un efecto analgésico en el modelo de Chung de dolor neuropático de ligadura de nervio espinal y la prueba de Hargraves de nocicepción térmica aguda. Se ha informado que URB-597 tiene eficacia en el modelo de ansiedad del laberinto circular elevado en ratas, así como eficacia analgésica en los ensayos de formalina y de placa caliente en ratas (Kathuria, Nat. Med. 2003, 9(1), 76). El sulfonilfluoruro AM374 también demostró reducir significativamente la espasticidad en ratones con encefalomielitis autoinmunitaria experimental de recaída crónica (CREAE), un modelo animal de esclerosis múltiple (Baker, FASEB
J. 2001, 15(2), 300). imagen1
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Además, parece que la oxazolopiridina cetona OL-135 es un potente inhibidor de FAAH y se ha informado que tiene actividad analgésica, en ensayos de nocicepción térmica de placa caliente y de inmersión de la cola en ratas (WO 04/033652). imagen2
Los resultados de la investigación sobre los efectos de determinados cannabinoides exógenos han esclarecido que un inhibidor de FAAH puede ser útil para tratar diversas afecciones, enfermedades, trastornos o síntomas. Estos incluyen dolor, náuseas/vómitos, anorexia, espasticidad, trastornos del movimiento, epilepsia y glaucoma. Hasta la fecha, los usos terapéuticos autorizados para los cannabinoides incluyen mitigar las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia en los pacientes con cáncer y la mejora del apetito en pacientes con VIH/SIDA que sufren anorexia como resultado del síndrome consuntivo. En algunos países, están dispones en el mercado dos productos para estas indicaciones, a saber, el dronabinol (Marinol®) y la nabilona.
Además de las indicaciones autorizadas, un campo terapéutico que ha recibido mucha atención para el uso de cannabinoides es la analgesia, es decir, el tratamiento del dolor. Cinco pequeños ensayos controlados aleatorizados demostraron que el THC es superior al placebo, produciendo analgesia relacionada con la dosis (Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115). Parece que Atlantic Pharmaceuticals está desarrollando un cannabinoide sintético, CT-3, un derivado 1,1-dimetil heptilo del metabolito carboxílico de tetrahidrocannabinol, como agente antiinflamatorio y analgésico oral activo. Se ha informado que en mayo de 2002 se ha iniciado en Alemania un estudio piloto de fase II sobre dolor neuropático crónico con CT-3.
Varios individuos con esclerosis múltiple han atribuido beneficios al cannabis para el dolor y la espasticidad relacionados con la enfermedad, con el apoyo de pequeños ensayos controlados (Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253). Asimismo, diversas víctimas de traumatismos medulares, tal como la paraplejia, han informado de que sus espasmos dolorosos se mitigan después de fumar marihuana. Un informe que muestra que los cannabinoides parecen controlar la espasticidad y los temblores en el modelo CREAE de esclerosis múltiple demostró que estos efectos están mediados por los receptores CB1 y CB2 (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). Se han llevado a cabo ensayos clínicos de fase 3 en pacientes con esclerosis múltiple y con traumatismo medular con una mezcla con una relación reducida de tetrahidrocannabinol/cannabidiol (THC/CBD).
Se han presentado informes de ensayos controlados a pequeña escala para investigar otros usos comerciales potenciales de los cannabinoides. Se ha informado que los ensayos en voluntarios confirman que los cannabinoides orales, inyectados o fumados producían reducciones relacionadas con la dosis de la presión intraocular (IOP) y por lo tanto pueden mitigar los síntomas del glaucoma. Los oftalmólogos han prescrito cannabis para pacientes con glaucoma en el que otros medicamentos no han logrado controlar adecuadamente la presión intraocular (Robson, 2001).
La inhibición de la FAAH utilizando un inhibidor de molécula pequeña puede ser ventajosa en comparación con el tratamiento con un agonista de CB1 de acción directa. La administración de agonistas de CB1 exógenos puede producir diversas respuestas, incluidas la nocicepción reducida, la catalepsia, la hipotermia y el aumento del comportamiento alimentario. Estos cuatro en particular se denominan la "tétrada cannabinoide". Los experimentos con ratones FAAH -/-muestran respuestas reducidas en los ensayos de nocicepción, pero no mostraron catalepsia, hipotermia ni aumento del comportamiento alimentario (Cravatt, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(16), 9371). El ayuno provocó que aumentaran los niveles de AEA en el prosencéfalo límbico de ratas, pero no en otras áreas del cerebro, lo que proporcionó pruebas de que la estimulación de la biosíntesis de AEA puede estar regionalizada anatómicamente a vías específicas del SNC (Kirkham, Br. J. Pharmacol. 2002, 136, 550). El hallazgo de que los aumentos de AEA están localizados en el cerebro, en lugar de ser sistémicos, sugiere que la inhibición de FAAH con una molécula pequeña podría potenciar las acciones de la AEA y otras amidas de ácidos grasos en las regiones de tejido en las que se está dando la síntesis y liberación de estas moléculas de señalización en un determinado estado fisiopatológico (Piomelli, 2003).
Además de los efectos de un inhibidor de FAAH sobre la AEA y otros endocannabinoides, pueden utilizarse inhibidores del catabolismo de FAAH de otros mediadores lipídicos en el tratamiento de otras indicaciones terapéuticas. Por ejemplo, la PEA ha demostrado efectos biológicos en modelos de inflamación, inmunosupresión, analgesia y neuroprotección en animales (Ueda, J. Biol. Chem. 2001, 276 (38), 35552). La oleamida, otro sustrato de
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la FAAH, induce el sueño (Boger, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(10), 5044; Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001, 25, S36).
Se han descrito en la literatura determinados derivados de piperazinilo o piperidinilo para diferentes usos.
5 Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº 6.110.279 se describen diversos derivados de piperadina; en el documento WO 01/36386 se describen derivados dipiperadina como remedio para la diabetes; en el documento WO 2004/099176 se describe la preparación de carbamatos de piperidinil-y piperizinil-alquilo. En el documento JP 11139969 se describen determinados derivados de fenol como antioxidantes e inhibidores de ACAT; en el documento WO 96/21648 se describen diversos derivados de piperazina como antitumorales; en el documento JP 48010160 se describen determinados derivados de piperazina como antiinflamatorios; en el documento WO 04/072025 se describen determinados N-arilheterociclos sustituidos como agentes para la obesidad, la diabetes y la toxicomanía; en el documento DE 2123784 y en la patente de Estados Unidos Nº 3.813.395 se describen diversas piperaziniltieno-benzotiazepinas como psicotrópicos y anestésicos; en los documentos WO 98/37077 y WO 99/42107 se describen determinados compuestos a base de piperazina como miméticos de calcitonina para el
15 tratamiento de déficits óseos; y una serie de compuestos basados en un armazón de piperidina han demostrado ser antagonistas de los receptores H3 de histamina (Vaccaro, Biorg. Med. Chem. Lett, 395-399, 2006). Además, en el documento WO 97/42230 se describe una síntesis en fase sólida de determinadas ureas de piperazina. En el documento WO 97/23458 se describen determinados derivados de piperidina como productos intermedios hacia los ligandos del receptor de NMDA. Además, se ha informado acerca de diversos moduladores de FAAH de molécula pequeña, por ejemplo, en el documento WO 04/033652, la patente de EE.UU. Nº 6.462.054, la patente de EE.UU. Nº 6.096.784, los documentos WO 99/26584, WO 97/49667 y WO 96/09817. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de otros moduladores de FAAH potentes con propiedades farmacéuticas deseables.
Resumen de la invención 25 Se han descubierto recientemente determinados derivados de piperazinilo o piperidinilo con actividad moduladora de FAAH. En particular, en un aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la siguiente Fórmula (I): imagen3
en los que:
•
Z es -N-o >CH;
•
R1 es -H o -alquilo C1-4;

45 • Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra; en los que cada resto Ra está seleccionado independientemente del grupo que consiste en
-alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
• Ar2 es:
55 (a) 1-naftilo no sustituido; o restos fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, 2-naftilo o N-Rd-9H-carbazolilo, en los que Rd está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y fenilo, cada uno de dichos restos no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re, en los que cada sustituyente Re está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente (cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4);
(b) fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del
grupo que consiste en -(CH2)3-5-que tiene 0 ó 1 dobles enlaces, -OCH2CH2O-y -OCF2O-para formar una 65 estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en átomos de carbono adyacentes del anillo con
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-OCH2O-(para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo); cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
(c)
Ar6, en los que Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con uno o dos heteroátomos de nitrógeno (-N=), no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
(d)
un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos, y no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
(e)
fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con Rg y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rh, en los que cada Rg está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3-8, -Oheterocicloalquilo C3-8 y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en los que Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono adicional en el anillo reemplazado con O, S, >NH o >Nalquilo C1-4; y cada sustituyente Rh está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
(f)
fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en los que:
o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(=O)0-2, -OSO2-, -C≡C-, -C(=O)-y un enlace covalente; y
o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
(1)
fenilo, naftilo y fenantrenilo,
(2)
Ar6', en los que Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno (-N=),
(3)
Ar5’, en los que Ar5’ es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH y >NRf, en los que Rf es -alquilo C1-8 o fenalquilo C0-3 y que tiene cero, uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno adicionales (-N=), y
(4)
un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos;

en los que cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno C1-4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)-o -(CH2)1-2N(alquilo C1-4)(CH2)-, para formar una estructura de anillo condensado, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rk, en los que cada sustituyente Rk está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
(g)
2-hidroxifenilo o 2-metoxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes RI, en los que cada sustituyente Rl está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 6alquilo C2-4, 6-alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
(h)
4-halofenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rm, en los que cada sustituyente Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 2-alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o
(i)
2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En las formas de realización preferentes, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto descrito específicamente o ejemplificado en la descripción detallada que se presenta más adelante.
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En un aspecto general adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una: (a) una cantidad eficaz de un agente seleccionado de entre compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto general, la invención se refiere al uso en el tratamiento de un sujeto que padece o ha sido diagnosticado de una enfermedad, trastorno o patología mediada por la actividad de FAAH, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) en el que:
•
Z es como se ha definido anteriormente;
•
R1 es como se ha definido anteriormente;
•
Ar1 es como se ha definido anteriormente; y
•
Ar2 es:
(a)
restos fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, naftilo o N-Rd-9H-carbazolilo, en el que Rd está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y fenilo, cada uno de dichos restos no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re, en el que cada sustituyente Re está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente (cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4);
(b)
fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5-que tiene 0 ó 1 dobles enlaces, -OCH2CH2O-, -OCF2O-y -OCH2O-para formar una estructura de anillo condensado, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
(c)
Ar6, en el que Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con uno o dos heteroátomos de nitrógeno (-N=), no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
(e)
un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos, y no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
(f)
fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con R9 y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rh, en el que cada R9 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3-8, -Oheterocicloalquilo C3-8 y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en el que Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono adicional en el anillo reemplazado con O, S, >NH o >Nalquilo C1-4; y

Rh
cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
(g) fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en el que:
o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(=O)0-2, -OSO2-, -C≡C-, -C(=O)-y un enlace covalente; y
o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
(1)
fenilo, naftilo y fenantrenilo,
(2)
Ar6', en el que Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno (-N=),
(3)
Ar5’, en el que Ar5’ es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH y >NRf, en el que Rf es -alquilo C1-8 o fenalquilo C0-3 y que tiene cero, uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno adicionales (-N=) y
(4)
un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos;

en el que cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno C1-4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)-o -(CH2)1-2N(alquilo C1-4)(CH2)-, para formar una estructura de anillo condensado, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rk,
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en el que cada sustituyente Rk está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
(h)
2-hidroxifenilo o 2-metoxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes RI, en el que cada sustituyente RI está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 6-alquilo C2-4, 6alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
(i)
4-halofenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rm, en el que cada sustituyente Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 2alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o
(j)
2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
En determinadas formas de realización preferentes de la invención, la enfermedad, trastorno o patología está seleccionada de entre: ansiedad, dolor, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, inflamación, esclerosis múltiple y otros trastornos del movimiento, síndrome consuntivo por VIH, traumatismo craneal cerrado, ictus, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuritis óptica, uveítis autoinmunitaria, síntomas del síndrome de abstinencia, náuseas, vómitos, disfunción sexual, trastorno de estrés postraumático, vasoespasmo cerebral, glaucoma, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, inmunosupresión, enfermedad de reflujo gastroesofágico, íleo paralítico, diarrea secretora, úlcera gástrica, la artritis reumatoide, embarazo no deseado, hipertensión, cáncer, hepatitis, enfermedad alérgica en las vías respiratorias, diabetes autoinmunitaria, prurito intratable y neuroinflamación.
Las formas de realización, características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada así como las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención y sus formas de realización preferentes
La invención puede entenderse más plenamente por referencia a la siguiente descripción, incluido el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "incluido/a" y las expresiones "que contiene" y "que comprende" se utilizan en el presente documento en su sentido abierto y no limitativo.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me, que también puede representarse estructuralmente mediante /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y similares.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada divalente que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquileno ejemplares incluyen metileno, etileno, propileno, y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. (El doble enlace del grupo alquenilo está formado por dos átomos de carbono con hibridación sp2). Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. (El triple enlace del grupo alquinilo está formado por dos átomos de carbono con hibridación sp). Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2inilo, y similares.
El término "arilo" se refiere a un carbociclo aromático monocíclico, o policíclico condensado o espiro, (estructura de anillo cuyos átomos en el anillo son todos carbono) que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por anillo. (Los átomos de carbono en los grupos arilo tienen hibridación sp2). Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos:
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, y similares. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o policíclico condensado
o espiro, (estructura de anillo con los átomos en el anillo seleccionados de entre átomos de carbono, así como heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos: imagen5
, y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o policíclico condensado o espiro, que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de 45 grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos: imagen6
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, y similares.
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o policíclico condensado o espiro, que está saturado o parcialmente saturado y que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por anillo seleccionados de entre átomos de C y heteroátomos de N, O y S. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen: imagen7
, y similares.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término "sustituido" se refiere a que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. La expresión "no sustituido" se refiere a que el grupo especificado no lleva sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, la sustitución se da en cualquier posición de valencia permitida en el sistema.
La Fórmula (I) representa compuestos que tienen las estructuras representadas por la fórmula estructural, así como determinadas variaciones o formas. En particular, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas. Se considera que todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general, y mezclas de los mismos, pertenecen alcance de la fórmula. Por lo tanto la Fórmula (I) pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, y mezclas de las mismas.
Además, determinadas estructuras representadas por la Fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans) o como tautómeros. Además, la Fórmula (I) pretende representar hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos.
La Fórmula (I) también pretende representar las formas no marcadas así como las formas de los compuestos marcadas isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras representadas por la Fórmula (I), salvo que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 11C y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos o sustrato. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son especialmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
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más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo la reducción de la dosis necesaria o el aumento de la semivida in vivo. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones que se describen más adelante sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente de fácil adquisición.
Cuando se hace referencia a la Fórmula (I), la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir el resto para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de las especies de una lista especificada es independiente de la elección de las especies para la misma variable en otra parte en la fórmula.
En las formas de realización preferentes de los compuestos de Fórmula (I), la variable Z es -N-.
En otras formas de realización preferentes, la variable R1 es -H, metilo, etilo, isopropilo, propilo o t-butilo. Más preferentemente, R1 es -H. Como alternativa, R1 es metilo.
Preferentemente, Ar1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo, cada uno no sustituido o sustituido en un átomo de carbono en el anillo con uno o dos restos Ra como se ha definido anteriormente. Como alternativa, Ar1 es 2-tiazolilo. Cuando Ar1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, sustituido con uno o más sustituyentes Ra, preferentemente cada Ra está seleccionado independientemente de entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, vinilo, alilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fluoro, bromo, cloro, yodo, -CF3, -OCF3, metilsulfanilo, metilsulfoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metanosulfoniloxi, carbometoxi, -CO2H, acetilo, propionilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2, y -CN. Más preferentemente, Ra está seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro, bromo, yodo, metoxi, metilo, carbometoxi y carboxi. En algunas formas de realización preferentes, Ar1 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2carbometoxifenilo, 3-carbometoxifenilo, 4-carbometoxifenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o fenilo no sustituido.
Preferentemente, el sustituyente en la variable Ar2 denominado Re es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, vinilo, alilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fluoro, bromo, cloro, yodo, -CF3, -OCF3, metilsulfanilo, metilsulfoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metanosulfoniloxi, carbometoxi, -CO2H, acetilo, propionilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2, o -CN.
Preferentemente, Ar2 es fenantren-9-ilo, piren-1-ilo, 9H-fluoren-2-ilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-hidroxinaftalen-2ilo, 6-metoxinaftalen-2-ilo, 9-etil-9H-carbazol-3-ilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, imidazo[1,2a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 1Hpirrolo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxolilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
Más preferentemente, Ar2 es 1-fenil-1H-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 6-bromo-piridin-2-ilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente. En otras formas de realización más preferentes, Ar2 es 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo no sustituido o 4-benzo[1,3]dioxolilo no sustituido. Más preferentemente, Ar2 es 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo o 2-quinoxalinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente. Incluso más preferentemente, Ar2 es 2-quinolinilo o 3-quinolinilo.
En formas de realización alternativas, Ar2 es fenilo, sustituido en la posición 3 ó 4 con un resto seleccionado del grupo que consiste en etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, octilo, vinilo, alilo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 4-piperidiniloxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, 2-piperidin-1-iletoxi y 3piperidin-1-ilpropoxi.
Preferentemente, Ri y Rj están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y t-butilo.
Como alternativa, Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
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Preferentemente, Ar2 es 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-vinilfenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-propoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 4-ciclohexiloxifenilo, 3-(2dimetilaminoetoxi)fenilo, 3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilo, 3-(3-dimetilaminopropoxi)fenilo o 3-(3-piperidin-1ilpropoxi)fenilo.
Preferentemente, L es metileno, etileno, propileno, alquenileno, -O-, metileniloxi, -NH-, >Nalquilo C1-4, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -OSO2-, alquinileno, o un enlace covalente. Más preferentemente, L es -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -SO2-, -OSO2-o un enlace covalente.
Preferentemente, Ar3 es fenilo, naftilo, fenantrenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1Hpirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2b]piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo o quinazolinilo.
Más preferentemente, Ar3 es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,5-diclorofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-clorofenilo, 9-fenantrenilo, 4carbometoxilfenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metoxifenilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
Preferentemente, Ar2 es 2-hidroxifenilo, no sustituido o sustituido con un resto seleccionado del grupo que consiste en metilo, 6-etilo, 6-isopropilo, 6-terc-butilo, 6-vinilo, 6-alilo, hidroxilo, metoxi, 6-etoxi, 6-isopropoxi, fluoro, bromo, cloro, yodo, -CF3, -OCF3, metilsulfanilo, metilsulfoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, carbometoxi, -CO2H, acetilo, propionilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2, y -CN. Como alternativa, Ar2 es 2-metoxifenilo, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
Más preferentemente, Ar2 es 2-hidroxifenilo, 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxifenilo o 5-bromo-2-hidroxifenilo.
Preferentemente, Ar2 es 4-halofenilo, no sustituido o sustituido con un resto seleccionado del grupo que consiste en metilo, 2-etilo, 2-isopropilo, 2-terc-butilo, 2-vinilo, 2-alilo, 3-hidroxi, 4-hidroxi, metoxi, 2-etoxi, 2-isopropoxi, fluoro, bromo, cloro, yodo, -CF3, -OCF3, metilsulfanilo, metilsulfoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, carbometoxi, -CO2H, acetilo, propionilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2 y -CN; y Ar1 es fenilo.
Más preferentemente, Ar2 es 3,4-dibromofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo o 4-cloro-3-trifluorometilo. Como alternativa, Ar2 es 3,4-diclorofenilo.
Incluso más preferentemente, Ar2 es 3,4-dibromofenilo.
Los compuestos preferentes de la presente invención incluyen los siguientes: piridin-4-ilamida del ácido 4(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-4ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico; ácido 4-[(4quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico; tiazol-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1carboxílico; tiazol-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico.
La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), tales como los descritos anteriormente. Resultan especialmente preferentes las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende referirse a una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que no es tóxica, biológicamente intolerable ni biológicamente indeseable de otra manera. Véase, en general, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables preferentes son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos tipos de grupos funcionales y por consiguiente reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las
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sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Si el compuesto de Fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
Si el compuesto de Fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
También se describen métodos de tratamiento que emplean profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I). El término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto indicado que, después de administrarse a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como la solvólisis o las condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco que se lleva a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente intolerable ni biológicamente inadecuado de otra manera para la administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados profármaco adecuados se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los profármacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoacídicos, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de Fórmula (I). Los ejemplos de residuos aminoacídicos incluyen los veinte aminoácidos naturales comúnmente indicados mediante símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
Pueden producirse tipos adicionales de profármacos, por ejemplo, mediante derivatización de grupos carboxilo libres de estructuras de Fórmula (I) como amidas o ésteres de alquilo.
Las amidas ejemplares incluyen las derivadas de amoníaco, aminas alquilo C1-6 primarias y aminas di(C1-6) secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos en los que al menos uno es un átomo de nitrógeno. Las amidas preferentes se derivan de amoniaco, aminas primarias alquilo C1-3 y aminas di(alquilo C1-2). Los ejemplos de ésteres de la invención incluyen ésteres de fenil(alquilo C1-6), fenilo, carbociclilo C5-7 y alquilo C1-7. Los ésteres preferentes incluyen ésteres metílicos. Los profármacos también pueden prepararse mediante derivatización de grupos hidroxi libres utilizando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como los esbozados en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Los derivados carbamato de grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Los derivados carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi también pueden proporcionar profármacos. La derivatización de grupos hidroxi tales como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades éter, amina o ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido tal como se ha descrito anteriormente, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describe en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. También pueden derivatizarse aminas libres tales como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.
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También se describen metabolitos farmacéuticamente activos. Un "metabolito farmacéuticamente activo" se refiere a un producto del metabolismo farmacológicamente activo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, (colectivamente, "agentes") de la presente invención son útiles como inhibidores de la FAAH. Pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención de patologías, enfermedades o trastornos mediados por la inhibición o modulación de FAAH, tales como los descritos en el presente documento. Por lo tanto, los agentes según la invención pueden utilizarse como analgésico, neuroprotector, sedante, estimulante del apetito o anticonceptivo.
Las patologías, enfermedades o trastornos ejemplares incluyen ansiedad, dolor, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, inflamación, esclerosis múltiple y otros trastornos del movimiento, síndrome consuntivo por VIH, traumatismo craneal cerrado, ictus, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuritis óptica, uveítis autoinmunitaria, síntomas del síndrome de abstinencia, náuseas, vómitos, disfunción sexual, trastorno de estrés postraumático o vasoespasmo cerebral.
Por lo tanto, los agentes farmacéuticos pueden utilizarse para tratar a sujetos diagnosticados de o que padecen un trastorno o afección mediada por la actividad de FAAH. El término "tratar" tal como se utiliza en el presente documento pretende referirse a la administración de un agente o composición de la invención a un sujeto con el fin de lograr un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de la actividad de FAAH. El tratamiento incluye revertir, mejorar, mitigar, inhibir la evolución de, reducir la gravedad de, o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o afección mediada por la modulación de la actividad de FAAH. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita tal tratamiento, tal como un ser humano. "Moduladores" incluye tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" se refiere a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan por disminución la expresión
o actividad de FAAH y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan o regulan por aumento la expresión o actividad de FAAH.
Por consiguiente, la invención se refiere al uso de los agentes farmacéuticos descritos en el presente documento para tratar a sujetos diagnosticados de o que padecen un trastorno o afección mediada por la actividad de FAAH, tales como: ansiedad, dolor, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, inflamación o trastornos del movimiento (por ejemplo, la esclerosis múltiple).
Los síntomas o los estados de la enfermedad pretenden quedar incluidos dentro del alcance de "patologías, trastornos o enfermedades". Por ejemplo, el dolor puede estar asociado con diversas enfermedades y trastornos, y puede incluir diversas etiologías. Los tipos ilustrativos de dolor tratables con un agente modulador de FAAH según la invención incluyen el dolor por cáncer, dolor postoperatorio, dolor del tracto GI, dolor por traumatismo medular, hiperalgesia visceral, dolor talámico, cefalea (incluidas la cefalea por estrés y la migraña), lumbalgia, cervicalgia, dolor musculoesquelético, dolor neuropático periférico, dolor neuropático central, trastorno relacionado con el dolor neurodegenerativo y dolor menstrual. El síndrome consuntivo por VIH incluye síntomas asociados tales como la pérdida de apetito y las náuseas. La enfermedad de Parkinson incluye, por ejemplo, discinesia inducida por levodopa. El tratamiento de la esclerosis múltiple puede incluir el tratamiento de síntomas tales como la espasticidad, el dolor neurogénico, el dolor central o la disfunción de la vejiga. Los síntomas del síndrome de abstinencia pueden ser causados, por ejemplo, por la adicción a opiáceos o nicotina. Las náuseas o vómitos pueden deberse a causas relacionadas con los opioides, el postoperatorio o la quimioterapia. El tratamiento de la disfunción sexual puede incluir mejorar la libido o retrasar la eyaculación. El tratamiento del cáncer puede incluir el tratamiento del glioma. Los trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, la apnea del sueño, el insomnio y los trastornos que requieren el tratamiento con un agente que tiene un efecto sedante o de tipo narcótico. Los trastornos de la alimentación incluyen, por ejemplo, la anorexia o la pérdida del apetito asociada con una enfermedad tal como el cáncer o la infección por VIH/SIDA.
En un uso terapéutico según la invención, se administra una cantidad eficaz de un agente farmacéutico según la invención a un sujeto que padece o que ha sido diagnosticado de tal enfermedad, trastorno o afección. Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad o dosis suficiente para conseguir en general el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan tal tratamiento.
Las cantidades o dosis eficaces de los agentes de la presente invención pueden determinarse mediante métodos rutinarios, tales como estudios en modelos, estudios de aumento escalonado de la dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuenta factores rutinarios, por ejemplo, el modo o vía de administración o liberación del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso del trastorno o afección, el tratamiento en curso o
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anterior del sujeto, el estado de salud y la respuesta a los fármacos del sujeto, y el juicio del médico tratante. Una dosis ejemplar se encuentra en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 200 mg de agente por kg de peso corporal del sujeto al día, preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 g/día a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 0,2 g/día a aproximadamente 2,5 g/día.
Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, puede ajustarse la dosis para el tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si se han mitigado los síntomas hasta un nivel apropiado, puede suspenderse el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden necesitar un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas.
Además, los agentes de la invención pueden utilizarse en combinación con compuestos activos adicionales en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas. Los compuestos adicionales pueden coadministrarse por separado con un agente de Fórmula (I) o incluidos con un agente de este tipo como principio activo adicional en una composición farmacéutica según la invención. En una forma de realización ejemplar, los compuestos activos adicionales son aquellos que se sabe o se ha descubierto son eficaces en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de FAAH, tales como otro modulador de FAAH o un compuesto activo contra otra diana asociada a la afección, trastorno o enfermedad particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto que potencia la potencia o la eficacia de un agente según la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis necesaria del agente según la invención. En una forma de realización ilustrativa, una composición según la invención puede contener uno o más principios activos adicionales seleccionados de entre opiáceos, AINE (por ejemplo, ibuprofeno, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y naproxeno), gabapentina, pregabalina, tramadol, acetaminofeno y aspirina.
Los agentes de la invención se utilizan, solos o en combinación con uno o más de otros principios activos, para formular las composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: una cantidad eficaz de un agente farmacéutico según la invención; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, biológicamente intolerable ni biológicamente inadecuada de otra manera para la administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, transportador o diluyente para facilitar la administración de un agente farmacéutico y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes farmacéuticos pueden prepararse utilizando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de formación de compuestos actualmente conocidas o que se conozcan más adelante o disponibles para los expertos en la materia. Las composiciones pueden administrarse para su uso terapéutico por vía oral, parenteral, rectal, tópica u ocular o por inhalación.
La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferentemente, las composiciones se formulan para la infusión intravenosa, la administración tópica o la administración oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas, o como solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes pueden formularse para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg al día.
Los comprimidos orales pueden incluir el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, saporíferos, colorantes y conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Los excipientes orales líquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua, y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son disgregantes adecuados. Los aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de
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glicerilo o diestearato de glicerilo para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden dotarse de un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas duras y blandas de gelatina. Para preparar cápsulas duras de gelatina, el principio activo puede mezclarse con un sólido, semisólido o diluyente líquido. Las cápsulas blandas de gelatina pueden prepararse mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, metilo o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico); humectantes tales como lecitina; y, si se desea, saporíferos o colorantes.
Los agentes de la presente invención también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para la administración rectal en forma de supositorio. Para el uso parenteral, incluidas las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los agentes de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Tales formas se presentarán en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de los que puede extraerse la dosis apropiada, o en forma sólida o preconcentrada que puede utilizarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 µg/kg/minuto a 1.000 µg/kg/minuto de agente, mezcladas con un transportador farmacéutico durante un período que va desde varios minutos hasta varios días.
Para la administración tópica, los agentes pueden mezclarse con un transportador farmacéutico a una concentración de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% de fármaco con respecto a vehículo. Otro modo de administrar los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para lograr la administración transdérmica.
Como alternativa, los agentes pueden administrarse para uso terapéutico por inhalación, a través de las vías nasal u oral, por ejemplo, en una formulación en aerosol que también contiene un transportador adecuado.
Los agentes ejemplares se describirán a continuación tomando como referencia los esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general que se presentan más adelante y los ejemplos específicos que a continuación siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, pueden seleccionarse adecuadamente los materiales de partida de manera que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Como alternativa, puede resultar necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se ha definido anteriormente en referencia a la Fórmula (I). imagen8
Haciendo referencia al Esquema A, puede obtenerse un compuesto de fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), en el que Q1 representa un grupo arilo, en condiciones de condensación con cloroformiato. En una forma de realización preferente, Q1 es fenilo sustituido o no sustituido, y la reacción se produce en presencia de una base en un disolvente a una temperatura de 0°C a 50°C. En una forma de realización especialmente preferente, Q1 es fenilo, y la reacción se produce en presencia de piridina en diclorometano a 0°C seguido de calentamiento a temperatura ambiente.
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Haciendo referencia al Esquema B, se prepara un compuesto de fórmula (VII) a partir de un compuesto de
15 fórmula (V). El grupo Q2 es CH2Ar2 o un grupo protector de nitrógeno Q3 cuando Z es N. Se obtiene un compuesto de fórmula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en condiciones de adición de isocianato. En una forma de realización preferente, la reacción se realiza en un disolvente a una temperatura de 0°C a 100°C. Las condiciones preferentes emplean diclorometano a temperatura ambiente. Como alternativa, se obtiene un compuesto de fórmula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (IV) en condiciones de condensación con carbamato de arilo. En una forma de realización preferente, la reacción tiene lugar en un disolvente a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 120°C. En una forma de realización especialmente preferente, Q1 es fenilo, y la reacción se realiza en DMSO en un reactor de microondas a 100°C. imagen10
Haciendo referencia al Esquema C, se prepara un compuesto de fórmula (XV) a partir de un compuesto de fórmula (XI). Se selecciona un grupo protector adecuado Q3 compatible con las transformaciones del Esquema C. Preferentemente, Q3 es terc-butil-carbamoilo. Se obtiene un compuesto de fórmula (X) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VI) o con un compuesto de fórmula (IV) como se ha descrito en el Esquema B. Se obtiene una amina de fórmula (XIV) por desprotección de un compuesto de fórmula
(X) con un reactivo en condiciones de desprotección de Q3 adecuadas. En una forma de realización especialmente
preferente, un compuesto de fórmula (X), en el que Q3 es terc-butil-carbamoilo, se hace reaccionar con cloruro de 55 hidrógeno etéreo en presencia o ausencia de metanol a temperatura ambiente. Se obtiene un compuesto de fórmula
(XV)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XII) en condiciones de aminación reductora en presencia de un reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o fenilsilano en un disolvente tal como THF, DCE, DCM, metanol, etanol o éter dietílico a una temperatura de 0°C a 80°C. El uso de un promotor o catalizador con carácter ácido tal como complejos organometálicos o ácidos carboxílicos puede aumentar la velocidad de la reacción y/o reducir la formación de subproductos. En una forma de realización especialmente preferente, se emplea triacetoxiborohidruro sódico en DCE a temperatura ambiente.
Como alternativa, se obtiene un compuesto de fórmula (XIII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XI)
con un compuesto de fórmula (XII) en condiciones de aminación reductora como se ha esbozado anteriormente.

65 Se obtiene un compuesto de fórmula (XVI) eliminando Q3 de un compuesto de fórmula (XIII) en condiciones de desprotección como se ha descrito anteriormente. Se obtiene un compuesto de fórmula (XV) haciendo reaccionar un E05855824
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compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (IV) o con un compuesto de fórmula (VI) como se ha descrito en el Esquema B. imagen11
Haciendo referencia al Esquema D, se prepara un compuesto de fórmula (XIX) a partir de un compuesto de fórmula (XVII), en el que Q4 es CONR1Ar1 o el grupo protector de nitrógeno Q3. Se prepara un compuesto de fórmula
(XVII) análogamente al Esquema C. Se obtiene un compuesto de fórmula (XIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XVIII) en condiciones de Mitsunobu en presencia de una fosfina tal como trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada en polímero y un azodicarboxilato tal como DBAD o DEAD, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, y similares. imagen12
Haciendo referencia al Esquema E, un compuesto de fórmula (XVII), en el que Q4 es CONR1Ar1 o el grupo
45 protector de nitrógeno Q3, preparado análogamente al Esquema C, se convierte en un compuesto de fórmula (XXI). Se obtiene un compuesto de fórmula (XXI), en el que Ar4 es un resto Ar3 como se ha definido en la Fórmula (I) y está unido directamente al átomo de oxígeno de unión, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con un ácido borónico (XX) en presencia de un desecante tal como tamices moleculares 4A en polvo, un promotor tal como acetato de cobre(II) y una base tal como piridina o trietilamina en un disolvente tal como DCM o DCE. Como alternativa, se prepara un compuesto de fórmula (XXI), en el que Ar4 contiene un átomo de carbono con hibridación sp 3 unido directamente al átomo de oxígeno de unión, haciendo reaccionar un fenol (XVII) con un compuesto de fórmula (XXII) en condiciones de Mitsunobu como se ha descrito en Esquema D. imagen13
Haciendo referencia al Esquema F, se obtiene un compuesto de fórmula (XXIV), en el que Q4 se define como anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII), en el que Ar3 es un resto como se ha
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definido para la Fórmula (I), con una compuesto de fórmula (XXIII), en presencia de una base tal como piridina o trietilamina en un disolvente tal como DCM a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente. imagen14
15 Haciendo referencia al Esquema G, un compuesto de fórmula (XXV), en el que Q4 se define como anteriormente y en el que Ar3 es como se ha definido para la Fórmula (I), se obtiene como se ha descrito en el Esquema C. El Compuesto (XXV) se convierte en un compuesto de fórmula (XXVII) por reacción con un compuesto de fórmula (XXVI), en el que X1 es yodo, bromo, cloro o éster trifluorometanosulfonato, en condiciones de Heck en presencia de una fuente de paladio tal como acetato de paladio(II), un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, un promotor opcional, tal como cloruro de tetrabutilamonio, y una base tal como carbonato de potasio acuoso en un disolvente tal como DMF. imagen15
Haciendo referencia al Esquema H, se prepara un compuesto de fórmula (XXX), en el que Q4 se define como anteriormente, a partir de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXXI), cada uno disponible a partir de una preparación en analogía con el Esquema C. Ar3 y X1 se definen como se ha descrito anteriormente. Se prepara un
45 compuesto de fórmula (XXX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula
(XXIX) en condiciones de Sonogashira en presencia de una entidad que contiene paladio tal como paladio sobre carbono, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3•CHCl3, Pd(PtBu3)2, Pd2(dba)3•CHC)3/Pd(PtBu3)2, Pd(OAc)2, Pd(PhCN)2Cl2 o PdCl2 y una base tal como trietilamina, DIEA, di-iso-propilamina, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente tal como THF, DME, dioxano, DCE, DCM, tolueno y acetonitrilo a una temperatura de 0°C a 100°C. El uso de cantidades subestequiométricas de una sal de cobre tal como CuI y ligandos de fosfina tales como PPh3 o P(tBu)3 puede resultar necesario o deseable. Además, el uso de agua como codisolvente puede acelerar la reacción y evitar la formación de subproductos.
Como alternativa, se prepara un compuesto de fórmula (XXX) haciendo reaccionar un compuesto de 55 fórmula (XXXI) con un compuesto de fórmula (XXVI) utilizando condiciones de Sonogashira. imagen16
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Como se ha representado anteriormente, un compuesto de fórmula (XXXII), en el que Q4 se define como anteriormente, preparado análogamente al Esquema C, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIII) en presencia de una base tal como hidruro sódico, y una fuente de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en un disolvente tal como n-butanol, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 116°C. imagen17
Haciendo referencia al Esquema J, se prepara un compuesto de fórmula (XL) a partir de un compuesto de fórmula (XXXV), en el que Q3 es un grupo protector de nitrógeno. Se selecciona un grupo protector Q3 compatible con los procesos esbozados en el Esquema J, por ejemplo, bencilo. Puede obtenerse un compuesto de fórmula
(XXXVI) de una fuente comercial o puede prepararse a partir de un bromuro, alcohol, aldehído, u otros precursores adecuados, siguiendo los métodos conocidos en la técnica. Se prepara un compuesto de fórmula (XXXVII) tratando un compuesto de fórmula (XXXVI) con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como DMSO seguido de tratamiento con un compuesto de fórmula (XXXV). Se prepara un compuesto de fórmula (XXXVIII) tratando un compuesto de fórmula (XXXVII) con un catalizador tal como óxido de platino(II) en un disolvente tal como metanol en presencia de gas hidrógeno a 10 psi-100 psi. Se prepara un compuesto de fórmula (XXXIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXVIII) con un reactivo capaz de eliminar el grupo protector Q3. En una forma de realización preferente, en la que Q3 es bencilo, las condiciones adecuadas incluyen un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol en presencia de gas hidrógeno a 20 psi-100 psi. Se prepara un compuesto de fórmula (XL) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIX) con un compuesto de fórmula
(IV) o con un compuesto de fórmula (VI) como se ha descrito en el Esquema B.
Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y las diversas formas de realización preferentes.
Ejemplos
Química:
En la obtención de los datos de caracterización descritos en los ejemplos que se presentan más adelante, se siguieron los siguientes protocolos analíticos tal como se indica.
La HPLC preparativa en fase inversa se realizó en las siguientes condiciones: Instrumento, Waters®; Columna, Waters Xterra C-18, 5 µm, 19x50 mm; Caudal, 30 ml/min; Detección, λ = 254 nm; Gradiente, acetonitrilo/agua del 5% al 100% (ácido fórmico al 0,1%) durante 8 min.
La HPLC analítica en fase inversa se realizó en las siguientes condiciones: Instrumento, Shimadzu; Columna, Princeton SPHER HTS, 5 µm, 3x50 mm; Caudal, 2,2 ml/min; Detección, Sedex 75 ELS acoplado a espectrómetro de masas-electronebulización Finnigan AQA; Gradiente, acetonitrilo/agua del 0,1 al 100% (ácido trifluoroacético al 0,1%) durante 8 min.
A menos que se especifique lo contrario, la cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice, eluyendo con NH3 2 M en MeOH/DCM.
Los espectros de masas se obtuvieron en un Finnigan AQA utilizando ionización por electronebulización (ESI) en los modos positivo o negativo según se indica.
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Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian modelo VXR-300S (300 MHz). El formato
de los datos de 1H RMN que se presentan más adelante es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la
referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Cuando las soluciones están "concentradas", se concentran en un evaporador rotatorio a presión reducida. Los Ejemplos 1 a 17 describen la síntesis de los productos intermedios utilizados para preparar
determinados compuestos de la invención.
Los ejemplos marcados con el símbolo * se incluyen con fines de referencia y no forman parte de la presente invención.
*Ejemplo 1: éster terc-butílico del ácido 4-fenilcarbamoil-piperazina-1-carboxílico (producto intermedio) imagen18
Se enfrió una solución de éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (114 g) en DCM (500 ml) en
25 un baño de hielo y se trató con isocianato de fenilo (65 ml). Después de 1 hora (h), se retiró el baño. Después de 15 h, la mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con diclorometano (DCM, 2x100 ml), dando el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (95 g).
*Ejemplo 2: fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico (producto intermedio) imagen19
Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido 4-fenilcarbamoil-piperazina-1-carboxílico (50 g) en MeOH (1 l) con HCl 2 M en Et2O (164 ml). Después de 48 h, la suspensión resultante se diluyó con Et2O (1 l) y se filtró. El sólido se lavó con Et2O (3x100 ml) y se secó a vacío, dando un polvo blanco (32 g). Este polvo se repartió entre DCM (400 ml) y KOH ac. al 10% (400 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x400 ml). Las fases orgánicas
45 se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron, dando el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (26 g).
*Ejemplo 3: éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina-1-carboxílico (producto intermedio) imagen20
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, utilizando isocianato de 4-fluorofenilo. *Ejemplo 4: (4-fluoro-fenil)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico (producto intermedio)
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 2, utilizando éster terc-butílico del ácido 4-(4fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina-1-carboxílico.
Ejemplo 5: éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico (producto intermedio) imagen22
Se trató una solución de éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (3,5 g) y 3,4
25 dibromobenzaldehído (5,0 g) en DCM (80 ml) con NaB(OAc)3H (5,6 g). Después de 16 h, la mezcla resultante se trató con KOH ac. al 10% (80 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (1x80 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgSO4). La mayor parte del disolvente se eliminó por concentración. Tras reposar durante la noche, la mezcla resultante produjo cristales que se filtraron y lavaron con DCM (1x5 ml), dando el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (6,0 g).
Ejemplo 6: 1-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina (producto intermedio) imagen23
Se trató una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico (6,0 g) en MeOH (100 ml) con HCl 2 M en Et2O (28 ml). Después de 16 h, la suspensión resultante se diluyó con Et2O (100 ml) y se filtró. El sólido se lavó con Et2O (2x20 ml) y se secó a vacío, dando un sólido blanco (5,0 g). Este sólido se repartió entre KOH ac. al 10% (50 ml) y DCM (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
45 (MgSO4) y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro vítreo.
Ejemplo 7: éster terc-butílico del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico (producto intermedio) imagen24
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 5, utilizando quinolina-3-carbaldehído. Ejemplo 8: 3-piperazin-1-ilmetil-quinolina (producto intermedio)
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 6, utilizando éster terc-butílico del ácido 4quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico.
*Ejemplo 9: fenilamida del ácido 4-(3-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico (producto intermedio) imagen26
A una solución de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico (2,0 g) y 3-hidroxibenzaldehído (3,0 g) en DCM (200 ml) se añadió ácido acético (1,1 ml) seguido de la adición en porciones de NaB(OAc)3H (6,0 g). La mezcla
25 de reacción se agitó durante la noche. Se añadió una solución de NaOH ac. al 10% (30 ml) hasta que el pH de la fase acuosa fue 11. A continuación, se añadió una solución de HCl 1 N hasta que el pH de la fase acuosa fue 6-7. La fase acuosa se extrajo con DCM (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. La cromatografía del residuo dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,5 g).
*Ejemplo 10: fenilamida del ácido 4-(4-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico (producto intermedio) imagen27
Se preparó el compuesto del título de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 4-hidroxibenzaldehído. Ejemplo 11: 6-cloro-quinolina-2-carbaldehído (producto intermedio) imagen28
Se calentó a 80°C, durante 16 h, una suspensión de 6-cloro-2-metil-quinolina (355 mg) y SeO2 (233 mg) en
1,4-dioxano (3 ml). La mezcla resultante de color negro se filtró a través de tierra de diatomeas. La concentración del
filtrado dio el compuesto del título como un polvo amarillo (324 mg).
Ejemplo 12: 8-cloro-quinolina-2-carbaldehído (producto intermedio) imagen29
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Se preparó el compuesto del título de manera análoga al Ejemplo 11, utilizando 8-cloro-2-metil-quinolina. Ejemplo 13: 1-metil-1H-indol-5-carbaldehído (producto intermedio) imagen30
Se trató una solución de indol-5-carbaldehído (0,5 g) en carbonato de dimetilo (5 ml) con 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (38 mg). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente
15 (ta). Se añadieron EtOAc (10 ml) y agua (10 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron. La cromatografía del residuo (EtOAc-hexanos al 0%-50%) dio el compuesto del título como un sólido blanco (46%).
Ejemplo 14: 1-metil-1H-indol-6-carbaldehído (producto intermedio)
25 Se preparó el compuesto del título de manera análoga al Ejemplo 13, utilizando indol-6-carboxaldehído. imagen31
Ejemplo 15: éster fenílico del ácido piridin-2-il-carbámico (producto intermedio)
35 imagen32
A una solución de 2-aminopiridina (3,0 g) en THF seco (30 ml) se añadió, gota a gota a 0°C, cloroformiato de fenilo (1,0 g, 0,8 ml), seguido de otro lote de cloroformiato de fenilo (1,0 g, 0,8 ml). La mezcla de reacción se dejó
45 calentar a ta. Después de 18 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía para dar un sólido blanco (1,7 g).
Ejemplo 16: éster fenílico del ácido piridin-3-il-carbámico (producto intermedio)
55 imagen33
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Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 15 utilizando 4-aminopiridina. *Ejemplo 18: fenilamida del ácido 4-naftalen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen35
Se trató una solución de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico (103 mg) y 2-naftaldehído (94 mg) en
25 DCM (2 ml) con NaB(OAc)3H (148 mg). Después de 16 h, la mezcla resultante se trató con KOH ac. al 10% (2 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x3 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. La cromatografía del residuo dio el compuesto del título como una espuma blanca (111 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,85-7,80 (m, 3H), 7,74 (s, 1 H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,37 (br s, 1 H), 3,69 (s, 2H), 3,53-3,48 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 4H). Los ejemplos 19-84 se prepararon a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y los compuestos de carbonilo especificados análogamente al Ejemplo 18. Los productos se aislaron mediante filtración de la mezcla de reacción o mediante cromatografía en columna.
*Ejemplo 19: fenilamida del ácido 4-quinolin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico 35 imagen36
45 Se preparó el compuesto del título a partir de 2-quinolinacarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,74-7,69 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,56-7,51 (m, 1 H), 7,36-7,21 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,37 (br s, 1 H), 3,89 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H), 2,63-2,58 (m, 4H).
*Ejemplo 20: fenilamida del ácido 4-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico
55 imagen37
Se preparó el compuesto del título a partir de benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,81-7,79 (m, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 6H), 7,16 (s, 1 H), 7,05-7,01 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,83-3,83 (m, 65 2H), 3,54-3,52 (m, 4H), 2,60-2,57 (m, 4H).
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*Ejemplo 21: fenilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen38
Se preparó el compuesto del título a partir de 3,4-dibromobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 15 6,36 (br s, 1 H), 3,52-3,48 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,48-2,44 (m, 4H).
*Ejemplo 22: fenilamida del ácido 4-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen39
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-metil-1H-indol-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,18 (m, 6H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1 H), 6,49 (br s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,44-3,39 (m, 4H), 2,47-2,42 (m, 4H).
*Ejemplo 23: fenilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen40
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-quinolinacarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,83-7,80 (m, 1 H), 7,73-7,68 (m, 1 H), 7,59-7,53 (m, 1 H), 7,36-7,24 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,50 (br s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,53-3,28 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 4H).
45 *Ejemplo 24: fenilamida del ácido 4-(4-yodo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen41
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-yodobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,67-7,64 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 3,51-3,48 (m, 6H), 2,48-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 25: fenilamida del ácido 4-(3-benciloxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen42
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Se preparó el compuesto del título a partir de 3-benciloxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,457,22 (m, 10H), 7,05-6,88 (m, 4H), 6,31 (s, 1 H), 5,08 (s, 2H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,48-2,46 (m, 4H).
*Ejemplo 26: fenilamida del ácido 4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen43
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3): 10,7 (br s, 1 H), 7,32-7,25 (7,35-7,25, m, 4H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 6,50 (br s, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,56-3,50 (m, 4H), 2,60-2,55 (m, 4H).
*Ejemplo 27: fenilamida del ácido 4-(4-bromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen44
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bromobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,47-7,43 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 6H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,35 (s, 1 H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,48-2,44 (m, 4H).
*Ejemplo 28: fenilamida del ácido 4-(3-fenoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen45
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-fenoxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,26 45 (m, 7H), 7,13-6,99 (m, 6H), 6,92-6,89 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,52-3,48 (m, 6H), 2,49-2,47 (m, 4H).
*Ejemplo 29: fenilamida del ácido 4-(3-bromo-4-fluoro-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen46
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
7,55 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,35-7,21 (m, 5H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,43 (br s, 1H), 3,50
3,45 (m, 6H), 2,47-2,42 (m, 4H).
*Ejemplo 30: fenilamida del ácido 4-indan-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico
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Se preparó el compuesto del título a partir de indan-5-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,00 (m, 8H), 6,30 (s, 1H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,50-2,47 (m, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H).
*Ejemplo 31: fenilamida del ácido 4-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen48
Se preparó el compuesto del título a partir de benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
8,00-7,98 (m, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,42-7,28 (m, 7H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,78 (d, J = 0,8Hz, 2H),
3,51-3,49 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4H).
*Ejemplo 32: fenilamida del ácido 4-(4-isopropil-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen49
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-isopropilbenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,357,18 (m, 8H), 7,05-7,01 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,50-3,49 (m, 6H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 2,50-2,47 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
45 *Ejemplo 33: fenilamida del ácido 4-(4-etil-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen50
55 Se preparó el compuesto del título a partir de 4-etilbenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,00 (m, 9H), 6,32 (s, 1H), 3,62-3,48 (m, 6H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,49-2,47(m, 4H), 1,26-1,22 (m, 3H).
*Ejemplo 34: fenilamida del ácido 4-(5-bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico
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Se preparó el compuesto del título a partir de 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,54 (br s, 1 H), 7,35-7,25 (m, 5H), 7,12-7,02 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,42 (br s, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,55 (br s, 4H), 2,58 (br s, 4H).
15 *Ejemplo 35: fenilamida del ácido 4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen52
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldehído. 1H RMN
(400 MHz, CDCl3): 7,36-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,85-6,76 (m, 3H), 6,33 (br s, 1 H), 4,26 (s, 4H), 3,51-3,46
(m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 36: fenilamida del ácido 4-(4-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen53
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-metoxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,21 (m, 6H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,43 (br s, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 6H), 2,46-2,42 (m, 4H).
*Ejemplo 37: fenilamida del ácido 4-(3-vinil-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen54
55 Se preparó el compuesto del título a partir de 3-vinilbenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,23 (m, 7H), 7,21-6,99 (m, 1 H), 6,76-6,69 (m, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,79-5,74 (m, 1 H), 5,27-5,24 (m, 1 H), 3,52-3,45 (m, 6H), 2,47-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 38: fenilamida del ácido 4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico
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Se preparó el compuesto del título a partir de 2,3-dihidro-benzofuran-5-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3): 7,36-7,28 (m, 4H), 7,17 (s, 1 H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (s, 1 H), 4,60-4,55 (m, 2H),
3,51-3,46 (m, 6H), 3,23-3,19 (m, 2H), 2,49-2,47 (m, 4H).
*Ejemplo 39: fenilamida de ácido 4-(3-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen56
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-metoxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,32 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 6,49 (br s, 1 H), 3,81 (s, 3H), 25 3,50-3,45 (m, 6H), 2,47-2,43 (m, 4H).
*Ejemplo 40: fenilamida del ácido 4-naftalen-1-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen57
Se preparó el compuesto del título a partir de 1 naftalenocarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,31
8,27 (m, 1 H), 7,88-7,77 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,43-7,24 (m, 6H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 6,37 (br s, 1 H), 3,93 (s,
2H), 3,49-3,44 (m, 4H), 2,55-2,51 (m, 4H).
*Ejemplo 41: fenilamida del ácido 4-i-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen58
55
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-hidroxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,42 (br s, 1H), 7,36-7,17 (m, 5H), 7,07-6,97 (m, 2H), 6,88-6,77 (m, 2H), 6,50 (br s, 1 H), 3,73 (s, 2H), 3,53 (br s, 4H), 2,57 (br s, 4H).
*Ejemplo 42: fenilamida del ácido 4-(3-metil-bencil)-pjperazina-1-carboxílico
65

E05855824
09-07-2015 imagen59
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-metilbenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,00 (m, 9H), 6,34 (s, 1H), 3,51-3,49 (m, 6H), 2,49-2,47 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
*Ejemplo 43: fenilamida del ácido 4-(1H-indol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen60
Se preparó el compuesto del título a partir de 5-indolcarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,55 (br s, 25 1 H), 7,40-7,20 (m, 6H), 7,15 (dd, J = 8,2 Hz, 1,6, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 6,50 (dd, J = 3,0, 0,9 Hz, 1 H), 3,65 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 4H).
*Ejemplo 44: fenilamida del ácido 4-(3,4-dimetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen61
Se preparó el compuesto del título a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36
7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 1 H), 6,90-6,80 (m, 3H), 6,53 (br s, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
3,50-3,45 (m, 6H), 2,46-2,42 (m, 4H).
*Ejemplo 45: fenilamida del ácido 4-piridin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen62
55 Se preparó el compuesto del título a partir de 4-piridinacarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,578,56 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 6H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,55-3,51 (m, 6H), 2,51-2,49 (m, 4H).
*Ejemplo 46: fenilamida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico
E05855824
09-07-2015 imagen63
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-piridinacarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,60
8,58 (m, 1H), 7,70-7,52 (m, 1H), 7,42-7,18 (m, 6H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,71 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H),
2,58-2,55 (m, 4H).
*Ejemplo 47: fenilamida del ácido 4-piridin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen64
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-piridinacarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56
8,53 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 1 H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 3,56 (s, 2H), 3,52-3,50 (m, 4H),
2,51-2,49 (m, 4H).
*Ejemplo 48: fenilamida del ácido 4-(4-isopropoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen65
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-isopropoxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35
7,20 (m, 7H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 6,32 (br m, 1 H), 4,57-4,50 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,50
2,45 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
*Ejemplo 49: fenilamida del ácido 4-bifenil-4-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen66
55 Se preparó el compuesto del título a partir de 4-fenilbenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,61-7,55 (m, 4H), 7,46-7,25 (m, 9H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,44 (br s, 1 H), 3,59 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 4H).
*Ejemplo 50: fenilamida del ácido 4-quinolin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxílico
E05855824
09-07-2015 imagen67
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-quinolinacarboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,87 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,43 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,44 (br s, 1 H), 3,55-3,50 (m, 4H), 2,60-2,55 (m, 4H).
15 *Ejemplo 51: fenilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen68
Se preparó el compuesto del título a partir de benzo[1,3]dioxol-4-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
7,36-7,25 (m, 4H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 6,85-6,75 (m, 3H), 6,30 (s, 1 H), 3,57 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 4H), 2,56-2,50 (m,
4H).
*Ejemplo 52: fenilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen69
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,25 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 3,54-3,46 (m, 6H), 2,50-2,45 (m, 4H).
45 *Ejemplo 53: fenilamida del ácido 4-(1-metil-1H-indol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen70
55 Se preparó el compuesto del título a partir de 1-metil-1H-indol-5-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,55 (s, 1 H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 3,0, 0,8 Hz, 1 H), 6,29 (br s, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5,1 hz, 4H).
*Ejemplo 54: fenilamida del ácido 4-(6-cloro-quinolin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico
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09-07-2015 imagen71
Se preparó el compuesto del título a partir de 6-cloro-quinolina-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 4H),
7,05-7,00 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 55: fenilamida del ácido 4-(8-cloro-quinolin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen72
Se preparó el compuesto del título a partir de 8-cloro-quinolina-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,75, 7,71 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 3,97 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 56: fenilamida del ácido 4-(2-cloro-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen73
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-quinolina-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
45 *Ejemplo 57: (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-naftalen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen74
55 Se preparó el compuesto del título a partir de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y 2naftalenocarbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,85-7,80 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 58: (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico
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09-07-2015 imagen75
Se preparó el compuesto del título a partir de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y 2quinolinacarbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-6,69 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56-7,52 (m, 1 H), 7,32-7,25 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,38 (s, 1 H), 3,88 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
15 *Ejemplo 59: fenilamida del ácido 4-(1-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen76

Se preparó el compuesto del título a partir de 1-hidroxi-naftaleno-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,26-8,22 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 5H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,42 (s, 1 H), 3,89 (s, 2H), 3,70-3,40 (br s, 4H), 2,80-2,50 (br s, 4H).
*Ejemplo 60: fenilamida del ácido 4-[3-(4-cloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen77
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(4-cloro-fenoxi)-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,25 (m, 7H), 7,11-6,87 (m, 6H), 6,31 (s, 1 H), 3,55-3,47 (m, 6H), 2,51-2,46 (m, 4H).
*Ejemplo 61: fenilamida del ácido 4-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen78
55 Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,25 (m, 6H), 7,15-7,00 (m, 4H), 6,94-6,84 (m, 2H), 6,29 (s, 1 H), 3,56-3,48 (m, 6H), 2,52-2,47 (m, 10H).
*Ejemplo 62: fenilamida del ácido 4-(3-p-toliloxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico
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09-07-2015 imagen79
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-p-toliloxi-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,24 (m, 5H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 3H), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 3,53-3,46 (m, 6H), 2,51-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 63: fenilamida del ácido 4-[3-(4-terc-butil-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen80
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(4-terc-butil-fenoxi)-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3): 7,37-7,24 (m, 7H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,96-6,85 (m, 3H), 6,31 (s, 1 H), 3,55-3,45 (m, 6H), 2,53-2,45 (m, 4H),
1,33 (s, 9H).
*Ejemplo 64: fenilamida del ácido 4-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen81
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(3-trifluorometil-fenoxi)-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,50-6,90 (m, 13H), 6,31 (s, 1H), 3,56-3,46 (m, 6H), 2,53-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 65: fenilamida del ácido 4-[3-(4-metoxi-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen82
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(4-metoxi-fenoxi)-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 55 7,36-7,21 (m, 6H), 7,06-6,80 (m, 7H), 6,30 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,45 (m, 6H), 2,51-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 66: fenilamida del ácido 4-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen83
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09-07-2015
Se preparó el compuesto del título a partir de 6-metoxi-naftaleno-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3): 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 4H), 7,17-7,13 (m, 2H),
7,05-6,99 (m, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 67: fenilamida del ácido 4-fenantren-9-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen84
Se preparó el compuesto del título a partir fenantreno-9-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,75-8,66 (m, 2H), 8,41-8,38 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,70-7,57 (m, 5H), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,30 (s, 1 H), 3,98 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 68: fenilamida del ácido 4-piren-1-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen85
Se preparó el compuesto del título a partir pireno-1-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,53 (d, 35 J = 9,1 Hz, 1H), 8,22-8,12 (m, 4H), 8,06 (s, 2H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,22 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 69: fenilamida del ácido 4-(6-cloro-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen86
Se preparó el compuesto del título a partir de 6-cloro-quinolina-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,13 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,87 (s, 2H), 3,55 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 2,61 (d, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 70: fenilamida del ácido 4-bifenil-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen87
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09-07-2015
Se preparó el compuesto del título a partir bifenil-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,65-7,25 (m, 13H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,55-3,49 (m, 4H), 2,58-2,50 (m, 4H).
*Ejemplo 71: fenilamida del ácido 4-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen88
Se preparó el compuesto del título a partir de 6-bromo-piridina-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,57-7,26 (m, 7H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 72: fenilamida del ácido 4-[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen89
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(4-cloro-bencenosulfonil)-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3): 7,94-7,85 (m, 6H), 7,54-7,45 (m, 6H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,58 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 4H), 2,50
2,49 (m, 4H).
*Ejemplo 73: fenilamida del ácido 4-(1H-indol-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen90
Se preparó el compuesto del título a partir de indol-6-carboxaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,15 (s, 1H), 7,627,58 (m, 1H), 7,40-7,19 (m, 6H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,53-6,56 (m, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,66 (s, 2H), 3,54-3,47 (m, 4H), 2,55-2,50 (m, 4H).
*Ejemplo 74: fenilamida del ácido 4-(4-fenoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen91
Se preparó el compuesto del título a partir de 4 fenoxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,25 (m, 8H), 7,15-6,95 (m, 6H), 6,31 (s, 1 H), 3,55-3,48 (m, 6H), 2,55-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 75: fenilamida del ácido 4-(2-cloro-8-metil-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico
E05855824
09-07-2015 imagen92
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-8-metil-quinolina-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,17 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,61 (t, J = 5,0 Hz, 4H).
*Ejemplo 76: fenilamida del ácido 4-(1-metil-1H-indol-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen93
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-metil-1H-indol-6-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 25 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,11-7,00 (m, 3H), 6,49-6,47 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 4H), 2,56-2,50 (m, 4H).
*Ejemplo 77: fenilamida del ácido 4-(4-benciloxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen94
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-benciloxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,477,20 (m, 11 H), 7,05-6,98 (m, 1 H), 6,97-6,91 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,50-3,42 (m, 6H), 2,47-2,40 (m, 4H).
*Ejemplo 78: fenilamida del ácido 4-[3-(3,5-dicloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen95
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(3,5-dicloro-fenoxi)-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,25 (m, 5H), 7,16 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 55 6,31 (s, 1H), 3,57-3,47 (m, 6H), 2,53-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 79: fenilamida del ácido 4-(9H-fluoren-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen96
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Se preparó el compuesto del título a partir 9H-fluoreno-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,79
7,72 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,40-7,23 (m, 7H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,50
(t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 80: fenilamida del ácido 4-(9-etil-9H-carbazol-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título a partir de 9-etil-9H-carbazol-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
8,10 (d, 7,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49-7,21 (m, 9 H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,37 (q, 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s,
2H), 3,51 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,54 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
*Ejemplo 81: fenilamida del ácido 4-(4-estiril-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen97 imagen98
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-estiril-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,54-7,47 (m, 4H), 7,39-7,25 (m, 9 H), 7,11 (s, 2H), 7,05-7,00 (m, 7,00, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,54 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,49 (t, J = 5,0 Hz, 4H).
35 *Ejemplo 82: fenilamida del ácido 4-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen99
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-cloro-3-trifluorometil-benzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,67 (s, 1 H), 7,46 (s, 2H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 3,54 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 83: fenilamida del ácido 4-[2,5-dimetil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-ilmetil]-piperazina-1-carboxílico imagen100
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,5-dimetil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,69-7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,42-7,25 (m, 5H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,94 65 (s, 1 H), 3,52 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,52 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).
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*Ejemplo 84: fenilamida del ácido 4-(2-bromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen101
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-bromobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,56 (dd,
J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,36-7,24 (m, 5H), 7,13 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,04-6,99 (m, 1
H), 6,37 (br s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,51-3,47 (m, 4H), 2,56-2,52 (m, 4H).
*Ejemplo 85: (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen102
Se trató una solución de 1-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina (167 mg) en DCM (2 ml) con isocianato de 3fluorofenilo (0,07 ml). Después de 16 h, la mezcla resultante se sometió a cromatografía, dando el compuesto del título como una espuma blanca (188 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31-7,12 (m, 3H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,75-6,99 (m, 1H), 6,47 (br m, 1H), 3,51-3,47 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,482,43 (m, 4H).
Los ejemplos 86-96 se prepararon a partir de 1-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina y los isocianatos especificados análogamente al Ejemplo 85. Los productos se aislaron mediante filtración de la mezcla de reacción o 35 mediante cromatografía.
*Ejemplo 86: (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen103
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-fluorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,28 (br s, 1 H), 3,51-3,47 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,50-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 87: (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen104
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
7,65-7,55 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,85-6,79 (m, 1 H), 6,62-6,56 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,45 (m,
6H), 2,51-2,44 (m, 4H).
*Ejemplo 88: m-tolilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico
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Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-metilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,657,55 (m, 2H), 7,25-7,07 (m, 4H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 3,55-3,44 (m, 6H), 2,50-2,44 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
15 *Ejemplo 89: (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen106
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-fluorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,08 (td, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,17-6,93 (m, 4H), 6,58 (br s, 1 H), 3,553,50 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,51-2,46 (m, 4H).
*Ejemplo 90: (4-metoxifenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen107
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
7,63-7,62 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 2H), 6,19 (s, 1H),
3,78 (s, 3H), 3,50-3,46 (m, 6H), 2,48-2,46 (m, 4H).
*Ejemplo 91: (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen108
55
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
8,15-8,13 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,53
3,51 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,50-2,47 (m, 4H).
*Ejemplo 92: (3-cloro-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico
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09-07-2015 imagen109
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-clorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,62
(d, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 7,02-6,99 (m, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,49
2,46 (m, 4H).
*Ejemplo 93: (2-cloro-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen110
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-clorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,20
8,18 (m, 1 H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,34-7,14 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 2H), 3,56-3,54 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,51-2,49 (m,
4H).
*Ejemplo 94: p-tolilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen111
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-metilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,627,55 (m, 2H), 7,23-7,07 (m, 5H), 6,25 (s, 1 H), 3,50-3,46 (m, 6H), 2,48-2,45 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
*Ejemplo 95: (4-clorofenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen112
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-clorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,637,56 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 4H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,49-2,46 (m, 4H).
*Ejemplo 96: o-tolilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen113
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Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-metilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,637,56 (m, 3H), 7,21-7,13 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 6,10 (s, 1H), 3,52-3,47 (m, 6H), 2,50-2,47 (m, 4H).
Los ejemplos 97-115 se prepararon a partir de 3-piperazin-1-ilmetil-quinolina (a menos que se especifique
lo contrario) y los isocianatos especificados análogamente al Ejemplo 85. Los productos se aislaron mediante
filtración de la mezcla de reacción o mediante cromatografía.
*Ejemplo 97: (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen114
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-fluorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,417,25 (m, 9H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,33 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,54 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
25 *Ejemplo 98: (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen115
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-fluorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92
(s, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H),
7,30-7,27 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,38 (s, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,50-3,52 (m, 4H), 2,55-2,54 (m, 4H).
*Ejemplo 99: (2-cloro-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen116
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-clorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1 H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,55 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,40 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,83 (s, 1 H), 6,80
55 6,76 (m, 1 H), 3,41 (m, 4H), 2,43-2,40 (m, 4H).
*Ejemplo 100: (3-cloro-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen117
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Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-clorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz), 7,72 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,48-7,46 (m, 1 H), 7,19-7,18 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,54-3,51 (m, 4H), 2,57-2,55 (m, 4H).
*Ejemplo 101: (4-clorofenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen118
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-clorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,72 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1 H), 7,22-7,21 (m, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4H).
*Ejemplo 102: (2-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen119
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,93
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14-8,11 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,10 (s, 1H),
6,97-6,92 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,58 (s, 4H).
*Ejemplo 103: o-tolilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen120
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-metilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,207,14 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,52 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 2,23 (s, 3H).
55 *Ejemplo 104: p-tolilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico E05855824 imagen121
09-07-2015
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-metilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,25 (s, 1 H), 3,75 (s, 2H), 3,53-3,51 (m, 4H), 2,582,54 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
*Ejemplo 105: éster metílico del ácido 2-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico
15
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 2-carbometoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,77 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,13-8,11 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,8, 7,3, 1,7 Hz, 1 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,66-3,64 (m, 4H), 2,62-2,59 (m, 4H).
*Ejemplo 106: éster metílico del ácido 3-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico
25 imagen122 imagen123
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-carbometoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 7,89 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 3H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H).
*Ejemplo 107: éster metílico del ácido 4-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico imagen124
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-carbometoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
55 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,83-7,80 (m, 1 H), 7,71 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 8,1, 6,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,64 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H).
*Ejemplo 108: (4-metoxifenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen125
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Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 4-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,19 (s, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
*Ejemplo 109: m-tolilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen126
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-metilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,72 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,22 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,563,51 (m, 4H), 2,60-2,54 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
*Ejemplo 110: (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen127
Se preparó el compuesto del título a partir de isocianato de 3-metoxifenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 1 H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,13 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1
35 H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
*Ejemplo 111: (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazinea-1-carboxílico imagen128
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,4-difluorofenilisocianato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,737,69 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1 H), 6,87-7,79 (m, 2H), 6,52 (s, 1 H), 3,73 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
*Ejemplo 112: (2-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen129
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-fluorofenilisocianato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, 65 J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13-8,05 (m, 3H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1 H), 7,74-7,69 (m, 1 H), 7,58-7,54 (m, 1 H), 7,12-7,01 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 1 H), 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
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*Ejemplo 113: p-tolilamida del ácido 4-bencil-piperidina-1-carboxílico imagen130
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bencilpiperidina e isocianato de 4-fenilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,31-7,12 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 2,79 (td, J = 13, 2,5 15 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,79-,165 (m, 3H), 1,30-1,18 (m, 2H).
*Ejemplo 114: m-tolilamida del ácido 4-bencil-piperidina-1-carboxílico imagen131
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bencilpiperidina e isocianato de 3-metilfenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,32-7,07 (m, 8H), 6,84-6,80 (m, 1 H), 6,41 (br s, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 2,78 (td, J = 13 Hz, 2,4 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,77-1,64 (m, 3H), 1,28-1,16 (m, 2H).
35 *Ejemplo 115: (2-cloro-fenil)-amida del ácido 4-bencil-piperidina-1-carboxílico imagen132
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bencilpiperidina e isocianato de 2-clorofenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,19 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,33-7,12 (m, 7H), 7,03 (br s, 1 H), 6,96-6,90 (m, 1 H), 4,12-4,05 (m, 2H), 2,85 (td, J = 13, 2,3 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82-1,69 (m, 3H), 1,34-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 116: piridin-4-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazina-1-carboxílico imagen133
Una mezcla de 1-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina (316 mg) y éster fenílico del ácido piridin-4-il-carbámico (204 mg) en DMSO (4 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. La cromatografía del residuo dio un
65 sólido blanco (370 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,45-8,40 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,56-3,50 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,51-2,45 (m, 4H).
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Los ejemplos 117-118 se prepararon a partir de 1-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina y el carbamato de arilo especificado análogamente al Ejemplo 116.
Ejemplo 117: piridin-2-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen134
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-2-il-carbámico. 1H RMN 15 (400 MHz, CDCl3): 8,22-8,18 (m, 1 H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,70-7,55 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,98-6,90 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,49-2,46 (m, 4H).
Ejemplo 118: piridin-3-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen135
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-3-il-carbámico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,44-8,41 (m, 1H), 8,29-8,27 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1 H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,17-7,11 (m, 1 H), 6,43 (s, 1H), 3,56-3,51 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,53-2,46 (m, 4H).
35 *Ejemplo 119: fenilamida del ácido 4-(4-ciclohexiloxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen136
45 A una mezcla de fenilamida del ácido 4-(4-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico (311 mg) y ciclohexanol (150 mg) en DCM (4 ml) se añadió Ph3P soportado en polímero (500 mg) seguido de azodicarboxilato de di-tercbutilo (345 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se filtró. La cromatografía del filtrado dio el compuesto del título como un sólido blanco (110 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,19 (m, 6H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,30 (s, 1 H), 4,25-4,20 (m, 1 H), 3,50-3,47 (m, 6H), 2,48-2,46 (m, 4H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 2H), 1,60-1,29 (m, 6H). Los ejemplos 120-129 se prepararon a partir de fenilamida del ácido 4-(3-hidroxi-bencil)-piperazina-1carboxílico o fenilamida del ácido 4-(4-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico y los alcoholes especificados análogamente al Ejemplo 119.
55 *Ejemplo 120: fenilamida del ácido 4-(3-propoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen137
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Se preparó el compuesto del título a partir de 1-propanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,21 (m, 5H),
7,05-6,90 (m, 1 H), 6,88-6,80 (m, 3H), 6,32 (s, 1 H), 3,94-3,91 (m, 2H), 3,51-3,49 (m, 6H), 2,50-2,48 (m, 4H), 1,86
1,77 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 3H).
*Ejemplo 121: fenilamida del ácido 4-(3-isobutoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen138
Se preparó el compuesto del título a partir de isobutanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,21 (m, 5H),
7,05-7,01 (m, 1 H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1 H), 6,33 (s, 1H), 3,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,21-3,49 (m, 6H),
2,50-2,48 (m, 4H), 2,12-2,05 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
*Ejemplo 122: fenilamida del ácido 4-(3-etoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen139
Se preparó el compuesto del título a partir de etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,21 (m, 5H), 7,057,01 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,51-3,49 (m, 6H), 2,50-2,48 (m, 35 4H), 1,43-1,40 (m, 3H).
*Ejemplo 123: fenilamida del ácido 4-(4-propoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen140
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-propanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,20 (m, 6H), 7,05-7,01 (m, 1 H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,30 (s, 1 H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 6H), 2,48-2,46 (m, 4H), 1,851,76 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 3H).
*Ejemplo 124: fenilamida del ácido 4-(4-isobutoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen141
Se preparó el compuesto del título a partir de iso-butanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,20 (m, 6H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,31 (s, 1 H), 3,71 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,50-3,47 (m, 6H), 2,48-2,45 (m, 4H), 2,11-2,05 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
65 *Ejemplo 125: fenilamida del ácido 4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico
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09-07-2015 imagen142
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-dimetilamino-etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,39-7,20 (m, 5H), 7,06-6,99 (m, 1 H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56-3,46 (m, 6H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,52-2,45 (m, 4H), 2,36 (s, 6H).
*Ejemplo 126: fenilamida del ácido 4-[3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico
15 imagen143
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-piperidin-1-il-etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,20 (m, 5H), 7,06-6,99 (m, 1 H), 6,94-6,79 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 4,11 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 6H), 2,78 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,57-2,40 (m, 8H), 1,68-1,51 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
25 *Ejemplo 127: fenilamida del ácido 4-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico
35 imagen144
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-dimetilamino-propan-1-ol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,407,19 (m, 5H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 6,92-6,79 (m, 3H), 6,33 (s, 1 H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 6H), 2,512,45 (m, 6H), 2,57 (s, 6H), 2,02-1,92 (m, 2H).
*Ejemplo 128: fenilamida del ácido 4-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen145
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-piperidin-1-il-propan-1-ol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37
7,19 (m, 5H), 7,07-7,00 (m, 1 H), 6,93-6,77 (m, 3H), 6,32 (s, 1 H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 6H), 2,60
2,30 (m, 10H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,79-1,39 (m, 6H).
*Ejemplo 129: fenilamida del ácido 4-(4-etoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen146
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Se preparó el compuesto del título a partir de etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,21 (m, 6H), 7,05
7,01 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,30 (s, 1 H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 6H), 2,48-2,46 (m, 4H), 1,43-1,40 (m,
3H).
*Ejemplo 130: fenilamida del ácido 4-[3-(3-cloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen147
15 A una mezcla de fenilamida del ácido 4-(3-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico (311 mg), ácido 3clorofenilborónico (313 mg), Cu(OAc)2 (182 mg) y tamices moleculares 4A en polvo (300 mg) en DCM (10 ml) se añadió piridina (0,403 ml). La mezcla resultante se agitó a ta en atmósfera ambiente durante 16 h, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió para dar un sólido marrón (350 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,22 (m, 6H), 7,15-6,85 (m, 7H), 6,37 (m, 1 H), 3,56-3,46 (m, 6H), 2,55-2,45 (m, 4H). Los ejemplos 131-136 se prepararon a partir de fenilamida del ácido 4-(3-hidroxi-bencil)-piperazina-1carboxílico y los ácidos arenborónicos especificados análogamente al Ejemplo 130.
*Ejemplo 131: fenilamida del ácido 4-[3-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico
25 imagen148
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 2-naftilborónico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,86-7,81 (m, 2H), 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 7H), 7,14-6,95 (m, 4H), 6,30 (s, 1 H), 3,55-3,45 (m, 6H), 35 2,55-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 132: fenilamida del ácido 4-[3-(fenantren-9-iloxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen149
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 9-fenantrenborónico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,71
8,60 (m, 2H), 8,35-8,31 (m, 1H), 7,76-7,50 (m, 7H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,16-7,00 (m, 5H), 6,33 (s, 1H), 3,54 (s, 2H),
3,48-3,43 (m, 4H), 2,51-2,45 (m, 4H).
*Ejemplo 133: éster metílico del ácido 4-[3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenoxi]-benzoico imagen150
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-carbometoxifenilborónico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
8,65-8,60 (m, 2H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1 H), 7,10-6,95 (m, 5H),
6,40 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,57-3,47 (m, 6H), 2,54-2,47 (m, 4H).
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09-07-2015 imagen151
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido 4-metanosulfonil-borónico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,92-7,86 (m, 2H), 7,41-7,18 (m, 6H), 7,12-6,93 (m, 5H), 6,31 (s, 1 H), 3,57 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,55-2,47 (m, 4H).
15 *Ejemplo 135: fenilamida del ácido 4-[3-(3-metoxi-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen152
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 3-metoxifenilborónico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,367,20 (m, 6H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,95-6,90 (m, 1 H), 6,68-6,55 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 6H), 2,53-2,46 (m, 4H).
35 *Ejemplo 136: fenilamida del ácido 4-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-bencil]-piperazina-1-carboxílico imagen153
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido benzo[1,3]dioxol-5-borónico. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3): 7,36-7,22 (m, 5H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,88-6,82 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H),
6,49 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,55-3,45 (m, 6H), 2,53-2,46 (m, 4H).
*Ejemplo 137: 3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-éster fenílico del ácido metanosulfónico imagen154
A una solución a 0ºC de fenilamida del ácido 4-(3-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico (50 mg) en DCM (1 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,015 ml) seguido de Et3N (0,029 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h, y se cromatografió para dar un aceite incoloro (80 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,42-7,22 (m, 7H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 3,65-3,46 (m, 6H), 3,22-3,15 (m, 3H), 2,60-2,45 (m, 4H).
65 Los ejemplos 138-139 se prepararon a partir de fenilamida del ácido 4-(3-hidroxi-bencil)-piperazina-1carboxílico análogamente al Ejemplo 137 utilizando el cloruro de sulfonilo especificado.
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*Ejemplo 138: 3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-éster fenílico del ácido bencenosulfónico imagen155
Se preparó el compuesto del título a partir de cloruro de bencenosulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,877,82 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,37-7,18 (m, 6H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,30 (s, 15 1H), 3,50-3,43 (m, 6H), 2,45-2,35 (m, 4H).
*Ejemplo 139: 3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-éster fenílico del ácido 4-cloro-bencenosulfónico imagen156
Se preparó el compuesto del título a partir de cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3): 7,81-7,79 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 6H), 7,09-6,89 (m, 3H), 6,30 (s, 1 H), 3,52-2,45 (m, 6H),
2,45-2,37 (m, 4H).
*Ejemplo 140: ácido 2-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico (sal potásica) imagen157
A una solución de éster metílico del ácido 2-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico (26 mg) en THF (0,5 ml) en atmósfera de N2 se añadió trimetilsilanoato de potasio (9 mg) en una porción y la mezcla se agitó a ta durante 14 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (22 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,51-3,54 (m, 4H), 2,49-2,51 (m, 4H).
*Ejemplo 141: ácido 3-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico (sal potásica) imagen158
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 3-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1carbonil)-amino]-benzoico análogamente al Ejemplo 140. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28
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(s, 1H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24-7,20 (m, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,56-3,53 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4H).
Ejemplo 142: piridin-3-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen159
Una solución éster fenílico del ácido de piridin-3-il-carbámico (0,3 g) y 3-piperazin-1-ilmetil-quinolina (0,32 g)
15 en DMSO (0,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título como un sólido de color beige (80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,92 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,59-7,55 (m, 1 H), 7,37-7,34 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 4H), 2,62-2,59 (m, 4H).
Los ejemplos 143-145 se prepararon a partir de 3-piperazin-1-ilmetil-quinolina y los carbamatos de fenilo especificados análogamente al Ejemplo 142.
25 Ejemplo 143: piridin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen160
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-2-il-carbámico. 1H RNM
(400 MHz, CDCl3): 8,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18-8,16 (m, 1 H), 8,12-8,00 (m, 3H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,73-7,62 (m,
2H), 7,58-7,54 (m, 1 H), 6,95-6,92 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,57-3,55 (m, 4H), 2,56-2,54 (m, 4H).
Ejemplo 144: piridin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen161
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-4-il-carbámico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36-8,34 (m, 2H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,57-3,54 (m, 4H), 2,52-2,49 (m, 4H).
55 Ejemplo 145: pirimidin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen162
Etapa 1; éster fenílico del ácido pirimidin-2-il-carbámico. Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 15 utilizando 2-aminopirimidina.
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Etapa 2. Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido pirimidin-2-il-carbámico y 3piperazin-1-ilmetil-quinolina análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,72 (s, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 8,43-8,41 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 2H), 6,82-7,70 (m, 1 H), 3,81 (s, 2H), 3,42-3,38 (m, 4H), 2,41-2,36 (m, 4H).
Ejemplo 146: piridin-3-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen163
Etapa 1; éster terc-butílico del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico. Se preparó el compuesto del título a partir de benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído análogamente al Ejemplo 5.
Etapa 2; 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina. Se preparó el compuesto del título a partir de éster tercbutílico del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico análogamente al Ejemplo 6.
Etapa 3. Se preparó el compuesto del título a partir de 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina y éster fenílico del ácido piridin-3-il-carbámico análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,44-8,43 (m, 1H), 8,1925 8,17 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,83-6,80 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H),
3,47 (s, 2H), 2,51-2,48 (m, 4H).
Los ejemplos 147-149 se prepararon análogamente al Ejemplo 142.
Ejemplo 147: piridin-4-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen164
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-4-il-carbámico y 1
benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,35-7,34 (m, 2H), 6,79 (s,
1H), 6,68-6,67 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,43-2,40 (m, 4H).
Ejemplo 148: pirimidin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen165
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido pirimidin-2-il-carbámico y 155 benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,46 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,31 (br s, 1 H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,72-6,68 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 3,56 (br s, 4H), 3,45 (bs, 2H), 2,48 (br s, 4H).
Ejemplo 149: piridin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen166
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Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-2-il-carbámico y 1
benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 6,66
6,64 (m, 2H), 6,54-6,51 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,36 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
Ejemplo 150: piridin-3-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen167
15 Etapa 1: éster terc-butílico del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico. Se preparó el compuesto del título a partir de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído análogamente al Ejemplo 5.
Etapa 2; 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina. Se preparó el compuesto del título a partir de
éster terc-butílico del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico análogamente al
Ejemplo 6.
Etapa 3. Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-3-il-carbámico y 1-(2,2difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,46 (d, 25 J = 2,5 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11 (s, 1 H), 6,99-6,98 (m, 2H), 3,54-3,52
(m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,46-2,44 (m, 4H).
Ejemplo 151: piridin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen168
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido piridin-4-il-carbámico y 1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,36-8,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,41-7,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1 H), 6,99 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,47-2,44 (m, 4H).
Ejemplo 152: pirimidin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen169
Etapa 1; éster fenílico del ácido pirimidin-4-il-carbámico. Se preparó el compuesto del título a partir de pirimidin-4-ilamina análogamente al Ejemplo 15.
Etapa 2. Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido pirimidin-4-il-carbámico y 3piperazin-1-ilmetil-quinolina análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H),8,54 (d,J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1 H),8,20 (d,J =8,8 Hz, 1 H), 7,99 (d,J =5,8 Hz, 1 H), 7,87 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1 H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,38 (br s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,64 (br s, 4H), 2,66 (bs, 4H).
Ejemplo 153: pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico imagen170
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Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido pirimidin-4-il-carbámico y 1-(2,2difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,76 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,65-7,39 (m, 2H), 7,19-7,01 (m, 2H), 4,03-3,55 (m, 6H), 2,912,49 (m, 4H).
Ejemplo 154: pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen171
Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido pirimidin-4-il-carbámico y 1-(3,4dibromo-bencil)-piperazina análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,40 (s, 1 H), 8,10-7,80 (m, 1 H), 7,70-7,50 (m, 1 H), 7,58-7,45 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,55-6,40 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
*Ejemplo 155: ácido 4-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-aminol-benzoico imagen172
Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico del ácido 4-[(4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1carbonil)-amino]-benzoico análogamente al Ejemplo 140. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,31 35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1
H), 7,42-7,40 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 4H), 2,59-2,57 (m, 4H).
*Ejemplo 156: fenilamida del ácido 4-quinoxalin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen173
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 2-quinoxalinacarboxaldehído análogamente al Ejemplo 18. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,96 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 4H), 7,96-7,92 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,55-3,52 (m, 4H).
*Ejemplo 157: fenilamida del ácido 4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen174
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 3,4diclorobenzaldehído de manera análoga al Ejemplo 18. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,82-8,81 (m, 2H), 7,98-7,96 (m, 65 2H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 1 H), 3,88-3,81 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,60-2,53 (m, 4H).
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Ejemplo 158: tiazol-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen175
Etapa 1; éster fenílico del ácido tiazol-2-il-carbámico. Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 15 utilizando 2-aminotiazol.
Etapa 2. Se preparó el compuesto del título a partir de éster fenílico del ácido tiazol-2-il-carbámico y 3
15 piperazin-1-ilmetil-quinolina análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,86-7,81 (m, 1 H), 7,70-7,66 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,87 (s, 2H), 3,73-3,69 (m, 4H), 2,68 (bs, 4H).
Ejemplo 159: tiazol-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen176
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina y éster fenílico del ácido tiazol-2-il-carbámico análogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,30 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2H), 5,97 (s, 1 H), 5,96 (s, 2H), 3,62 (bs, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,54 (bs, 4H).
*Ejemplo 160: metil-fenil-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen177
A una solución de fenilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico (0,02 g) en DMF (0,6 ml) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite; 3 mg) en una porción. La mezcla resultante se dejó en
45 agitación durante 30 min, a continuación se trató con Mel (0,005 ml) y se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM al 5%), dando el producto como un sólido blanco (0,015 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,54-7,50 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,22-3,20 (m, 6H), 2,23-2,21 (m, 4H), 1,63 (s, 3H).
*Ejemplo 161: clorhidrato de fenilamida del ácido 4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen178
A una solución de fenilamida del ácido 4-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico
(1,2 g) en Et2O (16 ml) se añadió HCl (2 M en Et2O, 3,5 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró para dar el
compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,40-7,20 (m, 6H), 7,10-7,05 (m, 1H), 4,37
65 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). Los compuestos de los Ejemplos 162-163 se prepararon análogamente al Ejemplo 161.
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*Ejemplo 162: clorhidrato de fenilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen179
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45-7,42 (m, 1 H), 7,737,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1 H), 4,30 (br s, 2H), 3,55-3,10 (br m, 8H).
15 *Ejemplo 163: clorhidrato de fenilamida del ácido 4-quinolin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen180
25
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,73 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 1,2H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 1 H), 4,63 (s, 2H), 3,70 (br s, 4H). Los siguientes compuestos de los Ejemplos 164-167 pueden prepararse utilizando métodos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores. *Ejemplo 164: fenilamida del ácido 4-(2-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico
35
imagen181
45
*Ejemplo 165: fenilamida del ácido 4-benzofuran-2-ilmetil-piperazina-1-carboxílico
55
*Ejemplo 166: (4-nitro-fenil)-amida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico
imagen182
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09-07-2015 imagen183
Los compuestos del título per se de los Ejemplos A a J son conocidos y pueden obtenerse de fuentes comerciales. Los compuestos descritos en los Ejemplos K y L se proporcionan con fines comparativos. Todos los compuestos de los Ejemplos A a L se prepararon según los procedimientos generales descritos anteriormente.
*Ejemplo A: fenilamida del ácido 4-(3-yodo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen184
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 3yodobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,71 (s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,09-7,01 (m, 25 2H), 6,33 (s, 1 H), 3,52-3,48 (m, 6H), 2,49-2,46 (m, 4H).
*Ejemplo B: fenilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen185
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y
benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,24 (m, 4H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 6,86 (br s, 1 H),
6,77-6,72 (m, 2H), 6,43 (br s, 1 H), 5,95 (s, 2H), 3,50-3,46 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,46-2,42 (m, 4H).
Ejemplo B1. La sal de clorhidrato del compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 161.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,37-7,27 (m, 4H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,40-4,26
(br m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,50-3,38 (br m, 4H), 3,10-3,00 (br m, 2H).
45 *Ejemplo C: fenilamida del ácido 4-(3-bromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen186
55 Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 3bromobenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,50 (br s, 1 H), 7,43-7,17 (m, 7H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,47 (br s, 1 H), 3,52-3,45 (m, 6H), 2,48-2,42 (m, 4H).
*Ejemplo D: fenilamida del ácido 4-(3,4-dimetil-bencil)-piperazina-1-carboxílico
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Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 3,4
dimetilbenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,26 (m, 4H), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,31 (s, 1 H), 3,51-3,48 (m,
6H), 2,49-2,26 (m, 4H), 2,26 (d, J = 3,8 Hz, 6H).
*Ejemplo E: fenilamida del ácido 4-(4-metil-bencil)piperazina-1-carboxílico imagen188
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 4
metilbenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,00 (m, 9H), 6,32 (s, 1 H), 3,50-3,48 (m, 6H), 2,49-2,46 (m,
4H), 2,35 (s, 3H).
*Ejemplo F: fenilamida del ácido 4-fenetil-piperazina-1-carboxílico imagen189
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y
fenilacetaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,19 (m, 9H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 3,55-3,53 (m, 4H),
2,85-2,81 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 6H).
*Ejemplo G: (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico imagen190
Se preparó el compuesto del título a partir de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico y
piperonal. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,29-7,24 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,85 (s, 1 H), 6,77-6,71 (m, 2H), 6,56 (s,
1 H), 5,95 (s, 2H), 3,50-3,45 (m, 6H), 2,45 (t, J = 5,1 Hz, 4H).
65 *Ejemplo H: fenilamida del ácido 4-bencil-piperidina-1-carboxílico imagen191
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bencilpiperidina e isocianato de fenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,10 (m, 9H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,50 (br s, 1H), 4,07-4,00 (m, 2H), 2,77 (td, J = 13, 2,4 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76-1,64 (m, 3H), 1,28-1,15 (m, 2H).
*Ejemplo I: fenilamida del ácido 4-(3-fenil-propil)-piperazina-1-carboxílico imagen192
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 3fenilpropionaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,36-7,16 (m, 9H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,40 (br s, 1 H), 3,52-3,47 (m, 4H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47-2,38 (m, 4H), 2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H).
*Ejemplo J: fenilamida del ácido 4-bencil-piperazina-1-carboxílico imagen193
Se preparó el compuesto del título a partir de 1-bencilpiperazina e isocianato de fenilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,35-7,22 (m, 9H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,55 (br s, 1 H), 3,56 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 2,45-2,41 (m, 4H).
*Ejemplo K: fenilamida del ácido 4-(2-benciloxi-bencil)-piperazina-1-carboxílico imagen194
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 2benciloxibenzaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,49-7,20 (m, 11H), 7,05-6,92 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,51-3,45 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 4H).
*Ejemplo L: fenilamida del ácido 4-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperazina-1-carboxílico imagen195
Se preparó el compuesto del título a partir de fenilamida del ácido piperazina-1-carboxílico y 6-bromo-3,4dihidro-1H-naftalen-2-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37-7,21 (m, 6H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96-6,94 (m, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 3,55-3,53 (m, 4H), 2,94-2,64 (m, 9H), 2,12-2,08 (m, 1 H), 1,69-1,61 (m, 1 H).
Métodos biológicos
Método de ensayo 1
Se homogeneizaron sedimentos congelados de T84 (el contenido de placas de cultivo de 1-4 x 15 cm) en 300 ml de tampón de ensayo para FAAH (Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0,2%, Triton X-100 al 0,02%, Hepes 0,4 mM, pH 9). La mezcla de ensayo se preparó a partir de 50 µl del homogenado celular, 10 µl del compuesto de ensayo y 40 µl de anandamida [1-3H-etanolamina] (3H-AEA; Perkin-Elmer, 10,3 Ci/mmol), que se añadió en último lugar, para una concentración final de indicador de 200 nM. La mezcla de reacción se incubó a ta durante 1 hora (h). Durante la incubación, se cargaron placas de filtro Multiscreen de 96 pocillos (número de catálogo MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, EE.UU.) con 25 µl de carbón activado (cuerpo de columna Multiscreen, número de catálogo MACL09625, Millipore) y se lavaron una vez con 100 µl de MeOH. También durante la incubación, se cargaron placas MicroLite de DYNEX de 96 pocillos (número de catálogo NL510410) con 100 µl de MicroScint40 (número de catálogo 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, EE.UU). Después de la 1 h de incubación, se transfirieron 60 µl de la mezcla de reacción a las placas con carbón, que a continuación se montaron en la parte superior de las placas DYNEX utilizando guías de alineamiento para centrífuga (número de catálogo MACF09604, Millipore). La etanolamina marcada no unida se centrifugó a través de la placa del fondo (5 minutos a 2.000 rpm), que se precargó con el centelleador, como se ha descrito anteriormente. Las placas se sellaron y se dejaron a ta durante 1 h antes de realizar el recuento en un Hewlett Packard TopCount. En la Tabla 1 se presentan los resultados para los compuestos ensayados en este ensayo.
Tabla 1
Ej.
CI50 (nM) Ej. CI50 (nM) Ej. CI50 (nM)
18
17 63 69 111 250
19
19
64 220 112 61
20
19 65 9 113 8000
21
31 66 1600 114 2300
22
26 67 8000 115 4000
23
73 68 95 116 240
24
52 69 23 117 360
25
57 70 410 118 27
26
79 71 6000 119 1000
27
69 72 110 120 170
28
80 73 29 121 210
29
120 74 2000 122 220
30
180 75 24 123 1500
31
200 76 350 124 1800
32
220 77 32 125 10000
33
280 78 5000 126 2000
34
290 79 8000 127 2000
35
460 80 330 128 2000
36
470 81 6000 129 2000
37
590 82 80 130 160
38
620 83 480 131 33
39
1100 84 2500 132 3000
40
1100 85 19 133 50
41
1300 86 21 134 65
42
2000 87 48 135 83
43
4000 88 100 136 67
44
4000 89 22 137 1000
45
>10000 90 75 138 59
46
>10000 91 130 139 380
47
>10000 92 240 161 210
48
3500 93 460 162 38
49
4500 94 470 163 23
50
3000 95 500 A 120
51
6000 96 >10000 B 350
52
87 97 120 B1 1200
53
230 98 130 C 280
54
170 99 1600 D 630
55
28 100 200 E 1300
56
9000 101 360 F >10000
57
54 102 540 G 1600
58
100 103 6000 H 270
59
21 104 690 I 1700
60
9 108 270 J 2000
61
20 109 200 K >10000
62
18 110 200 L 370

Método de ensayo 2
A. Transfección de células con FAAH humana
Una placa de cultivo para tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC se dividió 2 días (d) antes de la transfección. Utilizando una técnica estéril, se separó el medio y las células se desprendieron de la placa añadiendo tripsina. A continuación, se colocó una quinta parte de las células en una nueva placa de 10 cm. Las células se cultivaron en una incubadora a 37ºC con CO2 al 5% en medio esencial mínimo de Eagle con suero bovino fetal al 10%. Después de 2 d, las células alcanzaron una confluencia de aproximadamente el 80%. Estas células se separaron de la placa con tripsina y se sedimentaron en una centrífuga clínica. El sedimento se resuspendió en 400 µl de medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con una separación de 0,4 cm entre los electrodos. Se añadió a las células ADNc superenrollado de FAAH humana (1 µg) y se mezcló. El voltaje para la electroporación se ajustó a 0,25 kV y la capacitancia se ajustó a 960 µF. Después de la electroporación, las células se diluyeron en medio completo (10 ml) y se sembraron en cuatro placas de 10 cm.
Debido a la variabilidad de la eficacia de la electroporación, se sembraron cuatro concentraciones diferentes de células. Las relaciones utilizadas fueron 1:20, 1:10 y 1:5, añadiéndose el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 h antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 µg/ml de G418). Después de 10 d, se analizaron las placas para determinar las colonias de células supervivientes. Se utilizaron placas con colonias bien aisladas. Se aislaron y se ensayaron células de las colonias individuales. Los clones que presentaron la mayor actividad de FAAH, medida mediante hidrólisis de anandamida, se utilizaron para un estudio posterior.
B. Ensayo de FAAH
Se homogeneizaron sedimentos celulares congelados de T84 o células SK-N-MC transfectadas (el contenido de placas de cultivo de 1 x 15 cm) en 50 ml de tampón de ensayo para FAAH (Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0,2%, Triton X-100 al 0,02%, Hepes 0,4 mM, pH 9). La mezcla de ensayo consistió en 50 µl del homogenado celular, 10 µl del compuesto de ensayo y 40 µl de anandamida [1-3H-etanolamina] (3H-AEA, Perkin-Elmer, 10,3 Ci/mmol), que se añadió en último lugar, para una concentración final de indicador de 80 nM. La mezcla de reacción se incubó a ta durante 1 h. Durante la incubación, se cargaron placas de filtro Multiscreen de 96 pocillos (número de catálogo MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, EE.UU.) con 25 µl de carbón activado (cuerpo de columna Multiscreen, número de catálogo MACL09625, Millipore) y se lavaron una vez con 100 µl de MeOH. También durante la incubación, se cargaron placas MicroLite de DYNEX de 96 pocillos (número de catálogo NL510410) con 100 µl de MicroScint40 (número de catálogo 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, EE.UU). Después de la 1 h de incubación, se transfirieron 60 µl de la mezcla de reacción a las placas con carbón, que a continuación se montaron en la parte superior de las placas DYNEX utilizando guías de alineamiento para centrífuga (número de catálogo MACF09604, Millipore). La etanolamina marcada no unida se centrifugó a través de la placa del fondo (5 minutos a 2.000 rpm), que se precargó con el centelleador, como se ha descrito anteriormente. Las placas se sellaron y se dejaron a ta durante 1 h antes de realizar el recuento en un Hewlett Packard TopCount. En la Tabla 2 se presentan los resultados para los compuestos ensayados en este ensayo.
Tabla 2
Ej.
CI50 (nM) Ej. CI50 (nM)
18
23 145 8000
21
19 146 380
32
380 147 3000
34
330 148 >10000
41
3000 149 4000
52
100 150 130
59
16 151 1700
98
220 152 4000
105
>10000 153 1000
106
230 154 282
107
650 155 8000
140
>10000 156 840
141
5000 157 65
142
4100 158 >10000
143
1800 159 >10000
144
2000 160 >10000

Método de ensayo 3
A. Transfección de células con FAAH de rata
Una placa de cultivo para tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC se dividió 2 días (d) antes de la transfección. Utilizando una técnica estéril, se separó el medio y las células se desprendieron de la placa añadiendo tripsina. A continuación, se colocó una quinta parte de las células en una nueva placa de 10 cm. Las células se cultivaron en una incubadora a 37ºC con CO2 al 5% en medio esencial mínimo de Eagle con suero bovino fetal al 10%. Después de 2 d, las células alcanzaron una confluencia de aproximadamente el 80%. Estas células se separaron de la placa con tripsina y se sedimentaron en una centrífuga clínica. El sedimento se resuspendió en 400 µl de medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con una separación de 0,4 cm entre los electrodos. Se añadió a las células ADNc superenrollado de FAAH de rata (1 µg) y se mezcló. El voltaje para la electroporación se ajustó a 0,25 kV y la capacitancia se ajustó a 960 µF. Después de la electroporación, las células se diluyeron en medio completo (10 ml) y se sembraron en cuatro placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la electroporación, se sembraron cuatro concentraciones diferentes de células. Las relaciones utilizadas fueron 1:20, 1:10 y 1:5, añadiéndose el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 h antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 µg/ml de G418). Después de 10 d, se analizaron las placas para determinar las colonias de células supervivientes. Se utilizaron placas con colonias bien aisladas. Se aislaron y se ensayaron células de las colonias individuales. Los clones que presentaron la mayor actividad de FAAH, medida mediante hidrólisis de anandamida, se utilizaron para un estudio posterior.
B. Ensayo de FAAH
Se homogeneizaron sedimentos celulares congelados de T84 o células SK-N-MC transfectadas (el contenido de placas de cultivo de 1 x 15 cm) en 50 ml de tampón de ensayo para FAAH (Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0,2%, Triton X-100 al 0,02%, Hepes 0,4 mM, pH 9). La mezcla de ensayo consistió en 50 µl del homogenado celular, 10 µl del compuesto de ensayo y 40 µl de anandamida [1-3H-etanolamina] (3H-AEA, Perkin-Elmer, 10,3 Ci/mmol), que se añadió en último lugar, para una concentración final de indicador de 80 nM. La mezcla de reacción se incubó a ta durante 1 h. Durante la incubación, se cargaron placas de filtro Multiscreen de 96 pocillos (número de catálogo MAFCNOB50; Millipore, Bedford, MA, EE.UU.) con 25 µl de carbón activado (cuerpo de columna Multiscreen, número de catálogo MACL09625, Millipore) y se lavaron una vez con 100 µl de MeOH. También durante la incubación, se cargaron placas MicroLite de DYNEX de 96 pocillos (número de catálogo NL510410) con 100 µl de MicroScint40 (número de catálogo 6013641, Packard Bioscience, Meriden, CT, EE.UU). Después de la 1 h de incubación, se transfirieron 60 µl de la mezcla de reacción a las placas con carbón, que a continuación se montaron en la parte superior de las placas DYNEX utilizando guías de alineamiento para centrífuga (número de catálogo MACF09604, Millipore). La etanolamina marcada no unida se centrifugó a través de la placa del fondo (5 minutos a 2.000 rpm), que se precargó con el centelleador, como se ha descrito anteriormente. Las placas se sellaron y se dejaron a ta durante 1 h antes de realizar el recuento en un Hewlett Packard TopCount. En la Tabla 3 se presentan los resultados para los compuestos ensayados en este ensayo.
Tabla 3
Ej.
CI50 (nM) Ej. CI50 (nM)
18
265 143 8000
19
350 144 10000
21
180 145 10000
22
1400 146 6500
26
130 147 10000
32
10000 148 10000
34
410 149 10000
41
10000 150 290
52
290 151 2000
57
430 152 10000
59
50 153 60000
68
610 154 2000
98
6500 155 10000
105
10000 156 8000
106
2000 157 350
107
8000 158 10000
111
2000 159 10000
112
370 160 10000
140
10000 162 270
141
8000 B 8000
142
4000 G 10000

Aunque la invención se ha ilustrado por referencia a formas de realización ejemplares y preferentes, se entenderá que la invención no pretende limitarse a la descripción detallada precedente, sino definirse mediante las reivindicaciones adjuntas correctamente interpretadas según los principios de la ley de patentes.

Claims (34)

  1. Reivindicaciones
    1. Compuesto de Fórmula (I):
    imagen1
    en el que:
    •
    Z es -N-o >CH;
    •
    R1 es -H o -alquilo C1-4;
    •
    Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, cada uno no sustituido
    o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra; Ra
    en el que cada resto está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
    • Ar2 es:
    (a)
    1-naftilo no sustituido; o un resto fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, 2-naftilo o N-Rd-9H-carbazolilo, en el que Rd
    está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y fenilo, cada uno de dichos restos no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re, en el que cada sustituyente Re está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (b)
    fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5-que tiene 0 ó 1 dobles enlaces, -OCH2CH2O-y -OCF2O-para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en átomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O-para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo; cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (c)
    Ar6, en el que Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con uno o dos heteroátomos de nitrógeno, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (d)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos, y no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (e)
    fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con Rg y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres
    sustituyentes Rh, Rg
    en el que cada está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3-8, -Oheterocicloalquilo C3-8 y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en el que Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono adicional en el anillo reemplazado con O, S, >NH o >Nalquilo C1-4; y
    Rh
    cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (f) fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en el que:
    o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(=O)0-2, -OSO2-, -C≡C-, -C(=O)-y un enlace covalente; y
    o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
    (1)
    fenilo, naftilo y fenantrenilo,
    (2)
    Ar6', en el que Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno,
    (3)
    Ar5’, en el que Ar5’ es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH y >NRf, en el que Rf es -alquilo C1-8 o -fenalquilo C0-3, y que tiene cero, uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno adicionales y
    (4)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos;
    en el que cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno C1-4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)-o -(CH2)1-2N(alquilo C1-4)(CH2)-, para formar una estructura de anillo condensado, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rk, en el que cada sustituyente Rk está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (g)
    2-hidroxifenilo o 2-metoxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rl, en el que cada sustituyente Rl está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 6-alquilo C2-4, 6alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SOalquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (h)
    4-halofenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rm, en el que cada sustituyente Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 2alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o
    (i)
    2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  2. 2.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.
  3. 3.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 1, en el que Ar1 es 2-tiazolilo.
  4. 4.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 1, en el que Ar2 es 2-metoxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rl.
  5. 5.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 1, en el que Ar2 es 3,4-diclorofenilo.
  6. 6.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 1, en el que:
    •
    Z es -N-o >CH;
    •
    R1 es -H o -alquilo C1-4;
    •
    Ar1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, cada uno no sustituido o
    sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra; Ra
    en el que cada resto está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
    • Ar2 es:
    (a)
    1-naftilo no sustituido; o restos fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, 2-naftilo o N-Rd-9H-carbazolilo, en el que Rd
    está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y fenilo, cada uno de dichos restos no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re, en el que cada sustituyente Re está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (b)
    fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5-que tiene 0 ó 1 dobles enlaces, -OCH2CH2O-y -OCF2O-para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en átomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O-para
    formar 4-benzo[1,3]dioxolilo; cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (c)
    Ar6, en el que Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con uno o dos heteroátomos de nitrógeno, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (d)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos, y no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (e)
    fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con Rg, y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres
    sustituyentes Rh, Rg
    en el que cada está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3-8, -Oheterocicloalquilo C3-8 y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en el que Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono adicional en el anillo reemplazado con O, S, >NH o >Nalquilo C1-4; y
    Rh
    cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (f)
    fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en el que:
    o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(=O)0-2, -OSO2-, -C≡C-, -C(=O)-y un enlace covalente; y
    o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
    (1)
    fenilo, naftilo y fenantrenilo,
    (2)
    Ar6', en el que Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno,
    (3)
    Ar5’, en el que Ar5’ es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH y >NRf, en el que Rf es -alquilo C1-8 o -fenalquilo C0-3, y que tiene cero, uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno adicionales, y
    (4)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos; en el que cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno C1-4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)-o -(CH2)1-2N(alquilo C1-4)(CH2)-, para formar una estructura de anillo condensado, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rk, en el que cada sustituyente Rk está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (g)
    2-hidroxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rl, en el que cada sustituyente Rl está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 6alquilo C2-4, 6-alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (h)
    4-halofenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rm, en el que cada sustituyente Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 2alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o
    (i)
    2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
  7. 7.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 6, en el que Z es -N-.
  8. 8.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 7, en el que R1 es -H.
  9. 9.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 7, en el que Ar2 es fenantren-9-ilo, piren-1-ilo, 9H-fluoren-2-ilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-hidroxinaftalen-2-ilo, 6-metoxinaftalen-2-ilo o 9-etil-9H-carbazol-3-ilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
  10. 10.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 7, en el que Ar2 es indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, 2,3dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
  11. 11.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 7, en el que Ar2 es fenil-1H-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo o 6-bromopiridin-2-ilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
  12. 12.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 7, en el que Ar2 es fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en el que L es -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -SO2-, -OSO2-o un enlace covalente.
  13. 13.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 7, en el que Ar2 es 2-hidroxifenilo, 5-bromo-2-hidroxi-3metoxifenilo o 5-bromo-2-hidroxifenilo.
  14. 14.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo
    o 4-pirimidinilo, cada uno no sustituido o sustituido en un átomo de carbono en el anillo con uno o dos restos Ra como se ha definido anteriormente.
  15. 15.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar2 es 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo no sustituido.
  16. 16.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar2 es 4-benzo[1,3]dioxolilo no sustituido.
  17. 17.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar2 es 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3quinolinilo o 2-quinoxalinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
  18. 18.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar2 es 2-quinolinilo o 3-quinolinilo.
  19. 19.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar2 es 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-vinilfenilo, 3etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-propoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4isobutoxifenilo, 4-ciclohexiloxifenilo, 3-(2-dimetilaminoetoxi)fenilo, 3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilo, 3-(3dimetilaminopropoxi)fenilo o 3-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenilo.
  20. 20.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar3 es 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,5-diclorofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-clorofenilo, 9fenantrenilo, 4-carbometoxilfenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metoxifenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo o fenilo no sustituido.
  21. 21.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar2 es 3,4-dibromofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo o 4-cloro-3-trifluorometilo.
  22. 22.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 8, en el que Ar2 es 3,4-dibromofenilo.
  23. 23.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    piridin-3-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico;
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  24. 24.
    Compuesto tal como se define en la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: tiazol-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico;
    tiazol-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  25. 25.
    Compuesto de Fórmula (I):
    imagen2
    en el que:
    •
    Z es -N-o >CH;
    •
    R1 es -H o -alquilo C1-4;
    •
    Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, cada uno no sustituido
    o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra; Ra
    en el que cada resto está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
    • Ar2 es:
    (a)
    restos fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, naftilo o N-Rd-9H-carbazolilo, en el que Rd está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y fenilo, cada uno de dichos restos no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re, en el que cada sustituyente Re está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (b)
    fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5-que tiene 0 ó 1 dobles enlaces, OCH2CH2O-, -OCF2O-y -OCH2O-para formar una estructura de anillo condensado, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (c)
    Ar6, en el que Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con uno o dos heteroátomos de nitrógeno, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (d)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos, y no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (e)
    fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con Rg, y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres
    sustituyentes Rh, Rg
    en el que cada está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3-8, -Oheterocicloalquilo C3-8 y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en el que Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono adicional en el anillo reemplazado con O, S, >NH o >Nalquilo C1-4; y
    Rh
    cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (f)
    fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en el que:
    o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(=O)0-2, -OSO2-, -CΞC-, -C(=O)-y un enlace covalente; y
    o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
    (1)
    fenilo, naftilo y fenantrenilo,
    (2)
    Ar6', en el que Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno,
    (3)
    Ar5’, en el que Ar5’ es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH y >NRf, en el que Rf es -alquilo C1-8 o -fenalquilo C0-3 y que tiene cero, uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno adicionales y
    (4)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos; en el que cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno C1-4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)-o -(CH2)1-2N(alquilo C1-4)(CH2)-, para formar una estructura de anillo condensado, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rk, en el que cada sustituyente Rk está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (g)
    2-hidroxifenilo o 2-metoxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rl, en el que cada sustituyente Rl está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 6-alquilo C2-4, 6alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (h)
    4-halofenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rm, en el que cada sustituyente Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 2alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o
    (i)
    2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o patología mediada por la actividad de FAAH.
  26. 26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en:
    piridin-4-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxílico; tiazol-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; tiazol-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico;
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  27. 27.
    Compuesto según la reivindicación 25, en el que la enfermedad, trastorno o patología está seleccionada del grupo que consiste en: ansiedad, dolor, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, inflamación, trastornos del movimiento, síndrome consuntivo por VIH, traumatismo craneal cerrado, ictus, enfermedad de Alzheimer,
    epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuritis óptica, uveítis autoinmunitaria, síndrome de abstinencia, náuseas, vómitos, disfunción sexual, trastorno de estrés postraumático, vasoespasmo cerebral, glaucoma, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, inmunosupresión, enfermedad de reflujo gastroesofágico, íleo paralítico, diarrea secretora, úlcera gástrica, artritis reumatoide, embarazo no deseado, hipertensión, cáncer, hepatitis, enfermedad alérgica en las vías respiratorias, diabetes autoinmunitaria, prurito intratable y neuroinflamación.
  28. 28.
    Compuesto según la reivindicación 25, en el que la enfermedad, trastorno o patología está seleccionada del grupo que consiste en: ansiedad, dolor, inflamación, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación y trastornos del movimiento.
  29. 29.
    Compuesto según la reivindicación 25, en el que la enfermedad, trastorno o patología es la esclerosis múltiple.
  30. 30.
    Compuesto según la reivindicación 25, en el que la enfermedad, trastorno o patología es el dolor inflamatorio.
  31. 31.
    Composición farmacéutica para tratar una enfermedad, trastorno o patología mediada por la actividad de FAAH, que comprende:
    (a) una cantidad eficaz de un agente seleccionado del grupo que consiste en compuestos de Fórmula (I):
    imagen3
    en los que:
    •
    Z es -N-o >CH;
    •
    R1 es -H o -alquilo C1-4;
    •
    Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra; en los que cada resto Ra está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
    •
    Ar2 es:
    (a)
    1-naftilo no sustituido; o restos fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, 2-naftilo o N-Rd-9H-carbazolilo, en los que Rd está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4 y fenilo, cada uno de dichos restos no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re, en los que cada sustituyente Re está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (b)
    fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5-que tiene 0 ó 1 dobles enlaces, -OCH2CH2O-y -OCF2O-para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en átomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O-para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo; cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (c)
    Ar6, en los que Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con uno o dos heteroátomos de nitrógeno, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (d)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos, y no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente;
    (e)
    fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con Rg y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rh,
    en los que cada Rg está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3-8, -Oheterocicloalquilo C3-8 y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en los que Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj forman, junto con el átomo de nitrógeno de fijación en el anillo, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono adicional en el anillo reemplazado con O, S, >NH o >Nalquilo C1-4; y cada sustituyente Rh está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (f)
    fenilo sustituido en la posición 3 ó 4 con -L-Ar3, en los que:
    o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(=O)0-2, -OSO2-, -CΞC-, -C(=O)-y un enlace covalente; y
    o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
    (1)
    fenilo, naftilo y fenantrenilo,
    (2)
    Ar6', en los que Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene carbono como punto de fijación, que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno,
    (3)
    Ar5’, en los que Ar5’ es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene carbono como punto de fijación, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH y >NRf, en los que Rf es -alquilo C1-8 o -fenalquilo C0-3 y que tiene cero, uno, dos o tres heteroátomos de nitrógeno adicionales y
    (4)
    un heteroarilo bicíclico condensado de 9 ó 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un carbono como punto de fijación del anillo, y que tiene opcionalmente hasta cuatro átomos de carbono adicionales en el anillo reemplazados con nitrógeno, no teniendo dicho heteroarilo bicíclico condensado más de cinco heteroátomos;
    en los que cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquileno C1-4O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)-o -(CH2)1-2N(alquilo C1-4)(CH2)-, para formar una estructura de anillo condensado, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Rk, en los que cada sustituyente Rk está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (g)
    2-hidroxifenilo o 2-metoxifenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rl, en los que cada sustituyente Rl está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 6alquilo C2-4, 6-alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    (h)
    4-halofenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rm, en los que cada sustituyente Rm está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, 2alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o
    (i)
    2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo;
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
    (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  32. 32. Composición farmacéutica según la reivindicación 31, en la que dicho agente está seleccionado del grupo que consiste en:
    piridin-3-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-3-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxílico;
    piridin-3-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxílico; pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico;
    5 pirimidin-4-ilamida del ácido 4-(3,4-dibromo-benzil)-piperazina-1-carboxílico;
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  33. 33. Composición farmacéutica según la reivindicación 31, que comprende adicionalmente:
    10 un analgésico seleccionado del grupo que consiste en opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
  34. 34. Composición farmacéutica según la reivindicación 31, que comprende adicionalmente:
    15 un principio activo adicional seleccionado del grupo que consiste en aspirina, acetaminofeno, opioides, ibuprofeno, naproxeno, inhibidores de COX-2, gabapentina, pregabalina y tramadol.
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