ES2425013T3 - Inhibidores de ADAM-10 humana - Google Patents

Abstract

Un compuesto según la fórmula IV,**Fórmula** y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que, Z es -C(R15)>=, -C(H)>= o -N>=; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientementeseleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; R15 es fluoro; p es 0, 1, 2, o 3; L1 es -C(O)-, -S(O)2- o -(CH2)n-; L4 es -O-; R1 es -H, -OR11, -(CH2)nR11, -C(O)R11 o -NR12R13; R11, R12 y R13 son independientemente a) R50; b) hidrocarbilo C5-C14 -mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contieneopcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno odos sustituyentes R50; c) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o -C(O)H, cada uno de los cuales está opcionalmentesustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R50 e hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dosheteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50;o R12 y R13 junto con el N al que están unidos por enlace covalente, un heterociclo C5-C6 que contieneopcionalmente un segundo heteroátomo anular y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; yR50 es R51-L3-(CH2)n-; L3 es -O-, -NH-, -S(O)0-2, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C6H4-, o un enlace directo;R51 es -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, -CF3 ,-OCF3, -OH, -NH2, mono-alquil C1-C6 amino,di-alquil C1C6 amino, -SH, -CO2H, -CN, -NO2, -SO3H, o un hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado,saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo yopcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo,alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; en el que n es 0, 1, 2, o 3; siempre que un O o S no estén individualmente unidos a otro O o S.

Description

Inhibidores de ADAM-10 humana.

Antecedentes de la invenci6n Campo de la invenci6n

[0001] La presente invención está en el campo de agentes que inhiben ADAM-10 humana (también conocida como Kuzbanian humana) y su uso en el tratamiento del cáncer, artritis y enfermedades relacionadas con la angiogenia, tales como las enfermedades renales, enfermedades cardíacas tales como la insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, y embolia cerebral, inflamación, úlcera, infecundidad, esclerodermia, endometriosis, mesotelioma y diabetes.

Compendio de la tecnica relacionada

[0002] Las interacciones célula-célula desempeñan una función importante en la regulación de decisiones de destino celular y la formación de patrón durante el desarrollo de los organismos pluricelulares. Una de las vías evolutivamente conservadas que desempeña una función principal en interacciones celulares locales está mediada por los receptores de transmembrana codificados por el gen Notch (N) de Drosophila, los genes lin-12 y glp-1 de C. elegans, y sus homólogos de vertebrados (estudiado en Artavanis-Tsakonas, S., et al. (1995) Notch Signaling. Science 268, 225-232), en lo sucesivo denominado en conjunto receptores NOTCH. Varias líneas de pruebas sugieren que el tratamiento proteolítico de receptores NOTCH es importante para su función. Por ejemplo, además de las proteínas de longitud completa, anticuerpos frente a los dominios intracelulares de receptores NOTCH han detectado fragmentos C-terminales de 100-120 kd; véase, p. g. , Fehon, RG, et al. (1990). La célula 61, 523-534; Crittenden, S., et al.. (1994). Desarrollo 120, 2901-2911; Aster, J., et al. (1994) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.. 59, 125-136; Zagouras, P., et al. (1995). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92, 6414-6418, y Kopan, R., et al. (1996). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 1683-1688. Sin embargo, el mecanismo (s) de activación de Notch ha sido hasta ahora en gran parte desconocido.

[0003] Durante la neurogenia, un precursor neural único se destaca de un grupo de células equivalentes a través de un proceso de inhibición lateral en el que las células precursoras neurales emergentes impiden que sus vecinas emprendan el mismo destino (estudiado en Simpson, P. (1990). Development 109, 509-519). Los estudios genéticos en Drosophila han implicado a un grupo de "genes neurógenos", incluyendo N en la inhibición lateral. Las mutaciones con pérdida de función en cualquiera de los genes neurógenos producen hipertrofia de células neurales a expensas de la epidermis (estudiado en Campos-Ortega, J. A. (1993) en: The Dev elopment of Drosophila melanogaster M. Bate y A. Martínez-Arias, eds. págs. 1091-1129. Cold Spring Harbor Press.).

[0004] Rooke, J., Pan, D. J., Xu, T. y Rubin, G. M. (1996). Science 273, 1227-1231, describe la familia de genes neurógenos, kuzbanian (kuz). Los miembros de la familia KUZ de proteínas se demuestra que pertenecen a la familia ADAM recientemente definida de proteínas transmembranarias, cuyos miembros contienen tanto un dominio de desintegrina como de metaloproteasa (estudiado en Wolfsberg, T. G., et al. (1995). J. Cell. Biol. 131, 275-278, véase también Blobel, C. P., et al. (1992) Nature 356, 248-252, 1992; Yagami-Hiromasa, T., et al. (1995) Nature 377, 652-656 ; Black, R. A., et al. (1997) Nature 385, 729-733, 1997, y Moss, M. L., et al. (1997) Nature 385, 733736; véase también los documentos U.S. nº 5.922.546 y U.S. nº 5.935.792).

[0005] Los genes de la familia ADAM codifican proteínas transmembranarias que contienen dominios tanto de metaloproteasa como de desintegrina (estudiado en Black and White, 1998 Curr. Opin. Cell Biol. 10, 654-659; Wolfsberg y White, 1996 Dev. Biol . 180, 389 -401), y están implicados en diversos procesos biológicos en mamíferos tales como fertilización (Cho et a l., 1998 Science 281, 1857-1859), fusión de mioblastos (Yagami-Hiromasa et al., 1995 Nature 377, 652-656) y desprendimiento de ectodominios (Moss et al., 1997 Nature 385, 733736;. Black et al., 1997 Nature 385, 729-733;. Peschon et al., 1998 Science 282, 1281-1284.). El gen kuzbanian (kuz) de Drosophila representa el primer miembro de la familia ADAM identificados en invertebrados (Rooke et al., 1996 Science 273, 1227-1231). Estudios genéticos anteriores demostraron que se requiere kuz para la inhibición lateral y excrecencia axonal durante el desarrollo neural de Drosophila (Rooke et al., 1996;. Fambrough et al., 1996 PNAS.USA 93, 13233-13238; Pan y Rubin, 1997 Cell 90, 271-280; Sotillos et al., 1997 Development 124, 47694779). Específicamente, durante el proceso de inhibición lateral, kuz actúa aguas arriba de Notch (Pan y Rubin, 1997;. Sotillos et al., 1997), que codifica el receptor transmembranario para la señal de inhibición lateral codificada por el gen Delta. Más recientemente, se identificó un homólogo de kuz en C. elegans (SUP-17) que modula la actividad de un homólogo de C. elegans de Notch de manera similar (Wen et al., 1997 Development 124, 47594767).

[0006] Se han aislado homólogos vertebrados de kuz en Xenopus, ganado bovino, ratón, rata y seres humanos. El homólogo bovino de KUZ (denominado también MADM o ADAM 10) se aisló inicialmente por casualidad basándose en su actividad proteolítica in vitro en la proteína básica de mielina, proteína citoplásmica que es poco probable que sea el sustrato fisiológico para la proteasa bovina KUZ (Howard et al., 1996 Biochem. J. 317, 4550). La expresión de una forma negativa dominante del homólogo murino kuz (mkuz) en Xenopus conduce a la generación de más neuronas, lo que sugiere una función evolutivamente conservada para mkuz en la regulación de señalización Notch en neurogenia de vertebrados (Pan y Rubin, 1997). La solicitud de patente de EE.UU. nº 09/697.854, de Pan et al., presentada el 27 de octubre de 2000, describe que ratones mutantes mkuz mueren alrededor del día embrionario (E) 9,5, con defectos graves en el sistema nervioso, el mesodermo paraxial y los vasos sanguíneos del saco vitelino. En el sistema nervioso, los embriones mutantes de mkuz presentan diferenciación neuronal ectópica. En el mesodermo paraxial, los embriones mutantes mkuz presentan segmentación retardada y descoordinada de los somitas. Estos fenotipos son similares a los de los ratones que carecen de Notch-1 o componentes de la vía Notch tales como RBP-Jk (Conlon et al., 1995, Development 121, 1533-1545;. Oka et al., 1995), lo que indica una función conservada para mkuz en la modulación de la señalización de Notch en el desarrollo del ratón. Por otra parte, no se detectaron defectos visibles en el tratamiento de Notch en los animales kuz modificados genéticamente. Además de los defectos de la neurogenia y somitogenia, los ratones mutantes mkuz también presentan defectos graves en los vasos sanguíneos del saco vitelino, con un plexo capilar dilatado y desordenado y la ausencia de vasos vitelinos grandes. Puesto que dicho fenotipo no se ha observado en ratones que carecen de Notch-1 o RBP-Jk (Swiatek et al., 1994 Genes Dev. 15, 707-719;. Conlon et al., 1995;. Oka et al., 1995 Development 121, 3291-3301 ), Pan et al. determinaron que este fenotipo da a conocer una nueva función de mkuz desempeña una función esencial en la modulación de la señalización de Notch, específicamente, que kuz desempeña una función esencial para una desintegrina metaloproteasa de la familia ADAM en angiogenia de mamíferos.

[0007] En vista de la importante función de KUZ (ADAM-10) en procesos biológicos y enfermedades, los inhibidores de esta proteína son inhibidores deseables, en particular de moléculas pequeñas.

[0008] Los estudios han sugerido que la inhibición selectiva de metaloproteasas de la matriz es importante. Numerosas moléculas pequeñas MMPI han progresado en el consultorio para el cáncer y la artritis reumatoide, por ejemplo. Se ha relacionado a la inhibición de MMP-1 como la causa de efectos secundarios tales como el dolor en las articulaciones y tendinitis cuando se emplean inhibidores de la TACE no selectivos (véase Barlaam, B. et al . J. Med. C hem.. 1999, 42, 4890). Además, los ensayos clínicos de los inhibidores de amplio espectro, tales como "Marimastat," se han visto obstaculizados debido al síndrome musculoesquelético (MSS) que se manifiesta como dolor musculoesquelético después de unas pocas semanas de tratamiento. La inhibición de MMP-1 se ha sugerido que desempeña una función en la aparición de MSS. Los esfuerzos recientes en el campo se han dirigido hacia el diseño de inhibidores "economizadores de MMP-1"; por ejemplo BA-129566 apareció como un inhibidor selectivo que al parecer no mostró signos de SMS en las pruebas clínicas en fase 2 (véase Natchus, MG et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4948).

[0009] Por lo tanto, lo que se necesita son inhibidores selectivos de metaloproteasas de la matriz. De particular interés son los inhibidores selectivos de ADAM-10, los que son "economizadores de MMP-1"

[0010]

Compendio de la invenci6n

[0011] La presente invención proporciona compuestos útiles para la inhibición de la proteína ADAM-10. Dichos compuestos son útiles en el estudio in vitro de la función de ADAM-10 (y su inhibición) en procesos biológicos. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de ADAM-10 según la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento del cáncer, la artritis y las enfermedades relacionadas con la angiogenia, tales como las enfermedades renales, las enfermedades cardíacas tales como insuficiencia cardíaca, aterosclerosis y apoplejía, inflamación, úlcera, infecundidad, esclerodermia, endometriosis, mesotelioma y diabetes. Consecuentemente, la invención también comprende métodos de formas de tratamiento de cáncer, artritis y enfermedades relacionadas con la angiogenia en las que ADAM-10 desempeña una función crítica. En particular, la invención comprende inhibidores selectivos para ADAM-10, con respecto a la MMP-1.

[0012] Lo anterior resume simplemente ciertos aspectos de la invención y no se pretende que sean restrictivos.

Descripci6n detallada de la invenci6n

[0013] La presente invención comprende inhibidores de ADAM-10. En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula estructural I:

y una de sus sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables, en los que

L1 es -C(O)-, -S(O)2- o -(CH2)n-; R1 es -H, -OR11, -(CH2)n R11, -C(O)R11 o -NR12R13;10 R11, R12 y R13 son independientemente a) R50; b) hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno

o dos sustituyentes R50;

15 c) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o -C(O)H, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R50 e hidrocarbilo C5-C14mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50;

o R12 y R13 junto con el N al que están unidos por enlace covalente, un heterociclo C5-C6 que contiene 20 opcionalmente un segundo heteroátomo anular y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50;

R2 es -R21-L2-R22; R21 es hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50;

25 L2 es -O-, -C(O)-, -CH2-, -NH-, -S (O2)- o un enlace directo; R22 es hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50; y

R50 es R51-L3-(CH2)n-;

30 L3 es -O-, -NH-, -S(O)0 - 2-, -C(O)-,-C(O)0-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C6H4- o un enlace directo; R51 es -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, -CF3 ,-OCF3, -OH, -NH2, mono-alquil C1-C6 amino, di-alquil C1-C6 amino, -SH, -CO2H, -CN, -NO2 ,-SO3H, o un hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes;

35 en el que n es 0, 1, 2 o 3; con tal que un O o S no está unido por separado a otro O o S en una cadena de átomos.

[0014] En un ejemplo, según el párrafo [0013] L1 es -C(O)- o -S(O)2-.

[0015] En otro ejemplo, según el párrafo [0014], L1 es -C(O)- y R1 es -OR11 o -(CH2)nR11, -O-alquil C1-C6-mono

40 alquil C1-C6 amino, -O-alquil C1-C6-di-alquil C1-C6 amino, -O-alquil C1-C6-N-heterociclilo, -alquil C1-C6-mono-alquil C1-C6 amino, alquil C1-C6-di-alquil C1-C6 amino o alquilo C1-C6-N-heterociclilo. En un ejemplo más específico, R1 es alcoxi C1-C6 -alcoxi C1-C6; y en un ejemplo todavía más específico R1 es metoxietoxi.

[0016] En otro ejemplo, según el párrafo [0015], L1 es -S(O)2-, y R1 es -NR12R13, -(CH2)nR11, -alquil C1-C6-mono45 alquil C1-C6 amino, -alquil C1-C6 alquilo-di-alquil C1-C6 amino o -alquilC1-C6 -N-heterociclilo.

[0017] En otro ejemplo, según el párrafo [0015] o [0016], L2 es -O-.

[0018] En otro ejemplo, según el párrafo [0017], R2 es fenoxifenilo en el que cada fenilo está opcionalmente 50 sustituido con uno o dos sustituyentes R50. En un ejemplo más específico, los sustituyentes R50 son halo.

[0019] En otro ejemplo, según el párrafo [0018], el hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, furilo, tienilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo, acridinilo, y furazanilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R50.

[0020] En otro ejemplo, según el párrafo [0018], R12 y R13, junto con el N al que están unidos con enlace covalente, forman un heterociclo seleccionado de entre el grupo formado por morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo, acridinilo y furazanilo, opcionalmente sustituidos con uno o

10 dos sustituyentes R50.

[0021] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0013], que tiene la estereoquímica absoluta de fórmula estructural II:

[0022] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0013], que tiene la estereoquímica absoluta de la fórmula estructural III:

[0023] En otro ejemplo, el compuesto descrito es según el párrafo [0013], en el que -L1-R1 se selecciona de la Tabla 1;

Tabla 1

en el que cada R14 se selecciona independientemente de -H, -(CH2)1-3CO2H, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; y R2 se selecciona de la Tabla 2; Tabla 2

[0024] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0013], se selecciona de la Tabla 3 Tabla 3

[0025] En un primer aspecto, la invención comprende compuestos según la fórmula IV,

y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que,

Z es -C(R15)=, -C(H)= o -N=; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; R15 es fluoro;

p es 0, 1, 2, o 3;

L1 es -C(O)-, -S(O)2-, o -(CH2)n-;

L4 es -O-;

R1 es -H, -OR11, -(CH2)nR11, -C(O)R11 o -NR12R13;

R11, R12 y R13 son independientemente a) R50; b) hidrocarbilo C5-C14 -mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; c) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o -C(O)H, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R50 e hidrocarbilo C5-C14mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50;

o R12 y R13 junto con el N al que están unidos por enlace covalente, un heterociclo C5-C6 que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo anular y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; y R50 es R51-L3-(CH2)n-; L3 es -O-, -NH-, -S(O)0-2, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C6H4-, o un enlace directo; R51 es -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, -CF3 ,-OCF3, -OH, -NH2, mono-alquil C1-C6 amino, di-alquil C1C6 amino, -SH, -CO2H, -CN, -NO2, -SO3H, o un hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; en el que n es 0, 1, 2, o 3; siempre que un O o S no estén individualmente unidos a otro O o S.

[0026] En un ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0025], en el que -L1-R1 se selecciona de la tabla 4,

Tabla 4

en el que cada R14 se selecciona independientemente de -H, -(CH2)1-3CO2H, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.

5 [0027] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0026], en el que Z es -C(R15)= o -C(H)=; y p es al menos uno.

[0028] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0027], en el que Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4

10 tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzo-furilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

15 [0029] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0028], en el que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido, con al menos un halógeno.

[0030] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0029], en la que p es al menos dos.

20 [0031] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0030], en el que -L1R1 e s-C (=O)OR14 o -(CH2)2O14.

[0032] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0031], que tiene la estructura:

25 [0033] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0026] en el que Z es -N =.

[0034] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0033] en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo,

30 isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

[0035] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0034], en el que Ar es tetrahidronaftaleno opcionalmente 35 sustituido.

[0036] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0035] en el que L1-R1 es -C (=O)OR14 o -(CH2)2-3O14.

[0037] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0036], en el que p es cero.

[0038] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0037], que tiene la estructura: [0039] Se describe también un compuesto según el párrafo [0026], en el que Z es -N= y L4 no es nada.

[0040] Se describe también un compuesto según el párrafo [0039] en el que Ar se selecciona entre el grupo que

5 consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.

10 [0041] Se describe también un compuesto según el párrafo [0040], en el que p es cero.

[0042] Se describe también un compuesto según el párrafo [0041], en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido.

[0043] Se describe también un compuesto según el párrafo [0042], en la que -L1-R1 es -C(=O)OR14 o -(CH2)2 15 3OR14.

[0044] Se describe también un compuesto según el párrafo [0043], que presenta la estructura:

20 [0045] En otro ejemplo de la invención, el compuesto es según el párrafo [0026], de fórmula V,

[0046] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0045], en el que Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, 25 benzotienilo, isobenzo-furilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno

opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

[0047] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0046], en el que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido, con al menos un halógeno.

[0048] En otro ejemplo el compuesto es según el párrafo [0046], en el que Ar se selecciona entre,

10 [0049] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0047], en el que la estereoquímica absoluta es según la fórmula VI,

[0050] En otro ejemplo, el compuesto es según el párrafo [0049], en el que -L1-R1 es -C(=O)OR14 o -(CH2)2-3OR14.

[0052] En otro aspecto, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20 [0053] Se describe también un procedimiento de preparación de un haluro del éter bis- aril sulfonilo según la fórmula VII: en la que X es un haluro, y W1 y W2 son cada uno independientemente un arilo opcionalmente sustituido, comprendiendo el procedimiento: (a) combinar una sal de arilóxido metálico de un compuesto de arilo sustituido con hidróxido correspondiente con un compuesto de nitroarilo sustituido con flúor para preparar un compuesto nitro-aromático de éter bis-arílico; (b) reducir un grupo nitro del compuesto nitro-aromático de éter bis-arílico para

5 producir un derivado de anilina correspondiente; y (c) convertir el correspondiente derivado de anilina en el haluro del éter bis- aril sulfonilo.

[0054] En un ejemplo, el método es según el párrafo [0053], en el que la sal de arilóxido metálico se combina con el nitro arilo sustituido con flúor en un disolvente orgánico.

10 [0055] En otro ejemplo, el método es según el párrafo [0054], en el que el disolvente orgánico comprende al menos uno de DMF y acetonitrilo.

[0056] En otro ejemplo, el procedimiento es según el párrafo [0055], en el que la sal de arilóxido metálico 15 comprende al menos uno de una sal de cesio y una sal de potasio.

[0057] En otro ejemplo, el procedimiento es según el párrafo [0056], en el que el derivado de anilina correspondiente se convierte en el haluro del éter bis-aril sulfonilo mediante un compuesto intermedio de diazonio de dicho derivado de anilina correspondiente.

20 [0058] En otro ejemplo, el procedimiento es según el párrafo [0057], en el que el compuesto nitro arilo sustituido con flúor es 3,4,5-trifluornitrobenceno.

[0059] En otro ejemplo, el procedimiento es según el párrafo [0058], en el que la sal de arilóxido metálico es una 25 sal de cesio.

[0060] En otro ejemplo, el procedimiento es según el párrafo [0059], en el que el compuesto de arilo sustituido con hidróxido correspondiente es 4-clorofenol.

30 [0061] En otro ejemplo, el procedimiento es según el párrafo [0060], en el que el haluro del éter bis-aril sulfonilo es cloruro de 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonilo .

[0062] Se describe también en la presente memoria un haluro de sulfonilo según la fórmula VIII:

35 en la que X es halógeno; R16, R17, R18 y R19, son cada uno independientemente -H o -F, y Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido.

[0063] En otro ejemplo, el haluro de sulfonilo es según el párrafo [0062], en el que R16 y R18 son cada uno -H; y R17 y R19 son cada uno -F.

40 [0064] En otro ejemplo, el haluro de sulfonilo es según el párrafo [0063], en el que Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno

45 opcionalmente sustituido.

[0065] En otro ejemplo, el haluro de sulfonilo es según el párrafo [0064], en el que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido, con al menos un halógeno.

50 [0066] En otro ejemplo, el haluro de sulfonilo es según el párrafo [0065], de fórmula IX: [0067] En otro ejemplo, el haluro de sulfonilo es según el párrafo [0066], en el que X es -CI.

[0068] Otro ejemplo de la invención es una composición farmacéutica de la invención para la utilización en el tratamiento del cáncer, la artritis o una enfermedad relacionada con la angiogenia, en el que dicha enfermedad relacionada con la angiogenia es la nefropatía, la insuficiencia cardíaca, la aterosclerosis, la embolia cerebral, inflamaciones, úlceras, infecundidad, esclerodermia, endometriosis, mesotelioma o diabetes.

[0069] Otro aspecto más de la invención es un procedimiento in vitro de modulación de la actividad de Adam-10 que comprende administrar un compuesto de la invención.

Definiciones

[0070] Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de la invención y están destinados a aplicarse uniformemente en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que se indique expresamente lo contrario.

[0071] El término alquilo se refiere a un resto monovalente alcano C1 a C20 ambos inclusive (menos que se indique explícitamente otra cosa) saturado lineal, ramificado, cíclico y a una de sus combinaciones e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetil-butilo, y 2,3-dimetilbutilo. En ciertos casos, los cicloalquilos específicos están definidos (p. ej., cicloalquilo C3-C8) para diferenciarlos de los alquilos genéricamente descritos (que, de nuevo, tienen la finalidad de interpretar la inclusión de cicloalquilos). Así, "alquilo" incluye, p. ej., cicloalquilo C3-C8. El término "alquilo" incluye también, p. ej., cicloalquil C3 -C8 alquil C1-C6, que es un alquilo C1-C6 que tiene un terminal cicloalquilo C3-C8. Los alquilos puede estar opcionalmente sustituidos con cualquier grupo apropiado, incluyendo, pero sin limitarse a uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya estén desprotegidos, o protegidos según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica o como se da a conocer, por ejemplo, en Greene, et al ., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.

[0072] El término alcoxi se refiere al grupo-O- (alquilo sustituido), la sustitución en el grupo alquilo que contiene generalmente más de sólo carbono (tal como se define para alcoxi). Un grupo alcoxi sustituido a modo de ejemplo es "polialcoxi" u -O- (alquileno opcionalmente sustituido) - (alcoxi opcionalmente sustituido), e incluye grupos tales como -OCH2CH2OCH3, y éteres de glicol tales como polietilenglicol y -O(CH2CH2O)xCH3, en el que x es un número entero de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20, en otro ejemplo, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10, y en un ejemplo adicional entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5. Otro grupo alcoxi sustituido a modo de ejemplo es hidroxialcoxi o -OCH2(CH2)yOH, en el que y es por ejemplo un número entero de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10, en otro ejemplo y es un número entero de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4.

[0073] El término alquenilo se refiere a un hidrocarburo C2-C6 monovalente lineal, ramificado, o en el caso del hidrocarburo cíclico C5-8 , con al menos un doble enlace.

[0074] El término arilo se refiere a un fenilo monovalente, bifenilo, naftilo y similares. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya estén desprotegidos o protegidos según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se da a conocer en Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, segunda edición, 1991). Además, la sustitución en un arilo puede incluir anillos condensados tal como en tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano y similares. En tales casos, p. ej. tetrahidronaftaleno, la porción arilo del tetrahidronaftaleno se une a la porción de una molécula descrita que tiene un grupo arilo.

[0075] El término heteroátomo significa O, S, P o N.

[0076] El término heterociclo se refiere a un resto alquilo, alquenilo o arilo cíclicos como se definió anteriormente en el que uno o más átomos de carbono del anillo se sustituye por un heteroátomo.

[0077] El término heteroarilo se refiere específicamente a un arilo que incluye al menos un átomo de azufre, oxígeno, y nitrógeno en el anillo aromático. Ejemplos no restrictivos son pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo.

[0078] El término halógeno se refiere a cloro, flúor, yodo o bromo.

Tal como se usa en este documento, la expresión sales o complejos farmacéuticamente aceptables se refiere a sales o complejos que conservan la actividad biológica deseada de los compuestos anteriormente identificados y presentan un mínimo o ningún efecto toxicológico no deseado. Ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se limitan a sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido poligalacturónico. Los compuestos también se pueden administrar en forma de sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula-NR + Z-, en la que R es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benciloato y difenil-acetato).

[0080] La expresión derivado farmacéuticamente activo se refiere a cualquier compuesto que tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, los compuestos descritos en la presente memoria.

[0081] En algunos ejemplos, como aprecian los expertos en la técnica, dos grupos que contienen carbonos adyacentes en un sistema aromático pueden fusionarse para formar una estructura anular. La estructura anular condensada puede contener heteroátomos y puede estar sustituida con uno o más grupos de sustitución "R". Además, debe tenerse en cuenta que para el cicloalquilo (es decir, estructuras anular saturadas), cada carbono posicional puede contener dos grupos de sustitución, p. ej., R y R'.

[0082] Algunos de los compuestos de la invención pueden tener sustituyentes imino, amino, oxo o hidroxi sin sistemas anulares heterocíclicos aromáticos. Para los fines de esta descripción, se entiende que dichos sustituyentes imino, amino, oxo o hidroxi pueden existir en su forma tautómera correspondiente, es decir, amino, imino, hidroxi u oxo, respectivamente.

[0083] Los compuestos de la invención se nombran generalmente empleando la denominación ACD (disponible en Advanced Chemistry Development, Inc. de Toronto, Canadá). Este programa informático obtiene las denominaciones de las estructuras químicas según la aplicación sistemática de las reglas de nomenclatura acordadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC), la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (por sus siglas en inglés, IUBMB) y el Chemical Abstracts Service (CAS).

[0084] Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos, átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternarios en su estructura.

[0085] Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como estereoisómeros aislados, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos. Todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos, e isómeros geométricos se pretende que estén dentro del alcance de esta invención.

[0086] Los procedimientos para la preparación y/o separación y aislamiento de estereoisómeros individuales a partir de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando se desee, los isómeros R- y S- pueden ser resueltos por métodos conocidos para un experto en la técnica, por ejemplo por: formación de sales o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; por formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de gas-líquido o líquida en un medio quiral, por ejemplo sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando un enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, puede ser necesaria una etapa más para liberar la forma enantiómera deseada. Alternativamente, el enantiómero específico se puede sintetizar por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo en enantiómero al otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecida en un enantiómero determinado, el enantiómero componente principal puede enriquecerse más (con la pérdida correspondiente de rendimiento) por recristalización.

[0087] "Opcional" u "opcionalmente" significa que el episodio el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no producirse, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia se produce y casos en los que no. Un experto en la técnica entenderá con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes que dichos grupos no están destinados a introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos y/o sintéticamente no factibles. "Opcionalmente sustituido" se refiere a todos los modificadores posteriores en una expresión, por ejemplo, en la expresión "alquilarilo C1-8 opcionalmente sustituido", la sustitución opcional se puede producir tanto en la porción "alquilo C1-8" como en la porción "arilo" de la molécula; y, por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se definen incluyendo grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente hasta el infinito.

[0088] Alquilo, arilo, y heterociclilo "sustituidos", por ejemplo, se refieren respectivamente a alquilo, arilo, y heterociclilo, en los que uno o más (por ejemplo hasta aproximadamente 5, en otro ejemplo, hasta aproximadamente 3) átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente independientemente seleccionado de, pero no limitado a: alquilo opcionalmente sustituido (p. ej., fluoroalquilo), alcoxi opcionalmente sustituido, alquilendioxi (p. ej. metilendioxi), amino opcionalmente sustituido (p. ej., alquilamino y dialquilamino), amidino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido (p. ej., fenilo), arilalquilo opcionalmente sustituido (p. ej., bencilo), ariloxi opcionalmente sustituido (p. ej., fenoxi), arilalquiloxi opcionalmente sustituido (p. ej., benciloxi), carboxi (-COOH), carboalcoxi (es decir, aciloxi u -OOCR), carboxialquilo (es decir, ésteres o -COOR), carboxamido, aminocarbonilo, benciloxicarbonilamino (CBZ-amino), ciano, carbonilo, halógeno, hidroxi, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, nitro, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo y tio.

[0091] Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.

[0092] Además, se pretende que la presente invención abarque compuestos preparados ya sea empleando técnicas de síntesis orgánica convencionales, incluyendo química combinatoria o por métodos biológicos, tales como digestión bacteriana, metabolismo, conversión enzimática y similares.

Secci6n Experimental

[0093] Los compuestos de la invención se pueden preparar según la siguiente descripción general y siguiendo las enseñanzas proporcionadas en el apartado Ejemplos, a continuación, y procedimientos de rutina para cualquier experto en la técnica. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende que sean restrictivos.

[0094] Las piperazina-2-carboxamidas N-hidroxi-1,4-disustituidos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos a continuación. El método A comienza con la reacción de dihidrocloruro del ácido piperazin-2-(R)-carboxílico (1), por ejemplo, con dicarbonato de di-terc-butilo para dar el compuesto intermedio 2 protegido con bis-Boc, que se esterifica, por ejemplo, con yoduro de metilo en presencia de carbonato de cesio para formar el éster metílico 3. Los grupos Boc se eliminan a continuación de 3 para dar el compuesto intermedio dihidrocloruro de piperazina 4.

Método A

[0095] En un recipiente, el nitrógeno N4 de 4 se acila, carbamila, sulfonila, alquila, y similares, selectivamente

5 seguido de sulfonilación del nitrógeno N1 para formar la piperazina disustituida 5. El grupo éster de metilo de 5se convierte a continuación en el hidroxamato en una mezcla de DMF e hidroxilamina acuosa al 50%, por ejemplo, para dar la correspondiente piperazina-2-(R)-carboxamida N-hidroxi-1,4-disustituida 6, de conformidad con la fórmula I.

10 [0096] El método B comienza con la sulfonilación del nitrógeno N1 del ácido piperazin-2-(R)-carboxílico protegido con mono-Boc 7, por ejemplo, mediante el uso de cloruro de trimetilsililo y un cloruro de sulfonilo apropiado (véase la síntesis a continuación) para formar el compuesto intermedio 8. El compuesto intermedio 8 se esterifica a continuación con TMS-diazometano para formar el éster metílico 9, seguido de desprotección del grupo Boc con TFA para formar la sal de TFA de 10. Alternativamente, el compuesto 8 puede esterificarse simultáneamente y

15 desprotegerse de Boc usando HCl en metanol para formar la sal HCl de 10. El nitrógeno N4 de 10 se acila, carbamila, sulfonila, alquila, etc. para formar éster metílico 5, que se convierte en el hidroxamato 6 (véase la estructura en la descripción del Método A) usando una mezcla de DMF e hidroxilamina acuosa al 50% como se describió anteriormente o, alternativamente, mediante tratamiento con hidroxilamina en condiciones básicas (KOH en MeOH).

Método B

[0097] El método C comienza con la síntesis en un recipiente del ácido piperazin-2-(R)-carboxílico disustituido 8 a partir del dihidrocloruro 1. En primer lugar, en las condiciones de Schotten-Baumann, el nitrógeno N4 de 1 se protege selectivamente con Boc, seguido de la adición de trietilamina y el cloruro de sulfonilo apropiado para sulfonilar el nitrógeno N1 para formar 8. A partir del compuesto intermedio 8, se forman los hidroxamatos 6 deseados como se describe en el Método B.

Método C

Ejemplo 1

N-hidroxi-1-[4-(4-fluorofenoxi)-fenil)] sulfonil-4-(4-morfolinil-carbonil)piperazin-2-(R)-carboxamida (Método A)

[0098] Etapa 1 - Formación del ácido 1,4-di-terc-butoxicarbonil-piperazin-2-(R)-carboxílico. Se combinaron dihidrocloruro del ácido piperazin-2-(R)-carboxílico (16,6 g, 82 mmol) y dioxano (120 ml) y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió NaOH 5 N (60 ml, 300mmol), seguido de (Boc2O (41,8 g, 191 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante varias horas, a continuación se concentró al vacío. La 20 mezcla acuosa resultante se lavó con Et2O (3x), se enfrió en un baño de hielo, se acidificó a pH 2-3 con HCl

concentrado y se extrajo con EtOAc (3x). Las extracciones combinadas de EtOAc se lavaron con agua (1x), NaCl saturado (1x), se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío para dar ácido 1,4-di-terc-butoxicarbonilpiperazin-2-(R)carboxílico en forma de un sólido blanco (27,0 g, 100%). LC/MS calculada para [MH]-329,2, obtenido 329,2.

[0099] Etapa 2 - Formación de 1,4-di-terc-butoxicarbonil-piperazina-2-(R)-carboxilato de metilo Se disolvió 1,4-di-terc-butoxicarbonilpiperazin-2-(R)-carboxílico (70 g, 212 mmol) en acetonitrilo (1,3 l). Se añadió Cs2CO3 (110 g, 340 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de yoduro de metilo (28 ml, 450 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtraron los sólidos y el filtrado se concentró a vacío. El aceite resultante se disolvió en EtOAc y se filtró cualquier material insoluble. El filtrado se concentró al vacío para dar 1,4-di-terc-butoxicarbonilpiperazina-2-(R)-carboxilato de metilo (69 g, 95%). LC/MS calculado para [M+H]+ 345,2, obtenido 145,1 (-Boc X 2).

[00100] Etapa 3 - Formación de dihidrocloruro de piperazin-2-(R)-carboxilato de metilo. 1, 4-di-terc-butoxicarbonilpiperazin-2-(R)-carboxilato de metilo (2,9 g, 8.5mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30-60 minutos, formando un precipitado blanco espeso. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el sólido blanco resultante se secó a alto vacío para dar dihidrocloruro de piperazin-2-(R)-carboxilato de metilo (1,9 g, 100%). LC/MS calculada para [M+H]+ 145,1, obtenido 145,1.

[00101] Etapa 4 - Formación de 1-[4-(4-fluoro-fenoxi) fenil)] sulfonil-4-(4-morfolinil-carbonil) piperazin-2-(R)carboxilato de metilo. Dihidrocloruro de piperazin-2-(R)-carboxilato de metilo (676 mg, 3,1 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (7ml) y DIEA (2,1 ml, 12,4 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota con agitación cloruro de morfolincarbonilo (450 mg, 3,0 mmol) disuelto en cloruro de metileno (2,5 ml). Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2-3 h más. Se añadió más DIEA (0,6 ml, 3,4 mmol), seguido de cloruro de 4-(4-fluorofenoxi) fenilsulfonilo (904 mg, 3,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua (1x), HCl 1,0 N (2x), se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:hexanos 3:1) para dar 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil)]sulfonil-4-(4morfolinilcarbonil)piperazina-2-(R)-carboxilato de metilo (1,11 g, 70%). LC/MS calculado para [M+H]+ 508,1, obtenido 508,1.

[00102] Etapa 5 - Formación de N-hidroxi-1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil)]sulfonil-4-(4-morfolinil-carbonil)piperazina-2-(R)carboxamida 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil)]sulfonil-4-(4-morfolinilcarbonil)piperazin-2-(R)-carboxilato de metilo (1,11 g, 2,2 mmol) se disolvió en DMF (17 ml) al que se añadió NH2OH acuoso al 50% (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1,0 N en frío (100-120 ml) y se extrajo con EtOAc (4x). Las extracciones en EtOAc combinadas se lavaron con LiCl acuoso al 10% (4x), NaCl saturado (1x), se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc) y el aceite puro resultante se disolvió en acetonitrilo:agua 1:1 y se liofilizó para dar N-hidroxi-1[4-(4-fluorofenoxi)fenil)]sulfonil-4-(4-morfolinil-carbonil)piperazin-2-(R)-carboxamida en forma de un sólido blanco

(659 mg, 59%). LC/MS calculada para [M+H]+ 509,1, obtenido 509,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7,69 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,04 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,30 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,50 (m, 7H), 3,10 (m, 4H), 2,90 (dd, 1H, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,72 (m, 1H).

Ejemplo 2

N-hidroxi-1-[4-(4-f luorofenoxi)-3,5-difluorofenil)] sulfonil-4-(etoxicarbonil)piperazina-2-(R)-carboxamida (Método B)

[00103] Etapa 1 - Formación de ácido 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoro-fenil)]sulfonil-4-Boc-piperazin-2-(R)carboxílico Se combinaron bajo N2 ácido 4-Boc-piperazina-(R)-carboxílico (933 mg, 4,05 mmol), CH2Cl2 (12 ml), DMF (6 ml) y DIEA (2,5 ml, 14,3 mmol). Se añadió lentamente TMS-Cl (810 1l, 6,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se añadió cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonilo (1,43 g, 4,43 mmol) disuelto en un mínimo de CH2Cl2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,5 N (3x), solución saturada de NaCl (1x), se secó (NaSO4), y se concentró a vacío. El aceite en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:EtOAc 6:4 + AcOH al 1%) para dar el producto deseado (1,37 g, 65%). LC/MS calculada para [M+H]+ 517,1, obtenida 417,0 (-Boc).

[00104] Etapa 2 - Formación de 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonil-4-Boc-piperazina-2-(R)-carboxilato de metilo. Ácido 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonil-4-Boc-piperazin-2-(R)-carboxílico (1,37 g, 2,65 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (40ml) y MeOH (10 ml). Una mezcla de TMS-CHN2 2 M en hexanos (2,5 ml, 5 mmol) y CH2Cl2 se añadió gota a gota con agitación y la reacción se siguió por TLC (10 ml). Una vez completada la reacción, se añadió AcOH (1,0 ml) gota a gota con agitación. La mezcla de reacción se diluyó más con CH2Cl2 y se lavó con agua (1x), NaHCO3 saturado (2x), NaCl saturado (1x), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:EtOAc 3:1) para dar el producto deseado (1,10 g, 78%). LC/MS calculada para [M+H]+ 531,1, obtenida 431,0 (-Boc).

[00105] Etapa 3 - Formación de la sal de TFA de 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonil-piperazina-2-(R)carboxilato de metilo. 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonil-4-Boc-piperazin-2-(R)-carboxilato de metilo (1,10 g, 2,07 mmol) se disolvió en un mínimo de CH2Cl2 al que se añadió TFA puro (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, se concentró al vacío, se secó aún más durante varias horas a alto vacío y se usó sin purificación adicional. LC/MS calculada para [M+H]+ 431,1, obtenida 431,0.

[00106] Etapa 4 - Formación de 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonil-4-(etoxicarbonil) piperazina-2-(R)carboxilato de metilo. A una mezcla de sal de TFA de 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonil-piperazin-2-(R)carboxilato de etilo (344 mg, 0,63 mmol), CH2Cl2 (10 ml) y DIEA (250 1l, 1,43 mmol) bajo N2 se añadió cloroformiato de etilo (65 1l, 0,68 mmol). La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se lavó con HCl 1,0 N (2x), NaCl saturado (1x), se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:EtOAc 3:1) para dar el producto deseado (218 mg, 69%). LC/MS calculada para [M+H]+ 503,1, obtenida 503,0.

[00107] Etapa 5 - Formación de N-hidroxi-1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil)]sulfonil-4-(etoxicarbonil)piperazina2-(R)-carboxamida. Se preparó una solución 1,7 M de NH2OH en MeOH mezclando una solución de KOH (2,80 g, 50,0 mmol) en MeOH (7,0 ml) con una solución caliente de sal HCl de NH2OH (2,40 g, 34,5 mmol) en MeOH (12, 0 ml) y filtrando los sólidos resultantes después de enfriar a temperatura ambiente. 1-[4-(4-fluorofenoxi)-3,5difluorofenil)]-sulfonil-4-(etoxicarbonil)piperazina-2-(R)-carboxilato de metilo (218 mg, 0,43 mmol) se disolvió en NH2OH 1,7 M en solución de MeOH (4,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30-45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc (3x). Las extracciones combinadas de EtOAc se lavaron con NaCl saturado (1x), se secaron (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:hexanos 1:1) para dar una película incolora que se liofilizó en AcCN:H2O 1:1 para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (136 mg, 62%). LC/MS calculada para [M+H]+ 504,1, obtenida 504,0. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 5 7,58 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 4,07 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).

Ejemplo 3

N-hidroxi-1-[4-(4-cianofenoxi)-3-fluorofenil)]sulfonil-4-(2-metoxi-1-etoxicarbonil) piperazin-2-(R)-carboxamida. (Método C)

[00108] Etapa 1 -Formación del ácido 1-[4-(4-cianofenoxi)-3-fluorofenil)] sulfonil-4-Boc-piperazina-2-(R)carboxílico. Se combinaron dihidrocloruro del ácido piperazin-2-(R)-carboxílico (1,25 g, 6,1 mmol), dioxano (15 ml) y agua (6,0 ml) y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió lentamente con agitación NaOH 9N (2,0 ml, l8 mmol), seguido de (Boc)2O (1,35 g, 6,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otro período de 3 a 4 horas. Se añadió Et3N (1,8 ml, 13 mmol), seguido de cloruro de 4-cianofenoxi-3fluorofenilsulfonilo (2,00 g, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas, a continuación se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre HCl 1,0 N y EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo además con EtOAc (2x). Las extracciones combinadas de EtOAc se lavaron con HCl 1,0 N (1x), NaCl saturado (1x), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:EtOAc 7:3 + AcOH al1%) para dar el producto deseado (1,1 g, 35%). LC/MS calculada para [MH]+ 504,1, obtenida 504,3.

[00109] Etapa 2. Se preparó 1-[4-(4-cianofenoxi)-3-fluorofenil)] sulfonil-4-Boc-piperazina-2-(R)-carboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 2, etapa 2, excepto que la purificación por cromatografía ultrarrápida era innecesario. Se recuperaron 1,10 g (97%). LC/MS calculada para [M+H]+ 520,1, obtenida 420,1 (-Boc).

[00110] Etapa 3. Se preparó la sal de TFA 1-[4-(4-cianofenoxi)-3-fluorofenil)] sulfonil-piperazin-2-(R)-carboxilato de metilo se hizo de la misma manera que en el Ejemplo 2, etapa 3. LC/MS calculada para [M+H]+ 420,1, obtenida 420,2.

[00111] Etapa 4. Se preparó 1-[4-(4-cianofenoxi)-3-fluorofenil)] sulfonil-4-(2-metoxi-1-etoxicarbonil) piperazin-2-(R)carboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 2, etapa 4. Se recuperaron 438 mg (83%). LC/MS calculada para [M+H]+ 522,1, obtenida 522,2.

[00112] Etapa 5. Se preparó N-hidroxi-1-[4-(4-cianofenoxi)-3-fluorofenil)] sulfonil-4-(2-metoxi-l-etoxicarbonil) piperazin-2-(R)-carboxamida de la misma manera que en el Ejemplo 2, etapa 5. Se recuperaron 46 mg (10%). LC/MS calculada para [MH]+ 521,1, obtenida 521,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7,73 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,29 (m, 2H), 4,14 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (m, 1H).

Ejemplo 4

Síntesis de compuestos intermedios de cloruro de sulfonilo

Ejemplo 4a: Cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonilo.

[00113] Etapa 1. Una mezcla de 3,4,5-trifluoronitrobenceno (20,0 g, 113 mmol, disponible comercialmente en Asymchem de Durham, Carolina del Norte), DMF anhidra (100 ml), 4-fluorofenol (13,9 g, 124 mmol), y Cs2CO3 (56 g, 172 mmol) se agitó bajo N2 a 60-70ºC durante 1-2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x). Las extracciones en EtOAc se lavaron con NaCl saturado (1x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (32,0 g, 105%.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-d6 ): 5 7,15 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 8,31 (d, 2H, J = 7,6 Hz).

[00114] Etapa 2. Una mezcla de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (30,4 g, 113 mmol), EtOAc (300 ml), 10% de Pd/C (2,6 g) se agitó bajo una atmósfera de H2 a temperatura y presión ambiente durante aproximadamente 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar 4-(4fluorofenoxi)-3,5-difluoroanilina (26,5 g, 98%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional 1H RMN (CDCl3) : 5 3,82 (s, 2H), 6,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,88 (m, 2H), 6,93 (m, 2H).

[00115] Etapa 3. Una solución de NaN02 (8,4 g, 122 mmol) en H2O (20 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoroanilina (26,5 g, 111 mmol), AcOH (160 ml), y HCl conc. (160 ml) se enfrió en un baño de hielo/NaCl/H2O. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó otros 20-30 minutos antes de añadir una mezcla de SO2 (74 g, 1,15 mol) en AcOH (140 ml) y CuCl2 -2H2O (11,1 g, 65 mmol) en H2O (16 ml). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las extracciones combinadas en CH2Cl2 se lavaron con NaCl saturado (1x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El aceite en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:EtOAc 9:1) para dar cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenil sulfonilo (29,8 g, 83%). 1H RMN (CDCl3): 5 6,94 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 6,4 Hz).

Ejemplo 4b: Cloruro de 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonilo

[00116] Etapa 1. Una mezcla de 3,4,5-trifluoronitrobenceno (6,6 g, 37 mmol), DMF anhidra (30 ml), 4-clorofenol (5,26 g, 41 mmol) y Cs2CO3 (18,8 g, 58 mmol) se agitó bajo N2 a 60-70ºC durante 1-2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x). Las extracciones de EtOAc se lavaron con NaCl saturado (1x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (11,3 g 106%.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3): 5 6,90 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 6,4 Hz ). Nota: Se puede utilizar K2CO3 /acetonitrilo en lugar de Cs2CO3/DMF.

[00117] Etapa 2. Una mezcla de 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (10,6 g, 37 mmol), tolueno (150 ml), H2O (150 ml), polvo de hierro (6,9 g, 124 mmol) y acetato de amonio (9,3 g, 120 mmol) se calentó a reflujo con agitación durante 2 a 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite con un lavado a fondo con H2O y EtOAc. El filtrado se transfirió a un embudo de separación y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (1x), NaCl saturado (1x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 4-(4-clorofenoxi) 3,5difluoroanilina (10,8 g, 113%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3): 5 3,81 (s, 2H), 6,27 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 9,2 Hz). [00118] Etapa 3. Se añadió gota a gota una solución de NaN02 (2,8 g, 41 mmol) en H2O (7,0 ml) a una mezcla de 4(4-clorofenoxi)-3,5-difluoroanilina (9,5 g, 37 mmol), AcOH (50 ml), y HCl conc. (50 ml) enfriada en un baño de hielo/NaCl/H2O. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 20-30 minutos antes de añadir una mezcla de S02 (25 g, 290 mmol) en AcOH (50 ml) y se añadió CuCl2-2H2O (3,8 g, 22 mmol) en H2O (6,0 ml). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las extracciones combinadas de CH2Cl2 se lavaron con NaCl saturado (1x), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El aceite bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:EtOAc 9:1) para dar cloruro de 4-(4-clorofenoxi)-3,5difluorofenilsulfonilo (11,0 g, 87%). 1H RMN (CDCl3): 5 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 4,8 Hz).

Ejemplo 4c: Cloruro de 3,4,5-trifluorobencenosulfonilo

[00119] A un matraz de fondo redondo de 2000 ml se añadieron 800 ml de agua destilada H2O y una barra de agitación. Después de agitar, se enfrió el matraz a -10°C en un baño de hielo-acetona. El matraz se equipó con un embudo de adición de 500 ml y se añadió gota a gota SOCl2 (300 ml, 4,1 mol, 10 eq.) durante un período de 1

h. Una vez completada la adición, la solución se agitó durante 4 h mientras se calentaba a temperatura ambiente.

[00120] Mientras tanto, en un matraz de recuperación de 500 ml por separado se añadió 3,4,5-trifluoroanilina (61 g, 0,41 moles, 1,0 eq.), HCl conc. (150 ml), y una barra de agitación. La suspensión resultante se agitó vigorosamente y se enfrió a -10°C.El matraz se equipó con un embudo de adición de 250 ml y se añadió a la suspensión gota a gota una solución de NaN02 (34,3 g, 0,50 moles, 1,2 eq.) en H2O (125 ml) durante un período de 10 min. La mezcla de reacción, ya casi homogénea, es de color amarillo-naranja La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min mientras se mantenía cuidadosamente la temperatura a -10°C.

[00121] El matraz que contiene la solución S0Cl2/H2O se enfrió de nuevo a -10ºC y se añadió una cantidad catalítica de Cu(I)Cl (~50 mg). La solución se vuelve de color verde oscuro. El matraz se equipó con un embudo de adición de 500 ml (previamente enfriado a 0°C) y la solución de 3,4,5-trifluorodiazobenceno se transfirió rápidamente al embudo. La solución se añadió inmediatamente gota a gota durante un período de 3 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se vuelve lentamente de color verde más oscuro, pero después de agitar durante 5 min se vuelve de color verde lima, brillante. La reacción se agitó durante una hora más mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite bronce oscuro (79,5 g, 83%).

Ejemplo 5

Ensayos enzimaticos

[00122] Se midió la actividad de mADAM-10 o Hadam como la capacidad para escindir un péptido de 10 residuos (DABCYL-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-*-Leu-Arg-Ser-Ser-Arg-EDANS). Este péptido estaba basado en el punto de escisión de TNF-a (Leu62-Ar71), sin embargo, los autores han descubierto que la sustitución de Ala76-Val77 por Lys-Leu dio como resultado un péptido con una afinidad mayor de 5 veces para ADAM-10 que el péptido de TNF-a natural. La enzima se diluyó a una concentración activa final de 0,5 nM en Tampón A (HEPES 8,0 50 mM, NaCl 100 mM, CaCl2 1 mM y NP-40 al 0,01%). Se realizaron diluciones en serie de compuestos que oscilan desde 100 1M a 0,5 nM usando un Beckman Biomek 2000 en placas de polipropileno (Greiner). Se añadieron 20 1l de solución de enzimática a 10 1l de compuesto en tampón A, y se dejó incubar durante 15 min en placas de microvaloración Greiner (nº 781076)negras, de 384 pocillos. Se añadieron a continuación 20 1l de sustrato (12,5 1M en tampón A), dando como resultado condiciones de reacción finales de ADAM-10 2 nM, sustrato 5 1M y concentraciones de compuestos que oscilan desde 20 1m a 0,1 nM. La reacción se incubó durante 2 horas a t.a, y la fluorescencia se midió a EX355, Em460 en un lector de fluorescencia Wallac Victor 2. Para el último análisis de inhibidores potentes, se realizó una reacción similar con una concentración final de ADAM-10 activo de 0,1 nM. Esta reacción se incubó durante 16 horas a t.a. y se leyó la fluorescencia utilizando condiciones idénticas.

[00123] En la presente memoria se describen, por ejemplo, hidroximatos derivados de piperazina según la fórmula I, que son inhibidores selectivos de ADAM-10. En un ejemplo, dichos inhibidores comprenden una sustitución de éter bis-arílico para -R2 (-R21-L2-R22, en el que R21 es fenileno, L2 es oxígeno y R22 es fenilo), el anillo proximal ( R21) del cual está sustituido en particular con uno o más halógenos, más particularmente con uno o más átomos de flúor, aún más en particular con dos o más átomos de flúor. Por ejemplo, mediante la combinación de dichos grupos con la sustitución adecuada, -L1-R1 y-R22 , se producen inhibidores que son selectivos para ADAM-10.

[00124] La tabla 5 a continuación muestra los datos de las estructuras por relación de actividad para los compuestos seleccionados de la invención cuando se ensayan in vitro con varias metaloproteasas. La inhibición se indica como CI50 con las claves siguientes: A = CI50 inferior a 50 nM, B = IC50 mayor de 50 nM, pero menor de 1000 nM, C = CI50 mayor dee 1000 nM,. pero inferior a 20.000 nM, y D = CI50 mayor de 20.000 nM. Las celdas en blanco indican la falta de datos solamente. Las abreviaturas de la tabla 5 se definen de la manera siguiente: TACE significa la enzima de conversión de FNT-alfa (también conocida como ADAM-17, MMP-1 significa colagenasa de fibroblastos; MMP-2 significa gelatinasa de 72 kDa (gelatinasa A); MMP-3 significa estromelisina-1, MMP-8 significa neutrófilos colagenasa; MMP-9 significa gelatinasa de 92 kDa (gelatinasa B) y MMP-13 significa colagenasa-3.

Tabla 5

* indica que el compuesto no es un compuesto de la invención.

La tabla 6 contiene los datos de la caracterización física para compuestos seleccionados de la invención. Los datos de 1H-RMN se tomaron con un espectrómetro Varian AS400 (400 MHz, disponible en Varian GmbH, Darmstadt, Alemania). Los números de registro de la Tabla 6 corresponden con los de la Tabla 5 (y sus estructuras correspondientes).

* indica que el compuesto no es un compuesto de la invención.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto según la fórmula IV, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que,

   5 Z es -C(R15)=, -C(H)= o -N=; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; R15 es fluoro; p es 0, 1, 2, o 3;

   10 L1 es -C(O)-, -S(O)2- o -(CH2)n-; L4 es -O-; R1 es -H, -OR11, -(CH2)nR11, -C(O)R11 o -NR12R13; R11, R12 y R13 son independientemente a) R50;

   15 b) hidrocarbilo C5-C14 -mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; c) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o -C(O)H, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R50 e hidrocarbilo C5-C14

   20 mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50;

   o R12 y R13 junto con el N al que están unidos por enlace covalente, un heterociclo C5-C6 que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo anular y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; y R50 es R51-L3-(CH2)n-;

   25 L3 es -O-, -NH-, -S(O)0-2, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C6H4-, o un enlace directo; R51 es -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, -CF3 ,-OCF3, -OH, -NH2, mono-alquil C1-C6 amino, di-alquil C1C6 amino, -SH, -CO2H, -CN, -NO2, -SO3H, o un hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo,

   30 alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; en el que n es 0, 1, 2, o 3; siempre que un O o S no estén individualmente unidos a otro O o S.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

   o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que -L1-R1 se selecciona de entre:

   en el que cada R14 se selecciona independientemente de -H, -(CH2)1-3CO2H, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.

4. 4.

   El compuesto según la reivindicación 3, en el que Z es -C(R15)= o -C(H)= y p es al menos uno.

5. 5.

   El compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3

   10 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.
6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido, con al menos un halógeno.

   15 7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que p es al menos dos.

7. 8.

   El compuesto según la reivindicación 7, en el que -L1-R1 es -C(=O)OR14 o -(CH2)2OR14.

8. 9.

   El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

9. 10.

   El compuesto según la reivindicación 3, en el que Z es -N=.

10. 11.

    El compuesto según la reivindicación 10, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo,

    25 naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

    30 12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que Ar es tetrahidronaftaleno opcionalmente sustituido.

11. 13.

    El compuesto según la reivindicación 12, en el que -L1-R1 es -C(=O)OR14 o -(CH2)2-3OR14.

12. 14.

    El compuesto según la reivindicación 3, de fórmula V,

13. 15.

    El compuesto según la reivindicación 14, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo,

    40 indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

14. 16.

    El compuesto según la reivindicación 15, en el que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido, con al menos un halógeno.

15. 17.

    El compuesto según la reivindicación 15, en el que Ar se selecciona de,

16. 18.

    El compuesto según la reivindicación 16, en el que la estereoquímica absoluta es según la fórmula VI,

17. 19.

    El compuesto según la reivindicación 18, en el que -L1-R1 es -C(=O)OR14 o -(CH2)2-3OR14.

18. 20.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. 21.

    Una composición farmacéutica según la reivindicación 20 para la utilización en el tratamiento del cáncer, la artritis o una enfermedad relacionada con la angiogenia, en la que dicha enfermedad relacionada con la angiogenia es la nefropatía, la insuficiencia cardiaca, la aterosclerosis, la embolia cerebral, inflamaciones, úlceras, la infecundidad, el esclerodermia, la endometriosis, el mesotelioma o la diabetes.

20. 22. Un procedimiento in vitro de modulación de la actividad de Adam-10 que comprende administrar un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.