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ES2413504T3 - Moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) y usos de los mismos - Google Patents

Moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) y usos de los mismos Download PDF

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ES2413504T3
ES2413504T3 ES08865188T ES08865188T ES2413504T3 ES 2413504 T3 ES2413504 T3 ES 2413504T3 ES 08865188 T ES08865188 T ES 08865188T ES 08865188 T ES08865188 T ES 08865188T ES 2413504 T3 ES2413504 T3 ES 2413504T3
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ES
Spain
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methyl
disease
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androgen
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Lin Zhi
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Ligand Pharmaceuticals Inc
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Ligand Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: donde: R1 es CF3, F o Cl; R2 es H o metilo; y R3 es H o metilo; o una sal, éster o acetato, formiato o benzoato derivado de un grupo funcional alcohol farmacéuticamenteaceptables

Description

Moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) y usos de los mismos
5 Solicitudes relacionadas
Se reivindica el beneficio de la prioridad en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con nº de serie 61/008.731 de Lin Zhi, presentada el 21 de diciembre de 2007, titulada “SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS (SARM) AND USES THEREOF”.
Campo
Se proporcionan en el presente documento compuestos moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) que se unen a los receptores de andrógenos y/o modulan la actividad de los receptores de andrógenos, y a los
15 métodos para preparar y utilizar dichos compuestos. Se proporcionan también composiciones que incluyen dichos compuestos y los métodos para preparar y utilizar dichas composiciones.
Antecedentes
Se ha determinado que determinados receptores intracelulares (IR) regulan la transcripción de determinados genes (por ejemplo, véase R. M. Evans, Science 240: 889 (1988)). Algunos de dichos IR son receptores esteroides, tales como receptores de andrógenos, receptores de estrógeno, receptores mineralocorticoides, y receptores de progesterona. La regulación génica de dichos receptores implica normalmente la unión de un IR mediante un ligando.
25 En determinados casos, un ligando se une a un IR, que forma un complejo receptor/ligando. Dicho complejo receptor/ligando puede a continuación translocarse al núcleo de una célula, donde este se une al ADN de una o más regiones reguladoras del gen. Una vez que se une al ADN de una región reguladora génica concreta, un complejo receptor/ligando puede modular la producción de la proteína codificada por este gen concreto. En determinados casos, un complejo de receptor/ligando de andrógenos regula la expresión de determinadas proteínas. En determinados casos, un complejo de receptor/ligando de andrógenos puede interactuar directamente con el ADN de una región reguladora concreta o con los otros factores de transcripción. En determinados casos, dichas interacciones dan como resultado una modulación de la activación de la transcripción.
35 Se ha utilizado el tratamiento con andrógenos para tratar una variedad de trastornos masculinos tales como los trastornos de la reproducción y el hipogonadismo masculino primario o secundario. Se han investigado numerosos agonistas de AR naturales o sintéticos para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos, tales como enfermedades óseas, trastornos hematopoyéticos, enfermedades neuromusculares, enfermedades reumatológicas, debilidad muscular, y para el tratamiento sustitutivo de hormonas (HRT) , tal como la deficiencia en andrógenos femenina. Además, se utilizan antagonistas de AR, tales como flutamida y bicalutamida, para tratar el cáncer de próstata. La eficacia de los moduladores conocidos de receptores esteroideos se encuentra mitigada a menudo por su perfil de efectos secundarios no deseados, particularmente durante la administración a largo plazo. Por ejemplo, los efectos secundarios potenciales de la terapia de andrógenos para la mujer incluyen acné, ganancia de peso, vello facial y corporal en exceso, atenuación permanente de la voz, y cambios adversos en la proporción de lípidos.
45 En el hombre, los efectos adversos pueden incluir trastornos del sueño y de la respiración, policitemia, y represión de las lipoproteínas de alta densidad. Por tanto, existe una necesidad de compuestos que no presentes los efectos secundarios adversos. Está entre los objetos en el presente documento proporcionar dichos compuestos que modulan la actividad del receptor de andrógeno.
Resumen
Se proporcionan compuestos para el uso en las composiciones y métodos para modular la actividad del receptor de andrógeno los compuestos proporcionados en el presente documento son moduladores selectivos del receptor de andrógeno o SARM. En particular, los SARM no esteroideos presentan beneficios terapéuticos pero no presentan
55 generalmente efectos andrógenos adversos, tales como agrandamiento de la próstata, acné, hirsutismo, virilización y masculinización. Los compuestos modulan selectivamente (agonizan o antagonizan) la función del AR, tal como de una manera selectiva del tejido, para producir los efectos de los andrógenos con o sin propiedades andrógenas negativas o no deseadas reducidas. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento se encuentran agonistas del receptor de andrógeno. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento están antagonistas del receptor de andrógeno. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento se encuentran agonistas parciales del receptor de andrógeno.
Entre los compuestos proporcionados en el presente documento se presentan moduladores selectivos específicos del receptor de andrógeno. Pueden utilizarse como tratamiento oral de sustitución de la testosterona. Los 65 compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad agonista con valores de la CE50 generalmente inferiores a 1 micromolar. Los compuestos proporcionados en el presente documento presentan
actividad antagonista con valores de la CI50 generalmente inferiores a 2 micromolar. Los SARM proporcionados en el presente documento se dirigen generalmente al tejido anabólico, tal como el tejido conectivo, incluyendo el tejido óseo y el tejido muscular, y se pueden utilizar para aumentar la masa de un tejido conectivo en un sujeto y para invertir la pérdida de tejido conectivo en un sujeto. Entre los trastornos que se pueden tratar se encuentran la debilidad muscular, la caquexia, la fragilidad y la osteoporosis, y otros trastornos musculares y óseos, incluyendo los enumerados a continuación.
Los compuestos proporcionados en el presente documento tienen una estructura de Fórmula I:
Fórmula I Fórmula II Fórmula III
donde R1 es CF3, F, o Cl; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno o metilo; se describen también compuestos que
15 tienen una estructura de Fórmula II o Fórmula III, donde R4 es halógeno o haloalquilo inferior, particularmente CF3 o halógeno, y en particular, Cl o CF3; y R5 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, particularmente alquilo C1 a C4 o haloalquilo C1 a C4, y en particular, metilo, etilo o CF3. Se proporcionan también una sal, éster o un derivado de acetato, formiato o benzoato farmacéuticamente aceptables de un grupo funcional alcohol del compuesto de Fórmula I.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad agonista del receptor de andrógeno selectivo de tejido. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad antagonista del receptor de andrógeno selectivo de tejido. Se describen también en el presente documento compuestos de unión selectiva al receptor de andrógeno.
25 Los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una o más enfermedades o dolencias mediadas por el receptor de andrógeno. Dichas dolencias y enfermedades incluyen las producidas por deficiencia de andrógenos y/o aquellas que se pueden mejorar mediante la administración de andrógenos. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una
o más enfermedades o dolencias sensibles a un agonista del receptor de andrógeno. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una o más dolencias cuya etiología implica hipoactividad o subsensibilidad del receptor de andrógeno. En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar una o más enfermedades o dolencias sensibles a un antagonista del receptor de andrógeno. En otras realizaciones, los compuestos
35 proporcionados en el presente documento son eficaces en el tratamiento de una o más dolencias cuya etiología implica hiperactividad del receptor de andrógeno.
En algunos tejidos, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden presentar actividad agonista de AR y se pueden utilizar para tratar dolencias que están producidas por deficiencia de andrógenos o hipoactividad
o infrasensibilidad del receptor de andrógeno o pueden mejorarse mediante la sustitución de andrógenos o son sensibles al tratamiento con un agonista de AR. Dichas dolencias, incluyen, pero no se limitan a, envejecimiento de la piel; enfermedad de Alzheimer; anemias, tales como por ejemplo, anemia aplásica; anorexia; artritis, que incluye artritis inflamatoria, artritis reumatoide, osteoartritis y gota, arterioesclerosis; ateroesclerosis; enfermedad ósea, que incluye enfermedad ósea metastásica; daño o fractura ósea, tal como aceleración de la reparación de la fractura 45 ósea y/o estimulación de los osteoblastos y/o estimulación de la remodelación ósea y/o estimulación del crecimiento del cartílago, obstáculos a la osteogénesis; reducción de la masa ósea, densidad o crecimiento; fragilidad ósea, tal como la inducida mediante la administración de glucocorticoides, afectación musculoesquelética (por ejemplo, en las personas mayores); caquexia, cáncer, incluyendo cáncer de mama y osteosarcoma; disfunción cardíaca (por ejemplo, la asociada con enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva), cardiomiopatía; efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; enfermedad de Crohn; retraso en el crecimiento vinculado a enfermedad de Crohn; síndrome del intestino corto; síndrome del intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; colitis ulcerosa; declive y alteración cognitiva; demencia; pérdida de la memoria a corto plazo; contracepción (en hombres y mujeres); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica; disminución de la función pulmonar; enfisema, disminución de la libido en hombres y mujeres,
55 depresión, nerviosismo, irritabilidad y/o estrés; energía mental reducida y baja autoestima (por ejemplo, motivación, asertividad); dislipidemia; disfunción eréctil; fragilidad, declive funcional relacionado con la edad (“ARFD”) en las personas mayores; deficiencia en la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; terapia de sustitución hormonal (en hombres y mujeres); hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensión; hiperandrogenemia; hipogonadismo (que incluye primario y secundario); hipotermia (que incluye hipotermia tras
anestesia); impotencia; resistencia a la insulina diabetes de tipo 2, lipodistrofia (que incluye sujetos que siguen tratamiento contra el VIH o SIDA tales como inhibidores de la proteasa); menopausia masculina; síndrome metabólico (síndrome X); pérdida de fuerza y/o función muscular (por ejemplo, en las personas mayores); distrofias musculares; pérdida muscular tras cirugía (por ejemplo, rehabilitación postquirúrgica); atrofia muscular (debida, por 5 ejemplo a, inactividad física, condiciones de estancias prolongadas en capa o de soporte de peso reducidas, tales como microgravedad), enfermedades neurodegenerativas; enfermedad neuromuscular; disminución de los recuentos de placas; trastornos de agregación plaquetaria; obesidad; osteoporosis; osteopenia; osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteocondrodisplasias, enfermedad periodontal; síndrome premenstrual, síntomas postmenopáusicos en mujeres; síndrome de Reaven; enfermedad reumatológica; sarcopenia; disfunción sexual en hombres y mujeres (por ejemplo, disfunción eréctil, disminución del impulso sexual, bienestar sexual, disminución de la libido); estatura fisiológicamente corta, que incluye niños con deficiencia en la hormona del crecimiento y estatura corta asociada con enfermedad crónica y retraso de crecimiento asociado con obesidad, daño dental (tal como mediante la aceleración de la reparación o el crecimiento dental); trombocitopenia; sequedad vaginal; vaginitis atrófica, disfunción ventricular; debilidad, incluyendo debilidad secundaria a fracturas y debilidad vinculada a
15 enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, caquexia debida a cáncer, recuperación del ardor y del trauma, daño en la zona renal y trauma, estado catabólico crónico (por ejemplo, coma), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia), esclerosis múltiple y otros trastornos neurodegenerativos.
En algunos tejidos, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad agonista de AR y se pueden utilizar para estimular la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento, en el tratamiento de sustitución hormonal, tal como la deficiencia de andrógenos en la mujer y el declive de andrógenos en el hombre, para mejorar la resistencia ósea, la fuerza y el tono muscular; para reducir la grasa subcutánea en un sujeto, para aumentar el rendimiento/resistencia del hueso y los músculos; para aumentar el rendimiento atlético; para atenuar o invertir las
25 respuestas catabólicas de las proteínas tras un trauma (por ejemplo, la inversión del estado catabólico asociada con la cirugía, insuficiencia cardíaca congestiva, miopatía cardiaca, zona renal, cáncer, EPOC), para mejorar la calidad del sueño y/o corregir el hiposomatotropismo relacionado con la senescencia debido a un fuerte aumento en el sueño REM y una disminución en la latencia de REM; y para tratar la disminución de los niveles de testosterona en el hombre relacionada con la edad.
En algunos tejidos, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden presentar actividad antagonista de AR y se pueden utilizar para tratar dolencias cuya etiología implica la hiperactividad de receptores de andrógenos que son sensibles al tratamiento con un antagonista de AR. Dichas dolencias incluyen, pero no se limitan a, acantosis nigricans, acné, hiperandrogenismo adrenal, alopecia androgenética (calvicie con patrón
35 masculino), adenomas y neoplasias de la próstata (por ejemplo, cáncer de próstata avanzado metastásico), hiperplasia prostática benigna (por ejemplo, cáncer de mama, vejiga, endometrio, pulmón, cáncer de pulmón no microcítico), páncreas, próstata, que incluye cáncer de próstata dependiente de andrógenos, y piel), bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica (SFC); mialgia crónica; síndrome de fatiga agudo, contracepción; contrarrestar la preclamsia, eclampsia del embarazo y parto prematuro, retraso en la cicatrización de la herida; eritrocitosis; diabetes gestacional; hirsutismo; hiperinsulinemia que incluye nesidioblastosis; hiperandrogenismo; hipercortisolismo; síndrome de Cushing; hiperpilosidad; infertilidad; células neoplásicas que contienen el receptor de andrógenos, tal como es el caso para los cánceres de cerebro, piel, ovarios, vejiga, linfáticos, de hígado y de riñón; irregularidad menstrual; hiperandrogenismo de ovarios; síndrome de ovarios poliquísticos; seborrea, trastornos del sueño; apnea del sueño; y adiposidad visceral.
45 En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar el cáncer de próstata. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar el cáncer de próstata dependiente de andrógenos. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar el cáncer de próstata independiente de andrógenos. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son eficaces para tratar el cáncer de próstata dependiente del receptor de andrógeno independiente de andrógenos
Se describen también métodos de tratamiento practicados mediante la administración al sujeto de un compuesto descrito en el presente documento. Se describen también métodos para tratar una dolencia sensible a la modulación
55 del receptor de andrógeno en un sujeto identificando un sujeto en necesidad de dicho tratamiento y administrando al sujeto un compuesto descrito en el presente documento. Los métodos descritos en el presente documento son para tratar una enfermedad o dolencia sensible a un agonista del receptor de andrógeno.
Los métodos descritos en el presente documento son para tratar una dolencia sensible a un antagonista del receptor de andrógeno.
Se describen también en el presente documento métodos para modular la actividad de un receptor de andrógeno poniendo en contacto un receptor de andrógeno con al menos un compuesto descrito en el presente documento. El receptor de andrógeno puede estar en una célula. La modulación puede agonizar el receptor. La modulación puede
65 antagonizar el receptor.
Se describen también en el presente documento métodos para identificar un compuesto que es capaz de modular la actividad de un receptor de andrógeno poniendo en contacto una célula que expresa un receptor de andrógeno con un compuesto descrito en el presente documento y vigilar el efecto del compuesto en la célula.
5 Se describen también en el presente documento métodos de contracepción en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para proporcionar la contracepción. El compuesto puede administrarse simultáneamente con un andrógeno seleccionado entre testosterona, 19-nortestosterona, 7α-metil-19nortestosterona y 5α-dihidro-testosterona. El sujeto puede ser un varón, y se administra un compuesto de Fórmula I, II o III en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma en el sujeto, efectuando por tanto la contracepción en el sujeto. Los compuestos descritos en el presente documento pueden inhibir la espermatogénesis en un sujeto. El sujeto puede ser una mujer y se administra el compuesto de Fórmula I, II o III en una cantidad eficaz para proporcionar la contracepción en el sujeto.
15 Se describen también en el presente documento métodos para proporcionar un tratamiento hormonal. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III, en una cantidad eficaz para modular la actividad del receptor de andrógeno, y efectuar por tanto un cambio en una dolencia dependiente de andrógenos. En algunos tejidos, el compuesto puede ser un agonista del receptor de andrógeno. En algunos tejidos, el compuesto puede ser un antagonista del receptor de andrógeno.
Se describen también métodos para tratar el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer en el sujeto. El cáncer se puede seleccionar de entre cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma espinocelular de cabeza y cuello, cáncer de piel, carcinoma renal
25 papilar, leucemia, linfoma, síndrome de Li-Fraumeni, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de pulmón no microcítico, sarcoma sinovial, carcinoma de tiroides, carcinoma de células de transición de la vejiga urinaria, y cáncer de próstata. El compuesto puede administrarse en una cantidad eficaz para matar las células cancerosas. El compuesto puede administrarse en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento y/o la metástasis del cáncer. El compuesto puede administrarse simultáneamente con uno o más de otros agentes terapéuticos seleccionados de entre agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, adrenocorticoesteroides, progestinas, estrógenos, antiestrógenos, radionucleidos, toxinas y fármacos citotóxicos, agentes quimioterapéuticos colorantes para tratamiento fotodinámico y antibióticos o sus combinaciones.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar el cáncer de próstata en un sujeto. Los
35 métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de próstata en el sujeto. El cáncer de próstata puede ser un cáncer de próstata dependiente de andrógeno. El cáncer de próstata puede ser un cáncer de próstata independiente de andrógeno. El cáncer de próstata puede ser independiente de andrógeno, pero el cáncer de próstata puede ser dependiente del receptor de andrógeno. Se puede administrar el compuesto al sujeto en una cantidad eficaz para matar las células cancerosas. Se puede administrar el compuesto al sujeto en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento y/o la metástasis de las células del cáncer de próstata. Se puede administrar el compuesto de forma simultánea con otro agente terapéutico seleccionado de entre flutamida, una toxina, bicalutamida; nilutamida, un agente antitumoral, un fármaco citotóxico, un radionucleido y sus combinaciones. El compuesto y/o el otro agente terapéutico, si está presente, se puede dirigir selectivamente para reaccionar con las
45 células del cáncer de próstata conjugando el compuesto y/o el agente terapéutico con un antígeno del tumor de la próstata.
Se describen también en el presente documento métodos para retrasar la progresión del cáncer de próstata en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para retrasar la progresión del cáncer de próstata en el sujeto.
Se describen también en el presente documentos métodos para mejorar el rendimiento atlético en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o las sales o profármacos de los
55 mismos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para mejorar el rendimiento atlético en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para aumentar el rendimiento muscular, el tamaño muscular y/o la fuerza muscular en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o las sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para aumentar el rendimiento muscular, el tamaño muscular y/o la fuerza muscular en un sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar, evitar, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de debilidad muscular en un sujeto. Los método pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o las sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar, evitar, 65 suprimir, el inhibidor reduce la incidencia de una caquexia en el sujeto. La debilidad muscular puede producirse por una dolencia seleccionada de entre andropausa, atrofias musculares espinales, distrofias musculares (por ejemplo,
de Duchenne, miotónicas y de Becker), miastenia grave, caquexias tales como caquexia debida a SIDA, caquexia cardiaca, y caquexia debida a cáncer, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), enfisema, diabetes, infección por VIH, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sepsis, tuberculosis, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, reposo en cama, falta de uso, inactividad, microgravedad, malnutrición,
5 sarcopenia, envejecimiento y fragilidad (por ejemplo, véase Lynch y col., Pharmacology & Therapeutics 113(3): 461487 (2007)).
Se describen también en el presente documento métodos para tratar una enfermedad o trastorno neurodegenerativo en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o II o una de sus sales
o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar el enfermedad o trastorno neurodegenerativo en el sujeto. El trastorno neurodegenerativo puede ser la enfermedad de Alzheimer.
Se describen también en el presente documento métodos para evitar el inicio o retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I,
15 II o II o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para evitar el inicio u retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto. Se puede administrar el compuesto simultáneamente con una cantidad eficaz de un compuesto que inhibe la formación o la liberación de β-amiloide.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar el deterioro cognitivo en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar el deterioro cognitivo en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la depresión en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o II o sus sales o profármacos farmacéuticamente
25 aceptables en una cantidad eficaz para tratar la depresión en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar una o más dolencias postmenopáusicas en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o II o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar una o más dolencias postmenopáusicas en el sujeto. Se puede seleccionar la dolencia postmenopáusica de entre la pérdida de libido, la disminución de la actividad sexual, la disminución de las sensaciones de bienestar físico, fatiga y sofocos. Se puede administrar el compuesto de forma simultánea con otro agente terapéutico seleccionado de entre estrona, 2-hidreoxiestrona, 2metoxiestrona, 4-hidroxiestrona, 15-01-hidroxiestrona, 16-α-hidroxiestrona, 16-β-hidroxiestrona, estradiol (17-βestradiol), 2-hidroxiestradiol, 2-metoxiestradiol, 4-hidroxiestradiol, 16-oxoestradiol, estriol, 16-epiestriol y sus
35 combinaciones. Se puede administrar simultáneamente el compuesto con otro agente terapéutico seleccionado entre valerato de estradiol, estrona, sulfato de estrona, una sal de piperazina de sulfato de estrona o uno de sus ésteres, un estrógeno sintético y sus combinaciones. Se puede administrar el compuesto de forma simultánea con otro agente terapéutico seleccionado de entre alendronato, calcitonina, clodronato, clomifeno, citrato de clomifeno, clonidina, estrógeno conjugado, estrógeno natural o sintético, etinil estradiol, enclomifeno, citrato de enclomifeno, etidronato, ibandronato, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de noretindrona, pamidronato, progesterona, risedronato, tiludronato, zuclomifeno, citrato de zuclomifeno y sus combinaciones.
Se describen también en el presente documento métodos para reducir los niveles de lípidos en circulación en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o
45 profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para reducir los niveles de lípidos en circulación en el sujeto.
Se puede administrar el compuesto de forma simultánea con un agente terapéutico seleccionado de entre ácido βhidroxi-β-metilbutírico, lactoferrina colestiramina, colestipol, colesevelam, ácido nicotínico, uno o más ácidos fíbricos (por ejemplo, gemfibrozilo, fenofibrato y clofibrato) y uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina) y sus combinaciones.
Se describen también métodos para tratar la ateroesclerosis, un trastorno cardiovascular, un trastorno cerebrovascular, un trastorno vascular periférico, y/o un trastorno vascular intestinal en un sujeto. Los métodos
55 pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar la ateroesclerosis, el trastorno cardiovascular, el trastorno cerebrovascular, el trastorno vascular periférico, y/o el trastorno vascular intestinal en el sujeto. Se puede administrar de forma simultánea el compuesto con un compuesto selectivo modulador del receptor de estrógeno (SERM).
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides o fractura ósea en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la osteoporosis, la osteopenia, la osteoporosis inducida por glucocorticoides o la fractura ósea en el sujeto. Se puede administrar el compuesto de forma simultánea con una cantidad eficaz de al menos un agente 65 terapéutico diferente seleccionado de entre estrógeno, derivados de estrógeno, progestina, derivados de progestina, un bifosfonato, un antiestrógeno, un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), un antagonista del
receptor de la αvβ3 integrina, un inhibidor de la catepsina, un inhibidor de la bomba de protones, un inhibidor PPAR!, calcitonina, osteoprogesterina y sus combinaciones.
Se describen también en el presente documento métodos para aumentar la resistencia o la masa ósea de un sujeto. 5 Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o II o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para aumentar la resistencia o la masa ósea en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para promover la formación del hueso en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para promover la formación del hueso en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar un trastorno hematopoyético en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar el trastorno hematopoyético en el sujeto.
15 El trastorno hematopoyético se puede seleccionar de entre anemia, leucemia, y las dolencias hematopoyéticas producidas por el trasplante de médula ósea o la quimioterapia o la terapia de radiación.
Se describen también en el presente documento métodos para aumentar el número de glóbulos rojos en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o a sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para aumentar el número de glóbulos rojos en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la anemia, la trombocitopenia o la neutropenia en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o
25 profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la anemia, la trombocitopenia o la neutropenia en el sujeto. Se puede administrar de forma simultánea el compuesto con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una citoquina hematopoyética. Se puede seleccionar la citoquina hematopoyética de entre eritropoyetina, factor estimulador de colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, interleuquina-1, interleuquina-3, interleuquina-4, interleuquina-5, interleuquina7, interleuquina-9, interleuquina-11, factor estimulador de colonias de macrófagos, factor citoblástico y trombopoyetina.
Se describen también en el presente documento métodos para aumentar los niveles séricos de eritropoyetina (EPO) en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o
35 profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para aumentar los niveles séricos de EPO en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para evitar y/o tratar la obesidad o una dolencia o enfermedad relacionada con la obesidad en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o II o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para evitar y/o tratar la obesidad o una dolencia o enfermedad relacionada con la obesidad en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la adiposidad abdominal en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos
45 farmacéuticamente aceptables, que sean un agonista de AR, en una cantidad eficaz para tratar la adiposidad abdominal en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la obesidad abdominal en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables que sean un antagonista de AR, en una cantidad eficaz para tratar la obesidad abdominal en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la resistencia a la insulina en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos
55 farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la resistencia a la insulina en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la diabetes de tipo 2 en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o II o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la diabetes de tipo 2 en el sujeto. Se puede administrar de forma simultánea el compuesto con una cantidad eficaz de un fármaco antidiabético, tal como, pero sin limitarse a fármacos de tipo tiazolidinodiona tales como pioglitazona o rosiglitazona, fármacos de tipo sulfonilurea, tales como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida o tolbutamida, un fármaco de tipo biguanida, tal como metformina, exenatida, acarbosa, repaglinida, nateglinida, tolazamida o sus combinaciones.
65 Se describen también en el presente documento métodos para tratar la hipertensión arterial, la hiperinsulinemia, hiperglicemia o dislipidemia en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la hipertensión arterial, la hiperinsulinemia, la hiperglucemia o la dislipidemia en el sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento o la prevención de una dolencia
5 artrítica o un trastorno inflamatorio en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar o evitar la dolencia artrítica o el trastorno inflamatorio en el sujeto. La dolencia artrítica o el trastorno inflamatorio se pueden seleccionar de entre osteoartritis, enfermedad de Behcet, bursitis, tendinitis, enfermedad de deposición CPPD, síndrome del túnel carpiano, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, gota, artritis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis juvenil, lupus eritematoso, enfermedad de Lyme, síndrome de Marfan, miositis, osteoartritis, osteogénesis imperfecta, osteonecrosis, poliarteritis, polimialgia reumática, artritis psoriática, fenómeno de Raynaud, síndrome de distrofia del reflejo simpático, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, escleroderma y síndrome de Sjogren.
15 Se describen también en presente documento métodos para el tratamiento o la prevención de la osteoartritis en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar o evitar la osteoartritis en el sujeto. Se puede administrar el compuesto de forma simultánea con corticoesteroides, tratamiento de oro, metotrexato, aspirina, AINE, inhibidores de COX-2 y FAME (Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad)
Se describen también en el presente documento métodos para tratar la disfunción sexual en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o II o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar la disfunción en el sujeto. La disfunción sexual puede ser la disfunción eréctil en hombres. La disfunción sexual puede ser impotencia.
25 Se describen también en el presente documento métodos para aumentar la libido de un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para aumentar la libido del sujeto.
Se describen también métodos para tratar una dolencia relacionada con el declive de andrógenos en un sujeto masculino. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la dolencia relacionada con el declive de andrógenos en el sujeto. La dolencia se puede seleccionar de entre fatiga, depresión, disminución de la libido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida del cabello, obesidad, sarcopenia,
35 hiperplasia benigna de próstata, anemia, alteraciones en el humor y la cognición, y cáncer de próstata. Se describen también métodos para tratar la sarcopenia en un sujeto.
Se describen también en el presente documento métodos para tratar una dolencia relacionada con una deficiencia de andrógenos en un sujeto femenino. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la dolencia relacionada con el declive de andrógenos en el sujeto. Se puede seleccionar la dolencia de entre disfunción sexual, disminución de la libido sexual, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en la cognición y el humor, depresión, anemia, pérdida del cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer de útero y cáncer de ovario
45 Se describen también en el presente documento métodos para tratar una enfermedad en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I, II o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad, donde la enfermedad se selecciona de entre angina, enfermedad de las arterias coronarias, arterioesclerosis, ateroesclerosis, obesidad, diabetes, síndrome X, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, glaucoma, hipertensión, hipertrigliceridemia, enfermedad renal, trombosis, enfermedad vascular periférica, daño en la pared celular, ictus, dislipidemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, y enfermedad de hígado graso no alcohólico.
55 Se entiende que las composiciones farmacéuticas formuladas para su administración mediante una ruta adecuada incluyen concentraciones eficaces de uno o más de un compuesto de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, que liberan cantidades eficaces para el tratamiento, la prevención, o se proporciona también la mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que están modulados o afectados de otra forma por la actividad del receptor de andrógeno, o donde la actividad del receptor de andrógeno está implicada. Las cantidades y concentraciones son eficaces para mejorar alguno de los síntomas de alguna de las enfermedades o trastornos.
En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que incluye: i) un vehículo, diluyente, y/o excipiente fisiológicamente aceptable; y ii) uno o más de un compuesto de
65 Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se describe el uso de compuestos proporcionados en el presente documento para detectar la presencia, cantidad y/o estado de los receptores de andrógenos en una muestra, tal como una célula, homogenados y lisados celulares. En algunas realizaciones, se obtienen muestras procedentes de un sujeto. En determinadas realizaciones, los compuestos se radiomarcan o se marcan isotópicamente.
5 Se describen también artículos de fabricación que incluyen material de envasado, donde se han incluido en el material de envasado uno o más de un compuesto de Fórmula I, II, o III o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, que son eficaces para modular la actividad del receptor de andrógeno, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos mediados por el receptor de andrógeno, o enfermedades o trastornos donde está implicada la actividad del receptor de andrógeno, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos mediados por el receptor de andrógeno, o las enfermedades o trastornos donde está implicada la actividad del receptor de andrógeno.
Se describen también en el presente documento kits que contienen las composiciones que incluyen los compuestos
15 descritos en el presente documento, un dispositivo para la administración de la composición y, de forma opcional, instrucciones para la administración.
Descripción detallada
A. Definiciones
B. Compuestos
C. Preparación de los Compuestos
I. Esquema I – Preparación de los Compuestos de Fórmula I
25 2. Esquema II y III – Preparación de los compuestos de Fórmula II
3. Esquema IV – Preparación de los compuestos de Fórmula III
D. Algunas indicaciones
1.
Debilidad muscular
2.
Tono y fuerza muscular
3.
Osteoporosis
4.
Enfermedad de la próstata y cáncer de próstata
5.
Dolencias y trastornos hematopoyéticos
35 6. Enfermedades y trastornos neurodegenerativos
7.
Obesidad
8.
Trastornos de la insulina y diabetes
9.
Disfunción sexual
10.
Dolencias artríticas y enfermedades inflamatorias
11.
Modificación del perfil lípido
12.
Contracepción
13.
Dolencias postmenopáusicas
E.
Formulación de composiciones farmacéuticas 45
1.
Composiciones para la administración oral
2.
Inyectables, soluciones y emulsiones
3.
Polvos liofilizados
4.
Administración tópica
5.
Composiciones para las diferentes rutas de administración
F. Artículos de fabricación
G. Kits
H.
Evaluación de la actividad de los compuestos 55
1.
Efecto sobre el músculo
2.
Efecto sobre el hueso
3.
Actividad antagonista frente a los tumores dependientes de hormonas
4.
Eficacia y toxicidad
5.
Ensayos de unión a receptor
6.
Ensayo in vivo – Modelos de ratas Sprague-Dawley
I. Métodos de uso de los compuestos y las composiciones
65 1. Métodos para tratar la debilidad muscular
2.
Métodos para mejorar el rendimiento, el tamaño y/o la fuerza muscular
3.
Métodos para mejorar el rendimiento atlético
4.
Métodos para tratar las dolencias relacionadas con los huesos
5.
Métodos para tratar el cáncer
6.
Métodos para tratar el cáncer de próstata
5 7. Métodos de contracepción
8.
Métodos para proporcionar terapia hormonal
9.
Métodos para tratar las dolencias postmenopáusicas
10.
Métodos para tratar los trastornos hematopoyéticos
11.
Métodos para tratar las enfermedades y los trastornos neurodegenerativos
12.
Métodos para tratar el deterioro cognitivo
13.
Métodos para tratar la depresión
14.
Métodos para tratar la obesidad
15.
Métodos para tratar la resistencia a la insulina y la diabetes
16. Métodos para tratar la disfunción sexual 15 17. Métodos para tratar las dolencias artríticas y los trastornos inflamatorios
18.
Métodos para mejorar el perfil lípido
19.
Métodos para tratar la ateroesclerosis
20.
Métodos para tratar las dolencias relacionadas con el declive de andrógenos
21.
métodos para tratar las dolencias relacionadas con la deficiencia de andrógenos
J. Terapias de combinación
K. Ejemplos
Los títulos de sección utilizados en el presente documento son solo con fines organizativos y no deben tomarse 25 como limitantes de la materia sujeto descrita.
A no ser que se proporcionen definiciones específicas, tanto las nomenclaturas utilizadas relacionadas como los métodos y las técnicas de laboratorio de química analítica, química orgánica sintética, y de química médica y farmacéutica descritas en el presente documento son las conocidas en la técnica. Se pueden utilizar técnicas normalizadas para la síntesis química, los análisis químicos, preparaciones farmacéuticas, formulaciones, y administración, y el tratamiento de sujetos. Se pueden llevar a cabo reacciones y técnicas de purificación, por ejemplo, utilizando kits de acuerdo con las especificaciones del fabricante o como se llevan a cabo comúnmente en la técnica o como se describen en el presente documento. Las anteriores técnicas y métodos se pueden llevar a cabo generalmente de acuerdo con los métodos convencionales bien conocidos en la materia y que se describen en
35 diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten en el presente documento. Véase, por ejemplo, Sambrook y col. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2ª ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)).
A. Definiciones
A no ser que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que un experto en la materia a la cual pertenece la materia reivindicada entiende comúnmente. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para los términos del presente documento, prevalecen aquellos que se encuentran es esta sección. Cuando se hace referencia a una URL u otro de los
45 mencionados identificadores o direcciones, se entiende que dichos identificadores pueden cambiar y que la información concreta en internet puede aparecer y desaparecer, pero se puede encontrar información equivalente buscando en internet. Las referencias a lo anterior evidencian la disponibilidad y comunicación pública de dicha información.
Debe entenderse que la anterior descripción general y la siguiente descripción detallada son solo ilustrativas y a modo de explicación y no son restrictivas de la materia sujeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a no ser que se indique específicamente otra cosa. En esta solicitud, el uso de ”o” significa “y/o” a no ser que se indique otra cosa. Además, el uso del término “que incluye” así como de otras formas, tales como “incluye” e “incluido” no es limitante.
55 Tal como se usa en el presente documento, los intervalos y las cantidades se pueden expresar como “aproximadamente un valor o intervalo concreto”. “Aproximadamente” incluye también la cantidad exacta. Por tanto “aproximadamente 10%” significa “aproximadamente 10” y también “10%”.
Tal como se usa en el presente documento, “opcional” u “de forma opcional” significa que el acontecimiento o circunstancia posteriormente descritos se produce o no se produce, y la descripción incluye los casos donde el acontecimiento o circunstancia se produce y los casos donde no se produce. Por ejemplo, un grupo sustituido de forma opcional significa que el grupo no está o está sustituido.
65 Tal como se usa en el presente documento, las formas del singular “un”, “uno” y “el” incluyen las referencias del plural a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que comprende “un agente terapéutico” incluye composiciones o una pluralidad de agentes terapéuticos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “receptor diana” se refiere a una molécula o a una porción de un receptor capaz de unirse mediante un compuesto de unión selectiva. En determinadas realizaciones, un receptor 5 diana es un receptor de andrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “compuesto de unión selectiva” se refiere a un compuesto que se une de forma selectiva a cualquier porción de uno o más receptores diana.
Tal como se usa en el presente documento, el término “se une selectivamente” se refiere a la capacidad de un compuesto de unión selectiva de unirse a un receptor diana con mayor afinidad que si se une a un receptor no de diana. En determinadas realizaciones, la unión específica se refiere a la unión a una diana con una afinidad que es al menos 2, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 1000 o más veces mayor que la afinidad por una no diana.
15 Tal como se usa en el presente documento, el término “compuesto de unión selectiva al receptor de andrógeno” se refiere a un compuesto que interactúa de forma selectiva con un receptor de andrógeno con una afinidad mayor que con un receptor no de andrógeno, tal como, pero sin limitarse a, un receptor de progesterona (PR), receptor de estrógeno (ER), receptor de glucocorticoide (GR), receptor mineralocorticoide (MR), receptor del ácido retinoico (RAR), receptor rexinoide (RXR), o el receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPAR). En determinadas realizaciones , un compuesto de unión selectiva del receptor de andrógeno se une a un receptor de andrógeno con una afinidad que es al menos 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 1000 o más veces mayor que la afinidad por un receptor no de andrógeno. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son compuestos de unión selectiva al receptor de andrógeno.
25 Tal como se usa en el presente documento “tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o dolencia” significa que un compuesto, composición u otro producto proporcionado en el presente documento se administra al sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratar” y “que trata” abarcan cualquiera o ambas medidas de sensibilidad y profilaxis, por ejemplo, diseñadas para inhibir, ralentizar o retrasar el inicio de un síntoma de una enfermedad o trastorno, conseguir una reducción completa o parcial de un síntoma o estado de enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir, o curar una enfermedad o trastorno y/o sus síntomas. Se pretende también que el término tratamiento incluya el tratamiento profiláctico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” significa cualquier manera donde los síntomas
35 de una dolencia, trastorno o enfermedad se mejoran o se alteran de forma beneficiosa de otra manera. Por tanto, el tratamiento abarca la profilaxis, la terapia y/o la cura. El tratamiento abarca también cualquier uso farmacéutico de las composiciones en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agente terapéutico” se refiere a fármacos convencionales y tratamientos farmacéuticos, que incluyen vacunas, que son conocidos por los expertos en la materia.
Tal como se usa en el presente documento, la mejora de los síntomas de una enfermedad o trastorno concreto mediante un tratamiento, tal como mediante la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento o una de sus composiciones farmacéuticas u otros agentes terapéuticos, se refiere a cualquier
45 disminución, tanto permanente como temporal, duradera o transitoria, de los síntomas que se pueden atribuir a o asociarse con la administración de la composición o del agente terapéutico.
Tal como se usa en el presente documento, la prevención o la profilaxis se refiere a los métodos en los cuales el riesgo de desarrollar la enfermedad o la dolencia es reducido. La profilaxis incluye la reducción en el riesgo de desarrollar una enfermedad o dolencia y/o una prevención el empeoramiento de los síntomas o la progresión de una enfermedad o la reducción en el riesgo de empeoramiento de los síntomas o la progresión de una enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, una cantidad eficaz de un compuesto o composición para tratar una enfermedad concreta es una cantidad que es suficiente para mejorar, o reducir en alguna manera los síntomas
55 asociados con la enfermedad. Dicha cantidad se puede administrar como una dosificación única o se puede administrar de acuerdo con un régimen, en el cual es eficaz. La cantidad puede curar la enfermedad pero, normalmente, se administra con el fin de mejorar los síntomas de la enfermedad. Normalmente, se requiere la administración repetida para conseguir una mejora deseada de los síntomas.
Tal como se usa en el presente documento “cantidad terapéuticamente eficaz” o “dosis terapéuticamente eficaz” se refiere a un agente, compuesto, material, o composición que contiene un compuesto que es al menos suficiente para producir un efecto terapéutico. Una cantidad eficaz es la cantidad de un agente terapéutico necesario para evitar, curar, mejorar, detener, o detener de forma parcial un síntoma de una enfermedad o trastorno.
65 Tal como se usa en el presente documento, la mejora de los síntomas de un trastorno concreto mediante la administración mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución de la gravedad, retraso en el inicio, ralentización de la progresión, o acortamiento de la duración, tanto permanente como temporal, duradera o transitoria, que se puede atribuir a o asociarse con la administración del compuesto o la composición.
5 Tal como se usa en el presente documento, el término “modulador” se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede producir un aumento o una disminución en la magnitud de una determinada actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en la ausencia del modulador. En determinadas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de una o más actividades de una molécula. En determinadas realizaciones, un inhibidor evita completamente una o más actividades de una molécula. En determinadas realizaciones, un modulador es un activador, que aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En determinadas realizaciones, la presencia de un modulador da como resultado una actividad que no se produce en la ausencia del modulador.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modulador selectivo” se refiere a un compuesto que modula 15 selectivamente una actividad diana.
Tal como se usa en el presente documento, “modulador selectivo del receptor de andrógeno” o “SARM” es un compuesto que imita la acción de un ligando natural del receptor de andrógeno en algunos tejidos pero no en otros. Los SARM son compuestos que estimulan el agonismo de andrógenos en uno o más tejidos diana (por ejemplo, músculo y/o hueso) y un antagonismo y/o agonismo mínimo o no lo llevan a cabo en otros tejidos (por ejemplo, piel, próstata). Los SARM presentan agonismo de andrógenos selectivo de tejidos. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento, se encuentran aquellos que son los SARM que presentan propiedades anabólicas agonísticas y propiedades androgénicas antagonistas en los tejidos seleccionados. Otros de los compuestos son los SARM que son agonistas de AR, en algunos tejidos y producen un aumento de la transcripción de genes sensibles a
25 AR (por ejemplo, efecto anabólico en el músculo). En otros tejidos, los compuestos son inhibidores competitivos de andrógenos tales como la testosterona sobre el AR y evitan por tanto la actividad en el músculo y demuestran actividad antagonista en una gónada de un sujeto. Los SARM que demuestran dicha actividad pueden aumentar la masa muscular y disminuir la grasa en sujetos sin producir efectos secundarios androgénicos, tales como la estimulación de las glándulas sebáceas.
Tal como se usa en el presente documento, “agonismo del receptor de andrógeno selectivo de tejido” se refiere a la capacidad de un compuesto SARM de agonizar un receptor de andrógeno de un (o más de un) tejido diana con mayor afinidad que si agoniza un receptor de andrógeno de un tejido no diana.
35 En determinadas realizaciones, el agonismo del receptor de andrógeno selectivo de tejido se refiere al agonismo de un AR de un tejido diana que es al menos aproximadamente de 2 veces hasta más de aproximadamente 500 veces, más que el agonismo del receptor de andrógeno de un receptor de andrógeno de un tejido no diana
En determinadas realizaciones, el agonismo del receptor de andrógeno selectivo de tejido se refiere al agonismo de un AR de un tejido diana que es al menos 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 100, 125, 50, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 veces mayor que el agonismo del receptor de andrógeno de un receptor de andrógeno de un tejido no diana. Por ejemplo, SARM puede presentar agonismo de un receptor AR en un tejido muscular y antagonismo del AR en el tejido de la próstata.
45 Tal como se usa en el presente documentos, “antagonismo del receptor de andrógeno selectivo de tejido” se refiere a la capacidad de un compuesto SARM de antagonizar un receptor de andrógeno de un (o más de un) tejido diana con mayor afinidad que si antagoniza un receptor de andrógeno de un tejido no diana. En determinadas realizaciones, el antagonismo del receptor de andrógeno selectivo de tejido se refiere al antagonismo de un AR de un tejido diana que es al menos aproximadamente o 2 veces más hasta de aproximadamente o 500 veces, más que el agonismo del receptor de andrógeno de un receptor de andrógeno de un tejido no diana. En determinadas realizaciones, el antagonismo del receptor de andrógeno selectivo de tejido se refiere al antagonismo de un AR de un tejido diana que es al menos 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 o más veces más que el antagonismo del receptor de andrógeno de un receptor de andrógeno de un tejido no diana. Por ejemplo, los SARM pueden presentar actividad antagonista frente
55 a los tumores dependientes de hormonas que no presentan a la vez actividad, o en algunos casos, actividad agonista, frente a otros tejidos no tumorales que contienen el receptor de andrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modula de forma selectiva” se refiere a la capacidad de un modulador selectivo de modular una actividad diana en una extensión mayor que si modula una actividad no diana. En determinadas realizaciones, la actividad diana se modula de forma selectiva mediante, por ejemplo, aproximadamente o hasta 2 veces más que aproximadamente o 500 veces, en algunas realizaciones, aproximadamente o 2, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o más de 500 veces.
Tal como se usa en el presente documento, una “actividad” de un compuesto SARM proporcionada en el presente
65 documento se refiere a cualquier actividad presentada por un modulador andrógeno selectivo. Se pueden ensayar dichas actividades in vitro y/o in vivo e incluyen, pero no se limitan a, agonismo o antagonismo de un receptor de
andrógeno. Se puede evaluar la actividad in vitro y/o in vivo utilizando ensayos reconocidos, por ejemplo, utilizando el ensayo de transfección simultánea. Los resultados de dichos ensayos que indican que un compuesto presenta una actividad pueden correlacionarse para la actividad del compuesto in vivo, en que la actividad in vivo puede referirse a una actividad biológica. Los expertos en la materia conocen los ensayos para determinar la funcionalidad 5 o la actividad de los moduladores del receptor de andrógeno, incluyendo los compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógeno. Los ejemplos a modo de ensayo incluyen, pero no se limitan a, ensayo de polarización de la fluorescencia, ensayo de la luciferasa y ensayo de transfección simultánea. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son capaces de modular la actividad del receptor de andrógeno en un ensayo de “transfección simultánea” (denominado también un ensayo “cis-trans”), que es conocido 10 en la técnica (véanse, Evans y col., Science 240: 889-895 (1988); Patentes de los Estados Unidos con números
4.98.784 y 5.071.773; y Pathirana y col., "Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata," Mol. Pharm. 47: 630-35 (1995)).
Tal como se usa en el presente documento, “actividad biológica” se refiere a las actividades in vivo de un compuesto
15 o a las respuestas fisiológicas que dan como resultado la administración in vivo de un compuesto, composición u otra mezcla. La actividad biológica abarca, de otra manera, los efectos terapéuticos y la actividad farmacéutica de dichos compuestos, composiciones y mezclas. Se pueden observar actividades biológicas en sistemas in vitro diseñados para ensayar o usar dichos aditivos. De esta manera, para los fines en el presente documento, una actividad biológica de un modulador selectivo del receptor de andrógeno abarca el agonismo o antagonismo de un
20 receptor de andrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “evalúa” y sus variaciones gramaticales, incluya la determinación cuantitativa y cualitativa en el sentido de obtener un valor absoluto para la actividad de un compuesto, y también, para obtener un índice, relación, porcentaje, visual u otro valor indicativo del nivel de la
25 actividad. La evaluación puede ser directa o indirecta.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agente director” se refiere a cualquier resto, tal como una proteína o su porción eficaz, que proporciona una unión específica a la molécula superficial celular, el mencionado receptor superficial celular, que en algunos casos puede internalizar un conjugado unido o su porción. Un agente
30 director puede ser también aquel que promueve o facilita, por ejemplo, aislamiento por afinidad o purificación del conjugado, la unión del conjugado a una superficie; o la detección del conjugado o de los complejos que contienen el conjugado.
Tal como se usa en el presente documento, derivado o análogo de una molécula se refiere a una porción derivada
35 de o a una versión modificada de la molécula. En algunas realizaciones, un derivado incluye, pero no se limita a, derivados de ácido, derivados de amida, derivados de éster, y derivados de éter. En otra realización, los compuestos SARM proporcionados en el presente documento son hidratos, que incluyen hemihidrato, monohidrato, dehidrato y trihidrato.
40 Tal como se usa en el presente documento, el término “enfermedad” o “trastorno” se refiere a una dolencia patológica en un organismo resultante de una causa o condición que incluye, pero que no se limita a, infecciones, dolencias adquiridas, dolencias genéticas, y caracterizadas por síntomas identificables. Las enfermedades y trastornos incluyen también las producidas por ausencia de un compuesto, tal como un agonista de andrógeno.
45 Tal como se usa en el presente documento, “paciente” o “sujeto” que se va a tratar incluye seres humanos y/o animales no humanos, que incluyen mamíferos. Los mamíferos incluyen primates, tales como seres humanos, chimpancés, gorilas y monos; animales domesticados, tales como perros, caballos, gatos, cerdos, cabras, vacas; y roedores tales como ratones, ratas, hámsteres y jerbos.
50 Tal como se usa en el presente documento, “animal” incluye cualquier animal, tal como, pero sin limitarse a, primates, que incluyen seres humanos, gorilas y monos, roedores, tales como ratones y ratas; aves de corral, tales como pollos; rumiantes, tales como cabras, vacas, ciervos, ovejas, ovinos, tales como cerdos y otros animales. Los animales no humanos excluyen los seres humanos como los animales contemplados.
55 Tal como se usa en el presente documento, una “combinación” se refiere a cualquier asociación entre dos o entre más elementos. La asociación puede ser espacial o referirse al uso de dos o más elementos para un fin común.
Tal como se usa en el presente documento, una “composición” se refiere a cualquier mezcla de dos o más productos
o compuestos (por ejemplo, agentes, moduladores, reguladores, etc.). Esta puede ser una solución, suspensión, 60 líquido, polvo, una pasta, formulaciones acuosas o no acuosas o cualquiera de sus combinaciones.
Tal como se usa en el presente documento, un “fluido” se refiere a cualquier composición que puede fluir. Los fluidos abarcan por tanto composiciones que están en la forma de semisólidos, pastas, soluciones, mezclas acuosas, geles, lociones, cremas y otras de las mencionadas composiciones.
65 Tal como se usa en el presente documento, un “kit” se refiere a una combinación envasada, que incluye de forma opcional reactivos y otros productos y/o componentes para practicar los métodos que utilizan los elementos de la combinación. Por ejemplo, se proporcionan kits que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento y otro elemento para un fin incluyen, pero no se limitan a, la administración, el diagnóstico, y la
5 evaluación de una actividad o propiedad biológica. Los kits incluyen de forma opcional instrucciones para el uso.
Tal como se usa en el presente documento, un “artículo de fabricación” es un producto que se fabrica y se comercializa. Tal como se usa a lo largo de esta solicitud, se pretende que el término abarque compuestos de fórmulas I, II o III contenidos en los artículos del envase
Tal como se usa en el presente documento, el término “actividad diana” se refiere a una actividad diana capaz de modularse mediante un modulador selectivo. Determinadas actividades diana ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, afinidad de unión, transducción de la señal, actividad enzimática, crecimiento tumoral, inflamación o procesos relacionados con la inflamación, y mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o dolencia.
15 Tal como se usa en el presente documento, el término “mediar” significa afectar o influenciar. De esta manera, por ejemplo, las dolencias mediadas por un receptor de andrógeno son aquellas donde un receptor de andrógeno juega un papel. Se sabe que los receptores de andrógenos juegan un papel en las dolencias que incluyen, por ejemplo, acné, envejecimiento de la piel, calvicie con patrón masculino, disfunción sexual, impotencia, depresión, enfermedades debilitantes, debilitamiento debido a VIH, fragilidad, declive cognitivo, enfermedad de Alzheimer, apnea del sueño, hirsutismo, hipogonadismo, insuficiencia ovárica prematura, artritis inflamatoria y reparación de las articulaciones, osteopenia, osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, fractura de huesos, daño en huesos tras cirugía reconstructiva ósea, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos, obesidad, adiposidad abdominal, síndrome metabólico, diabetes de tipo II, distrofias
25 musculares, enfermedad periodontal, sarcopenia, síntomas postmenopáusicos en mujeres, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), caquexia debida a cáncer, y cánceres dependientes de hormonas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “actividad mediada por receptor” se refiere a cualquier actividad biológica que es el resultado, tanto de forma directa como indirecta, de la unión de un ligando con un receptor.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agonista” se refiere a un compuesto, la presencia del cual da como resultado la actividad de un receptor que es la misma que la actividad resultante de la presencia de un ligando
35 que se produce naturalmente para el receptor. Un agonista del receptor de andrógeno se puede unir al receptor de andrógeno e iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica de este receptor. Un agonista “completo” induce la activación completa de la población del receptor de andrógeno a una concentración dada.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agonista parcial” se refiere a un compuesto, la presencia del cual da como resultado una actividad biológica de un receptor que es del mismo tipo que la resultante de la presencia de un ligando que se produce de forma natural por el receptor, pero a una magnitud inferior. Un “agonista parcial” es un agonista que es incapaz de inducir la máxima activación de la población receptora, con respecto a la cantidad del compuesto aplicada.
45 Tal como se usa en el presente documente, el término “antagonista” se refiere a un compuesto, la presencia del cual da como resultado una disminución en la magnitud de una actividad de un receptor. En determinadas realizaciones, la presencia de un antagonista da como resultado una inhibición completa de una actividad de un receptor. En otra realización, el compuesto se une al receptor de andrógeno y bloquea o inhibe las respuestas asociadas a andrógeno inducidas normalmente por un ligando natural del receptor de andrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, la CI50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo concreto que consigue una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como la modulación de la actividad del receptor de andrógeno, en un ensayo que mide dicha respuesta. La CI50 se refiere también a la concentración del compuesto de ensayo requerida para disminuir la unión específica en un 50%. Se
55 pueden. Se pueden determinar los valores de la CI50 utilizando el método log-logit (Hill).
Tal como se usa en el presente documento, la CE50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo concreto que estimula una respuesta dependiente de la dosis a un 50% de la expresión máxima de una respuesta concreta que está inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo concreto.
Tal como se usa en el presente documento, se pueden determinar los valores de Kj utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff que utiliza un valor de Kd anteriormente determinado para el esteroide, tal como dihidrotestosterona:
65 Kj = CI50 / (1 + [L]/Kd)
donde [L] = concentración de esteroide marcado y Kd = constante de disociación del esteroide marcado. Para una discusión del cálculo de Kj, véase por ejemplo, Cheng, Y. C. y Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).
Tal como se usa en el presente, el término “vehículo” se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de otro 5 compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) es un vehículo comúnmente utilizado para mejorar la incorporación de determinados compuestos orgánicos en las células o tejidos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “composición farmacéutica” se refiere a un compuesto o composición química capaz de inducir un efecto terapéutico deseado en un sujeto. En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica incluye un agente activo, que es el agente que induce el efecto terapéutico deseado. En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica incluye un profármaco. En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica incluye ingredientes inactivos tales como vehículos y excipientes.
Tal como se usa en el presente documento, un “profármaco” se refiere a un compuesto que se convierte a partir de
15 una forma menos activa en una forma más activa correspondiente in vivo. En determinadas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto. En determinadas realizaciones, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo se modifica de tal manera que el compuesto activo se regenerará tras la administración in vivo. Se puede diseñar el profármaco para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios de la toxicidad, para mejorar el aroma de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y el metabolismo del fármaco in vivo, los expertos en esta técnica, una vez que se conocen el compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar
25 profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392 (1985)). Se describen los métodos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármacos adecuados en Design of prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). Un ejemplo no limitante de un profármaco para uso en el presente documento incluye el de aquellos que promueven la solubilidad de los alcoholes de tal forma como mediante los métodos descritos en Mahfous, N. H. et al, J. Pharm. Pharmacol. 53: 841-848 (2001) y en Bundgaard, H. y col., J. Med. Chem. 32: 2503-2507 (1989). Los profármacos incluyen compuestos donde grupos hidroxi, éster, amina o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi, éster, amina o sulfhidrilo libre, de forma respectiva. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohólicos en los compuestos proporcionados en el presente documento.
35 Tal como se usa en el presente documento, el término “éster” se refiere a un resto químico con fórmula –(R)n-COOR’, donde R y R ’ se seleccionan de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido mediante un anillo de carbono), un heterociclo no aromático, arilalquilo o heteroarilalquilo, y donde n es 0 o 1.
Se puede esterificar cualquier cadena secundaria de hidroxi en los compuestos descritos en el presente documento. Son conocidos de los expertos en la materia los métodos y los grupos específicos que se van a usar para conseguir este fin y se pueden encontrar fácilmente en las fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y. (1999)).
45 Un ejemplo de un profármaco es un “éster de profármaco” o “derivado de éster” de los compuestos dados a conocer en el presente documento, que se forman mediante la adición de cualquiera de algunos grupos formadores de éster que se hidrolizan en condiciones fisiológicas. Los ejemplos de grupos éster de profármacos incluyen pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros de los mencionados grupos conocidos en la técnica. Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de ésteres de profármacos en, por ejemplo, T. Higuchi y V. Stella, en "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); y "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press: Nueva York, 14-21 (1987).
55 Tal como se usa en el presente documento, el término “formulación farmacéuticamente aceptable” se refiere a una formulación de un compuesto que no abroga significativamente la actividad biológica, una actividad farmacológica y/u otras propiedades del compuesto cuando el compuesto formulado se administra a un sujeto. En determinadas realizaciones, una formulación farmacéuticamente aceptable no produce irritación significativa a un sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, “derivado farmacéuticamente aceptable” se refiere a los derivados de un compuesto que no abrogan significativamente la actividad biológica, una actividad farmacológica y/u otras propiedades del compuesto cuando el compuesto formulado se administra a un sujeto, e incluyen, pero no se limitan a, sales, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o sus profármacos. Los expertos en la materia pueden preparar fácilmente dichos
65 derivados utilizando los métodos conocidos para dicha derivatización. Se pueden administrar los compuestos producidos a animales o seres humanos sin sustanciales efectos tóxicos y son tanto agentes terapéuticos como
profármacos farmacéuticamente activos.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “sal farmacéuticamente aceptable” se incluya todas las sales conocidas y utilizadas en la técnica de las composiciones farmacéuticas. Las sales 5 farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como, pero sin limitarse a cloroprocaína, colina, N,N’-dibencil-etilendiamina, amonio, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencil-fenetilamina, 1-para-cloro-bencil-2-pirrolidin-1’-ilmetilbenzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, pero sin limitarse a litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero sin limitarse a bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero sin limitarse a cinc; y otras sales metálicas, tales como, pero sin limitarse a hidrogenofosfato de sodio y fosfato disódico; e incluyendo también, pero sin limitarse a, sales de ácidos minerales, tales como, pero sin limitarse a clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitarse a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas incluyen acetato, lactobionato, bencenosulfonato, 15 laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, edetato de calcio, sulfato de metilo, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, bromuro, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamino, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/ difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, hidrobromuro, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isetionato, trietyoduro, lactato, pamoato y valerato, que se pueden utilizar como una forma de dosificación para modificar las características de solubilidad o hidrólisis o se pueden utilizar en formulaciones de liberación mantenida
o de profármaco. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y de otras
sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe de forma más completa en Berg y col., "Pharmaceutical 25 Salts," J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).
Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos ácidos, que incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los éteres enólicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OR) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo
o heterociclilo. Los ésteres enólicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OC(O)R donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto
35 con una o más moléculas de disolvente o de agua, o 1 a aproximadamente o 100, o 1 a aproximadamente o 10, o una a aproximadamente o 2, 3 o 4, moléculas de disolvente o de agua.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada sustituidos o no sustituidos, en una realización, de 1 a 40 átomos de carbono, en otra realización, de 1 a 20 átomos de carbono, en otra realización, de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser un “alquilo saturado”, lo que significa que no contiene ningún grupo alqueno o alquino y, en determinadas realizaciones, los grupos alquilo están sustituidos de forma opcional. Un grupo alquilo puede ser un “alquilo insaturado”, lo que significa que contiene al menos un grupo alqueno o alquino. Un grupo alquilo que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono (C=C) se denomina
45 también mediante el término “alquenilo”, y en determinadas realizaciones, los grupos alquenilos están sustituidos de manera opcional. Un grupo alquilo que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono (C∀C) se denomina también mediante el término “alquinilo”, y en determinadas realizaciones, los grupos alquinilo están sustituidos de manera opcional.
En determinadas realizaciones, un alquilo contiene 1 a 20 átomos de carbono (cualquiera que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como “1 a 20” se refiere a cada entero en el intervalo dado; por ejemplo, “1 a 20 átomos de carbono” significa que un grupo alquilo puede contener solo 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque el término “alquilo” incluye también casos donde no se designa un intervalo numérico de átomos de carbono). Se puede
55 designar un alquilo como “alquilo C1-C4” o mediante designaciones similares. Únicamente por medio de ejemplo, “alquilo C1-C4” indica un alquilo que tiene uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono, es decir, el alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. De esta manera “C1-C4” incluye alquilo C1-C2, C1-C3, C2-C3 y C2-C4. Los alquilos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, hexenilo, etinilo, propinilo, butinilo y hexinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “haloalquilo” solo o en combinación se refiere a un alquilo donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un átomo de halógeno. En determinadas realizaciones donde dos o más átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son 65 iguales entre sí. En determinadas de las mencionadas realizaciones, los átomos de halógeno no son iguales entre sí. Determinados haloalquilos son haloalquilos saturados, que no incluyen uno o más dobles enlaces carbono
carbono. Determinados haloalquilos son haloalquinos, que incluyen uno o más triples enlaces carbono-carbono. En determinadas realizaciones, los haloalquilos están sustituidos de manera opcional
Cuando el número de cualquier sustituyente dado no está especificado (por ejemplo, “haloalquilo”), pueden existir 5 uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, “haloalquilo” puede incluir uno o más de halógenos iguales o diferentes. Por ejemplo, “haloalquilo” incluye cada uno de los sustituyentes CF3, CHF2 y CH2F.
Tal como se usa en el presente documento “pseudohalógeno” se refiere a los compuestos que se comportan de forma sustancialmente similar a haluros/halógenos. Se pueden utilizar dichos compuestos de la misma manera y tratarse de la misma manera que los haluros/halógenos (X-, donde X es halógeno, tal como Cl, F o Br). Los pseudohalógenos incluyen, pero no se limitan a cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, trifluorometilo y azida.
Tal como se usa en el presente documento “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo mono o multicíclico
15 saturado, donde cada uno de los átomos que forman un anillo es un átomo de carbono. Pueden formarse cicloalquilo mediante tres, cuatro, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. En una realización, el sistema de anillo incluye 3 a 12 átomos de carbono. En otra realización, el sistema de anillo incluye 3 a 6 átomos de carbono. El término “cicloalquilo” incluye anillos que contienen uno o más enlaces insaturados. Tal como se usa en el presente documento, los términos “cicloalquenilo” y “cicloalquinilo” son un sistema de anillo de cicloalquilo insaturado. Se pueden sustituir los cicloalquilos de manera opcional. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo contiene uno o más enlaces insaturados. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4ciclohexadieno, cicloheptano y ciclohepteno.
25 Tal como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere a un sistema aromático monocíclico, bicíclico
o tricíclico que no contiene anillos en el heteroátomo. Cuando los sistemas no son monocíclicos, el término arilo incluye para cada anillo adicional la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo, la forma dihidro o la forma tetrahidro), o la forma máximamente insaturada (no aromática). En algunas realizaciones, el término arilo se refiere a radicales bicíclicos donde los dos anillos son radicales aromáticos y bicíclicos donde solo un anillo es aromático. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, antracilo, indanilo, 1,2dihidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, indenilo, 1,4-naftoquinonilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
Se pueden formar anillos de arilo mediante tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. En algunas realizaciones, arilo se refiere a un sistema de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros
35 aromático mono, bi o tricíclico. En algunas realizaciones, arilo se refiere a un anillo C3-C9 aromático. En algunas realizaciones, arilo se refiere a un anillo C4-C8 aromático. Los grupos arilos pueden estar sustituidos de manera opcional.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a un anillo aromático donde al menos un átomo que forma el anillo aromático es un heteroátomo. Se pueden formar anillos de heteroarilo mediante tres, cuatro, cinco, seis, ocho, nueve y más de nueve átomos. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos de manera opcional. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos heterocíclicos C3-C8 aromáticos que contienen un átomo de oxígeno o azufre y hasta dos átomos de nitrógeno, y sus derivados sustituidos así como venzo y piridofusionados, por ejemplo, unidos mediante un átomo de carbono formador del anillo. En determinadas
45 realizaciones, heteroarilo se selecciona de entre oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinal, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo.
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, furanilo (furilo), tiofenilo (tienilo), imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3-oxazolilo (oxazolilo), 1,2-oxazolilo (isoxazolilo), oxadiazolilo, 1,3-tiazolilo (tiazolilo), 1,2-tiazolilo (isotiazolilo), tetrazolilo, piridinilo (piridilo) piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4,5-tetrazinilo, indazolilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzodioxolilo, acridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, tienotiofenilo, 1,8-naftiridinilo, otros naftiridinilos, pteridinilo o fenotiazina. Cuando el grupo heteroarilo incluye más de un anillog, cada anillo adicional es la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente 55 insaturada (por ejemplo, la forma dihidro o la forma tetrahidro) o la forma máximamente insaturada (no aromática). El término heteroarilo incluye por tanto radicales bicíclicos donde los dos anillos son radicales aromáticos y radicales bicíclicos donde solo un anillo es aromático. Dichos ejemplos de heteroarilos incluyen 3H-indolinilo, 2(1H)quinolinonilo, 4-oxo-1,4-dihidroquinolinilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, N-óxido de (2H)quinolinilo, 3,4dihidroquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, cromonilo, 3,4-dihidroisoquinoxalinilo, 4(3H)quinazolinonilo, 4H-cromenilo, 4-cromanonilo, oxindolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1H-2,3-dihidroisoindolilo, 2,3-dihidrobenzo[f]isoindolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[g]isoquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidro-benzo[g]isoquinolinilo, cromanilo, isocromanonilo, 2,3-dihidrochromonilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,2,3,4tetrahidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6-dihidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-1H-benzimidazolilo, 4,5-dihidrobenzoxazolilo, 1,4-nafthoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,865 tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1Hbencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo, 1H-4-oxa-1,5-diaza-naftalen-2-onilo, 1,3-dihidroimidizolo-[4,5]piridin-2-onilo, 2,3-dihidro-1,4-dinaftoquinonilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol[3,4-b]quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b][1,7]naftioridinilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,6]-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolilo, 1,2,3,4tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indolilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-b]indolilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidro-azepino [3,4-b]indolilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino-[4,3-b]indolilo, 1H-2,3,4,5-tetrahidro-azepino[4,5-b]indolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]5 naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[2,7]-naftiridinilo, 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro[1,4]-dioxino[2,3b]piridilo, 3,4-dihidro-2H-1-oxa[4,6]-diazanaftalenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1,6]-naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro[1,7]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]-naftiridinilo o 1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridinilo. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo están sustituidos de manera opcional. En una realización, el uno o más
10 sustituyentes se seleccionan de forma independiente de entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, o trifluorometilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, derivados de furano mono o disustituidos,
15 benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol isoxazol, bencisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, bencimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina y pirazina, furazan, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, pteridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina y quinoxalina. En algunas realizaciones, los sustituyentes son halo, hidroxi, ciano, alquilo O-C16, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y aminoalquilo C1-6.
20 Tal como se usa en el presente documento, el término “arilalquilo” solo o en combinación, se refiere a un alquilo sustituido con un arilo que se puede sustituir de manera opcional.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un 25 alquilo sustituido con un heteroarilo que está sustituido de manera opcional.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sustituido de manera opcional” se refiere a un grupo donde ninguno, uno, o más de uno de los átomos de hidrógeno se ha sustituido con uno o más grupo8s) seleccionados de forma individual e independiente de entre alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo no 30 aromático, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, Ncarbamilo, O-tiocarbamilo, C-amido, N-tiocarbamilo, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, incluyendo los grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los grupos amino. Los expertos en la materia conocen dichos derivados protegidos (y grupos protectores que pueden que pueden formar dichos derivados protegidos y se pueden encontrar
35 en referencias tales como Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). En realizaciones donde se han sustituido dos o más átomos de hidrógeno, los grupos sustituyentes pueden formar juntos un anillo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclo no aromático” se refiere a un anillo no aromático
40 donde uno o más átomos que forman es un heteroátomo. Se pueden formar anillos heterocíclicos no aromáticos mediante tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos. Se pueden sustituir de manera opcional los heterociclos no aromáticos. En determinadas realizaciones, los heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterociclos no aromáticos incluyen, pero no se limitan a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas,
45 carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouraciloo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidreotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoixazolina, isoxazolidina, oxazolina,
50 oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano.
A lo largo de la memoria, un experto en el campo de la técnica puede escoger sus grupos y sustituyentes para proporcionar restos y compuestos estables.
55 Debe entenderse que los compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener centros quirales. Dichos centros quirales pueden ser de cualquier configuración (R) o (S), o pueden ser una de sus mezclas. De esta manera, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser enantioméricamente puros o ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas.
60 Tal como se usa en el presente documento, “enantiómero” se refiere a una de una pareja de entidades moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. Se puede calcular el exceso enantiomérico (ee) para una mezcla de enantiómeros (R) y (S). se puede definir el ee como el valor absoluto de las fracciones molares de F(R) menos la fracción molar de F(S). El porcentaje de ee entonces es el valor absoluto de las fracciones molares de F(R) menos la fracción molar de F(S) multiplicada por 100.
Tal como se usa en el presente, el término “sustancialmente puro” significa suficientemente homogéneo para aparecer exento de impurezas fácilmente detectables tal como se ha determinado mediante los métodos normalizados de análisis, tales como la cromatografía en capa fina (TLC), la electroforesis en gel, la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la espectrometría de masas (MS), utilizada por los expertos en la materia para 5 evaluar dicha pureza, o suficientemente pura de tal manera que la purificación adicional podría no alterar de forma detectable las propiedades físicas y químicas, tales como las actividades enzimáticas y biológicas, de la sustancia. De esta manera, la especie objeto sustancialmente pura (por ejemplo, el compuesto) es la especie predominante presente (es decir, sobre una base molar es más abundante que cualquier otra especie individual en la composición). En determinadas realizaciones, una fracción sustancialmente purificada es una composición donde la especie objeto incluye al menos aproximadamente un 50 por ciento (sobre una base molar) de todas las especies presentes. En determinadas realizaciones, una composición sustancialmente pura incluirá más de aproximadamente
o un 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% de todas las especies presentes en la composición. En determinadas realizaciones, una composición sustancialmente pura incluirá más de aproximadamente o un 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% de todas las especies presentes en la composición. Los expertos en la materia conocen los
15 métodos para producir compuestos químicamente puros de forma sustancial. Un compuesto químicamente puro de forma sustancial es, sin embargo, una mezcla de estereoisómeros. En dichos casos, la purificación adicional puede aumentar la actividad específica del compuesto. Se entiende que presente divulgación incluye todos los posibles isómeros mencionados, así como, sus formas racémicas y ópticamente puras. Se pueden preparar los isómeros (R)y (S)-(+) y (-) ópticamente activos utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando las técnicas convencionales, tales como la HPLC en fase inversa. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z. Igualmente, se pretende también que se incluyan todas las formas tautómeras.
25 Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de un ingrediente o fármaco o agente activo diferente. Los componentes individuales de la combinación se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el curso del tratamiento o de forma simultánea en formas de combinación divididas o únicas. Tal como se usa en el presente documento, el término “administrar simultáneamente” se refiere a administrar más de un agente farmacéutico al sujeto. En determinadas realizaciones, los agentes farmacéuticos administrados simultáneamente se administran juntos en una única unidad de dosificación. En determinadas realizaciones, los agentes farmacéuticos administrados de forma simultánea se administran por separado. En determinadas realizaciones, los agentes farmacéuticos administrados de forma simultánea se administran a la vez. En determinadas realizaciones, los agentes farmacéuticos administrados de forma simultánea se administran en diferentes momentos, Debe entenderse que los métodos dados a conocer en el
35 presente documento abarcan todos los mencionados regímenes de tratamiento simultáneo o alternante.
Tal como se usa en el presente documento, “PO” se refiere a Per Os, que significa por la boca o por vía oral.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” es un animal, normalmente un mamífero, incluyendo un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” incluye sujetos humanos y animales.
Tal como se usa en el presente documento, el término “selectivo de tejido” se refiere a la capacidad de un
45 compuesto de modular una actividad biológica en un tejido en un grado mayor o menor que si se modula la actividad biológica en otro tejido. Las actividades biológicas en los diferentes tejidos pueden ser iguales o pueden ser diferentes. Las actividades biológicas en los diferentes tejidos pueden estar mediadas por el mismo tipo de receptor diana. En determinadas realizaciones, por ejemplo, un compuesto selectivo de tejido puede modular la actividad biológica mediada por un receptor de andrógeno en un tejido y ser insuficiente para modular, o modular en un menor grado, la actividad biológica mediada por un receptor de andrógeno en otro tipo de tejido.
Tal como se usa en el presente documento, el término “vigilar” se refiere a observar un efecto o la ausencia de algún efecto. En determinadas realizaciones, se vigilan las células después de poner en contacto aquellas células con un compuesto proporcionado en el presente documento. Los ejemplos de los efectos que se pueden vigilar incluyen,
55 pero no se limitan a, cambios en el fenotipo celular, proliferación celular, actividad del receptor de andrógeno, o la interacción entre un receptor de andrógeno y el ligando natural.
Tal como se usa en el presente documento, el término “fenotipo celular” refiere a características físicas o biológicas. Los ejemplos de características que constituyen el fenotipo incluyen, pero no se limitan a, tamaño celular, proliferación celular, diferenciación celular, supervivencia celular, apoptosis, o la utilización de un nutriente metabólico (por ejemplo, captación de glucosa). Determinados cambios o la ausencia de cambios en el fenotipo celular se vigilan fácilmente utilizando las técnicas conocidas en la materia.
Tal como se usa en el presente documento, el término “poner en contacto” se refiere a poner dos o más materiales
65 en proximidad suficientemente estrecha donde pueden interactuar. En determinadas realizaciones, se puede llevar a cabo la puesta en contacto en un recipiente tal como un tubo de ensayo, una placa Petri, o similar. En determinadas realizaciones, se puede llevar a cabo la puesta en contacto en presencia de materiales adicionales. En determinadas realizaciones, se puede llevar a cabo la puesta en contacto en presencia de células. En determinadas de las mencionadas realizaciones, uno o más de los materiales que se están poniendo en contacto pueden estar en el interior de una célula. Las células pueden estar vivas o pueden estar muertas. Las células pueden estar intactas o
5 no.
Tal como se usa en el presente documento, “dolencia artrítica” o “artritis” se refiere a una enfermedad cuya etiología subyacente es la inflamación de una articulación, normalmente acompañada por dolor, tal como osteoartritis y artritis reumatoide (Taber’s Cyclopedic Medical Dictionary; 14ª edición, 1983). Los compuestos dados a conocer en el presente documento son útiles, solos o en combinación, para tratar o evitar las dolencias artríticas. Las dolencias artríticas ilustrativas incluyen la enfermedad de Behcet, la bursitis y la tendinitis, la enfermedad de deposición CPPD; el síndrome del túnel carpiano, el síndrome de Ehlers-Danlos; la fibromialgia; la gota; la artritis infecciosa; la enfermedad inflamatoria del intestino; la artritis juvenil; el lupus eritematoso; la enfermedad de Lyme; el síndrome de Marfan; la miositis; la osteoartritis; ,la osteogénesis imperfecta, la osteonecrosis, la poliarteritis; la polimialgia
15 reumática; la artritis psoriática, el fenómeno de Raynaud; el síndrome de distrofia del reflejo simpático; el síndrome de Reiter; la artritis reumatoide; el escleroderma; y el síndrome de Sjogren. (Bijlsma y col., Am J Reprod Immunol 28(34): 231-234 (1992); Cutolo y col., Ann. N.Y. Acad. Sci. 966: 131-142 (2002); Cutolo, Rheum Dis Clin North Am 26(4): 881-895 (2000); Jansson y col., Arthritis Rheum 44(9): 2168-2175 (2001); Merck Manual (17ª edición, pp. 449451) y Purdie, Br Med Bull 56(3): 809-823 (2000)).
Tal como se usa en el presente documento, “AINE” se refiere a fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Estos fármacos presentan efectos antiinflamatorios y analgésicos y se utilizan comúnmente para reducir la inflamación y el dolor, que incluye disminuir la producción de prostaglandina. Los AINE ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aspirina, diclofenaco/misoprostol, diclofenaco potasio, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno,
25 ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefanámico, meloxicam, nabumetona, naproxen y naproxen sodio, oxaprozina, piroxicam, sulindac sodio y tolmetina.
Tal como se usa en el presente documento, “FAME” (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad)” se refiere a fármacos que funcionan actuando después del sistema inmune de un sujeto para ralentizar o detener los procesos subyacentes que producen determinadas formas de artritis inflamatoria, que incluyen la artritis reumatoide (RA), la espondilitis anquilosante, y la artritis psoriática, FAME ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis psoriática, y la espondilitis anquilosante y, en algunos sujetos, estos fármacos pueden detener la progresión de la enfermedad. Los FAME ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, adalimumab, leflunomida, auranofina, aurotiomalato de sodio, cloroquina, etanercept, infliximab, sulfasalazina, micofenolato,
35 miocrisina, ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, clorambucilo, metotrexato, minociclina, penicilamina e hidroxicloroquina.
Tal como se usa en el presente documento “colorantes para tratamiento fotodinámico” se refiere a cualquiera de los colorantes conjugados o no conjugados o pigmentos utilizados en el tratamiento fotodinámico. Los colorantes para tratamiento fotodinámico incluyen porfirinas, clorinas, purpurinas, benzoporfirinas y otros colorantes y pigmentos que absorben la luz de una particular longitud de onda, iniciando por tanto la necrosis tumoral, preferentemente mediante la formación de un oxígeno singlete u otras especies químicas destructivas. El tratamiento fotodinámico para el tratamiento del cáncer es bien conocido en la técnica (por ejemplo, véanse las Patentes con números 7.018.395, 7.011.812, 6.806.284, 6.723.750, 6.710.066 y 6.630.128).
45 Tal como se usa en el presente documento, “toxinas y fármacos citotóxicos” se refiere a moléculas químicas que son conocidas por afectar el crecimiento y la acción de algunas células, y en algunos casos conduce a la muerte de la célula cuando las células se exponen a las moléculas químicas. Las toxinas y agentes citotóxicos ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, supresores adrenocorticales, tales como mitotano; alquil sulfonatos, tales como busulfan; derivados de etilenimina, tales como tiotepa; nitrosureas, tales como carmustina, lomustina, semustina y estreptozocina; análogos del ácido fólico, tales como metotrexato; derivados de metil hidrazina, tales como procarbazina; mostazas de nitrógeno, tales como mecloretamina, ciclofosfamida, melfalan, mostaza de uracilo y clorambucilo; análogos de purina, tales como mercaptopurina y tioguanina; análogos de pirimidina; tales como fluoracilo, citarabina y azaribina; compuestos de urea sustituidos, tales como hidroxiurea, taxol; triazenos, tales como
55 dacarbazina; y alcaloides de la vinca, tales como vinblastina y vincristina.
Tal como se usa en el presente documento, un “agente antiproliferativo” se refiere a cualquier agente que reduce la tasa o el nivel de proliferación celular. El agente puede reducir la producción induciendo la apoptosis, modulando la estructura celular de los microtúbulos (por ejemplo, promoviendo la polimerización de los microtúbulos), inhibiendo la señalización mediada por la tirosina quinasa, antagonizando la unión del receptor superficial celular (por ejemplo, los inhibidores EGFR y VEGFR), modulando el funcionamiento del receptor glucocorticoide, regulando por defecto la angiogénesis (por ejemplo, inhibiendo el funcionamiento de VEGF) o induciendo la muerte celular.
Tal como se usa en el presente documento, un “agente antitumoral” se refiere a cualquier agente que limita el
65 crecimiento de o destruye un tumor, e incluye los siguientes tipos de compuestos, inhibidores de la angiogénesis, intercaladores / reticuladores del ADN, inhibidores de la síntesis del ADN, reguladores de la transcripción del ADN
ARN, inhibidores de enzimas, reguladores génicos e inhibidores de los microtúbulos.
Tal como se usa en el presente documento, “inhibidores de la angiogénesis” se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, con respecto al mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis 5 incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la tirosina quinasa, tales como inhibidores de los receptores Fit-1 de la tirosina quinasa Fit-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de los derivados epidérmicos, de los derivados de fibroblastos, o de los factores de crecimiento derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (de la metaloproteinasa de matriz), bloqueantes de la integrina, interferón α, interleuquina 12, pentosan polisulfato, inhibidores de la ciclooxigenasa, que incluyen antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de tipo aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 del tipo celecoxib y rofecoxib, antiinflamatorios esteroideos (tales como corticoesteroides, mineralcorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, cobrestatina A4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de la angiotensina II (véanse Fernandez y col., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)), y anticuerpos contra VEGF (véanse, Nature Biotechnology 17: 963-968 (octubre de 1999); Kim y col., Nature 362: 841
15 844 (1993), documentos WO 00/44777 y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinilosis (véase revisión en Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)). Los ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las rutas de coagulación y fibrinilosis incluyen, pero no se limitan a, heparina (véase Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de la carboxipeptidasa U (conocidos también como inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina [TAFIa]) (véase Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)).
Tal como se usa en el presente documento “inhibidores de la HMG-CoA reductasa” se refiere a inhibidores de la 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, lovastatina (véanse las Patentes de los Estados Unidos con números. 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039),
25 simvastatina (véanse las Patentes de los estados Unidos con números. 4.444.784, 4.820.850 y 4.916.239), pravastatina (véanse las patentes de los Estados Unidos con números. 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (véanse las Patentes de los estados unidos con números. 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896), atorvastatina (véanse las Patentes de los Estados Unidos con números. 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 y 5.342.952) y cerivastatina, conocida también como rivastatina (véase la Patente de los Estados Unidos Nº 5.177.080). Se describen las formulas estructurales de estos y de los inhibidores de la HMG-CoA adicionales en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemistry & Industry, pp. 85-89 y Patentes de los Estados Unidos con números 4.782.084 y 4.885.314.
Tal como se usa en el presente documento, un “estrógeno sintético” se refiere a compuestos que no se producen
35 naturalmente que presentan al menos alguna de las propiedades del 17β-estradiol cuando se administran a un sujeto. Los estrógenos sintéticos ilustrativos incluyen etinil estradiol, dietilestilbestrol (DES), clorotrianiseno, dienestrol, etinil estradiol y 3 ciclopentil éter de etinil estradiol.
Tal como se usa en el presente documento, el término “agonista del receptor de estrógeno” se refiere a un compuesto que actúa en un receptor de estrógeno y tiene al menos alguno de los mismos efectos biológicos que 17β-estradiol. Los compuestos que actúan en un receptor de estrógeno para bloquear los efectos del 17β-estradiol se denominan “antagonistas del receptor de estrógeno”. Los compuestos que presentan dicha selectividad se denominan “moduladores selectivos del receptor de estrógeno” o “SERM”. Los SERM ilustrativos incluyen bazedoxifeno, clomifeno, fulvestrant, lasofoxifeno, raloxifeno, tamoxifeno y toremifeno.
45 Tal como se usa en el presente documento, el término “osteoporosis” se refiere a la dolencia caracterizada por una masa ósea reducida y la perturbación de la arquitectura ósea, dando como resultado un aumento de la fragilidad ósea y un aumento en el riesgo de fractura, y una disminución de la calcificación o la densidad ósea. La osteoporosis es un adelgazamiento de los huesos con reducción en la masa ósea debido al agotamiento del calcio y de la proteína ósea. En los pacientes osteoporóticos, la resistencia del hueso es anormal, dando como resultado un aumento en el riesgo de fractura. La fractura puede estar en forma de agrietamiento (como en una fractura de cadera) o de colapso (como en una fractura de comprensión de la médula espinal). La médula espinal, las caderas, y las muñecas son zonas comunes de las fracturas óseas inducidas por osteoporosis, aunque las fracturas pueden producirse también en otras zonas esqueléticas. La osteoporosis sin vigilancia puede conducir a cambios de
55 postura, anomalías físicas y a una disminución de la movilidad. Se puede identificar la osteoporosis mediante medidas de la densidad mineral.
Tal como se usa en el presente, “osteopenia” se refiere a una calcificación disminuida o la densidad del hueso.
Tal como se usa en el presente documento, un “inhibidor de la catepsina” se refiere a un inhibidor de la cisteína proteasa. Las cisteína proteasas, tales como las catepsinas, están vinculadas a numerosas condiciones de enfermedad, incluyendo la artritis, la remodelación ósea, inflamación y metástasis tumoral. Los inhibidores de las catepsinas proteasas pueden inhibir la resorción osteoclástica del hueso inhibiendo la degradación de las fibras de colágeno y, por tanto, son útiles en el tratamiento de las enfermedades debidas a la resorción ósea, tales como la
65 osteoporosis. Se describen ejemplos de inhibidores de las catepsinas en Deaton, Current Topics en Medicinal Chemistry 5(16): 1639-1675 (2005), en las Patentes de los Estados Unidos con números 7.279.478, 7.279.472,
7.112.589 y 7.012.075, y en los documentos WO 01/49288 y WO 01/77073.
Tal como se usa en el presente documento, un inhibidor de la bomba de protones” se refiere a inhibidores de la ATPasa vacuolar osteoclástica. La ATPasa de protones que se encuentra en la membrana apical del osteoclasto se
5 ha notificado que juega un significativo papel en el proceso de la resorción ósea y es diana para el diseño de inhibidores de la resorción ósea, útil por lo tanto para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y las enfermedades metabólicas relacionadas (por ejemplo, véanse Niikura, Drug News Perspect. 19(3): 139-44 (2006), Visentin y col., J Clin Invest 106(2): 309-318 (2000) y Niikura y col., Br J of Pharmacology 142: 558-566 (2004)). Los inhibidores ilustrativos incluyen bafilomicina A1, SB242784, FR167356, FR177995, FR202126, FR133605 y NiK12192 [4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-benzamida] (Petrangolini y col., J Pharmacol Exp Ther 318 (3): 939-946 (2006).
Tal como se usa en el presente documento “activadores de PPAR!” se refiere a los activadores del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR!) que son conocidos en la técnica por inhibir la formación de
15 células de tipo osteoclastos y la resorción ósea (véase, por ejemplo Okazaki y col., Endocrinology 140: 5060-5065 (1999)). Los activadores de PPAR! ilustrativos incluyen las glitazonas, tales como ciglitazona, darglitazona, englitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, las tiazolinodionas (véase, por ejemplo, Yki-Järvinen, New Eng J Med 351(11): 1106-1118 (2004), netoglitazona, 15 desoxi-#12,14-prostaglandina J2 y los análogos, derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en el presente documento, “debilidad muscular” se refiere a la atrofia o pérdida de tejido muscular, que puede ser resultado de enfermedad o falta de uso (ausencia de ejercicio), Tal como se usa en el presente documento, caquexia incluye también la pérdida del tono muscular y atrofia neurogénica. La debilidad muscular está caracterizada por un debilitamiento, acortamiento, y pérdida del tejido muscular, producida a menudo por la
25 degradación de las proteínas miofibrilares contráctiles, actina y miosina (por ejemplo, véanse Hasselgren y col., Int’l J of Biochemistry & Cell Biology 37(10): 1932 (225); Lynch y col., Pharmacology & Therapeutics 113,(3): 461-487 (2007)).
Tal como se usa en el presente documento, “debilidad muscular crónica” se refiere a la pérdida de la masa muscular progresiva crónica 8es decir, persistente durante un largo periodo de tiempo) y/o el debilitamiento progresivo crónico y la degeneración del músculo.
Tal como se usa en el presente documento “caquexia” se refiere a la debilidad y a la pérdida de peso producida por una enfermedad o como un efecto secundario de la enfermedad. La caquexia cardiaca, que incluye el debilitamiento
35 de la proteína muscular del músculo cardiaco y esquelético, es una característica de la insuficiencia cardiaca congestiva. La caquexia debida a cáncer es un síndrome que se produce en pacientes con tumores sólidos y neoplasias hematológicas y se manifiesta por la pérdida de peso con agotamiento masivo del tejido adiposo y masa muscular magra. La caquexia se produce también en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La miopatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)y/o al debilitamiento/debilidad muscular es una manifestación clínica del SIDA relativamente común. Los individuos con miopatía asociada a VIH o debilitamiento o debilidad muscular experimentan normalmente una significativa pérdida de peso, debilitamiento muscular generalizado o proximal, doloroso a la palpación, y atrofia muscular.
Tal como se usa en el presente documento, “sarcopenia” se refiere a una enfermedad debilitante que aflige a las
45 personas mayores y a los pacientes crónicamente enfermos y que se caracteriza por la pérdida de la masa y la función muscular.
Tal como se usa en el presente documento, el término “obesidad” se refiere al estado de bienestar por encima del peso normal. Tradicionalmente, se considera que una persona es obesa si tiene más de un 20 por ciento sobre elpeso ideal. Se ha definido la obesidad por el National Institute of Health (NIH) como con un Índice de Masa Corporal (BMI) de 30 o superior. El peso en exceso debido a la obesidad es un significativo contribuyente a los problemas de la salud. Aumenta el riesgo de desarrollar numerosas enfermedades que incluyen, por ejemplo, la diabetes de tipo 2, tensión arterial elevada (hipertensión), ictus, ataque al corazón (infarto de miocardio), insuficiencia cardiaca, determinadas formas de cáncer, tales como cáncer de próstata y cáncer de colon, cálculos biliares y enfermedad de
55 la vesícula biliar (colecistitis), gota y artritis relacionada con gota, osteoartritis (artritis degenerativa) de las rodillas, caderas, y la parte posterior inferior, apnea del sueño y síndrome de Picwickian (obesidad, enrojecimiento de la cara, hiperventilación y somnolencia). Tal como se usa en el presente documento, el término “obesidad” incluye una cualquiera de las dolencias y enfermedades relacionadas con la obesidad anteriormente relacionadas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cáncer” o “enfermedad neoplásica” se refiere a un amplio grupo de neoplasmas malignos, en crecimiento o tumorales, producidos por una división celular anormal e incontrolada, e incluye carcinomas y sarcomas (Taber’s Cyclopedic Medical Dictionary, 14ª edición, 1983). Además de su crecimiento incontrolado, las células cancerosas invaden y destruyen los tejidos adyacentes y a menudo se metastatizan en nuevos sitios en el interior del cuerpo.
65 Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento del cáncer” o “tratamiento del cáncer” se refiere a la administración de un tratamiento a un mamífero afectado con una dolencia cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la dolencia cancerosa matando las células cancerosas, así como un efecto que da como resultado la inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer.
5 Tal como se usa en el presente documento, el término “perfil lípido” se refiere al colesterol total, a la lipoproteína de baja densidad (LDL), a la lipoproteína de alta densidad (HDL), la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), y a los triglicéridos en un sujeto. LDL, HDL y VDL son los tres tipos de lipoproteínas que se encuentran en la sangre, y representan normalmente los tipos de colesterol que se encuentran en la sangre (colesterol combinado con una proteína y triglicéridos).
Tal como se usa en el presente documento, el término “anemia” se refiere a la dolencia de tener menos del número normal de glóbulos rojos de la sangre o menos de la cantidad normal de hemoglobina en la sangre. Debido al menor número de glóbulos rojos de la sangre y a la reducida cantidad de hemoglobina, disminuye la capacidad de
15 transporte de oxígeno de la sangre. Un sujeto con anemia puede sentirse cansado y con fatiga fácilmente, aparece pálido, desarrolla palpitaciones y la respiración llega a ser usualmente corta. Existen muchas formas de anemia, que incluyen la anemia aplásica, la anemia de Fanconi, la esferocitosis hereditaria, la anemia ferropénica, la osteopetrosis, la anemia perniciosa, la enfermedad de células falciformes, la talasemia, el síndrome mielodisplásico, y una variedad de enfermedades de la médula ósea.
Tal como se usa en el presente documento, el término “depresión” se refiere a una enfermedad que implica al cuerpo, al humor y a los pensamientos, que afecta la manera en que la persona come y/o duerme y la manera donde uno siente sobre uno mismo y piensa acerca de esto. Los signos y síntomas de la depresión incluyen la pérdida de interés en las actividades, la pérdida de apetito, o la sobrealimentación, la pérdida de la expresión
25 emocional, una pérdida de ánimo, sensación de infelicidad, pesimismo, culpa o desesperanza, aislamiento social, fatiga, perturbaciones en el sueño, dificultades de concentración, recuerdos, o toma de decisiones, nerviosismo, irritabilidad, dolores de cabeza, trastornos digestivos o dolor crónico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “disfunción sexual” se refiere al deterioro de las respuestas emocionales o físicas asociadas con la actividad sexual, que incluyen los trastornos del deseo sexual, los trastornos en los orgasmos, y los trastornos de dolor sexual que pueden evitar que la actividad sexual sea atractiva para un individuo o producir un inadecuado funcionamiento sexual. La disfunción sexual incluye la ausencia de deseo sexual, la ansiedad acerca del comportamiento sexual, dificultad en llegar a la excitación, incapacidad para conseguir el orgasmo (anorgasmia), eyaculación precoz, disfunción eréctil, impotencia, frigidez, dispareunia, vaginismo y
35 dispareunia véase, por ejemplo American Society for Reproductive Medicine, "Sexual Dysfunction -Patient’s Fact Sheet" (1998)).
Tal como se usa en el presente documento, el término “disfunción sexual del varón” incluye impotencia, pérdida de libido, disfunción en el orgasmo (por ejemplo, eyaculación precoz o eyaculación retrógrada) y disfunción eréctil.
Tal como se usa en el presente documento, el término “disfunción eréctil” se refiere a un trastorno que implica la insuficiencia de un macho de mamífero para conseguir la erección, la eyaculación, o ambas. Los síntomas de la disfunción eréctil incluyen una incapacidad para conseguir o mantener una erección, insuficiencia eyaculadora, eyaculación precoz, o incapacidad para conseguir un orgasmo. Un aumento en la disfunción eréctil y en la disfunción
45 sexual pueden tener numerosas causas subyacentes, que incluyen, pero no se limitan a (1) envejecimiento, (b) una disfunción física subyacente, tal como trauma, cirugía, y enfermedad vascular periférica, y (3) efectos secundarios resultantes del tratamiento con fármacos, depresión y otros trastornos del SNC.
Tal como se usa en el presente documento, el término “disfunción sexual de la mujer” incluye disfunción en el deseo, excitación sexual, receptividad sexual, y orgasmo relacionado con perturbaciones en el clítoris, vagina, glándulas periuretrales, y otros puntos de estimulación de la función sexual. En particular, la modificación anatómica y funcional de dichos puntos de estimulación puede disminuir el potencial orgásmico en el cáncer de mama y en los pacientes de cáncer ginecológico. El tratamiento de la disfunción sexual de la mujer con un compuesto SARM proporcionado en el presente documento puede dar como resultado una mejora en el flujo sanguíneo, una mejora en
55 la lubricación, una sensación mejorada, una facilitación o una consecución del orgasmo, una reducción en el periodo refractario entre orgasmos, y mejoras en la excitación y el deseo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “libido” se refiere al deseo sexual.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hipogonadismo” se refiere a una dolencia resultante de o caracterizada por una actividad funcional anormalmente disminuida de las gónadas, con retraso del crecimiento y del desarrollo sexual.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cognición” se refiere al proceso del conocimiento,
65 específicamente el proceso de ser consciente, conocer, pensar, aprender y discernir. Tal como se usa en el presente documento, el término “humor” se refiere al temperamento o estado de la mente. Tal como se usa en el presente documento, el término “alteración” o alteraciones” se refiere a cualquier cambio con respecto a lo positivo o a lo negativo, en la cognición y/o el humor.
Tal como se usa en el presente documento, el término “pérdida de cabello” se refiere a la alopecia, o calvicie, tal 5 como en el tipo común de calvicie con patrón masculino. La pérdida de cabello afecta a hombres y mujeres.
Tal como se usa en el presente documento, “fragilidad se refiere a un estado de salud adverso, principalmente gerontológico, caracterizado por una baja reserva funcional, osteoporosis acelerada, cansancio fácil, disminución de la fuerza muscular, elevada susceptibilidad a la enfermedad y libido disminuida (véase, por ejemplo, Bandeen-Roche y col., The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 61: 262-266 (2006)).
Tal como se usa en el presente documento, “biodisponibilidad” se refiere a la velocidad y a la extensión a la cual la sustancia activa o el resto terapéutico se absorbe a partir de una forma farmacéutica y llega a estar disponible en el sitio de acción o alcanza la circulación sistémica. La “biodisponibilidad absoluta” de una forma farmacéutica dada es
15 compara con la de la siguiente administración intravenosa, que es por definición del 100%. La administración mediante una ruta diferente de la administración intravenosa generalmente es menor del 100%, debido a la lenta o incompleta absorción, o a la destrucción metabólica. Una “buena disponibilidad” es generalmente >50% y una “mala disponibilidad” generalmente es <20%.
Tal como se usa en el presente documento “actividad andrógena” se refiere a una actividad agonista del receptor de andrógeno (AR) en tejidos diana androgénicos, tales como la próstata y las vesículas seminales. Se demuestra normalmente la actividad andrógena por los aumentos en los pesos de la próstata y las vesículas seminales, que se aceptan en la técnica como indicaciones de la actividad andrógena (por ejemplo, véase Lemus y col., J Steroid Biochem Mol Biol 60(1-2): 121-129 (1997)).
25 Tal como se usa en el presente documento, el “efecto andrógeno” o los “efectos andrógenos” se refieren a producir o potenciar los rasgos de varón, e incluye producir efectos secundarios asociados con la administración de andrógenos esteroideos tales como testosterona. Estos efectos andrógenos adversos incluyen manifestaciones tales como el alargamiento de la próstata, acné, represión del colesterol de la lipoproteína de alta densidad (HDL), hirsutismo, virilización y masculinización.
Tal como se usa en el presente documento, “actividad anabólica” se refiere al aumento de la masa y/o de la resistencia de un tejido, tal como un tejido conectivo. El aumento en el peso en el músculo elevador del ano es indicativo de actividad anabólica, y se acepta en la técnica como un índice fiable de la actividad anabólica (por
35 ejemplo, véase Antonio y col., J Appl Physiol 87: 2016-2019 (1999)). La actividad anabólica en el hueso y en el músculo disminuye las tasas de fractura de huesos en un sujeto. Se puede evaluar la actividad anabólica de los compuestos proporcionados en el presente documento en el músculo evaluando la expresión de los subtipos de MHC en el músculo esquelético (véase, por ejemplo Wright y col., J Appl Physiol. 83(4): 1389-96 (1997)). Se puede evaluar la velocidad de formación del hueso, otra indicación de la actividad anabólica mediante la medida del nivel de osteocalcina. Se pueden determinar los niveles de osteocalcina en plasma utilizando cualquier método conocido en la técnica (véase, por ejemplo, Koyama y col., J Immunol Methods 139(1): 17-23 (1991)). Se encuentra comercialmente disponible un kit EIA de osteocalcina de rata de Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA).
Tal como se usa en el presente documento, “tejido conectivo” se refiere al tejido generalmente de origen
45 mesodérmico que está caracterizado por una matriz muy vascular y que forma las estructuras de soporte y de conexión del cuerpo. El tejido conectivo incluye fibras de colágeno, elásticas, y reticulares, músculo, tejido adiposo, cartílago, y hueso. El tejido conectivo ilustrativo incluye tejido adiposo, tejido areolar, sangre, hueso (incluyendo hueso esponjoso, hueso compacto, hueso cortical, hueso esponjoso y hueso trabecular), médula ósea, cartílago, colágeno, cutis, tejido elástico, endoneuro, fascia, ligamento, tejido conectivo mesenquimal, tejido conectivo mucoso, tejido óseo, perineuro, perimisio, submucosa y tendón.
Tal como se usa en el presente documento, “densidad mineral ósea” o “BMD” se refiere a la densidad de minerales (tales como calcio) en el hueso. BMD se determina utilizando unos rayos X especiales, barrido de tomografía computarizada (CT), o ultrasonidos. Esta información se utiliza para estimar la resistencia de los huesos, al
55 aumentar el contenido mineral del hueso aumenta la densidad del hueso y su resistencia. Cuando más denso sea el hueso, es menos probable que se rompa.
Tal como se usa en el presente documento “formas de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales. Cada dosificación unitaria incluye una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con, cuando se requiere, un vehículo, portador o diluyente farmacéutico. Los ejemplos de formas de dosificación unitarias incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, ampollas y jeringuillas, y disoluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite en agua. Se pueden envasar individualmente las formas de dosificación unitaria como se conoce en la técnica, tal como en
65 envases blíster. Se pueden administrar las formas de dosificación en fracciones o sus múltiplos.
Tal como se usa en el presente documento, “formas de dosificación múltiple” se refiere a una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un único recipiente que se van a administrar en una forma de dosificación unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosificación múltiple incluyen viales, frascos o comprimidos o cápsulas o recipientes de pintas (473,18 ml) o galones (3,79 l) de líquido que contienen el compuesto
5 activo. Por tanto, una forma de dosificación múltiple es un múltiplo de dosificaciones unitarias que no se ha segregado en el envasado.
Tal como se usa en el presente, “unión no específica” se refiere a una unión que permanece en la presencia de un exceso de un ligando específico sin marcar 8es decir, en el caso de un receptor de andrógeno, 1000 nM de
10 dihidrotestosterona sin marcar).
Tal como se usa en el presente documento “potencia” se refiere a la dosis de fármaco requerida para producir un efecto específico de una intensidad dada en comparación con el patrón de referencia.
15 Tal como se usa en el presente documento, el término “ABC” se refiere al área bajo la curva de la concentración de plasma frente al tiempo y se puede usar como una métrica para la extensión de la exposición de una composición farmacéutica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “exposición” se refiere a la ABC y el término “exposición total” 20 se refiere a la ABC0-∃.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ABC0-∃ ” o “ABC0-inf” se refiere al área bajo la curva de la concentración frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (extrapolado). Se puede calcular la ABC0-∃ como ABC0-∃ se puede calcular como ABC0-1 + (Ct/ Kel) donde Ct es el cálculo en el tiempo t.
25 Tal como se usa en el presente documento, el término “ABC0-t” se refiere al área bajo la curva de la concentración desde la concentración a tiempo cero a la concentración a tiempo menos de cero (última medible). Se puede utilizar la regla trapezoidal lineal para calcular la ABC0-t -.
30 Tal como se usa en el presente documento, el término “ABCx” se refiere al área bajo la curva de la concentración frente al tiempo desde el tiempo cero a las x horas después de la dosis. Por tanto, ABC6 se refiere al área bajo la curva de la concentración frente al tiempo desde el tiempo cero a las 6 horas después de la administración y ABC24 se refiere al área bajo la curva de la concentración frente al tiempo desde el tiempo cero a las 24 horas después de la administración.
35 Tal como se usa en el presente documento, el término “CMAX” se refiere a la máxima (pico) concentración en plasma observada.
Tal como se usa en el presente documento, el término “CMIN” se refiere a la mínima concentración en plasma 40 observada, que también se puede referir a través de la concentración.
Tal como se usa en el presente documento, el término “TMAX” se refiere al tiempo para alcanzar la máxima (pico) concentración en plasma observada CMAX.
45 Tal como se usa en el presente documento, el término “vida media aparente” o “t1/2” se refiere al tiempo aparente requerido para metabolizar o eliminar la mitad de la cantidad de un fármaco u otra sustancia administrada a un organismo.
B. Compuestos
50 Se proporcionan en el presente documento compuestos que tienen una estructura de Fórmula I:
Fórmula I Fórmula II Fórmula III
donde R1 es halógeno, pseudohalógeno, alquilo inferior sustituido de manera opcional, haloalquilo o NO2 sustituido de manera opcional; R2 es hidrógeno, halógeno, pseudohalógeno, alquilo inferior sustituido de manera opcional u haloalquilo inferior sustituido de manera opcional; R3 es hidrógeno, halógeno, pseudohalógeno, alquilo inferior sustituido de manera opcional o haloalquilo inferior sustituido de manera opcional, R4 es halógeno o haloalquilo inferior; y R5 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, y sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables.
5 R1 puede ser haloalquilo inferior o halógeno; R2 puede ser hidrógeno o alquilo inferior; R3 puede ser hidrógeno o alquilo inferior; R4 puede ser CF3 o halógeno; y R5 puede ser alquilo C1 a C4 o haloalquilo C1 a C4; y sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, R1 es CF3, F, o Cl; R2 es H o metilo; R3 es H o metilo, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Para cualquiera y todas las realizaciones, se pueden seleccionar sustituyentes de entre un subconjunto de las alternativas relacionadas.
15 En determinadas realizaciones, R1 es CF3. En determinadas realizaciones, R1 es F o Cl. En determinadas realizaciones, R1 es F. en determinadas realizaciones, R1 es Cl.
En determinadas realizaciones, R2 es H. en determinadas realizaciones, R2 es metilo.
En determinadas realizaciones, R3 es H. en determinadas realizaciones, R3 es metilo. R4 puede ser Cl. R4 puede ser CF3.
R5 puede ser metilo o etilo. R5 puede ser metilo. R5 puede ser etilo. R5 puede ser CF3.
25 Los compuestos descritos en el presente documento incluyen:
R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo; R,R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5-metilpirrolidinil)-2-trifluorometil-benzonitrilo; R,R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5-metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)-metilpirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)-metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo; R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo;
35 R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-cloro-3-metilbenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-cloro-3-metilbenzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo; 3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)benzonitrilo; 2-fluoro-3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-pirrolidin-1-il)benzonitrilo; 2-fluoro=3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrilo; 2-fluoro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)benzonitrilo;
45 2-cloro-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-pirrolidin-1-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrilo; 2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)benzonitrilo; (3R)-10-cloro-3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2(R)-hidroxipropil)-3,4-dihidro-2H [1,4]oxazino[2,3-f]quinolin-8(7H)-ona; (3R)-10-cloro-3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2(R)-hidroxipropil)-3,4-dihidro-2H [1,4]oxazino[2,3-f]quinolin-8(7H)-ona; (3R)-10-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2(R)-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona; (3R)-10-cloro-3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2(S)-hidroxipropil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin-8(7H)-ona; (3R)-10-cloro-3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2(S)-hidroxipropil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin-8(7H)-ona;
55 (3R)-10-cloro-4-(3,3,3-trifluoro-2(S)-hidroxipropil)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona; (3R)-3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2(R)-hidroxipropil)-10-(trifluoromcthil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona; (3R)-3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2(R)-hidroxipropil)-10-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona; (3R)-4-(3,3,3-trifluoro-2(R)-hidroxipropil)-3,10-bis(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona; (3R)-3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2(S)-hidroxipropil)-10-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona;
65 (3R)-3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2(S)-hidroxipropil)-10-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona; (3R)-4-(3,3,3-trifluoro-2(S)-hidroxipropil)-3,10-bis(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinolin8(7H)-ona; (R)-10-cloro-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino-[2,3-f]-quinolin-8(7H)-ona; (R)-10-cloro-3-etil-4-(-2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]-quinolin-8(7H)-ona; y
5(R)-10-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]-oxazino[2,3-f]quinolin-8(7H)-ona;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Estos compuestos son SARM debido a que presentan selectividad tisular. En algunas realizaciones, el tejido diana
10 es tejido conectivo. En algunas realizaciones, el tejido diana es músculo. En algunas realizaciones, el tejido diana es hueso. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento tienen actividad anabólica y promueven la formación y/o el crecimiento de tejido. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden demostrar actividad agonista completa en el tejido conectivo sin efectos andrógenos adversos. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento
15 pueden demostrar actividad agonista en el músculo, dando como resultado un aumento o una mejora en la masa muscular y en la fuerza del músculo sin efectos andrógenos adversos. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden demostrar actividad agonista completa en el hueso, dando como resultado un aumento o una mejora en la densidad y la resistencia del hueso sin efectos andrógenos adversos. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos SARM proporcionados en el presente documento tienen utilidad en
20 el tratamiento de dolencias que son remediadas por la actividad anabólica (por ejemplo, revirtiendo la pérdida de tejido conectivo),
Los compuestos proporcionados en el presente documento son también compuestos de unión selectiva al receptor de andrógeno, debido a que se unen a cualquier porción de un receptor de andrógeno con una afinidad mayor que
25 cuando se unen a un receptor no andrógeno, tal como, pero sin limitarse a, un receptor de progesterona (PR), receptor de estrógeno (ER), receptor de glucocorticoides (GR) receptor de mineralcorticoides (MR), receptor de ácido retinoico (RAR), receptor rexinoide (RXR), o receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR). La elevada selectividad por el receptor de andrógeno significa que es improbable que los compuestos no tengan actividad receptora diana.
30 Por ejemplo, el compuesto 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-pirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo (Compuesto 102) es un potente agonista de AR con selectividad tisular y es muy selectivo para el receptor de AR. Se ha mostrado que esta biodisponible de forma oral en múltiples especies animales, incluyendo los monos, lo que indica una buena biodisponibilidad en seres humanos. Basándose en su vida media en plasma, se puede formular para la
35 administración como fármaco una o dos veces al día. Ha mostrado una buena tolerancia y seguridad en un estudio de toxicología de múltiples dosis. Es negativo para la genotoxicidad en ensayos in vitro.
Determinados compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir como estereoisómeros, incluyendo los isómeros ópticos. Se pretende que la presente divulgación incluya todos los estereoisómeros y las
40 mezclas racémicas de dichos estereoisómeros así como de los enantiómeros individuales que se pueden separar de acuerdo con cualquiera de los numerosos métodos convencionales que se conocen en la técnica. Estos métodos incluyen la cromatografía quiral, la derivatización con un auxiliar quiral seguida por la separación mediante cromatografía o cristalización, y la cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas.
45 C. preparación de los compuestos
Se proporcionan en el presente documento métodos para preparar moduladores del receptor de andrógeno de fórmulas I. En determinadas realizaciones, se pueden sintetizar los compuestos proporcionados en el presente documento utilizando los siguientes esquemas de síntesis. En cada uno de los Esquemas, los grupos R
50 corresponden a las definiciones descritas anteriormente.
1. Esquema I – Preparación de Compuestos de Fórmula I
El esquema I describe la preparación de compuestos de Fórmula I (mostrada como la Estructura 3 en el Esquema I).
En el Esquema I, los compuestos de Estructura 1 están bien comercialmente disponibles o bien se preparan
5 fácilmente mediante métodos conocidos. Por ejemplo, están comercialmente disponibles 4-fluoro-2-(trifluorometil) benzonitrilo (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Cat. Nº B20617), 2,4-difluorobenzonitrilo (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Nº de Cat. A14113) 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Nº de Cat. A15478) y 2,4-difluoro-3metilbenzonitrilo (Fluorochem Ltd -Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, Nº de Cat. 033815).
10 Se puede preparar 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo utilizando los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (1 g) y TMEDA (1,13 ml) en THF (10 ml) se enfriaron a -78º C, bajo nitrógeno. Se añadió sec-butilitio (1,3 M en ciclohexano, 8,54 ml) durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de -70º C. A continuación se agitó la mezcla a -78º C durante 2,5 h. Se añadió yoduro de metilo (0,5 ml) y la mezcla se dejó calentar a 15º C, durante 35 min. La reacción se detuvo rápidamente con una disolución saturada acuosa de cloruro
15 de amonio y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto (1,28 g).
Se puede sintetizar también 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo añadiendo 3-bromo-2-cloro-6-fluorotolueno (173 mg, 0,78 mmol), cianuro de cinc (91 mg, 0,78 mmol), tetrakis-(trifenilfosfino)paladio (0) 827 mg, 23 Tmol) y DMF (1 ml) a 20 un vial, y después cerrar herméticamente el vial, irradiando la mezcla durante 150 s a 200º C en un horno microondas. A continuación se añadió dietil éter (30 ml) y la mezcla de reacción se lavó con sulfato de magnesio (disolución al 4%, 3 X 20 ml) seguido por salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó y evaporó. El producto se purificó de forma adicional mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo
(9.19 proporcionando un sólido de color blanco.
25 4-Fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Compuesto 1 del esquema I con el flúor en la posición 4) se sintetizó mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (1,22 g, disponible de Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Nº de Cat. B20617) y se añadió TMEDA (1,13 ml) en THF (10 ml) se enfriaron a -78°C, con nitrógeno. Sec-butilitio (1,3 M en ciclohexano, 8,54 ml) durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo
30 de -70º C. La mezcla se agitó a -78º C durante 2,5 h. se añadió yoduro de metilo (0,5 ml) y la mezcla se dejó calentar a 15º C, durante 35 min. La reacción se detuvo rápidamente con una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó de forma adicional mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo (9:1) dando un sólido de
35 color blanco.
Los compuestos de las estructuras 2 y 4 se preparan a partir de D-prolina o ácido D-piroglutámico. Por ejemplo, (R)2,2,2-trifluoro-1-(pirrolidin-2-il)etanol (Compuesto 2, Esquema I, R3 = hidrógeno) se preparó mediante oxidación del D-prolinol (compuesto 4, Esquema I, R3 = hidrógeno) para dar como resultado D-prolinaldehído (véase, por ejemplo,
40 Smith y col., March’s Advanced Organic Chemistry, 6ª ed., Wiley, NJ, 2007, p. 1715-1728). El D-prolinaldehído resultante se hizo reaccionar con CF3-TMS (trimetil (trifluorometil)-silano) para dar como resultado el (R)-2,2,2trifluoro-1-(pirrolidin-2-il) etanol (véase, por ejemplo., Prakash y col., J. Am. Chem. Soc. 111: 393, 1989).
2,2,2-Trifluoro-1-((2R,5R)-5-metilpirrolidin-2-il)etanol (Compuesto 2, Esquema I, R3 = metilo) se preparó mediante oxidación de ((2R,5R)-5-metillpirrolidin-2-il)metanol (compuesto 4, Esquema I, R3 = metilo) para dar como resultado el aldehído resultante (2R,5R)-5-metilpirrolidina-2-carbaldehído (véase, por ejemplo., Smith y col., March’s Advanced Organic Chemistry, 6ª ed., Wiley, NJ, 2007, p. 1715-1728). El aldehído resultante se hace reaccionar con CF3-TMS
5 (trimetil(trifluorometil)silano) para dar como resultado 2,2,2-trifluoro-1-((2R,5R)-5-metilpirrolidin-2-il)etanol (véase, por ejemplo., Prakash y col., J. Am. Chem. Soc. 111: 393, 1989
(R)-Pirrolidin-2-ilmetanol (Compuesto 4, Esquema I, R3 = hidrógeno) se conoce también como D-prolinol, que está disponible de Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI, Nº de Cat. 81744. (R)-pirrolidin-2-ilmetanol se preparó reduciendo la D
10 prolina con LiAlH4 (véase, Smith y col., March’s Advanced Organic Chemistry, 6ª ed., Wiley, NJ, 2007, p. 1805-1806; véase también, Dei y col., Bioorg. Med. Chem. 11: 3153-3164 (2003)).
((2R,5R)-5-Metilpirrolidin-2-il)metanol (Compuesto 4, Esquema I, R3 = metil) se preparó protegiendo (R)-(-)-5(hidroximetil)-2-pirrolidinona (disponible de Sigma Aldrich, Milwaukee, WI Nº de Cat. 366358) en el átomo de 15 nitrógeno con un grupo protector adecuado, tal como un grupo protector Boc, para dar como resultado, por ejemplo, (2R,5R)-terc-butil-2-formil-5-metilpirrolidina-1-carboxilat (véase, por ejemplo, Wuts y col., Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª ed., Wiley, NJ, 2007, p. 725-727). El compuesto resultante se trató con MeLi o MeMgX, donde X es Cl o Br (véase, por ejemplo, Smith y col., March’s Advanced Organic Chemistry, 6ª ed., Wiley, NJ, 2007,
p. 1300-1309), seguido por hidrogenación (véase, por ejemplo, Smith y col., March’s Advanced Organic Chemistry,
20 6ª ed., Wiley, NJ, 2007, p. 1053-1062) y escisión del grupo protector de nitrógeno (véanse, por ejemplo, Wuts y col., Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª ed., Wiley, NJ, 2007, p. 727-735) para dar como resultado ((2R,5R)-5-metilpirrolidin-2-il)-metanol.
La reacción de acoplamiento catalizada por paladio o la reacción de desplazamiento mediada por bases de los
25 compuestos de estructura 1 y de los derivados de pirrolidina de Estructura 2 proporcionan productos de Estructura 3 en una mezcla de dos diastereómeros que se separan para dar los productos finales. De forma alternativa, se obtuvieron los intermedios de Estructura 5 en las condiciones de reacción similares utilizando la Estructura 4 y se oxidaron a los aldehídos de Estructura 6. El tratamiento de los aldehídos con TMS-CF3 seguido por la separación de los diastereómeros conduce a los productos finales de Fórmula I (mostrada como la Estructura 3 en el Esquema I).
2. Preparación de los compuestos de Fórmula II
a. Esquema II – compuestos de Fórmula II donde R4 es CF3
35 El Esquema II describe la preparación de compuestos de Fórmula II donde R4 es CF3 (mostrada como la Estructura 15 en el esquema II). En el Esquema II, se prepararon los intermedios de Estructura 14 (R5 = Me, Et) a partir del compuesto 12 mediante un método conocido descrito en el documento US 7.214.690, que se incorpora en el presente documento en su totalidad.
El proceso representado gráficamente en el Esquema II comienza con la ciclación de Knorr de un derivado de fenilendiamina, por ejemplo, 5-cloro-1,3 fenilendiamina (Estructura 7) con un β-cetoéster, o su correspondiente 5 hidrato o hemiacetal, por ejemplo 4,4,4-trifluoroacetato de etilo, para dar como resultado la correspondiente (1H)quinolin-2-ona (véase Jones, Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky & Rees, eds., Pergamon, Nueva York, Vol. 2, chap. 2.08, pp 421-426 (1984). La reducción del grupo haluro se puede conseguir mediante reducción química con, por ejemplo, un catalizador metálico, por ejemplo, Pd-C al 10%, en una atmósfera de hidrógeno, para dar como resultado un compuesto de Estructura 8. La conversión del anillo de anilina en un anillo de fenol se puede
10 efectuar mediante el tratamiento de la Estructura 8 con un agente diazotizante, por ejemplo, nitrito de sodio en ácido sulfúrico, para dar como resultado un compuesto de Estructura 9. La bromación del anillo de fenol con un reactivo de bromación, por ejemplo N-bromosuccinimida en presencia de una base, por ejemplo diisopropilamina, da como resultado un compuesto de Estructura 10 (véase, por ejemplo, Fujisaki y col., Bull. Chem. Soc. Jpn. 66: 1576-1579 (1993).
15 Se puede conseguir la protección selectiva del oxígeno fenólico mediante el tratamiento de la Estructura 10 con un haluro de alquilo, por ejemplo, bromuro de bencilo, en presencia de una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, para dar como resultado el correspondiente éter. La protección del anillo de piridina, con, por ejemplo, yoduro de isopropilo; mediada por una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, da como resultado el correspondiente iminoéter
20 (Estructura 11). Se puede llevar a cabo la hidrólisis selectiva del éter fenólico mediante la hidrólisis ácida, con, por ejemplo, una mezcla 1:1 de ácido metanosulfónico y ácido acético, para dar como resultado un compuesto de Estructura 12.
El compuesto de estructura 14 se preparó mediante la alquilación del oxígeno fenólico de la Estructura 12 por el
25 tratamiento con un aminoalcohol protegido 13. Por ejemplo (R)--N-t-boc-2-aminoalcan-1-ol (13, R5 =Me o Et) se hizo reaccionar con el compuesto de Estructura 12 bajo las condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo, en presencia de una base, por ejemplo, N-metilmorfolina, para dar como resultado el correspondiente producto de Mitsunobu. La eliminación del grupo protector del t-butoxicarbonilo se puede llevar a cabo mediante la hidrólisis ácida, con, por ejemplo, ácido trifluoroacético. Se puede conseguir el cierre de la amina con el haluro aromático mediante el tratamiento con un metal de transición, por ejemplo Pd2(dba)3 en presencia de
5 un ligando, por ejemplo, BINAP, y una base, por ejemplo, t-butóxido de sodio, para dar como resultado un compuesto de Estructura 14 (véase, Wagaw y col., J. Am. Chem. Soc. 119: 8451-8458 (1997)).
De forma alternativa, se preparó el intermedio 14 mediante la O-alquilación del compuesto 12 con un trifluorometilepóxido quiral seguido por la formación de acetato para dar el intermedio 16. La aminación catalizada
10 por paladio del bromoarilo 16 seguida por la ciclación intramolecular da como resultado el intermedio 14. La Nalquilación de los intermedios de estructura 14 con un trifluorometilepóxido quiral seguida por la hidrólisis ácida proporciona los productos finales de Fórmula II (Estructura 15 en el esquema II) de una manera estereoselectiva.
b. Esquema III – compuestos de Fórmula II donde R4 es Cl
15 El esquema III describe la preparación de compuestos de Fórmula II donde R4 es Cl (mostrada como la Estructura 20 en el Esquema III). En el esquema III, el tratamiento del 5-cloro-1,3-diaminobenceno (Alfa Aesar, Ward Hill, Nº de Cat. L06485) con malonato de etilo seguido por hidrogenación para eliminar el 5-cloro y cloración con POCl3 proporciona el intermedio 17. La diazotación seguida por hidrólisis, la bromación, y la formación de isopropil éter
20 proporcionan el intermedio 18. La O-alquilación del compuesto 18 seguida por una reacción de acoplamiento de amino intramolecular da como resultado los intermedios de la Estructura 19. La n-alquilación con un epóxido quiral seguida por una hidrólisis ácida proporciona los productos finales de Fórmula II donde R4 es Cl (Estructura 20 en el Esquema III).
3. Esquema IV – Preparación de los Compuestos de Fórmula III
El Esquema IV describe la preparación de los compuestos de Fórmula III (mostrada como la Estructura 20 en el 30 esquema IV).
En el esquema VI, el tratamiento del 5-cloro-1,3-diaminobenceno (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Nº de Cat. L06485) con malonato de etilo seguido por la hidrogenación para eliminar el 5-cloro y la cloración con POCl3 proporciona el
5 intermedio 17. La diazotación seguida por hidrólisis, la bromación, y la formación de isopropil éter proporciona el intermedio 18. La O-alquilación del compuesto 18 seguida por la reacción de acoplamiento del amino intramolecular da como resultado los intermedios de la estructura 19. El tratamiento de los intermedios 19 con TFA y borohidruro de sodio genera los compuestos de Fórmula III (que se muestra como la Estructura 21 en el esquema IV).
10 D. Algunas indicaciones
El tratamiento de andrógenos se ha utilizado para tratar una variedad de trastornos masculinos tales como trastornos reproductivos e hipogonadismo masculino primario o secundario. Se han investigado numerosos agonistas de AR naturales o sintéticos para el tratamiento de los trastornos musculoesqueléticos, tales como la
15 enfermedad ósea, los trastornos hematopoyéticos, las enfermedades neuromusculares, las enfermedades reumatológicas, la enfermedad debilitante, y el tratamiento de sustitución hormonal (HRT), tal como la deficiencia de andrógenos de la mujer. Además, se utilizan antagonistas de AR, tales como flutamida y bicalutamida para tratar el cáncer de próstata
20 El progreso de la terapia de andrógenos ha sido limitado por la incapacidad de separar las actividades andrógenas deseables de las indeseables o de los efectos secundarios limitantes de la dosis. Recientes avances en el desarrollo de los moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) que presentan selectividad tisular en la dirección del receptor de andrógeno eliminando a la vez los efectos secundarios indeseados (véase, por ejemplo Negro-Vilar,
A. JCE&M 54(10): 3459-62 (1999); Reid y col., Investigational New Drugs 17: 271-284 (1999)). Por ejemplo, el
25 compuesto LG 120907, un antagonista de AR no esteroideo, ha mostrado, en ratas, haber reducido los efectos antagonistas sobre el eje hipotalámico y sobre la libido (tasa reproductiva) en comparación con otros antagonistas de AR utilizados clínicamente, tales como Casodex, y se ha caracterizado como un modulador selectivo del receptor de andrógeno para el tratamiento del cáncer de próstata (véase, por ejemplo Gao y col., Pharmaceutical Research 23(8): 1641-1658 (2006)). Se han identificado en la técnica otros SARM y usos de los mismos (véase, por ejemplo
30 La Solicitud de Patente de los Estados Unidos. US2007254875 y las patentes de los Estados Unidos con números. 7.301.026; 7.291.673; 7.288.553; 7.268.232; 7.268.153; 7.253.210; 7.217.720; 7.214.804; 7.214.693; 7.214.690; 7.205.437; 7.186.838; 7.026.500; 7.022.870; 6.998.500; 6.995.284; 6.960.474; 6.899.888; 6.838.484; 6.569.896 y 6.492.554; Thevis y col., Rapid Commun Mass Spectrom. 21(21): 3477-3486 (2007); Kilbourne y col., Curr Opin Investig Drugs. 8(10): 821-829 (2007); Higuchi y col., Bioorg Med Chem Lett. 17(19): 5442-5446 (2007); Zhang y
35 col., J Med Chem. 50(16): 3857-3869 (2007); Gao y co; Drug Discov Today. 12(5-6): 241-248 (2007); Omwancha y col., Curr Opin Investig Drugs. 7(10): 873-881 (2006); Kazmin y col., Mol Endocrinol. 20(6): 1201-1217 (2006); Segal y col., Expert Opin Investig Drugs. 15 (4): 377-387 (2006); Cadilla y col., Curr Top Med Chem. 6(3): 245-270 (2006); Chen y col., Mol Interv. 5(3): 173-188 (2005); Buijsman y col., Curr Med Chem. 12(9): 1017-1075 (2005); Brown y col., Endocrinology 145(12): 5417-5419 (2004); Chen y col., J Pharmacol Exp Ther. 312(2): 546-553 (2005);
40 Marhefka y col; J Med Chem. 47(4): 993-998 (2004); y Yin y col., J Pharmacol Exp Ther. 304(3): 1334-1340 (2003)).
Este tipo de ligandos demuestra mejores perfiles farmacocinéticos y de especificidad que los otros tratamientos esteroideos. En particular, los SARM no esteroideos presentan beneficio terapéutico pero no presentan los afectos andrógenos asociados con otros tratamientos esteroideos. Estos efectos andrógenos adversos incluyen
45 manifestaciones tales como el alargamiento de la próstata, acné, represión del colesterol de la lipoproteína de alta densidad (HDL), virilización y masculinización.
Los compuestos proporcionados en el presente documento son SARM. Los compuestos proporcionados en el presente documento demuestran la capacidad de presentar su actividad sobre el receptor de andrógeno de una manera selectiva del tejido. Esta selectividad tisular permite a los compuestos proporcionados en el presente documento funcionar como un agonista en algunos tejidos, no teniendo a la vez efecto o incluso un efecto
5 antagonista en otros tejidos. La base molecular para esta actividad selectiva de tejido no se entiende completamente. Sin estar limitado a ninguna explicación concreta, los ligandos concretos sitúan receptores nucleares en diferentes. Estos estados dictan la capacidad de los coactivadores, correpresores, y otras proteínas de ser reclutadas por el receptor nuclear. La combinación de diferentes receptores nucleares, coactivadores, correpresores, y otras proteínas son los factores de transcripción génica que se piensa que modulan los efectos selectivos de tejido. Algunos de los SARM presentan propiedades anabólicas agonistas y propiedades andrógenas antagonistas. Los compuestos proporcionados en el presente documento tienen actividad de construcción anabólica, tal como en el músculo y el hueso, sin efectos secundarios andrógenos no deseados sobre la mayor parte de otros tejidos y las glándulas sebáceas de la piel.
15 Los compuestos proporcionados en el presente documento son moduladores selectivos del tejido del receptor de andrógeno. En un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden utilizar para activar la función del receptor de andrógeno en un sujeto, y en particular para activar la función del receptor de andrógeno en el hueso y/o el tejido muscular y bloquear o inhibir (antagonizar) la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo masculino o en el útero de un individuo femenino.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan actividad antagonista en los tumores dependientes de hormonas, sin presentar a la vez actividad, o en algunas realizaciones, actividad agonista, frente a otros tejidos no tumorales que contienen el receptor de andrógeno. Tal como se describe a continuación, estos SARM se pueden utilizar para tratar numerosas dolencias mediadas por el receptor de
25 andrógeno, que incluyen el tratamiento de los tumores dependientes de hormonas que contienen AR, tal como cáncer de próstata, en pacientes, inhibiendo el crecimiento del tumor y mitigando a la vez los efectos secundarios tales como la debilidad muscular, la caquexia, la disfunción sexual tal como la pérdida de libido, la osteoporosis y la ginecomastia.
Los compuestos proporcionados en el presente documento presentan normalmente afinidad de unión micromolar o submicromolar por el receptor de andrógeno. Los compuestos proporcionados en el presente documento demuestran actividad agonista o antagonista de AR, tal como se ha evidenciado por su actividad en los ensayos agonistas y antagonistas de AR normalizados, tal como el ensayo de transfección simultánea descrito en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en el presente documento demuestran una potencia 35 (CE50) de 1 μM o menos en el ensayo de transfección simultánea descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento demuestran una potencia (CE50) de 100 nM o menos. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento demuestran una potencia (CE50) de 50 nM o menos. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento demuestran una potencia (CE50) de 10 nM o menos. Los compuestos proporcionados en el presente documento demuestran también una eficacia del 50% o superior en un ensayo agonista de AR normalizado. Los compuestos proporcionados en el presente documento son por tanto útiles en el tratamiento de mamíferos que padecen de trastornos relacionados con la función del receptor de andrógeno. Se administran al sujeto cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento, o de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratar los trastornos relacionados con la función del
45 receptor de andrógeno, tales como, deficiencia de andrógenos, trastornos que pueden ser mejorados por la sustitución de andrógenos, o que se pueden mejorar mediante la sustitución de andrógenos, o para tratar los trastornos que son sensibles al tratamiento con un antiandrógeno. El tratamiento se efectúa mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de uno de los compuestos proporcionados en el presente documento a un sujeto que necesita de dicho tratamiento. Además, estos compuestos son útiles como ingredientes en composiciones farmacéuticas solos o en combinación con otros principios activos.
En determinadas realizaciones, los compuestos y/o composiciones proporcionados en el presente documento se usan para la prevención, el tratamiento o la mejora de uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor de andrógeno. Las enfermedades y trastornos que se tratan incluyen los
55 producidos por la deficiencia de andrógenos y/o los que se pueden mejorar mediante la administración de andrógenos, así como aquellos cuya etiología implica hiperactividad del receptor de andrógeno y aquellos que se pueden mejorar mediante la administración de antiandrógenos.
Los trastornos, enfermedades o dolencias que están producidos por deficiencia o hipoactividad de andrógenos o subsensibilidad del receptor de andrógenos, o que se pueden mejorar mediante la sustitución de andrógenos o que son sensibles al tratamiento con un agonista de AR, incluyen, pero no se limitan a, envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer; anemias, tales como, por ejemplo, anemia aplásica; anorexia, artritis, que incluye artritis inflamatoria, artritis reumatoide, osteoartritis y gota; arterioesclerosis; aterioesclerosis, enfermedad ósea, que incluye enfermedad ósea metastásica; daño o fractura ósea, tal como acelerando la reparación de la fractura ósea y/o 65 estimulación de los osteoblastos y/o la estimulación de la remodelación del hueso y/o la estimulación del crecimiento del cartílago; obstáculos a la osteogénesis; reducción de la masa ósea, densidad o crecimiento; debilitamiento del hueso, tal como el inducido por la administración de glucocorticoides, deterioro musculoesquelético (por ejemplo, en personas mayores); caquexia; cáncer, que incluye cáncer de mama y osteosarcoma; disfunción cardiaca (por ejemplo, asociada con enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva); cardiomiopatía; efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; enfermedad de Crohn; retraso 5 del crecimiento vinculado con la enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto; síndrome del intestino irritable; síndrome inflamatorio del intestino; colitis ulcerosa, declive y deterioro cognitivo, demencia, pérdida de memoria a corto plazo, contracepción (masculina y femenina); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis crónica; disminución de la función pulmonar; enfisema, disminución de la libido en hombre y mujer; depresión, nerviosismo, irritabilidad y/o estrés; reducción de la energía mental baja autoestima (por ejemplo, motivación / asertividad), dislipidemia; disfunción eréctil, fragilidad, declive funcional relacionado con la edad (“ARFD”) en personas mayores; deficiencia en la hormona de crecimiento; trastornos hematopoyéticos; sustitución hormonal (en hombre y mujer); hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensión; hiperandrogenemia, hipogonadismo (que incluye primario y secundario); hipotermia (que incluye hipotermia tras anestesia); impotencia; resistencia a la insulina; diabetes de tipo 2; lipodistrofia (que incluye sujetos que toman tratamientos contra el VIH o 15 el SIDA tales como inhibidores de la proteasa); menopausia masculina; síndrome metabólico (síndrome X); pérdida de la fuerza y/o función muscular (por ejemplo, en personas mayores), distrofias musculares; pérdida de músculo tras cirugía (por ejemplo, rehabilitación postquirúrgica); atrofia muscular (por ejemplo, debida a la inactividad física, reposo en cama o reducción de las condiciones de soporte de peso tales como microgravedad), enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuromusculares; disminución en el recuento de placas, trastornos en la agregación plaquetaria; obesidad, osteoporosis, osteopenia; osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteocondrodisplasias, enfermedad periodontal; síndrome premenstrual, síntomas postmenopáusicos en la mujer; síndrome de Reaven; enfermedad reumatológica; sarcopenia, disfunción sexual masculina y femenina (por ejemplo, disfunción eréctil, disminución del impulso sexual, bienestar sexual, disminución de la libido); estatura fisiológicamente corta, que incluye deficiencia en la hormona del crecimiento en niños y estatura corta asociada con
25 enfermedad crónica y retraso en el crecimiento asociado con obesidad; daño en la dentición (tal como mediante aceleración de la reparación o el crecimiento de los dientes); trombocitopenia; sequedad vaginal; vaginitis atrófica; disfunción ventricular, debilitamiento; que incluye debilitamiento secundario debido a fracturas y debilitamiento vinculado con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, caquexia debida a cáncer, daño en la zona renal y de traumas, estado catabólico crónico (por ejemplo, coma), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia), quimioterapia, esclerosis múltiple u otros trastornos degenerativos.
Los compuestos proporcionados en el presente documento que demuestran actividad agonista de AR se pueden usar también para estimular la liberación pulsada de la hormona del crecimiento; para mejorar la resistencia del
35 hueso, la fuerza y el tono muscular; para reducir la grasa subcutánea en un sujeto, para potenciar el rendimiento7resistencia ósea y muscular; para aumentar el rendimiento atlético, para atenuar o invertir las respuestas catabólicas de las proteínas tras el trauma (por ejemplo, la inversión del estado catalítico asociado con cirugía, insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca, daño en la zona renal, cáncer, EPOC); para mejorar la calidad del sueño y una disminución en la latencia REM, para tratar la disminución de los niveles de testosterona relacionados con la edad en hombre; para modificar el perfil lípido, y para el tratamiento de sustitución hormonal, tales como la deficiencia de andrógenos femenina y el declive de andrógenos masculino.
Los SARM pueden actuar como antagonistas en tejidos específicos, y por tanto son útiles para tratar las dolencias donde existe una elevada concentración de andrógenos o la actividad produce síntomas. Se pueden usar 45 compuestos proporcionados en el presente documento para tratar dolencias cuya etiología implica hiperactividad del receptor de andrógeno o que son sensibles al tratamiento con una antagonista de AR. Dichas dolencias incluyen, pero no se limitan a, acantosis nigricans, acné, hiperandrogenismo adrenal, alopecia androgenética (calvicie de patrón masculino), adenomas y neoplasias de la próstata (por ejemplo, cáncer de próstata metastásico avanzado), hiperplasia de próstata benigna, cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, vejiga, endometrio, pulmón (cáncer de pulmón microcítico), páncreas, próstata, que incluye cáncer de próstata dependiente de andrógenos, y piel), bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica (SFC), mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, contracepción; contrarrestación de la preeclampsia, eclampsia del embarazo y parto prematuro, retraso en la cicatrización; eritrocitosis; diabetes gestacional; hirsutismo; hiperinsulinemia que incluye nesidioblastosis; hiperandrogenismo; hipercortisolismo; síndrome de Cushing, hiperpilosidad; infertilidad; células neoplásicas que contienen el receptor de
55 andrógeno, tales como es el caso de los cánceres de mama, cerebro, piel, ovarios, vejiga, linfáticos, de hígado y de riñón; irregularidad menstrual; hiperandrogenismo de ovarios; síndrome de ovarios poliquísticos; seborrea; trastornos del sueño; apnea del sueño; y adiposidad visceral-
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento tienen actividad agonista sobre el tejido muscular y óseo, y tienen un efecto neutro o antagonista sobre el tejido de la próstata. En algunas realizaciones, dichos compuestos se utilizan para tratar o evitar una dolencia seleccionada de entre debilidad muscular, caquexia, fragilidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hipogonadismo y disfunción sexual.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento no tienen efecto sobre el
65 músculo y/o el hueso, y tienen efecto neutro o antagónico sobre la próstata. En algunas realizaciones, dichos compuestos se usan para tratar o evitar una dolencia seleccionada de entre hiperplasia prostática benigna (HPB), cáncer de próstata y disfunción sexual.
1. Debilidad muscular
5 La debilidad muscular está asociada con las patologías crónicas, neurológicas, genéticas o infecciosas, enfermedades, males o dolencias. En algunas realizaciones, la patología, mal o enfermedad es crónica. En algunas realizaciones, la patología, mal, enfermedad o dolencia es genética. En algunas realizaciones, la patología, mal, enfermedad o dolencia es neurológica. En algunas realizaciones, la patología, mal, enfermedad o dolencia es infecciosa. Tal como se describe en el presente documento, las patologías, enfermedades, dolencias o trastornos para los cuales los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento se administran a aquellos donde de forma directa o indirecta, se produce una pérdida de masa muscular, o donde se da como resultado un trastorno de debilitamiento muscular
Las patologías, enfermedades, males o dolencias de debilitamiento muscular incluyen el síndrome de
15 inmunodeficiencia adquirida (SIDA); daño en la zona renal; caquexias, tales como caquexia debida a SIDA, caquexia debida a cáncer, y caquexia cardiaca; cáncer; cardiomiopatía; insuficiencia renal crónica o cardiaca; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); denervación; diabetes, enfisema; insuficiencia renal en etapa final; infección por VIH; inactividad; lepra, malnutrición; atrofias musculares tales como atrofia muscular posterior a polio (PPMA) o atrofia muscularespinal-bulbular vinculada a X (SBMA); distrofias musculares tales como distrofia muscular de Duchemie, distrofia miotónica, distrofia muscular de Becker (distrofia muscular pesudohipertrófica benigna), distrofia muscular escápulohumeral, distrofia muscular fascioescapulohumeral (FSHD), distrofia muscular congénita, distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia muscular distal, y distrofia muscular de Emery-Dreifuss; osteomalacia; enfermedad renal; sarcopenia, sepsis; y tuberculosis. Además, están vinculadas otras circunstancias y dolencias y pueden producir debilitamiento muscular. Estas incluyen posterior inferior crónico, edad avanzada, lesión en sistema
25 nervioso central (SNC), lesión de nervio periférico, lesión de la médula espinal, lesión química, daño en el sistema nervioso central (SNC), microgravedad, daño en nervio periférico, lesión en la médula espinal, daño químico, daño en la zona renal, falta de uso, pérdida de la condición física que se produce cuando se inmoviliza una extremidad, hospitalización a largo plazo debida a enfermedad o lesión, y alcoholismo. El debilitamiento muscular, si se mantiene sin controlar, puede tener consecuencias nefastas para la salud. Por ejemplo, los cambios que se producen durante la debilidad muscular pueden conducir al debilitamiento del estado físico que es perjudicial para la salud del individuo, dando como resultado un aumento de la susceptibilidad al estado de falta y mal rendimiento. Además, la debilidad muscular es un fuerte predictor de la morbilidad y la mortalidad en pacientes que padecen de caquexia y de SIDA.
35 La debilidad muscular debida a patologías infecciosas incluye trastornos de la debilidad muscular debidos a infección con virus coxsackie, enterovirus, virus de Epstein-Barr, herpes zoster, VIH, gripe, micobacterias, rickettsia, esquistosoma, triquinela o tripanosomas.
La pérdida de la masa muscular que se produce durante la debilidad muscular puede caracterizarse por una rotura o degradación de la proteína muscular, tal como mediante el catabolismo de la proteína muscular. Se produce el catabolismo de la proteína debido a una velocidad inusualmente elevada de degradación de la proteína, una velocidad inusualmente baja de la síntesis de la proteína, o a una combinación de ambas. El catabolismo o el agotamiento de la proteína, producido tanto por un elevado grado de degradación de la proteína como por un grado bajo de síntesis de la proteína, conduce a una disminución en la masa muscular y a la debilidad muscular.
45 La debilidad muscular está también asociada a la edad avanzada. Se piensa que el debilitamiento general en la vejez es debido a la debilidad muscular. A medida que el cuerpo envejece, aumenta la proporción en la que el músculo esquelético se sustituye por tejido fibroso. El resultado es una reducción significativa en la energía muscular, el rendimiento y la resistencia física. La hospitalización a largo plazo debida a enfermedad o lesión, la falta de uso del músculo que se produce, por ejemplo, cuando se inmoviliza una extremidad, conduce también a la debilidad muscular. Los pacientes que padecen lesiones, enfermedades crónicas, daños en la zona renal, trauma o cáncer, que son hospitalizados durante largos periodos de tiempo, presentan a menudo una debilidad muscular unilateral duradera.
55 La administración de esteroides anabólicos ha demostrado la capacidad de aumentar el peso y la masa muscular en algunos pacientes con debilidad muscular, tal como en pacientes con cáncer. Sin embargo, la administración de esteroides anabólicos puede dar como resultado efectos secundarios andrógenos no deseados, que incluyen el desarrollo de piel grasa o acné, así como la masculinización en mujeres y la estimulación de la próstata en hombres. Los SARM han demostrado eficacia para atenuar la debilidad muscular a través de una gama de trastornos (véase, por ejemplo Allen y col. Endocrine 32(1): 41-51 (2007); Lynch y col., Pharmacology & Therapeutics 113(3): 461-487 (2007); Gao y col., Endocrinology 146(11): 4887-4897 (2005); Lynch, Expert Opinion on Emerging Drugs 9(2): 345361 (2004); Solicitud de Patente de los Estados Unidos: Nº de Pub. 20060111441 y documento W003049675). Los SARM demuestran generalmente una actividad predominantemente anabólica en el músculo y el hueso con mínimos efectos andrógenos en la mayoría de tejidos diferentes. En algunas realizaciones, los compuestos
65 proporcionados en el presente documento son útiles para tratar la debilidad muscular. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para tratar la sarcopenia.
2. Tono y fuerza muscular
Los agonistas del receptor de andrógeno son conocidos por tener un efecto beneficioso sobre el tono y la fuerza muscular (véase, por ejemplo Gao y col., Endocrinology 146(11): 4887-4897 (2005), Jasuja y col, Clin Endocrinol
5 Metab. 90(2):855-863 (2005) y Ferrando y col, Am J Physiol Endocrinol Metab. 282(3): E601-E607 (2002). La sustitución de andrógenos en hombres sanos, afectados de hipogonadismo da como resultado una ganancia de masa exenta de grasa, tamaño muscular y máxima resistencia voluntaria (véase, por ejemplo, Bhasin y col., J. Endocrin. 170: 27-38 (2001)). Por tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden estimular el crecimiento muscular y se pueden utilizar para el tratamiento de la sarcopenia y la fragilidad. De acuerdo con las reivindicaciones, uno o más compuestos de fórmula I, II o III se utilizan para potenciar el tono muscular en un sujeto. De acuerdo con las reivindicaciones, uno o más compuestos de fórmula I, II o III se utilizan para mejorar la fuerza muscular en un sujeto.
3. Osteoporosis
15 La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por la pérdida de masa muscular y el deterioro estructural del tejido óseo que conduce a la fragilidad ósea y a un aumento en la susceptibilidad de fracturas de la cadera, espina dorsal, costillas y muñecas. La pérdida de estrógenos o andrógenos produce un desequilibrio entre la resorción y la formación del hueso, prolongando la duración de los osteoclastos y el acortamiento de la vida útil de los osteoblastos. La pérdida de andrógenos puede inducir también la pérdida de hueso aumentando la tasa de remodelación del hueso (Lindberg y co., Minerva Endocrinol. 30(1): 15-25 (2005)). Se describe en la técnica el efecto beneficioso de los andrógenos sobre el hueso en la osteoporosis postmenopáusica (véase, por ejemplo, Anderson y col., Bone 18: 171-177 (1996). Los compuestos moduladores del receptor de andrógeno han demostrado también mejorar la resistencia del hueso en un modelo de rata de la osteoporosis postmenopáusica (véase, por ejemplo
25 Martinborough y col., J Med Chem. 50(21): 5049-5052 (2007)). La osteoporosis puede ser el resultado de la privación de andrógenos. En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden activar la función del receptor de andrógeno en un mamífero, y en particular, activan la función del receptor de andrógeno en el hueso.
Son bien conocidos en la técnica los métodos para evaluar la osteoporosis y osteopenia. Por ejemplo, la densidad mineral ósea de un sujeto (BMD), medida por densitometría y expresada en g/cm2, se comprar con un “valor normal” que es la BMD promedio de los adultos jóvenes emparejados por sexo, y su masa ósea máxima, dando como resultado una “puntuación T”. Una puntuación de 0 significa que la BMD del sujeto es igual a la norma para el adulto joven sano. Las diferencias entre la BMD de un sujeto y la de la norma del adulto joven sano se midieron en
35 unidades de desviación estándar (SD). Una puntuación T de entre +1 y -1 se considera normal o sano. Una puntuación T entre -1 y -2,5 indica una pérdida de masa muscular y es indicadora de osteopenia. Una puntuación T de -2,5 o menor es indicadora de osteoporosis. Cuanto más negativo llega a ser el número de la puntuación T, aumenta la gravedad de la osteoporosis.
Los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres y hombres como una terapia o en combinación con inhibidores de la resorción, tales como bifosfonatos, estrógenos, SERM, inhibidores de la catepsina, antagonistas del receptor de αvβ3, calcitonina, e inhibidores de la bomba de protones. Se pueden utilizar con agentes que estimulan la formación del hueso, tales como la hormona paratiroide o sus análogos.
45 En una realización, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un agente de fortalecimiento óseo escogido de entre estrógeno y derivados de estrógeno, solos o en combinación con progestina o derivados de progestina, bifosfonatos; antiestrógenos; moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM); antagonistas del receptor de la αvβ3 integrina; inhibidores de la catepsina; inhibidores de la bomba de protones; inhibidores de PPAR!, calcitonina y osteoprogesterina.
El estrógeno y los derivados de estrógeno ilustrativos incluyen 17β-estradiol, estrona, estrógeno conjugado (PREMARIN®), estrógeno de equino y 17β-etinil estradiol. El estrógeno o derivado de estrógeno se puede utilizar solo o en combinación con una progestina o derivados de progestina. Los derivados de progestina ilustrativos
55 incluyen noretindrona y acetato de medroxiprogesterona. Se conocen en la técnica otros moduladores del receptor de estrógeno (véase, por ejemplo Patentes de los estados Unidos con números 7.151.196, 7.157.604, 7.138.426.
Los compuestos de bifosfonato ilustrativos, que se pueden utilizar en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen alendronato (véanse las patentes de los Estados unidos 5.510.517, y 5.648.491 [(cicloheptilamino)-metileno]-bis-fosfonato (incadronato) (véase la Patente de los Estados Unidos Nº 4.970.335); ácido (diclorometileno)-bis-fosfónico (ácido clodrónico) y la sal disódica (clodronato) (véase Quimby y col., J. Org. Chem 32: 4111-4114 (1967)); (1-hidroxi-etilideno)-bis-fosfonato (etidronato); [1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propilideno]-bis-fosfonato (ibandronato) (véase la patente de los Estados Unidos Nº 4.927.814), (6-amino-1hidroxi-hexilideno)-bis-fosfonato (neridronato); [3-(dimetil-amino)-1-hidroxi-propilideno]-bis-fosfonato (olpadronato);
65 (3-amino-1-hidroxi-propilideno)-bis-fosfonato (pamidronato); [2-(2-piridinil) etilideno]-bis-fosfonato (piridronato) (véase la Patente de los Estados Unidos Nº 4.761.406); [1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilideno]-bisfosfonato (risedronato); {[(4clorofenil)-tio]metileno}-bis-fosfonato (tiludronato) (véase Patente de los estados unidos Nº. 4.876.248); [1-hidroxi-2(1H-imidazol-1-il)-etilideno]-bis-fosfonato (zoledronato); y [1-hidroxi-2-imidazopiridin-(1,2-a)-3-iletilideno]-bis-fosfonato (minodronato). En una realización de los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el bifosfonato se escoge de entre alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato,
5 neridronato, olpadronato, pamidronato, piridronato, risedronato, tiludronato, zoledronato, y sus mezclas y sales farmacéuticamente aceptables.
SERM, o los moduladores selectivos del receptor de estrógeno, son agentes conocidos en la técnica para evitar la pérdida de hueso inhibiendo la resorción ósea mediante rutas que se piensa que son similares a las de los estrógenos (véase, por ejemplo, Goldstein y col., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000); Lufkin y col., Rheumatic Disease Clinics of North America 27: 163-185 (2001), Chan, Semin Oncol. 29(3 Supl 11): 129-133 (2002), Jordan, Cancer Research 61: 5683-5687 (2001) y Miller & Komm, Capítulo 15, "Targeting the Estrogen Receptor with SERMs" en Ann. Rep. Med. Chem. 36: 149-158 (2001)). Los SERM ilustrativos incluyen arzoxifeno, clomifeno, droloxifeno, enclomifeno, idoxifeno, lasofoxifeno, levormeloxifeno, nafoxidina, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno,
15 zuclomifeno, y sus sales (véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos con números 4.729.999, 4.894.373 y 5.393.763).
Los antagonistas del receptor de la αvβ3 suprimen la resorción ósea y se pueden emplear en combinación con los SARM proporcionados en el presente documento para el tratamiento de los trastornos óseos que incluyen la osteoporosis. Se conocen en la técnica los antagonistas del receptor de la αvβ3 integrina (véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos con números 5.204.350, 5.217.994, 5.639.754, 5.710.159, 5.723.480, 5.741.796, 5.760.028, 5.773.644, 5.773.646, 5.780.426, 5.843.906, 5.852.210, 5.919.792, 5.925.655, 5.929.120, 5.952.281, 5.952.341, 5.981.546, 6.008.213, 6.017.925, 6.017.926, 6.028.223, 6.040.311, 6.066.648, 6.069.158, 6.048.861, 6.159.964, 6.489.333, 6.784.190, 7.056.909, 7.074.930 y 7.153.862.
25 La catepsina es una cisteína proteasa y se describe en las patentes de los Estados Unidos con números 5.501.969 y
5.736.357. Las cisteína proteasas, tales como las catepsinas, están vinculadas a numerosos estados de enfermedad, que incluyen la artritis, la remodelación ósea, la inflamación y la metástasis tumoral. Los inhibidores de la catepsina proteasa pueden inhibir la resorción ósea de los osteoclastos inhibiendo la degradación de las fibras de colágeno y por tanto son útiles en el tratamiento de las enfermedades de la resorción ósea, tales como la osteoporosis. Se describen en Deaton, Current Topics in Medicinal Chemistry 5(16): 1639-1675 (2005), en las patentes de los Estados Unidos con números 7.279.478, 7.279.472, 7.112.589 y 7.012.075, y en los documentos WO 01/49288 y WO 01/77073.
35 Los inhibidores de la bomba de protones, tales como los inhibidores osteoclásticos de la ATPasa vacuolar, se pueden emplear juntos con los SARM proporcionados en el presente documento. Se ha notificado que la ATPasa de protones que se encuentra en la membrana apical del osteoclasto juega un papel significativo en el proceso de resorción ósea y es una diana para el diseño de los inhibidores de la resorción ósea, útil por tanto para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y las enfermedades metabólicas relacionadas (véase, por ejemplo, Niikura, Drug News Perspect. 19(3): 139-44 (2006), Visentin y col., J Clin Invest 106(2): 309-318 (2000) y Niikura y col., Br J of Pharmacology 142: 558-566 (2004)). Los inhibidores ilustrativos incluyen bafilomicina A1, SB242784, FR167356, FR177995, FR202126, FR133605 y NiK-12192 [4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4il)-benzamida] (Petrangolini y col., J Pharmacol Exp Ther 318 (3): 939-946 (2006).
45 Se conocen en la técnica los activadores del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR!) por inhibir la formación de células del tipo de los osteoclastos y la resorción (véase, por ejemplo Okazaki y col., Endocrinology 140: 5060-5065 (1999)). Los activadores de PPAR! ilustrativos incluyen las glitazonas, tales como ciglitazona, darglitazona, englitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, y BRL 49653, las tiazilidinodionas (véase, por ejemplo Yki-Järvinen, New Eng J Med 351(11): 1106-1118 (2004), netoglitazona, 15-desoxi-#12,14prostaglandina J2 y sus análogos, derivados, y las sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con las reivindicaciones, las cantidades terapéuticamente activas de un compuesto de Fórmula I, II o III solo o en combinación con otro principio activo se administran al mamífero para tratar una dolencia o trastorno seleccionado entre osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides y fractura de hueso.
4. Enfermedad de la próstata y cáncer de próstata
Se pueden usar los compuestos proporcionados en el presente documento para el tratamiento de la enfermedad de la próstata, tal como cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna (HPB). En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden bloquear o inhibir (antagonizar) la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo masculino.
Para el cáncer de próstata avanzado, el tratamiento normalizado es un bloqueo del receptor de andrógeno, normalmente en combinación con superagonistas de LHRH, que suprime la testosterona adrenal y testicular. La 65 lógica de esta solución es que el cáncer inicial de próstata depende normalmente de los andrógenos para el crecimiento. Se piensa que el mecanismo de los anti-andrógenos clínicamente utilizados implica el bloqueo del AR mediante la unión a este y/o mediante la interferencia con la unión del AR al ADN. Los anti-andrógenos (antagonistas del receptor de andrógeno) han demostrado ser eficaces para el tratamiento del cáncer de próstata. Por ejemplo, se ha encontrado que flutamida, bicalutamida y nilutamida bloquean completamente la unión de AR al ADN. Bicalutamida, un anti-andrógeno no esteroideo, se ha utilizado para combatir el cáncer de próstata, y las 5 propiedades y la utilidad de la bicalutamida como un anti-andrógeno son conocidas en la técnica (véase, por ejemplo Furr y col., Urology 47 (Supl. 1A): 13-25 (1996) y Kolvenbag y col., Urology 47 (Supl. 1 A): 70-79 (1996)). Otros ejemplos de anti-andrógenos utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata son flutamida y nilutamida (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº 7.018.993). Son conocidas en la técnica las propiedades y la utilidad de estos anti-andrógenos (véase, por ejemplo, Neri, J. Drug Develop. 1 (Supl.): 5-9 (1987), Neri y col., Urology 34 (4 Supl.): 19-21 y 46-56 (1989), Neri y col., J Steroid Biochem. 6(6): 815-819 (1975), Neri y col., Anticancer Res. 9(1): 13-16 (1989), Jackson y col., Anticancer Res. 27(3B): 1483-1488 (2007), Harris y col., Expert Opin Investig Drugs 10(3): 493-510 (2001), Shen y col., Endocrinology 141(5): 1699-1704 (2000), Harris y col., Drugs and Aging 3: 9-25 (1993) y Patente de los Estados Unidos Nº 7.241.753). Se conocen en la técnica los modelos animales para determinar la eficacia de los compuestos para el tratamiento del cáncer de próstata (véase, por
15 ejemplo Patente de los Estados Unidos Nº 7.053.263).
En determinadas realizaciones, los compuestos y/o composiciones proporcionados en el presente documento son terapéuticamente eficaces para el tratamiento del cáncer de próstata. En determinados casos, el cáncer de próstata es dependiente de andrógenos. Dicho cáncer de próstata dependiente de andrógenos es normalmente manejable para el tratamiento por los antagonistas del receptor de andrógeno y/o los agonistas parciales del receptor de andrógeno. En determinados casos, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata dependiente de andrógenos. En determinados casos, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata independiente de andrógenos pero dependiente del receptor de andrógenos.
25 En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son moduladores de AR selectivos de tejido. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son antagonistas de AR selectivos de tejido. Se conocen en la técnica antagonistas de AR selectivos de tejido en la próstata que carecen de acción antagonista en el hueso y el músculo por ser agentes útiles para el tratamiento del cáncer de próstata, tanto solos como en forma auxiliar para el tratamiento tradicional de privación de andrógenos (véase, por ejemplo, Stoch y col., J. Clin. Endocrin. Metab. 86: 2787-2791 (2001)). Por tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento que son antagonistas de AR selectivos de tejido en la próstata que carecen de acción antagonista en el hueso y el músculo son útiles agentes para el tratamiento del cáncer de próstata, tanto solos como en forma auxiliar para el tratamiento tradicional de privación de andrógenos.
35 5. Dolencias y trastornos hematopoyéticos
La hematopoyesis es un proceso constante donde los glóbulos rojos especializados, tales como eritrocitos, linfocitos B y T, plaquetas, granulocitos, monocitos, y macrófagos, se generan a partir de hemocitoblastos. Se pueden producir numerosas dolencias hematopoyéticas no deseadas en un sujeto. Estas incluyen la producción inadecuada de, o la destrucción aumentada de, plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos. Por ejemplo, la producción o la destrucción inadecuada de plaquetas o de células de la sangre puede dar como resultado una anemia aplásica, anemias refractarias, púrpura idiopático trombocitopénico, trombocitopenias inmunes, leucemia, síndromes mielodisplásicos y preleucemia, anemia megalobástica y deficiencia de plaquetas, trastornos mieloproliferativos y uremia. Se han utilizado citoquinas hematopoyéticas, tales como eritropoyetina, para tratar diversas enfermedades
45 que surgen de desequilibrios entre la degradación y la reconstitución de células de la sangre o de la generación de números no adecuados de determinadas células de la sangre.
Se conocen en la técnica andrógenos que estimulan la hipertrofia renal y la producción de eritropoyetina (EPO). Se han utilizado andrógenos para tratar la anemia producida por la insuficiencia renal crónica. Además, los andrógenos aumentan los niveles de EPO en suero en pacientes anémicos con anemia aplásica y síndromes mielodisplásicos no graves. Por tanto, los compuestos selectivos moduladores de andrógenos proporcionados en el presente documento se pueden utilizar para tratar determinados trastornos hematopoyéticos que incluyen la anemia aplásica, anemias refractarias, púrpura idiopático trombocitopénico, trombocitopenias inmunes, leucemia, preleucemia/síndromes mielodisplásicos, anemia megalobástica y deficiencia de plaquetas, trastornos mieloproliferativos y uremia, de
55 acuerdo con las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula I, II o III se utiliza para aumentar el número de células de la sangre, tales como glóbulos rojos y plaquetas en un sujeto.
6. Enfermedades y trastornos neurodegenerativos
Se pueden utilizar los compuestos descritos en el presente documento en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. La técnica enseña que los andrógenos y los moduladores selectivos del receptor de andrógeno pueden ser útiles en la prevención del inicio o en el retraso de la progresión de la enfermedad de Alzheimer en pacientes masculinos (véase, por ejemplo Fuller y col., J Alzheimer’s Dis. 12(2): 129-142 (2007)). Se conoce en la técnica que los agonistas del receptor de andrógeno tienen valor 65 terapéutico en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, Hammond y col., J. Neurochem. 77: 1319-1326 (2001)). Los agonistas del receptor de andrógeno, tales como testosterona, han demostrado reducir la secreción de los péptidos β-amiloides característicos de la enfermedad de Alzheimer y pueden por tanto utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Gouras y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97: 1202-1205 (2000)). Se ha demostrado que los agonistas del receptor de andrógeno inhiben la hiperfosforilación de las proteínas implicadas en la progresión de la enfermedad de 5 Alzheimer (véase, por ejemplo, Papasozomenos, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99: 1140-1145 (2002)). Los estudios han mostrado que apoE4 contribuye al declive cognitivo en la enfermedad de Alzheimer reduciendo los niveles de AR en el cerebro, y que estimulando las rutas dependientes de AR puede invertir los déficits cognitivos inducidos por apoE4 (véase, por ejemplo, Raber y col., J Neurosci. 22(12): 5204-5209 (2002). Por tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros 10 trastornos neurodegenerativos. Adicionalmente, los moduladores del receptor de andrógeno pueden ser útiles en el tratamiento del deterioro cognitivo (véase Pfankuch y col., Brain Res. 1053(1-2): 88-96 (2005) y Wisniewski, Horm. Res. 58: 150-155 (2002)). Los estudios han mostrado que el declive relacionado con la edad en los niveles de testosterona está asociado con la depresión y que esta testosterona ha sido útil en el tratamiento de la depresión (véase, por ejemplo Carnahan y col., Drugs Aging 21(6): 361-376 (2004). Por consiguiente, los compuestos
15 proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento del deterioro cognitivo y la depresión.
7. Obesidad
Se ha asociado la obesidad con alteraciones en la secreción, transporte, metabolismo y acción de los andrógenos,
20 presentando el hombre obeso una disminución de los niveles de testosterona con peso corporal creciente y la mujer obesa, especialmente aquella con obesidad abdominal, que presenta una dolencia o hiperandrogenismo funcional (véase, por ejemplo, Pasquali, Fertil Steril. 85(5): 1319-1340 (2006). Se ha demostrado en la técnica que la administración de andrógenos reduce la grasa subcutánea y visceral en pacientes obesos (véase, por ejemplo Lovejoy y col., Int. J. Obesity 19: 614-624 (1995) y Lovejoy y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 2198-2203 (1996)).
25 Por tanto, los SARM proporcionados en el presente documento pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la obesidad. En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento que son agonistas de AR se usan para tratar un sujeto masculino con adiposidad abdominal. En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento que son antagonistas de AR se utilizan para tratar a un sujeto femenino con obesidad abdominal.
8. Trastornos de la insulina y diabetes
Los estudios in vivo han mostrado que el receptor de andrógeno juega un papel clave en el desarrollo de la resistencia a la insulina, que puede contribuir al desarrollo de la diabetes de tipo 2 y de la enfermedad cardiovascular
35 (por ejemplo, véase Lin y col., Diabetes 54(6): 1717-1725 (2005). Los agonistas del receptor de andrógeno pueden tener también valor terapéutico frente al síndrome metabólico (síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X), particularmente en hombres. Bajos niveles de testosterona total y libre en hombres se han asociado con diabetes de tipo 2, obesidad visceral, resistencia a la insulina (hiperinsulinemia, dislipidemia) y síndrome metabólico (por ejemplo, véanse Laaksonen y col., Diabetes Care 27(5): 1036-1041 (2004), Marin y col., Obesity Res. 1(4): 245-251
40 (1993) y Laaksonen y col., Euro. J Endocrin 149: 601-608 (2003)) y, en mujeres, existe una correlación entre elevados niveles de andrógenos y resistencia a la insulina (por ejemplo, Corbould, J Endocrinol. 192(3): 585-594 (2007). Por consiguiente, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden utilizar para tratar la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo II.
45 9. Disfunción sexual
Se utiliza la testosterona como un tratamiento para la disfunción sexual en pacientes afectados de hipogonadismo (Yassin y col., World Journal of Urology 24: 6: 639 (2006). Se conoce en la técnica que la deficiencia de andrógenos en mujeres está a menudo asociada clínicamente con una pérdida de libido y energía (por ejemplo, Arlt, Eur J 50 Endocrinol 154(1): 1-11 (2006) y Rivera-Woll y col., Human Reproduction Update 10(5): 421 (2004)). Bajos niveles de andrógenos han mostrado contribuir al declive en el interés sexual en muchas mujeres durante sus últimos años reproductores (Davis, Clin. Endocrinol. Metab. 84: 1886-1891 (1999)). En ensayos clínicos, las mujeres tratadas con el andrógeno DHEA presentaron un aumento de la frecuencia de excitaciones, interés, y satisfacción sexuales en comparación con las mujeres que tomaban placebo (por ejemplo, véase Arlt y col., N Engl. J. Med. 341: 1013-1020 55 (1999) y Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 2395-2401 (2001)). La deficiencia de andrógenos en el hombre está relacionada con l disminución de la libido (por ejemplo, véase Fine, JAOA Suplemento 1 Vol 104(1): S9-S15 (2004)). Se conoce también en la técnica que la respuesta eréctil está regulada central y periféricamente por andrógenos. Los estudios han mostrado que el tratamiento con testosterona impacta de forma positiva en los tejidos del pene implicados en el mecanismo de erección, y la deficiencia de testosterona afecta a la capacidad eréctil anatómica y
60 fisiológica, que es reversible tras la sustitución del andrógeno (véase, por ejemplo Gooren y col., Asian Journal of Andrology 8(1): 3-9 (2006). Por tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción sexual. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para la terapia de sustitución hormonal en hombres afectados de hipogonadismo (deficientes en andrógenos).
65 En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en la activación de la función del receptor de andrógeno en el tejido óseo y/o muscular y en el bloqueo o la inhibición de la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo masculino o en el útero de un individuo femenino.
5 En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se utilizan en el presente documento para atenuar o bloquear la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo masculino o en el útero de un individuo femenino inducido por agonistas de AR sin producirse crecimiento de cabello en la piel o sin que se vean afectadas las cuerdas vocales. En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se utilizan para activar la función del receptor de andrógeno en el tejido óseo y/o muscular, pero no en órganos que controlan los niveles de lípidos en sangre (por ejemplo, el hígado).
10. Dolencias artríticas y trastornos inflamatorios
Se conocen en la técnica moduladores del receptor de andrógeno que son útiles en el tratamiento de las dolencias
15 artríticas o los trastornos inflamatorios (por ejemplo, véase Cutolo y col., Ann. N.Y. Acad. Sci. 966: 131-142 (2002); Cutolo, Rheum Dis Clin North Am 26(4): 881-895 (2000); Bijlsma y col., Am J Reprod Immunol 28(34): 231-234 (1992); Jansson y col., Arthritis Rheum 44(9): 2168-2175 (2001); y Purdie, Br Med Bull 56(3):809-823 (2000). Véase también Merck Manual, 17ª edición, pp.449-451).
Los compuestos proporcionados en el presente documento se utilizan también, solos o en combinación, para tratar o evitar las dolencias artríticas, tales como la enfermedad de Behcet, bursitis, tendinitis, enfermedad de deposición CPPD, síndrome del túnel carpiano, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, gota, artritis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis juvenil, lupus eritematoso, enfermedad de Lyme, síndrome de Marfan, miositis, osteoartritis, osteogénesis imperfecta, osteonecrosis, poliarteritis, polimialgia reumática, artritis psoriática, fenómeno
25 de Raynaud, síndrome de distrofia del reflejo simpático, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, escleroderma y síndrome de Sjogren. Se describen en el presente documento métodos para el tratamiento o la prevención de una dolencia artrítica, incluyendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I, II o III en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de una dolencia artrítica o un trastorno inflamatorio. El método puede ser para el tratamiento o la prevención de la osteoartritis, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I, II o III en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de la osteoartritis.
11. Modificación del perfil lípido
35 Elevadas dosis de testosterona y otros esteroides anabólicos tienen la capacidad de reducir el colesterol y de reducir el HDL, a menudo más de un 60%, 65%, 70%, 75% y 80%. De acuerdo con las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula I, II o III se utiliza para reducir el colesterol total, LDL, HDL, VLDL, y/o los triglicéridos. De acuerdo con las reivindicaciones, se puede utilizar la administración de un compuesto de Fórmula I, II o III para reducir los niveles del colesterol total, LDL, VLDL, triglicéridos y/o HDL, aunque la relación LDL/HDL permanece en el intervalo normal.
12. Contracepción
Se conoce en la técnica la contracepción hormonal. Por ejemplo, los métodos contraceptivos masculinos hormonales proporcionan protección del embarazo por medio de la supresión o inhibición espermatogénica, 45 generalmente mediante la supresión de gonadotropinas (por ejemplo, véase Pasqualotto y col., Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 58(5): 275-283 (2003), Ly y col., Hum Reprod. 20(6): 1733-1740 (2005) y Brady y col., Hum Reprod. 19(11): 2658-2667 (2004)). Esto se puede llevar a cabo mediante la administración de un único receptor de andrógeno, o en combinación con otros andrógenos, tales como 19-nortestosterona, 7α-metil-19-nortestosterona (MENT) y 5α-dihidrotestosterona, o la administración de testosterona en combinación con un anti-andrógeno (por ejemplo, véase Turner y col., J Clin Endocrinol Metab 88(10): 4659-4667 (2003). Se conoce en la técnica la supresión hormonalmente mediada de la ovulación en mujeres que utilizan andrógenos sintéticos, pero su uso está limitado debido a los efectos adversos, que incluyen la ganancia de peso, la disminución del colesterol de la lipoproteína de alta densidad, y en algunos casos, crecimiento de cabello facial y acné (véase, por ejemplo Johnson, Clin Obstet Gynecol. 41: 405-421 (1998) y Sulak, Am J Manag Care 11: S492-S497 (2005). Los compuestos
55 selectivos que modulan el andrógeno proporcionados en el presente documento son útiles para proporcionar la contracepción minimizando a la vez los efectos secundarios adversos asociados a los andrógenos esteroideos.
13. Dolencias postmenopáusicas
Niveles reducidos de testosterona en mujeres postmenopáusicas están asociados con la pérdida de libido, la disminución de la actividad sexual, disminución de las sensaciones de bienestar físico y fatiga (véase, por ejemplo Kingsberg, J Sex Med. 4 Suppl 3: 227-234 (2007). Los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden presentar agonismo del andrógeno en el sistema nervioso central y se pueden utilizar para tratar los síntomas vasomotores, tales como los sofocos, y otros estados postmenopáusicos, y para aumentar la energía. 65 Existen evidencias en la técnica de la disminución de los sofocos en las mujeres tratadas con andrógenos (véase, por ejemplo, Notelovitz, Mayo Clin Proc. 79(4 Suppl): S8-S13 (2004)). Se puede tratar también el síndrome de
ovarios poliquísticos con antagonistas de AR selectivos de tejido en mujeres postmenopáusicas (Eagleson y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 4047-4052 (2000)). De acuerdo con las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula I, II,
o III se utiliza para tratar una dolencia postmenopáusica en un sujeto femenino. En una realización, la dolencia postmenopáusica se selecciona de entre sofocos, pérdida de libido, disminución de las sensaciones de bienestar y
5 fatiga. De acuerdo con las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula I, II o III se utiliza para tratar los sofocos en un sujeto femenino. De acuerdo con las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula I, II o III se utiliza parta tratar el trastorno del deseo sexual hipoactivo en un sujeto femenino postmenopáusico.
E. Formulación de composiciones farmacéuticas
Los compuestos de Fórmula I, II, o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden proporcionar en forma de combinaciones con otros agentes terapéuticos o en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos proporcionados en el presente
15 documento que sea útiles en la prevención, tratamiento o mejora de uno o más de los síntomas o enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor de andrógenos.
Las composiciones incluyen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento. Las composiciones se formulan en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como disoluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación continua o elixires, para la administración oral o en disoluciones o suspensiones estériles para administración parenteral, así como en la preparación de parches transdérmicos e inhaladores de polvo seco. De forma típica los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas y métodos bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª edición (1985), 126).
25 En algunas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento utilizando técnicas conocidas incluyendo, pero sin limitación, métodos de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o formación de comprimidos.
En las composiciones, concentraciones eficaces de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables se mezcla(n) con un portador o vehículo farmacéutico aceptable. Los compuestos se pueden derivatizar a las correspondientes sales, ésteres, éteres o ésteres de enol, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos antes de la formulación, como se ha descrito anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las
35 composiciones son eficaces para suministrar una cantidad, tras la administración, que trate, evite o mejore uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad del andrógeno o donde está implicada la actividad del andrógeno.
De forma típica, las composiciones se formulan para administración en una dosis única. Para formular una composición, la fracción en peso del compuesto se disuelve, suspende, dispersa o se mezcla de cualquier otra manera con un vehículo seleccionado en una concentración eficaz tal que la dolencia tratada queda aliviada o mejorada. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para administrar los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen cualquiera de los portadores conocido por el experto en la materia por ser adecuado al modo concreto de administración.
45 Además, los compuestos se pueden formular como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición, o se puede combinar con otros ingredientes activos. Las suspensiones liposomiales, incluyendo los liposomas dirigidos a tejidos, tales como los liposomas dirigidos a tumores, también pueden ser adecuados como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar mediante métodos conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas tal como se ha descrito en la patente de los Estados Unidos nº 4.522.811. Brevemente, los liposomas tales como las vesículas multilamelares (MLV) se pueden formar desecando fosfatidil colina de huevo y fosfatidil serina de cerebro (relación molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade al matraz una disolución de un compuesto proporcionado en el presente documento en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que carece de cationes divalentes, y el matraz se agita hasta que la película
55 lípida se dispersa. Las vesículas resultantes se lavan para eliminar el compuesto no encapsulado, se aglomera por centrifugación, y a continuación se vuelve a suspender en PBS.
Uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento se incluye en el vehículo farmacéuticamente aceptable en cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el sujeto tratado.
La concentración del uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento en la composición farmacéutica dependerá de la absorción, tasas de inactivación y de excreción del compuesto, las propiedades fisicoquímicas del compuesto, la pauta de dosificación, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos
65 por el experto en la materia. Por ejemplo, la cantidad que se administra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad del andrógeno o donde está implicada la
actividad del andrógeno, tal como se describe en el presente documento.
Una persona normalmente experto en la materia puede determinar la cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, incluye cantidades de dosificación ilustrativas para un mamífero de 5 aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que se puede administrar en una dosis única o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto concreto varía y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de dicho compuesto, la especie, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del sujeto, el 10 modo y hora de administración, la tasa de excreción, la combinación del fármaco, y la gravedad de la dolencia concreta. En algunas realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto proporcionado en el presente documento puede variar en un amplio intervalo de aproximadamente o 0,01 a aproximadamente o 1000 mg por ser adulto humano por día. Por ejemplo, las dosificación puede oscilar de aproximadamente o 0,1 a aproximadamente o 200 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación puede oscilar de 0,2 mg a 20 mg por día. En algunas realizaciones, 15 la dosificación puede oscilar de 0,5 mg a 10 mg por día. En algunas realizaciones, la dosificación diaria puede ser 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, 5 mg, 5,25 mg, 5,5 mg, 5,75 mg, 6 mg, 6,25 mg, 6,5 mg, 6,75 mg, 7 mg, 7,25 mg, 7,5 mg, 7,75 mg, 8 mg, 8,25 mg, 8,5 mg, 8,75 mg, 9 mg, 9,25 mg, 9,5 mg, 9,75 mg, 10 mg. Para administración oral, las composiciones e pueden proporcionar en forma de dosificaciones unitarias tales como 20 comprimidos y cápsulas o líquidos incluyendo de aproximadamente o 0,01 a aproximadamente o 1000 mg, tal como por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,075, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, 950 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a tratar. En algunas realizaciones, las composiciones se pueden proporcionar en forma de dosis unitarias tales como comprimidos y cápsulas o líquidos incluyendo de
25 aproximadamente o 0,01 a aproximadamente o 1000 %g, tales como por ejemplo, 0,01, 0,05, 0,075, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 y 1000 microgramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a tratar.
30 La composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento se puede administrar de una vez, o se puede dividir en un número de dosis más pequeñas para administrarse en intervalos de tiempo. Se entenderá que la dosis precisa y la duración del tratamiento es función de la enfermedad a tratar y se puede determinar empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos, o por extrapolación a partir de ensayos obtenidos en ensayos in vivo o in vitro. Se debe resaltar que los valores de las concentraciones y de las
35 dosificaciones también puede variar con la gravedad de la dolencia a aliviar. Debe entenderse además que, para cualquier sujeto particular, las pautas de dosificación específicas se deberán ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual del sujeto y el criterio profesional de la persona que administra o supervise la administración de las composiciones, y de que los intervalos de concentraciones definidos en el presente documento son simplemente ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de los compuestos, composiciones, métodos y otra
40 materia sujeto proporcionada en el presente documento.
Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de ácidos, bases, ésteres y éteres de enol, sales, ésteres, hidratos, solvatos, y profármacos. El derivado se selecciona de forma tal que sus propiedades farmacocinéticas sean superiores a las del correspondiente compuesto neutro.
45 De esta forma, las concentraciones eficaces o las cantidades de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o derivados farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos se mezclan con un vehículo o portador farmacéuticamente adecuado para la administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento se
50 incluye(n) en una cantidad eficaz para mejorar uno o más síntomas, o para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad del andrógeno o donde está implicada la actividad del andrógeno, tal como se describe en el presente documento. La concentración del uno o más delos compuestos en la composición dependerá de la absorción, inactivación, tasas de excreción del compuesto activo, la pauta de dosificación, la cantidad administrada, la formulación concreta y también de otros factores conocidos por el experto en la materia.
55 Se pretende que las composiciones se administran por una ruta adecuada, incluyendo oralmente en forma de cápsulas, comprimidos, gránulos, polvos o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; por vía parenteral tal como por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, con inyección intraesternal o técnicas de infusión (como disoluciones o suspensiones acuosas (aq.) o no acuosas estériles inyectables; nasal, tal como mediante la inhalación de un
60 pulverizador; tópica, tal como en la forma de una crema o una pomada; rectal, tal como en la forma de supositorios; liposomial; y local. Las composiciones pueden estar en forma líquida, semilíquida o sólida, y se han formulado de una forma adecuada para cada ruta de administración. En algunas realizaciones, la administración de la formulación incluye los modos de administración parenteral y oral. En una realización, las composiciones se administran diariamente.
65 En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento que incluyen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento es un sólido (por ejemplo, un polvo, comprimido, y/o cápsula). En algunas de estas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica sólida que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento utilizando ingredientes conocidos en la
5 técnica, incluyendo, pero sin limitación, almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, gomas, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento se formula como una preparación de depósito. Algunas de estas preparaciones de depósito tienen de forma típica una acción más prolongada que las preparaciones no de depósito. En determinadas realizaciones, dichas preparaciones se administran mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. En determinadas realizaciones, las preparaciones de depósito se preparan usando materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal poco soluble.
15 En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento incluye un sistema de administración. Los ejemplos de sistemas de administración incluyen, pero no se limitan a, liposomas y emulsiones. Algunos sistemas de administración son útiles para preparar determinadas composiciones farmacéuticas incluyendo las que incluyen compuestos hidrófobos. En determinadas realizaciones, se pueden utilizar algunos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento (ingrediente activo) incluye uno o más moléculas de administración específicas de tejido diseñadas para administrar la composición farmacéutica a tejidos o tipos celulares específicos. Por ejemplo, en
25 determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen liposomas revestidos con un anticuerpo específico de tejido.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento incluye un sistema de varios disolventes. Algunos de estos sistemas de varios disolventes incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con el agua, y una fase acuosa. En determinadas realizaciones, dichos sistemas de varios disolventes se utilizan para compuestos hidrófobos. Un ejemplo no limitante de un sistema de varios disolventes de este tipo es el sistema de varios disolventes denominado VPD, que es una disolución de etanol absoluto que incluye alcohol bencílico al 3% p/v, un 8% p/v del tensioactivo no polar Polysorbate 80™, y un 65% p/v de polietilenglicol 300. Las proporciones de dichos
35 sistemas de varios disolventes se pueden variar considerablemente sin alterar significativamente sus propiedades de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los diferentes componentes disolventes puede variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos en lugar del Polysorbate 80™; la fracción de tamaño del polietilenglicol se puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituirse por dextrosa.
En determinadas realizaciones, las disoluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica puede incluir cualquiera de los siguientes componentes; un diluyente estéril, tal como agua para inyección, disolución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito
45 de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden introducir en ampollas, jeringas desechables, o viales de una o varias dosis hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado.
En los casos donde los compuestos no tienen suficientes solubilidad, se pueden utilizar métodos para solubilizar compuestos. Dichos métodos son conocidos por el experto en esta técnica e incluyen, pero sin limitación, el uso de sistemas de varios disolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de tensioactivos, tales como tensioactivos que incluyen derivados polioxietilenados de monolaurato de sorbitán tales como TWEEN® o tensioactivos de polisorbato, o la disolución en bicarbonato de sodio anhidro. También se pueden utilizar los
55 derivados de los compuestos, tales como profármacos de los compuestos en la formulación de composiciones farmacéuticas eficaces.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento incluye un sistema de liberación continua. Un ejemplo no limitante de dicho sistema de liberación continua es una matriz semipermeable de polímeros hidrófobos sólidos. En determinadas realizaciones, los sistemas de liberación continua pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante horas, días, semanas o meses.
En determinadas realizaciones, tras la mezcla o adición de(de los) compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una
65 disolución, suspensión o emulsión. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, entre los que se incluyen el modo de administración previsto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o dolencia tratado, y se puede determinar de forma empírica. Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para administración a seres humanos y animales en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral, y soluciones o
5 suspensiones para administración oral, y emulsiones de aceite en agua incluyendo cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos farmacéuticamente activos y derivados de los mismos se formulan y administran de forma típica en formas de dosificación unitaria.
La composición puede incluir, además del uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, otros ingredientes tales como, pero sin limitación,
Un diluyente, como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o carboximetil celulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante, como el almidón, gomas naturales, tales como la goma acacia, gelatina, glucosa, melazas, polivinilpirrolidona, celulosas y derivados de las mismas, povidona, 15 crospovidonas u otros aglutinantes de ese tipo conocidos por el experto en la materia. Las composiciones líquidas que se pueden administrar farmacéuticamente pueden prepararse, por ejemplo, por disolución, dispersión, o mezclando de cualquier otra forma un compuesto activo tal como se ha definido anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles y etanol, para formar de esta manera una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también pueden incluir pequeñas cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, o agentes solubilizantes, o agentes tamponadores del pH, por ejemplo, acetato o citrato de sodio, o derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina sódica, oleato de trietanolamina. Los métodos actuales para preparar este tipo de formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
25 Publishing Company, Easton, Pa., 15ª edición (1975). La composición o formulación a administrar, en cualquier caso, incluirá una cantidad del compuesto activo en cantidad suficiente para aliviar los síntomas del sujeto tratado.
Las formas de dosificación o las composiciones se pueden preparar para incluir uno o más de un compuesto proporcionado en el presente documento en un intervalo de 0,005 % a un 100%, siendo el resto un vehículo no tóxico. Para administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes utilizados normalmente, tal como por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Dichas composiciones incluyen disoluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos y las fórmulas de liberación continua, tal como pero sin limitación, 35 implantes y sistemas de administración microencapsulados, y polímeros biodegradables biocompatibles, tales como colágeno, etileno acetato de vinilo, polianhídridos, poli (ácido glicólico), poli(ortoésteres), poli(ácido láctico) y otros. Los métodos para preparar estas composiciones son conocidos por el experto en la materia. Las composiciones consideradas pueden incluir 0,001% -100% de ingrediente activo, en una realización 0,1-85%, en otra realización 7595%, En algunas realizaciones, Las composiciones incluyen 1-10% de ingrediente activo, En algunas realizaciones, Las composiciones incluyen 10-25% de ingrediente activo, En algunas realizaciones, las composiciones incluyen 1535% de ingrediente activo, En algunas realizaciones, Las composiciones incluyen 40-60% de ingrediente activo, En algunas realizaciones, Las composiciones incluyen 50-75% de ingrediente activo, En algunas realizaciones, el ingrediente activo está presente al 1 %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%,
45 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%.
En determinadas realizaciones, los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida se pueden conseguir mediante composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o las bombas osmóticas. Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un portador tópico tal como un aceite mineral gelatinizado con polietileno (por ejemplo,
55 PLASTIBASE®).
En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento utilizados en las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con muchos ácidos, incluyendo, pero sin limitación, clorhídrico, sulfúrico, acético, cítrico, ascórbico, butírico, láctico, tartárico, málico, fumárico, succínico y valérico.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento en una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la cantidad 65 terapéuticamente eficaz es suficiente para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto en tratamiento. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está
comprendida entre los conocimientos de los expertos en la materia.
Las composiciones pueden incluir además del uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento otros compuestos activos para obtener la combinación de propiedades deseadas. Los compuestos
5 proporcionados en el presente documento o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describe en el presente documento, también se pueden administrar de manera ventajosa con fines terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico conocido en la técnica general por ser valioso para tratar una o más enfermedades entre las que se han citado anteriormente en el presente documento, tales como enfermedades o trastornos asociados con la actividad del andrógeno o donde está implicada la actividad del andrógeno. Se deberá entender que dicho tratamiento combinado constituye un aspecto adicional de las composiciones y métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento.
De acuerdo con las reivindicaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento se formula como un profármaco. En determinadas realizaciones, los
15 profármacos son útiles porque son más fáciles de administrar que la forma activa correspondiente. Por ejemplo, en algunos casos, un profármaco puede estar más biodisponible (por ejemplo, mediante administración oral) de lo que está su forma activa correspondiente. En algunos casos, un profármaco puede tener una solubilidad mejorada en comparación con la correspondiente forma activa. En determinadas realizaciones, el profármaco es un éster. En determinadas realizaciones, dichos profármacos son menos solubles en agua que la correspondiente forma activa. En algunos casos, dichos profármaco tienen una transmisión superior a través de las membranas celulares, en donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad. En determinadas realizaciones, el éster en este tipo de profármacos se hidroliza metabólicamente a ácido carboxílico. En determinadas realizaciones, un profármaco incluye un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido. En algunas de estas realizaciones, el péptido se metaboliza para formar la correspondiente forma activa.
25 En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento es útil para tratar dolencias o trastornos en un mamífero, y particularmente en un sujeto humano. Las vías de administración adecuadas incluyen, pero sin limitación, la oral, rectal, transmucosal, intestinal, enteral, tópica, supositorio, por inhalación, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular y parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intramedular, y subcutánea). En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran para conseguir una administración local en lugar de sistémica. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden inyectar directamente en la zona del efecto deseado (por ejemplo, en la zona renal o cardiaca). En determinadas realizaciones donde la composición farmacéutica se administra localmente, la pauta de dosificación se ajusta para conseguir una concentración local deseada de un
35 compuesto proporcionado en el presente documento.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos proporcionados en el presente documento se administra en forma de una dosis unitaria (por ejemplo, comprimido, cápsula, píldora, inyección, bolo). En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno proporcionado en el presente documento en una dosis de aproximadamente o 0,01 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 50 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 0,05 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 40 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 0,1 %g/kg de peso 45 corporal a aproximadamente o 30 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 0,5 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 25 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 1 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 20 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 2 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 15 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 10 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 5 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno proporcionado en el presente documento en una dosis
55 de aproximadamente o 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente o 1 mg/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 0,05 mg/kg de peso corporal a aproximadamente o 0,1 mg/kg de peso corporal.
En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 0,001 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 100 %g/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 0,01 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 10 %g/kg de peso corporal. En determinadas realizaciones, dichas dosis unitarias incluyen un modulador selectivo del receptor de andrógeno en una dosis de aproximadamente o 0,1 %g/kg de peso corporal a aproximadamente o 1 %g/kg de peso corporal. Un 65 adulto tiene un peso promedio aproximado de 70 kg. De esta forma, para un adulto de peso corporal medio, una
dosis de 0,1 %g/kg de peso corporal es equivalente a 7 %g, una dosis de 1 %g/kg de peso corporal es equivalente a 70 %g, una dosis de 10 %g/kg de peso corporal es equivalente a 700 %g o 0,7 mg y una dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal es equivalente a 7 mg.
5 En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran según necesidad, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro o más veces al día. Los expertos en la materia reconocerán que la dosis particular, su frecuencia y la duración de la administración dependen de numerosos factores, entre los que se incluyen sin limitación, la actividad biológica deseada, el estado del sujeto, y la tolerancia de la composición farmacéutica.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica provista en el presente documento se administra durante un periodo de terapia continuada. Por ejemplo, una composición farmacéutica provista en el presente documento se puede administrar durante un periodo de días, semanas, meses o años.
15 La cantidad de dosificación, intervalos entre dosis, y duración del tratamiento se pueden ajustar para conseguir el efecto deseado. En determinadas realizaciones, la cantidad de dosificación y el intervalo entre dosis se ajustan para mantener una concentración deseada del compuesto en un sujeto. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la cantidad de dosificación y el intervalo entre dosis se ajustan para proporcionar una concentración en plasma de un compuesto proporcionado en el presente documento en una cantidad suficiente para alcanzar el efecto deseado. En algunas de estas realizaciones la concentración en plasma se mantiene por encima de la concentración eficaz mínima (MEC).
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento se administran con una pauta de dosificación diseñada para mantener una concentración superior a MEC durante el 10
25 90% del tiempo, entre 30-90% del tiempo, o entre 50-90% del tiempo.
1. Composiciones para administración oral
En determinadas realizaciones, las formas de dosificación farmacéuticas orales son bien sólidas, líquidas o en forma de gel. Las formas de dosificación sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos, y polvo a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen comprimidos masticables que pueden tener un revestimiento entérico, un revestimiento de azúcar o un revestimiento de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina duran o blanda, mientras que gránulos y polvos se pueden proporcionar en forma no efervescente o efervescente junto con otros ingredientes conocidos por el experto en la materia.
35 En determinadas realizaciones, las formulaciones son formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos o cápsulas. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, los comprimidos ovalados y otras formas de dosificación farmacéutica sólidas pueden incluir cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante; un diluyente, un agente desintegrante; un lubricante; un abrillantador; un agente edulcorante; y un agente aromatizante.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas de inserción a presión hechas de gelatina. Algunas de estas cápsulas de inserción a presión incluyen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento premezclados con uno o más aditivos como lactosa, aglutinantes tales
45 como almidones, y/o lubricantes, como el talco o estearato de magnesio y, de manera opcional, estabilizantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas selladas blandas hechas con gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En algunas cápsulas blandas, uno o más compuestos proporcionados se disuelven o suspenden en líquidos, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se puede añadir estabilizantes.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se preparan para administración bucal. Algunas de estas composiciones farmacéuticas son comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional. En algunas realizaciones, las composiciones son formulados como películas que se pueden disolver, tal como las fabricadas con pululano, o las que se han descrito en la técnica (por ejemplo, por ejemplo, véanse las patentes de
55 los Estados Unidos números 6.596.298, 7.067.116, 7.182.964 y 7.241.411).
Los ejemplos de aglutinantes que se pueden utilizar en las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen celulosa microcristalina, goma tragacanto, disolución de glucosa, goma arábiga, disolución de gelatina, pasta de sacarosa y almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de calcio o magnesio, lycopodium y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Los abrillantadores incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, Los agentes desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, ácido algínico, alginato sódico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes FD y C certificados y aprobados solubles en agua, mezclas de los mismos; y 65 colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, xilitol y edulcorantes artificiales como la sacarina. Los agentes aromatizantes incluyen
aromas naturales extraídos de plantas tales como las frutas y también mezclas de compuestos sintéticos que producen una sensación agradable, tal como pero sin limitación, menta piperita y salicilato de metilo, incluyendo aromas naturales y artificiales sometidos a un proceso de secado por pulverización. Los agentes humectantes incluyen: monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y éter láurico
5 polioxietilenado. Los revestimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, shellac, shellac tratado con amonio y ftalatos acetato de celulosa. Los revestimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sódico, polietilenglicol 4000 ftalato y ftalato acetato de celulosa.
Si se desea la administración oral, El compuesto se puede proporcionar en una composición que le proteja del medio ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular con un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido o cualquier otro ingrediente.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede incluir, además del material del tipo citado
15 anteriormente, un vehículo líquido como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitaria pueden incluir otros materiales que modifican la forma física de la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como componentes de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, rociador o chicle. El jarabe puede incluir, además de los compuestos activos, sacarosa como edulcorante y algunos conservantes, tintes y colorantes y aromatizantes.
Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no afecten la acción deseada, o con los materiales que complementen la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueantes de H2 (reductores de ácido), y diuréticos.
25 Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluidos en los comprimidos son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y agentes humectantes. Los comprimidos con revestimiento entérico, debido al revestimiento entérico, resisten la acción del ácido en el estómago, y se disuelven o se desintegran en ambiente neutro o alcalino de los intestinos. Los comprimidos recubiertos de azúcar con comprimidos a los que se han aplicado varias capas de sustancias farmacéuticamente aceptables diferentes. Los comprimidos revestidos de película son comprimidos que se han revestido con un polímero u otro revestimiento adecuado. Los comprimidos de compresión múltiples son comprimidos fabricados en más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas. En las formas de dosificación anteriores también se pueden utilizar agentes colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes se utilizan en comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos de compresión múltiple y comprimidos masticables.
35 Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y pastillas para chupar.
Las formas de dosificación oral líquida incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las disoluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones pueden ser tanto de aceite en agua como de agua en el aceite. Los elixires son preparaciones trasparentes, edulcoradas, hidroalcohólicas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluidos en los elixires incluyen aglutinantes. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden incluir un conservante. Una emulsión es un sistema de dos fases donde un líquido se dispersa en forma de
45 pequeños glóbulos en otro líquido. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones utilizan agentes suspensores y conservantes farmacéuticamente aceptables. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los gránulos no efervescentes para su reconstitución en una forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los gránulos efervescentes para su reconstitución en una forma de dosificación oral líquida, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. En todas las formas de dosificación anteriores se utilizan agentes colorantes y aromatizantes..
Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de los conservantes incluyen
55 glicerina, Metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en las emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ejemplos de agentes conservantes incluyen gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, goma xantana, alginato de propilenglicol, bentonita, y tensioactivos como monooleato de sorbitán polioxietilenado. Los agentes suspensores incluyen goma xantana, carboximetilcelulosa de sódico, pectina, tragacanto, veegum y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales como la sacarina. Los agentes humectantes incluyen: monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y lauril éter polioxietilenado. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C certificados y aprobados solubles en agua, y mezclas de los mismos. Los agentes
65 aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutas, y también mezclas de compuestos sintéticos que producen una sensación agradable.
Para una forma de dosificación sólida, la disolución o suspensión, por ejemplo, en carbonato de propileno, los aceites o triglicéridos de origen vegetal, se pueden encapsular en una cápsula de gelatina. Este tipo de disoluciones, así como la preparación y encapsulamiento de las mismas, se han descrito en la Patente de los Estados Unidos 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Para una forma de dosificación líquida, la disolución, por ejemplo, por ejemplo,
5 en polietileno glicol, se puede diluir con una cantidad suficiente de portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para que se pueda medir fácilmente para su administración.
Por otra parte, las formulaciones líquidas o semisólidas se pueden preparar disolviendo o dispersando el compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros vehículos del mismo tipo, y encapsulando estas disoluciones o suspensiones de carcasas de gelatina dura o blanda para cápsulas. Otras formulaciones útiles incluyen las definidas en las pacientes de los Estados Unidos números Re 819 y 4.358.603. De forma breve, las formulaciones incluyen, pero no se limitan a, las incluidas en un compuesto proporcionado en el presente documento, un monoalquilenglicol o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo, pero sin limitación, 1,2-dimetoxi-metano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350
15 dimetil éter, polietilenglicol-550-dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio en peso del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidrocumarinas, etanolamina, lecitina, defalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Otras formulaciones incluyen, pero no están limitadas a, disoluciones acuosas alcohólicas que incluyen un acetal farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes utilizados en estas formulaciones son cualesquiera disolventes miscibles en agua farmacéuticamente aceptables que tengan uno o más grupos hidroxilo, incluyendo, pero sin limitación, propilenglicol y etanol. Los acetales incluyen, pero no están limitados a, di(alquilo inferior) acetales de aldehídos de alquilo inferior, tales como diacetilacetaldehído.
25 En todas las realizaciones, las formulaciones de cápsulas y comprimidos pueden estar revestidas tal como conocen los expertos en la materia para modificar o mantener la solución del ingrediente activo. De esta forma, por ejemplo, pueden estar revestidos con un revestimiento convencional digerible entéricamente, tal como fenilsalicilato, ceras, y acetato de celulosa ftalato.
Las composiciones ilustrativas pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. También pueden estar incluidos en dichas formulaciones excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas y celulosas microcristalinas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a las mucosas tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetil
35 celulosa sódica (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). Con el fin de facilitar la fabricación y el uso, también se pueden añadir lubricantes, abrillantadores, aromatizantes, agentes colorantes y estabilizantes.
En algunas de estas realizaciones, una composición farmacéutica para administración oral se formula comprendiendo uno o más compuestos proporcionados en el presente documento con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunos de estos portadores permiten a los compuestos proporcionados en el presente documento formularse en formas de dosificación, tales como comprimidos, píldoras, grajeas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas y suspensiones, para ingestión oral por un sujeto. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más compuestos
45 proporcionados en el presente documento y uno o más excipientes sólidos. Los excipientes sólidos incluyen, pero no están limitados a, cargas, tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sódico, y/o polivinilpirrolidona (PVP). En determinadas realizaciones, dicha mezcla se moltura de manera opcional, y se añaden de manera opcional sustancias auxiliares. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se han conformado para producir núcleos de comprimidos o grageas. En determinadas realizaciones, se añaden agentes desintegrantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio).
55 En determinadas realizaciones, se proporcionan revestimientos a los núcleos de grageas, En algunas de estas realizaciones se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que de manera opcional incluyen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de tiranio, disoluciones de lacas y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los revestimientos para comprimidos o grajeas
En determinadas realizaciones, una pauta para una dosis diaria para un sujeto incluye una dosis oral entre 0,1 y 2000 %g de un compuesto proporcionado en el presente documento. En determinadas realizaciones, una pauta para una dosis diaria para un sujeto incluye una dosis oral entre 1 y 500 %g de un compuesto proporcionado en el presente documento. En determinadas realizaciones, una pauta para una dosis diaria para un sujeto incluye una 65 dosis oral entre 10 y 100 %g de un compuesto proporcionado en el presente documento& En determinadas realizaciones, una pauta para una dosis diaria para un sujeto incluye una dosis oral seleccionada entre 0,01, 0,05,
0.075, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, 950 y 1000 miligramos de un compuesto proporcionado en el presente documento. En determinadas realizaciones, una pauta para una dosis diaria se administra en una dosis diaria única. En determinadas realizaciones, una pauta para una dosis diaria se administra como dos, tres, cuatro o más de
5 cuatro dosis.
2. Inyectables, disoluciones y emulsiones
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se prepara para administración transmucosal. En algunas de estas realizaciones se utilizan en la formulación penetrantes adecuados a la barrera que se debe atravesar. Por lo general, dichos penetrantes son conocidos en la técnica.
También se contempla en el presente documento la administración parenteral, generalmente caracterizada por la inyección, tanto subcutánea como, intramuscular o intravenosa. Los inyectables se pueden preparar de manera 15 convencional, bien en forma de disoluciones o suspensiones líquidas, o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección, o en forma de emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa, glicerol, manitol, 1,3-butanodiol, disolución de Ringer, una disolución isotónica de cloruro de sodio o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a administrar también pueden incluir cantidades inferiores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes mojantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, y otros agentes de ese tipo, tales como por ejemplo, mono-o diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. También se contempla en el presente documento la implantación de un sistema de liberación lenta o un sistema de liberación continua, tal como para mantener un nivel constante de la dosis (véase por ejemplo, la patente de los Estados Unidos nº 3.710.795). De forma breve, un 25 compuesto proporcionado en el presente documento se dispersa en una matriz interna, por ejemplo, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nilón plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles o ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol de polivinilo reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado, que está rodeado por una membrana polimérica exterior, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/copolímeros de acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, caucho de butilo, caucho de epiclorohidrina,
35 copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxi-etanol, que es insoluble en fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la tasa de liberación. El porcentaje de compuesto activo incluido en este tipo de composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de la misma, así como de la actividad del compuesto y la necesidad del sujeto.
La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. Las preparaciones para administración parenteral incluyen disoluciones estériles listas para inyección, productos solubles secos estériles tales como polvos liofilizados, listos para combinarse con un disolvente en el momento del uso, incluyendo comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para inyección,
45 productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo en el momento del uso y emulsiones estériles. Las disoluciones pueden ser tanto acuosas como no acuosas.
Si se administra por vía intravenosa, los vehículos adecuados incluyen disoluciones fisiológicas salinas o disoluciones salinas tamponadas con fosfato (PBS), y disoluciones que incluyen agentes espesantes y solubilizantes tales como glucosa, polietilenglicol, y polipropilenglicol y sus mezclas.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en las preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes suspensores y dispersantes, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias
55 farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen cloruro de sodio para inyección, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa inyección de Ringer con lactosa. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deben añadirse a las preparaciones parenterales envasadas en recipientes de dosis múltiples que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres metílico y propílico del ácido p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio, y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos 65 locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes suspensores y dispersantes incluyen carboximetilcelulosa sódica, de hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polysorbate 80
(TWEEN® 80). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye el EDTA. Los vehículos farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido sódico, ácido clorhídrico o ácido láctico para el ajuste del pH.
5 La concentración del compuesto active farmacéutico se ajusta de forma que una inyección proporciona una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso y estado del sujeto
o animal como es sabido en la técnica.
Las preparaciones parenterales en dosis unitaria se envasan en una ampolla, vial o jeringa con aguja. Todas las 10 preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, como es sabido y realizado en la técnica.
Como ejemplo, la infusión intravenosa o intraarterial de una disolución acuosa estéril que incluye un compuesto activo es un modo eficaz de administración. Otra realización es una disolución o suspensión acuosa u oleosa estéril que incluye un material activo inyectado según necesidad para producir el efecto farmacológico deseado.
15 Los inyectables están diseñados para administración local y sistémica. De forma típica una dosis terapéuticamente eficaz se formula para incluir una concentración de al menos aproximadamente el 0,1% p/p hasta aproximadamente 90% p/p o más, en algunas realizaciones más del 1% p/p del compuesto activo al tejido o tejidos tratados. El ingrediente active se puede administrar de una vez, o se puede dividir en un número de dosis menores para
20 administrarse en intervalos de tiempo. La dosificación precisa y la duración del tratamiento depende del tejido que se está tratando, y se puede determinar empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación a partir de datos de ensayo in vivo o in vitro. Debe indicarse que los valores de las concentraciones y dosificaciones también pueden variar con la edad del individuo tratado. Debe entenderse además que para cualquier sujeto tratado, las pautas de dosificación específicas deberán ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el
25 criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentración establecidos en el presente documento son meramente ilustrativos y nos está previsto que limiten el alcance o la práctica de las formulaciones proporcionadas en el presente documento.
Los compuestos se pueden formular en cualquier vehículo o forma adecuados. Por ejemplo, se pueden micronizar o
30 tratarse de cualquier otra forma adecuada, y/o se pueden derivatizar para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco o con otros fines. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, entre los que se incluyen, por ejemplo, el modo de administración previsto, y la solubilidad del vehículo o portador seleccionado. La cantidad eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la dolencia, y se puede determinar empíricamente.
35 En determinadas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administrar mediante inyección, en donde la composición farmacéutica incluye un vehículo y está formulada en disolución acuosa, tal como agua o tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hanks, disolución de Ringer o disolución salina fisiológica tamponada. En determinadas realizaciones, se incluyen otros ingredientes (por ejemplo, ingredientes que
40 ayudan a la solubilidad o sirven como conservantes). En determinadas realizaciones, las suspensiones inyectables se preparan utilizando vehículos líquidos y/o agentes suspensores adecuados. Algunas composiciones farmacéuticas para inyección se presentan en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis. Algunas composiciones farmacéuticas para inyección son suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden incluir agentes de formulación tales como agentes suspensores,
45 estabilizantes y/o dispersantes. Algunos disolventes adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas para inyección incluyen, pero sin limitación, disolventes lipófilos y aceites grasos, tales como aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos, y liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden incluir sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. De manera opcionales, dichas suspensiones también pueden incluir estabilizantes o
50 agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones de concentración elevada.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se prepara para administración por inhalación. Algunas de estas composiciones farmacéuticas para inhalación se preparan en la forma de un pulverizador de aerosol en un 55 envase presurizado o nebulizador. Algunas de estas composiciones farmacéuticas incluyen un propulsor, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En determinadas realizaciones usando un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede determinar con una válvula que administra una cantidad medida. En determinadas realizaciones, se pueden formular cápsulas o cartuchos para utilizar con un inhalador o insuflador. Algunas de estas formulaciones incluyen una mezcla
60 pulverulenta de un compuesto proporcionado en el presente documento y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas se administran mediante una infusión intravenosa continua. En algunas de estas realizaciones, se administran diariamente de 0,01 a 500 %g de la
65 formulación.
3. Polvo liofilizado
También es de interés en el presente documento el polvo liofilizado, que se puede reconstituir para su administración como disoluciones, emulsiones y otras mezclas. También se pueden reconstituir y formular como 5 sólidos o geles. El polvo liofilizado estéril se prepara disolviendo un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en un disolvente adecuado. El disolvente puede incluir un excipiente que mejora la estabilidad de otro componente farmacológico del polvo o disolución reconstituida, preparada a partir del polvo. Los excipientes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El disolvente también puede incluir un tampón, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio, u otro de dichos tampones conocidos por el experto en la materia a, de forma típica, pH aproximadamente neutro. La posterior filtración del disolvente para esterilidad, seguida de la liofilización en condiciones normalizadas conocidas por el experto en la materia proporciona la formulación deseada. En general, la disolución resultante se repartirá en viales para liofilización. En algunas realizaciones, cada vial incluye una dosis única de 10 %g a 1000 mg. En otra realización, cada vial incluye una dosis
15 única de 0,1 mg a 50 mg. En otra realización, cada vial incluye una dosis única de 0,5 mg a 20 mg. En otra realización, cada vial incluye una dosis única de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg o 10 mg. En otra realización, cada vial incluye múltiples dosificaciones del compuesto. El polvo liofilizado se puede almacenar en condiciones adecuadas, tales como de aproximadamente 4°C hasta temperatura ambiente.
La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para usar en administración parenteral. Para su reconstitución, se añaden de aproximadamente 1 mg a 50 mg por ml de agua estéril u otro portador adecuado. En algunas realizaciones, se añaden de 5 mg a 35 mg por ml de agua estéril u otro portador adecuado. En otras realizaciones, se añaden de 10 mg a 30 mg de polvo liofilizado por ml de agua estéril u otro portador adecuado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado. Dicha cantidad se puede
25 determinar empíricamente.
4. Administración tópica
Las mezclas tópicas se preparan como se ha descrito para la administración sistémica y local. La mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsiones o similares y se formulan como cremas, geles, pomadas, emulsiones, disoluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, pulverizadores, supositorios, apósitos, parches dérmicos o cualesquiera otras formulaciones adecuados para administración tópica. La administración de parches transdérmicos útiles para administrar los compuestos dados a conocer en el presente documento incluyen aquellos bien conocidos de las personas normalmente expertas en la
35 técnica.
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular como aerosoles para aplicación tópica, tal como mediante inhalación (véase por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos con números 4.044.126, 4.414.209, y 4.364.923, que describen aerosoles para administrar un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente asma). Estas formulaciones para administración a las vías respiratorias pueden estar en forma de un aerosol o disolución para nebulizar, o como un polvo microfino para insuflar, solo o combinado con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación tendrán de forma típica diámetros inferiores a 50 micrómetros, en algunas realizaciones inferiores a 10 micrómetros.
45 En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para inhalación se preparan en forma de un pulverizador en aerosol en un envase presurizado o nebulizador. Algunas de estas composiciones farmacéuticas incluyen un propulsor, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En determinadas realizaciones usando un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede determinar con una válvula que administra una cantidad medida. En determinadas realizaciones, se pueden formular cápsulas o cartuchos para utilizar con un inhalador o insuflador. Algunas de estas formulaciones incluyen una mezcla pulverulenta de un compuesto proporcionado en el presente documento y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón.
Las composiciones ilustrativas para administrar mediante aerosol nasal o inhalación incluyen disoluciones que
55 pueden incluir, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Los compuestos se pueden formular para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, como en el ojo, en la forma de geles, cremas y lociones y para su aplicación al ojo y aplicación intracisternal o intraespinal. La administración típica se contempla para la administración transdérmica y también para la administración a los ojos o a la mucosa, o en tratamientos de inhalación. Las disoluciones nasales del compuesto activo, solo o combinado con otros excipientes farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar. Estas disoluciones, especialmente las previstas para uso oftálmico, se pueden formular en disoluciones 65 isotónicas al 0,01%-10% con un pH de aproximadamente 5-7, con sales adecuadas. En determinadas realizaciones donde las composiciones se administran localmente, la pauta de dosificación se ajusta para conseguir una
concentración local deseada de un compuesto proporcionado en el presente documento.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se prepara para administración tópica. Algunas de estas composiciones farmacéuticas incluyen bases hidratantes anodinas, tales como pomadas o cremas. Se puede 5 usar cualquiera de las bases de pomada conocidas en la técnica, incluyendo bases formadas por emulsiones de agua en aceite, bases formadas por emulsiones de aceite en agua, bases de absorción, bases oleaginosas y bases solubles en agua o miscibles en agua (por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995) en las páginas 1399-1404). Las bases de pomada oleaginosas son por lo general anhidras e incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas animales e hidrocarburos semisólidos de tipo vaselina. Las bases de pomada emulsionables, también conocidas como bases de pomada absorbentes, contienen poco o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina hidrófila. Las bases de pomada para emulsión son bien emulsiones agua-en-aceite (A/O) o emulsiones de aceite-en-agua (O/A), e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina, ácido esteárico y polietilenglicoles de pesos moleculares variables. Las cremas son emulsiones viscosas líquidas o semisólidas, que pueden ser
15 emulsiones tanto de aceite en agua como de agua en aceite. Las bases de cremas se pueden lavar con agua, y contienen una fase oleosa, un emulsionante, y una fase acuosa, que puede incluir un alcohol graso. El emulsionante en una formulación en crema es por lo general un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Las lociones son preparaciones a aplicar a la superficie de la piel sin frotar, e incluyen a menudo una base acuosa o alcohólica, e incluye una emulsión y a menudo partículas sólidas (tales como manteca de cacao o alcoholes de ácido graso).
Las bases de pomada adecuadas incluyen, pero no se limitan a, vaselina, vaselina más siliconas volátiles y lanolina. También se pueden usar bases de cremas, tales como las que incluyen una emulsión de agua, un aceite mineral o vaselina, uno o más alcoholes grasos o ésteres grasos, un éter polioxietilenado o tensioactivo de éster o tensioactivo de polisorbato. Las bases de cremas adecuadas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, cold cream (USP), 25 lanolina hidratada y pomada hidrófila (USP). Las bases hidratantes pueden contener además otros emolientes, emulsionantes, perfumes, colorantes y conservantes adicionales. Las emulsiones agua-en-aceite adecuadas están comercialmente disponibles, por ejemplo, combinaciones de vaselina, aceite mineral, ceresina, alcohol de lanolina, pantenol, glicerina y bisabolor bajo la designación Aquaphor™, disponible de Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH); combinaciones de agua, glicerina, pantenol, triglicérido caprílico/cáprico, carbonato de dicaprililo, octil-dodecanol, benzoato de alquilo C12-15, dimeticona, escualano, almidón de tapioca, alcohol cetearílico, citrato estearato de glicerilo, miristato de miristilo, butilenglicol, alcohol bencílico, carbomer, fenoxietanol, copolímero de acriloildimetiltaurato de amonio /VP hidróxido de sodio, metilparabeno, propilparabeno, butilcarbamato de yodo propinilo, tal como Eucerin™, disponible de Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH), combinaciones de agua, aceite mineral, vaselina, glicerina, isohexadecano, cera microcristalina, alcohol de lanolina, parafina, pantenol, sulfato de
35 magnesio, oleato de decilo, octildodecanol, estearato de aluminio, metil-cloroisotiazolinona, metilisotiazolinona, ácido cítrico y estearato de magnesio tal como la Crema Nivea™, disponible de Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH).
Las emulsiones de aceite-en-agua adecuada están comercialmente disponibles, por ejemplo, agua, aceite mineral, vaselina; sorbitol, ácido esteárico, lanolina, alcohol de lanolina, alcohol cetílico, estearato de glicerilo/estearato PEG100, trietanolamina, dimeticona, propilenglicol, cera microcristalina, tri(PPG-3 éter de miristilo) citrato, EDTA disódico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, goma xantana, butilparabeno y metildibromo glutaronitrilo, tal como la Crema Lubriderm™, disponible de Pfizer (Morris Plains, NJ); una combinación de agua purificada, vaselina, aceite mineral, alcohol de cetoestearilo, propilenglicol, laurilsulfato de sodio, palmitato de isopropilo, imidazolidinil urea, metilparabeno y propilparabeno, tal como la crema Dermabase™, disponible de Paddock Industries, Inc.
45 (Minneapolis, MN); y agua purificada, vaselina glicerina poliisobuteno hidrogenado, alcohol de cetearilo y ceteareth20, aceite de nuez de macadamia, dimeticona, acetato de tocoferilo, estearoxitrimetilsilano (y) alcohol estearílico, pantenol, farnesol, alcohol bencílico, fenoxietanol, polímero reticulado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30, hidróxido de sodio y ácido cítrico, tal como la loción Cetaphil™d, disponible de Galderma Laboratories (Ft. Worth, TX).
En determinadas realizaciones, la formulación, ruta de administración y dosificación para la composición farmacéutica proporcionada en el presente documento se puede seleccionar en función de la dolencia concreta de un sujeto (véase por ejemplo, Fingl y col., "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1, p. 1 (1975)). En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en forma de dosis única. En determinadas
55 realizaciones, se administra una composición farmacéutica en una serie de dos o más dosis administradas durante uno o más días.
5. Composiciones para otras rutas de administración
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se preparar para administración tópica, tal como para administración rectal. Las formas de dosificación farmacéutica para administración rectal incluye, pero sin limitación, los supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para efecto sistémico. En determinadas realizaciones, se prepara un agente farmacéutico para administración rectal, tal como para supositorios o un enema de retención. Algunos de estos agentes farmacéuticos incluyen ingredientes conocidos, tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos. Los 65 supositorios rectales que se usan en el presente documento significan cuerpos sólidos para inserción en el recto que se funden o ablandan a temperatura corporal, liberando uno o más ingredientes terapéuticamente o
farmacéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de theobroma), glicerina-gelatina, Carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden utilizar combinaciones de las diferentes bases. En determinadas
5 realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen bases hidratantes, tales como pomadas o cremas. Los agentes para aumentar el punto de fusión incluyen esperma de ballena y cera. Los supositorios rectales se pueden preparar bien por el método de compresión o mediante moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es aproximadamente de 2 a 3 g.
Los comprimidos y cápsulas para administración rectal se fabrican usando las mismas sustancias farmacéuticamente aceptables, y mediante los mismos métodos que para las formulaciones de administración oral.
F. Artículos de fabricación
15 Los compuestos proporcionados en el presente documento o derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, o las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos se pueden envasar como artículos de fabricación incluyendo el material de envasado, introduciendo dentro del material de envasado un compuesto o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable proporcionado en el presente documento, que sea eficaz para modular la actividad del receptor de andrógeno, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por el receptor de andrógeno, o bien enfermedades o trastornos donde está implicada la actividad del receptor de andrógeno, junto a una etiqueta que indica que el compuesto o composición se utiliza para modular la actividad del receptor de andrógeno, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por el receptor de andrógeno, o bien enfermedades o trastornos donde está implicada la actividad del receptor de andrógeno.
25 Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento incluyen los materiales de envasado. Los materiales de envasado a utilizar en el envasado de productos farmacéuticos son bien conocidos por el experto en la materia. Véanse por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos con números 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero sin limitación, envases de tipo blíster, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y modo previsto de administración y tratamiento. Se contempla una amplia variedad de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento, ya que existe una amplia variedad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno donde está implicada la actividad del receptor de andrógeno como mediador o contribuyente a los síntomas o las causas.
35 En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en un envase o dispositivo dispensador que puede incluir una o más formas de dosificación unitaria incluyendo un compuesto proporcionado en el presente documento. El envase puede, por ejemplo, incluir láminas de metal o plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. El envase
o dispensador también puede ir acompañado de un folleto asociado con el recipiente con el formato prescrito por el organismo gubernamental que regula la fabricación, uso o ventas de compuestos farmacéuticos, en donde dicho folleto sea reflejo de la aprobación por el organismo de la forma del fármaco para uso humano o administración veterinaria. Dicho folleto puede, por ejemplo, ser el etiquetado aprobado por el organismo federal estadounidense responsable de fármacos y alimentos (U.S. Food and Drug Administration) para aquellos fármacos que se expiden
45 con receta, o el prospecto aprobado. Las composiciones que incluyen un compuesto proporcionado en el presente documento también se pueden preparar formuladas en un vehículo farmacéutico compatible, introducirse en un recipiente adecuado, y etiquetarse incluyendo el tratamiento y dolencia para la que está indiciado.
G. Kits
Los compuestos proporcionados en el presente documento y las composiciones que incluyen los compuestos proporcionados también se pueden proporcionar en kits. Los kits pueden incluir una composición farmacéutica descrita en el presente documento y un elemento para su administración. Por ejemplo un modulador selectivo del receptor de andrógeno proporcionado en el presente documento se puede suministrar mediante un dispositivo de
55 administración, tal como una jeringa, un inhalador, un dosificador, un gotero o un aplicador. El kit puede incluir, de manera opcional, instrucciones para la aplicación incluyendo dosificaciones, pautas de dosificación e instrucciones para los modos de administración. Los kits también incluyen una composición farmacéutica descrita en el presente documento y un elemento para el diagnóstico. Por ejemplo, dichos kits pueden incluir un elemento para medir la concentración, cantidad, o actividad del receptor de andrógeno en un sujeto.
H. Evaluación de la actividad de los compuestos
Están disponibles métodos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos normalizados para ensayar los compuestos proporcionados en el presente documento para identificar aquellos que tengan actividad como moduladores
65 selectivos del receptor de andrógeno. Los ensayos in vitro e in vivo conocidos en la técnica se pueden utilizar para evaluar la actividad de los compuestos proporcionados en el presente documento como moduladores selectivos del receptor de andrógeno. Los ensayos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ensayo de polarización con fluorescencia, ensayo de la luciferasa y ensayo de transfección simultánea. Por ejemplo, los SARM se pueden identificar utilizando una serie de ensayos celulares in vitro que permite dilucidar el perfil de la activación de AR mediada por ligando (por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos con nº. 7.196.076). La actividad se puede
5 determinar realizando un seguimiento de la capacidad de los compuestos SARM para mantener y/o estimular el crecimiento de un tejido que contienen AR tal como la próstata y las vesículas seminales, medidas según el peso. El efecto antagonista sobre AR se puede determinar realizando un seguimiento de la capacidad de los compuestos SARM inhibir el crecimiento del tejido que contiene AR.
Los efectos agonistas y antagonistas de los SARM se pueden medir sobre tejidos no tumorales mediante una serie de modelos in vivo en ratas donde se determinan criterios de valoración derivados en tejidos incluyendo, pero sin limitación, la próstata, vesícula seminal, y el músculo elevador del ano, así como en el eje hipotalámico midiendo los niveles de hormona luteinizante (LH) en plasma. El modelo de ratas Sprague-Dawley se ha utilizado ampliamente como modelo para identificar moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) con actividad
15 farmacológica in vivo, identificando de esta forma moduladores selectivos del receptor de andrógeno activos no esteroideos que puedan ser compuestos terapéuticos útiles, tales como potenciar la función muscular, ósea y sexual, y tratar el cáncer de próstata (por ejemplo, véanse Yin y col., J Pharmacol Exp Ther 304(3): 1334-1340 (2003), Jasuja y col., Endocrinology 146 (10): 4472-4478 (2005), Miner y col., Endocrinology 148(1): 363-373 (2007), Morrissey y col., Journal of Andrology 23 (3): 341-351 (2002), Adesanya y col., Scientific Research y Essay 2(8): 309-314 (2007).
La actividad agonista o antagonista de un SARM potencial también se puede medir en una línea celular normal no tumoral. Los ejemplos de líneas celulares normales no tumorales incluyen, pero no están limitadas a, células primarias y estromales del epitelio de próstata de la rata, línea celular de músculo murino line C2C12, células 25 primarias de la musculatura lisa de cobayas, células primarias de la musculatura lisa de pene de rata inmadura (I-PSMC) o adulta (A-PSMC), línea de células primarias de la musculatura lisa de conejo, línea celular de la musculatura lis de la próstata PS-1, línea celular de la musculatura lis de la próstata PSMC1, cultivos de osteocitos y osteoblastos de ratón y líneas de células primarias de vesícula seminal de rata SVC-1 y SCV-2 (por ejemplo, véanse Chen y col., FEBS Letters 491: 91-93 (2001), Gerdes y col., Endocrinology 139: 3569-3577 (1998), Gonzalez-Cadavid y col., Mol. Cell. Endocrinol. 90: 219-229 (1993), Nemeth y col., J. Andrology 19: 718-724 (1998), Ricciardelli I., J. Endocrinol. 140: 373-383 (1994), Sadeghi-Nejad y col., Int. J. Impotence Res. 10: 165-169 (1998), Sarah y col., J. Cell. Physiol. 185: 416-424 (2000), y Tajana y col. EMBO J. 3: 637-644 (1984) Zhang y col., Prostate
30: 117-129 (1997) y Zhuang y col., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 693-696 (1992).
35 También se pueden utilizar diferentes criterios de valoración derivados en los ensayos in vivo para examinar los efectos de un SARM potencial sobre la ruta del AR. Estos ensayos miden los efectos de un SARM potencial sobre los tejidos y funciones normales dependientes de andrógeno, tales como, pero sin limitación, próstata, vesícula seminal, músculo elevador del ano, hueso, libido, fertilidad e hipotálamo (medida de los niveles de LH en sangre). Estos ensayos están ampliamente reconocidos por tener una correlación directa con los efectos del SARM potencial sobre las rutas de los AR en los seres humanos. Se han descrito criterios de valoración derivados en los ensayos in vivo ilustrativo en Ashby y col., J. Appl. Tox. 20: 35-47 (2000), Chen y col., JPET #75424 (2004), Yamada y col., Tox. Sciences 53: 289-296 (2000), Hamann y col., J. Med. Chem. 41: 623-639 (1998), Furr y col., Eur. Urol 29: 83-95 (1996), Broulik y col., Bone 20: 473-475 (1997), Maucher y col., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 119: 669-674(1993), Higuchi y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(19): 5442-5446 (2007); Arjan van Oeveren y col.,
45 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(6): 1527-1531 (2007); y Vanderschueren y col., Endocrine Reviews 25(3): 389-425 (2004).
Los modelos animales que llevan un tumor dependiente de hormona también se pueden utilizar para evaluar la actividad antagonista de un SARM potencial contra el tumor, y la actividad agonista o antagonista contra los tejidos no tumorales normales que contienen AR del animal. Por ejemplo, los anteriores criterios de valoración derivados en los ensayos in vivo para se pueden llevar a cabo con una rata que lleva un tumor de próstata de rata dependiente de andrógeno, tal como Dunning R-3327. De esta forma, se pueden determinar los efectos de un SARM sobre un tumor de próstata de rata dependiente de andrógeno, examinando al mismo tiempo los efectos del agente SARM sobre tejidos no tumorales normales que contienen AR tales como, pero sin limitación, próstata, vesícula seminal, músculo
55 elevador del ano, así como en el eje hipotalámico midiendo los niveles de hormona luteinizante (LH) en plasma. De forma similar, se pueden utilizar ratas lampiñas inmunocomprometidas que llevan tumores de próstata dependientes de andrógeno humano. De esta forma se pueden determinar los efectos de un SARM sobre el tumor de próstata dependiente de andrógeno humano examinando al mismo tiempo los efectos del agente SARM sobre tejidos normales tales como, pero sin limitación, próstata, vesícula seminal, músculo elevador del ano, así como en el eje hipotalámico así como los efectos sobre el eje hipotalámico midiendo los niveles de hormona luteinizante (LH) en plasma. Además, los ensayos in vivo en ratas se pueden usar para determinar los efectos de los SARM sobre la libido y la reproducción.
En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son capaces de modular
65 la actividad del receptor de andrógeno en un ensayo de “transfección simultánea” (también denominado ensayo "cistrans"), que es conocido en la técnica (véase por ejemplo, Evans y col., Science 240: 889-95 (1988); Las patentes de los Estados Unidos con números 4.981.784 y 5.071.773; y Pathirana y col., "Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata," Mol. Pharm. 47: 630-35 (1995)). Se ha demostrado que la modulación de la actividad en un ensayo de transfección simultánea se correlaciona con una actividad de modulación in vivo. De esta forma, en determinadas realizaciones, estos ensayos son predictores de actividad in
5 vivo (véase por ejemplo,, Berger y col., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41: 773 (1992)). La biología in vitro de los compuestos proporcionados en el presente documento se puede determinar usando cualquier ensayo conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar el ensayo de transfección simultánea, tal como se describe en el presente documento o en la técnica. El ensayo de transfección simultánea proporciona actividad funcional expresada como la CE50 agonista y los valores de CI50 antagonistas.
En determinados ensayos de transfección simultánea, se preparan dos plásmidos diferentes para realizar una transfección simultánea. En el primer plásmido de la transfección simultánea, el ADNc clonado que codifica un receptor intracelular (por ejemplo, el receptor de andrógeno) está unida operativamente a un promotor constitutivo (por ejemplo, el promotor SV 40) En el segundo plásmido de la transfección simultánea, el ADNc que codifica una
15 proteína indicadora, como la luciferasa de la luciérnaga (LUC), está unida operativamente a un promotor que se activa mediante un factor de activación dependiente del receptor. Ambos plásmidos de transfección simultánea se transfectan simultáneamente en las mismas células. La expresión del primer plásmido de la transfección simultánea da como resultado la producción de la proteína del receptor intracelular. La activación de dicha proteína del receptor (por ejemplo, por unión de un agonista) da como resultado la producción de un factor de activación dependiente del receptor para el promotor del segundo plásmido de la transfección simultánea. Dicho factor de activación dependiente del receptor a su vez da como resultado la expresión de la proteína indicadora codificada mediante el segundo plásmido de la transfección simultánea. De esta forma, la expresión de la proteína indicadora está vinculada a la activación del receptor. De forma típica, dicha actividad indicadora se puede medir convenientemente (por ejemplo, a medida que aumenta la producción de luciferasa).
25 Se pueden usar algunos ensayos de transfección simultánea para identificar agonistas, agonistas parciales, y/o antagonistas de los receptores intracelulares. En determinadas realizaciones para identificar agonistas, las células transfectadas simultáneamente se exponen a un compuesto de ensayo. Si el compuesto de ensayo es un agonista o un agonista parcial, se espera que la actividad indicadora aumente comparada con la mostrada por las células transfectadas simultáneamente en ausencia del compuesto de ensayo. En determinadas realizaciones, para identificar antagonistas, las células se exponen a un agonista conocido (por ejemplo, andrógeno para el receptor de andrógeno) en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo. Si el compuesto de ensayo es un antagonista, se espera que la actividad indicadora disminuya con respecto a la de las células expuestas solamente al agonista conocido.
35 Un ensayo de transfección simultánea ilustrativo es el ensayo indicador de luciferasa (Evans, Science 240: 889-895 (1988), Berger y col., J Steroid Biochem Mol Biol 41: 733-738 (1992)) que se puede utilizar para determinar la capacidad de un compuesto de las fórmulas I, II o III para activar (actividad agonista) o reprimir (actividad antagonista) la capacidad del receptor de andrógeno humano (hAR) para inducir la expresión génica. Una línea celular humana que contiene hAR expresado de manera endógena (por ejemplo, células MDA-MB-453, derivadas de un carcinoma mamario humano, American Tissue Type Culture Collection [ATCC] HTB 131) se puede transfectar con un plásmido indicador de luciferasa sensible a andrógeno para medir el nivel de reactividad cruzada del compuesto con el resto de receptores nucleares (tales como el receptor de glucocorticoide (GR), receptor de estrógeno (ER), receptor de mineralocorticoide (MR), receptor de progesterona (PR), receptor de retinoide (RAR),
45 receptor de retinoide X (RXR), receptores activadores del proliferador del peroxisoma alfa (PPARα), gamma (PPARγ) y delta (PPARδ), receptor X del hígado (LXR), receptor X de farnesilo (FXR) y el receptor X de pregnano (PXR)). En el ensayo, el plásmido indicador de luciferasa que contiene el ADNc de la luciferasa de luciérnaga (LUC) bajo el control de un promotor condicional que contienen los elementos sensibles a hormona reconocidos por el receptor nuclear adecuado se transfectó simultáneamente en células con el plásmido de expresión del receptor nuclear. Se puede utilizar cualquier plásmido de expresión del receptor nuclear adecuado conocido en la técnica. Un ejemplo de este tipo de plásmidos es el plásmido indicador MMTV-LUC, que contiene la repetición terminal larga (LTR) del virus del tumor mamario de ratón (MTV), que es un promotor condicional que contiene los elementos sensibles a hormona reconocidos por AR, GR, MR y PR (Giguere y col., Cell 46: 645-652 (1986)). El plásmido indicador MTV-ERE5-LUC contiene la LTR del MTV de ratón, donde se han eliminado los elementos sensibles a hormona y se han sustituido
55 por cinco copias de un elemento sensible a estrógeno (ERE) que tiene 33 pares de bases reconocido por ER (McDonnell y col., J Biol Chem 269: 11945-11949 (1994)). El plásmido indicador MTV-TREp-LUC contiene dos copias de la secuencia de un elemento sensible a la hormona tiroidea (TRE) que puede reconocer RAR (Bissommette y col., Mol Cell Biol 15(10): 5576-5585 (1995), Umesono y col., Nature 336(6196): 262-265 (1988)). El plásmido indicador CRBP-(2)-tk-LUC contiene dos copias de la secuencia de un elemento sensible procedente del promotor de la proteína de unión celular al retinoide (CRBP), que es reconocido por RXR, vinculado al promotor tk (Mangelsdorf y col., Cell 66(3): 555-561 (1991)). El plásmido promotor pPREA3-tk-LUC contiene la secuencia de un elemento sensible procedente del gen de la acil CoA oxidasa, reconocida por PPARγ, vinculada al promotor tk (Kliewer y col., Nature 355(6359): 446-449 (1992)). El plásmido indicador LXRE-tk-LUC contiene la secuencia de un elemento sensible que es reconocido por LXR, vinculada al promotor tk (Willy y col., Genes Dev 9(9): 1033-1045
65 (1995)). El plásmido indicador EcRE7-tk-LUC contiene la secuencia de un elemento sensible que es reconocido por FXR, vinculada al promotor tk (Forman y col., Cell 81(5): 687-693 (1995)). El plásmido indicador CYP3A1-tk-LUC contiene la secuencia de un elemento sensible procedente del promotor CYP3A1 que es reconocido por PRX vinculada al promotor tk.
En el ensayo se puede utilizar cualquier plásmido de expresión de un plásmido de receptor conocido en la técnica.
5 Los plásmidos de expresión de receptor ilustrativo incluyen pRShGR (Giguere y col., Cell 46: 645-652 (1986)), pRShMR (Arriza y col., Science 237:268-275 (1987)), pSVhPR-B (Vegeto y col., Cell 69: 703-713 (1992)), pRShRXRα (Boehm y col., J Med Chem 37(18): 2930-2941 (1994)), pCMVhPPARγ (Willy y col., Genes Dev 9(9): 1033-1045 (1995)), pCMVGAL4hPPARα pCMVGAL4hPPARδ, pCMV-LXRaand pCMV-FXRα (Cesario y col., Mol Endocrinol 15(8): 1360-1369 (2001)). Las transfecciones simultáneas se llevaron a cabo mediante métodos conocidos (Berger y col., J Steroid Biochem Mol Biol 41: 733-738 (1992)). El ADN recombinante del plásmido de expresión de receptor y el plásmido indicador de la luciferasa para los ensayos GR, MR, PR, PAP, RXR, PPARα, PPARγ, PPARδ, LXRα, FXRα y PXRα se transfectaron de forma transitoria en las células utilizando una formulación no liposomial (por ejemplo, el reactivo de transfección FuGENE 6, Roche, Indianápolis, IN, de acuerdo con las especificaciones del fabricante).
15 Los agonistas del receptor de andrógeno selectivos para el tejido proporcionados en el presente documento tienen de forma típica valores de CE50 de 1 micromolar o menos, y valores de eficacia superiores a aproximadamente 50% en un ensayo AR normalizado, tal como el ensayo de transfección simultánea descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la CE50 está en el intervalo de 1 a 1000 %M. En algunas realizaciones, la CE50 está en el intervalo de 1 a 500 %M. En algunas realizaciones, la CE50 está en el intervalo de 1 a 100 %M. En algunas realizaciones, la CE50 es inferior a 100 %M. En algunas realizaciones, la CE50 es inferior a 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 o 1 %M. En algunas realizaciones, los valores de eficacia son superiores a aproximadamente o at 55%, 50%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125%
o más.. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento tienen un valor de la
25 CE50 de 10 %M o menos, y un valor de eficacia superior al 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento tienen un valor de la CE50 de aproximadamente 1 %M a aproximadamente o 5 %M y un valor de eficacia superior al 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan un valor de la CE50 no superior a 10 micromolar, o no superior a 1 micromolar, o no superior a 100 nanomolar, o no superior a 10 nanomolar o no superior a 1 nanomolar en el ensayo para determinar la actividad agonista del receptor de AR.
Los antagonistas del receptor de andrógeno selectivos para el tejido proporcionados en el presente documento tienen de forma típica valores de CI50 de 1 micromolar o menos, y valores de eficacia superiores a aproximadamente 35 50% en un ensayo de AR normalizado, tal como en el ensayo de transfección simultánea descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, CI50 está en el intervalo de 1 a 1000 %M. En algunas realizaciones, la CI50 está en el intervalo de 1 a 500 %M. En algunas realizaciones, la CI50 está en el intervalo de 1 a 100 %M. En algunas realizaciones, la CI50 es inferior a 100 %M. En algunas realizaciones, la CI50 es inferior a 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 o 1 %M. En algunas realizaciones, los valores de la eficacia son superiores a aproximadamente 55%, 50%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125% o más. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan un valor de la CI50 de 10 %M o menos y un valor de eficacia superior a 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento tienen un valor de la CI50 de aproximadamente o a 1 %M a aproximadamente o a 5 %M y un valor de la eficacia superior a
45 aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan un valor de CI50 no superior a 10 micromolar, o no superior a 1 micromolar, o no superior a 100 nanomolar, o no superior a 10 nanomolar o no superior a 1 nanomolar en un ensayo para determinar actividad antagonista para el receptor de AR.
Los compuestos proporcionados en el presente documento ejercen sus efectos moduladores del receptor con elevada selectividad. Esto significa que no se unen a otros determinados receptores (diferentes a los receptores de AR) con elevada afinidad sino que, en su lugar, se unen, activan, inhiben la actividad de otros receptores con constantes de afinidad superiores a 1 micromolar (%M). En algunas realizaciones, los compuestos solo se unen, activan o inhiben la actividad de otros receptores con constantes de actividad superiores a 100 %M. En algunas
55 realizaciones, , los compuestos solo se unen, activan o inhiben la actividad de otros receptores con constantes de actividad superiores a 1000 %M. Puesto que los efectos secundarios indeseados se deben con frecuencia a una activación o antagonismo indeseable del receptor, la elevada selectividad de los compuestos proporcionados en el presente documento puede reducir la aparición de efectos secundarios causados por la inactivación o antagonismo indeseables de uno o más receptor o receptores adicionales. Los compuestos proporcionados en el presente documento activan la expresión génica inducida por AR. Esto se demostró en el ensayo de transfección simultánea con células MDA-MB-453.
En los ensayos que miden la afinidad y la activación funcional del AR mediante los compuestos proporcionados en el presente documento, los compuestos de fórmula I activaron la expresión génica dependiente de AR. Por ejemplo, el 65 Compuesto 102 demostró de una manera consistente mayor potencia que otros compuestos moduladores de
andrógeno ensayados en la unión a la proteína AR, en la activación del AR en un ensayo funcional, en la estimulación de la expresión de un gen clave en células musculares, y en la representación de un modulador inflamatorio clave en osteoblastos. Una mayor potencia indica que una sustancia se puede administrar a una dosis inferior para lograr análogo efecto terapéutico. El uso de una dosis inferior es beneficioso porque reduce el tamaño
5 de la forma de dosificación oral o el número de cápsulas o comprimidos necesarios para administrar una dosis eficaz, mejorando de esta forma la conveniencia y comodidad del paciente, y las dosis menores mejoran la seguridad de un fármaco reduciendo la cantidad de fármaco que entra en el metabolismo, lo que puede dar lugar a productos que produzcan efectos secundarios no buscados.
1. Efecto sobre el músculo
La α-actina es un componente fundamental de la musculatura esquelética. Los andrógenos tienen un papel importante en el aumento de la masa y fuerza muscular (Mooradian y col., Endocr Rev 8: 1-28 (1987); Bhasin y col., J Clin Endocrinol Metab 82: 407-413 (1997); y Bhasin y col., N Engl J Med 335: 1-7 (1996)). Los andrógenos regulan 15 en exceso el ARNm de la α-actina en el músculo esquelético elevador del ano en ratas y, de este modo, la regulación de la actividad del promotor de la α-actina esquelética mediada por AR es un marcador para estudiar la regulación de la expresión génica en el músculo regulada por andrógenos. El efecto de los compuestos proporcionados en el presente documento sobre el músculo se puede ensayar por cualquier método conocido en la técnica. Dichos métodos incluyen aumentos en el peso del músculo elevador del ano, que es un indicador de actividad anabólica, y está aceptado en la técnica como un índice fiable de actividad anabólica (por ejemplo, véase Antonio y col., J Appl Physiol 87: 2016-2019 (1999)) y la expresión de los subtipos de cadena pesada de la miosina (MHC) en el músculo esquelético. MHC es la proteína predominante en el músculo esquelético y se expresa de una forma específica del tejido y regulada por el desarrollo (Adams y col., Am J Physiol. 276(4 Pt 2): R954-961 (1999)). La expresión de los subtipos de MHC se puede examinar mediante la RT-PCR del tejido del músculo masetero de
25 ratas hembra utilizan el método de Wright y col. (J Appl Physiol. 83(4): 1389-96 (1997)). En estado estacionario, la expresión del ARNm es paralela a la expresión de la proteína MHC. Puesto que la transcripción del ARN de MHC se produce antes que la traducción a la proteína de MHC, y debido a la mayor sensibilidad de la RT-PCR compara con la transferencia western, los cambios rápidos en la expresión del ARNm se pueden detectar y utilizar para analizar los sutiles efectos dinámicos del metabolismo muscular. Un defecto metabólico en el músculo masetero se demuestra por un aumento en la transcripción de la MHC, tal como del tipo de MHC comparado con el control sin tratar. Se conocen otros ensayos en la técnica (por ejemplo, véase Miner y col., Endocrinology 148(1): 363-373 (2007); Eisenberg y col., Journal of Pharmacology y Experimental Therapeutics 99(1): 38-44 (1950); Labrie y col., J Endocrinology 184: 427-433 (2005)).
35 Un ensayo ilustrativo para medir la expresión génica mediada por AR en las células musculares de ratón es el ensayo de la α-actina esquelética humana. Se puede utilizar una línea celular de músculo de ratón (C2C12, obtenida de la American Type Cell Culture (ATCC, Rockville, MD)) en el ensayo del gen indicador de la luciferasa. Se construye un plásmido indicador α-actina esquelética-LUC insertando la secuencia del promotor de la α-actina esquelética en un vector indicador de luciferasa (por ejemplo, clonando la región que tiene de -77 a +202 pb del promotor de la α-actina esquelética humana procedente del ADN genómico hepático (Clontech, Palo Alti, CA) e insertando la secuencia en un plásmido indicador pGL3-Basic (Promega, Madison, WI)). La línea celular C2C12 se puede transfectar de forma transitoria con un plásmido de expresión de la AR humana y un plásmido indicador de la luciferasa que contiene el promotor de la α-actina esquelética en dirección 5’ del ADNc de la luciferasa. Los compuestos a ensayar se añaden a las células después de transfección y, tras 24 horas de incubación, las células
45 se lisan con un tampón que contiene detergente y se ensaya para determinar la actividad luciferasa. La CE50 se determina a partir de la curva de respuesta de la concentración para el compuesto, y la eficacia se calcula por comparación con en agonista de andrógenos patrón, la dihidrotestosterona.
2. Efecto sobre el hueso
La actividad anabólica de los compuestos proporcionados en el presente documento sobre el hueso de puede ensayar mediante cualquier método conocido en la técnica. Dichos método incluyen la velocidad de formación del hueso, que se puede evaluar mediante la medición del nivel de osteocalcina. Los niveles plasmáticos de osteocalcina se pueden determinar utilizando cualquier método conocido en la técnica (por ejemplo, véase Koyama 55 y col., J Immunol Methods 139 (1): 17-23 (1991)). Un kit comercial para determinar la osteocalcina EIA en ratas está disponible de Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA). Los ensayos adicionales incluyen el ensayo de formación de nódulos óseos (Vanderschueren y col., Endocrine Reviews 25(3): 389-425 (2004), Beresford y col., 45(2): 163-178 (2005) y el uso de modelos de osteoporosis en roedores (por ejemplo, véase Gowen y col., J Clin Invest. 105 : 1595-604 (2000); Pietschmann y col., Exp Gerontol. 42(11): 1099-1108 (2007); y Wang y col, Bone. 29(2): 141-148 (2001)). También se ha demostrado que los marcadores de la renovación del hueso son una herramienta eficaz y validada para realizar un seguimiento de la actividad del hueso. Por ejemplo, la fosfatasa alcalina ósea, la hidroxiprolina urinaria, la fosfatasa alcalina sérica, la fosfatasa ácida resistente a tartrato, los niveles de osteocalcina y la relación calcio-creatinina en orina, se usan como marcadores de la renovación del hueso (por ejemplo, Sit y col., Adv Ther. 24(5): 987-995 (2007); Szulc y col., Osteoporos Int. 18(11): 1451-61 (2007); y Hannon y
65 col., Cáncer Treat Rev. 32 Suppl 1:7-14 (2006)). El telopéptido C se utiliza como un marcador de la resorción del hueso a (por ejemplo, véase Srivastava y col., Calcified Tissue International 66(6): 435-442 (2000)).
Un ensayo de transfección simultánea ilustrativo para medir los efectos mediados por AR sobre el hueso mide la modulación de la actividad del promotor de la IL-6. IL-6 es un importante factor de la resorción ósea (Jilka y col, Science 257: 88-91 (1992); Bellido y col., J Clin Invest 95: 2886-2895 (1995)). La expresión en exceso de IL-6 puede producir una grave pérdida ósea in vivo. Los estudio in vitro indicaron que la citoquinas, tales como TNFα y IL-1β 5 estimulan fuertemente la producción de IL mediante la inducción de NFKB (Kurokouchi y col., J Bone Mineral Res
13: 1290-1299 (1998); Ng y col., J Biol Chem 269: 19021-19027 (1994)). Se ha informado de que los andrógenos regulan el ARNm de la IL-6 suprimiendo la unión de NFKB a su elemento de respuesta (Keller y col., J Biol Chem
271: 26267-26275 (1996)). Así, la modulación mediada por AR del promotor de IL-6 proporciona un marcador excelente para estudiar la acción del andrógeno sobre el hueso. El ensayo es un ensayo de transfección simultánea que mide la capacidad del compuesto para reprimir la expresión génica mediante el receptor de andrógeno humano procedente del promotor de IL-6 utilizando un ensayo indicador de la luciferasa en osteoblastos humanos.
Se puede utilizar una línea celular de osteoblastos humanos (Saos-2, disponible de la American Type Cell Culture (ATCC, Rockville, MD)) en el ensayo indicador de la luciferasa. Se puede construir un plásmido indicador de IL-6
15 LUC insertando la secuencia del promotor de IL-6 en un vector indicador de luciferasa (por ejemplo, clonando la región que tiene de 232 a +17 del promotor de la IL-6 procedente del ADN genómico hepático (Clontech, Palo Alti, CA) e insertando la secuencia en un plásmido indicador pGL2-potenciador (Promega, Madison, WI)). La línea celular Saos-2 se puede transfectar de forma transitoria con un plásmido de expresión de la AR humana y un plásmido indicador de la luciferasa que contiene el promotor de la IL-6 en dirección 5’ del ADNc de la luciferasa. Los compuestos a ensayar se añaden a las células después de transfección y, tras 24 horas de incubación, las células se lisan con un tampón que contiene detergente y se ensaya para determinar la actividad luciferasa. La CE50 se determina a partir de la curva de respuesta de la concentración para el compuesto, y el efecto inhibidor sobre la inducción de TNFα/IL-1β (% inhibición) se puede calcular de acuerdo con la ecuación:
donde TNFα/IL-1β control = respuesta de la luciferasa promedio medida en las células tratadas con medio que contenía TNFα y IL-1β sin compuesto de ensayo; basal = respuesta de la luciferasa promedio medida en las células tratadas con medio solamente; y tratamiento de la andrógeno = respuesta de la luciferasa promedio medida en las células tratadas con medio que contiene TNFα y IL-1β von el compuesto de ensayo.
3. Actividad antagonista dirigida contra tumores dependientes de hormonas
Se pueden utilizar diferentes métodos para identificar los SARM que tienen actividad antagonista contra tumores
35 dependientes de hormona que no muestran actividad, o tienen actividad agonista contra otros tejidos no tumorales que contienen el receptor de andrógenos. Por ejemplo, se puede dilucidad la actividad antagonista en tumores dependientes de hormonas realizando un cribado de los compuestos en líneas celulares de tumores dependientes de hormonas para determinar la inhibición del crecimiento, tanto in vitro como in vivo. Los ejemplos de líneas celulares de tumores dependientes de hormonas que se pueden utilizar para cribar los SARM potenciales incluyen, pero sin limitación, la línea celular del cáncer de mama humano MDA MB453, la línea celular del cáncer de mama humano ZR-75-1, la línea celular del cáncer de mama murino Shionogi, la línea de adenocarcinoma de próstata de rata Dunning R-3327, las líneas celulares del cáncer de próstata humano MDA PCa 2a y PCa 2b, la línea celular del cáncer de próstata humano LNCap, la línea celular del tumor de próstata humano CWR22, la línea celular del tumor de próstata humano LuCaP 35 y LuCaP 23.12, la línea celular del cáncer de próstata humano LAPC-4 y LAPC-9, la
45 línea celular del tumor de próstata humano PC-295, la línea celular del tumor de próstata humano PC-310, y la línea celular del osteosarcoma humano MG-63. Estas líneas celulares de próstata y de mama tanto humanas como murinas y los sitemas de modelos tumorales derivados a partir de las anteriores son bien aceptados por los expertos en la materia como indicadores de la farmacología en tumores humanos dependientes de hormonas, como el cáncer de próstata. Los ejemplos de las relaciones entre dichos modelos y la patología humana se ha detallado en la técnica (por ejemplo, véase Jacques y col., Endocrinology 140: 416-421 (1999); Yeap y col. Endocrinology 140: 3282-3291 (1999), Sharma y col., Oncogene 18: 5349-5355 (1999), Bentei y col., In Vitro Cell Dev. Biol. 35: 655-662 (1999), Suzuki y col., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37: 559-567 (1990), Peehl, Urol. Oncol. 2: 100-102 (1996), Wytske y col., Urol. Oncol. 2: 122-125 (1996), Leland, Urol. Oncol. 2: 126-128 (1996), Buhler y col., The Prostate 43: 63-70 (2000), Navone y col., Clin. Cáncer Res. 6: 1190-1197 (2000), Etreby y col., The Prostate 42: 99-106 (2000),
55 Jongsma y col., Cáncer Res. 60: 741-748 (2000), Jongsma y col., Amer. J. Path. 154: 543-551 (1999), Ye y col., Clin. Cáncer Res. 5: 2171-2177 (1999), Navone y col., Clin. Cáncer Res. 3: 2493-2500 (1997), Chen y col., Cáncer Res. 58: 2777-2783 (1998), y Craft y col., Cáncer Res. 59: 5030-5036 (1999).
4. Eficacia y toxicidad
Los compuestos dados a conocer en el presente documento se pueden evaluar para determinar su eficacia y toxicidad usando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto concreto, o un subconjunto de compuestos, que comparten determinados restos químicos, se puede establecer determinando su toxicidad in vitro frente a una línea celular, de bacteria o mamífero, incluyendo una línea celular humana. Los resultados de este tipo de estudios suelen ser predictivos de la toxicidad en animales, como mamíferos, o más específicamente, en seres humanos. Los ensayos ilustrativos incluyen los ensayos de mutación inversa bacteriana (por ejemplo, véanse Ames y col., Mutation Research 31: 347-364 (1975); Green y col., Mutation Research 38: 3-32 (1976); y Maron y col.,
5 Mutation Research 113: 173-215 (1983), métodos citológicos para detectar mutágenos químicos (Evans, Chemical Mutagens, Principles y Methods for their Detection, Vol. 4 (Plenum Press, Nueva York, NY (1976))), ensayos de aberración cromosómica (Galloway y col., Mutation Research 312(3): 241-261 (1994)), ensayos de genotoxicidad (Federal Register 61: 18198-18202 (1996) y Federal Register 62: 16026-16030 (1997)) y ensayos citogenéticos (Preston y col., Mutation Research 87: 143-188 (1981)).
Alternativamente, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tal como ratones, ratas, conejos, o monos, se puede determinar mediante métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular se puede determinar utilizando varios métodos conocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales o ensayos clínicos con seres humanos. Los ejemplos no limitantes de modelos animales in vivo adecuados incluyen ratas macho
15 castrada o ratas de edad avanzada sometidas a orquedectomía. Cuando se selecciona un modelo para determina la eficacia, la persona experta puede utilizar como guía el estado de la técnica o seleccionar un modelo, dosis, vía de administración y pautas adecuadas. Los ensayos clínicos con seres humanos también se pueden utilizar para determinar la eficacia de un compuesto en seres humanos.
5. Ensayos de unión a receptor
La unión de los compuestos proporcionados en el presente documento al receptor de andrógeno se puede evaluar usando cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un plásmido de expresión en baculovirus que incluye una ADNc que codifica la proteína del receptor de una hormona esteroide humana (AR, PR,
25 GR, MR, o ER) mediante técnicas normalizada. Véanse por ejemplo, Allegretto y col., J. Biol. Chem. 268: 26625 (1993); Srinivasan y Thompson, Mol. Endo. 4: 209 (1990); y D. R. O’Reilly y col., en "Baculovirus Expression Vectors", D. R. O’Reilly y col., eds., W. H. Freeman, Nueva York, N. Y., pp. 139-179 (1992). En un método ilustrativo, el plásmido de expresión se infecta junto con el ADN del virus de la polihedrosis nuclear múltiple de tipo natural de Autographa californica en células de Spodopter frugiperda-21 (Sf-21) para generar un virus recombinante que incluye el ADNc del AR. Véase, por ejemplo, O’Reilly y col., "Regulation of expression of a baculovirus ecdysteroid UDP glucosyltransferase gene" en Baculovirus Expression Vectors, WH Freeman, NY, 139-179 (1992) y se recoge el virus recombinante que tienen incluido el ADNc del receptor.
A continuación, el virus recombinante se puede utilizar para infectar células, tales como células Sf-21. Las células
35 Sf-21 infectadas se incuban durante 48 horas y a continuación se recogen por centrifugación, se resuspenden en tampón de lisis (tampón de fosfato de potasio 50 mM buffer, pH 7,0, monotioglicerol 10 mM, DTT 5 mM DTT, molibdato de sodio 20 mM, PMSF 1 mM, aprotinina 1 %g/ml, y leupeptina 10 %g/ml) y se homogeniza. Los lisatos de receptor resultantes se utilizan en los ensayos de unión. Las muestras para el ensayo de unión se pueden preparar en minitubos independientes en un formato de 96 pocillos usando tampón del ensayo de receptor (glicerol al 10%, fosfato de sodio 25 mM, fluoruro de potasio 10 mM, molibdato de sodio 10 mM, CHAPS 0,25 mM, DTT 2 mM y EDTA 1 mM, (ajustado a pH 7,5)) que contiene 50 %g de lisato de receptor; 2-4 nM de [3H]-esteroide (dihidrotestosterona, progesterona, dexametasona, aldosterona, o estradiol) a 50-100 Ci/mmol; y bien un compuesto de referencia o un compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo incluyen compuestos de unión selectiva al receptor de andrógeno, tal como se proporciona en el presente documento. Los compuestos de referencia son
45 esteroides no etiquetados, para los que se había demostrado anteriormente su unión a los receptores de hormona esteroide, tal como la dihidrotestosterona para el receptor de andrógenos. Cada compuesto de referencia y compuesto de ensayo se ensayan a diferentes concentraciones, por ejemplo, desde 3,2 x 10-10 a 10-5 M y las muestras de ensayo se incuban, por ejemplo, durante 16-24 horas a 4°C.
Tras la incubación, 200 %L de hidroxilapatita al 6,25% en tampón de ensayo se añadieron a cada muestra de ensayo para precipitar la proteína. Las muestras de ensayo se centrifugaron a continuación, el aglomerado resultante se lavó dos veces con tampón de ensayo sin DDT, y se determinó la radioactividad en cuentas por minuto (CPM) de cada aglomerado lavado mediante un contador de centelleo en medio líquido (MicroBeta™, Wallach).
55 La unión específica para una muestra particular se calcula mediante la ecuación:
(CPM de la muestra) – (CPM promedio no específica)
"CPM promedio no específica” es la cantidad de radioactividad procedente de las muestras que incluyen un exceso (por ejemplo, 1000 nM) de esteroide no etiquetado, tal como dihidrotestosterona. Los valores de CI50 (la concentración de compuesto de ensayo necesario para disminuir la unión específica en un 50%) se determinaron usando el método log-logit (Hill).
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento muestran una Ki no superior a 65 10 micromolar, o no superior a 5 micromolar, o no superior a 1 micromolar, o no superior a 100 nanomolar, o no superior a 10 nanomolar o no superior a 1 nanomolar en un ensayo de unión al receptor AR.
6. Ensayo in vivo – Modelo en ratas Sprague-Dawley
5 El modelo en ratas Sprague-Dawley se utiliza en la técnica como un modelo para identificar moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) que presentan actividad farmacológica in vivo, identificando de esta forma identificar moduladores selectivos del receptor de andrógeno que sean activos y no esteroideos. En la rata, los efectos de los andrógenos en el músculo esquelético se pueden evaluar realizando un seguimiento del músculo elevador del ano (Herschberger y col., Proc Soc Exp Biol Med 83: 175-180 (1981)), un músculo que expresa niveles altos del receptor de andrógeno (Max y col., Biochem J 200: 77-82 (1981)). Con un tratamiento del andrógeno, el peso del músculo elevador del ano aumenta de forma notable, proporcionando un criterio de valoración fiable para estudiar el efecto anabólico de los andrógenos sobre el músculo esquelético (Herschberger y col., Proc Soc Exp Biol Med 83: 175-180 (1981)).
15 Los andrógenos también estimulan las secreciones de glándulas sebáceas en la piel y se han vinculado al aumento de la producción de sebo y a la aparición de acné (Boudou y col., J Clin Endocrinol Metab 80(4): 1158-1161 (1995)). La glándula del prepucio de los roedores es una glándula sebácea modificada, que se ha utilizado como indicador de la producción de sebo (Miyake y col., J Invest Dermatol 103: 721-725 (1994); Nickerson y col., Acta Anat (Basel) 94: 481-489 (1976); y Deplewski y col., Endocrinology 138: 4416-4420 (1997)). El suplemento de andrógenos aumenta el peso de las glándulas sebáceas y sus secreciones.
También se ha descubierto que las hormonas esteroides masculinas son críticas para el crecimiento y mantenimiento del hueso. Por ejemplo, a menudo aparece osteopenia junto al hipogonadismo en hombres, una dolencia que es resultado de los niveles reducidos de testosterona en circulación (Devogelaer y col., Maturitas 15: 25 17-23 (1992)). Osteopenia es un proceso degenerativo que se puede revertir con el suplemento de testosterona (Finkelstein y col., J Clin Endocrinol & Metabolism 69: 776-783 (1989); Behre y col., J Clin Endocrinol & Metabolism
82: 2386-2390 (1997); y Katznelson y col., J Clin Endocrinol & Metabolism 81: 4358-4365 (1996)). Se puede observar un fenómeno similar en ratas macho cuya pérdida de hueso debida a castración se puede restaurar mediante la administración de andrógenos (Wakley y col., J Bone & Mineral Research 6: 325-330 (1991)). Para evaluar la pérdida de hueso en ratas, se pueden medir marcadores bioquímicos tales como la osteocalcina sérica. Osteocalcina es una proteína componente de la matriz ósea que se sintetiza y deposita mediante los osteoblastos formadores de hueso, y también se libera desde el hueso durante la resorción del hueso realizada por los osteoclastos (Ivaska y col., J Biol Chem 279: 18361-18369 (2004)). Durante ambos procesos, esta proteína y sus productos de degradación se liberan a la circulación, y pueden servir como marcadores bioquímicos. La medida de
35 los niveles de osteocalcina en circulación en el suero de ratas se puede utilizar para evaluar el metabolismo o la renovación del hueso (Vanderschueren y col., Endocrinology 141(5): 1642-1647 (2000); Vanderschueren y col., Bone Miner 26(2): 123-131 (1994); y Hunter y col., Artritis Res Ther 10(4): R102 (2008)).
Se utilizaron por lo general ratas Sprague-Dawley maduras de aproximadamente 2 meses de edad. Después de un periodo de aclimatación de una semana, se castraron bajo anestesia de isoflurano. Un grupo de animales se sometió a un simulacro de operación y se trataron con vehículo, sirviendo de control. Tras la cirugía, las ratas se clasificaron en grupos, de forma que no se observaran diferencias estadísticamente significativas en el peso corporal. El tratamiento comienza por lo general el mismo día de la operación tras el método quirúrgico. Los animales se trataron bien por vía oral (4 ml/kg) o subcutánea (0,4 ml/kg) cada mañana durante 14 días consecutivos,
45 con vehículo o diferentes disoluciones de compuestos o concentraciones diferentes. Aproximadamente 24 horas después de la última dosis, las ratas se sacrificaron por decapitación y se extrajeron los órganos y la sangre. Se extrajo la sangre del tronco y a continuación se resecaron la próstata ventral, las vesículas seminales y el músculo elevador del ano, se desecaron y se pesaron individualmente. Se dejó coagular la sangre a temperatura ambiente, y el suero se separó por centrifugación. A continuación, se recogió el suero y se mantuvo congelado hasta su procesamiento para determinar los niveles de LH mediante radioinmunoensayo (RIA).
El compuesto de interés se suspendió en un vehículo, tal como una disolución de polietilenglicol al 9,995% (peso molecular promedio 400; PEG-400; Sigma, St. Louis, MO), Tween 80 al 0,005% (monooleato de polioxietilensorbitán; Sigma, St. Louis, MO), y 90,0% of de una disolución al 1% de carboximetilcelulosa (CMC;
55 Sigma, St. Louis, MO) disolución en agua NanoPure. El compuesto se suspendió en el vehículo y se puede homogeneizar en un mezclador durante 4 minutos. La suspensión también se puede sonicar durante 2 minutos. La formulación de alta concentración se diluyó a continuación utilizando vehículo para obtener el volumen y concentración correcta de los materiales de dosificación.
La testosterona se disolvió en una mezcla 30:70 de PEG-400 y DMSO y se administró por vía subcutánea.
Las muestras de suero se ensayaron para determinar LH con un método de antisuero doble usando reactivos del National Institute of Diabetes y Digestive y Kidney Diseases (NIDDK). En resumen, muestras y patrones (NIDDK-rLH-RP-3) en un volumen total de 200 %l se incubaron a temperatura ambiente durante 2-3 días con 100 %l de 65 anticuerpo primario (NIDDK-anti-rLH-S-11 de conejo) diluido 1:100,000. Posteriormente, se añadieron 100 %l de LH yodado LH (Covance Laboratories Inc.) diluido a 200.000-300.000 cpm/ml a los tubos, y la incubación continuó 24
horas más. La hormona unida se separó de la hormona libra por precipitación con un suero específico de cabra dirigido contra Ig de conejo (GARS; Antibodies Inc). Con este fin, se añadieron 50 %l de suero de conejo normal al 4% a cada tubo de incubación, después de lo cual se añadieron 50 %l adicionales de una disolución 1:10 de GARS. Los tubos se sometieron a vortización y se incubaron toda la noche a 4°C. El ensayo finalizó por centrifugación a
5 2.500 rpm durante 30 min en una centrífuga a 4°C. El sobrenadante se decantó y se desechó, y el aglomerado se contó en un contador gamma de diez canales. El ensayo tiene una cantidad mínima detectable de 0,001 ng/tubo y la variabilidad intra e interensayo es inferior al 10%. Para minimizar la variabilidad interensayo, todas las muestras de un mismo estudio se analizaron de la misma forma.
Los resultados se analizaron por análisis de varianza sobre datos Box-Cox transformados (Box y Cox, J Roy Statist Soc Series B 26: 211-252 (1964), Box y Hill, Technometrics 16: 385-389 (1974) y Peltier y col., J. Anim. Sci. 76: 847849 (1998)). Para la próstata ventral y los niveles de LH, se utilizó el logaritmo de los datos para el análisis estadístico. Los datos de la vesicular seminal y del músculo elevador del ano aumentaron 0,2 y 0,6, de forma respectiva. Estas transformaciones se llevan a cabo para garantizar que las varianzas son homogéneas entre
15 grupos, y que los residuos del análisis monolateral de la varianza siguiera una distribución gaussiana (normal). Cuando el análisis de la varianza alcanzó la significancia, los datos se evaluaron adicionalmente mediante la prueba de Dunnett. Un valor P < 0,05 se considera como el criterio mínimo para declarar diferencias estadísticamente significativas.
Además, los datos de eficacia se calcularon como porcentaje de la respuesta observada en el grupo sometido a operación simulada. A este respecto, el grupo sometido a orquedectomía tratado con vehículo se consideró como el 0% de eficacia, mientras que el grupo sometido a operación simulada representó un 100% de eficacia. Esta conversión permite la comparación directa de los datos independientemente de disponer de diferentes controles, como es el caso del os experimentos que utilizan compuestos administrados por vía subcutánea y oral.
25 Se estimaron las potencias de los datos trasformados usando una ecuación logística de cuatro parámetros. El modelo estima los valores de la CE50 en una escala logarítmica, ya que log CE50 es una estimación más sólida de la potencia (Ghosh y col., J Biopharm Stat 8: 645-665 (1998)). El modelo proporciona también una SE de la estimación usada para calcular los límites de confianza del 95% de las potencias estimadas. La siguiente ecuación ilustra la ecuación logística de cuatro parámetros básica reparametrizada utilizada para estimar las potencias en estos estudios:
donde A es el máximo, D es el mínimo, B es la pendiente, C es bien CE50 o CI50 dependiendo de la dirección de la respuesta, y x es la dosis de compuesto utilizada.
I. Métodos para utilizar los compuestos y las composiciones
También se han descrito los métodos para utilizar los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento. Los métodos incluyen los usos in vitro e in vivo uses de los compuestos y las composiciones para alterar la actividad del receptor de andrógeno y para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas o enfermedades o trastornos que están modulados mediante la actividad del receptor de andrógeno, o donde está implicada la actividad del receptor de andrógeno. Se han descrito en el presente documento los métodos para tratar un sujeto mediante la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento. Dicho sujeto puede presentar síntomas o signos de una dolencia mediada por el receptor de andrógeno. Un sujeto puede
45 tratarse profilácticamente para reducir o prevenir la aparición de una dolencia.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden utilizar en el tratamiento de las diferentes dolencias. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar para tratar una dolencia incluyendo, pero sin limitarse a, mantenimiento de la fortaleza y la función muscular. (por ejemplo, en las personas mayores); reversión o prevención de la fragilidad o declive funcional relacionado con la edad ("ARFD") en las personas mayores (por ejemplo, sarcopenia); tratamiento de la efectos secundarios catabólicos de glucocorticoides; prevención y/o tratamiento de la masa, densidad o crecimiento reducidos del hueso (por ejemplo, osteoporosis y osteopenia); tratamiento del síndrome de fatiga crónica (SFC); mialgia crónica; tratamiento del síndrome de fatiga aguda y pérdida de músculo tras cirugía electiva (por ejemplo, 55 rehabilitación postquirúrgica: aceleración de la cicatrización de heridas; aceleración de la reparación de fractura óseas (tal como acelerar la recuperación de pacientes con fractura de cadera); aceleración de la cicatrización de fracturas complicadas, por ejemplo pérdida de ontogénesis; en sustitución de articulación; prevención de la formación de adhesiones postquirúrgicas; aceleración de la reparación o crecimiento dental; mantenimiento de la función sensorial (por ejemplo, audición, vista, olfato y gusto); tratamiento de la enfermedad periodontal; tratamiento de la caquexia secundaria a las fracturas y la caquexia relacionada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad hepática crónica, SIDA, enfermedad por ingravidez, caquexia debida a cáncer, recuperación de traumatismos y quemaduras, estado catabólico crónico (por ejemplo, coma), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia) y quimioterapia; tratamiento de la cardiomiopatía; tratamiento de la trombocitopenia; tratamiento
del retraso en el crecimiento relacionado con la enfermedad de Crohn; tratamiento del síndrome del intestino corto; tratamiento síndrome del intestino irritable; tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino; tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; tratamiento de la complicaciones asociadas al trasplante; tratamiento de la estatura corta fisiológica que incluye niños con deficiencia en la hormona del crecimiento y la estatura corta asociada a enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad y del retraso en el crecimiento asociado a la obesidad; tratamiento de la anorexia (por ejemplo, asociada con caquexia o envejecimiento); tratamiento de la hipercortisolismo y síndrome de Cushing; enfermedad de Paget; tratamiento de la osteoartritis; inducción de la liberación pulsátil de hormona del crecimiento; tratamiento de la osteocondrodisplasias; tratamiento de la depresión, nerviosismo, irritabilidad y estrés; tratamiento de la energía mental reducida y baja autoestima (por ejemplo, motivación/asertividad); mejora de la función cognitiva (por ejemplo, el tratamiento de la demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer y pérdida de memoria a corto plazo); tratamiento de la catabolismo relacionado con disfunción pulmonar y dependencia de ventilación; tratamiento de la disfunciones cardiacas (por ejemplo, asociadas a valvulopatías, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva); disminución de la presión sanguínea; protección contra la disfunción ventricular o prevención de eventos de reperfusión; tratamiento de la adultos en diálisis crónica; reversión o reversión del estado catabólico de envejecimiento; atenuación o reversión de la respuesta catabólica a proteínas posterior a traumatismo (por ejemplo, reversión del estado catabólico asociado a cirugía, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, quemaduras, cáncer, EPOC); reducción de la caquexia y pérdida de proteínas ocasionada por enfermedades crónicas como cáncer o SIDA; tratamiento de la hiperinsulinemia incluyendo nesidioblastosis; tratamiento de la sujetos sometidos a inmunodepresión; tratamiento de la pérdida muscular relacionada con la esclerosis múltiple u otros trastornos neurodegenerativos; promoción de la reparación de la mielina; mantenimiento del espesor cutáneo; tratamiento de la homeostasia metabólica y de la homeostasia renal (por ejemplo, en el anciano frágil); estimulación de osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento del cartílago; regulación de la ingesta de alimento; tratamiento de la resistencia a la insulina, incluyendo NIDDM, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos); tratamiento de la resistencia a la insulina en el corazón; mejora de la calidad del sueño y corrección del hiposomatotropismo relativo en la senescencia debido a un importante aumento en el sueño REM y una disminución en latencia hasta la fase REM; tratamiento de la hipotermia; tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva; tratamiento de la lipodistrofia (por ejemplo, en sujetos que toman medicamentos contra el VIH o el SIDA tales como inhibidores de la proteasa); tratamiento de la atrofia muscular (por ejemplo, debido a la inactividad física, reposo en lecho o condiciones reducidas de soporte del peso); tratamiento de la afección musculoesquelética (por ejemplo, en las personas mayores); mejora de la función pulmonar global; tratamiento de los trastornos del sueño; y el tratamiento del estado catabólico en enfermedades críticas prolongadas; tratamiento del hirsutismo acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, hipertrofia benigna de próstata, adenomas y neoplasias de la próstata (por ejemplo, cáncer de próstata avanzado metastásico) y células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos, como es el caso de los cánceres de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, hepático y renal: cánceres de la piel, páncreas, endometrio, pulmón y colon; osteosarcoma; hipercalcemia en neoplasia; enfermedad metastásica del hueso; tratamiento de la espermatogénesis, endometriosis síndrome del ovario poliquístico, para contrarrestar la preclamsia, eclampsia del embarazo y parto prematuro, tratamiento del síndrome premenstrual; tratamiento de la sequedad vaginal; disminución en los niveles de testosterona en hombres; menopausia masculina, hipogonadismo, sustitución de hormonas masculinas, disfunción sexual femenina y masculina (por ejemplo, disfunción eréctil, disminución del impulso sexual, bienestar sexual, disminución en la libido), anticoncepción masculina y femenina, pérdida de pelo, síndrome de Reaven y mejora del rendimiento/fuerza de músculos y huesos.
Se han descrito métodos para tratar un sujeto administrando uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplo las dolencias que se pueden tratar con los moduladores selectivos del receptor de andrógeno proporcionados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, hipogonadismo, enfermedades de pérdida muscular, caquexia por cáncer, fragilidad, infertilidad, osteoporosis, hirsutismo, acné, calvicie masculina, hiperplasia prostática y cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, diferentes cánceres dependiente de hormonas incluyendo, pero sin limitación, cáncer de próstata y mama. Un agonista o agonista parcial selectivo del receptor de andrógeno se utiliza para la terapia de sustitución de hormonas masculinas. Uno o más agonistas o agonistas parciales selectivos del receptor de andrógeno se pueden utilizar para estimular la hematopoyesis. Un agonista o agonista parcial selectivo del receptor de andrógeno se puede usar como agente anabólico. Un agonista o agonista parcial selectivo del receptor de andrógeno se puede usar para mejorar el rendimiento atlético.
Un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a un sujeto para tratar una dolencia que responda a un compuesto modulador del AR. El método incluye administrar a un sujeto que tiene una dolencia que responda a un compuesto modulador del AR una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de un compuesto descrito en el presente documento para tratar la dolencia que responde a un compuesto modulador del AR. La dolencia se puede tratar por agonismo del receptor de andrógeno. La dolencia se puede tratar por antagonismo del receptor de andrógeno. La dolencia tratada se puede seleccionar entre hipogonadismo, niveles plasmáticos de testosterona inferiores a la normalidad, infertilidad, trastorno del deseo sexual, trastornos de la libido, pérdida muscular, caquexia, sarcopenia, fragilidad, pérdida de densidad ósea, trastornos del ánimo (incluyendo la falta de bienestar, falta de vigor, irritabilidad, tristeza, cansancio, nerviosismo y depresión), alteración de la función cognitiva (incluyendo la fluencia verbal y la memoria espacial), trastornos neurodegenerativos incluyendo enfermedad de Alzheimer, afectación cognitiva leve, demencia de cuerpos de Lewis y demencia frontotemporal, xeroftalmia, trastornos metabólico, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no insulinodependiente (DNID), trastornos cardiovasculares incluyendo pero sin limitación hipertensión, cardioarteropatía y perfusión del miocardio, obesidad, anemia, cáncer de próstata y esquizofrenia. Un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se puede administrar a un sujeto para prevenir una dolencia en el sujeto. La dolencia a prevenir puede incluir pérdida de densidad ósea, xeroftalmia, trastornos metabólicos, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no insulinodependiente (DNID), trastornos cardiovasculares incluyendo pero sin limitación hipertensión, cardioarteropatía y perfusión del miocardio, obesidad, anemia y cáncer de próstata.
Uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar para tratar acné, calvicie masculina, enfermedades de pérdida muscular, hirsutismo, hipogonadismo, osteoporosis, infertilidad, impotencia, obesidad, y cáncer. Uno o más compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar para estimular la hematopoyesis. Uno o más compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar como anticonceptivo.
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar un sujeto que tiene una dolencia ocasionada por una deficiencia de andrógenos o una dolencia mejorada por sustitución de andrógenos. Los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, y tratar de esta forma la dolencia. La dolencia se puede seleccionar entre obesidad abdominal, enfermedad de Alzheimer, anemia, una dolencia artrítica, aterosclerosis, hiperplasia prostática benigna (BPH), caquexia por cáncer, declive cognitivo, depresión, síndrome metabólico, distrofia muscular, obesidad, osteopenia, osteoporosis, una enfermedad periodontal, cáncer de próstata, disfunción sexual, apnea del sueño, diabetes tipo II, fractura de hueso, fragilidad, pérdida muscular, envejecimiento de la piel, hipogonadismo, síntomas postmenopáusicos en la mujer, disfunción sexual femenina, insuficiencia ovárica prematura, aterosclerosis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, anemia aplásica y otros trastornos hematopoyéticos, cáncer pancreático, cáncer renal, artritis y reparación de articulaciones.
1. Métodos para tratar la pérdida muscular
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de pérdida muscular en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la pérdida muscular en el sujeto. La pérdida muscular puede estar causada por una dolencia seleccionada entre andropausia, atrofia muscular espinal, distrofia muscular, myasthenia gravis, caquexia por SIDA, caquexia por cardiopatía, caquexia por cáncer, cáncer, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, diabetes, Infección por VIH, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sepsia, tuberculosis, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, reposo en cama, poco uso, inactividad, microgravedad, malnutrición, sarcopenia y envejecimiento. El uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se puede administrar oralmente al sujeto. En un método, los compuestos proporcionados en el presente documento se utilizan en un método para el tratamiento de la distrofia muscular, sarcopenia y fragilidad. Los métodos incluyen administrar simultáneamente uno o más de un compuesto proporcionado en el presente documento con uno o más agentes seleccionados entre interleuquina-10 (IL-10), interleuquina-4 (IL-4), un inhibidor de TNF, derivados fluorados de 4-azasteroide, factores de crecimiento gliales, receptor de acetilcolina incluyendo actividad (ARIA), heregulinas, factor de diferenciación y neuroregulinas (por ejemplo, véanse las patentes de los Estados Unidos con números 6.444.642 y 7.037.888).
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar una dolencia de pérdida muscular asociada con una enfermedad crónica. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar dolencia de pérdida muscular. Se han descrito en el presente documento métodos para prevenir un trastorno de pérdida muscular en un sujeto, que incluye administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para prevenir un trastorno de pérdida muscular en el sujeto. Se han descrito en el presente documento métodos para suprimir un trastorno de pérdida muscular en un sujeto, que incluye administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para suprimir el trastorno de pérdida muscular en un sujeto. Se han descrito en el presente documento métodos para reducir la incidencia de un trastorno de pérdida muscular en un sujeto, que incluye administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para suprimir el trastorno de pérdida muscular en un sujeto.
Los métodos para identificar a un sujeto necesitado de tratamiento para una enfermedad de pérdida muscular son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un sujeto necesitado de tratamiento para una enfermedad de pérdida muscular generará habitualmente menos actividad eléctrica durante la contracción muscular comparado con un sujeto sano, y esto se puede detectar mediante electromiografía. Los métodos alternativos de diagnóstico incluyendo, por ejemplo, análisis de sangre y biopsias musculares. De forma adecuada, se pueden realizar análisis de sangre para determinar los niveles de diferentes constituyentes de músculo y las fibras musculares. Por ejemplo, muchas enfermedades de pérdida muscular se pueden diagnosticar realizando un análisis de sangre para determinar el nivel de creatinina en sangre. La creatinina es el producto de degradación de la creatina, que es un constituyente importante del músculo. Se pueden realizar análisis de sangre para determinar la cantidad de creatina fosfoquinasa (CPK), que es una enzima que aparece predominantemente en el corazón, cerebro y músculo esquelético, para diagnosticar un sujeto necesitado de tratamiento de una enfermedad de pérdida muscular. Específicamente, cuando el nivel total de CPK está sustancialmente elevado, esto suele indicar lesión o tensión en uno o más del corazón, cerebro y músculo esquelético. Los sujetos que puedan estar afectados bien por la distrofia muscular de Duchenne o la distrofia muscular de Becker se pueden diagnosticar midiendo el nivel de distrofina. De forma típica, en sujetos con distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker, el nivel de distrofina es deficiente, pero en un sujeto con distrofia muscular de Duchenne, el nivel es aún más deficitario.
Las biopsias musculares también se pueden usar para identificar a un sujeto necesitado de tratamiento para una enfermedad de pérdida muscular. En general, en la biopsia muscular, se extirpa quirúrgicamente un trocito de tejido muscular para análisis de laboratorio. El análisis puede revelar anomalías en el músculo, tales como inflamación, daño o infección. El sujeto también puede recibir un diagnóstico de enfermedad de pérdida muscular utilizando formación de imágenes por resonancia magnética nuclear (IMR). En una IMR, las imágenes de secciones musculares se generar por aplicación de un campo magnético y ondas de radio. Análogamente al análisis de la biopsia muscular, la imagen generada por un IMR puede revelar anomalías en el músculo, tales como inflamación, daño o infección.
2. Métodos para mejorar el rendimiento, tamaño y/o fuerza muscular
Se han descrito en el presente documento métodos para incrementar el rendimiento del músculo, tamaño del músculo, fuerza del músculo, o cualquier combinación de los anteriores en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para para incrementar el rendimiento del músculo, tamaño del músculo, y/o fuerza del músculo.
Se han descrito en el presente documento métodos para activar la función del receptor de andrógeno del tejido muscular y bloquear o inhibir la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo varón o en el útero de un individuo hembra. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para activar la función del receptor de andrógeno del tejido muscular y bloquear o inhibir la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo varón o en el útero de un individuo.
3.
Métodos para mejorar el rendimiento atlético
Uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden usar para mejorar el rendimiento atlético. Los métodos incluyen administrar uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad terapéuticamente eficaz para mejorar el rendimiento atlético. Uno o más compuestos descritos en el presente documento se pueden usar, por ejemplo, para acortar el tiempo normalmente necesario para recuperarse del ejercicio físico o para aumentar la fuerza muscula. Los atletas a los que se puede administrar uno o más compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, caballos, perros, y seres humanos. Uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se puede administrar a un atleta implicado en una competición profesional o de ocio, incluyendo, pero sin limitarse a, halterofilia, culturismo, eventos en pista y en campo, y cualquiera de los diferentes deportes de equipo.
4.
Métodos para tratar dolencias relacionadas con los huesos
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides o fracturas de hueso en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la osteoporosis, osteopenia, osteoporosis inducida por glucocorticoides o fractura de hueso en el sujeto. El uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar simultáneamente con una cantidad eficaz de al menos otro agente terapéutico, tal como un estrógeno o derivado de estrógeno, solo o combinado con progestina o derivados de progestina, un bisfosfonato, un antiestrogénico; un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM); un antagonista del receptor de αvβ3 integrina; un inhibidor de catepsina; un inhibidor de la bomba de protones; un inhibidor de PPARγ; calcitonina; y osteoprogesterina. El método puede dirigirse al tratamiento de la osteoporosis. El método puede dirigirse al tratamiento de la osteopenia. El método puede dirigirse al tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. El método puede dirigirse al tratamiento de la fractura de hueso.
Se han descrito en el presente documento métodos para activar la función del receptor de andrógeno en el tejido óseo u bloquear o inhibir la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo varón o en el útero de un individuo femenino. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para métodos para activar la función del receptor de andrógeno en el tejido óseo u bloquear o inhibir la función del receptor de andrógeno en la próstata de un individuo varón o en el útero de un individuo femenino.
Se han descrito en el presente documento métodos de aumentar la fuerza o la masa de un hueso de un sujeto, o para estimular la formación de hueso en un sujeto. Los métodos incluyen administrar uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para aumentar la fuerza o la masa de un hueso de un sujeto, o para estimular la formación de hueso en un sujeto.
Se han descrito en el presente documento métodos para prevenir un trastorno relacionado con el hueso en un sujeto, que incluye administrar uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para prevenir el trastorno relacionado con el hueso en el sujeto. Se han descrito en el presente documento métodos prevenir un trastorno relacionado con el hueso en un sujeto, que incluye administrar uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para suprimir el trastorno relacionado con el hueso en el sujeto. Se han descrito en el presente documento métodos para inhibir un trastorno relacionado con el hueso en un sujeto, que incluye administrar uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para inhibir el trastorno relacionado con el hueso en el sujeto.
Trastorno relacionado con el hueso puede ser osteoporosis. Trastorno relacionado con el hueso puede ser osteopenia. Trastorno relacionado con el hueso puede ser el aumento de la resorción del hueso. Trastorno relacionado con el hueso puede ser fractura de hueso. Trastorno relacionado con el hueso puede ser fragilidad ósea. Trastorno relacionado con el hueso puede ser cualquier combinación de osteoporosis, osteopenia, el aumento de la resorción del hueso, fractura de hueso fragilidad ósea.
La osteoporosis puede ser el resultado de la privación de andrógenos. La osteoporosis puede ir a continuación de la privación de andrógenos. La osteoporosis puede ser osteoporosis primaria. La osteoporosis puede ser osteoporosis secundaria. La osteoporosis puede ser osteoporosis postmenopáusica. La osteoporosis puede ser osteoporosis juvenil. La osteoporosis puede ser osteoporosis idiopática. La osteoporosis puede ser osteoporosis senil.
5. Métodos para tratar el cáncer
Uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden usar para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de cáncer en un sujeto. Algunos cánceres ilustrativos incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma espinocelular de cabeza y cuello, cáncer de piel, carcinoma renal papilar, leucemia, linfoma, síndrome de Li-Fraumeni, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de pulmón no microcítico, sarcoma sinovial, carcinoma de tiroides, carcinoma de células transicionales de vejiga urinaria, y cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a, hiperplasia prostática. Los métodos incluyen administrar uno o más compuestos descritos en el presente documento en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar el cáncer. La administración del uno o más de un compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto afligido por una dolencia cancerosa puede aliviar la dolencia cancerosa matando las células cancerosas. La administración del uno o más de un compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto afectado de una dolencia cancerosa puedan dar como resultado la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer.
Uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como, pero sin limitación, agentes antiproliferativos tales como paclitaxel, un derivado de paclitaxel, taxanos y alcaloides de la vinca, agentes antitumorales tales como mitomicina C o doxorubicina, hormonas y antagonistas, tales como adrenocorticoesteroides (prednisona), progestinas (caproato de hidroxiprogesterona, acetado de medroprogesterona y acetato de megestrol), estrógenos (dietilestilbestrol y etinil estradiol), antiestrógenos (tamoxifeno), y andrógenos (propionato de testosterona y fluoximesterona), radionucleidos, toxinas y fármacos citotóxicos, adendas de boro, agentes quimioterapéuticos, colorantes para terapia fotodinámica y antibióticos o combinaciones de los mismos para tratar el cáncer. Muchas toxinas y fármacos citotóxicos son conocidos en la técnica por tener efectos citotóxicos sobre las células, cualquiera de los cuales puede utilizarse en relación a los métodos proporcionados en el presente documento. Los ejemplos de agentes citotóxicos conocidos útiles en los presente métodos se han relacionado, por ejemplo, en Goodman y col., "The Pharmacological Basis of Therapeutics," sexta edición, A. G. Gilman y col., eds., Macmillan Publishing Co., Nueva York (1980). Estos incluyen, pero sin limitación, supresores adrenocorticales, tales como mitotano; sulfonatos de alquilo, tales como busulfano; derivados de etileneneimina tales como tiotepa; nitrosoureas, tales como carmustina, lomustina, semustina y estreptozocina, análogos del ácido fólico, tales como metotrexato; derivados de metil hidrazina, tales como procarbazina; mostazas de nitrógeno, tales como mecloretamina, ciclofosfamida, melfalano, mostaza de uracilo y análogos de clorambucilo; análogos de purina, tales como mercaptopurina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como fluorouracilo, citarabina y azaribina; compuestos de urea sustituidos, tales como hidroxiurea; taxol; triazenos, tales como dacarbazina; y alcaloides de la vinca, tales como vinblastina y vincristina.
Se puede incluir en la formulación cualquier antibiótico conocido en la técnica, tales como aminoglicósidos, bleomicina, cefalosporinas y otros antibióticos de becta-lactama, cloramfenicol, clindamicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina, ácido fusídico, macrólidos, metronidazol, mitramicina, mitomicina, mupirocina, penicilinas, rifamicinas, sulfonamidas, tetraciclinas, trimetoprim e inhibidores de la betalactama. Los fármacos que interfieren en la síntesis de proteínas intracelulares también se pueden utilizar en los métodos proporcionados en el presente documento; dichos fármacos son conocidos de los expertos en la materia e incluyen puromicina, cicloheximida, y ribonucleasa.
Los métodos descritos en el presente documento también pueden incluir la administración de uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables combinados con colorantes usaros en terapia fotodinámica para el tratamiento del cáncer, y usados junto con radiación ionizante y no ionizante adecuada. El uso de porfirinas y otros colorantes utilizados en terapia fotodinámica se pueden realizar en los métodos del presente documento. La terapia fotodinámica para el tratamiento del cáncer es bien conocida en la técnica (por ejemplo, véanse las patentes de los Estados Unidos con números 7.018.395, 7.011.812, 6.806.284, 6.723.750, 6.710.066, 6.630.128 y 6.622.729).
6. Métodos para tratar el cáncer de próstata
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de cáncer de próstata en un sujeto. Los métodos incluyen administrar uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar el cáncer. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata dependiente de andrógeno. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata independiente de andrógeno. El cáncer de próstata puede ser independiente de andrógeno, pero tener un cáncer de próstata dependiente del receptor de andrógeno. La administración del uno o más de un compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto afectado de cáncer de próstata pueden aliviar el cáncer de próstata matando las células cancerosas. La administración del uno o más de un compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto afectado de cáncer de próstata puede dar como resultado la inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer de próstata. El uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar simultáneamente con otro agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitarse a, flutamida, bicalutamida y nilutamida, agente antitumorales, tales como toxinas y fármacos citotóxicos, que se pueden dirigir selectivamente para reaccionar con tumores de próstata por conjugación con un antígeno del tumor prostático, y radionucleidos.
Se han descrito métodos para retrasar el progreso de un cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para retrasar el progreso de un cáncer de próstata en el sujeto.
7. Métodos anticonceptivos
En algunas realizaciones, se han proporcionado en el presente documento métodos para proporcionar anticoncepción en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II
o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones, en una cantidad eficaz para proporcionar anticoncepción en el sujeto. En algunas realizaciones, proporcionadas en el presente documento se encuentran métodos para proporcionar anticoncepción a un sujeto varón. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma en el sujeto, llevando a cabo de esta forma la anticoncepción en el sujeto. En una realización, los compuestos proporcionados en el presente documento inhiben la espermatogénesis en un sujeto. En una realización, el método incluye administrar simultáneamente uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones, con un andrógeno, tal como 19-nortestosterona, 7α-metil-19-nortestosterona y 5α-dihidro-testosterona. En una realización, el método incluye la administración simultánea de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones, esto es, un antagonista del AR con testosterona.
8.
Métodos para proporcionar terapia hormonal
Se han descrito en el presente documento métodos para proporcionar terapia hormonal a un sujeto. El método incluye administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para modular la actividad del receptor de andrógeno y de esta forma conseguir un cambio en la dolencia dependiente del andrógeno.
9.
Métodos para tratar dolencias postmenopáusicas
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de dolencias postmenopáusicas en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la dolencia postmenopáusica. La dolencia postmenopáusica tratada mediante el método puede incluir, pero no está limitada a, pérdida de la libido, disminución de la actividad sexual, disminución de la sensación de bienestar físico, fatiga y sofocos. El método puede incluir administrar simultáneamente uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables con uno o más estrógenos, tales como estrona; 2-hidroxiestrona, 2-metoxiestrona, 4-hidroxiestrona, 15-α-hidroxiestrona, 16-α-hidroxiestrona, 16-βhidroxiestrona, estradiol (17β-estradiol), 2-hidroxi-estradiol, 2-metoxi-estradiol, 4-hidroxi-estradiol, 16-oxoestradiol, estriol, 16-epiestriol y 17-epiestriol o combinaciones de los mismos. El método puede incluir administrar simultáneamente uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables con uno o más compuestos estrogénicos, tales como valerato de estradiol, estrona, sulfato de estrona, una sal de piperazina de un sulfato de estrona o un éster de los mismos, o un estrógeno sintético. El método puede incluir administrar simultáneamente uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables con uno o más agentes seleccionados entre alendronato, calcitonina, clodronato, clomifeno, citrato de clomifeno, clonidina, estrógeno conjugado, estrógeno natural, estrógeno sintético, etinil estradiol, estradiol, enclomifeno, citrato de enclomifeno, etidronato, ibandronato, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de noretindrona, pamidronato, progesterona, risedronato, tiludronato, zuclomifeno, citrato de zuclomifeno y combinaciones de los mismos.
10.
Métodos para tratar trastornos hematopoyéticos
También se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de un trastorno hematopoyético en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar el trastorno hematopoyético. El trastorno hematopoyético puede incluir, pero sin limitación, anemia, leucemia, y dolencias hematopoyéticas ocasionadas por el trasplante de médula ósea o quimioterapia/radioterapia. También se han descrito métodos para aumentar el número de eritrocitos en un mamífero necesitado del mismo. El método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para para aumentar el número de eritrocitos en un sujeto. También se han descrito métodos para tratar la anemia, trombocitopenia o neutropenia en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto necesitado de dicho tratamiento uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la anemia, trombocitopenia o neutropenia en el mamífero. En algunos casos de estos métodos, uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se administra simultáneamente junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una citoquina hematopoyética. La citoquina hematopoyética se puede seleccionar entre eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, interleuquina-1, interleuquina-3, interleuquina-4, interleuquina-5, interleuquina-7, interleuquina-9, interleuquina-11, factor estimulante de colonias de macrófagos, factor de citoblastos y trombopoyetina.
También se han descrito métodos para aumentar los niveles séricos de EPO en un sujeto. Los métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para para aumentar los niveles séricos de EPO en el sujeto.
11. Métodos para tratar enfermedades y trastornos neurodegenerativos
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales
o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la una enfermedad o trastorno neurodegenerativo. El trastorno neurodegenerativo puede ser la enfermedad de Alzheimer. Se describen métodos para prevenir o retrasar el inicio del progreso de la enfermedad de Alzheimer en los pacientes. El método incluye administrar a un sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para prevenir o retrasar el inicio del progreso de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto. El método puede incluir administrar simultáneamente una cantidad eficaz de uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables con una cantidad eficaz de un compuesto que inhibe la formación o la liberación del β-amiloide.
Se pueden utilizar en los métodos cualesquiera de los inhibidores conocidos de la formación o la liberación del βamiloide, incluyendo, pero sin limitarse a, los compuestos descritos en las publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos con números U.S. 2002/0025955, 2002/0022621 y el documento U.S. 2003/0114496 así como en los documentos WO 03/018543, WO 01/53255, WO 01/66564, WO01/70677, WO 01/90084, WO 01/77144, WO 02/30912, WO 02/36555, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 98/28268, WO 02/47671, WO 99/67221, WO 01/34639, WO 01/34571, WO 00/07995, WO 00/38618, WO 01792235, WO 01/77086, WO 01/74784, WO 01/74796,
WO 01/74783, WO 01/60826, WO 01/19797, WO 01/27108, WO 01/27091, WO 00/50391 y WO 02/057252.
12.
Métodos para tratar el deterioro cognitivo
Se han descrito en el presente documento métodos uno o más de un compuesto de Fórmula, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de afección cognitiva en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto que tiene afección cognitiva uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar el deterioro cognitivo.
13.
Métodos para tratar la depresión
También se han descrito en el presente documento métodos uno o más de un compuesto de Fórmula, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de depresión en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto que tiene afección cognitiva uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la depresión.
14.
Métodos para tratar la obesidad
También se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de obesidad en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la obesidad. Un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables que sea un agonista del AR se puede utilizar para tratar un sujeto varón con adiposidad abdominal. Un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables que sea un antagonista del AR se puede utilizar para tratar un sujeto femenino con obesidad abdominal.
15.
Métodos para tratar la resistencia a la insulina y la diabetes
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de resistencia a la insulina en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la resistencia a la insulina. También se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de diabetes de tipo 2 en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la diabetes de tipo 2. El método para tratar diabetes puede incluir administrar simultáneamente una cantidad eficaz of uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables con una cantidad eficaz de un fármaco antidiabético, tal como, pero sin limitación, fármacos de tipo tiazolidinediona tales como pioglitazona, o rosiglitazona, fármacos de tipo sulfonilurea, tales como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburide o tolbutamida, fármacos de tipo biguanida tal como metformina, exenatide, acarbose, repaglinide, nateglinide, tolazamida o combinaciones de los mismos.
También se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia o dislipidemia que aparecen de forma característica con la resistencia a la insulina. Los métodos incluyen administrar a un sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia, diabetes de tipo 2 o dislipidemia que aparecen de forma característica con la resistencia a la insulina.
16. Métodos para tratar la disfunción sexual
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de disfunción sexual en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir disfunción sexual en el sujeto. La disfunción sexual puede ser disfunción eréctil en el varón. La disfunción sexual puede ser impotencia.
Se han descrito en el presente documento métodos de aumentar la libido en un sujeto masculino o femenino. Los métodos incluyen administrar al sujeto necesitado del mismo uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para aumentar la libido del sujeto.
17. Métodos para tratar dolencias artríticas y trastornos inflamatorios
También se han descrito en el presente documento métodos uno o más de un compuesto de Fórmula, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de una dolencia artrítica o trastorno inflamatorio. Los métodos incluyen administrar uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para el tratamiento o prevención de una dolencia artrítica o trastorno inflamatorio. La dolencia artrítica o trastorno inflamatorio se puede seleccionar entre osteoartritis, enfermedad de Behcet, bursitis, tendinitis, dolencia por deposición de CPPD, síndrome del túnel carpal, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, gota, artritis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis juvenil, lupus eritematoso, enfermedad de Lyme, síndrome de Marfan, miositis, osteoartritis, ontogénesis imperfecta, osteonecrosis, poliarteritis, polimialgia reumática, artritis psoriasis, fenómeno de Raynaud, síndrome de distrofia del reflejo simpático, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, escleroderma y síndrome de Sjogren. El método puede ser administrar uno o más de un compuesto de Fórmula, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de osteoartritis, que incluyes administrar uno
o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para el tratamiento o prevención de la osteoartritis. En terminados casos de estos métodos, el uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se administra conjuntamente con uno o más fármacos o agentes conocidos por tratar o prevenir dolencias artríticas, tales como corticoesteroides, fármacos citotóxicos (u otros fármacos que inducen la modificación o la remisión de enfermedades) tratamiento con oro, metotrexato, aspirina, AINES, inhibidores de COX-2 y FAME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad).
Los FAME ilustrativos incluyen, pero sin limitación, leflunomida, auranofin, sulfasalazina, micofenolaro, miocrisina, ciclosporina, iyclofosfamida, azatioprina, clorambucilom metotrexato, minocicline, penicilamina e hidroxicloroquina. Los AINE ilustrativos incluyen, pero sin limitación, diclofenaco/misoprostol, diclofenaco potasio, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefanámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno y naproxeno sodio, oxaprozina, piroxicam, sulindac sodio y tolmetina. Los inhibidores de COX-2 ilustrativos incluyen, pero sin limitación, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
18. Métodos para mejorar el perfil lípido
Se han descrito en el presente documento métodos of mejorar el perfil lípido en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para cambiar el mejorar el perfil lípido en el sujeto. El uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar simultáneamente con otro agente, tal como un agente contra el colesterol o agente hipolipemiante, tales como, pero sin limitación, ácido β-hidroxi-β-metilbutírico, lactoferrina, colestiramina, colestipol, colesevelam, ácido nicotínico, ácidos fíbricos (gemfibrozilo, fenofibrato y clotibrato) e inhibidoras de la HMG-coA reductasa (lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina).
Se han descrito en el presente documento métodos para reducir los niveles de lípidos en circulación en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz, para reducir los niveles de lípidos en circulación en el sujeto.
19.
Métodos para tratar la aterosclerosis
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de aterosclerosis y sus enfermedades asociadas incluyendo trastornos cardiovasculares, trastornos cerebrovasculares, trastornos vasculares periféricos y trastornos vasculares intestinales en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con un compuesto modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM).
20.
Métodos para tratar dolencias relacionadas con el declive de andrógenos
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de una dolencia relacionada con el declive de andrógenos, tal como en un sujeto masculino. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para tratar la dolencias relacionadas con el declive de andrógenos en el sujeto. La dolencia se puede seleccionar entre fatiga, depresión, disminución de la libido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, obesidad, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia benigna de próstata, anemia, alteraciones en el ánimo y en la cognición, y cáncer de próstata.
21.
Métodos para tratar las dolencias relacionadas con la deficiencia de andrógenos.
Se han descrito en el presente documento métodos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de una dolencia relacionada con la deficiencia de andrógenos, tal como en un sujeto femenino. Los métodos incluyen administrar al sujeto uno o más de un compuesto de Fórmula I, II o III o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la dolencia relacionada con la deficiencia de andrógenos en el sujeto. La dolencia se puede seleccionar entre disfunción sexual, disminución en la libido, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el ánimo y en la cognición, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer de útero y cáncer de ovario.
J. Terapias de combinación
5 En algunas realizaciones, uno o más compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento se pueden administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales están diseñados para tratar la misma enfermedad o dolencia que el uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales están diseñados para tratar una enfermedad o
10 dolencia diferente que el uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones, dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales están diseñados para tratar un efecto indeseado de uno o más compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento. En algunas realizaciones, uno o más compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento se administran simultáneamente con otro agente terapéutico para tratar un efecto indeseado de agente adicional.
15 Los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento y los uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar a la vez. Los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento y los uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar en momentos diferentes. Los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento y los uno o más agentes terapéuticos
20 adicionales se pueden preparar juntos en una formulación única. Los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento y los uno o más agentes terapéuticos adicionales se preparan por separado.
Los ejemplos de agentes terapéuticos que se pueden administrar simultáneamente con los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, analgésicos (por ejemplo, 25 acetaminofeno); agentes antinflamatorio, incluyendo, fármacos antinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, inhibidores de COX-1 y COX-2), salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos, agentes antidiabéticos (por ejemplo, biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas, y tiazolidenodionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (por ejemplo, esteroides anabólicos, andrógeno, estrógeno, calcitonina, progestina, somatostan, y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares;
30 antihistaminas; agentes contra la osteoporosis (por ejemplo, bisfosfonatos, calcitonina, y estrógenos); prostaglandinas; agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; anticuerpos y vacunas.
Los agentes terapéuticas que se pueden administrar simultáneamente con los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, otros moduladores de los receptores de 35 hormonas nucleares útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, incluyendo agentes antidiabéticos, agentes dirigidos con la osteoporosis; agentes dirigidos con la obesidad; agentes antiinflamatorios, y ansiolíticos; antidepresivos, antihipertensivos, agentes dirigidos con la agregación plaquetaria, agentes dirigidos con trombos, agentes trombolíticos; glixósidos cardiacos, agentes dirigidos a disminuir el colesterol/lípidos, antagonistas del receptor minerocorticoide; inhibidores de la fosfodiesterasa; inhibidores de la proteína tirosina quinasa; miméticos
40 tiroideos (incluyendo agonistas del receptor tiroideo), agentes anabólicos, tratamientos contra el VIH o el SIDA; compuestos terapéuticos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos; compuestos terapéuticos utilizados en el tratamiento de trastornos del sueño, agentes antiproliferativos; agentes; antitumorales; bisfosfonatos; estrógenos; SERM; antiestrógenos; inhibidores de la catepsina, agonistas del receptor de integrina αvβ3; calcitonina, inhibidores de PPARγ; osteoprogesterina; e inhibidores de la bomba de protones.
K. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos, incluyendo los experimentos y los resultados obtenidos, se proporcionan solamente a fines ilustrativos y no deben tomarse como limitantes de la materia objeto de reivindicación.
4-(2(R)-(1(S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Compuesto 101 ) y 4-(2(R)-(1(R)2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Compuesto 102).
Una mezcla de D-prolinol, 4-fluoro-2-trifluorometilbenzonitrilo, y trietilamina en THF se agitó durante la noche a 60°C. La elaboración habitual de la mezcla de reacción proporcionó R-4-(2-hidroxilmetilpirrolidinil)-2trifluorometilbenzonitrilo con un rendimiento moderado. El alcohol intermedio se oxidó mediante un complejo de trióxido de azufre-piridina, para dar R-4-(2-formil-pirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo. El aldehído intermediado se trató con trimetil(trifluorometil)-silano para dar una mezcla de dos diastereómeros. La separación mediante HPLC generó las formas puras de los Compuestos 101 y 102.
5 Compuesto 101 : RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,59 (∋, J = 8,8, 1H), 7,07 (∋, J = 2,9, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8 y 2,9, 1H), 4,24 (t, J = 7,5, 1H), 3,91 (t, J = 6,3, 1H), 3,63 (dd, J = 7,8 y 9,3, 1H), 3,29 (td, J = 6,9 y 9,7, 1H), 2,55 (s, 1H), y 2,052,23 (m, 4H).
10 Compuesto 102: RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) 7,78 (∋, J = 8,8, 1H), 7,01 (∋, J = 2,9, 1H), 6,94 (dd, J = 8,8 y 2,9, 1H), 5,68 (bd, J = 3,3, 1H), 4,44-4,50 (m, 1H), 4,36 (∋, J = 8,3, 1H), 3,64-3,77 (m, 1H), 3,44 (td, J = 9,8 y 7,8, 1H), 2,30-2,47 (m, 2H), y 2,07-2,17 (m, 2H).
R,R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5-metilpirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo (Compuesto 103) y 4-(2(R)(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)-metilpirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo (Compuesto 104)
Los Compuestos 103 y 104 se pueden preparar de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando ácido D20 piroglutámico como material de partida.
Compuesto 103: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,54 (∋, 1H, J = 8,5), 6,88 (d, 1H, J = 2,3), 6,68 (dd, 1H, J = 8,5 y 2,3), 4,41-4,32 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, I H), 3,98-3,93 (m, 1H), 2,79 (d, 1H, J = 5,6), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,35 (d, 3H, J = 6,1).
25 Compuesto 104: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,62 (∋, 1H, J = 8,8), 7,16 (d, 1H, J = 2,3), 6,99 (dd, 1H, J = 8,8 y 2,3), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,95-3,84 (m, 2H), 2,60 (d, 1H, J = 3,5), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,94-1,72 (m, 1H), 1,40 (d, 3H, J = 6,1).
R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo (Compuesto 105) y 4-(2(R)-(1 (S)-hidroxil-2,2,2trifluoroetil)pirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo (Compuesto 106)
35 Compuestos 105 y 106 se pueden preparar de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 2-cloro-4fluorobenzonitrilo como material de partida.
Ejemplo 4
R,R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5-metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo (Compuesto 107) y 4-(2(R)-(1 (S)hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)-metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo (Compuesto 108)
5 Los Compuestos 107 y 108 se pueden preparar de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 2-cloro4-fluorobenzonitrilo como material de partida.
Compuesto 107: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,39(∋, 1H, J = 8,8), 6,61 (d, 1H, J = 2,3), 6,46 (dd, 1H, J = 8,8 y 2,3), 10 4,41-4,36 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H, J = 5,6), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,13-1,98 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,33 (d, 3H, J = 6,4),
Compuesto 108: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,45 (∋, 1H, J = 9,1), 6,89 (d, 1H, J = 2,3), 6,76 (dd, 1H, J = 9,1 y 2,3), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 2H), 2,66 (d, 1H, J = 2,6), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 1H), 15 1,38 (d, 3H, J = 6,2).
R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-cloro-3-metilbenzonitrilo (Compuesto 109) y 4-(2(R)-(1 (S)-hidroxil20 2,2,2-trifluoroetil)-pirrolidinil)-2-cloro-3-metilbenzonitrilo (Compuesto 110)
Los Compuestos 109 y 110 se pueden preparar de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando 2-cloro4-fluoro-3-metilbenzonitrilo como material de partida.
25 Compuesto 109: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7.43 (∋, 1H, J = 8,5), 6.92 (d, 1H, J = 8,5), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.71-3,63 (m, 1H), 3.02-2.95 (m,1H), 2.39 (d, 1H, J = 4.4), 2.34 (s, 3H), 2.32-2,2 (m, 1H), 2.17-2.00 (m,2H), 1.93-1.80 (m, 1H).
Compuesto 110: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7.45((∋, 1H, J = 8,5), 7.10 (d, 1H, J = 8,5), 4.30-4,25 (m, 1H), 3.80-3.78 30 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3.10 (bs, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.14-1.90 (m,2H), 1.89
1.81 (m, 1H).
Ejemplo 6 Ensayo de transfección simultánea para determinar la actividad agonista/antagonista de AR
35 Se evaluó mediante un ensayo de transfección simultánea la capacidad del Compuesto 102 (4-(2(R)-(1 (S) -hidroxil2,2,2-trifluoroetil)-pirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo) para activar o reprimir la capacidad de AR para inducir expresión génica.
Células CV-1 (fibroblastos renales de mono verde africano fueron cultivados en presencia de medio Eagle
40 modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de ternera fetal purificado por paso a través de carbón activo al 10%, a continuación, se transfirieron a placas de microtitulación de 96 pocillos un día antes de la transfección.
Las células CV-1 se transfectaron de forma transitoria mediante precipitación simultánea con fosfato de calcio de acuerdo con el método de Berger y col., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 733 (1992) con los siguientes plásmidos: pShAR (5 ng/pocillo), indicador MTV-LUC (100 ng/pocillo), PRS-ß-Gal (50 ng/pocillo) y ADN de carga (pGEM; 45 ng/pocillo). El plásmido receptor, pRShAR, contiene el AR humano bajo control constitutivo del promotor SV-40, tal como se explica con más detalle en J. A. Simental y col., "Transcriptional activation y nuclear targeting signals of the human androgen receptor", J. Biol. Chem. 266: 510 (1991). El plásmido indicador, MTV-LUC, contiene el ADNC de la luciferasa de la luciérnaga (LUC) bajo el control de la repetición terminal larga del virus del tumor mamario murino (MTV), un promotor condicional que contiene un elemento de respuesta al andrógeno. Véase por ejemplo, Berger y col. más arriba. Además, PRS-ß-Gal, que codifica la expresión constitutiva de la ß-galactosidasa (β-Gal) de E. coli, se incluyó como control interno para la evaluar la eficacia de la transfección y la toxicidad del compuesto.
Seis horas después de la transfección, se retiró el medio, y las células se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS). Se añadieron a las células medios que contienen los compuestos de referencia (por ejemplo, progesterona como agonista de PR, mifepristona ((11β,17β)-11-[ 4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-(1propinil)estra-4,9-dien-3-ona: RU486; Roussel Uclaf) como agonista de PR; dihidrotestosterona (DHT; Sigma Chemical) como agonista de AR y 2-OH-flutamida (el metabolito activo de la 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]pronanamida; Schering-Plough ) como antagonista de AR; estradiol (Sigma) como agonista de ER e ICI 164.384 (Nbutil-3,17-dihidroxi-N-metil-(7-alfa,17-beta) -estra-1,3,5 (10)-trieno-7-undecanamida; ICI Americas) como antagonista de ER; dexametasona (Sigma) como agonista de GR y RU486 como antagonista de GR; y aldosterona (Sigma) como un agonista de MR y espironolactona (gamma-lactona del ácido 7-alfa-[acetiltio]-17-alfa-hidroxi-3-oxopregn-4eno-21-carboxílico; Sigma) como un antagonista de MR) y/o Compuesto 102 en concentraciones comprendidas entre el 10-12 y 10-5 M. Se usaron para cada muestra de tres a cuatro réplicas. La transfección y los métodos posteriores se realizaron en una estación de trabajo automatizada de laboratorio Biomek 1000
Tras 40 horas, las células se lavaron con PBS, se lisaron con tampón de tipo Tritón X-100, y se ensayaron para determinar las actividades de LUC y ß-Gal actividades con un albuminómetro o con un espectrofotómetro, de forma respectiva. Para cada réplica, se calculó la respuesta normalizada (RN) de la siguiente forma: Respuesta LUC donde la tasa de ß-Gal = ß-Gal • 1 x 10-5 / tiempo de incubación. tasa de ß-Gal
Se calcularon la media y error estándar de la media (SEM) de la RN. Los datos se representaron gráficamente como la respuesta del compuesto comparada con la de los compuestos de referencia para el intervalo de la curva dosisrespuesta. Para los experimentos con agonistas, se cuantificó la concentración eficaz que produce el 50% de la respuesta máxima (CE 50). El eficacia agonista fue una función ( %) de la expresión de LUC relativa a la máxima producción de LUC con el agonista de referencia para PR, AR, ER, GR o MR. La actividad antagonista se determinó mediante el análisis de la cantidad de expresión de LUC en presencia de una cantidad fija de DHT como agonista de AR y progesterona como agonista de PR agonista a la concentración CE 50. Se cuantificó la concentración de compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la expresión de LUC inducida por el agonista de referencia (IC 50). Además, la eficacia de los antagonistas se determinó como una función (%) de inhibición máxima.
El Compuesto 102 produjo un aumento dependiente de la concentración en la actividad luciferasa en células MDAMB-453 que tienen expresión endógena de hAR. El Compuesto 102 no produjo un aumento dependiente de la concentración en la actividad luciferasa cuando se realizó un ensayo en presencia de una concentración CE 50 de DHT (1 nM). Se encontró que el Compuesto 102 era un potente activador de hAR con una CE 50 de 3,1 nm y una eficacia del 59% cuando se expresa con respecto a la dihidrotestosterona (DHT, CE 50 de 2 nm y una eficacia del 100%), un ligando natural de AR. También se evaluó la capacidad del Compuesto 102 para activar la transcripción de otros AR nuclereceptores. La eficacia agonista se determinó con respecto a la referencia adecuada para cada AR nucleoreceptor. El Compuesto102 no transactivó (demostró actividad agonista) mediante otros AR nuclereceptores evaluados (hPR-B, hGR, hMR, hERα, hRARα, hLXRα, hFRα, hPPARα, hPPARγ, hPPARδ), salvo que activó muy débilmente hRXRα. El Compuesto 102 antagonizó la activación de hGR activada por dexametasona (60% con una CI50 de 1,6 %M) y la activación de hPR-B inducida por progesterona (74% con una CI50 de 280 nM), pero sin activación de hERα o hMR.
Ejemplo 7 -Ensayos de unión al receptor
Preparación de las proteínas del receptor
Se preparó mediante técnicas normalizadas un plásmido de expresión en baculovirus que codificaba el ADNc del receptor de andrógeno humano (hAR). El plásmido de expresión se utilizó para transfectar células de Spodopter frugiperda-21 (Sf-21). Se hizo crecer una suspensión de células Sf-21 no infectadas hasta una densidad de 1,2 x 106 células/ml y, a continuación, se infectó con el virus recombinante que contenía el ADNc del hAR a una multiplicidad de infección de 2. Las células sf-21 infectadas se incubaron incubadas durante 48 horas y, a continuación, se recogieron por centrifugación a 1000 x g durante 10 minutos a 4 °C. Los aglomerados celulares resultantes se resuspendieron en tampón de lisis (tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH 7,0, monotioglicerol 10 mM, DTT 5 mM, molibdato de sodio 20 mM, PMSF 1 mM, 1 %g/ml de aprotinina, y 10 %g/ml de leupeptina) y se incubó durante 15 minutos sobre hielo. Los aglomerados celulares resuspendidos se homogeneizaron mediante un homogeneizador Dounce y un mortero B. Se añadió un volumen de KCl 2M a los aglomerados celulares homogeneizados, hasta una concentración final de 0,4 M. Los lisatos del receptor resultantes se centrifugaron a 100.000 x g durante 60 min a 4 °C y se almacenaron para su uso en ensayos de unión.
Ensayos de unión
5 Las muestras para el ensayo de unión se prepararon en minitubos en un formato de 96 pocillos a 4 °C. Cada muestra del ensayo de unión se preparó en un volumen de 250 %l de tampón del ensayo de unión (glicerol al 10 %, fosfato de potasio 25 mM, fluoruro de potasio 10 mM, molibdato de sodio 10 mM, CHAPS 0,25 mM, DTT 2 mm y EDTA 1 mM, (ajustado a pH 7,5)) que contiene 50 %g de lisato del receptor; 2-4 nM de [3H] -dihidrotestosterona a 50
10 100 Ci/mmol, y bien un compuesto de referencia o un compuesto de ensayo. Cada compuesto de referencia y compuesto de ensayo se ensayaron a diferentes concentraciones, Comprendidas entre 3,2 x 10-10 y 10-5 M. Cada concentración de cada compuesto de referencia y compuesto de ensayo se ensayó por triplicado. Las muestras de ensayo se incubaron durante 16 horas a 4 °C.
15 Tras la incubación, se añadieron 200 %l de hidroxilapatita al 6,25% en tampón de ensayo a cada muestra de ensayo para precipitar la proteína. A continuación, las muestras de ensayo se centrifugaron y se descartaron los sobrenadantes. Los aglomerados celulares resultantes se lavaron dos veces con tampón de análisis exento de DTT. Se determinó la radiactividad en cuentas por minuto (CPM) de cada aglomerado celular lavado en un contador de centelleo en medio líquido (MicroBeta™, Wallach).
20 Tras corregir para la unión no específica, los valores de CI 50 se determinaron mediante un ajuste de 4 parámetros, tal como se proporciona en el programa informático disponible para el ajuste de curvas (por ejemplo, el programa informático para ajuste de curvas Xlfit, IDBS Scientific Products, Guildford, Reino Unido). Por lo general, los 4 parámetros se dejaron flotar para permitir la convergencia del el mejor ajuste. Los valores de Ki se determinaron
25 aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff a los valores de la CI 50 utilizando valores de Kd determinados previamente para cada ligando específico.
El Compuesto 102 y otros compuestos moduladores de andrógeno, incluyendo el R,R-2,2,2-trifluoro-1-[1-(4-nitro-3trifluorometil-fenil)-pirrolidin-2-il]-etanol (LG0893410) y el S,R-2,2,2-trifluoro-1-[1-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)30 pirrolidin-2-il]-etanol (LG0893411):
se analizaron para determinar su capacidad de unión a hAR. El Compuesto 102 demostró una elevada potencia de
35 forma consistente, con una Ki de 0,9 nm, entre 3 y 6 veces la de LG0893410 (Ki de 2,5 nm) y LG0893411 (Ki de 5,7 nm) para unirse a la proteína hAR expresada en baculovirus. La mayor potencia indica que el Compuesto 102 se puede administrar en una dosis más baja para alcanzar un efecto terapéutico equivalente.
Ejemplo 8 Activación del indicador de la luciferasa sensible a hAR
40 Se llevó a cabo un ensayo funcional para determinar la capacidad de las sustancias de ensayo para modular la expresión génica mediante un receptor andrógeno humano (hAR) en una línea celular humana. Se utilizó un ensayo indicador de luciferasa para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para activar la expresión génica regulada por hAR en una línea celular humana que incluye hAR expresados de forma endógena (células MDAMB
45 453) transfectadas con un plásmido indicador de la luciferasa sensible a andrógeno que contiene el ADNc de la luciferasa de la luciérnaga. Las células MDA-MB-453 se transfectaron con un plásmido que contiene el ADNc de la luciferasa de la luciérnaga (LUC) bajo el control de un promotor condicional que contiene elementos de respuesta a la hormona reconocidos por AR (MMTV-LUC) y un plásmido de expresión de la P-galactosidasa (PRS-(3-Gal) para normalizar la eficacia de transfección. El indicador MMTVLUC contiene el plásmido promotor condicional de la
50 repetición terminal larga (LTR) del virus del tumor mamario murino (MMTV) redel Virus del Tumor Mamario Murino (MMTV) Terminal Largo Repetir (LTR) que contiene elementos de respuesta a la hormona reconocidos por AR. La respuesta de luciferasa se calculó de la siguiente forma:
Respuesta de luciferasa/ tasa de β-gal
donde: Respuesta de luciferasa = unidades relativas de luciferasa (URL) y tasa de β-gal = D.O.415de la β -gal/tiempo de incubación de la β-Gal en minutos.
Se calculó el promedio de la respuesta normalizada para cada concentración del compuesto. Se determinó la concentración eficaz que produce 50% de la respuesta máxima (CE 50) para cada compuesto por interpolación entre dos concentraciones que abarcan el punto medio de la curva concentración-respuesta. Se calculó la eficacia agonista de los compuestos de ensayo como porcentaje de la respuesta normalizada con respecto a la máxima respuesta normalizada del agonista referencia DHT.
Cada uno del Compuesto 102, LG0893410 y LG0893411 AR activaron la expresión génica dependiente de AR. El Compuesto
102, que tiene una CE 50 de 2,8 nm, fue de 8,5 a 12,5 veces más potente para activar el indicador de luciferasa sensible a hAR que LG0893410 (CE 50 de 24,2 nm) y LG0893411 (CE 50 de 35,0 nm). La mayor potencia indica que el Compuesto 102 se puede administrar en una dosis más baja para alcanzar un efecto terapéutico equivalente.
Ejemplo 9 -Activación de hAR en un ensayo de transfección simultánea
Se utilizó también un ensayo de transfección simultánea del indicador de luciferasa para evaluar la capacidad de los compuestos proporcionados en el presente documento para activar la expresión génica regulada por hAR. El Compuesto102 y otros compuestos moduladores del receptor de andrógeno, incluyendo LG0893410 y LG0893411, fueron ensayados con el fin de evaluar su capacidad para activar la expresión génica regulada por hAR por transfección de células CV-1, derivadas de riñón de mono Africano y que carecen de AR endógena, con un plásmido de expresión que contiene el ADNc de AR humano (pRShAR) y el plásmido indicador de la luciferasa sensible a andrógeno (MMTV-LUC). Las células CV-1 fueron transfectadas transitoriamente con pRShAR, un plásmido de expresión de la P-galactosidasa (PRS-(3-Gal) para normalizar la eficacia de transfección, y el plásmido indicador MMTV-LUC usando una formulación no liposomial, el reactivo de transfección FuGENE 6.
Se calculó el promedio de la respuesta normalizada para cada concentración del compuesto. Se determinó la calculó la CE50 de cada compuesto, así como la eficacia agonista de los compuestos de ensayo como porcentaje de la respuesta normalizada con respecto a la máxima respuesta normalizada del agonista referencia DHT.
Cada uno del Compuesto 102, LG0893410 y LG0893411 activó el hAR en un ensayo de transfección simultánea. El Compuesto 102, que tiene una CE 50 de 4,4 nm, fue de 3 a 5 veces más potente para activar el hAR que LG0893410 (CE 50 de 13,0 nm) y LG0893411 (CE50 de 23,3 nm). La mayor potencia indica que el Compuesto 102 se puede administrar en una dosis más baja para alcanzar un efecto terapéutico equivalente.
Ejemplo 10 -Ensayo del promotor de la α-actina esquelética
El Compuesto 102 en ensayo para determinar su capacidad para activar la α-actina esquelética humana mediante un ensayo del promotor de la α-actina esquelética. Un línea de células musculares de ratón (C2C12) fue transitoriamente transfectadas con un plásmido de expresión del AR humano y un plásmido indicador de la luciferasa que contiene el promotor de la α-actina esquelética en dirección 5’ del ADNc de la luciferasa. Las células C2C12 (a una concentración de 5 x 105) se sembraron en un frasco T25 y se cultivaron durante 24 horas. Las células se cosecharon utilizando tripsina y se sembraron en 6000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. El mismo día, se utilizó una formulación no liposomial, el reactivo FuGENE 6 (Roche, Indianápolis, IN) para la transfección de las células. A cada pocillo se añadieron 45,5 ng del plásmido indicador α-actina esquelética-LUC, 4,55 ng de pRShAR y 5 ng de pRS-BG como ADN portador. Veinticuatro horas después de la transfección, se añadieron por triplicado diferentes concentraciones de los compuestos solvatados (de 10-10 a 10-6 M) a las células, y las células se incubaron durante 24 horas. El medio se aspiró y las células se lisaron con un tampón que contiene detergente. Tras la adición de tampón del ensayo de luciferasa a cada pocillo, las células se analizaron para determinar la actividad luciferasa con un albuminómetro para determinar el nivel de activación transcripcional. Se determinó la concentración eficaz que produce 50% de la respuesta máxima (CE 50) para cada compuesto a partir de la curva concentración respuesta para el compuesto por interpolación entre dos concentraciones que abarcan el punto medio de la curva concentración-respuesta. Se calculó la eficacia agonista del compuesto de ensayo como porcentaje de la respuesta de luciferasa con respecto a la máxima respuesta de luciferasa del agonista referencia DHT.
El Compuesto 102 estimuló la actividad del promotor de la α-actina esquelética de una forma dependiente de la concentración. A una concentración de 1 x 10-7 M, El Compuesto 102 aumentó la actividad del promotor aproximadamente 17,5 veces en comparación con el vehículo de control. El Compuesto 102 no es tan potente como DHT pero fue igual de eficaz. El Compuesto 102 activó el promotor de la α-actina esquelética con una CE 50 promedio de 8,70 nM (DHT ≈ 1 nM) y una eficacia de 93% de DHT. El Compuesto 102 mostró una fuerte estimulación de la actividad del promotor de la α-actina esquelética mediada por AR en las células musculares, lo que indica que este compuesto probablemente regula en exceso la producción de α-actina durante la transcripción. El Compuesto 102 estimula la actividad del promotor de la α-actina en las células musculares de una manera similar
a DHT, es muy potente (8,7 nm) y eficaz (93% frente al DHT).
La capacidad del Compuesto 102 para estimular las células musculares se comparó con otros compuestos moduladores de andrógeno, incluyendo LG0893410 y LG0893411. Se encontró que el Compuesto 102 fue 5-10 veces más potente para estimular las células musculares que LG0893410 y LG0893411, con una CE 50 de 8,7 nm en comparación con 45,2 nM para LG0893410 y 85,6 nM para LG0893411. El Compuesto 102 fue también casi tan eficaz como el agonista de andrógeno DHT para estimular las células musculares (93% de DHT), mientras que LG0893410 y LG0893411 fueron mucho menos eficaces (con una eficacia del 43% y 59 %, de forma respectiva) en la estimulación de la transcripción de genes de la α-actina en las células musculares.
Ejemplo 11 -Ensayo de represión del promotor de la IL-6
IL-6 es un factor importante en la resorción ósea. La expresión en exceso de la IL-6 puede causar una grave pérdida de masa ósea en vivo. Una reducción en la producción de IL-6 en las células óseas sería terapéuticamente beneficiosa para reducir la resorción. Se ensayaron el Compuesto 102 y los moduladores del receptor de andrógeno LG0893410 y LG LG0893411 para determinar su capacidad para suprimir la actividad del promotor de IL-6 inducida por TNFα-IL-1β en células de osteoblastos humanos Saos-2 utilizando un ensayo de transfección simultánea. Un línea de células de osteoblastos humanos (Saos-2) fue transitoriamente transfectadas con un plásmido de expresión del AR humano y un plásmido indicador de la luciferasa que contiene el promotor de la IL-6 en dirección 5’ del ADNc de la luciferasa. Las células Saos-2 se sembraron a 6000 células/pocillo en placas de 96 pocillos. El mismo día, se utilizó una formulación no liposomial, el reactivo FuGENE 6 (Roche, Indianápolis, IN) para la transfección de las células. Se añadieron a cada pocillo 3,6 %g del plásmido indicador IL-6-LUC y 0,7 %g de pCMV-hAR. Veinticuatro horas después de la transfección, diferentes concentraciones del compuesto solvatado (10-11 a 10-6 M) e DMEM (medio mínimo esencial de Dulbecco) ’se añadieron por triplicado a las a las células, y las células se incubaron durante 24 horas. La expresión de luciferasa fue estimulada por las citoquinas Factor de necrosis tumoral α (TNFα, 10 ng/ml) e interleuquina-1 beta (IL-1β, 1 ng/ml). El medio se aspiró y las células se lisaron con un tampón que contiene detergente. Tras la adición de tampón del ensayo de luciferasa a cada pocillo, las células se analizaron para determinar la actividad luciferasa con un albuminómetro para determinar el nivel de activación transcripcional. Se determinó la concentración eficaz que produce 50% de la respuesta máxima (CE50) para cada compuesto a partir de la curva concentración respuesta para el compuesto por interpolación entre dos concentraciones que abarcan el punto medio de la curva concentración-respuesta. Se calculó la eficacia agonista del compuesto de ensayo como porcentaje de la respuesta de luciferasa con respecto a la máxima respuesta de luciferasa del agonista referencia DHT.
Las tres sustancias de ensayo resultaron ser agonistas completos, en comparación con DHT, que suprimían la producción de IL-6 en osteoblastos humanos. La adición del Compuesto 102 en concentraciones de 10-11 a 10-6 M dio como resultado una supresión de la actividad del promotor de la IL-6 en una forma dependiente de la concentración hasta el nivel observado en ausencia de TNFα y IL-1β. El Compuesto 102 mostró una supresión potente y eficaz mediada por AR de la actividad del promotor de la IL-6 inducida por TNfα IL-1β-IL-6 en células de osteoblastos humanos Saos-2. Se encontró que el Compuesto 102 era muy potente, con una CI50 promedio de 0,41 nM (DHT mostró un CI 50 de 0,03, LG0893410 tuvo una CI50 promedio de 1,20 nM y LG0893411 tuvo una CI50 promedio de 1,50 nM) y se encontró que el Compuesto 102 tenía una eficacia del 97% de DHT. El Compuesto 102 estimula la actividad del promotor de la α-actina en las células musculares de una manera similar a DHT, y es 3-4 veces más potente que LG0893410 y LG0893411. Estos resultados sugieren que el Compuesto 102 regula por defecto la producción de IL-6 durante la transcripción. Puesto que el Compuesto 102 suprime la producción de IL-6 por los osteoblastos, se espera que tenga un efecto beneficioso in vivo sobre el hueso reduciendo la resorción del hueso.
Ejemplo 12 -Estabilidad metabólica en microsomas hepáticos
Los microsomas hepáticos son fracciones subcelulares que contienen enzimas metabolizantes de fármacos, tales como el citocromo P450, flavina monooxigenasa y UDP glucuronil transferasas. Cuando la eliminación de un fármaco se produce principalmente por metabolismo, la ruta metabólica puede afectar considerablemente la seguridad y eficacia del fármaco, afectando de esta forma las directrices de uso del fármaco. Los microsomas hepáticos de ratón son un modelo animal comúnmente utilizado para determinar el metabolismo de fármacos (por ejemplo, véase Shayeganpour y col., Drug Metab Dispos 34 (1): 43-50 (2006)).
El metabolismo del Compuesto102 se evaluó en microsomas hepáticos de rata. El metabolismo se inició agregando 25 %l de cofactor (glucosa 6-fosfato, 100 mM, NADP 20 mM, glucosa 6-fosfato deshidrogemasa 20 mM, y UDPGA 63 mM) a pocillos que contienen a los pozos que contiene 50 %l de microsomas hepáticos de rata y 425 %l de Compuesto 102 0,59 mM en tampón fosfato 100 mM (pH 7.4 ) a 37 °C. A los 0, 5, 10 y 20 minutos, se retiró una alícuota de 60 L% de la muestra. La sustancia de ensayo no metabolizada remanente en la muestra se determinó mediante HPLC y espectrometría de masas, y se calculó la semivida para la degradación del compuesto en minutos, a partir del ajuste de la curva. Para Compuesto 102, se determinó que la semivida era de 44,5 minutos (valor medio determinado en 2 experimentos, utilizando cada experimento mediciones por triplicado), lo que demuestra que el Compuesto 102 tienen una elevada estabilidad metabólica, ya que sólo se metaboliza lentamente.
La elevada estabilidad metabólica suscita la alta biodisponibilidad oral y reduce la carga de metabolitos xenobióticos generados después de la administración de una dosis terapéutica eficaz. Se prefiere una estabilidad metabólica elevada para los fármacos previstos para administración sistémica, como sería el caso para tratar enfermedades o dolencias tales como la anemia aplásica. anorexia; artritis, incluyendo artritis inflamatoria, artritis reumatoide, osteoartritis y gota; arteriosclerosis; aterosclerosis; osteopatía, incluyendo osteopatía metastásica; lesión ósea o fractura, tal como aceleración de la reparación de fracturas óseas y/o estimulación de osteoblastos y/o estimulación de la remodelación ósea y/o estimulación del crecimiento del cartílago, obstáculos a la osteogénesis; reducción en la masa, densidad o crecimiento del hueso, debilidad ósea, tal como la inducida por administración de glucocorticoides; trastornos musculoesqueléticos ( por ejemplo, en las personas mayores); caquexia; cáncer, incluyendo cáncer de mama y osteosarcoma, disfunción cardiaca ( por ejemplo, asociada a patología valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva); cardiomiopatía; efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides. enfermedad de Crohn; retraso del crecimiento vinculado a la enfermedad de Crohn; síndrome de intestino corto; síndrome de intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; colitis ulcerosa; declive y deterioro cognitivo; demencia; pérdida de memoria a corto plazo; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis crónica; disminución en la función pulmonar; enfisema; disminución de la libido en hombres y mujeres; depresión; nerviosismo, irritabilidad y/o estrés reducción en la energía mental y baja autoestima ( por ejemplo, motivación/asertividad); dislipidemia; disfunción eréctil; fragilidad; declive funcional relacionado con la edad ("ARFD") en las personas mayores, deficiencia en la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; sustitución hormonal (masculina y femenina); hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensión; hiperandrogenemia; hipogonadismo (incluyendo primario y secundario); hipotermia (incluyendo la hipotermia tras la anestesia). impotencia; resistencia a la insulina; diabetes de tipo 2; lipodistrofia (incluyendo los sujetos en tratamiento contra el VIH o el SIDA como los inhibidores de la proteasa); menopausia masculina; síndrome metabólico (síndrome X); pérdida de la fuerza y/o función muscular (por ejemplo , en las personas mayores); distrofias musculares; pérdida de la masa muscular después de la cirugía (por ejemplo, rehabilitación postquirúrgica); atrofia muscular ( por ejemplo, debido a la inactividad física, reposo en cama o condiciones reducidas de soporte del peso, como la microgravedad); enfermedades neurodegenerativas; enfermedades neuromusculares; disminución del recuento de plaquetas; trastornos de agregación plaquetaria; obesidad; osteoporosis; osteopenia; osteoporosis inducida por glucocorticoides; osteocondrodisplasias; enfermedad periodontal; síndrome premenstrual; síntomas posmenopáusicos en las mujeres; síndrome de Reaven; enfermedad reumatológica; sarcopenia; disfunción sexual masculina y femenina (por ejemplo, disfunción eréctil, disminución del impulso sexual, bienestar sexual, disminución de la libido); estatura corta fisiológica, que incluye niños con deficiencia en la hormona del crecimiento y la estatura corta asociada a enfermedad crónica y retraso en el crecimiento asociado con la obesidad; deterioro dental (como, por ejemplo, la aceleración de la reparación o el crecimiento dental); trombocitopenia; sequedad vaginal, vaginitis atrófica; disfunción ventricular; pérdida muscular, incluyendo pérdida muscular secundaria a fracturas y pérdida muscular en relación con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, caquexia por cáncer, recuperación de quemaduras y traumatismos, estado catabólico crónico (por ejemplo, coma), trastornos de la alimentación ( por ejemplo, anorexia), quimioterapia, esclerosis múltiple u otros trastornos neurodegenerativos.
Ejemplo 13 -Ensayo in vivo -Ratas macho maduros sometidos a orquedectomía
El modelo de rata macho Sprague-Dawley sometido a orquedectomía se utilizó para evaluar los efectos del Compuesto 102 sobre diferentes criterios de valoración reproductivos, relativos a la gonadotropina, musculoesqueléticos, incluyendo los órganos sexuales secundarios, hueso, niveles de gonadotropina séricas y músculo estriado en ratas macho maduras.
En este ensayo, ratas de dos meses de edad se aclimataron en un animalario durante una semana. Después de este período de aclimatación, las ratas se castraron bajo anestesia de isoflurano y se dejaron sin tratamiento durante 14 días. Después de 14 días, los animales se clasificaron en grupos, de forma que no se observaran diferencias estadísticamente significativas en el peso corporal. Las ratas comenzaron a recibir tratamiento 14 días después del día de la cirugía. Las ratas sometidas a operación simulada y las sometidas a orquedectomía, tratadas con vehículo, sirvieron como controles. Los diferentes grupos de ensayo se trataron con diferentes dosis de Compuesto 102 (de 0,03 a 100 mg/kg/día per os (por la boca). Las dosis incluyeron 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 y 100 mg/kg/día. Ostarina, un fármaco androgénico no esteroideo (Evans y col., J Clin Oncology 25: 9119 (2007) se dosificó en dosis similares a otros grupos de ensayo como comparación. Después de la 14ª dosis, se extrajo sangre venosa a las 0, 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación. Las muestras de sangre se recogieron en tubos tratados con EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Aproximadamente 24 horas después de la última dosis, Los animales fueron sacrificados y se recopilaron los pesos de la vesícula seminal, los pesos de la próstata ventral, los pesos del elevador del ano, los pesos de la glándula del prepucio y se extrajeron muestras de sangre durante la necropsia.
A. Recogida de suero y plasma
Para el suero, la sangre completa (5 ml) se recogió en tubos vacutainer (Becton Dickinson) y las muestras de sangre se deja coagular a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El suero se separó por centrifugación a 2500 rpm durante 30 minutos, se recogió y se congeló (-80 °C). Para el plasma, la sangre completa (5 ml) se recogió en tubos tratados con EDTA por centrifugación a 1000 x g durante 5 minutos a 4 °C. Las muestras de plasma se almacenaron a -20 °C.
B. Preparación de las muestras
Para la preparación de todas las formulaciones de dosis, se pesó la cantidad del compuesto de ensayo (Compuesto 102) apropiada para la concentración más alta de administración. El compuesto se suspendió en el vehículo de formulación (Tween®-80 polisorbato al 5 %, PEG-400 polietilenglicol al 90 % y PVP-K30 polivinilpirrolidona al 5 %). La suspensión se sometí a sonicación durante 15 minutos, y la formulación resultante se diluyó con vehículo para obtener el volumen y las concentraciones de los materiales de dosificación adecuados para conseguir un volumen de dosificación medido en ml/kg de peso corporal.
C. Radioinmunoensayo de hormona luteinizante (LH)
Las muestras de suero se ensayaron mediante un método de antisuero doble con reactivos del National Institute of Diabetes y Digestive y Kidney Diseases (NIDDK). Los compuestos de muestra y los patrones (NIDDK-arg-RP-3) en un volumen total de 200%l se incubaron a temperatura ambiente durante 2 a 3 días con 100 %l de antisuero principal (antisuero LH de rata:conejo NIDDK anti-arg-S-11) diluido 1:100.000 . A continuación, 100 %l de LH marcada con 125I (Covance Laboratories Madison, WI) diluido 200.000 -300.000 cpm/ml se añadido a los tubos y la incubación continuó durante un periodo adicional de 24 horas.
L hormona ligada se separó de la hormona libre por precipitación con un suero específico de cabra dirigido contra Ig de conejo (GARS; Antibodies, Inc., Davis, CA). Una alícuota de 50 %l de suero de conejo normal al 4% se añadió a cada tubo de incubación, tras lo cual se añadieron 50%l más de la disolución 1:10 de GARS. Los tubos se sometieron a vortización y se incubaron toda la noche a 4°C.
El ensayo finalizó por centrifugación a 2.500 rpm durante 30 min en una centrífuga Sorvall RC 3C Plus (rotor nº H2000B) a 4°C. El sobrenadante se decantó y se desechó, y el aglomerado se contó en un contador gamma de diez canales.
D. Ensayo inmunorradiométrico de la osteocalcina (IRMA)
La osteocalcina sérica, una proteína de unión a calcio dependiente de la vitamina K, es un marcador bioquímico que refleja la actividad formación de hueso (Gundberg, J Clin Ligand Assay 21: 128-138 (1998)). La osteocalcina sérica se cuantificó utilizando un kit de IRMA Immutopics, Inc. (nº 50-1500, San Clemente, CA). Los métodos se realizaron siguiendo los protocolos proporcionados por el proveedor (Rat Osteocalcin IRMA Kit Cat. nº 50-1500, 2005) excepto en se utilizaron 25%l la muestra en lugar de 5 %l de muestra como se había sugerido. El ensayo utilizó dos anticuerpos diferentes para medir la osteocalcina sérica. La muestra se incubó simultáneamente con un anticuerpo de cabra inmovilizado en perlas que reconoce la región del extremo C de la molécula de osteocalcina, y un anticuerpo de cabra marcado con 125I que reconoce la región del extremo amino de la molécula. La osteocalcina presente en la muestra se une al anticuerpo inmovilizado en la perla, y el anticuerpo marcado se une a la osteocalcina.
Por difusión de la muestra, 25%l de la muestra y 400 %l de patrón cero se dispensaron en tubos correctamente marcados, y se sometieron a vortización. Una alícuota de 100 %l de patrón, control diluido o muestra diluida se dispensó en tubos correctamente marcados. 200%l de anticuerpo dirigido contra osteocalcina de rata marcado con 125I se dispensó en todos los tubos, seguido de mezclado por agitación. Se añadió a cada tubo una perla que incluía el anticuerpo de cabra, inclinando el tubo para evitar las salpicaduras del contenido del tubo cuando se añade la perla. Los tubos fueron sellados con Parafilm® y se incubaron a temperatura ambiente de 18 a 24 horas. Después del período de incubación, se aspiró el contenido de cada tubo, dejando la cuenta en el tubo. La cuenta de cada tubo se lavó tres veces dispensando 2 ml de disolución de lavado en cada tubo y, a continuación, eliminando completamente la disolución lavado por aspiración. Cada tubo se contó en un contador gamma durante un minuto y se anotaron las cuentas. Se generó una curva patrón con los patrones de osteocalcina de rata incluidos en el kit. La concentración de osteocalcina de rata (en ng/ml) de los controles diluidos y las muestras diluidas se leyeron directamente de la curva patrón.
E. Cuantificación del Compuesto 102 en muestras de plasma
La determinación de las concentraciones plasmáticas se llevó a cabo mediante un método un LC-MS/MS. La disolución patrón de cada fármaco enriqueció un blanco de plasma de rata, se prepararon los patrones de calibración desde 0,0001% g/ml a 10 g%/ml; y 50 %l de cada patrón de calibración se extrajeron con 250%l de acetonitrilo que contiene 10 ng/ml de patrón interno en una placa de 96 pocillos. Asimismo, 50 %l de muestra de plasma se extrajeron con 250%l de acetonitrilo que contiene de patrón interno en una placa de 96 pocillos.
La masa Q1/Q3 fue 337,1 /267,3 uma para el Compuesto 102 en un modo negativo y 338,0 /269,1 uma para la ostarina en modo negativo.
F. Análisis farmacocinético
Los datos temporales de la concentración plasmática para cada uno de los animales se analizaron mediante WinNonlin (versión 5.0 Pharsight WinNolin copyright © 1998-2005) mediante métodos de farmacocinética no compartimental (Gibaldi y col., Pharmokinetics (2ª ed., Marcel Dekker, Nueva York, NY, pp. 271-318 y 409-417 (1982)). En este estudio no se estimó la semivida de eliminación (t1/2), ya que las muestras de plasma se recolectaron en cuatro puntos temporales (a 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosis). El área bajo la curva de la concentración plasmática (ABC) se calculó por el método trapezoidal. La concentración plasmática a 0 horas se consideró como la concentración en plasma a 24 horas en el día 14, asumiendo estado estacionario, y utilizó para estimar ABC24. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos (PK) del máximo, que se redondearon a tres decimales.
G. Análisis de los datos.
Los resultados fueron analizados mediante el análisis de datos transformados (Box y col, J Roy Soc Series B 26: 211-252 (1964) y Box y col., Technometrics 16: 385-389 (1974)). Cuando fue necesario, Los datos se transformaron para garantizar que las varianzas fueron homogéneas entre los grupos, y que los residuos del análisis monolateral de la varianza siguiera una distribución gaussiana (normal). Cuando el análisis de la varianza alcanzó la significancia, los datos se evaluaron mediante la prueba LSD de Fisher. Un valor P inferior a 0,05 se considera como el criterio mínimo para declarar diferencias estadísticamente significativas. Cuando fue posible, Los datos se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros (Ghosh y col., J Biopharm Stat 8: 645-665 (1998)). El modelo estima la DE50 en una escala logarítmica, ya que log DE50 es una estimación más sólida de la potencia. El modelo proporciona también una SE de la estimación usada para calcular los límites de confianza del 95% de las potencias estimadas. La siguiente ecuación ilustra la ecuación logística de cuatro parámetros básica reparametrizada utilizada en estos estudios;
donde A es el máximo, D es el mínimo, B es el factor de la pendiente, C es bien CE50 o CI50 dependiendo de la dirección de la respuesta, y x es la dosis de compuesto utilizada.
Resultados
El modelo de rata de 14 días en un modelo in vivo a corto plazo utilizado para demostrar la selectividad de los compuestos moduladores de andrógenos. La orquedectomía elimina casi todos los andrógenos endógenos en circulación de la rata. Cuando el Compuesto 102 se administró por vía oral a niveles de aproximadamente de 1,5 mg/kg/día, el Compuesto 102 fue capaz de mantener el peso del músculo elevador del ano a los mismos niveles que los ratones sometidos a simulacro de operación, mientras que la misma dosis no mantuvo el crecimiento de la próstata ventral o de la vesícula en un nivel equivalente al de los ratones sometidos a simulacro de operación. A la dosis más alta probada (100 mg/kg/día). el Compuesto 102 aumentó significativamente el peso del músculo elevador del ano por encima de los niveles de los ratones sometidos a simulacro de operación, pero solamente restableció la próstata ventral o vesículas seminales a aproximadamente el 50% de los niveles de los ratones sometidos a simulacro de operación. Estos hallazgos sugieren que el Compuesto 102 cuando se administra por vía oral puede mantener peso del músculo elevador del ano de forma similar o superior al de sus homólogos intactos manteniendo al mismo tiempo las glándulas sexuales secundarias sensibles a andrógeno con pesos inferiores a los de las ratas macho intactas.
El Compuesto 102 tuvo un efecto inhibidor sobre la LH sérica y fue capaz de mantener niveles equivalentes a los de ratones sometidos a simulacro de operación a una dosis de 10 mg/kg/día. El Compuesto 102 disminuyó significativamente la LH sérica a niveles equivalentes al simulacro de operación para las dosis más altas probadas (100 mg/kg/día).
El peso de la glándula del prepucio, medida como marcador de actividad sebácea, se mantuvo por debajo de los niveles equivalentes del vehículo para todas las dosis del Compuesto 102 inferiores a 10 mg/kg/día PO. El Compuesto 102 aumentó el peso de la glándula del prepucio por encima del nivel de la operación simulada para la dosis de 30 mg/kg/día. El efecto fue estadísticamente significativo a esta dosis.
La osteocalcina sérica tendió a disminuir con el aumento de la dosis del Compuesto 102, pero los efectos no fueron estadísticamente significativos para ninguna de las dosis probadas. Se ha notificado que la orquedectomía aumenta la osteocalcina sérica en ratas macho 2 semanas después de la cirugía (Ivaska y col., J Biol Chem 279: 1836118369 (2004)).
El compuesto de ensayo se cuantificó en la mayoría de las muestras de plasma recopiladas, aunque el Compuesto 102 estuvo por debajo del límite de cuantificación (LOC) en unas pocas muestras de plasma a dosis de 0,03 mg/kg/día y 0,1 mg/kg/día. La media de los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 102 se muestran a
continuación en la Tabla 1: Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos en el día 14 (media ± SD )
Parámetro
0,03 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg,
ABC6 (%g·h/ml)
0,002 ± 0,001 0,004 ± 0,005 0,018 ± 0,008 0,063 ± 0,037 0,113 ± 0,069 0,370 ± 0,141 0.645 ± 0,406 0,998 ± 0,480
ABC24 * (%g·h/ml)
0,005 ± 0,007 0,015 ± 0,012 0,042 ± 0,029 0,123 ± 0,063 0.234 ± 0,140 0,764 ± 0,315 1,881 ± 1,120 4,053 ± 1,987
CMAX (%g·h/ml)
0,001 ± 0,001 0,002 ± 0,001 0,012 ± 0,012 0,018 ± 0,010 0,036 ± 0,019 0,111 ± 0,050 0.205 ± 0,169 0,321 ± 0,112
tMAX (h)
2,0±1,6 2,8±2,2 1,3±1,0 2,5±1,7 1,3±0,5 1,8±1,5 4,3±2,4 3,5±2,9
La concentración plasmática a 0 horas fue sustituida por la concentración en plasma a 24 horas con el fin estimar la ABC24.
5 Las exposiciones sistémicas, medidas como ABC24 y CMAX, aumentaron a medida que se incrementaba el nivel de la dosis, y resultaron aproximadamente proporcionales a la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron entre 1 hora y 5 horas después de la dosis.
10 El análisis farmacocinético indicó que la exposición de Compuesto 102 aumentó con la dosis hasta 100 mg/kg/día PO. Si se expresan de manera relativa a la exposición (ABC24), los pesos del músculo elevador del ano y de la próstata ventral aumentaron con la exposición al Compuesto 102 de una forma dependiente de la dosis. El Compuesto 102 aumentó el peso del músculo elevador del ano a los mismos niveles que los ratones sometidos a simulacro de operación para una exposición de aproximadamente 0,2 %g/ml). Para exposiciones de 1 %g/ml o
15 superior, El Compuesto 102 estimuló la masa muscular por encima de los niveles equivalentes de la operación simulada, pero restauraron la próstata ventral a menos del 50% de los niveles equivalentes de la operación simulada. Ostarina no fue tan potente como el Compuesto 102, restaurando el peso del músculo elevador del ano a los mismos niveles que los ratones sometidos a simulacro de operación para una exposición de 4 %g/ml). A exposiciones superiores a 10 %g/ml, ostarina estimuló la masa muscular por encima de los niveles equivalentes de la
20 operación simulada, pero no restauró la próstata ventral a los niveles equivalentes de la operación simulada para cualquier dosis.
Por tanto, en ratas macho sometidas a orquedectomía, El Compuesto 102 mostró una actividad positiva en los criterios de valoración musculoesqueléticos. El Compuesto 102 tuvo una exposición proporcional a la dosis, y
25 mantuvo el peso del músculo elevador del ano en niveles equivalentes a los de ratones sometidos a simulacro de operación a una dosis de 2 mg/kg/día (ABC24: 0,2 %g/ml). Para las dosis que mantienen los pesos del peso del músculo elevador del ano en niveles equivalentes a los de ratones sometidos a simulacro de operación El Compuesto 102 tuvo menor eficacia (en relación con la operación simulada) sobre las glándulas sexuales secundarias y las glándulas sebáceas. En este modelo, El Compuesto 102 mostró una actividad selectiva del tejido
30 en lo que respecta al criterio de valoración muscular. El Compuesto 102 mostró menor potencia para reducir los elevados niveles de LH en las ratas castradas (≥10 mg/kg/día) en comparación con la masa reducida del músculo elevador del ano en estos animales (2 mg/kg/día). El Compuesto 102 suprimió la LH sérica a niveles inferiores que los de los ratones sometidos a operación simulada para las dosis elevadas. El compuesto de comparación, ostarina (un modulador no esteroideo del receptor de andrógeno(SARM) conocido), tuvo una eficacia similar comparada con
35 la del Compuesto 102 y también ha demostrado su alta selectividad tisular.
El hallazgo que el Compuesto 102 aumenta el músculo esquelético elevador del ano en ratas con una masa muscular anormalmente reducida sugiere que el compuesto se puede utilizar para tratar la sarcopenia en los seres humanos (por ejemplo, véase Joseph y col., Mol Aspects Med 26: 181-201 (2005)). Sobre la base de la dosis ≈ 2
40 mg/kg/día en ratas en la restauración de la masa del músculo esquelético (equivalente a ≈ 14 mg/m2 de superficie corporal), la dosis para conseguir un efecto terapéutico en los seres humanos tendría como objetivo una exposición sistémica de aproximadamente 0,1 -0,5%g•h/ml, tal como 0,2 %g•h/ml en pacientes con sarcopenia.
Ejemplo 14 -Ensayo in vivo -Ratas hembra maduras sometidas a ovariectomia
45 En modelos animales de la osteoporosis, los andrógenos aumentan la densidad ósea y fuerza en ratas macho (Wakely y col., J Bone & Mineral Research 6: 325-330 (1991) y Vandenput y col., Calcified Tissue International 70: 170-175 (2002)) y ratas hembra (Tobias y col., Am J Physiology 267: E853-E859 (1994) y Coxam y col., Bone 19: 107-114 (1996)). El modelo de rata hembra madura ovariectomizada se utiliza para evaluar los efectos de los
50 compuestos proporcionados en el presente documento administrados oralmente, tales como el Compuesto 102, sobre el hueso, así como sobre otros criterios de eficacia y efectos secundarios incluyendo masa muscular, masa de grasa y peso de la glándula del clítoris.
En este ensayo, ratas de aproximadamente tres meses de edad se aclimataron en un animalario durante una semana. Tras la aclimatación, las ratas se anestesiaron con Avertina y la ovariotomía (OVX) se realizó mediante el enfoque dorsal. Para el método simulado, el método quirúrgico se realizó según el protocolo, y los ovarios se expusieron, pero no se extirparon. Tras la recuperación, no se realizaron otras manipulaciones experimentales durante siete semanas, momento en el cual las ratas fueron escaneados por absorciometría de rayos x de doble energía y se clasificaron en grupos experimentales en función del contenido mineral del hueso femoral (BMC). Se estudiaron tres dosis del Compuesto 102 (0,03, 0,3 y 3 mg/kg/día PO). Por comparación, ostarina, un SARM conocido no esteroideo, se ensayó en las mismas dosis (0.03 , 0,3 y 3 mg/kg/día PO). Además, se administraron los compuestos de referencia estradiol y testosterona. El estradiol se administró por vía subcutánea a un grupo ovariectomizado a una dosis de 0,1 mg/kg/día y se administró propionato de testosterona por vía subcutánea a otro grupo ovariectomizado a una dosis de 1 mg/kg/día.
El tratamiento continuó una vez al día durante 12 semanas, momento en el cual los animales fueron sacrificados y los tejidos fueron recogidos para su posterior análisis. Los animales recibieron inyecciones subcutáneas de marcadores fluorocromos para el análisis histomorfométrico de hueso. Se preparó rojo de alizarina en forma de disolución al 3% que se proporcionó a una dosis de 30 mg/kg en el momento de la exploración inicial. Se administró calceína 10 días y 3 días antes de la necropsia.
Después de la 14ª dosis, se extrajeron aproximadamente 250%l de sangre venosa mediante punción percutánea de la vena yugular de las ratas a los 0, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosis. Las muestras de sangre se recogieron en tubos tratados con litio-heparina (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Las fracciones plasmáticas fueron recogidas para su análisis farmacocinético. Aproximadamente 24 horas después de la última dosis, las ratas se sacrificaron por desangrado cardíaco, y la sangre se recogió en tubos separadores de suero EDTA (Becton Dickinson, y el músculo gastronecmio, el músculo plantar, el útero, las glándulas del clítoris, el clítoris y las almohadillas de grasa inguinal, se aislaron, se secaron y se pesaron individualmente. Las medidas del peso uterino pueden ser inexactas en ratas ovariectomizadas quirúrgicamente debido a la pérdida potencial de tejido uterino en las puntas de los cuernos del útero durante la extirpación de los ovarios. Para minimizar esta variabilidad, se midió la longitud de los cuernos uterinos y se notificó el peso uterino tras su normalización según la longitud uterina. El fémur izquierdo y la vértebra lumbar L5 se envolvieron en una gasa empapada de disolución salina y se almacenaron a -20 °C para su análisis bioquímico. El fémur derecho y las vértebras lumbares L3-L4 fueron recogidos y almacenados en etanol al 70% para su análisis histomorfológico. La tibia derecha se recogió en formol para su análisis histológico. La tibia izquierda se recogió en hielo seco y se almacenó a -20 °C para medir la actividad fosfatasa alcalina.
A. Preparación de la muestra
El Compuesto 102 y la ostarina, por separado, se formularon en una disolución que contiene Tween-80 polisorbato al 5%, PEG-400 polietilenglicol al 90% polivinilpirrolidona K30 al 5%). La mezcla se agitó y sonicó en un baño de agua durante 30 minutos, hasta que el compuesto se disolvió para dar una disolución. Tras la sonicación, se añadió a la disolución carboximetilcelulosa (CMC) al 1% en agua en una relación 9:1 (9 partes de CMC/agua de disolución a 1 parte de PEG-400/Tween-80/PVP). El Compuesto 102 y la ostarina, se administraron por vía oral en un volumen de 4 ml/kg.
Los compuestos de referencia estradiol y propionato de testosterona se formularon en un vehículo que contiene propilenglicol al 70 % y DMSO (dimetil sulfóxido) al 30 % en volumen. Los compuestos se pesaron y añadieron al volumen adecuado de vehículo. La mezcla se sonicó durante varios minutos para garantizar que los compuestos se habían disuelto por completo. Los compuestos de referencia se administraron por vía subcutánea en un volumen de 0,4 ml/kg.
B. Absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA)
La absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) se llevó a cabo en un absortímetro Norland Peripheral Dual Energy X-Ray Absorptiometer (pDEXA Sabre, Norland Medical Systems, Orthmetrix, White Plains, NY). Antes de cada uso, la máquina se calibró con dos fantasmas suministrados por el fabricante. La máquina calculó un coeficiente de variación en las 16 anteriores calibraciones para determinar la precisión de las mediciones. El coeficiente de variación para los fantasmas de control de calidad estuvo comprendido entre 0,47 % y 0,57 % durante la totalidad del estudio.
Para las mediciones de DEXA in vivo, las ratas fueron anestesiadas con isofluorano (Hospira, Inc., Lake Forrest, IL) y se colocó en decúbito prono sobre el lecho del escáner. Se realizó y se recogió un barrido que abarca la columna lumbar y el fémur derecho. Se realizó un análisis regional en todo el fémur, el eje de la diáfisis femoral intermedia y la columna lumbar. Las medidas de la parte intermedia del fémur incluyeron 3,5 mm por cada lado de la longitud intermedia del fémur, e incluyó la totalidad de la anchura cortical. La columna lumbar fue definida como L3-L5 tal como se define por el disco intervertebral e incluye la totalidad de la anchura dorsal. El contenido mineral del hueso (BMC), área del hueso proyectada y la densidad mineral ósea (BMD) se midieron en cada región, como se ha descrito anteriormente. La BMD se calculó como el BMC dividido por el área del hueso proyectada. Se determinó que el coeficiente de variación de los barridos repetidos en ratas vivas era inferior al 1,6% para las mediciones de
BMC y del 2,5% para las mediciones de la BMD en el fémur y cuerpos vertebrales.
BMC, BMD y longitud del hueso se midieron por pDEXA en la totalidad del fémur tras su extirpación del animal al finalizar el experimento. Los coeficientes de variación para los patrones fantasma fueron como se ha descrito anteriormente para las medidas in vivo. El coeficiente de variación de las medidas repetidas sobre el fémur aislado fue inferior al 0,4 % para las medidas de BMC y BMD.
C. Osteocalcina IRMA
La osteocalcina sérica se cuantificó utilizando un kit de Immutopics, (nº 50-1500, San Clemente, CA), utilizando los métodos descritos anteriormente en el Ejemplo 13.
D. Fosfatasa alcalina derivada del periostio tibial
Las tibias completas e intactas se limpiaron manualmente de músculo y otros tejidos blandos adherentes. Las tibias completas se digirieron enzimáticamente con SigmaBlend colagenasa Tipo F (Sigma-Aldrich ) al 0,2% durante 1 hora a 37 °C. El aislado del periostio, sonicado durante 20 segundos a 30A con un equipo Kontes Micro Ultrasonic Cell Disrupter modelo #KT50 (Vineland, NJ). La actividad fosfatasa alcalina total del homogeneizado fue cuantificada en un analizador ACE Clinical Chemistry Analyzer (Alfa Wassermann, Fairfield, NJ) siguiendo los protocolos del fabricante.
E. Ensayos biomecánicos
Todos los ensayos biomecánicos se realizaron en un sistema de ensayo de materiales Qtest2/L con una célula de carga de 2 kN (MTS, Eden Prairie, MN). Los datos fueron recogidos a 10 Hz desde la célula de carga y la cruceta de desplazamiento y se analizaron mediante un programa informático diseñado para el ensayo de materiales (TestWorks 4, MTS).
Los fémures enteros se recogieron para los ensayos biomecánicos y se descongelaron a temperatura ambiente antes del ensayo. Los fémures se mantuvieron húmedos con disolución salina durante la preparación y el ensayo. La longitud femoral total se midió con calibres digitales manuales (Mitutoyo, Japón) y se identificó el punto medio del fémur. Los diámetros mediolateral y anteroposterior se midieron en el punto medio del fémur con los calibres. El fémur entero se colocó en una fijación con 3 puntos de flexión de diseño personalizado, compuesto de clavijas de acero inoxidable, con un diámetro de 0,63 mm, con una separación de 15 mm entre los soportes inferiores. Se aplicó una precarga de 5 N al fémur por su parte intermedia antes del inicio del ensayo. El ensayo se llevó a cabo con una velocidad de desplazamiento constante de la cruceta de 20 mm/minuto hasta la rotura, que fue definida como una reducción del 50% en la carga. Tras la fractura, se midió el espesor cortical en cada cuadrante de la parte intermedia del fémur con calibres digitales manuales. La carga máxima y el desplazamiento máximo se midieron directamente a partir de la célula de carga y la cruceta, de forma respectiva. La rigidez se calculó a partir de la pendiente de la región lineal de la curva carga/desplazamiento. La absorción de energía (EnergyToPeak) se calculó como el área bajo la curva carga/desplazamiento. Todas las medidas relacionadas anteriormente describen propiedades estructurales u orgánicas. En un esfuerzo por distinguir los cambios en la estructural global y la geometría de los cambios intrínsecos a nivel tisular, se calcularon los criterios de valoración. Estos criterios de valoración representan cada uno de los criterios de valoración descritos anteriormente normalizados para el volumen y geometría del tejido. La tensión de despegado (σ), la deformación (ε), el módulo de elasticidad (módulo de Young -E) y módulo de tenacidad se calcularon utilizando ecuaciones estándar (por ejemplo, véase Turner y col., Bone 14: 595-608 (1993) y Gere y col., Mechanics of Materials (PWS-Kent, Boston (1984)).
Las vértebras lumbares L5 se descongelaron a temperatura ambiente antes del ensayo y se mantuvieron húmedos con disolución salina durante la preparación y el ensayo mecánico. Las apófisis espinosas laterales y dorsales se retiraron con una herramienta manual de trituración/corte (Dremel, Mount Prospect, IL) y el extremo craneal del cuerpo vertebral fue montado en una placa de aluminio con un pegamento de cianoacrilato. La placa se montó en las pinzas de un El ramal fue montado en las garras de una sierra de velocidad baja (Isomet, Buehler Ltd., Lake Bluff, IL) y se recortaron dos secciones paralelas al plano a intervalos de 4 mm, retirando totalmente la placas de crecimiento primario y el tejido esponjoso primario de los extremos del cuerpo vertebral. El cilindro de hueso resultante se midió con calibres digitales manuales en las direcciones craneal / caudal, medial / lateral y dorsal / ventral. Los especímenes se colocaron en la placa de carga y se aplicó una carga de compresión a 20 mm/minuto en la dirección craneal/caudal hasta que se produzca la rotura del cuerpo vertebral. La carga máxima y el desplazamiento máximo se midieron directamente a partir de la célula de carga y la cruceta, de forma respectiva. La rigidez se calculó a partir de la pendiente de la región lineal de la curva carga/desplazamiento. La absorción de energía se calculó como el área bajo la curva carga/desplazamiento. Al igual que para el fémur, las propiedades orgánicas descritas anteriormente se normalizaron para dar las propiedades intrínsecas del material de la columna lumbar utilizando las ecuaciones habituales en ingeniería.
F. Histomorfometría ósea
Los cuerpos vertebrales lumbares se recortaron, se deshidrataron y se incluyeron en poli(metacrilato de metilo). El fémur se cortó en tercios (proximal, punto intermedio del eje y distal). Todos se deshidrataron en etanol y las partes distal y punto intermedio del eje se incluyeron en poli(metacrilato de metilo). La parte proximal del fémur se secó y se almacenó. La sección de los cuerpos vertebrales y la parte del punto intermedio del eje del fémur se cortaron con sierras de precisión para hueso, las secciones se montaron en portas de plástico y se pulieron hasta un espesor de 30 a 40%m utilizando un sistema de pulido para hueso. Las secciones se pulieron y los marcadores de fluorocromo se observaron en la sección no teñida. La sección de los cuerpos vertebrales lumbares se utilizó para determinar los índices histomorfométricos del hueso esponjoso, mientras que las secciones del punto intermedio del eje del fémur se utilizaron para determinar los índices histomorfométricos del hueso cortical.
Los índices de hueso cortical se midieron en el eje del punto intermedio de la diáfisis del fémur. Las medidas se realizaron en un sistema de análisis de imágenes BioQuant Nova Prime conectado a un microscopio de fluorescencia. Todas las medidas se realizaron con las etiquetas de la calceína. Estas etiquetas se proporcionaron casi al final del estudio. Se realizaron las siguientes medidas: área cortical, área de la médula ósea, perímetro de la superficie periostal y endocortical, superficie periostal y endocortical doblemente etiquetada (%dLS), superficie periostal y endocortical etiquetada de forma simple (%dLS), porcentaje de mineralización de la superficie periostal y endocortical (%MS), área de hueso nuevo en la superficie periostal y endocortical, tasa de aposición mineral en la superficie periostal y endocortical (MAR), tasa de formación de hueso en la superficie periostal y endocortical, Superficie de referencia (BFRs), Volumen de referencia (BFRv) y superficie endocortical erosionada (%ES). Los índices de estructura del hueso esponjoso se determinaron en el cuerpo vertebral lumbar. Las medidas se realizaron en la región central que está rodeada del hueso esponjoso primario por ambos extremos. Los índices de estructura del hueso esponjoso incluyeron: área de hueso, porcentaje de hueso o volumen de hueso trabecular (%), perímetro óseo, relación superficie/volumen óseo y espesor trabecular.
G. Análisis farmacocinético
El análisis farmacocinético se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 13.
H. Análisis de los datos.
Los resultados fueron analizados mediante el análisis de datos transformados o ultratransformados (Box y col, J Roy Statist Soc Series B 26: 211-252 (1964) y Box y col., Technometrics 16: 385-389 (1974)). Cuando fue necesario, se realizaron transformaciones para garantizar que las varianzas eran homogéneas entre los grupos, y que los residuos del análisis monolateral de la varianza siguiera una distribución gaussiana (normal). Cuando el análisis de la varianza alcanzó la significancia, los datos se evaluaron mediante la prueba LSD de Fisher. Un valor P inferior a 0,05 se considera como el criterio mínimo para declarar diferencias estadísticamente significativas.
I. Pesos corporales y de los órganos
El Compuesto 102 aumentó significativamente el peso corporal, el peso del músculo gastronecmio y el peso del músculo plantar, lo que indica actividad anabólica en músculo esquelético. A las dosis evaluadas, la testosterona mostró una tendencia a aumentar el peso corporal más que el vehículo, pero este aumento no llegó a alcanzar significación estadística. El compuesto 102 aumentó significativamente el peso corporal desde el valor inicial en comparación con el vehículo para todas las dosis estudiadas. Ostarina aumentó significativamente el peso corporal en comparación con el vehículo para las dosis intermedias y elevadas, pero a dosis bajas no mostró una diferencia significativa con el vehículo. A las dosis máximas efectivas para el Compuesto 102 (0,3 mg/kg) y ostarina (0,3 mg/kg), el aumento en el peso corporal fue similar (cambio medio de +65 gramos y +65 gramos, de forma respectiva. El aumento en el peso corporal fue resultado de un aumento en la masa de tejido magro y no un aumento de la masa grasa. El peso de la almohadilla de grasa inguinal se utilizó como una almohadilla de grasa representativa para evaluar los efectos de los fármacos sobre la grasa corporal. El peso de la almohadilla de grasa inguinal aumentó debido a la ovariectomia (OVX + vehículo frente a la operación simulada, P<0,01 ) y el tratamiento con estradiol o testosterona redujo el peso elevado de la almohadilla de grasa debido a ovariectomia. Sin embargo, ni el Compuesto 102 ni ostarina afectaron de manera significativa el peso de la almohadilla de grasa inguinal para cualquiera de las dosis. Se midieron los pesos de dos músculos esqueléticos, gastronecmio y plantar, para evaluar los efectos de los fármacos sobre la masa corporal magra. El Compuesto 120 tuvo una eficacia igual o superior sobre los criterios de valoración musculares comparados con testosterona u ostarina. En la dosis efectiva máxima para cada fármaco (0,3 mg/kg para el Compuesto 102 u ostarina), la masa muscular del gastronecmio se vio incrementada el Compuesto 102 u ostarina en un 17% y 10%, de forma respectiva. A la dosis administrada en este experimento, la testosterona mostró una tendencia a aumentar el peso muscular, pero el aumento no llegó a alcanzar significación estadística para el músculo gastronecmio ni para el plantar.
El peso de la glándula del clítoris se midió para evaluar el efecto de los fármacos sobre las glándulas sebáceas. La testosterona aumentó significativamente el peso de la glándula del clítoris a la dosis estudiada. Ni el Compuesto 102 ni la ostarina afectaron el peso de la glándula del clítoris a la dosis baja estudiada. Ni el Compuesto 102 ni la ostarina aumentaron el peso de la glándula del clítoris a la dosis alta estudiada. A la dosis intermedia (0,3 mg/kg), que fue la más eficaz para aumentar el peso corporal y la masa del músculo esquelético, El Compuesto 102 y ostarina mostraron una actividad similar, que estuvo ligeramente por encima del nivel de la operación simulada. El aumento relativamente pequeño comparado con la operación simulada fue estadísticamente significativo (P<0,05) para la ostarina a dosis intermedia, mientras que el Compuesto 102 no alcanzó significancia estadística comparado con la operación simulada para la dosis intermedia (P>0,05).
El peso del clítoris se midió para evaluar los efectos virilizantes del fármaco. La testosterona tuvo un importante efecto sobre peso del clítoris a pesar de su falta de actividad muscular. El Compuesto 102 y la ostarina no alteraron el peso de la glándula del clítoris a la dosis baja estudiada. Tanto el Compuesto 102 como la ostarina aumentaron significativamente el peso de la glándula del clítoris a la dosis alta estudiada, pero en mucho menor grado que la testosterona (P>0,05 testosterona comparada con altas dosis de Compuesto 102 u ostarina). A la dosis intermedia (0,3 mg/kg), que fue la más eficaz para aumentar el peso corporal y la masa esquelética, el Compuesto 102 tuvo significativamente menos actividad comparado con la testosterona (P<0,01) mientras que la ostarina no se comportó de forma significativamente diferente de la testosterona (P>0,05).
Las medidas del peso uterino pueden ser inexactas en ratas ovariectomizadas quirúrgicamente debido a la pérdida potencial de tejido uterino en las puntas de los cuernos del útero durante la extirpación de los ovarios. Para minimizar esta variabilidad, el peso uterino se normalizó según la longitud uterina. Tanto el Compuesto 102 como la osterina aumentaron la relación entre el peso y la longitud del útero por encima de los controles OVX deficientes en estrógeno de una forma dependiente de la dosis. La relación entre el peso y la longitud del útero fue significativamente inferior (P<0,01) al de los controles sometidos a operaciones simuladas a dosis tanto bajas como intermedias del Compuesto 102. La relación entre el peso y la longitud del útero fue significativamente inferior (P<0,01) al de los controles sometidos a operaciones simuladas a dosis bajas de ostarina, pero no para las dosis intermedias de ostarina (P> 0,05). El Compuesto 102 aumentó la relación entre el peso y la longitud del útero significativamente menos que ostarina (P<0,01) a dosis tanto bajas como intermedias. A la dosis más alta (3 mg/kg), la relación entre el peso y la longitud del útero fue significativamente (P<0,01 ) superior para el Compuesto 2 y la ostarina comparados con los niveles de la operación simulada, pero estos compuestos no difirieron significativamente entre sí (P>0,05 ostarina en dosis altas comparada con el Compuesto 102) en dosis altas.
ii. Absorciometría de rayos X de doble energía
El Compuesto 102 aumentó significativamente la densidad mineral ósea (BMD) y el contenido mineral óseo (BMC) en la columna lumbar tras 12 semanas de tratamiento. A la dosis de 0,3 mg/kg, El Compuesto 102 fue el tratamiento más eficaz en este experimento. La testosterona, en particular, no aumentó significativamente la BMD o la BMC lumbar. El estradiol aumentó la densidad ósea de la columna vertebral, pero no modificó el contenido mineral del hueso, lo que es consistente con un mecanismo de acción diferente. Ostarina tuvo una actividad similar con respecto al Compuesto 102. El Compuesto 102 también fue eficaz en el fémur, un sitio que comprende tanto hueso cortical como esponjoso. El compuesto 102 aumentó significativamente la BMD y la BMC del fémur, y fue el compuesto más eficaz probado en este experimento. Ostarina tuvo una actividad similar a la del Compuesto 102, mientras que la testosterona fue menos eficaz y no aumentó significativamente la BMD o la BMC por encima del nivel de los vehículos. Análogamente a los resultados obtenidos en la columna lumbar, el estradiol aumenta significativamente la BMD del fémur pero no la BMC.
iii. Ensayos bioquímicos
La osteocalcina sérica, un marcador de la renovación ósea, quedó significativamente suprimida por el Compuesto 102 y ostarina de una forma dependiente de la dosis. Estradiol y testosterona también suprimieron la osteocalcina por debajo de los niveles de los controles OVX tratados con vehículo. La actividad de la fosfatasa alcalina en las tibias aisladas fue significativamente mayor durante el tratamiento con el Compuesto 102 y ostarina. Por el contrario, el estradiol suprimió significativamente la actividad de la fosfatasa alcalina en las tibias. La testosterona mostró una tendencia a incrementar la actividad de la fosfatasa alcalina, pero las diferencias no fueron significativas.
iv. Ensayos biomecánicos
El Compuesto 102 aumentó significativamente la resistencia a la flexión y la rigidez flexional del fémur completo. Ostarina tuvo una actividad similar, aumentando la resistencia a la flexión del fémur de forma un poco menos eficaz que el Compuesto 102 pero aumentó la rigidez flexional ligeramente de forma un poco más eficaz que el Compuesto102. La diferencia entre el Compuesto 102 y ostarina no fue significativa a dosis equivalentes. La testosterona aumentó la rigidez flexional pero no aumentó de forma significativa la resistencia a la flexión. El estradiol no tuvo un efecto significativo sobre las propiedades biomecánicas del fémur.
Los ensayos de compresión de la columna lumbar revelaron diferencias muy pequeñas entre grupos de tratamiento. Ninguno de los tratamientos aumentó significativamente la tensión máxima o la rigidez en comparación con los controles tratados con vehículo. Estos hallazgos son inconsistentes con los datos proporcionados por el DEXA y el análisis histomorfométrico. Experimentos previos habían demostrado, de manera consistente, una correlación entre DEXA, histomorfometría y biomecánica. Adicionalmente, en varios estudios que utilizan este paradigma experimental, se observó un efecto significativo del estradiol sobre la resistencia a la compresión y rigidez de la columna. La falta de actividad del estradiol en el presente experimento es anómala.
V. Histomorfometría
5 Una mayor proporción de la formación de hueso quedó doblemente etiquetada con los fluorocromos marcadores en contraposición al marcado con una sola etiqueta, lo que indica una deposición más rápida de hueso nuevo. Las tasas de aposición mineral aumentaron de forma similar debido al Compuesto 102. La superficie del periostio del punto intermedio del fémur es un sitio con una tasa de resorción ósea insignificante en ratas de esta edad; por lo tanto, el aumento en la formación del hueso indica actividad anabólica. Ostarina y testosterona mostraron una
10 actividad anabólica similar en la superficie del periostio, aunque ostarina, pero no testosterona, aumentó el área de hueso cortical. Esto es consistente con los datos proporcionados por el DEXA y los datos de los ensayos biomecánicos. Estradiol, por el contrario, suprimió la tasa de formación del hueso y el área de la sección transversal del hueso cortical. En este experimento, se observó un efecto mínimo de cualquiera de los compuestos sobre la histomorfometría ósea en la superficie endosteal. Se observó una tendencia hacia una disminución de la aposición
15 mineral endosteal (MAR) y de la tasa de formación de hueso, sin embargo, no hubo superficie suficiente con etiquetado doble para proporcionar datos cuantitativos para el análisis estadístico. No se realizaron comparaciones estadísticas para estos criterios de valoración debido a la ausencia de superficie con etiquetado doble entre los grupos experimentales.
20 En el sitio del hueso trabecular (columna lumbar), El Compuesto 102 suprimió significativamente la superficie de mineralización y las tasas de formación de hueso de una forma dependiente de la dosis. Esta disminución indica supresión de la remodelación ósea, que es compatible con los cambios de osteocalcina sérica. El efecto neto fue un aumento de volumen de hueso trabecular para la dosis de 0,3 mg/kg de Compuesto 102 Ostarina y estradiol tuvieron una actividad similar sobre la remodelación del hueso trabecular y el volumen del hueso. La testosterona mostró
25 cualitativamente efectos similares, pero los cambios fueron pequeños y sólo alcanzaron significancia estadística para la medida de mineralización de la superficie.
vi. Parámetros farmacocinéticos
30 La media de los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 102 y del compuesto de comparación ostarina se muestran a continuación en la Tabla 2:
Tabla 2 Parámetros farmacocinéticos en el día 14 (media ± SD de n= 4)
Compuesto (mg/kg)
ABC6 ( g·h/ml ± SD) ABC24 ( g·h/ml ± SD) CMAX ( g/ml ± SD) tMAX (h± SD)
Compuesto 102 (0,03)
0,056 ± 0,056 0,119 ± 0,090 0,039 ± 0,028 3,5 ± 1,9
Compuesto 102 (0,3)
0,051 ± 0,041 0.229 ± 0.289 0,040 ± 0,034 0,5 ± 0,4
Compuesto 102 (3)
0,404 ± 0,199 0,880 ± 0,326 0.207 ± 0,087 0,5 ± 0,0
Ostarina (0,03)
0,125 ± 0,022 0.552 ± 0,118 0,035 ± 0,007 2,6 ± 2,4
Ostarina (0,3)
1,083 ± 0,105 4,138 ± 0,448 0,332 ± 0,040 0,6 ± 0,2
Ostarina (3)
5,043 ± 1,301 20.644 ± 3.645 1,476 ± 0,429 1,1 ± 0,6
La concentración plasmática a 0 horas fue sustituida por la concentración en plasma a 24 horas con el fin estimar la ABC24.
35 La exposición sistémica, medida según ABC6, ABC24 y CMAX, aumentaron a medida que lo hacía la dosis. Ostarina mostró una exposición significativamente mayor que el Compuesto 102 En general, las concentraciones plasmáticas máximas de cada compuesto estudiado se observaron a entre 0,5 horas y 3,5 horas después de la dosis.
40 Conclusiones
El Compuesto 102 es un modulador selectivo del receptor de andrógeno que tiene efectos beneficiosos sobre el hueso y músculo en el modelo de la osteoporosis postmenopáusica. El Compuesto 102 aumentó significativamente la masa de hueso cortical, la densidad, la resistencia, rigidez y tasa de formación del periostio cuando se administró 45 por vía oral a ratas hembra osteopénicas. Estos cambios demuestran que el Compuesto 102 tiene actividad anabólica en los sitios del hueso cortical y son incompatibles con un compuesto que predominantemente inhibe la resorción, tal como el estradiol. El Compuesto 102 suprimió la renovación del hueso esponjoso aumentando al mismo tiempo el volumen de hueso trabecular y aumentando la densidad mineral ósea en la columna lumbar. Además de los efectos observados sobre el hueso, El Compuesto 102 aumentó significativamente el del músculo 50 gastronecmio, el peso del músculo plantar y el peso corporal sin afectar al peso de la almohadilla de grasa inguinal. El Compuesto 102 demostró cierta selectividad del tejido, ya que resultó más eficaz que la testosterona sobre el músculo y el hueso a la dosis de 0.3 mg/kg, pero tiene una menor actividad en la glándula del clítoris, el clítoris o
útero con respecto al a testosterona. Los efectos del Compuesto 102 sobre el hueso y músculo fueron similares a los del compuesto de comparación, la ostarina, Aunque el Compuesto 102 tuvo una mayor había Compuesto 102 aumento de la potencia, alcanzando la eficacia máxima a una exposición sustancialmente inferior que la de ostarina. Los datos indican que el Compuesto 102 tiene efectos beneficiosos en un modelo animal de la osteoporosis.
Ejemplo 17 -Farmacocinética del Compuesto 102 en ratas Sprague Dawley
Se evaluó en ratas Sprague Dawley la farmacocinética del Compuesto 102 tras una administración oral repetida durante 15 días. Un total de 30 ratas (15 machos y 15 hembras) se dividieron en tres grupos de dosis (5 machos / 5
10 hembras). El Compuesto 102 se suspendió en un vehículo de Tween 90 al 2%: carboximetilcelulosa al 0,5% (alta viscosidad) (50:50, v/v) a una concentración de 0,25, 0,75 y 2,5 mg/ml y los animales recibieron una dosis mediante sonda gástrica a 1, 3 y 10 mg/kg una vez al día durante 15 días. Se proporcionó a los animales agua del grifo y una dieta de pienso para roedores a voluntad.
15 Se extrajeron muestras de sangre el día 1 y el día 15. Se extrajeron aproximadamente 0,25 ml de sangre de cada animal mediante una cánula en la vena yugular el día 1, y de la vena de la cola el día 15. Se tomaron muestras de sangre 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. Cada muestra de sangre se recogió en tubos que contienen heparina de litio y se mantuvieron sobre hielo húmedo hasta su centrifugación (máx. 2 h). Las muestras se centrifugaron mientras estaban refrigeradas (2°-8 °C a 3000 g) durante 10 minutos. El plasma se transfirió a un tubo
20 (aproximadamente 125%l) previamente etiquetado, se colocó sobre hielo seco y se almacenó a -70 °C hasta su análisis.
50 %l de plasma se extrajeron con 250 %l de acetonitrilo, y la concentración plasmática de Compuesto 102 se determinó con un método LC-MS/MS. Los datos temporales de la concentración plasmática se analizaron mediante
25 método farmacocinético no compartimental mediante el uso de WinNonlin. Los resultados de la farmacocinética (promedio ± SD, n = 5) se muestran en la Tabla 3 (día 1) y Tabla 4 (día 15).
Tabla 3 Parámetros farmacocinéticos el día 1.
1 mg/kg,
3 mg/kg, 10 mg/kg,
Macho
Hembra Macho Hembra Macho Hembra
ABC24 ( g·h/ml)
0,104 ± 0,010 0,413 ± 0,042 0,318 ± 0,053 1.209 ± 0,391 1.288 ± 0,452 3,965 ± 0,334
ABCinf (%g·h/ml)
1,109 ± 0,012 0,436 ± 0,036 0,341 ± 0,080 1.256 ± 0,406 1,301 ± 0,459 4.206 ± 0,384
CMAX (%g/ml)
0,014 ± 0,005 0,041 ± 0,006 0,051 ± 0,009 0,129 ± 0,054 0,176 ± 0,069 0,366 ± 0,052
tmax (horas)
1,2 ± 0,4 1,4 ± 0,5 1,2 ± 0,4 2,6 ± 1,3 1,2 ± 0,4 1,4 ± 0,5
t1/2 (horas)
5,2 ± 0,8 5,4 ± 1,2 4,6 ± 2,1 4,8 ± 0,7 3,5 ± 0,3 5,6 ± 0,7
Tabla 4 Parámetros farmacocinéticos el día 15.
Parámetro
1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg,
Macho
Hembra Macho Hembra Macho Hembra
ABC24 (%g·h/ml)
0,288 ± 0,0761 0,428 ± 0,179 0,876 ± 0,141 1,003 ± 0,4642 2,6233 4,285 ± 0.6321
ABCinf (%g·h/ml)
0,297 ± 0,0821 0,443 ± 0,186 0,893 ± 0,148 1,156 ± 0.5042 2,6683 4,535 ± 0.5041
CMAX (%g/ml)
0,052 ± 0,02111 0,045 ± 0,015 0,133 ± 0,020 0,139 ± 0,0352 0,3453 0,389 ± 0,0891
tmax (horas)
1,3 ± 0,51 1,8 ± 1,3 1,2 ± 0,4 1,8 ± 0,52 1,53 2,0 ± 0,01
t1/2 (horas)
4,6 ± 0,41 4,6 ± 0,2 4,1 ± 0,5 3,7 ± 0,82 3,93 5,4 ± 1,51
1: n=4: 1 animal muerto debido a un error con la sonda nasogástrica. 2: n=3: 2 animales muertos debido a un error con la sonda nasogástrica. 3: n=2: 3 animales muertos debido a un error con la sonda nasogástrica.
El Compuesto 102 mostró aumento proporcional a la dosis de la exposición sistémica a niveles de dosificación de 1, 35 3 y 10 mg/kg. Las ratas hembra mostraron una exposición sistémica mayor que la de los machos el día 1 y día 15. La exposición sistémica del Compuesto 102 no disminuyó con la repetición de la administración. La exposición
sistémica en ratas macho fue mayor el día 15 que el día 1, mientras que en las hembras se mantuvo similar entre los dos días.
Conclusiones
5 La repetición de la administración del Compuesto 102 en dosis farmacológicas (1, 3 y 10 mg/kg) durante 15 días dio como resultado un aumento proporcional a la dosis de la exposición sistémica y se obtuvo una exposición sistémica similar (hembras) o superior (en los machos) comparada con la administración de una dosis única. A dosis equivalentes, la exposición sistémica del Compuesto102 fue superior en hembras que en machos.
10 Ejemplo 18 -Estudio de toxicidad oral y toxicocinético en ratas Sprague Dawley
Se utilizó un modelo de rata Sprague Dawley para estudiar la toxicidad y toxicocinética. Los animales se asignaron a los grupos mediante un esquema de aleatorización estratificada designado para conseguir similares promedios de peso corporal en el grupo, y los grupos fueron asignados al azar a una dosificación para proporcionar el control del
15 sesgo. Se asignaron un total de 154 ratas Sprague Dawley a los grupos de dosis como se muestra a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5 Grupos de dosis.
Grupo
Material de ensayo: Nº de machos Nº de hembras Total por grupo Nivel de dosis (mg/kg/día)
Grupo del Estudio principal
1
Control con vehículo 10 10 20 0
2
Baja 10 10 20 10
3
Baja-Intermedia 10 10 20 100
4
Intermedia-Alta 10 10 20 300
5
Alta 10 10 20 700
Grupos Toxicocinéticos
6
Control con vehículo 3 3 6 0
7
Baja 6 6 12 10
8
Baja-Intermedia 6 6 12 100
9
Intermedia-Alta 6 6 12 300
10
Alta 6 6 12 700
20 Todos los animales recibieron una dosis por vía oral una vez al día durante 14 días. Los animales fueron evaluados para determinar cambios en los signos clínicos (observaciones de mortalidad/morbilidad, dos veces al día), observaciones en el lado de la jaula (aspecto general y comportamiento), consumo de alimentos (cuantitativo medido por el peso), pesos corporales, índices de patología clínica, incluyendo química sérica, hematología,
25 coagulación y análisis de orina, y otros parámetros. Se recogieron muestras de sangre para análisis toxicocinético de los Grupos 6-10 en diferentes puntos temporales, en los días 1 y 14 (Grupo 6, 4 horas desde la administración de la dosis; Grupos 7-10 a 1,4 y 12 horas o 2, 8 y 24 horas). Los animales ayunaron durante al menos 8 horas antes de extraer la sangre para determinar la química sérica y la recogida de orina. Los parámetros de química sérica analizados incluyen alanina aminotransferasa, proteína total, aspartato aminotransferasa, albúmina, fosfatasa
30 alcalina, globulina, gamma-glutamiltransferasa, cociente albúmina/globulina, lactato deshidrogenasa, glucosa, bilirrubina total, colesterol, nitrógeno ureico, triglicéridos. creatinina, sodio, calcio, potasio, fósforo y cloruro. Los parámetros hematológicos analizados incluyen recuento de glóbulos rojos, recuento de reticulocitos, concentración de hemoglobina, distribución de los glóbulos rojos, volumen corpuscular medio, volumen plaquetario medio, concentración de hemoglobina corpuscular media, recuento de glóbulos blancos y fórmula leucocitaria, y
35 hemoglobina corpuscular media. Los parámetros del análisis de orina incluyen color/carácter, cetonas, peso específico, bilirrubina, pH, sangre oculta, proteínas, glucosa y observación al microscopio. Los animales del estudio principal se sacrificaron el día 15. Al finalizar, se llevó a cabo una necropsia completa y todos los tejidos de los Grupos 1 y 5 se recogieron, se conservaron, se procesaron y examinaron al microscopio. De los Grupos 2-4, solo se recogieron los órganos diana (hígado y riñón). El análisis fue realizado por un patólogo veterinario certificado por el
40 American College of Veterinary Pathologists.
Vehículo para el grupo control incluyó Peg-400 (Sigma P-3265), Tween® 80 (Sigma P-8074) y PVP-K30 (polivinilpirrolidona o povidona K-30, Spectrum PN P1454) en una relación 90:5:5, p/p/p. Se añadió una cantidad adecuada de Compuesto 102 al vehículo del control para producir disoluciones/suspensiones de dosificación homogénea.
Resultados
La administración realizada una vez al día, por sonda gástrica del Compuesto 102 durante 14 días a ratas Sprague Dawley, a 10, 100, 300 o 700 mg/kg/día no estuvo asociada con morbilidad o muerte temprana relacionadas con el compuesto de ensayo. Sólo se produjo la muerte de dos animales hembra tratadas con 700 mg/kg/día que murieron anticipadamente en los días 3 y 9, pero el examen visual y los hallazgos microscópicos indican que cada muerte fue el resultado de perforación esofágica durante la dosificación.
Los datos de observación clínica indicaron un aumento de la incidencia y frecuencia de pelo áspero y secreción nasal en de los animales tratados con Compuesto 102 (especialmente para las hembras tratadas a ≥ 100 mg/kg/día). Los animales macho y hembra tratados con Compuesto 102 mostraron un mayor aumento de peso en comparación con los animales control, que era un efecto farmacológico previsto de esta clase de compuestos.
Las alteraciones patológicas clínicas atribuidas a la administración del Compuesto 102 incluyen cambios mínimos en la fosfatasa alcalina (ALP), fósforo, triglicéridos. potasio, recuento de reticulocitos, distribución de los glóbulos rojos, recuento de plaquetas y volumen plaquetario medio a dosis ≥ 10 mg/kg/día. También se observó mínima prolongación del tiempo de protrombina para los animales machos y hembras tratados con una dosis de Compuesto 102 a 300 y 700 mg/kg/día. Debido a la pequeña magnitud del cambio, ninguna de estas alteraciones se consideró adversa. No hubo hallazgos relacionados con el compuesto estudiado en los datos del análisis de orina. No hubo cambios microscópicos o macroscópicos que se consideraran relacionados con Compuesto 102 . El aumento en el peso del hígado dependiente de la dosis no se correlacionó con incrementos apreciables en el tamaño hepatocelular ni con patología hepática.
El día 1, la exposición sistémica al Compuesto 102 aumentó al incrementar la dosis hasta 300 mg/kg/día en ratas tanto macho como hembra. A 700 mg/kg/día, la exposición sistémica al Compuesto 102 no aumentó, lo que indica que se había saturado la absorción. Hubo una notable diferencia entre los sexos en las muestras de toxicocinética del Día 1, con una mayor exposición sistémica en las hembras para todos los niveles de dosis. La repetición de la administración del Compuesto 102 disminuyó la exposición sistémica, y la disminución de la exposición sistémica fue más pronunciada en los grupos de dosis altas.
Química sérica
En las ratas hembras que recibieron una dosis ≥ 10 mg/kg/día, los valores de fosfatasa alcalina y las concentraciones de fósforo fueron mínimamente superiores. Estos cambios no estuvieron acompañados por aumentos en la bilirrubina o GGT, Debido a las alteraciones observadas en fósforo y ALP, parece que Compuesto 102 pueden tener un efecto sobre el hueso; sin embargo, no se apreciaron cambios histológicos. De esta manera, aunque estos cambios se atribuyen a la administración del Compuesto 102, no se consideraron adversos, y pueden reflejar la naturaleza anabólica del Compuesto 102.
Las concentraciones de triglicéridos fueron mínimamente inferiores en ratas macho que recibieron una dosis ≥100 mg/kg/día y en ratas hembra con dosis de ≥300 mg/kg/día (los cambios fueron estadísticamente significativos). Los niveles de potasio fueron mínimamente superiores en ratas macho que recibieron una dosis ≥300 mg/kg/día y en ratas hembra con dosis de ≥100 mg/kg/día. Estos cambios mínimos en el potasio y los triglicéridos no se consideraron adversos. Las diferencias entre los grupos para el resto de parámetros de la química sérica fueron esporádicos o bien tenían una variación de la magnitud habitualmente observada en ratas de laboratorio sometidas a métodos de estudio similares y no se consideraron relacionados con el compuesto en estudio.
Hematología
Las ratas hembra que recibieron una dosis ≥ 10 mg/kg/día del Compuesto 102tuvieron un recuento de reticulocitos y amplitud de distribución de los glóbulos rojos superior. Estos cambios no estuvieron acompañados de una disminución en los indicadores de masa de eritrocitos en circulación (es decir, glóbulos rojos, hemoglobina o hematocrito) ni se observaron cambios en los animales macho. El recuento de plaquetas también aumentó con significancia estadística para los animales hembra que recibieron una dosis ≥ 100 mg/kg/día y para los machos con 10 mg/kg/día y 700 mg/kg/día. También se observó un aumento en el recuento de plaquetas para las hembras (estadísticamente significativo para los Grupos 3 y 5). El aumento producido por el compuesto en estudio en los valores del recuento de reticulocitos, RDW, plaquetas y MPV fue mínimo y no se consideraron adversos. Las diferencias entre los grupos en los parámetros de hematología química fueron esporádicos o bien tenían una variación de la magnitud habitualmente observada en ratas de laboratorio sometidas a métodos de estudio similares y no se consideraron relacionados con el compuesto en estudio.
Coagulación Se observó mínima prolongación del tiempo de protrombina para los animales machos y hembras tratados con una dosis de Compuesto 102 a 300 y 700 mg/kg/día. La magnitud de este cambio no se consideró adversa.
Análisis de orina
No hubo alteraciones en los parámetros del análisis de orina que se pudieran atribuir a la administración del Compuesto 102.
Observaciones postmortem
No hubo cambios microscópicos o macroscópicos que se consideraran relacionados con Compuesto 102. El aumento en el peso del hígado dependiente de la dosis no se correlacionó con incrementos apreciables en el tamaño hepatocelular y la patología hepática fue insignificante. En comparación, con los controles simultáneos, hubo algunos aumentos estadísticamente significativos en el promedio del peso absoluto de los órganos. Estos pesos absolutos de los órganos con aumentos dependientes de la dosis estuvieron limitados al hígado para ambos sexos. La media de los pesos corporales del grupo aumentó en comparación con los controles en cada nivel de dosis. A pesar del aumento en los pesos corporales, las relaciones entre el peso del hígado y el peso corporal aumentaron de una manera dependiente de la dosis para machos y hembras tratados con 100 mg/kg/día y más (estadísticamente significativo para 300 y 700 mg/kg/día). Las relaciones entre el peso del cerebro y el peso del hígado también aumentaron en función de la dosis.
Conclusiones
La administración una vez al día por sonda gástrica del Compuesto 102 durante 14 días a ratas Sprague Dawley, a 10, 100, 200 o 700 mg/kg/día no estuvo asociada con morbilidad o muerte temprana relacionadas con el compuesto de ensayo. Se observó un aumento estadísticamente significativo en el consumo de alimentos para los animales hembra que recibieron una dosis de Compuesto 102 (todos los niveles de dosis), lo que se correlaciona con una mayor ganancia de peso en estos animales. Dicho cambio no se observó en los machos. Se observó un aumento del peso corporal para machos y hembras independiente de la dosis de compuesto de ensayo (con significancia estadística entre los días 8 y 14). El promedio del aumento de peso corporal en los grupos de altas parece que fue inferior al observado en los grupos de dosis inferiores, para animales tanto machos como hembras. No hubo cambios microscópicos o macroscópicos que se consideraran relacionados con Compuesto 102. El aumento en el peso del hígado dependiente de la dosis no se correlacionó con incrementos apreciables en el tamaño hepatocelular ni con patología hepática.
Los signos clínicos del compuesto de ensayo incluyeron un aumento en las observaciones de pelo áspero y secreción nasal para los animales que recibieron una dosis ≥ 100 mg/kg/día. También se observaron aumentos en el peso corporal de animales tanto machos como hembras que recibieron una dosis de Compuesto 102. No se observaron alteraciones clínicas patológicas relacionadas con la administración de ≥ 10 mg/kg/día del Compuesto 102 para la fosfatasa alcalina, fósforo, triglicéridos, potasio, recuento de reticulocitos, distribución de los glóbulos rojos, recuento de plaquetas, volumen plaquetario medio y tiempo de protrombina.
El día 1, la exposición sistémica al Compuesto 102 aumentó al incrementar la dosis hasta 300 mg/kg/día en ratas tanto macho como hembra. A 700 mg/kg/día, El compuesto 102 mostró una saturación de la absorción sin aumento adicional de la exposición sistémica. Hubo una notable diferencia entre los sexos en las muestras de toxicocinética del Día 1, con una mayor exposición sistémica en las hembras para todos los niveles de dosis. La repetición de la administración del Compuesto 102 disminuyó la exposición sistémica, y la disminución de la exposición sistémica fue más pronunciada en los grupos de dosis altas.
Basándose en los hallazgos globales, y puesto que las observaciones clínicas de pelo áspero y secreción nasal (indicaciones de estrés) observados en los animales que recibieron una dosis ≥ 100 mg/kg/día no estuvieron asociadas con otros hallazgos clínicos, el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para este estudio se consideró de 700 mg/kg/día.
Ejemplo 19 -Estudio de toxicidad oral y toxicocinético en macacos de 14 días de duración
Se realizó un estudio para determinar la toxicidad potencial y el perfil toxicocinético del Compuesto 102 administrado por vía oral (mediante sonda nasogástrica) a macacos durante un mínimo de 14 días. Para este estudio se seleccionaron los macacos por no ser una especie de roedor, que suele ser la utilizada habitualmente en las evaluaciones de toxicidad no clínica. El uso del modelo con monos maximiza la probabilidad de identificar respuestas toxicológicas que se pueden producir en seres humanos. Diez macacos nunca sometidos a experimentación (5 machos y 5 hembras) de aproximadamente 2,5 a 3 años de edad y con un peso entre aproximadamente 2,3 a aproximadamente 2,8 kg en el Día -1 del estudio se asignaron a grupos de dosis como se muestra en la Tabla 6 siguiente.
Tabla 6. Grupos de dosis.
Grupo nº
Nº de Machos/hembras Nivel de dosis (mg/kg) Volumen de dosis (ml/kg) Concentración de dis. de la dosis (mg/ml) Nº de necropsias el día 15
1
1/1 0 (control) 2 0 1/1
2
1/1 5 2 2,5 1/1
3
1/1 50 2 25 1/1
4
1/1 150 2 75 1/1
5
1/1 450 2 225 1/1
Todos los animales recibieron una dosis por sonda nasogástrica una vez al día durante 14 días consecutivos. El
5 primer día de la dosificación fue denominado como Día 1 para todos los animales. Los animales fueron evaluados para determinar los signos clínicos (observaciones de mortalidad y morbilidad, dos veces al día), observaciones en el lado de la jaula y consumo de alimento (una vez al día), peso corporal (Días 1, 8 y 14), exploración física (Día -5 y después de la administración posterior a la recogida de 13/24 horas para toxicocinética del día 14), exploración oftálmica (anterior al inicio del estudio y después de la administración posterior a la recogida de 13/24 horas para
10 toxicocinética del día 14), y parámetros de patología clínica (química sérica, hematología y coagulación los días -3 y 14), se recogieron muestras de orina durante la necropsia (Día 15) para su análisis. Se extrajeron muestras de sangre para análisis toxicocinético a las 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis en los Días 1 y 13.
Los diez animales fueron sacrificados un día después de la última dosis. Al finalizar, se llevó a cabo una necropsia
15 completa de todos los animales, y los tejidos se recogieron, se conservaron, se procesaron y se observaron al microscopio. El análisis fue realizado por un patólogo certificado por el American College of Veterinary Pathologists (ACVP).
El vehículo estaba compuesto por PEG 400/Tween® 80/PVP-K30 (90/5/5, p/p/p). Se añadieron cantidades
20 adecuadas del Compuesto 102 al vehículo para preparar la suspensión del compuesto de ensayo administrado a los animales.
Las muestras de sangre para la evaluación de química sérica, hematología y parámetros de coagulación los días -3 y 14. Las muestras de orina se obtuvieron por punción de la vejiga durante la necropsia. Los animales ayunaron 25 durante al menos 8 horas antes de extraer la sangre para determinar la química sérica. Los parámetros de química sérica incluyeron alanina aminotransferasa (ALT), proteína total, aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP), gamma-glutamil transferasa (GGT), albúmina, globulina, cociente albúmina/globulina, lactato deshidrogenasa (LD), glucosa, bilirrubina total, colesterol, nitrógeno ureico (BUN), creatinina, triglicéridos. sodio, calcio, potasio, fósforo, cloruro y dióxido de carbono. Los parámetros hematológicos incluyeron recuento de glóbulos 30 rojos, concentración de hemoglobina, hematocrito, volumen corpuscular medio (VCM), concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), hemoglobina corpuscular media (HCM), distribución de los glóbulos rojos, recuento de reticulocitos, recuento de plaquetas, volumen plaquetario medio (VPM) y recuento de glóbulos blancos. Los parámetros de coagulación incluyeron el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada. Los parámetros del análisis de orina incluyen color/carácter, peso específico, pH, proteínas, glucosa,
35 cetonas, bilirrubina, sangre oculta y observación al microscopio.
Resultados
Todos los animales sobrevivieron hasta la necropsia prevista. No hubo signos clínicos o efectos sobre el consumo
40 de alimentos relacionados con el Compuesto 102. Se observaron con frecuencia heces acuosas en todos los animales a partir del día 1. Estas heces acuosas se atribuyeron al componente PEG400 del vehículo, que es conocido por producir trastornos gastrointestinales, incluyendo diarrea, tras la ingestión.
Se produjo un aumento del peso corporal independiente de la dosis en todos los animales que recibieron el
45 Compuesto de 102, comparado con los controles. La magnitud de los incrementos en el peso individual de los animales durante el estudio se consideró notable y consistente con la actividad farmacológica esperada del tipo de compuesto (es decir, se sabe que los SARM son androgénicos y aumentan la masa muscular y ósea; véase Shalender y col., Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2: 146-159 (2006)). No hubo hallazgos relacionados con el Compuesto 102 identificados durante la exploración oftálmica.
50 Química sérica
La concentración de colesterol sérico se redujo en el día 14 en todos los animales que recibieron el Compuesto 102. Las reducciones en los niveles de colesterol no parecen ser adversas. Después de 14 días de dosificación, el animal 55 hembra que había recibido una dosis de 450 mg/kg mostraba una elevación en la actividad sérica para alanina
aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), sin aumento de la lactato deshidrogenasa (LD). Este animal también mostraba una necrosis hepatocelular monocelular en el hígado mínima apenas perceptible. En su conjunto, estos cambios afectan a un animal tratado con una dosis alta, lo que sugiere una posible relación con el compuesto de ensayo. Otros cambios en los parámetros de la química sérica, incluyendo pequeños aumentos de gamma-glutamiltransferasa en el día 14 en varios animales de los grupos de dosis se atribuyeron a la variabilidad biológica habitualmente observada en macacos alojados en laboratorio sometidos a métodos de estudio similares.
Hematología
Había un independiente de la dosis disminución en el recuento de plaquetas a todos Compuesto 102 dosis. El día 14, el recuento de plaquetas fue más bajos (aproximadamente de 14% a 38%), comparado con el día -3 en los animales, tanto machos como hembras, incluidos en los grupos que recibieron dosis de 5, 50 y 150 mg/kg, y en la hembra tratada con la dosis alta (450 mg/kg). el recuento de plaquetas en el día 14 fue solamente un poco superior para los machos tratados con la dosis alta y del grupo de control, y se redujo aproximadamente en un 5% en las hembras de control, comparado con el día -3. A pesar de que el recuento de plaquetas fue inferior para a 7 de los 8 animales que recibieron una dosis del Compuesto 102 el día 14 (comparado con el día -3) y respecto a los animales de control, la significancia clínica de este hallazgo no se consideró adversa.
Los indicadores de la masa de eritrocitos en circulación se redujeron levemente en el día 14 (comparado con el día 3) en los 5 grupos, debido a extracción de las muestras de sangre para toxicocinética el día 13. La distribución de los glóbulos rojos y el recuento de y reticulocitos aumentaron levemente en el día 14 (comparado con el día -3) en los 5 grupos; estos cambios reflejan una eritropoyesis regenerativa resultante de las extracciones de sangre del día -3 (para patología clínica) y día 1 (para toxicocinética). Las fluctuaciones en total de leucocitos (WBC), recuento de neutrófilos, linfocitos y monocitos que fueron más consistentes en ambos animales del Grupo 4 fueron independientes de la dosis y probable incidentales.
Coagulación
El día 14, Todos los grupos de animales tratados con el Compuesto 102, salvo las hembras tratadas con dosis de 5 mg/kg, tuvieron una prolongación mínima (de 1,8 a 3,5 segundos más el día -3) del tiempo de protrombina (TP); mientras que la TP de los animales incluidos en el grupo control fue similar a la observada el Día-3. Los cambios no presentan una respuesta a la dosis y no se consideraron adversos.
Análisis de orina
No hubo efectos relacionados con el Compuesto 102 sobre los parámetros del análisis de orina.
Observaciones macroscópicas
Los principales hallazgos de la necropsia que sugieren una relación con la administración de Compuesto 102 se limitan a una reducción en el tamaño del timo y decoloración marrón de las glándulas suprarrenales en ambos sexos, para dosis de 150 y 450 mg/kg. La reducción en el tamaño del timo se correlacionó al microscopio con un agotamiento linfoide leve en la corteza del timo. No se encontraron hallazgos al microscopio que se correlacionaran con la decoloración marrón de las glándulas suprarrenales.
Histopatología
No se encontraron hallazgos al microscopio relacionados con el Compuesto 102. Se observó un agotamiento linfoide en la corteza del timo de mínimo a leve en los machos que recibieron dosis de 150 mg/kg y superiores, y de 50 mg/kg y superiores en las hembras. Esta observación, sin embargo, se consideró secundaria a estrés y no un efecto toxicológico directo. La mayoría de hallazgos microscópicos se distribuyeron al azar entre los animales de control y los animales tratados, o bien se consideraron hallazgos incidentales habituales en macacos y no se consideraron relacionados con la administración del Compuesto 102.
Conclusiones
La administración diaria de 5, 50, 150 y 50 mg/kg del Compuesto 102 durante 14 días no dio como resultado mortalidad, signos clínicos adversos o cambios en el consumo de alimentos, ni efectos histológicos. No se encontraron anomalías en las exploraciones físicas u oftálmicas, ni tampoco en el análisis de orina.
Se identificaron efectos relacionados con el Compuesto 102 para los niveles de dosis de 5, 50, 150 y 450 m/kg en ambos sexos, incluyendo aumento del peso corporal (consistente con la actividad farmacológica esperada de este tipo de compuestos), una disminución en la concentración de colesterol y en el recuento de plaquetas, y una prolongación en el tiempo de protrombina. Por lo general, estos cambios fueron independientes de la dosis y no se consideraron adversos.
Las observaciones macroscópicas (necropsia) posiblemente relacionadas con el Compuesto 102 se limitan a una decoloración marrón de las glándulas suprarrenales y una reducción en el tamaño del timo para los animales de ambos sexos que recibieron dosis de 150 y 450 mg/kg. No se encontraron hallazgos al microscopio que se correlacionaran con la decoloración marrón de las glándulas suprarrenales. Se observó un agotamiento linfoide en la
5 corteza del timo de mínimo a leve en los machos que recibieron dosis de 150 mg/kg y superiores, y de 50 mg/kg y superiores en las hembras y una disminución en el tamaño del timo que se consideraron secundarios a estrés y no un efecto toxicológico directo.
La exposición sistémica al Compuesto 102 aumentó al incrementar la dosis hasta 450 mg/kg/día en ambos sexos.
10 La repetición de la administración del Compuesto 102 redujo la exposición sistémica del día 13 (comparada con la exposición del día 1), y la disminución de la exposición sistémica fue más pronunciada en los grupos de dosis altas. No se produjo una notable diferencia entre los sexos en los parámetros toxicocinéticos del Día 1 y del Día 13.
En las condiciones de este estudio, el NOAEL fue de 450 mg/kg para los machos y 150 mg/kg para las hembras
15 (según los resultados, donde se encontró que las hembras que habían recibido una dosis de 450 mg/kg mostraban una elevación en los niveles de ALT y AST y también se observaron cambios histológicos en el hígado). no se alcanzó un NOEL como resultado de un mayor peso corporal, una disminución en la concentración de colesterol y en el recuento de plaquetas, y la prolongación del tiempo de protrombina que muestran todos los grupos tratados con el Compuesto 102.
20 Dado que habrá modificaciones que serán evidentes para los expertos en la materia, se pretende que la presente invención esté limitada únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    Fórmula I
    donde:
    R1 es CF3, F o Cl;
    10 R2es H o metilo; y R3 es H o metilo;
    o una sal, éster o acetato, formiato o benzoato derivado de un grupo funcional alcohol farmacéuticamente
    aceptables 15
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se ha seleccionado entre:
    el compuesto en donde R1 es CF3, R2 es H y R3 es H; el compuesto en donde R1 es CF3, R2 es H y R3 es metilo,
    20 el compuesto en donde R1 es CF3, R2 es metilo y R3 es H, el compuesto en donde R1 es F, R2 es H y R3 es H; el compuesto en donde R1 es F, R2 es H y R3 es metilo, el compuesto en donde R1 es F, R2 es metilo y R3 es H, el compuesto en donde R1 es Cl, R2 es H y R3 es H;
    25 el compuesto en donde R1 es Cl, R2 es H y R3 es metilo, y el compuesto en donde R1 es Cl, R2 es metilo y R3 es hidrógeno,
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
    30 R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo; R,R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5-metilpirrolidinil)-2-trifluorometil-benzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)-metilpirrolidinil)-2-trifluorometilbenzonitrilo; R,R-4-(2-(1-Hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo;
    35 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo; R,R,R-4-(2-(1-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5-metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)-metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrilo; R,R-4-(2-(1-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2-cloro-3-metilbenzonitrilo; 4-(2(R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-pirrolidinil)-2-cloro-3-metilbenzonitrilo;
    40 3-metil-4-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo; 3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-fluoro-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo; 2-fluoro-3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-pirrolidin-1-il)benzonitrilo;
    45 2-fluoro-3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrilo; 2-fluoro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)benzonitrilo; 2-cloro-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-pirrolidin-1-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrilo; y
    50 2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrilo;
    o una sal, éster o acetato, formiato o benzoato derivado de un grupo funcional de alcohol del mismo farmacéuticamente aceptables
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un agonista selectivo del receptor de andrógeno o un 55 agonista parcial selectivo del receptor de andrógeno o es un agonista del receptor de andrógeno específico del tejido
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un antagonista selectivo del receptor de andrógeno o un antagonista del receptor de andrógeno específico del tejido
  6. 6.
    Una composición farmacéutica, que comprende
    un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se formula para administración oral, rectal, transmucosal, intestinal, enteral, tópica, transdérmica, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular, parenteral, intravenosa, intramuscular, intramedular o subcutánea
  7. 7.
    La composición de la reivindicación 6, que comprende además uno o más de un principio activo seleccionado entre un estrógeno o un derivado de estrógeno, progestina o un derivado de progestina, un anti-estrógeno o un compuesto modulador selectivo del receptor de estrógeno, un antagonista del receptor de la integrina αvβ3, un activador del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPARγ), un antagonista del receptor del calcio, factor de crecimiento de tipo insulina, un inhibidor de catepsina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la proteína quinasa p38, un derivado de prostaglandina, un bisfosfonato, vitamina K o un derivado de vitamina D, vitamina K o un derivado de vitamina K, un inhibidor de la ATPasa vacuolar del osteoclasto, un antagonista de la unión de VEGF a los receptores del osteoclasto y calcitonina.
  8. 8.
    Un compuesto de la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad, trastorno o dolencia causada por una deficiencia de andrógenos o una hipoactividad o disminución en la sensibilidad del receptor de andrógeno, o una enfermedad, trastorno o dolencia mejorada por un tratamiento de sustitución con andrógeno, o sensible al tratamiento con un agonista de AR.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8, en donde el tratamiento, trastorno o dolencia se ha seleccionado entre envejecimiento de la piel; enfermedad de Alzheimer; anemia; anorexia; artritis; gota; arteriosclerosis; aterosclerosis; osteopatía; lesión ósea o fractura; obstáculos a la osteogénesis; reducción en la masa, densidad o crecimiento del hueso, debilidad ósea; trastornos musculoesqueléticos; caquexia; cáncer de mama y osteosarcoma; disfunción cardiaca; infarto de miocardio; hipertrofia cardiaca; insuficiencia cardíaca congestiva; cardiomiopatía; efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides. enfermedad de Crohn; retraso del crecimiento vinculado a la enfermedad de Crohn; síndrome de intestino corto; síndrome de intestino irritable; enfermedad inflamatoria del intestino; colitis ulcerosa; declive y deterioro cognitivo; demencia; pérdida de memoria a corto plazo; contracepción (masculina y femenina); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis crónica; disminución en la función pulmonar; enfisema; disminución de la libido en hombres y mujeres; depresión; nerviosismo, irritabilidad y/o estrés reducción en la energía mental y baja autoestima; motivación/asertividad reducida; dislipidemia; disfunción eréctil; fragilidad; declive funcional relacionado con la edad ("ARFD") en las personas mayores. deficiencia en la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; sustitución hormonal (masculina y femenina); hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensión; hiperandrogenemia; hipogonadismo (incluyendo primario y secundario); hipotermia (incluyendo la hipotermia tras la anestesia). impotencia; resistencia a la insulina; diabetes de tipo 2; lipodistrofia; menopausia masculina; síndrome metabólico (síndrome X); pérdida de la fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de la masa muscular después de la cirugía; atrofia muscular; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades neuromusculares; disminución del recuento de plaquetas; trastornos de agregación plaquetaria; obesidad; osteoporosis; osteopenia; osteoporosis inducida por glucocorticoides; osteocondrodisplasias; enfermedad periodontal; síndrome premenstrual; síntomas posmenopáusicos en las mujeres; síndrome de Reaven; enfermedad reumatológica; sarcopenia; disfunción sexual masculina y femenina; disfunción eréctil; disminución del impulso sexual; disminución de la libido; estatura corta fisiológica, que incluye niños con deficiencia en la hormona del crecimiento y la estatura corta asociada a enfermedad crónica y retraso en el crecimiento asociado con la obesidad; deterioro dental; trombocitopenia; sequedad vaginal, vaginitis atrófica; disfunción ventricular; y pérdida muscular.
  10. 10.
    Un compuesto de la reivindicación 4 para producir un efecto en un sujeto, donde el efecto se ha seleccionado entre estímulo de la liberación pulsada de la hormona del crecimiento; mejora de la resistencia del hueso; mejora de la fuerza y/o el tono muscular; reducción de la grasa subcutánea; aumento del rendimiento atlético; atenuación o reversión de catabolismo proteico en respuesta a un traumatismo; mejora de la calidad de sueño; corrección del hiposomatotropismo relativo en la senescencia debido a la elevación en el sueño REM y una disminución de la latencia hasta REM. modificación del perfil lipídico; corrección de la deficiencia de andrógenos femenina. y corrección del declive de andrógenos masculino.
  11. 11.
    Un compuesto de la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad, trastorno o dolencia causada por la hiperactividad del receptor de andrógeno o una enfermedad, trastorno o dolencia sensible al tratamiento con un agonista de AR.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, en donde el tratamiento, trastorno o dolencia se ha seleccionado entre acanthosis nigricans; acné; hiperandrogenismo suprarrenal; alopecia androgenética (calvicie de patrón masculino); adenomas y neoplasias de la próstata; cáncer metastásico avanzado de próstata; hiperplasia prostática benigna; cáncer de mama, vejiga, cerebro, endometrio, riñón, pulmón (cáncer de pulmón no microcítico), ovarios, páncreas, próstata y piel; cánceres linfático; bulimia nervosa; síndrome de fatiga crónica (SFC). mialgia crónica; síndrome de fatiga aguda; contrarrestar preeclampsia, eclampsia en el embarazo y parto prematuro; retraso en la cicatrización de
    heridas; eritrocitosis; diabetes gestacional; hirsutismo; hiperinsulinemia; nesidioblastosis; hiperandrogenismo; hipercortisolismo; síndrome de Cushing; hiperpilosidad; infertilidad; irregularidad menstrual; hiperandrogenismo ovárico; síndrome de ovarios poliquísticos; seborrea; trastornos del sueño; apnea del sueño; y adiposidad visceral.
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