ES2402865T3

ES2402865T3 - Formulación farmacéutica que contiene fluvastatina

Info

Publication number: ES2402865T3
Application number: ES06753580T
Authority: ES
Inventors: Evangelos Karavas; Efthimios Koutris; Elisavet Ioannidou; Eleni Stathaki; Dimitrios Bikiaris
Original assignee: Pharmathen SA
Current assignee: Pharmathen SA
Priority date: 2006-05-12
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2013-05-09
Anticipated expiration: 2026-05-12
Also published as: PT1928425E; EP1928425B1; CA2621134A1; WO2007131517A1; EP1928425A1; US8835486B2; AU2006343499A1; US20100137400A1; CA2621134C

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sosteniUna composición farmacéutica de liberación sostenida para administración oral, que comprende una fluda para administración oral, que comprende una fluvastatinaamorfa o una sal farmacéuticamente aceptavastatinaamorfa o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo, y una canble de la misma como ingrediente activo, y una cantidad eficaz decarrageenano o sus mezclas como esttidad eficaz decarrageenano o sus mezclas como estabilizante, para inhibir la isomerización y/o elimabilizante, para inhibir la isomerización y/o eliminación y/u oxidación y/orecristalización, en la qinación y/u oxidación y/orecristalización, en la que la relación en peso de dicha fluvastatina amorfue la relación en peso de dicha fluvastatina amorfa o sal de la misa a carrageenano omezclas del misa o sal de la misa a carrageenano omezclas del mismo es de 1/5 a 2/1. mo es de 1/5 a 2/1.

Description

Formulación farmacéutica que contiene fluvastatina

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación sostenida mejorada para la administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una fluvastatina amorfa, o sales de la misma, en combinación con carrageenano o mezclas de los mismos, y a un método para la preparación de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hipercolesterolemia está relacionada con un mayor riesgo de enfermedades cardíacas. Una forma muy eficaz para reducir los niveles séricos de colesterol es inhibir la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que es una enzima principal en la regulación de la biosíntesis del colesterol. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa, habitualmente conocidos como “estatinas”, actúan mediante la inhibición de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, una etapa temprana y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Las estatinas son útiles en el tratamiento de hipercolesterolemia y enfermedades asociadas, pero son extremadamente susceptibles a la degradación a pH por debajo de 8. Las estatinas a pH por debajo de 8, y particularmente en condiciones ácidas, sufren reacciones de eliminación o isomerización u oxidación para formar compuestos aromáticos insaturados conjugados, así como el isómero treo, las lactonas correspondientes y otros productos de degradación. Las estatinas son particularmente sensibles a un entorno ácido (un entorno de pH bajo), en el que los hidroxiácidos se degradan a lactona. La tendencia de los inhibidores de HMG-CoA reductasa a degradarse se puede acelerar mediante interacciones posibles con otros ingredientes activos o excipientes presentes en la composición.

La fluvastatina sódica es la sal monosódica del ácido [R*,S*-(E)]-(±)-7-3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]3,5-dihidroxi-6-heptenoico. La fluvastatina es una estatina particularmente útil en terapéutica, pero tiene tendencia a reacciones de degradación. La degradación del ingrediente activo da como resultado una eficacia reducida y el fallo del tratamiento.

Además, la estabilidad de las composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y en particular fluvastatina o sus sales, también se puede ver influida por la selección de los excipientes.

Además, las malas propiedades de flujo de ciertas estatinas también pueden generar dificultades cuando se han de formular en formas de dosificación adecuadas para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas oblongas, saquitos u otras formas de dosificación sólidas, limitando así las elecciones de los excipientes que se pueden usar verdaderamente.

Ya se conocen diversos métodos para la preparación industrial de formas de dosificación oral que comprenden un inhibidor de HMG-CoA reductasa, por ejemplo fluvastatina o sus sales, como ingrediente activo, debido a sus propiedades terapéuticas útiles. Sin embargo, la técnica anterior ha encontrado dificultades sustanciales en la producción de las formulaciones sólidas orales de una estabilidad deseable debido a la degradación de dicho ingrediente activo.

El documento EP 0547000 A describe una composición farmacéutica estabilizada que comprende una estatina y un medio estabilizante alcalino capaz de proporcionar un pH de al menos 8 a una disolución o dispersión acuosa de la composición.

El documento EP 1148872 A describe una formulación farmacéutica sólida estable que comprende una estatina y un agente tamponante, tal como un tampón de carbonato o tampón de fosfato, capaz de ajustar el pH de la formulación total en el intervalo de 6 a 9.

Además, en el documento EP 1292293 A se describe una composición que comprende una mezcla homogénea de una estatina con una sustancia tamponante o basificante obtenida mediante cocristalización y/o coprecipitación de la estatina y la sustancia tamponante o basificante.

Además, en tratamientos de larga duración tal como hipercolesterolemia, es muy importante que la concentración plasmática del fármaco sea constante. Para este fin, a fin de lograr y mantener niveles constantes de ingrediente activo en el plasma, se usan composiciones de retardo a partir de las cuales el ingrediente activo se libera en el sistema biológico durante varias horas, típicamente más de 3 horas y menos de 30 horas.

Existen varios tipos diferentes de formulaciones para obtener la liberación sostenida de un fármaco. En general, la liberación sostenida se puede obtener según los siguientes mecanismos:

i) Formulación del fármaco en una matriz insoluble hinchable. En este caso, el fluido gastrointestinal penetra en la matriz, que se hincha, y el fármaco se disuelve y difunde a través de la matriz hinchada. La solubilidad y la velocidad de disolución del fármaco, la cinética del hinchamiento y los poros de la matriz son los factores claves que afectan a la velocidad de liberación global.

ii) Formulación del fármaco en una matriz erosionable que consiste básicamente en un polímero soluble. La liberación del fármaco es controlada por la velocidad de erosión y la velocidad de hinchamiento de la matriz. Este sistema no está indicado para un fármaco muy soluble.

iii) Sistemas de membranas de control de la difusión. La membrana consiste en polímeros insolubles pero porosos, y rodea habitualmente partículas o núcleos que contienen el fármaco. El agua penetra en la membrana, disuelve el fármaco, que sale a través de los poros de la membrana. El número y tamaño de los poros, así como la solubilidad del fármaco, son los factores más importantes para la liberación global.

iv) Sistema osmótico. Una membrana semipermeable con uno o más orificios rodea a un núcleo. El tamaño del orificio controla la liberación del fármaco, que se logra vía el fenómeno de ósmosis. Este sistema requiere un equipo especial, y se considera caro.

La solubilidad de la fluvastatina en agua (>50 g/l) no permite el uso de sistemas de matriz erosionable para una formulación de liberación sostenida, mientras que un sistema osmótico no sería el enfoque preferido principalmente por razones de coste. En matrices insolubles hinchables, el polímero se hidrata y se hincha para formar, alrededor del comprimido, una capa gelificada que representa una barrera de difusión para la liberación del fármaco. En este caso, y especialmente para fármacos muy solubles, se produce una velocidad de liberación del fármaco inicial elevada (estallido inicial). Además, la velocidad de liberación disminuye habitualmente dependiendo del cuadrado del tiempo (� t2).

Por otro lado, los sistemas de control de la difusión sufren del efecto bien conocido de estallido durante la etapa inicial de liberación del fármaco. Además, no proporcionan perfil de liberación de orden cero, lo que es óptimo para los sistemas de liberación sostenida. Además, los sistemas de control de la difusión requieren procedimientos de fabricación complicados debido a las etapas adicionales para la aplicación del revestimiento. La fluvastatina es un fármaco muy soluble, de manera que estos fenómenos se producen en mayor medida cuando la formulación es una matriz clásica o un sistema de control de la difusión.

El documento EP 0948320 A describe una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una sal soluble en agua de fluvastatina en una formulación de matriz o una formulación revestida con una membrana con control de la difusión.

El documento DE 10316087 describe composiciones farmacéuticas que contienen diversas formas cristalinas de fluvastatina. Según el Ejemplo en la página 7 del documento DE 10316087 A1, se usa la fluvastatina en forma de polimorfo D, y se estabiliza en sorbito y celulosa microcristalina.

SCHMIDT A.G. et al.: “Potential of Carrageenans to protect drugs from polymorphic transformation” describen transformaciones polimórficas durante la formación de comprimidos. Los ingredientes activos en uso mencionados en este documento son indometacina y monohidrato de teofilina. A partir de las Figs. 5, 6, 8 y 9 de este documento, está claro que existe una transformación polimórfica tanto de indometacina como de teofilina en mezclas físicas y en comprimidos, incluso cuando se combinan con carrageenano.

Aunque cada una de las patentes anteriores representa un intento para superar los problemas de inestabilidad asociados con composiciones farmacéuticas para la liberación inmediata o sostenida que comprenden un inhibidor de HMG-CoA reductasa, todavía existe la necesidad de mejorar la estabilidad y la velocidad de liberación de tales composiciones farmacéuticas sin producir efectos farmacéuticos indeseados y con costes de producción bajos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación sólida mejorada que contiene fluvastatina amorfa o sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, que supere las deficiencias de la técnica anterior, y evite la degradación de la sustancia activa.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una formulación de dosificación farmacéutica sólida que contiene fluvastatina amorfa o sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, que tiene una estabilidad química incrementada del ingrediente activo.

Además, es otro objeto de la presente invención proporcionar una formulación de dosificación sólida estable que contiene fluvastatina amorfa o sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, para la liberación sostenida, que proporcione un perfil de disolución de orden cero, y sin efecto de estallido inicial.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de una formulación de dosificación sólida estable que contiene fluvastatina amorfa con sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, estabilizando de ese modo dicho ingrediente activo y mejorando las propiedades de flujo y las características farmacotécnicas de la formulación.

Todavía, otro aspecto de la presente invención, es proporcionar un método para la preparación de una formulación de dosificación sólida estable que contiene fluvastatina amorfa o sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, adaptada para la liberación sostenida, que proporciona perfil de orden cero, y sin efecto de estallido inicial.

Según los objetos anteriores de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una fluvastatina amorfa o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo, y una cantidad eficaz de carrageenano o sus mezclas como estabilizante, para inhibir la isomerización y/o eliminación y/u oxidación y/o recristalización, en la que la relación en peso de dicha fluvastatina amorfa o sal de la misma a carrageenano es de 1/5 a 2/1.

Según otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida para administración oral tal como un comprimido, cápsula, o saquito, que contiene fluvastatina amorfa o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo y una cantidad eficaz de carrageenano o sus mezclas como estabilizante, para inhibir la isomerización y/o eliminación y/u oxidación y/o recristalización, en el que la relación en peso de dicha fluvastatina amorfa o sal de la misma a carrageenano es de 1/5 a 2/1, que comprende:

-: Formar una mezcla homogénea mezclando la cantidad total de dicho ingrediente activo con la cantidad total de carrageenano o sus mezclas;

-: Amasar la mezcla anterior con un disolvente adecuado libre de agua, tal como etanol absoluto, acetona, o sus mezclas;

-: Secar la masa humedecida;

-: Tamizar la masa seca y añadir a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglutinante, un diluyente, un disgregante, un lubricante y/o un agente de deslizamiento, y mezclar hasta uniformidad, y

-: Formular la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida, ya sea comprimiéndola en una forma de comprimido deseada o rellenando cápsulas o saquitos.

Adicionalmente, según otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de forma de dosificación sólida tal como un comprimido, una cápsula o un saquito, que contiene una fluvastatina amorfa o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como ingrediente activo y una cantidad eficaz de carrageenano o sus mezclas como estabilizante, para inhibir la isomerización y/o eliminación y/u oxidación y/o recristalización, en el que la relación en peso de dicha fluvastatina amorfa o sal de la misma a carrageenano es de 1/5 a 2/1, que comprende:

-: Tamizar la mezcla anterior a través de un tamiz;

-: Añadir a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglutinante, un diluyente, un disgregante, un lubricante y/o un agente deslizante, y mezclar hasta uniformidad, y

-: Formular la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida comprimiéndola en una forma de comprimido deseada con una fuerza de más de 400 kp.

Otras realizaciones preferidas de la presente invención se definen en las reivindicaciones dependientes 2 a 8, 9 y

10.

Otros objetos y ventajas de la presente invención serán manifiestos para los expertos en la técnica a la vista de la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 muestra perfiles de disolución de comprimidos de 80 mg según la presente invención.

La Fig. 2 muestra un perfil de disolución de una composición del ejemplo 4 según la presente invención.

La Fig. 3 muestra el perfil de disolución de la composición del ejemplo 5.

Las Figs. 4, 5 y 6 muestran el espectro de X-RD de una fluvastatina amorfa, de carrageenano, y de una mezcla de fluvastatina y carrageenano según la presente invención directamente tras la preparación y después de 4 meses de almacenamiento en condiciones de un envejecimiento acelerado.

Las Figs. 7 y 8 muestran un espectro de FT-IR de fluvastatina, carrageenano y una mezcla de ambos según la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Para los fines de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo (fluvastatina o sus sales) se considera “estable” si dicho ingrediente se degrada meno o más lentamente que lo que lo hace por sí solo y/o en composiciones farmacéuticas conocidas.

Un excipiente se considera “incompatible” con un ingrediente activo (fluvastatina o sus sales) si promueve la degradación de dicho ingrediente activo, es decir, si dicho ingrediente activo (fluvastatina o sus sales) se degrada más o más rápido en presencia de dicho excipiente cuando se compara con la degradación de dicho ingrediente activo (fluvastatina o sus sales) por sí mismo. Los términos “incompatibilidad”, “compatible” y “compatibilidad” se definen en consecuencia.

El ingrediente activo (fluvastatina o sus sales) contenido en una forma de dosificación está “biodisponible” si cuando se administra en una forma de dosificación se libera de la forma de dosificación, se adsorbe y alcanza, al menos los mismos, niveles de concentración en plasma que cualquiera de los productos comercializados en el mercado que contienen la misma cantidad del mismo ingrediente activo y destinado para el mismo uso.

Aunque la composición farmacéutica puede estar en diversas formas, las formas sólidas preferidas son comprimidos, cápsulas y cápsulas oblongas.

Como ya se mencionó, ciertos inhibidores de HMG-CoA reductasa son susceptibles a la degradación/oxidación, y su tendencia se hace más fuerte cuando se formulan y se mezclan con excipientes u otras sustancias activas.

Además, ciertos inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como fluvastatina o sus sales, tienen una densidad aparente relativamente baja, malas propiedades de fluidez, y se pegan a superficies metálicas durante la formación de comprimidos. Por lo tanto, es necesario emplear al menos un lubricante en la formulación del comprimido de dichas composiciones, a fin de reducir la fricción durante la compresión de un comprimido. El lubricante se deforma fácilmente cuando se cizalla entre dos superficies, y por tanto cuando se interpone entre el comprimido y la pared de la matriz, proporciona una película fácilmente deformable que elimina la fricción entre el comprimido prensado y la matriz, de manera que el comprimido se puede retirar de la matriz sin daño.

Una de las desventajas principales de los inhibidores de HMG-CoA reductasa es el hecho de que son muy lábiles a un entorno de pH ácido, y en consecuencia surgen muchas limitaciones respecto a la elección de los excipientes.

Además, todos los excipientes deberían ser seleccionados de forma muy cuidadosa debido a que algunos de ellos son muy hidrófobos y afectan negativamente a la disgregación y disolución, a la vez que se ha demostrado que provocan problemas de biodisponibilidad. El procedimiento de fabricación también se debería de determinar de forma muy cuidadosa debido a que concentraciones elevadas de lubricante y/o agente de deslizamiento reducen la resistencia al colapso e incrementan el tiempo de disgregación, especialmente cuando se asocia con tiempos de mezclamiento prolongados. Además, ya se sabe cómo incluir excipientes alternativos como lubricantes con o sin agentes estabilizantes, o cómo usar formulaciones y/o procedimientos de fabricación más complicados.

Se ha encontrado sorprendentemente que el objeto de la presente invención se logra empleando un carrageenano como estabilizante.

De hecho, cuando se incorpora carrageenano en una composición farmacéutica según la presente invención, no es necesario emplear un agente tamponante o alcalino adicional a fin de evitar la degradación de las estatinas.

El carrageenano es un polisacárido sulfatado lineal con un peso molecular elevado, que posee grupos hidroxilo y sulfato libres. La familia de carrageenanos tiene tres ramificaciones principales, denominadas kappa, iota y lambda, que están bien diferenciadas en términos de sus propiedades.

La interacción entre carrageenano y el inhibidor de HMG-CoA reductasa contribuye a la estabilización del ingrediente activo mediante el enlace de hidrógeno intermolecular entre los agentes que interaccionan. En este sistema, el carrageenano y el ingrediente activo están en contacto en una base molecular. Dicho sistema protege al ingrediente activo de la oxidación y/o eliminación y/o isomerización. De este modo, el carrageenano sirve como una barrera protectora, aislando al ingrediente activo frente a la humedad y/o al oxígeno del aire y/o un entorno de pH bajo.

A ese respecto, la estabilidad de fluvastatina sódica se puede incrementar mucho en estado sólido, incluso en presencia de humedad. Además de eso, al liberarla de una manera más controlada en medio acuoso, la concentración de fluvastatina sódica como sal libre se reducirá, dando de este modo menos tiempo para que se produzca el proceso de lactonización.

Esta interacción de fármaco-polímero se utiliza para reducir la velocidad de liberación inicial de fluvastatina, y para obtener un perfil de liberación más lineal (orden cero). El producto de la interacción de fármaco-polímero puede formar subsiguientemente una forma de dosificación sólida tal como un comprimido. En particular, se usa una interacción entre A- y/o iota-carrageenano y fluvastatina para comparar comprimidos que proporcionan una liberación constante del fármaco (orden casi cero).

Además, se ha encontrado sorprendentemente que cuando el inhibidor de HMG-CoA reductasa interacciona con carrageenano y las interacciones formadas se formulan en comprimido, la interacción obtenida es el factor que controla la liberación.

También se ha encontrado que la interacción del fármaco con el carrageenano estabiliza la tendencia a la degradación de la “estatina”. La sustancia activa también se protege del entorno ácido en el estómago, ya que el carrageenano se une competitivamente al HCl gástrico y se hidroliza parcialmente. Se ha encontrado además que el sistema sugerido libera el fármaco en una velocidad tal que se asegura la biodisponibilidad del fármaco.

Se ha confirmado a través de varios ensayos, tales como análisis de espectros de FT-IR, análisis térmico de DSC, análisis de X-RD, y método de medidas de viscosidad, que, según la formulación de la presente invención, hay interacción química entre la fluvastatina sódica y el carrageenano.

Además, como se muestra en las Figs. 4 a 6 mediante el análisis de X-RD, la fluvastatina es completamente amorfa puesto que sólo se registra un pico amplio con un máximo a alrededor de 28 = 20 grados, y el i-carrageenano (Gelcarin) es también amorfo con un pico amplio a 28 = 21,50 grados. La mezcla de una estatina amorfa y carrageenano no promueve la cristalización de dicha estatina (la fluvastatina sigue siendo amorfa), como se ha confirmado mediante análisis de X-RD, en el que todos los picos amplios característicos registrados no cambiaron después de un almacenamiento de 4 meses en condiciones aceleradas (40ºC y 75% de RH). El máximo de pico se colocó ahora entre los dos picos iniciales de fluvastatina e i-carrageenano a 28 = 20,90 grados. Esto indica que el cristal del ingrediente activo permaneció invariable después de mezclarlo con carrageenano. Las propiedades de cristal también permanecieron sin cambiar después de cuatro meses en las mismas condiciones cuando la mezcla se incorpora en una composición farmacéutica con otros excipientes. La estabilización podría ser el resultado del enlace de hidrógeno entre los grupos hidroxílicos de la estatina y el carrageenano. No se observan picos correspondientes a ninguna forma cristalina de fluvastatina antes o después del almacenamiento, indicando que la mezcla está estabilizada.

Además, A-carrageenano (con la marca Viscarin) es parcialmente cristalino, mostrando picos de baja intensidad a 28 = 11,75, 14,40, 20,80, 29,20 y 31,30 grados. La mayoría de estos picos no aparecen cuando el A-carrageenano se mezcla con fluvastatina en una relación (1/1), y sólo se observa un pequeño pico a 28 = 20,80 grados, indicando que la mezcla está estabilizada y sigue siendo amorfa. La mezcla es también amorfa después de 4 meses a 40ºC/75% de RH.

La adición de otros excipientes opcionales no afecta a la cristalinidad de fluvastatina o i-o A-carrageenano, como se representa a partir de los análisis de XRD de la formulación acabada tras 4 meses a 40ºC/75% de RH.

Adicionalmente, se ha llevado a cabo un análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC), en el que icarrageenano muestra un pico de descomposición pronunciado (exotérmico) en el termograma de DSC a 188ºC, mientras que A-carrageenano lo muestra a 210ºC. En los termogramas de las mezclas con concentración baja de fluvastatina este pico es más amplio, mientras que en concentración relativamente elevada de fluvastatina aparece a mayores temperaturas. De hecho, el pico endotérmico aparece 40-50 grados más alto, demostrando así que la estabilización de la mezcla es debida a fuertes interacciones de enlace de hidrógeno entre los agentes que interaccionan. De hecho, la interacción entre fluvastatina sódica y el polímero de carrageenano se forma mediante el enlace de hidrógeno intermolecular entre fluvastatina sódica y carrageenano.

Además, como se muestra en las Figs. 7 y 8, un análisis de los espectros de FT-IR muestra desplazamientos notables de picos de absorción característicos de las dos sustancias, correspondientes a sus grupos hidroxílicos. En forma específica, los grupos hidroxi de fluvastatina absorben a 3402 cm-1, y dicho i-carrageenano a 3456 y un hombro a 3582 cm-1. En el caso de mezclas preparadas mediante un proceso libre de agua que usa acetona o etanol como disolventes, estos picos se desplazan a 3380 y 3393 cm-1 debido a enlaces de hidrógeno entre los grupos hidroxílicos de fluvastatina y los grupos –SO2 de i-carrageenano. El pico que corresponde a los grupos –SO2 de i-carrageenano está desplazado desde 1266 hasta 1274 cm-1. Estos resultados proporcionan pruebas para la interacción de estatina-carrageenano. Además, se han proporcionado resultados similares para la interacción estatina-A-carrageenano.

Además, se ha llevado a cabo un ensayo para determinar la viscosidad según la técnica de Ostwald con un tipo de vidrio de borosilicato “Techniko bs/u”. Específicamente, las interacciones proporcionaron un incremento significativo de su viscosidad de las disoluciones acuosas.

La concentración de las disoluciones acuosas fue 0,1% p/v, y la temperatura fue 20ºC para todos los ensayos.

Se ensayaron disoluciones acuosas de fluvastatina sódica (API), A-carrageenano, iota-carrageenano, mezcla de fluvastatina/A-carrageenano en una relación 1/1, y fluvastatina/iota-carrageenano en una relación 1/1 (dispersiones sólidas con EtOH).

Los resultados, presentados en la Tabla I, muestran un incremento significativo con respecto a la viscosidad de las mezclas, proporcionando pruebas adicionales de la interacción de estatina-carrageenano.

TABLA 1: VISCOSIDAD DE DISOLUCIONES ACUOSAS DE FLUVASTATINA, 1-CARRAGEENANO, A- CARRAGEENANO, Y SUS MEZCLAS

Concentración:: 0,1% p/v

Temperatura:: 20ºC

MUESTRA: Viscosidad (cp)

Agua (patrón de referencia): 1,00

Fluvastatina sódica (API): 1,15

Viscarin GP-209NF: 2,00

Gelcarin GP-379NF: 1,69

Mezcla Fluvastatin/Viscarin 1/1 (dispersión sólida): 8,15

Mezcla Fluvastatin/Gelcarin 1/1 (dispersión sólida): 3,62

Se forma una mezcla del ingrediente activo (fluvastatina o sales de la misma) con una cantidad adecuada de un polisacárido sulfatado, y subsiguientemente se amasa la mezcla con un disolvente adecuado libre de agua, por ejemplo una cantidad apropiada de etanol y/o acetona, y la masa húmeda se seca. Después de tamizar la masa seca, se añade entonces cualquier excipiente adicional opcional. La composición se mezcla entonces hasta uniformidad. La composición resultante se puede comprimir entonces.

Además, opcionalmente se puede añadir a la composición anterior cualquier excipiente, con tal de que sea compatible con el ingrediente activo de la composición, a fin de superar problemas asociados con las malas propiedades de fluidez y las características farmacotécnicas desfavorables de estas sustancias, y a fin de incrementar la estabilidad del fármaco y el período de caducidad del producto farmacéutico, y proporcionar un producto que muestre una excelente biodisponibilidad.

La presente invención se puede aplicar en la formulación de comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, saquitos u otras formas de dosificación sólidas de un ingrediente activo que tiene problemas de estabilidad.

Otra ventaja esencial de la presente invención es que la forma de dosificación sólida según la presente invención asegura una excelente biodisponibilidad del ingrediente activo. Además, es posible preparar formas de dosificación de diferente fuerza usando una cantidad apropiada de la misma composición, limitando de ese modo el coste de producción y minimizando el número, y consiguientemente el coste, de estudios clínicos requeridos para la aprobación del producto por las autoridades.

Una ventaja adicional de la presente invención es que con la administración de la composición a un paciente, los niveles elevados de carrageenano facilitan la solubilización sostenida del ingrediente activo.

El procedimiento de fabricación para la preparación según la presente invención es más simple y barato en comparación con cualquier otro método convencional.

Por lo tanto, en una primera realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 0,5% a 60% en peso de fluvastatina o su sal, y de alrededor de 0,1 a 60% en peso de carrageenano. La relación en peso de la fluvastatina a carrageenano es preferiblemente 1:5 a 2:1.

Las composiciones farmacéuticas preferidas según la presente invención comprenden aproximadamente 0,5% a 50%, y más preferiblemente 0,75% a 35% en peso de fluvastatina o su sal.

Las composiciones farmacéuticas más preferidas según la presente invención comprenden aproximadamente 0,1% a 60% en peso de carrageenano.

30 Perfiles de disolución

Las composiciones farmacéuticas preferidas están en forma de formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas oblongas, trociscos, pastillas, píldoras, tabletas y similares, en todas las formas y tamaños, revestidas o sin revestir.

Todos los porcentajes señalados aquí son porcentajes en peso basado en el peso de la composición total, excepto que se señale de otro modo.

Otra realización de la presente invención es el uso del procedimiento de compresión directa para la preparación de formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos, que contienen fluvastatina o sus sales, que es uno de los métodos más económicos.

El procedimiento de compresión directa de la presente invención para la preparación de formas de dosificación sólidas tales como comprimidos que contienen fluvastatina o sus sales como ingrediente activo comprende:

-: Formar una mezcla homogénea mezclando la cantidad total del ingrediente activo con la cantidad total de una cantidad adecuada de carrageenano o sus mezclas como estabilizante;

-: Tamizar la mezcla anterior en un tamiz, y subsiguientemente

La mezcla final de la composición se puede comprimir en comprimidos o cápsulas oblongas, se puede introducir en cápsulas, o se puede procesar en otra forma sólida.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se caracterizan por excelentes propiedades farmacotécnicas, tales como homogeneidad, capacidad de fluidez y compresibilidad. Gracias a estas propiedades, las formas de dosificación sólidas preparadas mediante el procedimiento anterior muestran características técnicas excelentes, incluyendo tiempo de disgregación, velocidad de disolución, dureza, resistencia al colapso, friabilidad y estabilidad, como se ilustra mejor mediante las siguientes medidas durante la etapa del desarrollo de los productos.

Uno de los ensayos farmacotécnicos más críticos es el ensayo de disolución, ya que está fuertemente correlacionado con la biodisponibilidad del producto. Para el método de disolución, se usó un aparato de paleta a 50 rpm, 37ºC, tiempo 30 min., mientras que se usó un medio de disolución de 900 ml de H2O.

Horas: Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 Comp. 4

1: 2,37 1,85 2,59 2,75

2: 6,20 4,20 6,62 6,49

4: 15,98 15,09 17,59 18,92

6: 27,63 26,05 30,79 33,21

8: 39,23 39,72 43,35 49,39

10: 51,13 55,33 54,81 63,06

12: 60,52 67,65 64,46 73,22

14: 68,84 79,90 71,09 80,99

16: 76,85 90,55 80,31 87,06

18: 84,76 93,05 86,62 92,04

Las composiciones más preferibles descritas más abajo se investigaron en busca de su escalabilidad, mientras que se llevó a cabo una validación del procedimiento a fin de demostrar la repetibilidad y exactitud del procedimiento de fabricación y las formulaciones propuestas.

El procedimiento de validación demostró que las composiciones y el procedimiento de fabricación son adecuados a fin de proporcionar un producto repetible y de calidad elevada.

Uno de los objetos principales de la presente invención fue preparar un producto con estabilidad aceptable. Por esta razón, se expusieron 3 lotes de cada composición a estudios de estabilidad normal y acelerada según las guías actuales de ICH.

Se usaron las siguientes composiciones.

Composiciones Comp. 1: Comp. 2 Comp. 3 Comp. 4

Ingredientes: mg por comp. mg por comp. mg por comp. mg por comp.

Fase interna: 80 80 80 80

Fluvastatina sódica: 84,2 84,2 84,2 84,2

Viscarin: 91,6 98,0 90,1 85,0

Gelcarin GP-379NF: 91,6 98,0 90,1 85,0

MCC: 29,6 36,0 28,1 112,0

Estearato de Mg: 1,0 1,8 3,4 1,0

Fase externa

Estearato de Mg: 2,0 2,0 1,1 2,8

Aerosil: 3,0

Total: 300,0 320,0 300,0 370,0

Los comprimidos se envasaron en recipientes impermeables al vapor de agua, por ejemplo PVC/PVDC, y se almacenaron en cámaras de estabilidad apropiadas a una temperatura de 25ºC ± 2ºC y humedad relativa de 60% ± 5% para condiciones normales, y a una temperatura de 40ºC y humedad relativa de 75% para condiciones aceleradas. Los comprimidos se ensayaron en intervalos de tiempo predeterminados.

La frecuencia del ensayo, los ensayos específicos y los resultados indicados para la composición 1 se describen en la tabla de estabilidad (TABLA 2).

Los resultados muestran una buena estabilidad del producto y compatibilidad entre la sustancia farmacéutica y los excipientes propuestos por la presente invención. Los excelentes resultados con respecto a las características fisicoquímicas, la excelente estabilidad del producto así como el procedimiento de fabricación simple y económico indican las ventajas de la presente invención con respecto a los métodos y excipientes usados habitualmente para la formulación de fluvastatina o atorvastatina.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener uno o más ingredientes de formulación adicionales seleccionados de una amplia variedad de excipientes. Según las propiedades deseadas de la composición, se puede seleccionar cualquier número de ingredientes, solos o en combinación, basándose en sus usos conocidos en la preparación de composiciones en forma de dosificación sólida (composiciones de comprimidos).

Tales ingredientes incluyen, pero no se limitan a, diluyentes, aglutinantes, auxiliares de la compresión, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, sabores, depuradores de agua, colorantes, edulcorantes, agentes de revestimiento y conservantes.

Los excipientes opcionales deben ser compatibles con fluvastatina, de manera que no interfieran con ella en la composición.

Los diluyentes pueden ser, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, dihidrato de lactosa, trihidrato de lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, talco, xilitol, maltosa, maltodextrina, maltitol.

TABLA 2: ESTABILIDAD A UNA TEMPERATURA DE 40ºC ± 2ºC Y UNA HUMEDAD RELATIVA DE 75 ± 5%

Fluvastatina 80 mg

Control: Especificación Tiempo en meses

0: 3

Aspecto: Comprimidos biconvexos redondos amarillo claro 10,1 ± 0,1 mm de diámetro y 3,6 mm ± 0,2 mm de grosor Sin cambio Sin cambio

Ensayo (mediante HPLC): 95,0-105,0% 100,6% 99,2%

Disolución (Paletas, 1000 ml de agua, 50 rpm): Aparato de paletas, 50 rpm Cada comprimido <15% en 1h Cada comprimido 35-55% en 4h Cada comprimido >80% en 12h 5,7% en 1h 45,0% en 4h 98,4% en 12h 6,0% en 1h 50,6% en 4h 88,2% en 12h

Sustancias relacionadas

Isómero anti de fluvastatina: NMT 0,80% 0,10% 0,11%

3-hidroxi-5-ceto fluvastatina (a 365 nm): NMT 0,50% 0,01% 0,02%

Éster t-butílico de fluvastatina: NMT 0,20% ND ND

Fluvastatina hidroxidieno: NMT 0,10% 0,04% 0,04%

Individual desconocido: NMT 0,50% RRT Desconocido 1,41:0,02% RRT Desconocido 1,87:0,05% RRT Desconocido 1,41:0,02% RRT Desconocido 1,87:0,07%

TOTAL: NMT 1,8% 0,22% 0,26%

Los aglutinantes pueden ser, por ejemplo, mucílago de goma arábiga, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, etilcelulosa,

5 gelatina, mucosa líquida, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, metilcelulosa, polidextrosa, polióxido de etileno, povidona, alginato de sodio, pasta de almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa.

Los agentes disgregantes pueden ser, por ejemplo, ácido algínico, dióxido de carbono, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, croscarmelosa sódica, crospovidona,

10 docusato sódico, goma guar, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, poliacrilina potásica, poloxámero, povidona, alginato de sodio, glicincarbonato de sodio, laurilsulfato de sodio, glicolato de almidón sódico, almidón, almidón pregelatinizado. Los agentes de deslizamiento pueden ser, por ejemplo, silicato de calcio, celulosa en polvo, almidón, talco.

Los lubricantes son, por ejemplo, magnesio, aerosil, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, laurilsulfato de sodio, 15 almidón, talco.

Todavía otra realización de la presente invención es el uso de carrageenano como agente para mejorar las propiedades de fluidez de fluvastatina y/o para prevenir que se pegue a partes de las máquinas de procesamiento, por ejemplo la máquina formadora de comprimidos, y/o para proteger y estabilizar sustancias farmacéuticas susceptibles a hidrólisis y/u oxidación.

Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones preferidas según la presente invención sin limitar el alcance o espíritu de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Comprimido de 80 mg de fluvastatina (Comp. 1)

Comprimidos de 80 mg: % de peso total mg por comp.

Ingredientes

Fluvastatina sódica: 28,07 84,2

Viscarin GP-209NF: 30,53 91,6

Gelcarin GP-379NF: 30.53 91,6

McC: 9,87 29,6

Estearato de Mg: 1,00 3,0

Total: 100,00 300,0

Los comprimidos de la formulación anterior se prepararon según el siguiente procedimiento de fabricación: se mezclaron Viscarin y Gelcarin, y subsiguientemente se granularon en húmedo usando un disolvente libre de agua, específicamente una disolución etanólica (etanol absoluto) de fluvastatina sódica. La masa húmeda se secó

10 entonces, se hizo pasar a través de un tamiz para lograr el tamaño deseado de gránulos, y se mezcló adicionalmente con McC y estearato de magnesio.

La mezcla final se comprimió entonces directamente en comprimidos en una máquina para hacer comprimidos con punzones redondos de un diámetro de 10 mm. Los comprimidos se envasaron en blíster de PVC-PVDC.

La mezcla a granel mostró una fluidez satisfactoria, y también se pudo introducir en cápsulas o saquitos, o comprimir

15 en comprimidos. Esta última disolución se seleccionó, y los comprimidos producidos se ensayaron para determinar la dureza, friabilidad, disgregación, y contenido de agua. Todos los ensayos se llevaron a cabo según la Farmacopea Europea 5.1 y estaban dentro de las especificaciones. Se ha llevado a cabo un ensayo de disolución en 900 ml de agua, aparato de paleta de 50 rpm (véase la Fig. 1).

También se prepararon comprimidos de la misma formulación del ejemplo 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1, 20 con la excepción de que se usó acetona como disolvente libre de agua.

Los comprimidos se produjeron y se ensayaron para determinar la uniformidad del contenido, la disgregación, el contenido de agua y la disolución, demostrando que cumplen las especificaciones.

Ejemplo 2

Comprimido de 80 mg de fluvastatina (Comp. 2)

Comprimidos de 80 mg: % mg por comp.

Ingredientes

Fluvastatina sódica: 28,07 84,2

Viscarin GP-209NF: 30,53 98,0

Gelcarin GP-379NF: 30,53 98,0

MCC: 9,87 36,0

Estearato de Mg: 1,00 3,8

Total: 100,00 320,0

Los comprimidos de esta formulación se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 1.

A partir de la mezcla a granel producida, se produjeron comprimidos que pesan 300 mg, y se ensayaron para determinar la dureza, friabilidad, disgregación, y contenido de agua, y los resultados estaban dentro de las especificaciones. Además, se ha llevado a cabo la disolución en 900 ml de agua, aparato de paleta de 50 rpm (véase la Fig. 1).

Ejemplo 3

Los comprimidos de la formulación del ejemplo 1 se prepararon según el siguiente procedimiento de fabricación: se mezclaron Viscarin, Gelcarin y fluvastatina sódica, y se granularon subsiguientemente en húmedo usando un disolvente libre de agua, específicamente una disolución de etanol absoluto/acetona en una relación en peso 1/1. La masa húmeda se secó entonces, se hizo pasar a través de un tamiz para lograr el tamaño deseado de gránulos, y se mezcló adicionalmente con McC y estearato de magnesio, y la mezcla final se comprimió entonces para formar comprimidos.

El comportamiento de un ingrediente activo específico cuando se combina con un excipiente retardante no se puede predecir, puesto que las interacciones entre el material retardante por un lado y el ingrediente activo y los otros excipientes por el otro pueden afectar de diversas maneras a la acción sostenida.

Es obvio a partir de las gráficas de disolución de la Fig. 1 que no se observa estallido inicial, y además la liberación sigue una cinética de orden cero con una R2 = 0,9889. Aunque el carrageenano es un polímero hidrófilo y la fluvastatina es un fármaco muy soluble, la liberación de fármaco no muestra un estallido inicial y una velocidad que depende de la raíz cuadrada del tiempo ( t2). Esto es debido a la interacción de fármaco-carrageenano. Si la liberación estuviese controlada por la matriz, entonces debería de estar de acuerdo con uno de los modelos de liberación bien conocidos, esto es, modelo de Higuchi, modelo de Bamba o ecuación de Peppas. Según la ley de Higuchi, que se aplica para matrices hidrófilas en las que el factor que controla la liberación es el hinchamiento de la matriz y la difusión del fármaco a través del polímero gelificado

en la que: Mt: liberación del fármaco en el tiempo t, M0: concentración inicial de fármaco en la matriz, kH: velocidad de liberación, a: constante.

La formulación de la presente invención no corresponde a este modelo debido a que la liberación no es proporcional a la raíz cuadrada del tiempo.

Según la ley de Bamba, que es aplicable a fármacos solubles en agua liberados mediante difusión motivada por penetración de agua en la matriz:

en la que: Mt: la cantidad de fármaco liberado en el tiempo t, M0: concentración inicial de fármaco en la matriz, k: velocidad de liberación, a: constante.

La formulación de la presente invención no obedece tampoco a la ley de Bamba.

Según la ley de Peppas, que se aplica en matrices hidrófilas en las que el mecanismo de control de la liberación es el hinchamiento-difusión y la relajación macromolecular de la matriz, hay tres fases: durante la fase 1 tiene lugar el hinchamiento y la relajación macromolecular de la matriz, y la liberación del fármaco es menor que < 5%; durante la fase 2, el fármaco es liberado mediante difusión, y se lleva a cabo la relajación macromolecular hasta que el fármaco se libera hasta 75%. La ecuación que describe matemáticamente el fenómeno es Mt/Moo = k*tn. Finalmente, durante la fase 3, tiene lugar el hinchamiento-difusión para completar la liberación del fármaco.

Según esta última teoría de Peppas, los dos mecanismos principales para la liberación del fármaco a partir de matrices hidrófilas son la difusión y la relajación macromolecular.

La difusión corresponde a la difusión normal fickiana (n = 0,45 para cilindro), y la relajación macromolecular corresponde al transporte Case II (n = 0,89 para cilindro), como se muestra en la siguiente tabla:

Nivel del exponente n: Cilindro Esfera Cinética

0,5: 0,45 0,43 Ley de Fick de difusión normal

0,5<n<1: 0,45<n<0,89 0,43<n<0,85 Anómala

1: 0,89 0,85 Transporte Case II

n>1: n>0,89 n>0,85 Transporte Super-Case II

La formulación de la presente invención no corresponde a la fase 2 de la ley de Peppas. Específicamente, n > 1 (presente invención n = 1,16) para la liberación de fármaco de 5-75%, y n = 1,17 para la liberación global.

El hecho de que la formulación de la presente invención no corresponda a ninguno de los modelos conocidos demuestra adicionalmente que la liberación está provocada y controlada por la interacción entre el ingrediente activo y el carrageenano, y específicamente la eliminación del fármaco del complejo.

Además, el amasado con disolvente libre de agua, o disolución que contiene el activo, es esencial para la formación de la interacción. Sin embargo, se encontró sorprendentemente que los comprimidos producidos por mezclamiento simple mostraron un perfil de disolución similar con la formulación producida por amasado, con la condición de que los comprimidos se comprimiesen a una presión de manera que dé como resultado comprimidos con una dureza de más de 40 Nt.

Los ejemplos 4 y 5 ilustran el hallazgo anterior. Se encontró que la fuerza aplicada capaz de producir comprimidos con la dureza deseada es mayor que 400 kp en una máquina giratoria formadora de comprimidos.

Ejemplo 4

Se prepararon comprimidos de la formulación del ejemplo 1 según el siguiente procedimiento de fabricación: se mezclaron juntos Viscarin, Gelcarin, Fluvastatina sódica y todos los otros excipientes, y subsiguientemente la mezcla se comprimió con una fuerza mayor que 400 kp (alrededor de 500 kp) para formar comprimidos.

La dureza de los comprimidos resultantes fue 45-50 Nt. El perfil de disolución se da en la Fig. 2.

Ejemplo 5

También se prepararon comprimidos según la formulación del ejemplo 1 mezclando todos juntos los ingredientes. La mezcla se comprimió en comprimidos de 10 mm de diámetro con una fuerza menor que 400 kp (alrededor de 300 kp), y la dureza de los comprimidos resultantes fue 30-35 Nt. El perfil de disolución, dado en la Fig. 3, está de acuerdo con los modelos de liberación conocidos y tienen todos los inconvenientes de los sistemas de liberación sostenida habituales, incluyendo el estallido inicial y la liberación no lineal del fármaco.

El hecho de que los comprimidos de cierta dureza muestran un perfil de disolución esencialmente diferente de aquellos de menor resistencia sugiere que la interacción de carrageenano-estatina se puede formar in situ tras la humectación de los comprimidos con un medio líquido que disuelve el fármaco y/o el polímero. El medio líquido puede ser agua o fluido gástrico. De este modo, es crucial que la dureza de los comprimidos sea mayor que 45 Nt cuando se producen por mezclamiento simple y compresión directa, a fin de mostrar las características de la presente invención.

Estos resultados demuestran que el perfil de disolución no se ve afectado además de la menor resistencia, demostrando que la linealidad farmacotécnica, es decir, cambio proporcional en la cantidad de excipientes y activo y

Aunque la presente invención se ha descrito con respecto a las realizaciones particulares, será manifiesto para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la invención sin separarse del espíritu y alcance de la misma, como se define en las reivindicaciones anejas.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración oral, que comprende una fluvastatina amorfa o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo, y una cantidad eficaz de carrageenano o sus mezclas como estabilizante, para inhibir la isomerización y/o eliminación y/u oxidación y/o recristalización, en la que la relación en peso de dicha fluvastatina amorfa o sal de la misa a carrageenano o mezclas del mismo es de 1/5 a 2/1.
2.

La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha fluvastatina amorfa está en interacción de enlace de hidrógeno con dicho carrageenano o mezclas del mismo.
3.

La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que no comprende ningún agente tamponante o alcalino.
4.

La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que comprende aproximadamente 0,5% a 60%, más preferiblemente 0,75% a 50%, y lo más preferible 0,75% a 35% en peso de dicha fluvastatina amorfa o sus sales.
5.

La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que comprende aproximadamente 0,2% a 70%, más preferiblemente 0,5% a 35% en peso de carrageenano o sus mezclas.
6.

La composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que comprende además dióxido de silicio coloidal.
7.

La composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que comprende además al menos un excipiente opcional seleccionado del grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, y agentes deslizantes.
8.

La composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que dicha composición está en una forma de dosificación sólida tal como un comprimido, cápsula o saquito.
9.

Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida de liberación sostenida para administración oral tal como un comprimido, cápsula o saquito, que contiene fluvastatina amorfa o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo y una cantidad eficaz de carrageenano o sus mezclas como estabilizante, para inhibir la isomerización y/o eliminación y/u oxidación y recristalización, en el que la relación en peso de dicha fluvastatina amorfa o su sal a carrageenano es de 1/5 a 2/1, que comprende

-

Formar una mezcla homogénea mezclando la cantidad total de dicho ingrediente activo con la cantidad total de carrageenano o sus mezclas;

-

Amasar la mezcla anterior con un disolvente adecuado libre de agua, tal como etanol absoluto, acetona, o sus mezclas;

-

Secar la masa humedecida;

-

Tamizar la masa seca y añadir a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglutinante, un diluyente, un disgregante, un lubricante y/o un agente de deslizamiento, y mezclar hasta uniformidad, y

-

Formular la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida, ya sea comprimiéndola en una forma de comprimido deseada o rellenando cápsulas o saquitos.
10. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida de liberación sostenida para administración oral tal como un comprimido, cápsula o saquito, que contiene fluvastatina amorfa o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo y una cantidad eficaz de carrageenano o sus mezclas como estabilizante, para inhibir la isomerización y/o eliminación y/u oxidación y recristalización, en el que la relación en peso de dicha fluvastatina amorfa o su sal a carrageenano es de 1/5 a 2/1, que comprende

-

Formar una mezcla homogénea mezclando la cantidad total de dicho ingrediente activo con la cantidad total de carrageenano o sus mezclas;

-

Tamizar la mezcla anterior a través de un tamiz;

-

Añadir a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglutinante, un diluyente, un disgregante, un lubricante y/o un agente deslizante, y mezclar hasta uniformidad, y

-

Formular la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida comprimiéndola en una forma de comprimido deseada con una fuerza de más de 400 kp.