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ES2487896T3 - Procedimiento para la producción de sales de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina - Google Patents

Procedimiento para la producción de sales de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina Download PDF

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ES2487896T3
ES2487896T3 ES05816486.4T ES05816486T ES2487896T3 ES 2487896 T3 ES2487896 T3 ES 2487896T3 ES 05816486 T ES05816486 T ES 05816486T ES 2487896 T3 ES2487896 T3 ES 2487896T3
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ES
Spain
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dihydroisoxazol
acid
hydrogen atom
compound
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05816486.4T
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English (en)
Inventor
Yukio Uchida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ihara Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ihara Chemical Industry Co Ltd filed Critical Ihara Chemical Industry Co Ltd
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Publication of ES2487896T3 publication Critical patent/ES2487896T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

Un método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2): en donde cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y X2 es un halógeno o un residuo aniónico derivado de un ácido, que comprende hacer reaccionar un compuesto 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1): en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, y X1 es un halógeno, con tiourea en presencia de un ácido, siempre que en el caso de un compuesto en donde R1 y R2 representan un grupo metilo, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno y X2 es un átomo de cloro, el proceso comprenda además la etapa de convertir la sal de (4,5- dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina obtenida en una sal de metal alcalino del compuesto de 4,5- dihidroisoxazolidino-3-tiol mediante hidrólisis alcalina.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la producción de sales de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para la producción de un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3il)tiocarboxamidina que es útil como intermedio para la producción de productos farmacéuticos y productos químicos agrícolas.
Técnica anterior
El compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina obtenido mediante la presente invención, puede ser derivado fácilmente a un análogo de 4,5-dihidroisoxazolidino-3-tiol que es útil como un intermedio para la
15 producción de productos farmacéuticos y agrícolas productos químicos, llevando a cabo la hidrólisis en condiciones alcalinas.
Hasta ahora, se conoce una bibliografía que describe que un derivado de oxazolidino-3-tiona se puede obtener por reacción de un compuesto 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol con tiourea (Documento de Patente 1).
Sin embargo, en el Documento de Patente 1, no hay ninguna descripción con respecto al uso de un ácido en la reacción del compuesto de 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol con tiourea, o con respecto a la producción de un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina. Documento de Patente 1: JP-A-2004-224714
25 El documento EP 1405853 describe derivados de isoxazolina y sus métodos de preparación.
Descripción de la invención
Problema a resolver por la invención
La presente invención es para proporcionar un método para la producción de un compuesto de sal de (4,5dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de manera sencilla, segura y con un buen rendimiento.
35 Medios para resolver el problema
Bajo esas circunstancias, los autores de la presente invención han realizado un estudio exhaustivo sobre un método para la producción de un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina y, como resultado, han encontrado que es posible formar un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina en un breve plazo de tiempo y con un buen rendimiento haciendo reaccionar un compuesto 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol con tiourea en presencia de un ácido. La presente invención se ha realizado sobre la base de este descubrimiento.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente:
1. (1) Un método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula 45 (2):
imagen1
en donde cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y X2 es un halógeno o un residuo aniónico derivado de un ácido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de 3-halógeno-4,5dihidroisoxazol de fórmula (1):
imagen2
en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, y X1 es un halógeno, con tiourea en presencia de un ácido.
5 2. (2) El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con el apartado (1), en donde el ácido es un ácido inorgánico.
3.
(4) El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con el apartado (1), en donde el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o una mezcla de los mismos.
4.
(4) El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo
10 con uno cualquiera de los apartados (1) a (3), en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo alquilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de cloro.
5. (5) El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (3), en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo metilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de cloro.
15 6. (6) El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (3), en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo alquilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de bromo.
7. (7) El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo
con uno cualquiera de los apartados (1) a (3), en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo 20 metilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de bromo.
8. Un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2):
imagen3
25 en donde cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y X2 es un halógeno o un residuo aniónico derivado de un ácido.
30 9. Un compuesto de sal de 4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (3):
imagen4
en donde cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
35 o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y X3 es un halógeno.
10. (10) El compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con el apartado (8) o (9),
en donde cada uno de R1 y R2 es un grupo metilo, y cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno. 40 11. (11) Hidrocloruro de [5,5-dimetil-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)] tiocarboxamidina.
12. (12) Hidrobromuro de [5,5-dimetil-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)] tiocarboxamidina.
Efectos de la invención
45 Por medio del método de la presente invención, se puede producir en un breve plazo de tiempo y con un buen rendimiento un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2) proporcionado más adelante. Adicionalmente, la sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina obtenida se puede convertir fácilmente en una sal de metal alcalino de un compuesto de 4,5-dihidroisoxazolidino-3-tiol que es útil como intermedio para productos farmacéuticos y productos químicos agrícolas, mediante hidrólisis alcalina. Por lo tanto, el compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2) es una buena materia prima para la producción de una sal de metal alcalino de un compuesto 4,5-dihidroisoxazolidino-3-tiol como intermedio para productos farmacéuticos y productos químicos agrícolas. En el método de la presente invención, la manipulación de la materia prima es simple, y por lo tanto el método es muy útil como método de producción industrial.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Ahora, se describirá el método para la producción de un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3il)tiocarboxamidina de acuerdo con los apartados (1) a (7) anteriores.
El método de la presente invención es un método para la producción de un compuesto de sal de (4,5dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2) en un breve plazo de tiempo y con un buen rendimiento por medio de la reacción de un compuesto de 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1) con tiourea, que se caracteriza porque se utiliza un ácido para la reacción. El compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3il)tiocarboxamidina obtenido mediante esta reacción es un compuesto novedoso y es una buena materia prima para la producción de una sal de metal alcalino de un compuesto 4,5-dihidroisoxazolidino-3-tiol que es un intermedio para productos farmacéuticos y productos químicos agrícolas.
En primer lugar, se describirá el compuesto producto de partida de fórmula (1) que se va a utilizar como materia prima en el método de la presente invención.
Una notación tal como "C1-C6" que se va a utilizar en esta especificación indica que, en este caso, el número de átomos de carbono en el sustituyente que sigue a esta notación es de 1 a 6.
En la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, se puedan unir entre sí para formar un grupo cicloalquilo, junto con los átomos de carbono a los que están unidos.
Aquí, el grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo o un grupo 3,3-dimetilbutilo.
El grupo cicloalquilo es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (un grupo cicloalquilo C3-C6) y puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
Con respecto a los sustituyentes preferidos en la fórmula (1) de la presente invención, cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un grupo alquilo C1-C6, y el R1 o R2 más preferido es un grupo metilo o un grupo etilo, y cada uno de R3 y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (1), X1 es un halógeno.
Aquí, el halógeno representa un halógeno tal como bromo, cloro, flúor o yodo.
El compuesto de 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1) que se va a utilizar en el método de la presente invención, puede ser cualquier compuesto con tal de que sea un compuesto representado por la fórmula (1). Específicamente, se pueden mencionar, por ejemplo, 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol o 3-bromo-5,5-dimetil4,5-dihidroisoxazol como un ejemplo representativo.
El compuesto de 3-halógeno-4 ,5-dihidroisoxazol de fórmula (1) es un compuesto conocido o un compuesto que se puede producir sometiendo un compuesto oxima de halógeno y un compuesto olefínico correspondiente a una reacción de cicloadición 1,3-dipolar de acuerdo con un método conocido.
La reacción en el método de la presente invención se lleva a cabo mediante el uso de tiourea. La cantidad de tiourea que se va a utilizar, puede estar a cualquier nivel, siempre y cuando la reacción se desarrolle suficientemente. Sin embargo, se encuentra, por ejemplo, dentro de un intervalo de 1,0 a 100 moles, preferiblemente de 1,0 a 10 moles, más preferiblemente de 1,0 a 2 moles, por mol del compuesto de 3-halógeno-4 ,5-dihidroisoxazol de fórmula (1). En esta reacción, 1 mol de tiourea por 1 mol del compuesto de 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1) será 1 equivalente.
La reacción en el método de la presente invención se lleva a cabo en presencia de un ácido. El ácido útil puede ser, por ejemplo, un ácido orgánico representado por un ácido sulfónico orgánico tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico; o un ácido inorgánico incluyendo un ácido hidrohalogenado representado por ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Estos ácidos se pueden utilizar solos o combinados en forma de mezcla. Se prefiere un ácido hidrohalogenado, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, y es particularmente preferido el ácido clorhídrico que es poco costoso y de manejo sencillo. Cuando se va a utilizar ácido clorhídrico, la concentración es normalmente de 1 a 37%, preferiblemente de 35 a 37%, aunque depende también de la temperatura. El residuo aniónico derivado de tal ácido puede, por ejemplo, ser un anión orgánico, tal como un anión de p-toluenosulfoniloxi, un anión de metanosulfoniloxi o un anión de bencenosulfoniloxi, un anión de halógeno tal como un anión de cloro, un anión de bromo o un anión de yodo, o un anión inorgánico tal como anión sulfúrico, un anión hidrogenosulfato, un anión fosfórico, un anión dihidrogenofosfato
o un anión fosfato monoácido.
La cantidad del ácido a utilizar para la reacción en el método de la presente invención puede ser cualquier cantidad siempre que sea una cantidad por medio de la cual la reacción prosiga suficientemente. Sin embargo, es generalmente de 0,05 a 100 moles, preferiblemente de 0,1 a 10 moles, más preferiblemente de 0,5 a 1,5 moles, por mol del compuesto de 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1).
El disolvente que se puede utilizar para la reacción en el método de la presente invención puede ser cualquier disolvente con tal que no impida la reacción. Puede ser, por ejemplo, agua; un alcohol tal como metanol, etanol o alcohol isopropílico; un hidrocarburo aromático tal como tolueno, xileno o clorobenceno; un hidrocarburo alifático halogenado tal como diclorometano o cloroformo; un éster de ácido alifático representado por un éster de ácido acético tal como acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de butilo; una cetona tal como acetona, metiletilcetona (MEK) o metilisobutilcetona (MIBK); un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidona, tetrametilurea, triamida del ácido hexametilfosfórico (HMPA) o carbonato de propileno; un disolvente de tipo éter tal como éter etílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano o dioxano; o un hidrocarburo alifático tal como pentano o n-hexano.
Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados en forma de una mezcla disolvente con una razón de mezcla opcional. Por ejemplo, si la presente reacción se lleva a cabo en un sistema de mezcla disolvente que tiene un disolvente que tiene una alta polaridad tal como un alcohol tal como alcohol isopropílico, mezclado con un disolvente que tiene una baja polaridad, se acelerará la reacción, y en muchos casos, se pueden obtener buenos resultados de forma que se puede acortar el tiempo de reacción, y se puede mejorar el rendimiento.
La cantidad de este disolvente puede estar a un nivel tal que se pueda llevar a cabo suficientemente la agitación del sistema de reacción. Sin embargo, el disolvente se encuentra por lo general en una cantidad dentro de un intervalo de 0,05 a 10 litros, preferiblemente de 0,5 a 2 litros, por mol de compuesto de 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1).
La temperatura para la reacción en el método de la presente invención se puede encontrar, por ejemplo, dentro de un intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente que se va a utilizar, preferiblemente dentro de un intervalo de 20°C a 50°C .
El tiempo para la reacción en el método de la presente invención no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de una hora a 10 horas desde el punto de vista de la supresión de subproductos, etc.
Por medio del método de la presente invención, el compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2) se formará de manear altamente selectiva en condiciones suaves sin necesidad de un aparato de reacción especial. El compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina obtenido por medio del método de la presente invención, se puede derivar fácilmente a un análogo de 4,5-dihidroisoxazolidino-3-tiol útil como intermedio para la producción de productos farmacéuticos y productos químicos agrícolas, llevando a cabo la hidrólisis en condiciones alcalinas.
Ahora, se describirá el compuesto de la presente invención (el compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3il)tiocarboxamidina) definido en los apartados (8) a (12).
El compuesto de la presente invención se puede producir mediante el método como se describe en los apartados (1) a (7) anteriores.
Aquí, en un caso en el que el ácido utilizado para la producción del compuesto de la presente invención es un ácido polibásico tal como ácido sulfúrico o ácido fosfórico, el compuesto de la presente invención tiene un número de la estructura de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina (la estructura dibujada en los corchetes [] en la fórmula (2)) que corresponde a la valencia de tal ácido polibásico. Incluso en tal caso, la estructura de un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina está representada por la fórmula (2) independientemente de la valencia de tal ácido (X2H).
Adicionalmente, en un caso en el que en la producción del compuesto de la presente invención, como ácido, se utiliza solo un ácido hidrohalogenado que tiene el mismo halógeno que X1 del compuesto de 3-halógeno-4,5dihidroisoxazol de fórmula (1) que se va a utilizar como materia prima, el ácido representado por X2H en la fórmula
(2) representa un solo ácido. Sin embargo, en un caso en el que se utiliza un ácido que tiene un halógeno o un
5 residuo aniónico diferente de X1 en la fórmula (1), o en un caso en el que se utilizan dos o más ácidos, el ácido (el ácido representado por X2H en la fórmula (2)) que tiene el compuesto de la presente invención, puede ser una mezcla que tiene dos o más ácidos mezclados, y el compuesto de la presente invención es uno que incluye una sal que tiene dichos dos o más ácidos mezclados.
10 Los ejemplos específicos del compuesto de la presente invención se ilustrarán en la siguiente Tabla 1, pero se debe entender que el compuesto de la presente invención no está limitada a tales compuestos ilustrados e incluye todos los compuestos representados por la fórmula (2) .
Las abreviaturas en la Tabla 1 tienen los siguientes significados, respectivamente.
15 Me: grupo metilo Et: grupo etilo Pr: grupo n-propilo iPr: grupo isopropilo Bu: grupo n-butilo
20 cHex: grupo ciclohexilo
Tabla 1
Número de compuesto
R1 R2 R3 R4 X2H
1
Me Me H H HCl
2
Me Me H H HBr
3
Me Me H H HCl + HBr
4
Me Me H H H2SO4+ HBr
5
Me Me H H Ácido fosfórico + HBr
6
Me Me H H Ácido metanosulfónico + HBr
7
Me Me H H ácido p-toluenosulfónico + HBr
8
Me H Me H HCl
9
Bu H H H HBr
10
Pr H Et H HBr
11
iPr H Me H HBr
12
Me H iPr H HBr
13
Me Me Me Me HBr
14
Me Pr H H HBr
15
cHex H H H HBr
16
H -(CH2)3- H HBr
17
Me -(CH2)4- H HCl
18
-(CH2)4- H H HBr
19
H H H H HCl
Ahora, se describirá el método para producir el compuesto de la presente invención en detalle con referencia a los
25 Ejemplos. Sin embargo, se debe entender que la presente invención no está restringida en modo alguno a tales ejemplos.
Ejemplo de referencia 1: Preparación de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol
30 En 500 ml de etanol, se añadieron 63,0 g (0,75 moles) de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente. Mientras se soplaron 84,2 g (1,50 moles) de gas isobuteno en su interior, transcurridas 0,5 horas, la temperatura se elevó a 70°C, y a continuación, se añadieron gota a gota gradualmente a la solución de reacción 131,3 g (0,5 moles) de una solución en éter isopropílico al 40% de la oxima de dicloroformo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 8 horas. La solución de reacción se dejó enfriar como máximo a 25°C, y se separó mediante filtración un sólido inorgánico, seguido por destilación a presión reducida a 62°C/1,1 kPa, para obtener 32,3 g (rendimiento: 51%) de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol en forma de un líquido transparente incoloro. RMN H1-(300 MHz, MeOH-d4): δ = 2,88 (s, 2H), 1,41 (s, 3H) ppm CG-EM (IE): m/z = 133 (M+), 118 (base) Punto de ebullición: 50°C/0,7 kPa Medición DSC (valor calorífico: 1718 mJ/mg, temperatura de comienzo de generación de calor: 170°C)
Ejemplo de Referencia 2: Preparación de 3-bromo-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol
Se suspendieron 84,0 g (2,1 mol) de hidróxido de sodio al 99% en forma de cuentas, en 350 ml de éter isopropílico y se enfrió a una temperatura de a lo sumo 5°C. Agitando y enfriando con hielo, comenzó el soplado de 2metilpropeno a una velocidad tal que se pudiera completar el soplado de 78,6 g (1,4 moles) en aproximadamente tres horas. Una hora más tarde, después de confirmar que se habían soplado 26,2 g (0,47 moles; 1/3 de la cantidad designada) de 2-metilpropeno, mientras se introducía continuamente 2-metilpropeno a la misma velocidad, se añadieron gota a gota 464,0 g (concentración: 30,6%) de un solución de éter isopropílico de la oxima de dibromoformo a lo largo de un período de 3 horas agitando y enfriando a una temperatura de a lo sumo 5°C. Después de la finalización de la adición gota a gota, se llevó a cabo el envejecimiento a la misma temperatura durante dos horas. A la solución de reacción, se le añadieron 350 ml de agua, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después de lo cual la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó dos veces con 140 ml de agua y una vez con 70 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación, y el aceite de color amarillo obtenido se destiló adicionalmente para obtener 84,7 g (pureza: 99,0%, rendimiento: 68%) de 3-bromo-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol en forma de un líquido transparente. RMN H1 (300 MHz, CDCl3): δ = 2,95 (s, 2H), 1,44 (s, 3H) ppm CG-EM (IE): m/z = 178 (M+), 162 (base) Punto de ebullición: 40°C/0,3 kPa Medición DSC (valor calorífico: 1879 mJ/mg, temperatura de comienzo de la generación de calor: 165°C)
Ejemplo 1: Preparación de Hidrocloruro de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina
A una solución de 16,8 g (0,2 moles) de tiourea en 100 ml (0,5 L/mol) de etanol, se le añadieron 4,17 g (0,04 moles) de ácido clorhídrico al 35%, y agitando a temperatura ambiente, se le añadieron gota a gota 26,7 g (0,2 moles) de 3cloro-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol a lo largo de un período de una hora, seguido de agitación a 30°C durante 3 horas. A continuación, a la solución de reacción, se le añadieron 100 ml de tolueno, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida, mediante lo cual precipitaron 58,3 g de cristales de color blanco. A los cristales brutos obtenidos, se les añadieron 300 ml de alcohol isopropílico, seguido de calentamiento hasta que se disolvieron los cristales, y después la solución se enfrió gradualmente para obtener 38,5 g (rendimiento: 92,0%) del compuesto anteriormente identificado en forma de cristales de color blanco. IR (KBr, cm-1) 3.000-3.300 (amina), 1664 (N=C), Medición DSC (valor calorífico: 1204 mJ/mg, temperatura de comienzo de generación de calor: 143°C)
Utilizando el hidrocloruro de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina obtenido aquí, como una muestra patrón, el rendimiento de la reacción, en lo sucesivo, fue calculado por medio de un método de patrón externo de cromatografía líquida de alto rendimiento.
Ejemplo 2: Preparación de hidrobromuro de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina
A una solución de 22,8 g (0,3 moles) de tiourea en 100 ml (0,5 l/mol) de acetonitrilo, se le añadieron 48,6 g (0,3 moles) de ácido bromhídrico al 50%, y agitando a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota a lo largo de un período de una hora 35,6 g (0,2 moles) de 3-bromo-5 ,5-dimetil-4 ,5-dihidroisoxazol, seguido de agitación a 30°C durante 5 horas. Los cristales precipitados se sometieron a filtración por succión para obtener 81,1 g (rendimiento: 95,0%, pureza: 90%) del compuesto anteriormente identificado en forma de cristales de color blanco. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de n-hexano/alcohol isopropílico (10/1) para obtener 61,4 g (rendimiento: 80,0%, pureza: 99%) del compuesto anteriormente identificado con alta pureza. IR (KBr, cm-1) 3.000-3.300 (amina), 1664 (N=C),
Medición DSC (valor calorífico: 821 mJ/mg, temperatura de comienzo de generación de calor: 152°C)
Utilizando el hidrobromuro de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina obtenido aquí, como una muestra patrón, el rendimiento de la reacción, en lo sucesivo, fue calculado por medio de un método de patrón externo de cromatografía líquida de alto rendimiento.
Ejemplo 3: Preparación de solución acuosa de hidrocloruro de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina
A una solución de 22,8 g (0,3 moles) de tiourea en 100 ml (0,5 l/mol) de acetonitrilo, se le añadieron 48,6 g (0,3 moles) de ácido bromhídrico 50%, y agitando a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota durante un período 5 de una hora 200,0 g (0,2 moles, concentración: 17,8%) de una solución en éter isopropílico de 3-bromo-5,5-dimetil4,5-dihidroisoxazol, seguido de agitación a 30°C durante 5 horas. A la solución de reacción, se le añadieron 100 ml (0,5 l/mol) de agua, y se separaron 305 g de una capa acuosa. La capa acuosa obtenida se analizó por el método del patrón externo de cromatografía líquida de alto rendimiento basándose en la muestra patrón obtenida en el Ejemplo 2, por medio de lo cual en esta capa acuosa, el compuesto identificado anteriormente estaba contenido a
10 una concentración de 15,0%, y el rendimiento fue de 90%.
Ejemplos 4 a 17
Utilizando el compuesto de 3-halógeno-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol representado por la siguiente fórmula como la
15 materia prima, las reacciones se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 en varias combinaciones de disolvente y de ácido, y los rendimientos se calcularon por el método del patrón externo de cromatografía líquida de alta resolución. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
imagen5
En las fórmulas anteriores, X1 y X2 se definen como antes. Tabla 2 Ejemplo comparativo: Preparación de hidrocloruro de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina
X
Disolvente (cantidad: l/mol) Ácido (cantidad) Tiourea (equivalentes) Tiempo (h) Rendimiento (%)
Ej. 4
Cl Etanol (1) HCl al 35% (0,2 equivalentes) 1,1 9 90
Ej. 5
Cl Etanol (1) HCl al 35% (1,2 equivalentes) 1,1 5 92
Ej. 6
Cl Isopropanol (1) HCl al 35% (1,2 equivalentes) 1,5 1 94
Ej. 7
Br Agua (1) HBr al 48% (1,2 equivalentes) 1,1 5 63
Ej. 8
Br IPE*1 + Metanol (0,5) HBr al 48% (1,2 equivalentes) 1,1 1 81
Ej. 9
Br IPE (1) + etanol (0,5) HBr al 48% (1,2 equivalentes) 1,1 1 86
Ej. 10
Br IPE (1) + IPA*2 HBr al 48% (0,2 equivalentes) 1,1 10 85
Ej. 11
Br IPE (1) + IPA (0,5) HBr al 48% (1,2 equivalentes) 1,1 5 85
Ej. 12
Br IPE (1) + IPA (0,5) HBr al 48% (1,2 equivalentes) 2,2 1 91
Ej. 13
Br IPE (1) + acetona (0.5) HBr al 48% (1,2 equivalentes) 1,1 1 89
Ej. 14
Br IPE (1) + acetonitrilo (0,5) HCl al 35% (1,2 equivalentes) 1,5 3 96
Ej. 15
Br IPE (1) + acetonitrilo (0,5) H2SO4 al 99% (1,2 equivalentes) 1,5 3 90
Ej. 16
Br IPE (1) + acetonitrilo (0,5) Ácido metanosulfónico (1,2 equivalentes) 1,5 3 88
Ej. 17
Br MIBK*3 HCl al 35% (1,0 equivalentes) 1,1 5 92
* 1: "IPE" representa éter isopropílico. * 2: "IPA" representa alcohol isopropílico. * 3: "MIBK" representa metil isobutil cetona.
A una solución de 16,8 g (0,2 moles) de tiourea en 100 ml (0,5 l/mol) de etanol, se le añadieron gota a gota a lo largo de un período de una hora 26,7 g (0,2 moles) de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol agitando a temperatura ambiente, seguido de agitación a 30°C durante 10 horas. La solución de reacción se analizó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento, por medio de lo cual se encontró que el compuesto identificado anteriormente se había obtenido en una cantidad de sólo 10% en el valor de área total.
Ejemplo de Referencia 3: Preparación de sal de sodio de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiol
En 15 ml de etanol, se añadieron 3,3 g (0,0156 moles) de hidrocloruro de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3il)]tiocarboxamidina y 0,6 g (0,0153 moles) de hidróxido de sodio al 99% enfriando con un baño de agua, seguido de agitación durante 3 horas. Después de destilar el etanol a presión reducida, la sustancia viscosa obtenida se lavó dos veces con 10 ml de éter dietílico y dos veces con 10 ml de acetonitrilo para obtener 2,3 g de cristales pulverulentos de color blanco. IR (KBr, cm-1) 1664 (N=C)
Ejemplo de Referencia 4: Preparación de 3-metiltio-4,5-dihidro-5,5-dimetilisoxazol
Se añadió 1 ml de yoduro de metilo a 2,0 g de la sal de sodio de [5,5-dimetil(4,5-dihidroisoxazol-3-il)]tiol obtenido en el Ejemplo de Referencia 3, seguido de agitación durante 0,5 horas. La solución obtenida se destiló a presión reducida para obtener 2 g del compuesto anteriormente identificado.
RMN H1 (400 MHz, CDCl3): δ = 2,79 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) ppm CG-EM (IE): m/z = 145 (M+). Punto de ebullición: 103-110°C/2,7 kPa Medición DSC (valor calorífico: 849 mJ/mg, temperatura de comienzo de generación de calor: 241°C)
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento industrial para la producción de un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina. De acuerdo con el método de la presente invención, es posible producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2) por un método de operación sencillo en condiciones suaves y con buen rendimiento a partir de un compuesto de 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1). Mediante los efectos de un ácido, la reacción se puede completar en un breve período de tiempo con un buen rendimiento, y por lo tanto el método es muy útil como método de producción industrial.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de fórmula (2):
    imagen1
    en donde cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, pueden estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo
    10 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y X2 es un halógeno o un residuo aniónico derivado de un ácido, que comprende hacer reaccionar un compuesto 3-halógeno-4,5-dihidroisoxazol de fórmula (1):
    imagen2
    15 en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, y X1 es un halógeno, con tiourea en presencia de un ácido, siempre que en el caso de un compuesto en donde R1 y R2 representan un grupo metilo, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno y X2 es un átomo de cloro, el proceso comprenda además la etapa de convertir la sal de (4,5dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina obtenida en una sal de metal alcalino del compuesto de 4,5dihidroisoxazolidino-3-tiol mediante hidrólisis alcalina.
    20
  2. 2. El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el ácido es un ácido inorgánico.
  3. 3. El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con la 25 Reivindicación 1, en donde el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o una mezcla de los mismos.
  4. 4. El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo alquilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de cloro.
    30
  5. 5. El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo metilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de cloro.
    35 6. El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo alquilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de bromo.
  6. 7. El método para producir un compuesto de sal de (4,5-dihidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina de acuerdo con una
    40 cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula (1), cada uno de R1 y R2 es un grupo metilo, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y X1 es un átomo de bromo.
    imagen3
    10
    en donde cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, puedan estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y X2 sea un halógeno o un residuo aniónico derivado de un ácido, excepto para un compuesto en donde R1 y R2 representan un grupo metilo, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno y X2 es un átomo de cloro
  7. 9. Un 4,5-dihidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina compuesto de sal de fórmula (3):
    imagen4
    en donde cada uno de R1 y R2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, cada uno de R3 y R4 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, con la condición de que R1 y R2, o R2 y R3, puedan estar unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo
    15 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y X3 sea un halógeno, a excepción de un compuesto en donde R1 y R2 representan un grupo metilo, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno y X3 es un átomo de cloro.
  8. 10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9 que es hidrobromuro de [5,5-dimetil-(4,5
    dihidroisoxazol-3-il)] tiocarboxamidina. 20
    11
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