ES2403284T3

ES2403284T3 - Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteína quinasa AKT

Info

Publication number: ES2403284T3
Application number: ES09700747T
Authority: ES
Inventors: Anna Banka; Josef R. Bencsik; James F. Blake; Kin Chiu Fong; Martin F. Hentemann; Ian S. Mitchell; Douglas Mccord Sammond; Tony P. Tang; Eli M. Wallace; Rui Xu; James Graham
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2008-01-09
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2013-05-17
Anticipated expiration: 2029-01-09
Also published as: US8324221B2; CN102015708B; JP5512545B2; CL2009000035A1; PE20091315A1; AR070136A1; HK1149270A1; EP2240483B8; US9346805B2; CN102015708A; TW200940542A; US20130072500A1; CA2714888C; EP2240483A1; EP2240483B1; US20110053959A1; WO2009089454A1; CA2714888A1; JP2011509307A

Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados, solvatos y sales de los mismos, en los que:R1 es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH>=CH2, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F, o cicloalquilo C3-C6; R2 es H, OH, OCH3 o F; R3 es H, F o CH3; cada R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CN, (CH2)tNR10R10, (CH2)tOR10, (CH2)tC(O)R10,(CH2)tC(O)OR10, (CH2)tC(O)NR10R10, (CH2)tNR10C(O)R10, (CH2)tNR10C(O)OR10, (CH2)tNR10C(O)NR10R10, alquilo C1-C6, (CR10R10)t cicloalquilo C3-C8, (CR10R10)t heterociclilo C3-C6, (CR10R10)t arilo C6-C8, O(CR10R10)t arilo C6-C8,(CR10R10)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo estánopcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH o O(alquilo C1-C3); R5 es H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)tNR10R10, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t arilo C6-C8, en los quedicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I; R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)t arilo C6-C8; enlos que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I; R10 se selecciona independientemente entre H, OH, O(alquilo C1-C3), (CH2)tNR11R11, (CH2)tC(O)NR11R11,(CH2)tS(O)NR11R11, (CH2)tS(O)2NR11R11, alquilo C1-C6, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t heterociclilo C3-C6, (CH2)tarilo C6-C8 y (CH2)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo estánopcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH, O(alquilo C1-C3); o dos R10 forman juntos oxo o un heterociclilo C3-C6; R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-C3, NH2, N(alquilo C1-C3)2; odos R11 forman juntos un heterociclilo C3-C6, opcionalmente sustituido por metilo o etilo; m y n son independientemente 1, 2 ó 3, siempre que m y n sean juntos 3, 4 ó 5; p es 0, 1, 2 ó 3; y cada t es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.

Description

Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteína quinasa AKT

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de serina/treonina proteína quinasas (por ejemplo, AKT y quinasas relacionadas), composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y métodos para la preparación de estos inhibidores y su utilización como agentes terapéuticos. Los inhibidores son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos.

Descripción del estado de la técnica

[0002] Las proteína quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo en residuos de tirosina, serina y treonina de proteínas mediante la transferencia del fosfato terminal (gamma) del ATP. A través de los mecanismos de transducción de señales, estas enzimas modulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular de una manera u otra dependen de la actividad de PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Además, la actividad anormal de PK se ha relacionado con un huésped de trastornos, que van desde enfermedades relativamente no mortales, tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas, tales como el glioblastoma (cáncer de cerebro). Las proteína quinasas son una clase de dianas importantes para la modulación terapéutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).

[0003] Las proteína quinasas incluyen dos clases: proteína tirosina quinasas (PTK) y serina-treonina quinasas (STK). Las enzimas proteína quinasa B/Akt son un grupo de serina/treonina quinasas que se sobreexpresan en una variedad de tumores humanos. Una de las dianas mejor caracterizadas de los productos lipídicos PI3K es la serina/treonina proteína quinasa de 57 kD, Akt, cascada debajo de PI3K en el mecanismo de transducción de señales (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183). Akt es el homólogo humano del protooncogén v-akt del retrovirus de transformación aguda AKT8. Debido a su alta homología de secuencia a las proteína quinasas A y C, Akt también se denomina Proteína quinasa B (PKB) y relacionada con A y C (RAC). Se sabe que existen tres isoformas de Akt, a saber Akt1, Akt2 y At3, que muestran una homología global del 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). Las isoformas de Akt comparten una organización común de dominios que consiste en un dominio de homología “pleckstrin” en el extremo N-terminal, un dominio catalítico de quinasa, y una región reguladora corta en el extremo C-terminal. Además, tanto Akt2 como Akt3 muestran variantes de corte y empalme. Tras el reclutamiento en la membrana celular por PtdInd(3,4,5)P3, Akt es fosforilada (activada) por PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Akt1 (PKBa), Akt2 (PKB�) y Akt3 (PKBγ), respectivamente, y en S473, S474 y S472 para las isoformas Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente. Dicha fosforilación tiene lugar por una quinasa aún desconocida (supuestamente denominada PDK2), aunque PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393), autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) y quinasa unida a integrina (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) se han implicado en este proceso. La activación de Akt requiere su fosforilación en el residuo Ser 473 en el motivo hidrófobo C-terminal (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Aunque la monofosforilación de Akt activa la quinasa, se requiere la bis(fosforilación) para la actividad quinasa máxima.

[0004] Se cree que Akt reivindica su efecto en el cáncer mediante la supresión de la apoptosis y el aumento de la angiogénesis y la proliferación (Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966). La Akt se sobreexpresa en muchas formas de cáncer humano, incluyendo, pero sin limitación, colon (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475), ovario (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267), cerebro (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195), pulmón (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986), pancreático (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641), próstata (Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) y carcinomas gástricos (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037).

[0005] El desarrollo de inhibidores de quinasas que reconocen mecanismos regulados de manera anormal y que finalmente dan lugar a una enfermedad es de gran interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) el reclutamiento de Akt en la membrana celular, (2) la activación por PDK1 o PDK2, (3) la fosforilación de sustrato, o (4) una de las dianas cascada debajo de Akt podría ser un agente anticanceroso valioso, ya sea como terapia por sí sola o conjuntamente con otros procedimientos aceptados.

[0006] Los inhibidores de Akt son conocidos, véase por ejemplo, la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2005/0130954, la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2008/0058327, la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2008/0051399, y la publicación de la solicitud de patente internacional WO 2006/090261.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[0007] La presente invención incluye nuevos compuestos y composiciones que inhiben proteína quinasas. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades y patologías que se pueden tratar mediante la inhibición de proteína quinasas.

[0008] Un aspecto incluye compuestos que tiene la fórmula general I:

y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados, solvatos y sales de los mismos, en los que R1-R9, m, n y p se definen aquí.

[0009] Otro aspecto incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0010] Otro aspecto incluye compuestos de fórmula (I) para utilizar en un método de tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o patología susceptible a la inhibición de la actividad de proteína quinasa Akt en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Entre las patologías de ejemplo mediadas por proteína quinasa Akt que se pueden tratar se incluyen, pero sin limitación, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos, cardiovascular, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos.

[0011] Otro aspecto incluye compuestos de fórmula (I) para utilizar en un método de inhibición de la producción de proteína quinasas Akt en un mamífero.

[0012] Otro aspecto incluye compuestos de fórmula (I) para utilizar en métodos de inhibición de la actividad de proteína quinasas Akt, que comprende poner en contacto dicha quinasa con un compuesto de fórmula I.

[0013] Los compuestos de formula I se pueden utilizar de manera ventajosa en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por consiguiente, otro aspecto incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o un enantiómero, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico.

[0014] Un aspecto adicional incluye la utilización de un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para terapia. En una realización, la terapia comprende compuestos de fórmula (I) para utilizar en el tratamiento de una patología mediada por proteína quinasas Akt.

[0015] Otro aspecto incluye kits para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por proteína quinasa Akt, comprendiendo dicho kit una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, solvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un recipiente, y opcionalmente un prospecto

o etiqueta indicando un tratamiento. Los kits pueden comprender además un segundo compuesto o formulación que comprenden un segundo agente farmacéutico útil para el tratamiento de dicha enfermedad o trastorno.

[0016] Las ventajas adicionales y nuevas características de la presente invención se establecerán, en parte, en la descripción siguiente y, en parte, serán evidentes por lo expertos en la materia tras examinar la siguiente memoria o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la presente invención se pueden realizar y conseguir mediante las instrumentalidades, combinaciones, composiciones y métodos particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0017] A continuación se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la presente invención, ejemplos de los cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas que se acompañan. Aunque la invención se describirá conjuntamente con las realizaciones indicadas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a estas realizaciones. Por el contrario, la presente invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se pueden incluir en el alcance de la presente invención tal como se defina en las reivindicaciones. Un experto en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos, que se podría utilizar en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita, de ningún modo, a los métodos y materiales descritos. En el caso de que una o más de la bibliografía incorporada y materiales similares difieran o contradigan la presente solicitud, incluyendo, pero sin limitación, términos definidos, utilización de términos, técnicas descritas o similares, prevalece la presente solicitud.

DEFINICIONES

[0018] El término “alquilo, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada (es decir, C1-C12), en el que el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2 CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1octilo, y similares.

[0019] El término "cicloalquilo," se refiere a un radical hidrocarburo cílcico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a doce átomos de carbono. El término “cicloalquilo” incluye estructuras de cicloalquilo monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico), en el que las estructuas policíclicas incluyen opcionalmente un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocícclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Cicloalquilo bicíclico incluye aquellos cicloalquilo que tienen de 7 a 12 átomos de anillo dispuestos, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas puente, tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, y biciclo[3.2.2]nonano. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes aquí descritos.

[0020] "Arilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema anular aromático inicial. Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado o anillo heterocíclico o carbocíclico aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, radicales derivados de benceno, naftaleno, antracen, bifenilo, indeno, indano, 1.2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, y similares. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes aquí descritos.

[0021] Los términos "heterociclo", "heterciclilo" y "anillo heterocíclico", tal como se utilizan en el presente documento se utilizan indistintamente y se refiren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 atomos en el anillo en que por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos del anillo restantes C, donde uno o más átomos en el anillo se pueden sustituir independientemente por uno o más sustituyentes descritos a continuación. El radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomos. “Heterociclilo” también incluye cuando los radicales de heterociclo están fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrothienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinil y N-piridil ureas. Los grupos espiro también se incluyen en el alcance de la presente definición. El heterociclo puede estar unido a C o N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-4-ilo (unido a C). Ejemplos de grupos heterocíclicos en los que 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos por grupos oxo (=O) son isoindolina-1,3-dionilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo del presente documento se pueden sustituir opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes aquí descritos.

[0022] El término "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical aromático monovalente de un anillo de 5, 6 ó 7 miembros incluye sistemas anulares fusionados (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos espiro también se incluyen en el alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo se pueden sustituir opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes aquí descritos.

[0023] A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos y heteroarilos unidos a carbono en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirmidina, la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, la posición 2 ó 3 de una aziridina, la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Ejemplos adicionales de heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.

[0024] A modo de ejemplo y sin limitación, los heterociclos y heteroarilos unidos a nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, la posición 4 de una morfolina, y la posición 9 de un carbazol, o -carbolina. Aún más habitualmente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo.

[0025] El término “un/una” tal se utiliza aquí significa uno/a o más.

[0026] Tal como se utiliza aquí, los términos “compuestos de la presente invención”, “compuesto de la invención” y “compuestos de fórmula I” incluye compuestos de fórmula I y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados, mezclas racémicas, solvatos, metabolitos, sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0027] Debe entenderse que en los casos en que se utilizan dos o más radicales sucesivamente para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical nombrado se considera que es terminal y el último radical nombrado se considera que está unido a la estructura en cuestión. De este modo, por ejemplo, un radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión mediante el grupo alquilo.

[0028] Los grupos se pueden utilizar recursivamente y pueden aparecer en la misma estructura más de una vez. Debe entenderse que los grupos recursivos pueden tener un valor independiente y distinto. Como ejemplo, en ciertas realizaciones, el grupo R10 puede aparecer recursivamente, tal como en la estructura

Debe entenderse que un R10 puede tener un valor independiente y distinto del otro R10 en la misma estructura. Como ejemplo, en ciertas realizaciones, ambos R10 en la estructura anterior pueden ser hidrógeno o, en ciertas realizaciones, los dos R10 en la estructura anterior pueden tener valores diferentes, por ejemplo, un R10 es hidrógeno y el otro R10 es OH.

INHIBIDORES DE AKT

[0029] Los compuestos de fórmula I son útiles para inhibir proteína quinasas, por ejemplo, proteína quinasa Akt. Dichos compuestos son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición del mecanismo de señalización de la proteína quinasa Akt y los mecanismos de los receptores de serina/treonina quinasa.

[0030] En particular, se halló que ciertos compuestos de fórmula I en los que R2 es OH eran por lo menos 50 veces más selectivos para Akt frente a la proteína quinasa A (PKA). Por ejemplo, por lo menos 100 veces, y como ejemplo adicional, por lo menos 150 veces más selectiva para Akt frente a PKA. La selectividad sobre PKA es deseable, ya que la PKA está implicada en muchos procesos celulares importantes para la función normal y la fisiología de muchos tipos de células. Adicionalmente, no se cree que la inhibición de PKA contribuya a los efectos antiproliferativos y proapoptóticos de la inhibición de AKt. De este modo, la inhibición de PKA podría conducir a sucesos adversos no asociados con la inhibición de Akt sin contribuir a los beneficios de inhibición de Akt que modifican la enfermedad.

[0031] Los compuestos de formula I también pueden ser útiles como inhibidores de tirosina quinasas, así como serina y treonina quinasas además de Akt.

[0032] En general, un aspecto de la invención incluye compuestos de fórmula I:

y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados, solvatos, sales y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: [0033] R1 es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH=CH2, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F, o cicloalquilo C3-C6; [0034] R2 es H, OH, OCH3 o F;

[0035] R3 es H, F o CH3; [0036] cada R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CN, (CH2)tNR10R10, (CH2)tOR10, (CH2)tC(O)R10, (CH2)tC(O)OR10, (CH2)tC(O)NR10R10, (CH2)tNR10C(O)R10, (CH2)tNR10C(O)OR10, (CH2)tNR10C(O)NR10R10, alquilo C1-C6, (CR10R10)t cicloalquilo C3-C8, (CR10R10)t heterociclilo C3-C6, (CR10R10)t arilo C6-C8, O(CR10R10)t arilo C6-C8, (CR10R10)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH o O(alquilo C1-C3);

[0037] R5 es H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)tNR10R10, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t arilo C6-C8, en los

que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I; [0038] R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)t arilo C6- C8; en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I;

[0039] R10 se selecciona independientemente entre H, OH, O(alquilo C1-C3), (CH2)tNR11R11, (CH2)tC(O)NR11R11, (CH2)tS(O)NR11R11, (CH2)tS(O)2NR11R11, alquilo C1-C6, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t heterociclilo C3-C6, (CH2)t arilo C6-C8 y (CH2)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH, O(alquilo C1-C3); o

[0040] dos R10 forman juntos oxo o un heterociclilo C3-C6; [0041] R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, OH, O alquilo C1-C3, NH2, N(alquilo C1-C3)2; o [0042] dos R11 forman juntos un heterociclilo C3-C6, opcionalmente sustituido por metilo o etilo; [0043] m y n son independientemente 1, 2 ó 3, siempre que m y n sean juntos 3, 4 ó 5; [0044] p es 0, 1, 2 ó 3; y

[0045] cada t es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4. [0046] Los compuestos de formula I incluyen compuestos en los que R1 es H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH2OH, CF3, 5 CHF2 o CH2F. [0047] En una realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula I y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10 [0048] En una realización, m es 2 y n es 1. [0049] En una realización, m es 2 y n es 2. [0050] En una realización, m es 3 y n es 1.

15 [0051] En una realización, m es 3 y n es 2. [0052] En una realización, m es 4 y n es 1. 20 [0053] En una realización, m y n son independientemente 1 ó 2, siempre que m y n sean juntos 3. [0054] En una realización, m y n son independientemente 1, 2 ó 3, siempre que m y n sean juntos 4. [0055] En una realización, la Fórmula I incluye compuestos en los que p es 1 ó 2 y R4 es F, Cl, Br, I, CN,

25 (CH2)tNR10R10 o (CH2)tOR10. [0056] En una realización, la Fórmula I incluye compuestos en los que p es 1 ó 2 y R4 es F, Cl, Br, I, CN, (CH2)nNR7R7 o (CH2)nOR7.

30 [0057] En referencia al residuo de fórmula I que tiene la estructura:

las realizaciones de ejemplo incluyen residuos seleccionados entre:

en los que las líneas onduladas representan puntos de unión del residuo en la fórmula I. [0058] En referencia al residuo de fórmula I que tiene la estructura:

las realizaciones de ejemplo incluyen residuos seleccionados entre:

50 en los que la línea ondulada representa puntos de unión del residuo en la fórmula I. [0059] De nuevo, en referencia al residuo de fórmula I que tiene la estructura:

las realizaciones de ejemplo incluyen residuos seleccionados entre:

en los que las líneas onduladas representan puntos de unión del residuo en la fórmula I. 55 [0060] De nuevo, en referencia al residuo de fórmula I que tiene la estructura:

las realizaciones de ejemplo incluyen residuos seleccionados entre:

[0061] De nuevo, en referencia al residuo de fórmula I que tiene la estructura:

las realizaciones de ejemplo incluyen residuos seleccionados entre:

[0062] De nuevo, en referencia al residuo de fórmula I que tiene la estructura:

las realizaciones de ejemplo incluyen el residuo:

[0063] En una realización, la fórmula I incluye compuestos en los que R4 es (CR10R10)t arilo C6-C8, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I. 60 [0064] En ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R4 en la fórmula I;

15 [0065] R12 es F, Cl, Br o I; [0066] q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y [0067] R10 se selecciona independientemente entre H, OH, O(alquilo C1-C3), (CH2)tNR11R11, alquilo C1-C6, (CH2)t

20 cicloalquilo C3-C3 o (CH2)t heterociclilo C3-C6, en los que dicho cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo C1-C3, o dos R10 forman juntos oxo. [0068] En ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre: 25

[0069] En ciertas realizaciones, R4 es O(CR10R10)t arilo C6-C8, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I.

[0070] En ciertas realizaciones, la fórmula I incluye compuestos en los que t es 0, 1, 2 ó 3; R10 se selecciona independientemente entre H, OH, O(alquilo C1-C3) o (CH2)tNR11R11, o dos R10 forman juntos oxo; y R11 se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3, o dos R11 forman juntos un heterociclilo C3-C6, opcionalmente sustituido por metilo o etilo.

35 [0071] En ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre:

[0072] En ciertas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6 o (CR10R10)t cicloalquilo C3-C8, en el que dicho alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por F.

[0073] En ciertas realizaciones, R4 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopropilo o etilciclopropilo.

[0074] En ciertas realizaciones, R4 es CH(OH)CH3.

65 [0075] En ciertas realizaciones, R4 es (CH2)tC(O)NR10R10 o (CH2)tNR10C(O)R10.

[0076] En una realización, R4 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R4 en la fórmula I. [0077] En ciertas realizaciones, R4 s (CH2)tNR10R10.

40 [0078] En una realización, R4 se selecciona entre:

[0079] En ciertas realizaciones, R4 es (CR10R10)t heterociclilo C3-C6. [0080] En una realización, R4 es pirrolidina.

5 [0081] En una realización, R1 es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH=CH2, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F, o cicloalquilo C3-C6. [0082] En una realización, R1 s H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CF3, o ciclopentilo; R2 es H, F, OH o OCH3; y R3 es H,

CH3 o F. 10 [0083] En una realización, R1 es H, CH3, CH2CH3 o CF3; R2 es H, F, OH o OCH3; y R3 es H, CH3 o F. [0084] En una realización, R1 es H o CH3. 15 [0085] En una realización, R1 es cicloalquilo C3-C6. En ciertas realizaciones, R1 es ciclopentilo. [0086] En una realización, R2 es H, F o OH. [0087] En una realización, R3 es H o F. 20

[0088] En una realización, el residuo de fórmula I que tiene la estructura:

35 se selecciona entre:

50 y en los que la línea ondulada representa el punto de unión del residuo en la fórmula I. [0089] En una realización, el residuo de fórmula I se selecciona entre:

[0090] En una realización, el residuo de fórmula I que tiene la estructura:

60 se selecciona entre:

[0091] En una realización, en la que R5 es H.

[0092] En una realización, R5 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo.

5: [0093] En una realización, R5 es (CR10R10)tOR10 o (CR10R10)tNR10R10 .

[0094] En una (CR10R10)tNHR10 .: realización, (CR10R10)tOR10 es (CR10R10)tOH; y (CR10R10)tNR10R10 es (CR10R10)tNH2 o

10: [0095] En una realización, R5 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R5 en la fórmula I. [0096] En una realización, R5 se selecciona entre:

35 en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R5 en la fórmula I. [0097] En una realización, R5 es (CH2)t cicloalquilo C3-C8 o (CH2)t arilo C6-C8, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F o Cl. 40 [0098] En una realización, R5 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R5 en la fórmula I; [0099] En ciertas realizaciones, uno de R6, R7, R8 y R9 es (CR10R10)t arilo C6-C8, en el que dicho arilo está

5 opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I. [0100] En una realización, (CR10R10)t arilo C6-C8 es (CR10R10)tfenilo opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I. [0101] En una realización, t es 0.

10 [0102] En cierta realización, uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona entre:

y el resto de R6, R7, R8 y R9 son H, en los que la línea ondulada representa el punto de unión en la fórmula I;

[0103] R12 es F, Cl, Br o I; [0104] q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

30 [0105] R10 se selecciona independientemente entre H, OH, O(alquilo C1-C3), (CH2)tNR11R11, alquilo C1-C6, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t heterociclilo C3-C6. [0106] En una realización, uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona entre:

65 35

[0107] En una realización, uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona entre:

[0108] En una realización, uno de R6, R7, R8 y R9 es (CR10R10)tOR10, y el resto de R6, R7, R8 y R9 son H. [0109] En una realización, (CR10R10)tOR10 es (CR10R10)tOH. [0110] En una realización, (CR10R10)tOH se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión en la fórmula I.

[0111] Como realizaciones de ejemplo, la fórmula I incluye los siguientes compuestos:

(R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; 5-cloro-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; 5-cloro-1-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R,7S)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (R)-5-ciclopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo; (R)-N-(3-clorofenil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidin]-5-amina; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acetamida; (R)-5-(3-fluorobencil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; 2-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-iloxi)-2-feniletanamina; (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)metanamina; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-SH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)etanamina; (S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (R)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (R)-4-((R)-5-fluoroespiro [indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (R)-4-((S)-5-fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (5R,7R)-4-(5-cloro-1’-metilspiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol-. (R)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’piperidina]-1’-il)propan-1-amina; (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’piperidina]-1’-il)propan-1-amina; (R)-3-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-il)propan-1-amina; (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (2’R,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (2’S,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-(hidroximetil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin7-ol; (SR,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((S)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol ; (5R,7R)-4-(2’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol;

N-((1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)acetamida; (5R,7R)-4-(4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol ; (5R,7R)-4-(4-(aminometil)-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]- I -il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7ol; 5-cloro-1-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-etoxi-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina];

(R)-5-cloro-7-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-6-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-4-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-4,5-difluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5,6-difluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-4-bromo-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-carbonitrilo; (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo; (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina; (R)-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina; (R)-2-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-il)etanol; (R)-5-cloro-1’-(4-clorobencil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-1’-metil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-1’-isopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-1’-(ciclopropilmetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-N-metoxi-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il) acetamida; (R)-N-metil-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acetamida; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)metil)acetamida; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)etanol; (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-carboxamida; (R)-5-(benciloxi)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidin]-5-ol; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-iloxi)acetamida; 2-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il) etanol ; (R)-4-((R)-5-fluoro-1’-metilspiro[indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina ; (5R,7R)-4-(5-cloro-1’-(ciclopropilmetil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-(5-(benciloxi)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (S)-1’-bencil-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (R)-1’-bencil-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; 3-(5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il)propan1-amina; (S)-5-cloro-1’-metil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; 3-((S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-il) propan-1-amina; (R)-5-cloro-1’-metil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; y (5R,7R)-4-(4-((dimetilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0112] Como realizaciones de ejemplo, la fórmula I también incluye los siguientes compuestos:

(5R,7R)-4-(5-cloro-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan2-amina; N-((1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)propan-2-amina; (R)-2-fluoro-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) etanamina; (R)-2-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilamino)etanol; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina; (R)-N-((5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) propan-2-amina;

(R)-N-((5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) ciclopentanamina; (5R,7R)-4-((S)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-((R)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-5-metil-4-((R)-4-metilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)pirimidin2-amina; 1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-((R)-pirrolidin-2-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-N-((1-(5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2amina; (S)-N-((1-(5-ciclopentil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan2-amina; (S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan2-amina; (S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)ciclopentanamina; 1-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)etanol; (5R,7R)-4-(4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol; (R)-3,3,3-trifluoro-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)propan-1-amina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)etanamina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan1-amina; (R)-1-ciclopropil-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)metanamina;

(R)-2-metoxi-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) etanamina; (R)-N-((1’-metil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) propan-2-amina; (R)-N-metil-1-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)tetrahidro2H-piran-4-amina; (R)-2,2-difluoro-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) etanamina; (R)-2-metil-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) propan-1-amina; N-((1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)butan-2amina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)pentan3-amina; (R)-N-metil-2-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilamino) acetamida; (R)-N-bencil-1-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina; (R)-4,4-dimetil-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)ciclohexanamina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)piridin2-amina; y (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)-N-(piridin2-il)piridin-2-amina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0113] Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos se pueden producir por tanto como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o la mención de un compuesto particular en la memoria y reivindicaciones pretenden incluir tanto enantiómeros como diastereómeros individuales, y mezclas, racémicos u otros de los mismos. Por consiguiente, la presente invención también incluye todos dichos isómeros, incluyendo mezclas diastreoméricas, diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos de la presente invención. El término “enantiómero” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí. El término “diastereómero” se refiere a una pareja de isómeros ópticos que no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros presentan propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades.

[0114] Los compuestos de la presente invención también pueden existir en formas tautoméricas diferentes y todas dichas formas están comprendidas en el alcance de la presente invención. El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son intercovertibles a través de una barrera de energía baja. Por ejemplo, tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enólicas e iminaenamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconveersiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de unión.

[0115] En las estructuras muestras aquí, cuando la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no está especificado, entonces se contemplan todos los estereoisómeros y se incluyen como los compuestos de la invención. Cuando la estereoquímica está especificada por una cuña sólida o línea discontinua que representan una configuración particular, entonces ese estereoisómero está especificado y definido.

[0116] Los compuestos de fórmula I incluyen solvatos, y sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.

[0117] La frase “farmacéuticamente aceptable” indica que la sustancia o composición es químicamente y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o el mamífero en tratamiento con el mismo.

[0118] Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la invención. Ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero sin limitación, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término “hidrato" también se puede utilizar para referirse a un complejo en el que la molécula de disolvente es agua.

[0119] Un "profármaco" es un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisológicas o mediante solvólisis en el compuesto específicado o en una sal de dicho compuesto. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos están unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo o carboxílico libre de un compuesto de la presente invención. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos naturales designados habitualmente por símbolos de tres letras y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gammacarboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina3-carboxílico, penicillamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona y terc-butilglicina.

[0120] También se comprenden tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de fórmula I se puede derivatizar como una amida o éster de alquilo. Como otro ejemplo, los compuestos de la presente invención que comprenden grupos hidroxilo libres se pueden derivar como profármacos mediante la conversión del grupo hidroxilo en un grupo, tal como, pero sin limitación, un grupo éster de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, o fosforiloximetiloxicarbonilo, tal como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,

115. Los profármacos de carbamato de los grupos hidroxilo y amino también están incluidos, como profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxilo. También se comprende derivatización de los grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi)metil y (aciloxi)etilo, donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitación, funciones éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácidos descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Ejemplos más específicos incluyen la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo, tal como un alcanoil(C1-C6)oximetilo, 1-(alcanoil(C1-C6)oxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoil(C1C6)oxi)etilo, alcoxi (C1-C6)carboniloximetilo, N-alcoxi(C1-C6)carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo (C1-C6), aaminoalcanoilo(C1-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(Oalquil(C1-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).

[0121] Las aminas libres de los compuestos de fórmula I también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas

: o fosfonamidas. Todos estos grupos pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin limitación, grupos éter, amina y ácido carboxílico. Por ejemplo, se pueden formar un profármaco mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo, tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR’-carbonilo, donde R y R’ son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo(C3-C7), o bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilonatural o un aaminoacilo natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY donde Y es H, alquilo (C1-C6) o bencilo, -C(OY0)Y1, donde Y0 es alquilo(C1-C4) y Y1 es alquilo(C1-C6), carboxialquilo(C1-C6), aminoalquilo(C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquil(C1C6)aminoalquilo, o -C(Y2)Y3, donde Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N- o di-N,N-alquil(C1-C6)amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.

H.: Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al.

[0122] Para ejemplos adicionales de derivados de profármacos, véase, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, edited by

(Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al.. Journal of Pharmaceutical Sciences,

77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al.. Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada uno incorporado en la presente por referencia.

[0123] Alternativamente o adicionalmente, el compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos grupos funcionales y, por consiguiente, pueden reaccionar con cualquiera de un conjunto de bases o ácidos inorgánicos u orgánicos para formar una sal. Entre los ejemplos de sales se incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, incluyendo dichas sales, pero sin limitación, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos. Dado que un único compuesto de la presente invención puede incluir más de un grupo ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o trisales en un único compuesto.

[0124] En un ejemplo, en el caso en que el compuesto presente propiedades básicas, la sal deseada se puede preparar mediante cualquier método disponible en la técnica, por ejemplo, mediante el tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfahidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámicao, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico ácido etanosulfónico, o similares.

[0125] En otro ejemplo, en el caso en que el compuesto presente propiedades ácidas, la sal deseada se puede preparar mediante cualquier método conocido por un experto en la materia, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Ejemplos de sales inorgánicas incluyen las formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Ejemplos de sales de bases orgánicas para utilizar incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina, y sales similares. Otras sales de grupos ácidos pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más sales formadas con aminoácidos básicos, tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.

[0126] En ciertas realizaciones, la sal es una “sal farmacéuticamente aceptable” que, a menos que se indique lo contrario, incluye sales que mantienen la eficacia biológica del correspondiente ácido o base libre del compuesto especificado y no son biológicamente, o de otro modo, no deseables.

[0127] Los compuestos de formula I también incluyen otras sales de dichos compuestos que no necesariamente son sales farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles como intermedios para la preparación y/o purificación de compuestos de fórmula I y/o para la separación de enantiómeros de compuestos de fórmula I.

[0128] La presente invención también comprende compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los mencionados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa hallado normalmente en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento concreto especificado se contemplan en el alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos de ejemplo que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución en tejidos de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H) puede aportar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidas). Los isótopos que emiten positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F, son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar en general mediante los siguientes procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes de la presente invención, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado no isotópicamente.

METABOLITOS DE COMPUESTOS DE FÓRMULA I

[0129] Se describen los productos metabólicos in vivo de la fórmula I descrita aquí. Un “metabolito” es un producto

5 farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o sal del mismo. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, división enzimática, y similares, del compuesto administrado. Por consiguiente, la presente invención describe metabolitos de compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) con un mamífero durante

10 un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabolito del mismo.

[0130] Los metabolitos se identifican, por ejemplo, preparando un isótopo radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto de fórmula (I), administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal, tal como rata, ratón, cobaya, mono o a un humano, permitiendo un tiempo 15 suficiente para que tenga lugar el metabolismo (habitualmente aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente, ya que están marcados (otros se aíslan mediante la utilización de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolitos se determinan mediante un análisis por MS, LC/MS

o RMN. En general, el análisis de metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios de metabolismo de

20 fármacos convencionales conocidos en la técnica. Los metabolitos, siempre que no se hallen in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de fórmula (I).

SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE FÓRMULA I

25 [0131] Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los conocidos en el sector químico, particularmente a la vista de la descripción aquí contenida. Los materiales de partida en general están disponibles de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, preparados mediante métodos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic

30 Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo suplementos).

[0132] Los compuestos de fórmula I se pueden preparar individualmente o como bibliotecas de compuestos que comprenden por lo menos 2, por ejemplo, 5 a 1000 compuestos, o 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de 35 compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante una estrategia combinatoria de “separación y mezcla” o mediante múltiples síntesis en paralelo utilizando química de fase en solución o fase sólida, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. De este modo, según un aspecto adicional de la presente invención, se da a conocer una biblioteca de compuestos que comprenden por lo menos 2 compuestos de fórmula I,

o sales de los mismos.

40 [0133] Para fines ilustrativos, los esquemas 1 a 15 muestran métodos generales para preparar los compuestos de la presente invención, así como intermedios claves. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplo siguiente. Los expertos en la materia entenderán que se pueden utilizar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque materiales de partida y reactivos

45 específicos se representan en los esquemas y describen a continuación, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación se pueden modificar adicionalmente a la vista de la memoria utilizando química convencional conocida por los expertos en la materia.

[0134] El esquema 1 muestra un método de reparación del compuesto 11 de fórmula I, en el que R2 y R3 sn hidrógeno y R1 es metilo. Según el esquema 1, el intermedio 3 se puede preparar mediante la brotación de (+)pulegona 1 para proporcionar el dibromuro 2, seguido del tratamiento del dibromuro 2 con una base, tal como etóxido de sodio. La división oxidativa (por ejemplo, ozonólisis a aproximadamente -80°C a -50 °C) del pulegenato 3 45 produce el cetoéster 4. El anillo de pirimidina 6 se construye mediante la reacción del cetoéster 4 con tiourea en presencia de base, tal como KOH. El grupo mercapto en la posición 2 del compuesto 6 se elimina mediante la reducción (por ejemplo, Ni Raney en amoniaco) para producir el compuesto 7. Alternativamente, el cetoéster 4 se puede conveertir en la misma hidroxipirimidina 7 mediante el tratamiento con (por ejemplo, un sinton amoniaco, tal como NH4OAc, seguido de formación de pirimidina utilizando, por ejemplo, formiato de amonio en presencia de formamida de 50°C a 250°C y/o a presión elevada y/o con la ayuda de microondas. La activación de la hidroxipirimidina 7 (por ejemplo, POCl3) proporciona la 4-cloropirimidina 8. Los compuestos de fórmula 10 se pueden sintetizar mediante el acoplamiento de la cloropirimidina 8 con espiroindolinas opcionalmente sustituidas de fórmula 9, donde Pg es un grupo protector de amina (por ejemplo, Boc, Cbz o grupo bencilo) a través de reacciones mediadas por metal, habitualmente utilizando un catalizador de Pd, tal como Pd(OAc)2, un ligando de fosfina, tal 55 como Xantfos (9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)santeño disponible en Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA), una base, tal como Cs2CO3, en un disolvente orgánico, tal como tolueno o THF a una temperatura entre aproximadamente 25°C y 120°C. El grupo protector de amina en 10 se puede eliminar utilizando procedimientos convencionales para producir la amina libre. La adición y la eliminación de numerosos grupos protectores se describen en T.W. Greene y G.M. Wults in Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991. Por ejemplo, el grupo protector Boc se puede eliminar mediante el tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico en presencia de un disolvente inerte, tal como diclorometano o metanol. La eliminación del grupo Cbz se puede llevar a cabo mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio o mediante hidrogenación por transferencia. El grupo bencilo se puede eliminar mediante hidrogenación catalítica, hidrogenación de transferencia o mediante el tratamiento con 65 cloroformiato de 1.cloroetilo. Después de la desprotección, las aminas no protegidas se pueden funcionalizar opcionalmente (por ejemplo, alquilación o afinación reductora para introducir nuevos sustituyentes) para producir el

compuesto final 11. Si es necesario, estos análogos se pueden someter entonces a técnicas de separación para producir los enantiómeros individuales.

15 [0135] El esquema 2 muestra un método de preparación del compuesto 15, opcionalmente sustituido con varios grupos R1. Según el esquema 2, la aminación del compuesto 12 utilizando sinton de amoniaco (por ejemplo, NH4OAc) produce el compuesto 13. La formación de pirimidina utilizando, por ejemplo, formiato de amonio en presencia de formamida a aproximadamente 50° a 250° C y/o a presión elevada y/o con la ayuda de microondas

20 produce la undiad bicíclica 14. La activación del compuesto 14 utilizando, por ejemplo, POCl3 o SOCl2 produce la pirmidina activada 15.

35: [0136] El esquema 3 muestra un método alternativo de preparación del compuesto 15, sustituido opcionalmente con varios grupos R1. Según el esquema 3, el anillo de pirimidina se construye mediante la reacción del cetoéster 12 con

tiourea en presencia de una base, tal como KOH. El grupo mercato en la posición 2 del compuesto 16 se elimina

mediante la reducción (por ejemplo, Ni Raney en amoniaco) para producir 14. La activación del compuesto 14

utilizando, por ejemplo, POCl3 or SOCl2 produce la pirmidina activada 15.

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[0137] El esquema 4 ilustra un método para preparar los compuestos 21a y 21b. Según el esquema 4, la oxidación de la 4-halopirimidina 15 con un agente oxidante, tal como m-CPBA (ácido meta-cloroperbenzoico), Oxone® (E. I. du Pont de Nemours and Company), o peróxido de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente en un disolvente, por ejemplo, DCM o cloroformo, proporciona el N-óxido

16. El tratamiento de 16 con un agente acilante, tal como anhídrido acético y seguido de calentamiento (aproximadamente 40°C a 200°C) provoca la redistrib ución para producir ésteres 17 (R = Me si se utiliza anhídrido acético). La reacción de acoplamiento catalizada por metal entre 17 y espiroindolinas 9 conduce al compuesto 18. La hidrólisis del éster utilizando una base acuosa, tal como NaOH o LiOH, a aproximadamente 0°C a 80°C pr oduce el

55 alcohol 19. El compuesto 19 a continuación se: 1) somete a separación (por ejemplo, cromatografía con una fase estacionaria quiral o aquiral); 2) funcionaliza (por ejemplo, acilación con cloruro de 4-nitrobenzoilo) para facilitar la separación, se separa (por ejemplo, cromatografía o recristalización) y a continuación se hidroliza tras el tratamiento con una base, tal como hidróxido de litio en una mezcla de disolvente acuoso/orgánico a aproximadamente 0°C a 80°C; o 3) se oxida (por ejemplo, condiciones de Swe rn, MnO4 o complejo de piridina-SO3, véase Larock’s Comprehensive Organic Transformations, por ejemplo de la oxidación de alcoholes a cetonas), seguido de una reducción asimétrica (por ejemplo, un catalizador quiral catalítico en presencia de hidrógeno, el catalizador CoreyBakshi-Shibata ("catalizador CBS") o un agente reductor de borohidruro en presencia de un ligando quiral). Todas las alternativas proporcionan una ruta en los diastereómeros separados 20a y 20b, donde R2 es hidroxilo.

65 [0138] La eliminación del grupo protector seguido de la funcionalización opcional adicional produce los compuestos 21a y 21 b.

55 [0139] El esquema 5 muestra un método alternativo de preparación de compuestos 21a y 21b. Según el esquema 5, la hidrólisis del compuesto 17 (preparado según el método del esquema 4) utilizando una base acuosa, tal como NaOH o LiOH, a aproximadamente 0°C a 80 °C produce alcoholes secundarios 22. A continuación, el compuesto 22 se funcionaliza (por ejemplo, cloruro de 4-nitrobenzoilo o cloruro de 4-bromobenzoilo en presencia de NEt3 a aproximadamente -20 °C a 50°C) y se separa (por eje mplo, cromatografía o recristalización) para proporcionar una

60 ruta a los diastereómeros protegidos separados 23a y 23b. A continuación, 23a y 23b se pueden transformar en los compuestos finales 21a y 21b, respectivamente, mediante una secuencia de acoplamiento catalizado por metal, hidrólisis de éster, eliminación del grupo protector de amina y la funcionalización opcional adicional de las aminas libres no protegidas.

fórmula I, permitiendo la entrada en los grupos R2 y R3 alternados. Por ejemplo, el alcohol 25 se puede convertir en un grupo fluoro 26 mediante el tratamiento con un agente fluorante, tal como DAST (dietilaminosulfutrifluoruro). Alternativamente, el alcohol 25 se puede alquilar (por ejemplo, un agente mutilante, tal como Mel y una base fuerte,

45 tal como NaH) para producir el análogo de metoxi 27 (R3 = H). Alternativamente, 25 se puede oxidar (por ejemplo, condiciones Swern, MnO4 o complejo piridina-SO3) para proporcionar la cetona 28, que a su vez se podría tratar con un agente fluorante, tal como DAST o Deoxo-Fluor™ (Air Products), en un disolvente, tal como DCM o cloroformo, para producir el análogo de gem-difluoruro 29. Esta cetona se podría tratar con un nucleófilo organometálico, por ejemplo, MeMgBr o MeLi, para generar el alcohol terciario 30.

[0141] El esquema 7 muestra un método de preparación del compuesto 40. Según el esquema 7, la imina 36 se

puede sintetizar mediante la reacción de un aldehído N-protegido 34 y una fenilhidrazina sustituida 35 en presencia

de un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacático) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, o 50 tolueno) a aproximadamente 20°C a 120°C. El aldehído 34 se puede adquirir comercialmente o producir mediante

métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el aldehído 34 se puede sintetizar a partir de la cetona 31 mediante la

reacción con cloruro de metoximetil(trifenil)fosfonio o bromuro de metoximetil(trifenil)fosfonio en presencia de una

base (por ejemplo, KOBut o NaN(SiMe3)2), seguido de la hidrólisis ácida del intermedio resultante 33. El compuesto

33 también puede someterse a la reacción con fenilhidrazina 35 e hidrolizarse para formar el aldehído 34 in situ bajo 55 la condición de reacción ácida. La reducción de la imina 36 utilizando un agente reductor (por ejemplo, borohidruro

de sodio, triacetoxi borohidruro de sodio, o trietilsilano) produce la indolina 37. La reacción de acoplamiento

catalizada por metal entre 37 y cloropirimidina 38, donde Pg’ es un grupo protector de hidroxilo (por ejemplo, un

éster) conduce al compuesto 39. La eliminación de los grupos protectores seguido de la funcionalización final de la

amina libre desprotegida (por ejemplo, alquilación o afinación reductora introducen nuevos sustituyentes) produce 60 los compuesos finales 40. Estos análogos se pueden someter entonces a las técnicas de separación para producir

los diastereómeros individuales.

[0142] El esquema 8 ilustra un método para la preparación de los compuestos 44. El intermedio 41 donde X es Br o I se puede preparar mediante los métodos descritos anteriormente, 41 puede reaccionar con varios componentes de acoplamiento 42 a través de reacciones mediandas por metal para producir el producto 43. Por ejemplo, los

25 compuestos que portan un sustituyente unido a N se puede preparar mediante un acoplamiento mediado por Pd o Cu entre el intermedio 41 y las aminas (Buchwald et al. (2000), J Org. Chem., 65, 1144; Hartwig et al. (1998) Angew. Chem..Int. Ed. Eng. 37, 2046). Los compuestos que portan un sustituyente alquilo o arilo se pueden preparar mediante el acoplamiento de Suzuki (Miyaura, N. Suzuki A. (1995), Chem. Rev. 95, 2457; Org. React. (1997), 50, 1) entre los intermedios 41 y 42, donde Y es un ácido borónico o un éster borónico, en presencia de una base (por

30 ejemplo, Na2CO3 y Et3N), una especia de Pd (0) catalítico (por ejemplo, Pd(PPH3)4, Pd(PPH3)2Cl2, Pd2(dba)3 y Pd(OAc)2) y un ligando, por ejemplo PPH3 y AsPH3. Alternativamente, las indolinas 43 sustituidas por alquilo o arilo también se pueden preparar mediante los acoplamientos de Nigeshi o Kumada entre 41 y 42, donde Y-R’ es un reactivo de organizinc, en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(PPH3)4) o Ni (por ejemplo Ni(acac)2). Alternativamente, los compuestos sustituidos con alquilo y arilo 43 también se pueden preparar mediante el

35 acoplamiento de Stille entre 41 y 42, donde Y-R’ es un reactivoorganoestanano, en presencia de un catalizador de Pd. Los compuestos que portan un sustituyente unido a O o S se pueden preparar mediante las reacciones entre el itnermedio 41 y alcoholes o tioles en presencia de una base (por ejemplo, Cs2CO3) y un catalizador de Cu (por ejemplo, CuCl, CuI, o similar) bajo las condiciones de acoplamiento de Ullman modificadas (Wolter, M. et. al. Org. Lett. 2002, 4, 973-976). La eliminación de los grupos protectores seguido de la funcionalización final de la amina

40 libre desprotegida (por ejemplo, alquilación o afinación reductora para introducir nuevos sutituyentes) produce los compuestos finales 44. Estos análogos se pueden someter entonces a técnicas separación para producir los diastereómeros individuales.

45 [0143] El esquema 9 ilustra un método para preparer compuestos 47. Los compuestos con un grupo CN en el anillo fenílico se pueden preparar mediante un acoplamiento mediado por Pd o Cu entre 41 y una fuente de ciano, tal como cianuro de zinc. El grupo CN en el producto resultante 45 se puede reducir posteriormente a una amina primaria mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, hidrogenación catalítica en presencia de Ni Raney

o Pd/C, hidruro de litio y aluminio o hidruros o alcoxihidruros similares, complejo de borohidruro de sodio/CoCl2 y

50 similares). La amina resultante se puede funcionalizar opcionalmente (por ejemplo, alquilación, afinación reductora o acilación para introducir nuevos sustituyentes) para producir el compuesto 46. La eliminación de grupos protectores seguida por la funcionalización final de la amina libre desprotegida produce los compuestos finales 47. Estos análogos se pueden someter a continuación a técnicas de separación para producir los diastereómeros individuales.

[0144] El esquema 10 muestra un método de preparación del compuesto 55. Según el esquema 10, la ciclación de

30 2-oxoindolina-4-carbonitrilo (48) con el compuesto 49 donde Pg1 es un grupo protector de amina y X es Cl o Br, se puede llevar a cabo en presencia de una base (por ejemplo, NaN(SiMe3)2) en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF) de 20° hasta 120 °C para producir el compuesto 50. La reducción de la lactama y el grupo CN en el compuesto 50 utilizando un agente reductor (por ejemplo, borano, hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2metoxietoxi)aluminio, o hidruros o alcoxihidruros similares) produce la amina primaria 51, que se puede proteger con

35 un grupo protector de amina para producir el compuesto 52. En una realización, Pg1 y Pg2 son diferentes grupos protectors de amina con condiciones de eliminación que se excluyen mutuamente (por ejemplo, Pg1 es Bn y Pg2 es Boc, véase, por ejemplo, ’Protective Groups in Organic Synthesis’ por Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 7). La reacción de acoplamiento catalizada por metal entre 52 y cloropirimidina 38 donde Pg’ es un grupo protector de hidroxilo (por ejemplo, un éster) conduce al compuesto 53, que se puede tratar con un reactivo de

40 cloración (por ejemplo, N-clorosuccinimida) para producir el compuesto 54. La eliminación secuencial de los grupos protectores seguido de la funcionalización opcional de las aminas libres no protegidas independientemente (por ejemplo, alquilación, afinación reductora o acilación para introducie nuevos sustituyentes) produce los compuestos finales 55.

30 35 40: [0145] El esquema 11 muestra una síntesis alternativa del compuesto 55. Según el esquema 11, el nitrógeno de indolita en el compuesto 56 se protege mediante el grupo Boc para producir el compuesto 57, que se puede tratar con un reactivo de cloración (por ejemplo, N-clorosuccinimida) para producir el compuesto 58. La eliminación de los grupos que protegen con Boc utilizando HCl en dioxanos seguido de protección selectiva de la amina primaria por Boc produce el compuesto 59. El compuesto 60 se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento catalizada por metal entre 59 y cloropirimidina 38 donde, por ejemplo, Pg’ es un grupo protector de hidroxilo (tal como un éster). La eliminación secuencial de grupos protectores seguida de la funcionalización funcional de las aminas libres desprotegidas independientemente (por ejemplo, alquilación, afinación reductora o acilación para introducir nuevos sustituyentes) produce los compuestos finales 55.

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[0146] El esquema 12 muestra un método de preparación del compuesto 71. Según el esquema 12, el derivado de tetrahidro--carbolina 62 se puede producir mediante la condensación de Pictet-Spengler entre el triptófano 45 sustituido 61 y formaldehído. El tratamiento de 62 con N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida producto el producto 63 redistribuido. Un procedimiento de ejemplo se describe en Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5(10), 19791992. El grupo amino en el compuesto 63 se protégé para producir el compuesto 64. La hidrólisis del éster seguido del acoplamiento de amida del ácido resultante con N,O-dimetilhidroxilamina produce la amida 66. El compuesto 66 puede reaccionar con un reactivo organometálico (por ejemplo, un reactivo de Grignard o un reactivo de litio) para 50 producir la cetona 68. La reducción simultánea de la lactama y la cetona utilizando un agente reductor (por ejemplo, borohidruro de sodio/I2, borano, hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio, o hidruros o alcoxihidruros similares) produce el alcohol 69. La reacción de acoplamiento catalizada por metal entre 69 y la cloropirimidina 38 donde Pg’ es un grupo protector de hidroxilo (por ejemplo, un éster) conduce al compuesto 70. La eliminación de los grupos protectores seguido de la funcionalización final de la amina libre desprotegida produce los

55 compuestos finales 71.

[0147] El esquema 13 muestra un método de preparación del compuesto 80. Según el esquema 13, la imina 74 se

puede sintetizar mediante la condensación entre la triptamina sustituida 72 y benzaldehído 73 en presencia de un

reactivo deshidratante (por ejemplo, tamices moleculares). El tratamiento de 74 con cloro (-)-diisopinocanfenilborano, 35 (-)-IpC2BCl, en un disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano) produce el compuesto 76 como una mezcla de

dos diastereómeros, que se pueden separar mediante técnicas de separación conocidas, tales como cromatografía.

Un proceso de ejemplo se describe en Heterocycles 1992, 33(2), 801-811. El grupo amino en el compuesto 76 se

protege para producir el compuesto 77. La reacción de acoplamiento catalizada por metal entre 77 y la

cloropirimidina 78 conduce al compuesto 79. La eliminación de los grupos protectores seguido de la funcionalización 40 final de la amina libre desprotegida (por ejemplo, alquilación o aminación reductora para introducir nuevos

sustituyentes) produce los compuestos finales 80.

[0148] El esquema 14 muestra un método de preparación del compuesto 87. Según el esquema 14, la 1,2,3,4tetrahidro--carbolina 82 se puede sintetizar mediante la condensación de Pictet-Spengler de la triptamina sustituida 50 81 con formaldehído. Alternativamente, la triptamina 81 puede reaccionar en primer lugar con ácido glioxílico para producir un intermedio de ácido 1-carboxílico, que a continuación se descarboxila mediante el tratamiento con un ácido (por ejemplo, HCl concentrado) para producir el compuesto 82. Un procedimiento de ejemplo se describe en Organic Syntheses, 1971, 51, 136. El grupo amino en el compuesto 82 se protege con un grupo protector de amina (por ejemplo, Boc) para producir el compuesto 83. El tratamiento de 83 con N-bromosuccinimida o N

55 clorosuccinimida produce el producto 84 redistribuido. La reducción de la lactama utilizando un agente reductor (por ejemplo, borano, NaBH4/I2, hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio, o hidruros o alcoxihidruros similares) produce el intermedio 85, que se puede convertir en el compuesto final 87 por una secuencia de reacción de acoplamiento catalizado por metal, desprotección y funcionalización opcional de la amina libre desprotegida.

45 [0149] El esquema 15 muestra un método de preparación del compuesto 95. Según el esquema 15, la amida 90 se puede sintetizar mediante la reacción entre el éster 88 y una anilina sustituida por un orto-halógeno (por ejemplo, Br

o I) 89 en presencia de trimetilaluminio. La ciclación se lleva a cabo bajo condiciones Heck en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(OAc)2 o Pd2dba3), un ligando fosfina, tal como trifenilfosfina o un aditivo (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio), una base, tal como Et3N, en un disolvente orgánico, tal como DMF a temperatura entre aproximadamente 25°C y 120°C para producir la olefina 91, que se reduce (por ejemplo, mediante hidrogenación o hidrogenación por transferencia) para producir el compuesto 92. La reducción de la lactama utilizando un agente reductor (por ejemplo, borano, NaBH4/I2, hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2metoxietoxi)aluminio, o hidruros o alcoxihidruros similares) produce el intermedio 93. La reacción de acoplamiento

55 catalizada por metal entre 93 y cloropirimidina 78 conduce al compuesto 94.La eliminación de grupos protectores seguido de la funcionalización final de la amina libre desprotegida (por ejemplo, alquilación o aminación reductora para introducir nuevos sustituyentes) produce los compuestos finales 95.

MÉTODOS DE SEPARACIÓN

[0150] En cualquiera de los métodos sintéticos para la preparación del compuesto de fórmula I, puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas habituales en el sector. Normalmente dichas separaciones implican la extracción multifase, la cristalización a partir de un 65 disolvente o mezcla de disolventes, la destilación, la sublimación o la cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier conjunto de métodos, que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño;

intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía líquida a alta, media y baja presión; analítica a escala pequeña; de lecho en movimiento simulado (“SMB”) y cromatografía en capa fina o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía de capa fina y flash a pequeña escala.

[0151] Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla de reacción con un reactivo seleccionado para unirse o, de otro modo, poderse separar de un producto deseado, material de partida no reaccionado,, reacción por producto, o similares. Dichos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión, tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos, tales como éteres corona, reactivos de extracción líquido/líquido ("LIX"), o similares.

[0152] La selección de métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, l punto de ebullición y el peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medio ácido y básico en extracción multifase, y similares.

[0153] Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, tales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral, tal como un alcohol o cloruro de ácido de Mosher quiral), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, hidrolizando) de los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros se pueden separar mediante la utilización de una columna de HPLC quiral conocida por un experto en la materia. La cristalización es otro método de ejemplo para separar enantiómeros. En otra realización, los compuestos de fórmula I pueden incluir atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos), que se pueden separar utilizando, por ejemplo, métodos croamtográficos de separación.

[0154] Se puede obtener un único estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero mediante la separación de la mezcla racémica utilizando un método, tal como la formación de diastereómeros utilizando agentes de separación ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método conocido por un experto en la materia, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos,

(2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos derivatizantes quirales, separación de los diastereómeros y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Véase: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

[0155] Bajo el método (1), las sales diastereoméricas se pueden formar mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil--feniletilamina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que tiene una función ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se pueden inducir la separación de sales diastereoméricas mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico puede dar lugar a la formación de las sales diastereoméricas.

[0156] Alternativamente, mediante el método (2), el sustrato a separar se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar una pareja diastereomérica (E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar mediante la reacción de compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de metilo, seguido de la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para producir en enantiómero puro o enriquecido. Un método de determinación de pureza óptica implica producir ésteres quirales, tales como éster de mentilo, por ejemplo, (-)cloroformiato de mentilo en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a(trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro 1H RMN por la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía normal y de fase inversa siguiendo los métodos de separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Mediante el método (3), se puede separar una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Cromatografía" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como la rotación óptica y el dicroismo circular.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO CON COMPUESTOS DE FÓRMULA I

[0157] En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad o patología susceptible a la inhibición de la actividad de una proteína quinasa Akt en un paciente.

[0158] En una realización, la quinasa Akt es quinasa Akt-1, Akt-2 o Akt-3.

[0159] En una realización, la quinasa Akt es cualquier combinación de las tres quinasas Akt-1, Akt-2 y Akt-3.

[0160] En otra realización, la quinasa Akt es cualquier combinación de Akt-1 y una de las quinasas Akt-2 y Akt-3. Alternativamente, la quinasa Akt es una combinación de las quinasas Akt-2 y Akt-3.

[0161] Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como agenten profilácticon o terapéuticon para tratar enfermedades, trastornos o patologías mediadas por la modulación o la regulación de proteína quinasas AKT, tirosina quinasas, serina/treonina quinasas adicionales, y/o quinasas de especificidad dual. Las patologías mediadas por proteína quinasas Akt que se pueden tratar según lo métodos de la presente invención incluyen, sin limitación, enfermedades y trastornos inflamatorios, cardiovasculares hiperproliferativos, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos.

[0162] En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad o patología hiperproliferativa. En una realización, la enfermedad o patología hiperproliferativa es cáncer. En otra realización, la enfermedad o patología es un sarcoma. En otra realización, la enfermedad o patología es un carcinoma. En otra realización, la enfermedad o patología es carcinoma de célula escamosa. En otra realización, la enfermedad o patología es un adenoma o adenocarcinoma.

[0163] En una realización, la enfermedad o patología hiperproliferativa incluye, pero sin limitación, cánceres de las siguientes categorías: (1) cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; (2) pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquial), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, de pulmón de célula no pequeña, de pulmón de célula pequeña; (3) gastrointestinal: esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); (4) tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); (5) hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumores de células gigantes malignas, osteocrondroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; (7) sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multifonn. oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); (8) ginecológico: útero (carcinoma de endometrio), cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); (9) hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, enfermedad de no Hodgkin [linfoma maligno]; (10) piel: melanoma avanzado, melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevus displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; (11) glándulas adrenales: neuroblastoma; (12) mama: mama metastásica; adenocarcinoma de mama; (13) Colon; (14) cavidad oral; (15) leucemia de células pilosas; (16) cabeza y cuello; (17) y otros que incluyen enfermedad metastásica refractaria, sarcoma de Kaposi; síndrome de Bannayan-Zonana; y enfermedad de Cowden

o enfermedad de Lhermitte-Duclos, entre otros tipos de trastornos hiperproliferativos.

[0164] Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar enfermedades y patologías, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Chron, angiofibroma, enfermedades oculares (por ejemplo, vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración

macular, etc.), esclerosis múltiple, obesidad, enfermedad de Alzheimer, restenosis, enfermedades autoinmunes, alergia, asma, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto de vena, estenosis perianastomásica de injerto protésico, hiperplasia de próstata, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, inhibición de daño neurológico debido a la reparación de tejido, formación de tejido cicatrizante (y puede ayudar en la curación de heridas), esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, infecciones, particularmente infecciones bacterianas, virales, retrovirales o parásitas (mediante el incremento de la apoptosis), enfermedad pulmonar, neoplasma, enfermedad de Parkinson, rechazo de transplante (como inmunosupresor), choque séptico, etc.

[0165] Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención da a conocer compuestos de fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento de enfermedades o patologías médicas en un mamífero mediadas por proteína quinasas AKT.

[0166] La frase “cantidad eficaz” significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, patología o trastorno concreto mediada por la actividad de una o más proteína quinasas AKT, tirosina quinasas, serina/treonina quinasas adicionales, y/o quinasas de especificidad dual, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, patología o trastorno concreto, o (iii) evitar o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, patología o trastorno concreto aquí descrito. En el caso del cáncer, una cantidad eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierto grado,el crecimiento del tumor; y/o aliviar, en cierto grado, uno o más síntomas asociados con el cáncer. Siempre que el fármaco pueda evitar el crecimiento y/o eliminar células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y/o determinar la velocidad de respuesta (RR).

[0167] La cantidad de un compuesto de fórmula I que corresponderá con dicha cantidad variará dependiendo de factores, tales como el compuesto particular, la patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del mamífero con necesidad de tratamiento, pero que, sin embargo, se puede determinar de manera rutinaria por un experto en la materia.

[0168] "Tratar" pretende significar por lo menos la mitigación de una condición patológica en un mamífero, tal como un humano, que está afectado, por lo menos en parte, por la actividad de una o más proteína quinasas AKT, tirosina quinasas, serina/treonina quinasas adicionales, y/o quinasas de especificidad dual. Los términos “tratar” y “tratamiento” se refieren al tratamiento terapéutico y a medidas profilácticas o preventivas, en que el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado. Para los objetivos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, el alivio de los síntomas, la disminución del grado de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliamiento del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. “Tratamiento” también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no recibe tratamiento. Los que tienen necesidad del tratamiento incluyen los que ya presentan la patología o el trastorno, así como aquellos que están predispuestos a tener la condición patológica, pero que aún no han sido diagnosticados que la tienen; modular y/o inhibir la condición patológica. Los términos “tratar” o “tratamiento” comprenden tanto el tratamiento preventivo, es decir profiláctico, como paliativo.

[0169] Tal como se utiliza en el presente documento, el término “paciente” incluye todos los mamíferos. El término “mamífero” se refiere a un animal se sangre caliente que tiene o presenta el riesgo de desarrollar una enfermedad aquí descrita e incluye, pero sin limitación, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, incluyendo humanos

[0170] La presente invención también da a conocer compuestos de fórmula I para utilizar en el tratamiento de patologías mediadas por proteína quinasas Akt.

[0171] Un aspecto adicional de la presente invención es la utilización de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para terapia, tal como para el tratamiento o prevención de patologías mediadas por proteína quinasas Akt.

TERAPIA DE COMBINACIÓN

[0172] Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más fármacos adicionales, tales como los descritos a continuación. La dosis del segundo fármaco se puede seleccionar en base a una dosis clínicamente empleada. La proporción del compuesto de la presente invención y el segundo fármaco se pueden determinar según el sujeto de administración, la ruta de administración, la enfermedad diana, la condición clínica, la combinación, y otros factores. En los casos en que el sujeto de administración es un humano, por ejemplo,

el segundo fármaco se pude utilizar en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención.

[0173] En una realización, el segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación presenta actividades complementarias en relación al compuesto de fórmula I, de manera que no se afectan de manera adversa entre sí. Dichos fármacos pueden estar presentes en combinación en cantidades que son eficaces para el objetivo pretendido. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fómrula I en combinación con un segundo fármaco, tal como el descrito aquí.

[0174] Un compuesto de fórmula I y el fármaco o fármacos farmacéuticamente activo adicionales se pueden administrar juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede tener lugar de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Dicha administración secuencial puede estar próxima en el tiempo o remota en el tiempo. Las cantidades del compuesto de la presente invención y el segundo fármaco o fármacos y los puntos de tiempo relativos de la administración se seleccionarán a efectos de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.

[0175] La terapia de combinación puede proporcionar “sinergia” y resultar “sinérgica”, es decir, el efecto conseguido cuando se utilizan juntos los principios activos es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado. Un efecto sinérgico se puede conseguir cuando los principios activos: (1) se coformulan y administran o liberan de forma simultánea en una formulación de dosificación unitaria combinada; (2) se liberan como formulaciones separada con alternancia o en paralelo; o (3) mediante alguna otra pauta. Cuando se liberan en una terapia de alternancia, el efecto sinérgico se puede conseguir cuando los compuestos se administran o liberan de manera secuencial, por ejemplo, mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra de manera secuencial una dosis eficaz de cada principio activo , es decir, en serie, mientras que en terapia de combinación, las dosis eficaces de dos o más principios activos se administran juntas.

[0176] Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos utilizados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional.

[0177] Entre los ejemplos de agentes quimioterapéuticos se incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozole (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinib (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatino (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracilo), Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), Irinotecan (CAMPTOSAR®, Pfizer) y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes alquilantes como tiopea y ciclofosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (especialmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina, pancratistatina, una sarcodictina, espongistatina, mostazas nitrogenadas como clorambucilo, clornafacina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato del óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos como los antibióticos de enedina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamma I y caliqueamicina omega II (Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfofonatos, como clodronato; una esperamicina; así como el cromóforo neocarzinostatina y cromóforos cromoproteínas de antibióticos de enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxoL-norleucina, doxorrubicina (AdriamycinTM), (morfolin-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolindoxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; ácido fólico relleno como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo, amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; maitansinoides como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona, ácido podofilínico; 2-etilhidrazida,

procarbazina; PSK®; complejo de polisacáridos (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina, dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida, tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (sin cremóforos), formulaciones de nanopartículas diseñadas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), y TAXOTERE® (docetaxel, Rhône-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucilo; GemzarTM (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina, NAVELBINETM (vinorelbina); novantrona; tenipósido, edatrexato, daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®), ibandronato; CPT-11, inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides como el ácido retinoico, y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

[0178] También se incluyen en la definición de “agente quimioterapéutico” (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas, como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMs), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa que regula la producción de estrógenos en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de nucleósido citosina de 1,3-dioxolano);

(iv) inhibidores de proteína quinasa; (v) inhibidores de lípido quinasa; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente los que inhiben la expresión de genes en mecanismos de señalización implicados en la proliferación celular aberrante, tal como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas, tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas, tales como vacunas para terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1, tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos, tales como bevacizumab (AVASTIN ®, Genentech); (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

[0179] También se incuyen en la definición de “agente quimioterapéutico” los anticuerpos terapéuticos, tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado del anticuerpo fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MILOTARG®, Wyeth).

[0180] Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los inhibidores de PI3K de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab.

RUTAS DE ADMINISTRACIÓN

[0181] Los compuestos de la presente invención se puede administrar mediante cualquier ruta conocida por un experto en la materia. Las rutas de ejemplo incluyen, pero sin limitación, oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Cuando el compuesto se administrar de forma oral, se puede formular como una pastilla, cápsula, comprimido, etc. con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra de forma parenteral, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamentre aceptable y en una forma inyectable de dosificación unitaria, tal como se detalla a continuación.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

[0182] A efectos de utilizar un compuesto de la presente invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo humanos, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Según este aspecto de la invención, se da a conocer una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, la

composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula I en asociación con un portador, adyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

[0183] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan, dosifican y administran de una manera, es decir, cantidades, concentraciones, pautas, evoluciones, vehículos y ruta de administración, consistentes con las buenas prácticas médicas. Entre los factores a considerar en este contexto se incluyen el trastorno particular a tratar, el mamífero particular a tratar, la condición clínica del paciente, la causa del trastorno, el sitio de liberación del agente, el método de administración, la pauta de administración, y otros factores conocidos por los profesionales médicos. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a administrar estará gobernada por dichas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno. El compuesto de la presente invención se formula habitualmente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para permitir la complacencia del paciente con el régimen prescrito.

[0184] En ciertas realizaciones, la composición para utilizar en el presente documento es estéril. En particular, las formulaciones a utilizar para la administración in vivo deben ser estériles. Dicha esterilización se consigue fácilmente, por ejemplo, mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. El compuesto normalmente se puede almacenar como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.

[0185] Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar para varias rutas y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención que tiene el grado de pureza deseado se puede mezclar opcionalmente con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16ª edición, Osol, A. Ed.), en forma de una formulación liofilizada, un polvo triturado, o una solución acuosa. La formulación se puede fabricar mediante la mezcla a temperatura ambiente y un pH determinado y en el grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables (por ejemplo, portadores que son no tóxicos a los receptores en las dosis y concentraciones empleadas). El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en tampón acetato a pH 5 es una realización de ejemplo. Las formulaciones se pueden preparar utilizando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia del fármaco general (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido) se disuelve en un disolvente, por ejemplo, agua o etanol, en presencia de uno o más excipientes.

[0186] El portador, diluyente o excipiente concreto utilizado dependerá de los medios y el objetivo para el cual se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente en base a disolventes reconocidos por los expertos en la materia como seguros (GRAS) para ser administrados a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para el receptor a las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones como el fosfato, el citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo el ácido ascórbico y la metionina; conservantes (tales como el cloruro de octadecildimetilbencil amonio, el cloruro de hexametonio; el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio; el alcohol fenólico, butílico o benzílico; los alquil parabenos tales como el metil o propil parabeno; el catecol; el resorcinol; el ciclohexanol; el 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como la albúmina sérica, la gelatina, o las inmunoglobulinas; los polímeros hidrofílicos tales como la polivinilpirrolidona; los aminoácidos como la glicina, la glutamina, la asparagina, la histidina, la arginina, o la lisina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos incluyendo la glucosa, la manosa, o las dextrinas; agentes quelantes tales como el EDTA; azúcares como la sacarosa, el manitol, la trehalosa o el sorbitol; contraiones formadores de sales tales como el sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de proteína-Zn); y/o tensoactivos no iónicos tales como TWEENTM, PLURONICSTM o el polietilenglicol (PEG). Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes estabilizantes, tensoactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, agentes deslizantes, ayudantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos por proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o que ayudan en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento). Los principios farmacéuticos activos pueden también encapsularse en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas coloidales de liberación de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. ed. (1980). Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o tensoactivos que resulta útil para la liberación de un fármaco (tal como el compuesto de fórmula I y, opcionalmente, un agente terapéutico adicional) a un mamífero. Los componentes del liposoma están dispuestos generalmente en una formación de bicapa, de manera similar a las membranas biológicas.

[0187] Se pueden preparar preparaciones de liberación controlada de compuestos de la presente invención. Entre los ejemplos de preparaciones de liberación controlada se incluyen matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrofóbicos que contienen un compuesto de fórmula I, cuyas matrices están en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberación controlada se incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), o poli(vinilalcohol)), poliláctidos (patente de Estados Unidos 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como el LUPRON DEPOTTM (microesferas inyectables compuestas de un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolide), y ácido poli-D-(-)3hidroxibutírico.

[0188] Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida utilizando los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución

o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1,3-butanodiol, o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden utilizar de manera convencional aceites fijados estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este objetivo, se puede utilizar aceite fijado blando que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden utilizar asimismo ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

[0189] Las formulaciones de ejemplo para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

[0190] En otra realización, las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I también pueden estar en una forma para utilización oral (por ejemplo, comprimidos, pastillas, cápsulas blandas o duras, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido).

[0191] Los excipientes farmacéuticamente aceptables de ejemplo para una formulación de comprimido incluyen, pero sin limitación, diluyentes inertes, tales como lactosa, carbonato sódico, fosfato cálcico o carbonato cálcico, agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes de unión, tales como almidón; agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden ser no recubiertas o recubiertas para modificar su disgregación y la posterior absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos conocidos en la técnica.

[0192] Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en que el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en que el principio activo está mezclado con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

[0193] Las suspensiones acuosas contienen en general el principio activo en forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

[0194] Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas mediante la suspensión del principio activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

[0195] Los polvos y gránulos dispersables para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen en general el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes se ejemplifican por los mencionados ya anteriormente. Excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes, también pueden estar presentes.

[0196] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes pueden ser, por ejemplo, gomas naturales, tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.

[0197] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un emoliente, conservante, agente aromatizante y/o colorante.

[0198] Las formulaciones en supositorio se pueden preparar mediante la mezcla del principio activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizadores que contienen, además del principio activo, dichos portadores conocidos en la técnica.

[0199] Las formulaciones tópicas, tales como cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener, en general, mediante la formulación de un principio activo con un vehículo o diluyente convencional aceptable tópicamente, utilizando procedimientos convencionales conocidos en el sector.

[0200] Las composiciones para la administración transdérmica pueden estar en forma de los parches transdérmicos de la piel que son conocidos por los expertos en la materia.

[0201] Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula de, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 500 micras (incluyendo tamaños de partícula en el intervalo entre 0,1 y 500 micras en incrementos de micras, tales como aproximadamente 0,5, 1, 30 micras, 35 micras, etc.) que se administran mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales o mediante inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones para la administración en aerosol o polvo seco se pueden preparar según métodos convencionales y se pueden liberar con otros agentes terapéuticos, tales como compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de trastornos descritos a continuación.

[0202] La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación se puede envasar de varias maneras dependiendo del método utilizado para la administración del fármaco. Por ejemplo, un artículo para distribución puede incluir un recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica. Los recipientes para utilizar incluyen aquellos que son conocidos por los expertos en la materia e incluyen materiales, tales como botellas (plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y similares. El recipiente puede incluir también un ensamblaje de seguridad para evitar el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente tiene depositado en el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir avisos apropiados. Las formulaciones también se pueden envasar en recipientes de dosis única o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyección inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyecciones extemporáneas se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, tal como se indica anteriormente en la presente invención, o una fracción de la misma, del principio activo.

[0203] La presente invención da a conocer también composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un principio activo definido anteriormente junto con un portador veterinario correspondiente. Los portadores veterinarios son materiales útiles para el objetivo de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que, de otro modo, son inertes o aceptables en el sector de veterinaria y son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por ruta parenteral, oral, o mediante cualquier otra ruta deseada.

[0204] La cantidad de un compuesto de la presente invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única necesariamente variará dependiendo del sujeto tratado, la gravedad del

trastorno o patología, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico. En una realización, se administra aproximadamente una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula I a un mamífero con necesidad del mismo. La administración en una realización tiene lugar en una cantidad entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día. En otra realización, la administración tiene lugar en una cantidad entre 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anterior pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden utilizar incluso dosis más grandes sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que dichas dosis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Para más información sobre las rutas de administración y las pautas de dosificación, véase el capítulo 25.3 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que se incorpora específicamente por referencia.

ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN

[0205] En otra realización de la presente invención, se da conocer un artículo de fabricación, o “kit”, que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente. En una realización, el kit comprende un recipiente que comprende una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Entre los recipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, blísters, etc. El recipiente puede estar formado de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener un compuesto de la presente invención o una formulación del mismo que es eficaz para el tratamiento de la patología y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un tapón penetrable por una aguja de inyección hipodérmica).

[0206] El kit puede comprender además una etiqueta o prospecto en o asociado con el recipiente. El término “prospecto” se utiliza para referirse a instrucciones incluidas normalmente en envases comerciales de productos terapéuticos, que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o avisos referentes a la utilización de dichos productos terapéuticos. En una realización, la etiqueta o prospecto indica que la composición que comprende un compuesto de la presente invención se puede utilizar para tratar un trastorno mediado, por ejemplo, por quinasa AKT. La etiqueta o prospecto también pueden indicar que la composición se puede utilizar para tratar otros trastornos.

[0207] En ciertas realizaciones, los kits se utilizan para la liberación de formas orales sólidas de un compuesto de la presente invención, tales como comprimidos o cápsulas. En una realización, un kit incluye un conjunto de dosis unitarias, en un ejemplo, cualquier número entre aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000. . Dichos kits pueden incluir una tarjeta que tiene las dosis orientadas en el orden del uso pretendido. Un ejemplo de dicho kit es un “paquete de blíster”. Los paquetes de blíster son conocidos en la industria del empaquetamiento y se utilizan ampliamente para envasar formas de dosificación unitaria farmacéuticas. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda para la memoria, por ejemplo, en forma de números, letras u otras marcas o con un calendario insertado, que designan los días en la pauta de tratamiento en que se pueden administrar las dosis.

[0208] Según otra realización, un kit comprende (a) un primer recipiente que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I contenido en el mismo; y (b) un segundo recipiente que comprende una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, en el que la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto útil para el tratamiento de un trastorno mediado por quinasa AKT. Alternativamente, o adicionalmente, el kit comprende además un tercer recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir también otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.

[0209] El kit puede comprender además directrices para la administración del compuesto de la presente invención y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y una segunda composición farmacéutica, el kit puede comprender además directrices para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente con necesidad de las mismas.

[0210] En ciertas otras realizaciones en las que el kit comprende una composición de la presente invención y un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas, tales como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido, aunque, las composiciones separadas también pueden contenerse en un recipiente único no dividido. En ciertas realizaciones, el kit comprende directrices para la administración de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a intervalos de dosificación diferentes, o cuando la titulación de los componentes individuales de la combinación es deseada por el profesional médico.

[0211] Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención da a conocer un kit para tratar un trastorno o enfermedad mediados por quinasa Akt, en el que dicho kit comprende a) una primera composición farmacéutica que

comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) instrucciones para el uso.

[0212] En ciertas realizaciones, el kit comprende además (c) una segunda composición farmacéutica, en el que la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediados por quinasa Akt. En cierta realización que comprende una segunda composición farmacéutica, el kit comprende además instrucciones para la administración simultánea, secuencial, o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente con necesidad de las mismas. En ciertas realizaciones, dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas están contenidas en recipientes separados. En otras realizaciones, dicha primera y segunda composiciones farmacéuticas están contenidas en el mismo recipiente.

[0213] Aunque los compuestos de fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para utilizar en mamíferos, también son útiles cuando se requieren para controlar proteína quinasas Akt, tirosina quinasas, serina/treonina quinasas adicionales, y/o quinasas de especificidad dual. De este modo, son útiles como estándares farmacológicos para utilizar en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.

[0214] La actividad del compuesto de la presente invención se puede analizar por las proteína quinasas Akt, tirosina quinasas, serina/treonina quinasas adicionales, y/o quinasas de especificidad dual in vitro, in vivo, o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen determinar la inhibición de la actividad quinasa. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a quinasas y se puede medir mediante radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, el aislamiento del complejo inhibidor/quinasa y la determinación de la cantidad de radiomarcador unido, o mediante el desarrollo de un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con radioligandos conocidos. Estos y otros ensayos in vitro y de cultivo celular son conocidos por los expertos en la materia.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS

Ensayo de quinasa AKT-1

[0215] La actividad de los compuestos descritos en la presente invención se pueden determinar mediante el siguiente ensayo de quinasas, que mide la fosforilación de un péptido marcado fluorescentemente por Akt-1 activa recombinante humana de longitud completa mediante polarización fluorescente utilizando un kit IMAP disponible comercialmente.

[0216] Los materiales de ensayos se obtienen de un kit IMAP AKT Assay Bulk Kit, producto #R8059, de Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Los materiales del kit incluyen un tampón de reacción IMAP (5x). Un tampón de reacción IMAP contenía 10 mM Tris-HCl, pH 7,2, 10 mM MgCl2, BSA al 0,1%, NaN3 al 0,05%. Normalmente se añade DTT hasta una concentración final de 1 mM inmediatamente antes de su uso. También se incluye tampón de unión IMAP (5x), y reactivo de unión IMAP. La solución de unión se prepara como una dilución 1:400 del reactivo de unión IMAP en un tampón de unión IMAP.

[0217] El sustrato Akt marcado con fluoresceína (Crosstide) tiene la secuencia (Fl)-GRPRTSSFAEG. Una solución madre de 20 mM está formada en 1x de tampón de reacción IMAP.

[0218] Las placas utilizadas incluyen un Costar 3657 (382 pocillos fabricados de polipropileno y que tiene una base en forma de V blanca) que se utiliza para la dilución del compuesto y para la preparación de la mezcla compuesto-ATP. La placa de ensayo es una Packard ProxiPlate™-384 F.

[0219] La Akt-1 utilizada está formada de Akt-1 recombinante humana de longitud completa que está activada con PDK1 y MAP quinasa 2.

[0220] Para realizar el ensayo, se preparan soluciones madre de compuestos a 10 mM en DMSO. Las soluciones madre y el compuesto de control se diluyen en serie 1:2 nueve veces en DMSO (10 μL de compuesto + 10 μL de DMSO) para dar serie de dilución de 50 veces sobre el intervalo de dosificación deseado. A continuación, se transfieren alícuotas de 2,1 μL de los compuestos en DMSO a una placa Costar 3657 que contenía 50 μL de ATP 10,4 μM en tampón de reacción IMAP (1x) que contenía DTT 1 mM. Después de mezclar con intensidad, se transfieren alícuotas de 2,5 μL a una placa ProxiPlate™-384 F.

[0221] El ensayo se inicia mediante la adición de alícuotas de 2,5 μL de una solución que contenía 200 nM de sustrato peptídico marcado con fluorescente y Akt-1 4 nM. La placa se centrífuga durante 1 minuto a 1000 g y se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detiene mediante la adición de 15 μL de solución de unión, se centrifuga de nuevo y se incuba durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente antes de leer en un contador Victor 1420 Multilabel HTS Counter configurado para medir la polarización de la fluorescencia.

[0222] Los compuestos de los ejemplos 1-66 se analizaron en el ensayo anterior y se halló que tenían una IC50 inferior a aproximadamente 10 μM. Los compuestos de los ejemplos 1-101 se analizaron en el ensayo anterior y se halló que tenían una IC50 inferior a aproximadamente 10 μM. Muchos de los compuestos tiene una IC50 inferior a aproximadamente 1 μM.

EJEMPLOS PREPARATIVOS

[0223] A efectos de ilustrar la presente invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no limitan la presente invención y sólo pretende sugerir un método de realización de la presente invención. Los expertos en la materia reconocerán que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar un conjunto de otros compuestos de fórmula I y se estima que métodos alternativos para la preparación de los compuestos de la presente invención se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de la presente invención se pueden preparar de manera satisfactoria mediante modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, mediante la protección de grupos de interferencia, mediante la utilización de reactivos conocidos en la técnica diferentes de los descritos, y/o mediante la realización de modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones aquí descritas o conocidas en la técnica tendrán la aplicabilidad para preparar otros compuestos de la presente invención.

[0224] En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Se adquirieron el tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, y dioxano de Aldrich St. Louis, MO) en botellas Sure/Seal™ y se utilizaron como se recibieron.

[0225] Las reacciones indicadas a continuación se realizaron en general bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros y a los matraces de reacción se les ajustó habitualmente un septo de goma para la introducción de sustratos y reactivos a través de una jeringa. Los objetos de vidrio se secaron en un horno y/o se secaron con calor.

[0226] Los espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento de Varian, Inc. (Palo Alto, CA) que operaba a 400 MHz. Los espectros de 1H-RMN se obtuvieron como soluciones de CDCl3, CD3OD, D2O o d6-DMSO (indicados en ppm), utilizando tetrametilsilano (0,00 ppm) o disolvente residual (CDCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm) como patrón de referencia. Cuando se indican multiplicidad de picos, se utilizan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (banda ancha), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en Hertz (Hz).

[0227] A menos que se indique lo cotnrario, los tiempos de retención LCMS (Rt) se midieron utilizando un instrumento HPLC Serie Agilent 1100 (columna: YMC, ODS-AQ 4,6x150mm, 3um, PN AQ12S030546WT; gradiente: 5-95% acetonitrilo (1% isopropanol, 10 mM acetato de amonio)/agua (isoporpanol al 1%, acetato de amonio 10 mM) a 2 mL/min durante 5,5 min). APCI+ significa ionización química a presión atmosférica positiva.

Ejemplo 1

[0228]

(R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

[0229] Etapa 1: Se añadió TFA (2,2 ml, 28 mmol) a una solución agitada de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de tercbutilo (2,00 g, 9,38 mmol), clorhidrato de 1-(4-clorofenil)hidrazina (1,68 g, 9,38 mmol) y etanol (0,2 mL) en CHCl3 (200 mL) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacci ón se agitó a continuación a aproximadamente 50°C d urante la noche. Después de enfriamiento, la reacción se neutralizó mediante la adición de NH4OH al 10% (20 mL) y hielo (60 mL). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se

lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir 5-cloroespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (2,57 g, 85%). LCMS (APCI+) m/z 221, 223 [M+H-Boc]+; Rt = 3,67 min.

[0230] Etapa 2: Se añadió NaBH4 (1,29 g, 34,0 mmol) por partes a una solución agitada de 5-cloroespiro[indol-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (2,57 g, 8,01 mmol) en EtOH absoluto (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró. El residuo crudo se recogió en DCM, se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (25-35% EtOAc/Hexano) para producir 5cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 223, 225 [M+H-Boc]+; Rt = 3,86 min.

[0231] Etapa 3: Se añadieron (R)-(+)-Pulegona (76,12 g, 0,5 mmol), NaHCO3 anhidro (12,5 g) y éter anhidro (500 mL) a un matraz de base redonda de 1 L. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo bajo nitrógeno. Se añadió bromo (25,62 mL, 0,5 mmol) gota a gota durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se filtró y se añadió a NaOEt (21 %, 412 mL, 1,11 mmol) en un baño enfriado en hielo. La mezcla se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche, y a continuación se añadieron HCl al 5% (1 L) y éter (300 mL). La fase acuosa se extrajo con éter (2 X 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se añadió a una solución calentada de clorhidrato de semicarbazida (37,5 g) y NaOAc (37,5 g) en agua (300 mL). A continuación, se añadió etanol en ebullición (300 mL) para producir una solución clara. La mezcla se puso a reflujo durante 2,5 horas y a continuación se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con agua (1 L) y éter (300 mL). La fase acuosa se extrajo con éter (2 X 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante destilación al vacío (73-76°C a 0,8 mm Hg) para producir 2-metil-5-(propan-2-ilidene)ciclopentancarboxilato de (2R)-etilo (63 g, 64%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 4.13 (m, 2H), 3.38 (d, J = 16 Hz, 0.5H), 2.93 (m, 0.5H), 2.50-2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.23 (m, 6H), 1.05 (m, 6H).

[0232] Etapa 4: Se enfrió hasta -68°C con hielo seco/ isopropanol 2-metil-5-(propan-2-iliden)ciclopentancarboxilato de (2R)-etilo (24 g, 0,122 mol) en acetato de etilo (100 mL). Se burbujeó oxígeno ozonizado (5-7 ft 3h-1 de O2) a través de la solución durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se pasó con nitrógeno a aproximadamente temperatura ambiente hasta que desapareció el color. Elcetato de etilo se extrajo bajo vacío, y el residuo se disolvió en ácido acético (150 mL) y se enfrió por agua helada. A continuación, se añadió polvo de zinc (45 g). La solución se agitó durante aproximadamente 30 minutos y a continuación se filtró. El filtrado se neutralizó con NaOH 2N (1,3 L) y NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con éter (3 X 200 mL). La fase orgánica se combinó, se lavó con agua, se secó y se concentró para producir 2-metil-5-oxociclopentancarboxilato de (2R)-etilo (20 g, 96%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 4.21 (m, 2H), 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.23 (m, 3H).

[0233] Etapa 5: Se añadió KOH (8,3 g, 147,9 mmol) en agua (60 mL) a una solución de una mezcla de 2-metil-5oxociclopentancarboxilato de (2R)-etilo (20 g, 117,5 mmol) y tiourea (9,2 g, 120,9 mmol) en etanol (100 mL). La mezcla se puso a reflujo durante 10 horas. Después de enfriamiento, se extrajo el disolvente, y el residuo se neutralizó con HCl concentrado (12 mL) a 0°C. La me zcla se extrajo a continuación con DCM (3 X 150 mL). El disolvente se extrajo y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) para producir (R)-2-mercapto-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+) [M+H]+183.

[0234] Etapa 6: Se añadieron níquel Raney (15 g) y NH4OH (20 mL) a una suspensión de (R)-2-mercapto-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 65,8 mmol) en agua destilada (100 mL). La mezcla se puso en reflujo durante 3 horas y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para producir (R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-ol (9,89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H]+151.

[0235] Etapa 7: Se puso a reflujo una mezcla de (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (5,8 g, 38,62 mmol) en POCl3 (20 mL) durante aproximadamente 5 minutos. El POCl3 en exceso se eliminó bajo vacío, y el residuo se disolvió en DCM (50 mL). La mezcla se añadió a continuación a una solución saturada de NaHCO3 (200 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 X 100 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,18 g, 49%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.81 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.47 (m, 3H).

[0236] Etapa 8: Se cargó un matraz de forma de pera con Pd(OAc)2 (2,1 mg, 0,0093 mmol) y 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (8,1 mg, 0,014 mmol) y se purgó con nitrógeno. Al matraz se añadió (R)-4-cloro-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (19 mg, 0,11 mmol), 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,093 mmol), Cs2CO3 (45 mg, 0,14 mmol) y tolueno (0,9 mL). La mezcla se calentó a aproximadamente 100°C durante 4 horas. Después de e nfriamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® (Celite Corp., Santa Barbara, CA), y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 5:1 a 3:1) para

producir 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo como un aceite (30 mg, 71 %). LCMS (APCI+) m/z 455, 457 [M+H]+; Rt = 4,14 min.

[0237] Etapa 9: Se trató una solución de 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina

5 3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (30 mg, 0,066 mmol) en DCM con HCl 4N en dioxano (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y trituró con éter (x2) para producir diclorhidrato de (R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] (21 mg, 73%). LCMS (APCI+) m/z 355, 357 [M+H]+; Rt = 2,09 min.

Ejemplo 2

[0238]

(R)-5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

30 [0239] Etapa 1: Se preparó 5-bromoespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 1, Etapa 1, sustituyendo el clorhidrato de 1-(4-clorofenil)hidrazina por clorhidrato de 1-(4-bromofenil)hidrazina. LCMS (APCI+) m/z 265, 267 [M+H-Boc]+; Rt = 3,73 min.

35 [0240] Etapa 2: Se preparó 5-bromoespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 2, sustituyendo 5-cloroespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-bromoespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 267, 269 [M+H-Boc]+; Rt = 3,89 min.

40 [0241] Etapa 3: Se preparó 5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-bromoespiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 499, 501 [M+H]+; Rt = 4,57 min.

45 [0242] Etapa 4: Se preparó diclorhidrato de (R)-5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-tercbutilo por 5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 399, 401 [M+H]+; Rt = 2,14 min.

Ejemplo 3

[0243]

65 5

5-cloro-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

[0244] De la etapa 1 a la etapa 3 se describe una síntesis alternativa de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina

[0245] Etapa 1: Se añadió acetato de amonio (240,03 g, 3113,9 mmol) a una solución de 2-metil-5oxociclopentanecarboxilato de (R)-etilo (106,0 g, 622,78 mmol) en MeOH (1.2 L). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas, después de lo cual se completó tal como se indica mediante TLC y HPLC. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH. El residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó dos veces con H2O, una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 2-amino-5-metilciclopent-1-encarboxilato de (R)-etilo (102 g, 97% de rendimiento) como un aceite naranja. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.

[0246] Etapa 2: Se calentó una solución que contenía 2-amino-5-metilciclopent-1-encarboxilato de (R)-etilo (161,61 g, 955,024 mmol) y formiato de amonio (90,3298 g, 1432,54 mmol) en formamida (303,456 mL, 7640,19 mmol) hasta una temperatura interna de 150°C y se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió a un matraz de extracción de cuello único de 2L. A continuación, se elimnó el exceso de formamidina mediante destilación de vacío elevado. Una vez se detuvo la formación de formamidina, el aceite restante en el recipiente se disolvió en DCM y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 X 200 mL). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron. El aceite resultante se diolvió en DCM mínimo y esta solución se añadió utilizando un embudo de separación a una solución agitada de éter (aproximadamente 5 volúmenes de éter frente a una solución de DCM), provocando que se forme precipitado. Este precipitado se extrajo mediante filtración a través de un embudo fritado mediano que se enjuagó con éter y se desechó. El filtrado se concentró, la trituración con éter se repitió dos veces más y a continuación se secó en una línea de vacío elevado para producir (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-ol (93,225 g, 65,00% de rendimiento) como un sólido pastoso. LC/MS (APCI-) m/z 149,2.

[0247] Etapa 3: Se añadió lentamente POCl3 puro (463,9 mL, 5067 mmol) mediante un embudo de adición a unasolución a 0°C de (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-cic lopenta[d]pirimidin-4-ol (152,2 g, 1013 mmol) en DCE (1,2 L). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente temperatura ambiente, a continuación se calentó a reflujo y se agitó durante aproximadamente 70 minutos. La reacción se completó según redeterminó mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente temperatura ambiente, y el exceso de POCl3 se neutralizó en 4 partes de la siguiente manera: la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se puso en gotas en un vaso de precipitados que contenía hielo y una solución saturada de NaHCO3 enfriada en un baño de hielo. Una vez se completó la adición de cada parte de la mezcla de reacción, la mezcla neutralizada se agitó aproximadamente 30 minutos para asegurar la destrucción completa del POCl3 antes de la transferencia al embudo de separación. La mezcla se transfirió al embudo de separación y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron. El crudo se purificó en gel de sílice de la siguiente manera: se emulsionó la gel de sílice (1 kg) en 9:1 hexano:acetato de etilo sobre un embudo fritado de 3L, la sílice se puso bajo vacío, y se tapó con arena. El crudo se cargó con una mezcla de DCM/hexano, y el compuesto se eluyó utilizando matraces con asas de 1 L bajo vacío. En primer lugar se eluyeron los subproductos de Rf elevado, a continuación (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (104,4 g, 61,09% de rendimiento) como un aceite. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.81 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.47 (m, 3H).

[0248] Etapa 4: Se trató una solución de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (5,0 g, 30 mmol) en CHCl3 (80 mL) a 0°C con m-CPBA (12 g, 53 mmol) en partes. L a mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y a ésta se añadió Na 2SO3 (25 g, 200 mmol) en agua (100 mL) (emulsión), seguido de la adición en gotas de Na2CO3 (14 g, 130 mmol) en agua (100 mL). La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con CHCl3. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se concentró bajo presión reducida a temperatura baja (<25 °C) para producir el (R)-4-cloro-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 1-óxido crudo (5,5 g, 100%) que no se purificó posteriormente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.66 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

[0249] Etapa 5: Se calentó una solución de (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina 1-óxido (5,5 g, 30 mmol) en AC2O (40 ml) hasta 110°C durante 3 horas. Después de e nfriamiento, el anhídrido acético se evaporó bajo vacío. El residuo se recogió en DCM y se añadió a una solución fría en agitación de de una solución saturada de NaHCO3. Las fases se extrajeron con DCM, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El aceite negro/marrón oscuro crudo se cromatografió (Biotage) eluyendo con 20% EtOAc/Hexano para producir acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (3,0 g, 44%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.92 (m, 1H), 6.30-6.03 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8, 2H), 1.38 (d, J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H] +227.

[0250] Etapa 6: Se preparó 1-((5R)-7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5-cloroespiro[indolina

3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina por acetato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 513,2 [M+H]+; Rt = 4,14 min.

[0251] Etapa 7: Se enfrió una solución de 1-((5R)-7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,170 g, 0,331 mmol) en 2:1 THF:H2O (1,8 mL) hasta aproximadamente 0°C. Se añadió LiOH-H 2O (0,034 g, 0,83 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 1N hasta pH 6. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (30-70% EtOAc/Hexano) para producir 5-cloro-1-((5R)-7-hidroxi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 42%). LCMS (APCI+) m/z 471, 473 [M+H]+; Rt = 3,82 min.

[0252] Etapa 8: Se enfrió hasta aproximadamente 0°C u na solución de 5-cloro-1-((5R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 0.14 mmol) y TEA (0,038 ml, 0,28 mmol) en DCM. A la mezcla se añadió cloruro de 4-nitrobenzoilo (0,031 g, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante apr oximadamente 5 minutos, a continuación se calentó hasta aproximadamente temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y una solución saturada NaHCO3. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (30-50% EtOAc/Hexano) para producir 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,020 g, 23%). LCMS (APCI+) m/z 620, 622 [M+H]+; Rt = 4,65 min, y para producir 5-cloro-1-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,029 g, 29%). LCMS (APCI+) m/z 620, 622 [M+H]+; Rt = 4,66 min.

[0253] De la Etapa 9 a la Etapa 11 se describe una síntesis alternativa de 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo.

[0254] Etapa 9: Se preparó (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 3, Etapa 7, sustituyendo 1-((5R)-7-acetoxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por acetato de (5R)-4cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) mlz 185, 187 [M+H]+; Rt = 2,09 min.

[0255] Etapa 10: Se preparó 4-nitrobenzoato de (5R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 3, Etapa 8, sustituyendo el 5-cloro-1-((5R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por el (5R)-4-cloro-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. Los dos diastereómeros se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice. La elución con 11% EtOAc/Hexano produjo el diastereómero menos polar 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 334, 336 [M+H]+; Rt = 3,86 min. La elución posterior con 14% EtOAc/Hexano produjo el segundo diastereómero 4-nitrobenzoato de (5F,7S)-4cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 334, 336 [M+H]+; Rt = 3,86 min.

[0256] Etapa 11: Se preparó 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo la (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina por 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4cloro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 620, 622 [M+H]+; Rt = 4,66 min.

[0257] Etapa 12: Se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se trató con LiOH-H2O (0,0027 g, 0,065 mmol) una solución de 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,020 g, 0,032 mmol) en THF:H2O (2:1, 0,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante aproximadame nte 5 minutos, seguido de aproximadamente temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 5-cloro-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1’-carboxilato de terc-butilo (0,005 g, 36%). LCMS (APCI+) m/z 471, 473 [M+H]+; Rt = 4,11 min.

[0258] Etapa 13: Se enfrió hasta aproximadamente -20°C una solución de 5-cloro-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,010 g, 0,021 mmol) en DCM (0,3 mL). La solución se trató con DAST (0,0084 ml, 0,064 mmol) y se agitó a aproximadamente 20°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se ne utralizó con hielo, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (30-50% EtOAc/Hexano) para

producir 5-cloro-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1’-carboxilato de terc-butilo (0,004 g, 40%). LCMS (APCI+) m/z 473, 475 [M+H]+; Rt = 3,98 min.

[0259] Etapa 14: Se preparó diclorhidrato de 5-cloro-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin

5 4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] mediante los procedimientos descritos en Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-tercbutilo por 5-cloro-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1’-carboxilato de tercbutilo. LCMS (APCI+) mlz 373, 375 [M+H]+; Rt = 2,14 min.

10 Ejemplo 4

[0260]

5-cloro-1-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

30 [0261] Etapa 1: Se preparó 5-cloro-1-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 12, sustituyendo 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-cloro-1-((5R,7S)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z

35 471, 473 [M+H]+; Rt = 4,05 min.

[0262] Etapa 2: Se preparó 5-cloro-1-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 13, sustituyendo 5-cloro-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina

40 3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de tercbutilo por 5-cloro-1-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) mlz 473, 475 [M+H]+; Rt = 3,95 min.

[0263] Etapa 3: Se preparó diclorhidrato de 5-cloro-1-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin

45 4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-tercbutilo por 5-cloro-1-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1’-carboxilato de tercbutilo. LCMS (APCI+) m/z 373, 375 [M+H]+; Rt = 2,40 min.

50 Ejemplo 5

[0264]

(5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

5 [0265] Se preparó diclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro-1-(5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 5cloro-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 371, 373 [M+H]+; Rt = 1,92 min.

Ejemplo 6

[0266] 15

(5R,7S)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

35 [0267] Se preparó diclorhidrato de (5R,7S)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro-1-(5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 5cloro-1-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 371, 373 [M+H]+; Rt = 1,82 min.

Ejemplo 7

[0268]

(R)-5-ciclopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

[0269] Etapa 1: A una suspension agitada de ZnBr2 (41 mg, 0,18 mmol) en THF (0,5 mL) se añadió gota a gota una solución 0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en THF (0,36 mL, 0,18 mmol) a aproximadamente -78 °C bajo nitrógeno. Después de agitarse a aproximadamente -78°C durante aproximadamente 30 min, la solución res ultante 65 se dejó calentar hasta aproximadamente 0°C. Se añadi ó una solución de 5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-tercbutilo (38 mg, 0,076 mmol) y

Pd(PPH3)4 (4,4 mg, 0,0038 mmol) en THF (0,3 mL). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 60°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla se diluyó son EtOAc, se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir 5-ciclopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

5 1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (20 mg, 57%). LCMS (APCI+) m/z 461 [M+H]+; Rt = 3,24 min.

[0270] Etapa 2: Se preparó dihidroclorhidrato de (R)-5-ciclopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc

10 butilo por 5-ciclopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 361 [M+H]+; Rt = 2,23 min.

Ejemplo 8

15 [0271]

(R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo

[0272] Etapa 1: Se preparó 4-bromo-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo como un

35 isómero principal mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 1-2, sustituyendo clorhidrato de 1-(4clorofenil)hidrazina por clorhidrato de (3-bromo-4-clorofenil)hidrazina. LCMS (APCI+) m/z 401, 403 [M+H-Boc]+; Rt = 4,16 min.

[0273] Etapa 2: Se preparó 4-bromo-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’

40 piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 4-bromo-5-cloroespiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) mlz 533, 535 [M+H]+; Rt = 4,99 min.

[0274] Etapa 3: A una solución de 4-bromo-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4

45 il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,200 g, 0,375 mmol) en DMF (2 mL) se añadió cianuro de zinc (0,088 g, 0,75 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,022 g, 0,019 mmol). La mezcla se calentó a aproximadamente 95°C durante 2 días. Después de e nfriamiento, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de

50 sílice (EtOAc hexanos, 1:1) para producir 5-cloro-4-ciano-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,060 g, 33%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 480, 482 [M+H]+; Rt = 4,51 min.

[0275] Etapa 4: Se preparó diclorhidrato de (R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4

55 il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 5-cloro-4-ciano-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 380, 382 [M+H]+; Rt = 2,76 min.

60 Ejemplo 9

[0276]

(R)-N-(3-clorofenil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3.4’-piperidin]-5-amina

25 [0277] Etapa 1: Se cargo un matraz en forma de pera con Pd(OAc)2 (0,9 mg, 0,004 mmol) y rac-BINAP (81 mg, 0,13 mmol) y se purgó con N2. Al matraz se añadió 5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (20 mg, 0,040 mmol), 3-clorobenzenamina (10 mg, 0,080 mmol), NaOBut (7,7 mg, 0,080 mmol) y tolueno (0.5 mL). La mezcla se calentó a aproximadamente 95°C durante 2 días. Después de enfriamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 80:1) para producir 5-(3-clorofenilamino)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (13 mg, 59%) como un aceite amarillo. LCMS (APCI+) m/z 546 [M+H]+; Rt = 4,24 min.

35 [0278] Etapa 2: Se preparó diclorhidrato de (R)-N-(3-clorofenil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidin]-5-amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-tercbutilo por 5-(3-clorofenilamino)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 446 [M+H]+; Rt = 2,76 min.

Ejemplo 10

[0279]

(R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acetamida

[0280] Etapa 1: Se preparó 5-(2-etoxi-2-oxoetil)espiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 1, Etapa 1, sustituyendo clorhidrato de 1-(4-clorofenil)hidrazina por 2-(4hidrazinilfenil)acetato de etilo. LCMS (APCI+) m/z 273,1 [M+H-Boc]+; Rt = 3,40 min.

65 [0281] Etapa 2: Se preparó 5-(2-etoxi-2-oxoetil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 2, sustituyendo 5-cloroespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato

de terc-butilo por 5-(2-etoxi-2-oxoetil)espiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de butilo. LCMS (APCI+) m/z 275,2 [M+H-Boc]+; Rt = 3,58 min.

[0282] Etapa 3: Se preparó 5-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de tercbutilo por 5-(2-etoxi-2-oxoetil)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 507,3 [M+H]+; Rt = 3,19 min.

[0283] Etapa 4: Se trató una solución de 5-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,325 g, 0,641 mmol) en THF:H2O (2:1, 3 mL) con LiOH·H2O (0,067 g, 1,6 mmol) a aproximadamente 0°C. La mez cla de reacción se agitó con calentamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturada, se acidificó con HCl 1N, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para producir ácido (R)-2-(1’-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acético. LCMS (APCI+) m/z 479,3 [M+H]+; Rt = 2,82 min.

[0284] Etapa 5: A una solución agitada de ácido (R)-2-(1’-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acético (0,020 g, 0,042 mmol), DIEA (0,023 ml, 0,13 mmol), y HBTU (0,017 g, 0,046 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM/DMF (0,2 mL) se añadió NH4Cl (0,0067 g, 0,13 mmol). La reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron un equivalente adicional de DIEA y NH4Cl y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO4, y se filtró y concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (3-5% MeOH/DCM) para producir 5-(2-amino-2-oxoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0.012 g, 60%). LCMS (APCI+) m/z 478,3 [M+H]+; Rt = 3,05 min.

[0285] Etapa 6: Se preparó clorhidrato de ((R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-5-il)acetamida mediante los procedimientos descritos en Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro-1(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 5(2-amino-2-oxoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 378,4 [M+H]+; Rt = 1,78 min.

Ejemplo 11

[0286]

(R)-5-(3-fluorobencil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

[0287] Etapa 1: Se preparó espiro[indol-3,4’-piperidina]-1’,5-dicarboxilato de 1’-terc-butil 5-etilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 1, Etapa 1, sustituyendo el clorhidrato de 1-(4-clorofenil)hidrazina con clorhidrato de 4-hidrazinilbenzoato de etilo. LCMS (APCI+) m/z 259,2 [M+H-Boc]+; Rt = 3,27 min.

[0288] Etapa 2: Se preparó espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’,5-dicarboxilato de 1’-terc-butil 5-etilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 1, Etapa 2, sustituyendo 5-cloroespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por espiro[indol-3,4’-piperidina]-1’,5-dicarboxilato de1’-tercbutil 5-etilo. LCMS (APCI+) m/z 261,3 [M+H-Boc]+; Rt = 3,76 min.

[0289] Etapa 3: Se preparó 1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’,5dicarboxilato de (R)-1’-terc-butil 5-etilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo el 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’,5dicarboxilato de 1’-terc-butil 5-etilo. LCMS (APCI+) m/z 493,3 [M+H]+; Rt = 4,33 min.

[0290] Etapa 4: Se preparó ácido (R)-1’-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-carboxílico mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 10, Etapa 4, sustituyendo 5-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1’-carboxilato de (R)-tercbutilo por 1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-cyctopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1’,5-dicarboxilato de (R)-1’-terc-butil 5-etilo. LCMS (APCI+) m/z 465,3 [M+H]+; Rt = 2,86 min.

[0291] Etapa 5: Se preparó 5-(metoxi(metil)carbamoil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 10, Etapa 5, sustituyendo el ácido (R)-2-(1’-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acético por el ácido (R)-1’-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-carboxílico, y sustituyendo NH4Cl por clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina. LCMS (APCI+) m/z 508,3 [M+H]+; Rt = 3,56 min.

[0292] Etapa 6: A una solución de 1-bromo-3-fluorobenceno (0,066 ml, 0,59 mmol) en THF (0,3 mL) se añadió gota a gota n-BuLi en hexano (0,23 ml, 0,52 mmol) a aproximadamente -78°C bajo nitrógeno. Después de agitarse a aproximadamente -78°C durante aproximadamente 20 mi nuto, se añadió gota a gota una solución de 5(metoxi(metil)carbamoil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de (R)-terc-butilo (0,050 g, 0,099 mmol) en THF (0,2 mL) a la mezcla de reacción a aproximadamente 78°C. Después de 2 horas, se añadieron i-PrOH (0,090 ml, 1,2 mmol) y agua (2,0 mL) a la mezcla, y se extrajo el baño frío. La mezcla se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (1-3% MeOH/DCM) para producir 5-(3-fluorobenzoil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,023 g, 43%). LCMS (AP CI+) m/z 543.3 [M+H]+; Rt = 4,49 min.

[0293] Etapa 7: A una solución agitada de 5-(3-fluorobenzoil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,047 g, 0,087 mmol) en MeOH (0,5 mL) se añadió NaBH4 (0,0036 g, 0,095 mmol) a aproximadamente 0°C. La me zcla de reacción se agitó durante 1,5 horas y se detuvo mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (1-3% MeOH/DCM) para producir 5-((3-fluorofenil)(hidroxi)metil)-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,035 g, 74%). LCMS (APCI+) mlz 545.3 [M+H]+; Rt = 4,02 min.

[0294] Etapa 8: Se enfrió un matraz cargado con TFA (0,294 ml, 3,82 mmol) hasta aproximadamente 0°C y se trató con NaBH4 (0,0133 g, 0,353 mmol) en partes pequeñas. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió lentamente una solución de 5-((3-fluorofenil) (hidroxi)metil)-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,032 g, 0,0588 mmol) en DCM (0,18 mL) durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta aproximadamente temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron 3 equivalentes adicionales de NaBH4. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se basificó con NaOH 2 N, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (4% amoniaco 7 N en MeOH/DCM) para producir la base libre, que se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2N en Et2O. La extracción de los disolventes produjo diclorhidrato de ((R)-5-(3-fluorobencil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] (0,001 g, 6%). LCMS (APCI+) m/z 429,4 [M+H]+; Rt = 3,15 min.

Ejemplo 12

[0295] 2-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-iloxi)-2-feniletanamina

[0296] Etapa 1: Se preparó 5-(benciloxi)espiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 1, sustituyendo el clorhidrato de 1-(4-clorofenil) hidrazina por clorhidrato de 4-(benciloxi)fenil)hidrazina. LCMS (APCI+) m/z 393 [M+H]+; Rt = 3,95 min.

[0297] Etapa 2: Se preparó 5-(benciloxi)espiro[indolina-3,4-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 1, Etapa 2, sustituyendo 5-cloroespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-(benciloxi)espiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 395 [M+H]+; Rt = 3,98 min.

[0298] Etapa 3: Se preparó 5-(benciloxi)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-(benciloxi)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 527 [M+H]+; Rt = 4,79 min.

[0299] Etapa 4: A una solución agitada de 5-(benciloxi)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,80 g, 1,5 mmol) en MeOH (20 mL) bajo N2 se añadió Pd/C al 10% (0,20 g). El recipiente de reacción se evacuó bajo vacío y se hidrogenó bajo H2 (50 psi) durante 48 horas. El gas hidrógeno se evacuó y el catalizador se separó mediante filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cormatografía flash (DCM:MeOH, 30:1) para producir 5-hidroxi-1-(5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,40 g, 60%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 437 [M+H]+; Rt = 3,42 min.

[0300] Etapa 5: A una solución agitada de 2-hidroxi-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (0,082 g, 0,34 mmol) y 5hidroxi-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)tercbutilo (0,100 g, 0,230 mmol) en THF (0,4 mL) se añadió PPh3 (0,090 g, 0,34 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción DEAD (0,054 ml, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar con calentamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. Se extrajeron las sales mediante filtración y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 656,5 [M+H]+; Rt = 4,39 min.

[0301] Etapa 6: Se trató una solución de 5-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-feniletoxi)-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,235 g, 0,358 mmol) en DCM (4 mL) con HCl 4N en dioxano (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. Se extrajeron los disolventes y el residuo crudo se separó entre DCM y HCl 1N. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3), y a continuación se basificó con NaOH 1N. La base libre se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (0-60% ACN/H2O) para producir la base libre, que se recogió en DCM y se acidifcó con HCl 2 N en éter. La extracción de los disolventes bajo presión reducida produjo triclorhidrato de 2-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-iloxi)-2-feniletanamina (0,008 g, 5%). LCMS (APCI+) m/z 456,2 [M+H]+; Rt = 2,49 min.

Ejemplo 13

[0302]

(R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidinel-5-il)metanamina

[0303] Etapa 1: Se preparó 5-ciano-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, Etapa 3, sustituyendo 4-bromo-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de (R)-terc-butilo por 5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de(R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) mlz 446 [M+H]+; Rt = 3,41 min.

[0304] Etapa 2: Se hidrogenó 5-ciano-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,182 g, 0,409 mmol) en una mezcla de THF (6 mL) y NH4OH (513 mL) sobre níquel Raney (0,0012 g, 0,014 mmol) bajo H2 (1 atm.) a aproximadamente temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro y el filtrado se concentró. El producto crudo se recogió en DCM (0,2 mL). Se añadió TEA (0,010 ml, 0,070 mmol) a la mezcla de reacción seguido de una solución de BoC2O (0,011 g, 0,052 mmol) en DCM (0,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (1-5% MeOH/DCM) para producir 5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,009 g). LCMS (APCI+) m/z 550 [M+H]+; Rt = 4,07 min.

[0305] Etapa 3: Se preparó triclorhidrato de (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-5-il)metanamina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-tercbutilo por 5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 350 [M+H]+; Rt = 1,80 min.

Ejemplo 14

[0306]

(R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4-piperidina]-5-il)etanamina

[0307] Etapa 1: A una solución agitada de 5-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,039 g, 0,0770 mmol) en THF (0,4 mL) se añadió gota a gota DIBAL-H (0,308 ml, 0,308 mmol) (1M en THF) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se a gitó con calentamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución saturada de sal de Rochelle (6 mL) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para producir 5-(2-hidroxietil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,021 g, 59%). LCMS (APCI+) m/z 465 [M+H]+; Rt = 3,39 min.

[0308] Etapa 2: A una solución de 5-(2-hidroxietil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,021 g, 0,045 mmol) en THF (0,2 mL) se añadió isoindolina-1,3diona (0,020 g, 0,14 mmol) y PS-PPH3 (0,081 g, 0,14 mmol). La solución se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota DEAD (0,021 ml, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar con calentamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (1-3% MeOH/DCM) para producir 5-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-1(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,014 g, 52%). LCMS (APCI+) m/z 594 [M+H]+; Rt = 4,15 min.

[0309] Etapa 3: A una solución de 5-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,014 g, 0,023 mmol) en EtOH (0,2 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0,012 ml, 0,26 mmol). La solución se calentó a 40°C durante 4 horas. Después de enfriamiento, el sólido se filtró y se enjuagó con EtOH. El filtrado se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (10% MeOH/DCM, a continuación 10% MeOH/DCM+ 1% NH4OH) para producir 5-(2-aminoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de (R)-terc-butilo (0,009 g, 82%). LCMS (APCI+) m/z 464 [M+H]+; Rt = 3,22 min.

[0310] Etapa 4: Se preparó triclorhidrato de (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-5-il)etanamina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 5-(2-aminoetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 350 [M+H]+; Rt = 1,80 min.

Ejemplo 15

[0311]

(S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihdro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]

[0312] Etapa 1: Se trató una suspensión agitada de clorhidrato de 5-clorotriptamina (8,00 g, 34,6 mmol) y paraformaldehído (1,04 g, 34,6 mmol) en agua (120 mL) con tampón acetato 3 M (17,5 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a aproximadamente 105°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente temperatura ambiente. El producto se aisló mediante cristalización a aproximadamente 0°C. El sólido se disolvió en MeOH. La solución se basificó con NaOH 1N y se evaporó a sequedad. El residuo se lavó con agua fría y se secó para producir clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etanamina (5,53 g, 77%). 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) 5 10.82 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz. 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1H),

3.80 (s, 1H), 2.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H).

[0313] Etapa 2: A una solución de clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etanamina (5,53 g, 26,7 mmol) en 2propanol/H2O (5/6; 100 mL) se añadió BoC2O (6,42 g, 29,4 mmol) y K2CO3 (4,06 g, 29,4 mmol). La mezcla se dejó agitar a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para producir 6-cloro-3,4-dihidro-1Hpirido[3,4-b]indol-2(9H)-carboxilato de terc-butilo (7,90 g, 96,3%). LCMS (APCI+) m/z 207, 209 [M+H-Boc]+; Rt = 4,03 min.

[0314] Etapa 3: Se trató por partes una solución de 6-cloro-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-carboxilato de terc-butilo (0,500 g, 1,63 mmol) en 1:1:1 THF/AcOH/H2O (45 mL) a aproximadamente 0°C con N-Bromosuccinimi da (0,319 g, 1,79 mmol) durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 0°C. La mezcla se desa ctivó a continuación mediante la adición de una solución saturada de Na2CO3 (100 mL) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (2x) y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (20% EtOAc/Hexano) para producir 5cloro-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,530 g, 100%). LCMS (APCI+) m/z 223, 225 [M+H-Boc]+; Rt = 3,26 min.

[0315] Etapa 4: A una solución agitada de 5-cloro-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,530 g, 1,64 mmol) en THF (5 mL) se añadió NaBH4 (0,311 g, 8,21 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente de -20°C a -10 °C. Se añadió gota a gota una solución de I2 (0,833 g, 3,28 mmol) en THF (3 mL) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó con calentamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y se detuvo mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl, y se diluyó con DCM. Las fases orgánicas se lavaron con Na2SO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para producir 5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,515 g, 100%). LCMS (APCI+) m/z 209, 211 [M+H-Boc]+; Rt = 3,67 min.

[0316] Etapa 5: Se preparó 5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’carboxilato de terc-butilo. Los dos diastereómeros se separaron mediante cromatografía en columna. 5-cloro-]-((R)5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 441, 443 [M+H]+; Rt = 4,29 min. 5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (S)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 441, 443 [M+H]+; Rt = 4,32 min.

[0317] Etapa 6: Se añadió HCl 4N en dioxano (0,5 mL) a una solución de 5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,107 g, 0,243 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo crudo se recogió en una cantidad mínima de MeOH y los sólidos se desmenuzaron con éter. 15 mg del material se recogió en MeOH y se basificó con amoniaco 7 N en MeOH. Los sólidos, después de la concentración, se purificaron mediante cromatografía en columna (5% MeOH/DCM, a continuación 5% de amoniaco 7N en MeOH/DCM) para producir la base libre, que se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2N en éter para producir diclorhidrato de (S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina] (0,088 g, 100%). LCMS (APCI+) m/z 341, 343 [M+H]+; Rt = 2,34 min.

Ejemplo 16

[0318]

(R)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]

[0319] Se preparó diclorhidrato de (R)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-pirrolidina] mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro-1-(5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 5-cloro-1((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de(R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 341, 343 [M+H]+; Rt = 2,31 min.

Ejemplo 17

(R)-4-((R)-5-fluoroespiro[indolina-3,3-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina y (R)-4-((S)-5fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina

[0321] Etapa 1: Se añadió gota a gota trimetilaluminio (2,0 M en hexanos, 3,98 mL, 7,96 mmol) a una solución de 2-bromo-4-fluoroanilina (1,26 g, 6,63 mmol) en DCM (15 mL) bajo N2. Después de que cesara la la salida de gases, se añadió 5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-terc-butil 3-metilo (1,60 g, 6,63 mmol) en DCM (10 mL) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento hasta aproximadamente 0°C, la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos: EtOAc, 6:1) para producir 3-(2-bromo-4-fluorofenilcarbamoil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (1,33 g, 50%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.36 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.2, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

[0322] Etapa 2: A una solución agitada de 3-(2-bromo-4-fluorofenilcarbamoil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,30 g, 3,56 mmol) en DMF (18 mL) bajo N2 se añadió sucesivamente Et3N (1,13 mL, 8,14 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (1,26 g, 3,91 mmol) y Pd(OAc)2 (0,146 g, 0,651 mmol). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 100°C durante 3h. Después de enfr iamiento, la mezcla de reacción se separó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 4:1) para producir 5-fluoro-2-oxo-2’,4’-dihidro-1’H-espiro[indolina-3,3’-piridina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,80 g, 77%). LCMS (APCI+) m/z 219 [M+H-Boc]+; Rt = 3,41 min.

[0323] Etapa 3: Se hidrogenó una solución de 5-fluoro-2-oxo-2’,4’-dihidro-1’H-espiro[indolina-’3,3’-piridina]-1’carboxilato de terc-butilo (4,0 g, 13 mmol) en THF (50 mL) a 50 psi en presencia de Pd/C al 5% (1,3 g) durante la noche. La mezcla se filtró. La evaporación del disolvente produjo 5-fluoro-2-oxoespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butilo (3,9 g, 97%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 221 [M+H-Boc]+; Rt = 3,21 min.

[0324] Etapa 4: A una solución agitada de 5-fluoro-2-oxoespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,80 g, 2,5 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió gota a gota una solución de híbrido de bis(2-metoxietoxi) sódico y aluminio (Red-AI) en tolueno (65% p/p, 1,1 mL, 3,5 mmol) a aproximadamente 70°C bajo N 2. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 75°C durante 3h. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se desactivó con EtOAc y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 3:1) para producir 5-fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,18 g, 24%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 307 [M+H]+; Rt = 3,66 min.

[0325] Etapa 5: Se preparó 5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo 5-cloroespiro [indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 439 [M+H]+; Rt = 4,06, 4,35 min.

[0326] Etapa 6: A una solución de 5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (0,110 g, 0,251 mmol) en DCM (3 mL) se añadió HCl 4 N en dioxano (0,63 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se filtró. La evaporación del líquido madre produjo diclorhidrato de (R)-4-((S)-5-fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina. LCMS (APCI+) m/z 339 [M+H]+; Rt = 2,29 min. El sólido recogido mediante filtración se suspendió en 5:1 MeCN/MeOH (1 mL) y se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 minutos. Después de enfriamiento, el sólido precipitado se filtró y se secó al aire para producir diclorhidrato de (R)-4-((R)-5-fluoroespiro [indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina. LCMS (APCI+) m/z 339 [M+H]+; Rt = 2,31 min.

Ejemplo 18

[0327]

(5R,7R)-4-(5-cloro-1’-metilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

[0328] A una suspensión agitada de diclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (10 mg, 0,027 mmol) en DCE (0,5 mL) se añadió DIEA (0,009 mL, 0,05 mmmol). La suspensión se agitó hasta la disolución. Se añadió formaldehído (37% p/p en agua, 0,022 mL, 0,27 mmol) como una solución en THF (0,15 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos en cuyo punto se añadió Na(OAc)3BH y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 8:1) para producir la base libre, la cual se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2N en éter. La eliminación de los disolventes bajo presión reducida produjo diclorhidrato de diclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloro-1’-metilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. LCMS (APCI+) mlz 385, 387 [M+H]+; Rt =

2.18 min.

Ejemplo 19

[0329]

(R)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’piperidina]-1’-il)propan-1-amina y (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il)propan-1-amina [0330] Etapa 1: A una solución enfriada en hielo de LAH (solución 1,0 M en THF, 54 mL, 54 mmol) se añadió gota a gota una solución de 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanenitrilo (3,20 g, 17,8 mmol) en THF (20 mL). La mezcla se dejó reaccionar a aproximadamente 0°C durante 1 hora seg uido de reflujo durante la noche. La solución se enfrió hasta aproximadamente 0°C y el exceso de LAH se neutralizó con agua (2,0 mL), seguido por una solución acuosa de NaOH al 15% (2,0 mL) y agua (6,0 mL). La mezcla se diluyó con Et2O (100 mL) y se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (35 mL). Se añadió Et3N (3,7 mL, 20 mmol), seguido de una solución de BoC2O (2,7 g, 27 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con una solución de HCl 2 N, una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 1:1) para producir 3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (3,0 g, 59%) como un sólido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7.30 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.48 (m, 2H),

1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

[0331] Etapa 2: Se añadió trifenilfosfina (1,61 g, 6,12 mmol) a una solución de 3-(4-clorofenil)-3hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (1,40 g, 4,90 mmol) en DCM (30 mL) a aproximadamente 0°C. Se añad ió NBS (1,05 g, 5,88 mmol) por partes. Después de 2h, la mezcla de reacción se cargó en una almohadilla corta de gel de sílice y se eluyó con EtOAc:hexanos (1:5) para producir 3-bromo-3-(4-clorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (0,79 g, 46%) como un aceite, que se solidificó en reposo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7.35 (m, 4H), 4.96 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

[0332] Etapa 3: A una solución agitada de dihidroclorhidrato de (R)-4-((R)-5-fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1-il)5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (85 mg, 0,25 mmol) y Et3N (0,14 mL, 1,0 mmol) en DMF (1 mL) se añadió una solución de 3-bromo-3-(4-clorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (96 mg, 0,28 mmol) en DMF (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80°C durante 5 días. Después de enfriamiento, la me zcla de reacción se separó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y se concentraron para producir 3-(4-clorofenil)-3((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3)’-piperidina]-1’il)propilcarbamato de terc-butilo crudo como una mezcla de dos diastereómeros. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 2:1) para producir el diastereómero menos polar D1 (50 mg, 66%). LCMS (APCI+) m/z 606, 608 [M+H]+; Rt = 4,76 min. La posterior elución con 2:1 EtOAc:hexanos produjo el segundo diastereómero D2 (12 mg, 16%). LCMS (APCI+) m/z 606, 608 [M+H]+; Rt = 4,61 min.

[0333] Etapa 4: Se prepararon el triclorhidrato de (R)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)spiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il)propan-1-amina y el triclorhidrato de (S)-3-(4-clorofenil)3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il)propan-1amina mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por (R)-3-(4-clorofenil)-3((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’il)propilcarbamato de terc-butilo y el (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il)propilcarbamato de terc-butilo, respectivamente. Diastereómero D1 : LCMS (APCI+) m/z 506, 508 [M+H]+; Rt = 1,66 min. Diastereómero D2: LCMS (APCI+) m/z 506, 508 [M+H]+; Rt = 1,63 min.

Ejemplo 20

[0334] (R)-3-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-il)propan1-amina

[0335] Etapa 1: Se calentó una mezcla de diclorhidrato de (R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] (15 mg, 0,035 mmol), 2-(3-bromopropil)isoindolina-1,3-diona (13 mg, 0,049 mmol), DIEA (0,018 mL, 0,11 mmol) y DMF (0,5 mL) a aproximadamente 150°C en microondas durante aproximadamente 30 min. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se separó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 20:1) para producir (R)-2-(3-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-il)propil)isoindolina-1,3-diona (12 mg, 63%). LCMS (APCI+) m/z 542, 544 [M+H]+; Rt = 3,79 min.

[0336] Etapa 2: Se agitó una mezcla de (R)-2-(3-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-il)propil)isoindolina-1,3-diona (9 mg, 0,02 mmol) y MeNH2 2 M en MeOH (0,5 mL) a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:amoniaco 7N en MeOH, 8:1) para producir (R)-3-(5-cloro-1-(5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-1’-il)propan-1-amina como una base libre, que se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2N en éter. La eliminación de los disolventes bajo presión reducida produjo triclorhidrato de (R)-3-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]1’-il)propan-1-amina (5 mg, 74%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 412, 414 [M+H]+; Rt = 2,47 min.

Ejemplo 21

[0337]

(5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

[0338] Etapa 1: Se preparó 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo la (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina por 4-nitrobenzoato de (SR,7R)4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo, y sustituyendo el 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butilo por 5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 339,1 [M+H-Boc-ácido pNO2 benzoico]+; Rt = 4,74 min.

[0339] Etapa 2: Se preparó 5-cloro-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 12, sustituyendo el 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por el 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 357,1 [M+H-Boc]+; Rt = 3,86.

[0340] Etapa 3: Se preparó el diclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol como una mezcla de dos diastereómeros mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por el 5-cloro-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 357,2 [M+H]+; Rt = 1,09,2,09 min.

Ejemplo 22

[0341]

(2’R,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]

[0342] Etapa 1: A una solución de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etanamina (1,67 g, 8,58 mmol) en DCM (43 mL) se añadióbenzaldehído (0,96 g, 9,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó sobre tamices moleculares 4Å (4,1 g) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en DCM (35 mL). Se añadió una solución de (-)-IpC2BCl (12,3 g, 38,2 mmol) en DCM (40 mL) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días. Se añadió una solución acuosa de NaOH al 15% (50 mL) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 min. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 1:1) para producir el producto menos polar (2’R,3S)-5-cloro-2’-fenilespiro[indolina-3,3’pirrolidina] (0,73 g, 35%). La elución posterior con EtOAc produjo el otro diastereómero (2’S,3S)-5-cloro-2’fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina] (0,50 g, 24%). LCMS (APCI+) m/z 285, 287 [M+H]+; Rt = 2,35 min.

[0343] Etapa 2: A una solución agitada de (2’R,3S)-5-cloro-2’-fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina] (0,73 g, 2,6 mmol) en DCM (15 mL) se añadió Et3N (0,54 mL). Se añadió gota a gota una solución de BoC2O (0,62 g, 2,8 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 4:1) para producir 5-cloro-2’fenilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (2’R,3S)-terc-butilo (0,75 g, 76%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 385, 387 [M+H]+; Rt = 4,34 min.

[0344] Etapa 3: Se preparó 5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilespiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1’-carboxilato de (2’R,3S)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo el 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-cloro-2’-fenilespiro[indolina3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (2’R,3S)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 417, 419 [M+H-Boc]+; Rt = 4,92 min.

[0345] Etapa 4: Se preparó diclorhidrato de (2’R,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)2’-fenilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina] mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)tercbutilo por el 5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]1’-carboxilato de (2’R,3S)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 417, 419 [M+H]+; Rt = 3,44 min.

Ejemplo 23

[0346] (2’S,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]

[0347] Se preparó el diclorhidrato de (2’S,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’fenilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina] mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 22, Etapas 2 a 4, sustituyendo la (2’R,3S)-5-cloro-2’-fenilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina] por la (2’S,3S)-5-cloro-2’-fenilespiro[indolina3,3’-pirrolidina]. LCMS (APCI+) m/z 417, 419 [M+H]+; Rt = 3,49 min.

Ejemplo 24

[0348]

(5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-(hidroximetil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin7-ol

[0349] Etapa 1: A una solución agitada de 2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de (5’S)-metilo (preparado a partir de clorhidrato de 2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoato de (S)-metilo según la literatura: Claudio Pellegrini et al. (1994) Tetrahidron: Asymmetry, 5, 1979-1992, 4,30 g, 17,5 mmol) en DCM (60 mL) se añadió Et3N (3,65 mL, 26,2 mmol). Se añadió gota a gota una solución de BoC2O (4,19 g, 19,2 mmol) en DCM (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 3:1) para producir el diastereómero menos polar 2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’,5’-dicarboxilato de (3S,5’S)-1’-terc-butil 5’-metilo (1,80 g, 30%) seguido del otro diastereómero 2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’,5’-dicarboxilato de (3R,5’S)-1’-terc-butil 5’-metilo (1,38 g, 23%). LCMS (APCI+) m/z 347 [M+H]+; Rt = 3,24 min.

[0350] Etapa 2: Se preparó 5’-(hidroximetil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (3R,5’S)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 15, Etapa 4, sustituyendo el 5-cloro-2-oxoespiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’,5’-dicarboxilato de (3S,5’S)-1’-tercbutil 5’-metilo. LCMS (APCI+) m/z 305 [M+H]+; Rt = 3,12 min.

[0351] Etapa 3: Se preparó diclorhidrato de (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-(hidroximetil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Etapas 1 a 3, sustituyendo el 5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5’-(hidroximetil)espiro[indolina3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (3R,5’S)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 353 [M+H]+; Rt = 2,07 min.

Ejemplo 25

[0352] (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol y (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((S)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

[0353] Etapa 1: Se preparó el ácido (3S,5’S)-1’-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-5’carboxílico mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 10, Etapa 4, sustituyendo el 5-(2-etoxi-2-oxoetil)-1(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 2oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’,5’-dicarboxilato de (3S,5’S)-1’-terc-butil 5’-metilo. LCMS (APCI+) m/z 333 [M+H]+; Rt = 1,98 min.

[0354] Etapa 2: Se preparó el 5’-(metoxi(metil)carbamoil)-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (3S,5’S)-terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 10, Etapa 5, sustituyendo el ácido (R)-2-(1’(terc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acético por ácido (3S,5’S)-1’-(tercbutoxicarbonil)-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxílico, y sustituyendo NH4Cl por clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. LCMS (APCI+) m/z 376 [M+H]+; Rt = 2,88 min.

[0355] Etapa 3: A una solución agitada de 5’-(metoxi(metil)carbamoil)-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’carboxilato de (3S,5’S)-terc-butilo (310 mg, 0,826 mmol) en THF (4 mL) se añadió bromuro de 4-cloro fenilmagnesio (1,0 N en THF, 2,89 mL, 2,89 mmol) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 1:1) para producir 5’-(4-clorobenzoil)-2-oxoespiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1’-carboxilato de (3S,5’S)-terc-butilo (0,240 g, 68%). LCMS (APCI+) m/z 427, 429 [M+H]+; Rt = 3,94 min.

[0356] Etapa 4: Se preparó el 5’-((4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (3R,5’S)terc-butilo como una mezcla de dos diastereómeros mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, Etapa 4, sustituyendo 5-cloro-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5’-(4-clorobenzoil)-2oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (3S,5’S)-terc-butilo. Los dos diastereómeros se separaron mediante cromatografía en columna eluyendo con 25% EtOAc/hexano. LCMS (APCI+) m/z 415, 417 [M+H]+; Rt = 4,04, 4,08 min.

[0357] Etapa 5: Se prepararon el diclorhidrato de (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((R)-(4clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol y el diclorhidrato de (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((S)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-l-il)-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Etapas 1 a 3, sustituyendo el 5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por el 5’-((R)-(4clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (3R,5’S)-terc-butilo y el 5’-((R)-(4clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de (3R,5’S)-terc-butilo, respectivamente. La configuración de los grupos hidroxilo en la posición bencílica se asignó de forma arbitraria. LCMS (APCI+) m/z 463, 465 [M+H]+; Rt = 2,68, 2,74 min.

Ejemplo 26

[0358]

(5R,7R)-4-(2’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

[0359] Etapa 1: Se añadió terc-butóxido de potasio (4,49 mL, 1M en THF) se añadió durante aproximadamente 5 minutos a cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio (1,42 g, 4,15 mmol) suspendido en THF anhidro (25 mL) a 0°C. La suspensión resultante se agitó a aproximadamente esta temperatura durante aproximadamente 45 minutos en cuyo punto se añadió 2-bencil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,46 mmol) disuelto en THF (5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 6h. La reacción se neutralizó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio y a continuación se recogió en EtOAc. Después de lavar dos veces con agua y una vez con una solución saturada de cloruro sódico, la parte orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo semisólido resultante se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para producir 2-bencil-4-(metoximetilen)piperidina-1-carboxilato de (Z)-tercbutilo (375 mg, 34%). LCMS (APCI+) m/z 218,1 [M+H]+; Rt = 4,51 min.

[0360] Etapa 2: Se disolvieron clorhidrato de 2-bencil-4-(metoximetilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (274 mg, 0,86 mmol) y clorhidrato de (4-clorofenil)hidrazina (186 mg, 1,04 mmol) en cloroformo (10 mL) y a continuación se añadió TFA (1,0 mL, 12,98 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8h en cuyo punto se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se neutralizó mediante la adición lenta de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y a continuación se lavó dos veces con agua y una vez con una solución saturada de cloruro sódico. La parte orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió trieti lamina (0,24 mL, 1,73 mmol) seguido de anhídrido de boc (189 mg, 0,86 mmol). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 12h. En este punto, se recogió en EtOAc y se lavó dos veces con agua y una vez con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo obtenido de este modo se purificó a través de cromatografía en gel de sílice para producir 2’-bencil-5-cloroespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo como una mezcla de diastereómeros (220 mg, 62%). LCMS (APCI+) m/z 411,1 [M+H]+; Rt = 4,56, 4,63 min.

[0361] Etapa 3: Se disolvió 2’-bencil-5-cloroespiro[indol-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (5 mL) y a continuación se añadió triacetoxiborohidruro sódico (206 mg, 0,97 mmol) seguido de ácido acético (0,5 mL). La mezcla resultante se agitó durante 2h a temperatura ambiente en cuyo punto se neutralizó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se diluyó con EtOAc y a continuación se lavó dos veces con agua y una vez con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 2’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]1’-carboxilato de terc-butilo. El material obtenido de este modo se utilizó sin purificación adicional (185 mg, 92%). LCMS (APCI+) m/z 311,1; Rt = 4,32 min.

[0362] Etapa 4: Se preparó diclorhidrato de (5R,7R)-4-(2’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol como una mezcla de cuatro diastereómeros mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Etapas 1 a 3, sustituyendo el 5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de tercbutilo por 2’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 461,3 [M+H]+; Rt = 2,42, 2,35, 2,65 y 2,49 min.

Ejemplo 27

[0363]

N-((1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) acetamida

[0364] Etapa 1: A una solución agitada de 2-oxoindolina-4-carbonitrilo (2,97 g, 18,8 mmol; preparado tal como se ha descrito en WO 00/21920) en THF (40 mL) se añadió gota a gota una solución de NaHMDS en THF 1,0 M (78,2 mL, 78,2 mmol) a aproximadamente -78°C bajo N 2. Después de agitar a aproximadamente -78 °C durant e aproximadamente 30 min, se añadió clorhidrato de N-bencilbis(2-cloroetil)amina (4,20 g, 15,6 mmol) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 30 minutos y a continu ación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo durante 2h. Después de enfriamiento hasta aproximadamente 0°C, la reacción se neutralizó mediante la adición de una solución saturada acuosa de NH4Cl. La mezcla de reacción se separó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 60:1) para producir 1’-bencil2-oxoespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo (2,10 g, 42%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 318 [M+H]+; Rt = 2,42 min.

[0365] Etapa 2: A una solución agitada de 1’-bencil-2-oxoespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo (0,88 g, 2,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota una solución de LiAlH4 1N en THF (11 mL, 11 mmol) a aproximadamente 0°C bajo N 2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta aproximadamente temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1h. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición gota a gota de agua (0,44 mL), seguido de NaOH 3N (0,44 mL) y agua (1,3 mL) a aproximadamente 0°C. La mezcla se diluyó con éter y se agitó durante aproximadamente 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para producir (1’-bencilspiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina cruda, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 308 [M+H]+; Rt = 1,96 min.

[0366] Etapa 3: Se preparó (1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 24, Etapa 1, sustituyendo 2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de (5’S)-metilo por (1’-bencilspiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina. LCMS (APCI+) m/z 408 [M+H]+; Rt = 2,98 min.

[0367] Etapa 4: Se preparó 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo 4-nitrobenzoato de (R)-4-cloro-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina por (5R,7R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo, y sustituyendo 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por (1’-bencilespiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 605 [M+H]+; Rt = 4,33 min.

[0368] Etapa 5: Se preparó triclorhidrato de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-(aminometil)-1’-bencilespiro[indolina3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 605 [M+H]+; Rt = 3,26 min.

[0369] Etapa 6: A una solución agitada de triclorhidrato de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-(aminometil)-1’bencilspiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (30 mg, 0,042 mmol) y Et3N (0,034 mL, 0,19 mmol) en DCM (1 mL) se añadió cloruro de acetilo (0,0033 mL, 0,046 mmol) a aproximadamente 0°C bajo N 2. La reacción se agitó a aproximadamente 0°C durant e aproximadamente 30 minutos y se diluyó con DCM. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gle de sílice (2% MeOH/DCM) para producir 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-(acetamidometil)-1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ilo (28 mg, 68%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 647 [M+H]+; Rt = 3,21 min.

[0370] Etapa 7: Se preparó N-((1’-bencil-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)acetamida mediante los procedimientos descritos en elEjemplo 3, Etapa 12, sustituyendo (5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-(acetamidometil)-1’bencilspiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 498 [M+H]+; Rt = 2,16 min.

[0371] Etapa 8: A una solución de N-((1’-bencil-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)acetamida (19 mg, 0,038 mmol) en MeOH (0,4 mL) se añadió formiato de amonio (24 mg, 0,38 mmol) y Pd/C al 10% (4 mg, 20% en peso). La mezcla se dejó agitar a reflujo durante 4h. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (4% de amoniaco 7 N en MeOH/DCM) para producir la base libre, que se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2 N en Et2O. La eliminación de los disolventes produjo diclorhidrato de N-((1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metil)acetamida como un sólido (12 mg, 77%). LCMS (APCI+) m/z 408 [M+H]+; Rt = 1,74 min.

Ejemplo 28

[0372]

(5R,7R)-4-(4-((isoproylamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7ol

[0373] Etapa 1: Se preparó el 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1-il)-5-methy]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, sustituyendo el diclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol con triclorhidrato de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-(aminometil)-1’bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo, y sustituyendo formaldehído por acetona. LCMS (APCI+) m/z 647 [M+H]+; Rt = 3,32 min.

[0374] Etapa 2: Se preparó el triclorhidrato de (5R,7R)-4-(4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 27, Etapa 7 a 8, sustituyendo el 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-(acetamidometil)-1’-bencilspiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo por 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 408 [M+H]+; Rt = 1,52 min.

Ejemplo 29

[0375]

(5R,7R)-4-(4-(aminometil)-5-cloroespiro[indolina-3.4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

[0376] Etapa 1: A una solución agitada de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)4-(1’-bencil-4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (30

mg, 0,043 mmol) en tolueno (1 mL) se añadió carbonoclorhidato de 1-cloroetilo (0,009 mL, 0,08 mmol) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se calen tó a reflujo durante 1h y a continuación se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (1 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1h. Después de enfriamiento, el disolvente se evaporó al vacío para producir el crudo de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 615 [M+H]+; Rt = 3,31 min.

[0377] Etapa 2: Se preparó 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, Etapa 1, sustituyendo el 2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-5’-carboxilato de (5’S)metilo por 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo. LCMS (APCI+) m/z 715 [M+H]+; Rt = 4,43 min.

[0378] Etapa 3: A una solución agitada de 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (17 mg, 0,024 mmol) en DCM (0.5 mL) se añadió 1-cloropirrolidina-2,5-diona (NCS) (5,7 mg, 0,043 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 1:1) para producir 4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)-5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (5 mg, 28%). LCMS (APCI+) m/z 749, 751 [M+H]+; Rt = 4,66 min.

[0379] De la etapa 4 a la Etapa 8 se describe una síntesis alternativa de 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-5-cloro1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butilo.

[0380] Etapa 4: A una solución agitada de (1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (0,270 g, 0,662 mmol) en DCM (3 mL) se añadió Et3N (0,14 mL, 0,99 mmol) y DMAP (0,081 g, 0,66 mmol). Se añadió gota a gota una solución de BoC2O (0,174 g, 0,795 mmol) en DCM (1 mL). La reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche, y a continuación se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH, 80:1) para producir 1’-bencil-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-carboxilato de terc-butilo (0,190 g, 57%). LCMS (APCI+) m/z 508 [M+H]+; Rt = 3,92 min.

[0381] Etapa 5: A una solución agitada de 1’-bencil-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1-carboxilato de terc-butilo (115 mg, 0,227 mmol) en DCM (2 mL) se añadió 1-cloropirrolidina-2,5-diona (NCS) (66 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) y se trató con HCl 4N en dioxano (0,5 mL) durante la noche. Se evaporaron los disolventes. El residuo se recogió en DCM y se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y concentraron para producir (1’-bencil-5cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (40 mg, 52%) como un aceite, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 342, 344 [M+H]+; Rt = 1,71 min.

[0382] Etapa 6: Se preparó el (1’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 24, Etapa 1, sustituyendo el 2-oxoespiro[indolina-3,3’pirrolidina]-5’-carboxilato de (5’S)-metilo por la (1’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina. LCMS (APCI+) m/z 442, 444 [M+H]+; Rt = 3,17 min.

[0383] Etapa 7: Se preparó el 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-5cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo la (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina por el 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo, y sustituyendo el 5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por (1’-bencil-5-cloroespiro[indolina3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 739, 741 [M+H]+; Rt = 4,53 min.

[0384] Etapa 8: A una solución agitada de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7ilo (41 mg, 0,055 mmol) en dicloroetano (1 mL) se añadió carbonocloridato de 1-cloroetilo (0,012 mL, 0,11 mmol) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se calen tó a reflujo durante 1 hora y a continuación se evaporó al vacío. El residuo redisuelto en MeOH (1 mL) se caentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento, el disolvente se evaporó in vacuo. El residuo se recogió en DCM (1 mL). Se añadieron Et3N (0,019 mL, 0,14 mmol) y BoC2O (13 mg, 0,061 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitarse a aproximadamente temperatura ambiente durante 2h, la reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 1:1) para producir 4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)-5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4

5 il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (28 mg, 67%). LCMS (APCI+) m/z 749, 751 [M+H]+; Rt = 4,66 min.

[0385] Etapa 9: Se preparó diclorhidrato de (5R,7R)-4-(4-(aminometil)-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Etapas 2 a 3,

10 sustituyendo el 5-cloro-1-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-5-cloro-1((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 400, 402 [M+H]+; Rt = 1,66 min.

15 [0386] Los ejemplos 30-66 mostrados en la tabla 1 también se pueden fabricar según los métodos descritos anteriormente.

Tabla 1

Ejemplo: Estructura Nombre LCMS

30: 5-cloro-1-(6,7-dihidro5Hciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina] m/z 341, 343 Rt: 2,00 min

31: (R)-5-etoxi-1-(5-metil-6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina] m/z 365 Rt: 2,39 min

32: (R)-5-fluoro-1-(5-metil-6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina] m/z 339 Rt: 2,33 min

33: (R)-5-cloro-7-fluoro-1-(5metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina] m/z 373, 375 Rt: 2,24 min

34: (R)-5-cloro-6-fluoro-1-(5metil6,7dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4il)espiro[indolina3,4’-piperidina] m/z 373, 375 Rt: 2,21 min

35: (R)-5-cloro-4-fluoro-1-(5metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina] m/z 373, 375 Rt: 2,19 min

36: (R)-4,5-difluoro-1-(5-metil6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina] m/z 357 Rt: 2,23 min

37: (R)-5,6-difluoro-1-(5-metil6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina] m/z 357 Rt: 2,25 min

38: (R)-4-bromo-5-cloro-1-(5metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina] m/z 433, 435 Rt: 2,80 min

39: (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-5carbonitrilo m/z 346 Rt: 2,27 min

40: (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-4carbonitrilo m/z 346 Rt: 2,43 min

41: (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metanamina m/z 350 Rt: 2,45 min

42: (R)-(5-cloro-1-(5-metil-6.7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4il)metanamina m/z 384, 386 Rt: 2,11 min

43: (R)-2-(5-cloro-1-(5-metil-6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-il)etanol m/z 399, 401 Rt: 2,46 min

44: (R)-5-cloro-1’-(4clorobencil)1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina] m/z 479, 481 Rt: 4,58 min

45: (R)-5-cloro-1’-metil-1-(5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina] m/z 369, 371 Rt: 2,56 min

46: (R)-5-cloro-1’-isopropil-1-(5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina] m/z 397, 399 Rt: 2,71 min

47: (R)-5-cloro-1’(ciclopropilmetil)1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina] m/z 409, 411 Rt: 2,87 min

48: (R)-N-metoxi-2-(1-(5-metil6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-5-il)acetamida m/z 408 Rt: 1,82 min

49: (R)-N-metil-2-(1-(5-metil-6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-5-il)acetamida m/z 392 Rt: 1,89 min

50: (R)-N-((1-(5-metil-6,7dihidro-5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-5-il) metil)acetamida m/z 392 Rt: 1,86 min

51: (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-5-il) etanol m/z 365 Rt: 1,96 min

52: (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-5carboxamida m/z 364 Rt: 1,78 min

53: (R)-5-(benciloxi)-1-(5-metil6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina] m/z 427 Rt: 2,84 min

54: (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro m/z

5Hciclopenta[: 337

d]pirimidin-4-il)espiro: Rt:

[indolina-3,4’-piperidin]-5-ol: 2,01 min

55: (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4-il)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-5iloxi) acetamida m/z 394 Rt: 1,98 min

56: 2-((R)-5-fluoro-1-((R)-5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,3’piperidina]-1’-il)etanol m/z 383 Rt: 3,81 min

57: (R)-4-((R)-5-fluoro-1’metilespiro[indolina-3,3’piperidina]-1-il)-5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina m/z 353 Rt: 3,04 min

58: (5R,7R)-4-(5-cloro1’-(ciclopropilmetil) espiro[indolina3,4’-pipendina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol m/z 425, 427 Rt: 2,48 min

59: (5R,7R)-4-(5(benciloxi)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-1il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol m/z 443 Rt: 2,51 min

60: (S)-1’-bencil-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-pirrolidina] m/z 431, 433 Rt: 4,66 min

61: (R)-1’-bencil-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-pirrolidina] m/z 431, 433 Rt: 4,71 min

62: 3-(5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,3’piperidina]-1’il)propan-1amina m/z 396 Rt: 2,63 min

63: (S)-5-cloro-1’-metil-1-((R)-5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-pirrolidina] m/z 355, 357 Rt: 3,89 min

64: 3-((S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1’-il)propan-1amina m/z 398, 400 Rt: 3,03 min

65: (R)-5-cloro-1’-metil-1-((R)-5metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d] pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-pirrolidina] m/z 355, 357 Rt: 2,69 min

66: (5R,7R)-4-(4-((dimetilamino) metil)espiro(indolina-3,4’piperidina]-1-il)-5-metil-6,7dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol m/z 394 Rt: 1,79 min

Ejemplo 67

[0387]

25 (5R,7R)-4-(5-cloro-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol

[0388] Etapa 1: Se preparó el triclorhidrato de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4-(aminometil)-1’-bencil-5

30 cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (36 mg, 100%) mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4((terc-butoxicarbonilamino)metil)-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ilo por 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 639, 641 [M+H]+; Rt = 3,61 min.

35 [0389] Etapa 2: Se preparó el 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-5-cloro-4-((isopropilamino)metil)espiro [indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (17 mg, 44%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, sustituyendo el triclorhidrato de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(4(aminometil)-1’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo por

40 diclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7ol y sustituyendo acetona por formaldehído. LCMS (APCI+) m/z 681, 683 [M+H]+; Rt = 4,52 min.

[0390] Etapa 3: A una solución agitada de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-5-cloro-4((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (17 mg, 45 0,025 mmol) en dicloroetano (0,5 mL) se añadió carbonocloridato de 1-cloroetilo (8,1 mL, 0,075 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (1 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y concentró. El residuo se purificó mediante 50 cromatografía en columna (amoniaco 7N al 4% en MeOH/DCM) para producir 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(5-cloro

4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (6 mg, 41%). LCMS (APCI+) m/z 591, 593 [M+H]+; Rt = 2,78 min.

[0391] Etapa 4: Se enfrió hasta 0°C una solución de 4 -nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(5-cloro-4((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (6 mg, 0,01 mmol) en THF (0,2 mL) y se trató con LiOH-H2O 1 N (0,020 mL, 0,020 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron, y concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (amoniaco 7N al 10% en MeOH/DCM) para producir la base libre, que se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2N en Et2O. Los disolventes se extrajeron al vacío. Se obtuvo triclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloro-4((isopropilamino)metil)spiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (4 mg, 71%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 442, 444 [M+H]+; Rt = 1,90 min.

Ejemplo 68

[0392]

(R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina

[0393] Etapa 1: Se preparó (1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo (157 mg, 47%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 8, sustituyendo el (1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo por el 5cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 540 [M+H]+; Rt = 3,30 min.

[0394] Etapa 2: Se preparó triclorhidrato de (R)-(1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (158 mg, 99%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el (1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo por 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 440 [M+H]+; Rt = 2,37 min.

[0395] Etapa 3: Se preparó (R)-N-((1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (33 mg, 60%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, sustituyendo el triclorhidrato de (R)-(1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metanamina por diclorhidrato de (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol, y sustituyendo acetona por formaldehído. LCMS (APCI+) m/z 482 [M+H]+; Rt = 2,59 min.

[0396] Etapa 4: Se añadió formiato de amonio (43 mg, 0,68 mmol) y Pd/C al 10% (6 mg, 20% en peso) a una solución de (R)-N-((1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)propan-2-amina (33 mg, 0,069 mmol) en MeOH (0,8 mL). La mezcla se dejó agitar a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (amoniaco 7N al 5% en MeOH/DCM) para producir la base libre, que se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2N en Et2O. La evaporación de los disolventes al vacío produjo triclorhidrato de (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (24 mg, 89%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 392 [M+H]+; Rt = 1,77 min.

Ejemplo 69

[0397]

N-((1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) propan-2-amina

[0398] Etapa 1: Se añadió Et3N (0,039 mL, 0,28 mmol) a una solución agitada de (5R,7R)-4-(4((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (38 mg, 0,093 mmol) en DCM (1 mL). Se añadió una solución de Boc2O (45 mg, 0,20 mmol) en DCM (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 70:1 a 30:1) para producir 4((tercbutoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 79%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 608 [M+H]+; Rt = 4,20 min.

[0399] Etapa 2: Se preparó 4-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-Butilo (12 mg, 63%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 13, sustituyendo el 4-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-1((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo por 5-cloro-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 610 [M+H]+; Rt = 4,35 min.

[0400] Etapa 3: Se añadió HCl 4N en dioxano (0,1 mL) a una solución de 4-((tercbutoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butilo (12 mg, 0,020 mmol) en DCM (0,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo crudo se recogió en MeOH y se basificó con amoniaco 7N en MeOH. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (amoniaco 7N al 4% en MeOH/DCM) para producir la base libre, que se recogió en DCM y se acidificó con HCl 2N en Et2O. La eliminación de los disolventes produjo el triclorhidrato de N((1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan2-amina (9 mg, 88%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 410 [M+H]+; Rt = 1,55 min.

Ejemplo 70

[0401] (R)-2-fluoro-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)etanmina

[0402] Etapa 1: Se añadió formiato de amonio (1,82 g, 28,9 mmol) y Pd/C al 10% (0,31 g, 20% en peso) a una solución de (1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,56 g, 2,89 mmol) en MeOH (28 mL). La mezcla se dejó agitar a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío. El producto crudo se recogió en DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante mediante cromatografía en columna (amoniaco 7N al 5% en MeOH/DCM) para producir (1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,01 g, 78%). LCMS (APCI+) m/z 450 [M+H]+; Rt = 2,15 min.

[0403] Etapa 2: Se preparó el triclorhidrato de (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (1,03 g, 100%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el (1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo por el 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de(R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 350 [M+H]+; Rt = 1,33 min.

[0404] Etapa 3: Se añadió gota a gota una solución de BoC2O (0,49 g, 2,2 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C a una solución agitada de triclorhidrato de (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metanamina (1,03 g, 2,24 mmol) en DCM (15 mL) y Et3N (1,41 mL, 10,1 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 10:1) para producir 4-(aminometil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,66 g, 65%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 450 [M+H]+; Rt = 2,15 min.

[0405] Etapa 4: Se añadió DIEA (0,015 mL, 0,093 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,0067 mL, 0,075 mmol) a una solución agitada de 4-(aminometil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (28 mg, 0,062 mmol) en DMF (0.6 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se separó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 60:1) para producir 4-((2-fluoroetilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de (R)-terc-butilo (12 mg, 39%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 496 [M+H]+; Rt = 3,03 min.

[0406] Etapa 5: Se preparó triclorhidrato de (R)-2-fluoro-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)etanamina (8 mg, 65%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el 4-((2-fluoroetilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por el 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 396 [M+H]+; Rt = 1,63 min.

Ejemplo 71

[0407]

(R)-2-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilamino)etanol

[0408] Etapa 1: Se prparó 4-((2-hidroxietilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (16 mg, 43%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 70, Etapa 4, sustituyendo el 2-bromoetanol por 1-bromo-2-fluoroetano. LCMS (APCI+) m/z 494 [M+H]+; Rt = 2,37 min.

[0409] Etapa 2: Se preparó triclorhidrato de (R)-2-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilamino)etanol (12 mg, 74%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo el 4-((2-hidroxietilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo por 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 394 [M+H]+; Rt = 2,12 min.

Ejemplo 72

[0410]

(R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]1-4-l)metil)ciclopentanamina

[0411] Etapa 1: Se añadió una solución de ciclopentona (0,036 mL, 0,40 mmol) en THF (0,15 mL) a una solución agitada de 4-(aminometil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’carboxilato de (R)-terc-butilo (30 mg, 0,067 mmol) en DCE (0,6 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, en cuyo punto se añadió Na(OAc)3BH, y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 20:1) para producir (R)-N-((1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro

5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina (34 mg, 98%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 518 [M+H]+; Rt = 2,91 min.

[0412] Etapa 2: Se preparó el triclorhidrato de (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina (32 mg, 92%) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 9, sustituyendo al (R)-N-((1’-bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina por el 5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS (APCI+) m/z 418 [M+H]+; Rt = 1,96 min.

Ejemplo 73

[0413]

(R)-N-((5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-pipendina]-4-il)metil)propan2-amina

[0414] Etapa 1: Se añadió gota a gota una solución en THF 1,0M de NaHMDS (158 mL, 158 mmol) a -78°C a un a solución agitada de 2-oxoindolina-4-carbonitrilo (6,0 g, 37,3 mmol) en THF (100 mL) bajo N2. Después de agitación a -78°C durante 30 minutos, se añadió clorhidrato de N-bencilbis(2-cloroetil)amina (10,9 g, 41,2 mmol) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 m inutos y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo durante 12 horas. Después de enfriamiento hasta 0°C, la reacción se neutralizó mediante la ad ición de una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción se separó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1:1 hexanos: EtOAc a EtOAc para producir 1’-bencil-2oxoespiro{indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo (4,90 g, 50 %) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 318 [M+H] +; Rt = 2,41 min.

[0415] Etapa 2: A una solución agitada de 1’-bencil-2-oxoespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo (4,89 g, 15,4 mmol) en THF (100 mL) se añadió gota a gota una solución de LiAlH4 1N en THF (46,2 mL, 46,2 mmol) bajo N2 a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta t emperatura ambiente y a continuación se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se neutralizó mediante la adición por gotas de agua (5 mL), seguido de NaOH 3N (3 mL). La mezcla se diluyó con éter (100 mL) y se agitó durante 10 minutos, en cuyo punto la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para producir el crudo de (1’bencilespiro[indolina-3,4’-piperina]-4-il)metanamina (4,74 g, 102%), que se llevó hacia la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 308 [M+H] +; Rt = 1,95 min.

[0416] Etapa 3: Se añadió gota a gota una solución de BoC2O (3,20g, 14,6 mmol) en DCM (50 mL) a una solución agitada de (1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperina]-4-il)metanamina (4,74 g, 15,4 mmol) en DCM (75 mL) enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas , en cuyo punto se añadió una solución de metil amina 1 M en MeOH (10 mL, 10 mmol). La reacción se dejó agitar durante 1 hora. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (30:1 DCM:MeOH) para producir (1’bencilspiro[indolina-3,4’-piperina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (5,98 g, 95%) como una espuma. LCMS (APCI+) m/z 408 [M+H] +; Rt = 3,30 min.

[0417] Etapa 4: Se cargó un matraz de base redonda con Pd(OAc)2 (24,8 mg, 0,110 mmol) y 9,9-dimetil4,5bis(difenilfosfino)xanteno (95,8 mg, 0,166 mmol) en tolueno (10 mL), y la solución se purgó con nitrógeno. Se añadieron al matriz (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (186 mg, 1,10 mmol), (1’bencilspiro[indolina-3,4’-piperina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (450 mg, 1,10 mmol) y Cs2CO3 (540 mg, 1,66 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas . Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (2:1 hexanos:EtOAc) para producir (1’bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de (R)-tercbutilo (451 mg, 75.7%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 540 [M+H+]; Rt = 3,70 min.

[0418] Etapa 5: Se añadieron Pd/C al 10% (110 mg, 0,92 mmol) y formiato de amonio (585 mg, 9,25 mmol) a 1’bencil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de (R)tercbutilo (1,00 g, 1,85 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, en cuyo punto la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para producir (1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo (800 mg, 96%), que se utilizó sin purificación adicional. Se añadió BoC2O (462 mg, 2,12 mmol) a una solución de (1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]4-il)metilcarbamato de (R)-terc-butilo (800 mg, 1,77 mmol) en DCM (25 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (4:1 hexano:EtOAc) para producir 4-((terc-butoxicarbonilamina)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (856 mg, 88%) como una espuma. LCMS (APCI+) m/z 550 [M+H] +; Rt = 4,36 min.

[0419] Etapa 6: Se añadió NCS (131 mg, 0,98 mmol) a una solución agitada de 4-((terc-butoxicarbonilamina)metil)-1(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (300 mg, 0,54 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO4 y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 1:1 a EtOAc:5% MeOH) para producir 4-((terc-butoxicarbonilamina)metil)-5-cloro-1-(5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (200 mg, 63%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 584/586 [M+H]+; Rt = 4,72 min.

[0420] Etapa 7: Se añadió HCl 4N en dioxano (3 mL) a una solución agitada de 4-((terc-butoxicarbonilamina)metil)-5cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-tercbutilo (200 mg, 0,34 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, en cuyo punto la mezcla de reacción se concentró para producir la sal de triclorhidrato de (R)-(5-cloro-1-(5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (190 mg, 93%), que se utilizó sin purificación adicional. Se añadió una solución de BoC2O (90 mg, 0,41 mmol) en DMC (5 mL) a una solución de sal de triclorhidrato de (R)-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (190 mg, 0,41 mmol) y base de Huning (214 mg, 1,66 mmol) en DCM (10 mL) enfriado a 0°C. Después de 3 horas, la mezcla de re acción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (4:1 hexanos:EtOAc a 3% MeOH en EtOAc) para producir 4-((terc-butoxicarbonilamina)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (57 mg, 25%) como una espuma (LCMS (APCI+) m/z 550/552 [M+H] +; Rt = 4.36 min) and (R)-terc-butilo 4-(aminometil)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (133 mg, 71%) como una espuma (LCMS (APCI+) m/z 450/452 [M+H] +; Rt = 2,93 min).

[0421] Etapa 8: Se añadió 2-propanona (12 mg, 0,20 mmol) a una solución de 4-(aminometil)-5-cloro-1-(5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (20 mg, 0,041 mmol) en DCE (2 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, en cuyo punto se añadió Na(OAc)3BH. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (15:1, DCM:MeOH) para producir 5-cloro-4-((isopropilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (13 mg, 58%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 526/528 [M+H] +; Rt = 4,72 min. Este material se recogió en DCM (2 mL), y se añadió HCl 2N en éter (1 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, en cuyo punto se concentró para producir sal de triclorhidrato de (R)-N-((5-cloro-1-(5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (13 mg, 59%) como un sólido. 1H RMN (D2O, 400 MHz) 5 8.52 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.71-3.5 (m, 5H), 3.16-2.96 (m, 5 H), 2.46-2.18 (m, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.89

1.74 (m, 2H), 1.34-1.32 (m, 6H). LCMS (APCI+) m/z 426/428 [M+H] +; Rt = 2,38 min.

Ejemplo 74

[0422]

(R)-N-((5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3.4’-piperidina]-4il)metil)ciclopentanamina

[0423] Se añadió ciclopentanona (17,4 mg, 0,207 mmol) a una solución de 4-(aminometil)-5-cloro-1-(5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (20 mg, 0,041 mmol) en DCE (2 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, en cuyo punto se añadió Na(OAc)3BH (22 mg, 0,103 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (15:1, DCM:MeOH) para producir 5-cloro-4-((ciclopentilamino)metil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (13 mg, 54%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 552/554 [M+H] +; Rt = 4,79 min. Este material se recogió en DCM (2 mL), y se añadió HCl 2N en éter (1 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, en cuyo punto se concentró para producir la sal de triclorhidrato de (R)-N-((5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (12 mg, 52%) como un sólido. 1H RMN (D2O, 400 MHz) 5 8.53 (s, 1H). 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 3H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.84-3.38 (m, 7 H), 3.17-2.97(m, 4H), 2.44-1.67 (m, 14H). LCMS (APCI+) m/z 452/454 [M+H] +; Rt = 2,52 min.

Ejemplo 75

[0424] (5R,7R)-4-((S)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol

[0425] Etapa 1: Se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (30.3 g, 193 mmol) a una emulsión de 1H-indol-4carbonitrilo (25,0 g, 176 mmol) y NaH (7,74 g, 193 mmol) en DMF (586 mL, 176 mmol) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para producir 1-(4-metoxibencil)-1H-indol-4carbonitrilo (46,0 g, 175 mmol, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H),

7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).

[0426] Etapa 2: Se añadió lentamente perbromuro de piridinio (196 g, 614 mmol) a una solución de 1-(4metoxibencil)-1H-indol-4-carbonitrilo (46,0 g, 175 mmol) en t-BuOH (175 mL) y agua (58.5 mL). La mezcla de reacción se separó entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró para producir 3,3-dibromo-1-(4-metoxibencil)-2-oxoindolina-4-carbonitrilo, que se combinó con polvo de zinc (105 g, 1,61 mol) en ácido acético (803 mL). La mezcla se agitó a 80°C durante la no che. La mezcla de reacción caliente se filtró y la torta del filtrado se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para producir un sólido que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de hexanos/acetato de etilo para producir 1-(4-metoxibencil)-2-oxoindolina-4-carbonitrilo (5,30 g, 19,0 mmol, 11%). LCMS (APCI+) M+H+ 277 (60%), 279 (60%); Rt = 3,33 min.

[0427] Etapa 3: Se añadió NaH (0,457 g, 19,0 mmol) a una solución de 1-(4-metoxibencil)-2-oxoindolina-4carbonitrilo (5,30 g, 19,0 mmol) en DMF (38 mL), y la emulsión resultante se agitó a temperatura ambientedurante 1 hora. A continuación, se añadió dibromoetano (3,94 g, 21,0 mmol) a esta mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadió un equivalente adicional de NaH (0,457 g, 19,0 mmol) a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó a 80°C d urante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna con un gradiente de hexanos/acetato de etilo + 15% DCM. Las fracciones de producto mezclado se recristalizaron con DCM/hexanos para producir 1’-(4-metoxibencil)-2’-oxoespiro[ciclopropano1,3’-indolina]-4’-carbonitrilo (5,00 g, 16,4 mmol, 86%). LCMS (APCI+) M+H+ 305 (100%); Rt = 3,65 min.

[0428] Etapa 4: Se calentó a 80ºC durante 24 horas una solución de 1’-(4-metoxibencil)-2’-oxoespiro[ciclopropano1,3’-indolina]-4’-carbonitrilo (4,00 g, 13,1 mmol), MgI2 (3,66 g, 13,1 mmol), N-bencil-hexahidrotriaceno (1,64 g, 4,60 mmol) en THF (65,7 mL, 13,1 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con éter y agua. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó (Na2SO4) y se concentró para producir el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de hexanos/acetate de etilo para producir 1’-bencil-1-(4-metoxibencil)-2-oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-carbonitrilo (5,02 g, 11,9 mmol, 90%). LCMS (APCI+) M+H+ 424 (100%); Rt = 4,17 min.

[0429] Etapa 5: Se calentó a reflujo durante 12 horas una solución de 1’-bencil-1-(4-metoxibencil)-2oxoespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-carbonitrilo (3,00 g, 7,08 mmol) en LAH (1,0M en THF, 35,4 mL, 35,4 mmol). La mezcla de reacción se neutralizó con Na2SO4-10 H2O, se secó y se filtró. La torta del filtrado se lavó con acetato de etilo, y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para producir (1’-bencil-1-(4-metoxibencil)espiro[indolina-3,’3’-pirrolidina]-4-il)metanamina (500 mg, 1,21 mmol, 17%). LCMS (APCI+) M+H+ 414 (100%); Rt = 3,23 min.

[0430] Etapa 6: Se calentó a 85°C durante 24 horas un a solución de (1’-bencil-1-(4-metoxibencil)espiro[indolina-3,3’pirrolidina]-4-il)metanamina (0,500 g, 1,21 mmol) en TFA (7,00 mL). El disolvente se evaporó para producir la sal de ácido (1’-bencilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metanamina trifluoroacético (0,355 g, 0,872 mmol, 72%). LCMS (APCI+) M+H+ 294 (100%); Rt = 2,06 min.

[0431] Etapa 7: A una solución de (1’-bencilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metanamina (0,355 g, 0,772 mmol) y TEA (0,570 mL, 4,09 mmol) en DCM (6.82 mL) se añadió lentamente BoC2O por partes hasta que se completó la reacción, según se determina mediante LCMS. El residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente de DCM/MeOH+1% NH4OH) para producir (1’-bencilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metilcarbamato de tercbutilo (130 mg, 0,330 mmol, 24%). LCMS (APCI+) M+H+ 394 (100%); Rt = 3,38 min.

[0432] Etapa 8: Una solución de (5R,7R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-il 4-nitrobenzoato (0,110 g, 0,330 mmol), (1’-bencilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (0,130 g, 0,330 mmol), Cs2CO3 (0,162 g, 0,496 mmol), y Xantfos (28,7 mg, 0,050 mmol) en tolueno (2,00 mL) se desgasificó mediante el burbujeo de una corriente de nitrógeno a través de la solución. A continuación, se añadió Pd(OAc)2 (7,42 mg, 0,0330 mmol) a esta solución, y la mezcla resultante se calentó durante la noche a 100°C. La mezcl a de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía Analogix (DCM/5% MeOH/1% NH4OH) para producir 4nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’-bencil-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (180 mg, 261 mmol, 79%). LCMS (APCI+) M+H+ 692 (100%); Rt = 4,89 min.

[0433] Etapa 9: Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de 4-nitrobenzoato de (5R,7R)-4-(1’bencil-4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ilo (0,180 g, 0,261 mmol) y LiOH-H2O (0,219 g, 5,21 mmol) en THF (1,04 mL) y agua (0,261 mL). Se extrajo el disolvente y el residuo se purificó con un sistema HPLC prep C18 Gilson (5-95 ACN/H2O +1% TFA) para producir diastereómeros puros (45 mg de cada diastereómero, 0,083 mmol, 64%). La configuración absoluta de diastereómeros se asignó mediante RMN. ((R)-1’-bencil-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo: LCMS (APCI+) M+H+ 542 (100%); Rt = 3,52 min. ((S)-1’-bencil-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo: LCMS (APCI+) M+H+ 542 (100%); Rt = 3,90 min.

[0434] Etapa 10: Se añadió HCl (0,50 mL; 4N en dioxano) a una solución de ((S)-1’-bencil-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (45 mg, 0,083 mmol) en MeOH (4,2 mL). La solución se agitó a temperature ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó para producir una película que se utilizó sin purificación (38 mg, 95%, 0,079 mmol). LCMS (APCI+) M+H+ 442 (100%); Rt = 2,18 min.

[0435] Etapa 11: Se añadió NaBH(OAc)3 (57,6 mg, 0,272 mmol) a una solución de (5R,7R)-4-((S)-4-(aminometil)-1’bencilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (40 mg, 0,091 mmol), acetona (52,6 mg, 0,906 mmol) en DCE (1,0 mL), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaOH al 25%. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (3 X). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir (5R,7R)-4((S)-1’-bencil-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-SH-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol (40,0 mg, 0,083 mmol, 91%). LCMS (APCI+) M+H+ 484 (100%); Rt = 2,64 min.

[0436] Etapa 12: Se añadió Pd/C (35,2 mg, 0,017 mmol) y formiato de amonio (52,2 mg, 0,827 mmol) a una solución de (5R,7R)-4-((S)-1’-bencil-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol (40,0 mg, 0,083mmol) en MeOH (3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía Analogix (gradiente de DCM/MeOH/1% NH4OH) para producir (5R,7R)-4-((S)-4((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. Este material se convirtió en la sal de bis-HCl mediante la disolución del material en DCM y la adición de HCl (4N en dioxano) y la concentración de la mezcla (9,0 mg, 0,022 mmol, 27%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 10.05 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (s, J = 7.8 Hz, 1H),

7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H),

1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (APCI+) M+H+ 394 (100%); Rt = 1,72 min. pureza con HPLC a 254 nm >99%, Rt = 1,63 min.

Ejemplo 76

[0437]

(5R,7R)-4-((R)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-7-ol

[0438] Etapa 1: Se preparó una sal de clorhidrato de (5R,7R)-4-((R)-4-(aminometil)-1’-bencilespiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (38,0 mg, 95%, 0,079 mmol) mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 76, Etapa 10, sustituyendo ((R)-1’-bencil-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo por ((S)-1’bencil-1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-4il)metilcarbamato de terc-butilo. LCMS (APCI+) M+H+ 442 (100%); Rt = 2,18 min.

[0439] Etapa 2: Se preparó (5R,7R)-4-((R)-1’-Bencil-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (40,0 mg, 0,083 mmol, 91%) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 76, Etapa 11, sustituyendo (5R,7R)-4-((R)-4-(aminometil)-1’-bencilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol por (5R,7R)-4-((S)-4-(aminometil)-1’-bencilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol. LCMS (APCI+) M+H+ 484 (100%); Rt = 2,55 min.

[0440] Etapa 3: Se preparó la sal de bis-clorhidrato de (5R,7R)-4-((R)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (4,6 mg, 0,010 mmol, 13%) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 76, Etapa 12, sustituyendo (5R,7R)-4-((R)-1’-bencil-4((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol por (5R,7R)-4-((S)-1’-bencil-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 10.25 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H),

4.83 (m, 2H), 4.35 (m 1H), 4.23 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.41 (t, J = 5.5 Hz, 6H), 1.23 (m, 2H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (APCI+) M+H+ 394 (100%); Rt = 1,56 min. pureza con HPLC a 254 nm 90%, Rt = 1,64 min.

Ejemplo 77

[0441]

(5R,7R)-5-metil-4-((R)-4-metilespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol

[0442] Se obtuvo (5R,7R)-5-metil-4-((R)-4-metilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol (3,8 mg, 0,011 mmol, 13%) como un resultado de sobrereducción en la última etapa para la preparación de la sal de bis-clorhidrato de (5R,7R)-4-((R)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (Ejemplo 76, Etapa 3). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 9.84 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H).

5.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.41 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.59 (m, 3H), 2.43 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H). LCMS (APCI+) M+H+ 337 (100%); Rt = 1,97 min. Pureza con HPLC a 254 nm 97%, Rt = 1,78 min.

Ejemplo 78

[0443] (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)pirimidin-2-amina

[0444] Etapa 1: Se calentó a 100°C durante 24 horas u na solución de 4-(aminometil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (15 mg, 0,033 mmol), 2cloropirimidina (3,8 mg, 0,033 mmol), y trietilamina (25 mL, 0,16 mmol) en DMF (0,50 mL). La materia se diluyó con MeOH y se purificó con un sistema HPLC prep C18 Gilson para producir 1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-((pirimidin-2-ilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (7,0 mg, 0,013 mmol, 40%). LCMS (APCI+) M+H+ 528 (85%); Rt = 3,89 min.

[0445] Etapa 2: Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una solución de 1-(5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-((pirimidin-2-ilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de (R)-terc-butilo (4 mg, 7,58 mmol) y HCl (50,0 mL; 4N en dioxano). El disolvente se extrajo para producir bisclorhidrato de (R)-N-((1(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)pirimidin-2-amina como un sólido (4,0 mg, 7,6 mmol, >99%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.77 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 7.99 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 3.12 Hz, 2H), 4.69 (d, J =

10.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H),

3.46 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H),

1.27 (m, 6H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H). LCMS (APCI+) M+H+ 428 (100%); Rt = 2,49 min. Pureza con HPLC a 254 nm >99%, Rt = 1,84 min.

Ejemplo 79

[0446]

1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-((R)-pirrolidin-2-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]

[0447] Etapa 1: Se añadió sec-butil litio (25,3 mL, 35,4 mmol) en una solución de 1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (6,2 mL, 35,4 mmol) y (-)-espartieno (8,29 g, 35,4 mmol) en MTBE (100 mL) a -78°C. La mezcla se agitó du rante 1 hora a -78°C. Se añadió una solución de cloruro de z inc (35,4 mL, 35,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -78°C. La mezcla de reacción s e dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió 4bromoindolin-2-ona (5,00 g, 23,6 mmol), acetato de paladio (II) (0,53 g, 2,4 mmol) y tetrafluoroborato de tri-tercbutilofosfina (0,68 g, 2,4 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se veertió en EtOAc (200 mL), y la suspensión se filtró con una almohadilla de celite. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice eluido con 4:1 hexanos:acetato de etilo) para producir 2-(2-oxoindolin-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,9 g, 27%) como un sólido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7.80 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.62

6.78 (m, 1H), 4.65-4.93 (m, 1H), 3.34-3.73 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 1H), 1.84-2.00 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 1H), 1.45 (2, 4H), 1.14 (s, 5H). MS (APCI+) [M+H]+ 303.

[0448] Etapa 2: Se añadió NaHMDS (5,0 mL, 5,0 mmol) en una solución de 2-(2-oxoindolin-4-il)pirrolidina-1carboxilato de (R)-terc-butilo (300 mg, 0,992 mmol) en THF (10 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. Se añadió sal de HCl de N-bencil-2-cloro-N-(2-cloroetil)etanamina (300 mg, 1,12 mmol) en la solución a - 78°C. La mezcla de reacción se dejó ca lentar hasta temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se neutralizó vertiendo la mezcla de reacción en agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía flash para producir el producto 2-(1’-bencil-2oxoespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de(R)-terc-butilo (150 mg, 0,325 mmol, 32,8%) como un sólido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7.20-7.45 (m, 6H), 7.10 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.00-1.50 (m, 9H). MS (APCI+) [M+H]+462.

[0449] Etapa 3: Se añadió RED-AL (250 mL, 0,83 mmol) en una solución de 2-(1’-bencil-2-oxoespiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (120 mg, 0,26 mmol) en tolueno (3 mL), y la solución resultante se calentó a 70°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de EtOAc (5 mL) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de tartrato de potasio y sodio 1M (2 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para producir el producto 2-(1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (50 mg, 43,0%) como un sólido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7.30-7.40 (m, 4H), 7.18-7.20 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H). 6.42

6.52 (m, 1H), 5.20-5.40 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 4H), 3.18-3.40 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.22-2.42 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H). 1.56 (s, 4H), 1.38-1.42 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.20 (s, 6H). MS (APCI+) [M+H]+ 448.

[0450] Etapa 4: Se desgaseó mediante un globo de nitrógeno una mezcla de 2-(1’-bencilespiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (50 mg, 0,11 mmol), (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (19 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (40 mg, 0,12 mmol ), Pd(OAc)2 (3,0 mg, 0,01 mmol), Xantfos (7,0 mg, 0,01 mmol) en tolueno (5 mL), y la mezcla se calentó a 90°C durante 12 horas. La mezcla de re acción se filtró mediante una almohadilla de celite y se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para producir el producto 2-(1’-bencil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (15 mg, 23 %) como un sólido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.68 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.20-2.60 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.30 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 0.80-0.90 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] + 580.

[0451] Etapa 5: Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de paladia sobre carbono (tipo degusta al 10%, 10 mg), formiato de amonio (50 mg, 0,80 mmol) y 2-(1’-bencil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (15 mg, 0,026 mmol) en MeOH (5 mL). La mezcla de reacción se filtró con una almohadilla de celite y se eluyó con EtOAc (100 mL), y el filtrado se lavó con agua (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía flash (eluido con 10% MeOH/acetato de etilo, NH3 7N al 10% en MeOH/acetato de etilo) para producir el producto 2-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)pirrolidina-1carboxilato de(R)-terc-butilo (8 mg, 63%) como un sólido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.80 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.58-4.00 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.55

3.65 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.30

2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.80-0.90 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 490.

[0452] Etapa 6: Se añadió HCl 4M en dioxano (2 mL) en una solución de 2-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (8 mg, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el material crudo se recuperó para producir el producto 1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-((R)-pirrolidin-2-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina] (3 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5 8.80 (s, 1H), 8.00-8.10 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.10 (d, 3H). MS (APCI+) [M+H]+ 390.

Ejemplo 80

[0453]

(R)-N-((1-(5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina

[0454] Etapa 1: Se cargó un matraz de base redonda con cloruro de cobre (I) (0,0575 g, 0,581 mmol) y se purgó con N2. Se inyectó una solución de bromuro de etilmagnesio 1M en THF (23,2 mL, 23,2 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se inyectó una solución de hex-2-enedioat o de (E)-dimetilo (2 g, 11,6 mmol) en THF anhidro (10 mL) durante 15 minutos, y la reacción se agitó durante 30 minutos aa 0°C. Se preparó hex-2-enedioato de (E)-dimetilo tal como se describe en Nugent, William A. y Frank W. Hobbs, Jr. "Conjugate Addition-Cyclization of a Cianocuprate: 2Carboetoxi-3-vinilciclopentanone." Organic Syntheses. Vol. 66 (1988): pág. 52-59, utilizando acrilato de metilo (100,00 mL, 1110,5 mmol), LiBF4 anhidro (9,109 g, 97,17 mmol), y tetrafluoroborato de tetrakis(acetonitrilo)paladio

(II) (1,332 g, 2,998 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC (5:1 EtOAc/Hexanos) mostró la desaparición de la mancha del material de partida activa en UV. La mezcla de reacción se concentró hasta un sólido bajo vacío y se separó entre DCM y una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La reacción produjo 2-etil-5-oxociclopentanocarboxilato de metilo (1,88 g, 11,0 mmol, 95,1% de rednimiento) como un aceite. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 3.76 (s, 3H), 2.84 (d, 1H), 2.2 - 2.6 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). MS (APCI+) [M+H]: 171,0.

[0455] Etapa 2: Se añadió acetato de amonio (8,51 g, 110 mmol) a una solución de 2-etil-5oxociclopentanocarboxilato de metilo (1,88 g, 11,0 mmol) en metanol (20 mL, 494 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 65°C durante 2 horas. La LCMS confirm ó la conversión ene l producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió, y se extrajo el disolvente al vacío. El aceite resultante se separó entre DCM y NaHCO3 medio saturado. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente: 5-50% EtOAc/Hexanos). La purificación produjo 2-amino-5-etilciclopent-1enocarboxilato de metilo (1,62 g, 9,57 mmol, 86,7 % de rendimiento) como un aceite que cristalizó mientras reposaba en el banco. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5 4.03 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 1H). 2.95 (t, 1H), 2.74

2.81 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.29 (t, 3H). MS (APCI+) [M+H]: 170,0.

[0456] Etapa 3: Se combinó 2-amino-5-etilciclopent-1-enocarboxilato de metilo (1,62 g, 9,57 mmol) con formiato de amonio (3,02 g, 47,9 mmol) y formamida (3,80 mL, 95,7 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 150°C durante 16 horas. La conversión se confirmó mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó entre una solución 5:1 DCM/i-PrOH y agua. La fase acuosa se extrajo múltiples veces con la misma solución de DCM/i-PrOH. Los extractos combinados se concentraron a sequedad y se separaron entre DCM y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se concentró para proporcionar 5-etil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (1,13 g, 6,88 mmol, 71,9 % de rendimiento) como un aceite, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. MS (APCI+) [M+H]: 165,0.

[0457] Etapa 4: Se añadió oxicloruro de fósforo (1,92 mL, 20,6 mmol) a una solución de 5-etil-6,7-dihidro5Hciclopenta[d]pirimidin-4-ol (1,13 g, 6,88 mmol) en acetonitrilo (40 mL, 766 mmol) y se calentó hasta 80°C. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 15 horas . La LCMS confirmó el consumo del pico del material de partida y la conversión en un pico de nuevo producto. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se separó entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución cruda se concentró bajo vacío hasta un aceite. El crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente: 10-50% EtOAc/Hexanos). La purificación produjo 4-cloro-5-etil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (334 mg, 1,83 mmol, 26,6% de rendimiento) como un aceite. MS (APCI+) [M+H]: 183,0.

[0458] Etapa 5: Se cargó un matraz de base redonda de 3 bocas con (1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metilcarbamato de terc-butilo (446 mg, 1,09 mmol; véase el Ejemplo 27, Etapa 3), Pd(OAc)2 (24,6 mg, 0,109 mmol), Xantfos (95 mg, 0,164 mmol) y Cs2CO3 (536 mg, 1,64 mmol) y se purgó con N2. Se inyectaron tolueno (6 mL, 0,547 mmol; dispersado con N2 durante 30 minutos) y 4-cloro-5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 1,09 mmol) en la mezcla de reacció, y ésta se calentó hasta 95°C durante 24 horas. La LCMS mostró que l a mayoría del material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se enfrió, se mezcló con EtOAc y se filtró a través de papel de filtro de vidrio. El filtrado se concentró hasta un residuo y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente: 5-50% (80 DCM: 19 MeOH: 1 NH4OH)/DCM). La purificación produjo (1’-bencil-1-(5-etil-6.7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (422 mg, 0.762 mmol, 70% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.62 (s, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 4.20-4.30 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.85 -2.97 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 2.04 (t, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (m, 1 H),

0.77 (t, 3H). MS (APCI+) [M+H]: 554,2.

[0459] Etapa 6: Se disolvió (1’-bencil-1-(5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (422 mg, 0,762 mmol) en una solución 1:1 TFA/DCM (10 mL). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la LCMS sugirió la desprotección completa de la amina con BOC. La mezcla de reacción se concentró hasta tris(2,2,2-trifluoroacetato) de (1’-bencil-1-(5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (606 mg, 0,762 mmol, 99,9 % de rendimiento) como un aceite. MS (APCI+) [M+H]: 454,2.

[0460] Etapa 7: Se agitó tris(2,2,2-trifluoroacetato) de (1’-bencil-1-(5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (606 mg, 0,762 mmol) en una solución de acetona (0,280 mL, 3,81 mmol) y DCE (5 mL) durante 15 minutos. Se añadió de golpe NaBH(OAc)3 (323 mg, 1,52 mmol) y dio lugar a la salida vigorosa de gas. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la LCMS sugirió la conversión completa hasta la isopropilamina deseada. La mezcla de reacción se concentró y se separó entre EtOAc y una solución acuosa al 10% de K2CO3. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta un residuo crudo. El crudo racémico se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente: 5-100% (80 DCM: 19 MeOH: 1 NH4OH)/DCM). La purificación produjo N-((1’-bencil-1-(5-etil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (68 mg, 0,137 mmol, 18,0 % de rendimiento) como un aceite. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.62 (s, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.84 - 2.99 (m, 5H), 2.63 (dt, 1H), 2.03 - 2.31 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (dd, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.15 - 1.119 (m, 7H), 0.78 (t, 3H). MS (APCI+) [M+H]: 496.3. La separación de isómeros se realizó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Chiralpak AD-H (4,6x100 mm). El compuesto se eluyó con 25% metanol/agua (0,1% aditivo TEA) a 3 mL/min y 120 bars.

[0461] Etapa 8: Se añadió formiato de amonio (21,5 mg, 0,341 mmol) a una mezcla de (R)-N-((1’-bencil-1-(5-etil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (16,9 mg, 0,0341 mmol) y Pd/C al 10% (10 mg) en metanol (1mL) y se puso a reflujo. La LCMS sugirió que la desbencilación fue completa después de 2 horas. La mezcla de reacción se concentróy se separó entre DCM y una solución acuos saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo una segunda vez y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. La solución de DCM solution se decantó y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto libre de base, (R)-N-((1-(5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2amina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.62 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.85 - 4.01 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.08 (dd, 2H), 2.90 - 2.97 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.01 - 2.26 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.68 (dd, 2H), 1.46 (m, 2H),

1.03 - 1.11 (m, 7H), 0.78 (t, 3H). El producto se disolvió en THF (1 mL) y se convirtió en la sal de clorhidrato mediante el tratamiento con una solución de HCl 1 M en Et2O (1 mL). La mezcla de reacción se sonicó y el disolvente se extrajo bajo vacío proporcionando triclorhidrato de (R)-N-((1-(5-etil-6,7-dihidro5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (11 mg, 0,021 mmol, 62% de rendimiento) como un polvo. MS (APCI+)[M+H]: 406,3.

Ejemplo 81

[0462] (S)-N-(1-(5-ciclopentil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan2-amina

[0463] Se preparó (S)-N-((1-(5-Ciclopentil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)propan-2-amina tal como se ha descrito en el ejemplo 80, sustituyendo bromuro de ciclopentilmagnesio por bromuro de etilmagnesio en la Etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8.62 (s, 1H), 7.08 -7.26 (m, 2H), 6.97 (d, 1H),

4.01 (s, 2H), 3.88 - 3.97 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.96 - 2.98 (m, 3H), 2.80 (dt, 2H), 2.57 - 2.59 (m, 1H),

2.09 - 2.21 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.59 (d, 1H), 1.34 - 1.48 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 0.99 (m, 1H). Triclorhidrato de (S)-N-((1-(5-ciclopentil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)propan-2-amina. MS (APCI+) [M+H]: 446,3.

Ejemplo 82

[0464]

(S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2amina

[0465] Etapa 1: Se trató una solución de bromuro de isopropilmagnesio (58 mL, 58 mmol) (15% in THF, ~1 M) con Cu(I)I (0,28 g, 1,5 mmol) y se enfrió a 0°C. Se añad ió gota a gota una solución de hex-2-enedioato de (E)-dimetilo (5,0 g, 29 mmol; ver el Ejemplo 80, Etapa 1), y la solución se agitó a 0°C durante 30 minutos adiciona les y a continuación a temperatura ambiente. El producto se vertió en NHCl4 saturado (250 mL) con agitación rápida. La mezcla se extrajo en DCM. Las fases orgánicas combinadas se retroextrajeron con H2O, y se secaron con MgSO4, filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir 2-isopropil-5-oxociclopentanocarboxilato de metilo (5,4 g, 100%), que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 3.76-3.73 (m, 3H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.48-2.16 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 2H), 0.97-0.84 (m, 6H).

[0466] Etapa 2: Se trató una solución de 2-isopropil-5-oxociclopentanecarboxilato de metilo (5,4 g, 29,31 mmol) en MeOH (145 mL) con acetato de amonio (22,59 g, 293,1 mmol), y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se extrajeron bajo presión reducida, y el residuo crudo se recogió en DCM y H2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (5 a continuación 15% EtOAc/Hexano) para producir 2-amino-5-isopropilciclopent-1-encarboxilato de metilo puro (3,27 g, 61 %). LCMS (APCI+) m/z 184,0 [M+H]+; Rt = 3,51 min.

[0467] Etapa 3: Se calentó a 150°C durante 20 horas una mezcla de 2-amino-5-isopropilciclopent-1-encarboxilato de metilo (3,272 g, 17,86 mmol), formiato de amonio (5,630 g, 89,28 mmol), y formamida (7,092 mL, 178,6 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con 1:5 IPA:DCM, hasta que no se detectó más producto en agua mediante TLC. Las fases orgáncias combinadas se concentraron bajo presión reducida, se disolvieron en DCM y se secaron en Na2SO4. La mezcla de reacción se filtró y concentró para producir 5-isopropil-6,7-dihidro-5Hficlopenta[d]pirimidin-4-ol (4.29 g, 100%), que se utilizó son purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 179,0 [M+H]+; Rt = 2,33 min.

[0468] Etapa 4: Se trató una solución de 5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (4,29 g, 24,09 mmol) en acetonitrilo (94,75 mL, 1814 mmol) con POCl3 (6,62 mL, 72,28 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. No se observó reacción mediante LC-MS o HPLC. Se añadieron 3 equivalentes adicionales de POCl3 y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 hora s. La mezcla de reacción se cargó con10 equivalentes adicionales de POCl3 y TEA (6,716 mL, 48,18 mmol) y se calentó a 80°C dur ante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se extrajeron el disolvente y POCl3 bajo presión reducida. El residuo se recogió en DCM y se añadión con cuidado a una solución saturada en agitación de NaHCO3. La mezcla se agitó durante 1 hora para confirmar la neutralización completa. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (25% EtOAc/Hexano) para producir 4-cloro-5-isopropil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (1,23 g, 26%). LCMS (APCI+) m/z 196,9 [M+H]+; Rt = 3,57 min.

[0469] Etapa 5: Se cargó un matraz con Pd2dba3 (0,233 g, 0,254 mmol) y Xantfos (0,221 g, 0,381 mmol) y se purgó con nitrógeno. A continuación, el matraz se cargó con (1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (1,04 g, 2,54 mmol), 4-cloro-5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (0,500 g, 2,54 mmol), Cs2CO3 (1,24 g, 3,81 mmol) y tolueno (12,7 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se en frió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de celite, a continuación GFF, y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (1-5% MeOH/DCM) para producir (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 69%). LCMS (APCI+) m/z 568,3 [M+H]+; Rt = 4,30 min.

[0470] Etapa 6: Se trató una solución de (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (1,00 g, 1,76 mmol) en DCM (8 mL) con HCl 4N en dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida para producir triclorhidrato de (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina. LCMS (APCI+) m/z 468,2 [M+H]+; Rt = 3,42 min.

[0471] Etapa 7: Se trató una solución en agitación de (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (0,250 g, 0,43 mmol) en DCE (3 mL) con acetona (0,159 mL, 2,17 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 20 minutos, seguido de la adición de NaBH(OAC)3 (0,184 g, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 2,5 equivalentes adicionales de acetona y 1,0 equivalente de NaBH(OAc)3 a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir N-((1’-bencil-1-(5-isopropil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (0,185 g, 84%), que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 536,4 [M+H]+; Rt = 3,61 min.

[0472] Etapa 8: Se trató una solución de N-((1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (0,185 g, 0,363 mmol) en DCM (2 mL) con TEA (0,0759 mL, 0,544 mmol) seguido de BoC2O (0,0871 g, 0,399 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 y DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (30-50% EtOAc/Hexano) para producir (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metil(isopropil)carbamato de terc-butilo (0,088 g, 40%). LCMS (APCI+) m/z 610,2 [M+H]+; Rt = 4,35 min.

[0473] Etapa 9: Se trató una solución de (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil(isopropil)carbamato de terc-butilo (0,088 g, 0,14 mmol) en MeOH (1 mL) con formiato de amonio (0,027 g, 0,43 mmol) y Pd/C (0,0077 g, 0,0072 mmol) y se calentó a reflujo durante 7 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro de vidrio, y el disolvente se extrajo bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (5% MeOH/DCM, a continuación NH4 7N en 5% en MeOH/DCM) para producir isopropil((1-(5-isopropil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de terc-butilo puro (0,57 g, 76%). LCMS (APCI+) m/z 520,2 [M+H]+; Rt = 3,80 min.

[0474] Etapa 10: La separación quiral de isopropil((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de terc-butilo se realizó utilizando chiralpak 1A (21.2 x 250 mm) 25% IPA +0,1% TEA a 50 mL/min 254 nm para producir (isopropil((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo

[0475] Etapa 11: Se trató una solución de isopropil((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,0189 g, 0,0364 mmol) en DCM (2 mL) con HCl 4N en dioxano (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida para producir triclorhidrato de (S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina (0,020 g, 100%). LCMS (APCI+) m/z 420,3 [M+H]+; Rt = 3,14 min.

Ejemplo 83

[0476]

(S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)ciclopentanamina

[0477] Etapa 1: Se trató una solución en agitación de (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina (0,250 g, 0,433 mmol) en DCE (3 mL) con ciclopentanona (0,192 mL, 2,17 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 20 minutos, seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0,184 g, 0,867 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 2,5 equivalentes adicionales de ciclopentanona y 1,0 eq de NaBH(OAc)3 a la mezcla de reacción y se agitó 2 horas más. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir N-((1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina (0,211 g, 91%), que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 536.4 [M+H]+; Rt = 3,61 min.

[0478] Etapa 2: Se trató una solución de N-((1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina (0,211 g, 0,39 mmol) en DCM (2 mL) con TEA (0,082 mL, 0,59 mmol) seguido de BoC2O (0,095 g, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó son una solución saturada de NaHCO3 y DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (30-50% EtOAc/Hexano) para producir (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,4’-piperidina]-4-il)metil(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (0,095 g, 38%). LCMS (APCI+) m/z 636,4 [M+H]+; Rt = 3,92 min.

[0479] Etapa 3: Se trató una solución de (1’-bencil-1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil(ciclopentil)carbamato de terc-butilo (0,095 g, 0,15 mmol) en MeOH (1 mL) con Pd/C (0,0079 g, 0,0075 mmol) y formiato de amonio (0,028 g, 0,45 mmol) y se calentó a reflujo durante 7 horas, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro de vidrio y el disolvente se extrajo bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (5% MeOH/DCM, a continuación NH4 7N al 5% en MeOH/DCM) para producir ciclopentil((1-(5-isopropil6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (0,066 g, 81%). LCMS (APCI+) m/z 546,1 [M+H]+; Rt = 4,25 min.

[0480] Etapa 4: La separación quiral del ciclopentil((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de terc-butilo se realizó utilizando chiralpak 1A (21,2 x 250 mm) 25% IPA +0,1% TEA a 50 mL/min 254 nm para producir ciclopentil((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo.

[0481] Etapa 5: Se trató una solución de ciclopentil((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,0156 g, 0,0286 mmol) en DCM (2 mL) con HCl 4N en dioxano (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para producir triclorhidrato de (S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 446,3 [M+H]+; Rt = 3,28 min.

Ejemplo 84

[0482]

1-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)etanol

[0483] Etapa 1: Se trató una solución agitada de 4-bromoindolin-2-ona (13,0 g, 61,3 mmol) en THF (500 mL) mediante la adición gota a gota de una solución en THF 1,0 M de NaHMDS (306 mL, 306 mmol) a -78°C bajo nitrógeno. Después de agitación a -78°C durante 30 minutos, se añadió clorhidrato de N-bencilbis(2-cloroetil)amina (18,05 g, 67,4 mmol) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y a con tinuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo durante 12 horas. Después de enfriamiento a 0°C, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción se separó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron con MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con DCM/EtOAc para producir 1’-bencil-4-bromoespiro[indolina-3,4’-piperidin]-2-ona (19,3 g, 85%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 371/373 [M+H]+; Rt = 2,71 min.

[0484] Etapa 2: Se trató cuidadosamente una solución de 1’-bencil-4-bromoespiro[indolina-3.4’-piperidin]-2-ona (12,0 g, 32,3 mmol) en THF (300 mL) con la adición de complejo BH3-THF (97 mL, 97 mmol). A continuación, la mezcla de reaccións e calentó a 80°C durante 24 horas. La mez cla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 1N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 100 mL). La fase acuosa se basificó hasta un pH de 12 conpastillas de NaOH y se extrajo con EtOAc (3 X 200 mL). Las fases orgánicas se secaron con MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para producir 1’-bencil-4-bromoespiro[indolina-3,4’-piperidina] (7,3 g, 63%) como un aceite. LCMS (APCI+) m/z 357/359 [M+H]+; Rt = 3,07 min.

[0485] Etapa 3: Se trató una solución de 1’-bencil-4-bromoespiro[indolina-3,4’-piperidina] (7,0 g, 19,6 mmol) en DCM (300 mL) mediante la adición por partes de BoC2O (4,28 g, 19,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche, en cuyo punto la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó con MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El material cruso se purificó mediante cromatografía en columna (10:1 Hexano:EtOAc a EtOAc)

para producir 1’-bencil-4-bromoespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-carboxilato de terc-butilo (7,56 g, 84%) como un sólido. LCMS (APCI+) m/z 457/459 [M+H]+; Rt = 4,52 min.

[0486] Etapa 4: Se trató una solución de 1’-bencil-4-bromoespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-carboxilato de terc-butilo (0,700 g, 1,53 mmol) en THF (10 mL) a -78°C mediant e la adición gota a gota de 1,6M en hexano de n-BuLi (0,673 ml, 1,68 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, y se añadió acetaldehído puro (0,129 mL, 2,30 mmol) y se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales a -78°C. A continuación, la mezcla de r eacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20 a continuación 50-70% EtOAc/Hexano) para producir 1’-bencil-4-(1-hidroxietil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-carboxilato de terc-butilo puro (0,491 g, 76%). LCMS (APCI+) m/z 423,2 [M+H]+; Rt = 3,66 min.

[0487] Etapa 5: Se trató una solución de 1’-bencil-4-(1-hidroxietil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-carboxilato de tercbutilo (0,045 g, 0,11 mmol) en DCM (2 mL) con HCl 4N en dioxano (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró bajo presión reducida para producir diclorhidrato de 1-(1’bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)etanol (0,047 g, 100%), que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (APCI+) m/z 323,2 [M+H]+; Rt = 2,38 min

[0488] Etapa 6: Se cargó un matraz con Pd(OAc)2 (0,0027 g, 0,012 mmol) y Xantfos (0,010 g, 0,018 mmol) y se purgó con nitrógeno. A continuación, el matraz se cargó con (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (0,022 g, 0,13 mmol), 1-(1’-bencilespiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)etanol (0,047 g, 0,12 mmol), Cs2CO3 (0,058 g, 0,18 mmol), y tolueno (0,6 mL). La maezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 100°C durante 3 horas. Se añadió (R)-4-cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina adicional, y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 horas adicionales y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de GFF y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (5% MeOH/DCM, a continuación NH4 7N al 5% en MeOH/DCM) para producir 1-(1’-bencil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il)etanol (0,017g, 31%). LCMS (APCI+) m/z 455,2 [M+H]+; Rt = 3,18 min.

[0489] Etapa 7: Se trató una solución de 1-(1’-bencil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)etanol (0,17 g, 0,37 mmol) en MeOH (0,2 mL) con formiato de amonio (0,007 g, 0,11 mmol) y Pd/C (0,002 g, 0,002 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas adicionales, en cuyo punto se completó la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de pepel de filtro de vidrio. Los disolventes se extrajeron bajo presión reducida, y el residuo crudo se disolvió en DCM y se trató con HCl 1N en éter. Los disolventes se extrajeron bajo presión reducida para producir diclorhidrato de 1-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)etanol (0,012 g, 73%). LCMS (APCI+) m/z 365,1 [M+H]+; Rt = 2,56 min.

[0490] Los ejemplos 85-101 mostrados en la Tabla 2 también se pueden realizar según los métodos descritos anteriormente.

Tabla 2

Ejemplo: Estructura Nombre LCMS

85: (R)-3,3,3-trifluoro-N-((1-(5metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-l)metil)propan1-amina m/z 446 Rt: 2,08 min

86: (R)-N-((1-(5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4-il) metil)etanamina m/z 378 Rt: 2,17 min

87: (R)-N-((1-(5-metil-6,7 m/z

dihidro-5H-ciclopenta[d]: 392

pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 1,90 min

piperidina]-4-il)

metil)propan-1-amina

88: (R)-1-cydopropil-N-((1-(5metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4il)metil)metanamina m/z 404 Rt: 1,94 min

89: (R)-2-metoxi-N-((1-(5-metil6,7-dihidro-5Hciclopenta[ d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4il)metil)etanamina m/z 408 Rt: 1,96 min

90: (R)-N-((1’-metil-1-(5-metil m/z

6,7-dihidro-5Hciclopenta[: 406

d]pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 2,33 min

piperidina]-4

il)metil)propan-2-amina

91: (R)-N-metil-1-(1-(5-metil m/z

6,7-dihidro-5Hciclopenta[: 364

d]pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 1,91 min

piperidina]-4-il)metanamina

92: (R)-N-((1-(5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il) espiro [indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)tetrahidro-2H-piran4-amina m/z 434 Rt: 2,00 min

93: (R)-2,2-difluoro-N-((1-(5metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4il)metil)etanamina m/z 414 Rt: 1,99 min

94: (R)-2-metil-N-((1-(5-metil m/z

6,7-dihidro-5Hciclopenta[: 406

d]pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 1,69 min

piperidina]-4

il)metil)propan-1-amina

95: N-((1-((R)-5-metil-6,7 m/z

dihidro-5H-ciclopenta[d]: 406

pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 1,55 min

piperidina]-4-il)

metil)butan-2-amina

96: (R)-N-((1-(5-metil-6,7 m/z

dihidro-5H-ciclopenta[d]: 420

pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 1,71 min

piperidina]-4-il)

metil)pentan-3-amina

97: (R)-N-metil-2-((1-(5-metil6,7-dihidro-5Hciclopenta[ d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4il)metilamino)acetamida m/z 421 Rt: 1,68 min

98: (R)-N-bencil-1-(1-(5-metil-6, m/z

7-dihidro-5Hciclopenta[: 440

d]pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 1,79 min

piperidina]-4-il)metanamina

99: (R)-4,4-dimetil-N-((1-(5metil-6,7-dihidro5Hciclopenta[ d]pirimidin-4il)espiro[indolina-3,4’piperidina]-4il)metil)ciclohexanamina 460 Rt: 2,77 min

100: (R)-N-((1-(5-metil-6,7 m/z

dihidro-5H-ciclopenta[d]: 100

pirimidin-4: m/z

il)espiro[indolina-3,4’: 427

piperidina]-4-il): Rt:

metil)piridin-2-amina: 2,77 min

101: (R)-N-((1-(5-metil-6,7 m/z

dihidro-5H-ciclopenta[d]: 504

pirimidin-4-: Rt:

il)espiro[indolina-3,4’: 2,91 min

piperidina]-4-il)

metil)-N-(piridin-2-il)piridin

2-amina

[0491] La descripción anterior se considera como únicamente ilustrativa de los principios de la invención. Además, dado que numerosas modificaciones y cambios serán fácilmente obvios para los expertos en la materia, no se desea limitar la invención a la construcción y proceso exactos mostrados anteriormente. Por consiguiente, todas las

5 modificaciones adecuadas y equivalentes se pueden considerar en el alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones siguientes.

[0492] Las palabras “comprende” “incluir," "que incluye," y "incluye", cuando se utilizan en esta memoria y en las siguientes reivindicaciones pretenden especificar la presencia de características, números enteros, componentes o 10 etapas indicados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, números enteros, componentes, etapas o grupos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula I:

y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados, solvatos y sales de los mismos, en los que:

R1 es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH=CH2, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F, o cicloalquilo C3-C6; R2 es H, OH, OCH3 o F; R3 es H, F o CH3; cada R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CN, (CH2)tNR10R10, (CH2)tOR10, (CH2)tC(O)R10, (CH2)tC(O)OR10, (CH2)tC(O)NR10R10, (CH2)tNR10C(O)R10, (CH2)tNR10C(O)OR10, (CH2)tNR10C(O)NR10R10, alquilo C1- C6, (CR10R10)t cicloalquilo C3-C8, (CR10R10)t heterociclilo C3-C6, (CR10R10)t arilo C6-C8, O(CR10R10)t arilo C6-C8, (CR10R10)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH o O(alquilo C1-C3); R5 es H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)tNR10R10, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t arilo C6-C8, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I; R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)t arilo C6-C8; en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I;

R10

se selecciona independientemente entre H, OH, O(alquilo C1-C3), (CH2)tNR11R11, (CH2)tC(O)NR11R11, (CH2)tS(O)NR11R11, (CH2)tS(O)2NR11R11, alquilo C1-C6, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t heterociclilo C3-C6, (CH2)t arilo C6-C8 y (CH2)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH, O(alquilo C1-C3); o dos R10 forman juntos oxo o un heterociclilo C3-C6; R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-C3, NH2, N(alquilo C1-C3)2; o dos R11 forman juntos un heterociclilo C3-C6, opcionalmente sustituido por metilo o etilo; m y n son independientemente 1, 2 ó 3, siempre que m y n sean juntos 3, 4 ó 5; p es 0, 1, 2 ó 3; y cada t es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura

se selecciona entre:

en los que las líneas onduladas representan puntos de unión del residuo en la fórmula I.
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura:

se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa puntos de unión del residuo en la fórmula I.
4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura

se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa puntos de unión del residuo en la fórmula I.
5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona entre

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R4 en la fórmula I.
6. Compuesto, según la reivindicación 1, el que R4 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R4 en la fórmula I.
7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona entre:
8. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura:

se selecciona entre:

y en los que la línea ondulada representa el punto de unión del residuo en la fórmula I.
9.

Compuesto, según la reivindicación 1, en el que dicho residuo de Fórmula I se selecciona entre:
10.

Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R5 en la fórmula I;
11.

Compuesto, según la reivindicación 1, en el que uno de R6, R7, R8 y R9 se seleccionan entre:
12. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que (CR10R10)tOH se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión en la fórmula I.
13. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre:

(R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-bromo-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; 5-cloro-1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; 5-cloro-1-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R,7S)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (R)-5-ciclopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo; (R)-N-(3-clorofenil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidin]5-amina; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acetamida; (R)-5-(3-fluorobencil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; 2-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-iloxi)-2-feniletanamina; (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)metanamina; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)etanamina; (S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (R)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (R)-4-((R)-5-fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (R)-4-((S)-5-fluoroespiro[indolina-3,3’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (5R,7R)-4-(5-cloro-1’-metilspiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (R)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-piperidina]-1’-il)propan-1-amina; (S)-3-(4-clorofenil)-3-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina3,3’-piperidina]-1’-il)propan-1-amina; (R)-3-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-il) propan-1-amina; (5R,7R)-4-(5-cloroespiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (2’R,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (2’S,3S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2’-fenilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-(hidroximetil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-((3S,5’S)-5’-((S)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-(2’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3,4’-pipendina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin7-ol; N-((1-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]4-il)metil)acetamida; (5R,7R)-4-(4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-(4-(aminometil)-5-cloroespiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta

[d]pirimidin-7-ol; 5-cloro-1-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-etoxi-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-7-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-6-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro4-fluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-4,5-difluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5,6-difluoro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-4-bromo-5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina];

(R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-carbonitrilo; (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-carbonitrilo; (R)-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina; (R)-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina; (R)-2-(5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1’-il)etanol; (R)-5-cloro-1’-(4-clorobencil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’piperidina]; (R)-5-cloro-1’-metil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-chtoro-1’-isopropil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-5-cloro-1’-(ciclopropilmetil)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-N-metoxi-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acetamida; (R)-N-metil-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)acetamida; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)metil)acetamida; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-il)etanol; (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-carboxamida; (R)-5-(benciloxi)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidin]-5-ol; (R)-2-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-5-iloxi)acetamida; 2-((R)-5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il) etanol; (R)-4-((R)-5-fluoro-1’-metilspiro[indolina-3,3’-pipendina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (5R,7R)-4-(5-cloro-1’-(ciclopropilmetil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-(5-(benciloxi)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin7-ol; (S)-1’-bencil-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (R)-1’-bencil-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; 3-(5-fluoro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-piperidina]-1’-il)propan1-amina; (S)-5-cloro-1’-metil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; 3-((S)-5-cloro-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1’il)propan-1-amina; (R)-5-cloro-1’-metil-1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]; (5R,7R)-4-(4-((dimetilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7ol; (5R,7R)-4-(5-cloro-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan2-amina; N-((1-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)propan-2-amina; (R)-2-fluoro-N-((1-(S-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)etanamina; (R)-2-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metilamino)etanol; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)ciclopentanamina; (R)-N-((5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2amina; (R)-N-((5-cloro-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)ciclopentanamina; (5R,7R)-4-((S)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-4-((R)-4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R,7R)-5-metil4-((R)-4-metilspiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)pirimidin2-amina; 1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-((R)-pirrolidin-2-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]; (R)-N-((1-(5-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2-amina; (S)-N-((1-(5-ciclopentil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) propan-2-amina; (S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan-2amina; (S)-N-((1-(5-isopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) ciclopentanamina; 1-(1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)etanol; (5R,7R)-4-(4-((isopropilamino)metil)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-1-il)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta

[d]pirimidin-7-ol; (R)-3,3,3-trifluoro-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)propan-1-amina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil) etanamina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)propan1-amina; (R)-1-ciclopropil-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)metanamina; (R)-2-metoxi-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)etanamina; (R)-N-((1’-metil-1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)propan-2-amina; (R)-N-metil-1-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metanamina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)tetrahidro2H-piran-4-amina; (R)-2,2-difluoro-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)etanamina; (R)-2-metil-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metil)propan-1-amina; N-((1-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)butan-2-amina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)pentan-3-amina; (R)-N-metil-2-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il) metilamino)acetamida; (R)-N-bencil-1-(1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metanamina; (R)-4,4-dimetil-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4il)metil)ciclohexanamina; (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)piridin2-amina; y (R)-N-((1-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4’-piperidina]-4-il)metil)-N-(piridin-2il)piridin-2-amina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14.

Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15.

Compuesto, según cualquiera de las reivindicaicones 1 a 13, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o patología seleccionada entre cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurodegenerativos, trastornos neurológicos, una enfermedad relacionada con hormonas, patologías asociadas con el transplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, patologías asociadas con la muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML), enfermedad hepática, enfermedades inmunes patológicas que implican la activación de células T y trastornos del SNC.