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ES2468741T3 - 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C - Google Patents

2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C Download PDF

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ES2468741T3
ES2468741T3 ES12161584.3T ES12161584T ES2468741T3 ES 2468741 T3 ES2468741 T3 ES 2468741T3 ES 12161584 T ES12161584 T ES 12161584T ES 2468741 T3 ES2468741 T3 ES 2468741T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
chloro
tetrahydro
benzo
azepine
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES12161584.3T
Other languages
English (en)
Inventor
John Gordon Allen
Michael Wade Tidwell
Frantz Victor
Andrew Caerwyn Williams
Deyi Zhang
Steven Armen Boyd
Richard Gerard Conway
Arundhati S Deo
Wai-Man Lee
Christopher Stephen Siedem
Ajay Singh
Karin Briner
Michael Philip Cohen
Christopher Stanley Galka
Sarah Lynne Hellman
Maria Angeles Martinez-Grau
Matthew Robert Reinhard
Michael John Rodriguez
Roger Ryan Rothhaar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: en la que: R1 es hidrógeno; cada R2, R3 y R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es -S-L-R15; R7 es cloro; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R15 es Ph2 o Ar2, en el que Ph2 y Ar2, cuando Ar2 es piridilo, pueden estar opcionalmente sustituidos también con fenil-CH>=CH- o fenil-CC-, estando dicho fenil-CH>=CH- y fenil-CC- opcionalmente sustituidos adicionalmente en el resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y en el que Ar2 puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C7), Het1-alquilo (C0-C3), piridil-alquilo (C0-C3), y fenil-alquilo (C0-C3), y opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo, estando dicho piridil-alquilo (C0-C3) y fenil-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN y -SCF3, y en el que ,cuando Ar2 es piridilo, el piridilo puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con R28R29N-C(O)-, o alquil (C1-C6)-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo, y en el que, cuando Ar2 es tiazolilo, el tiazolilo puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-NH-, y L es alquileno (C1-C6) ramificado o no ramificado, salvo cuando R15 es -Ar2 unido por N a L, en cuyo caso L es alquileno (C2-C6) ramificado o no ramificado, y cuando L es metileno o etileno, L puede estar opcionalmente sustituido con gem-etano o con 1 a 2 sustituyentes fluoro, y cuando R15 es Ph2 o Ar2, puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, - SCF3, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi (C1-C6)- carbonilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil (C1-C6)-carboniloxi opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-, cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-C(O)-, y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-C(O)-O-.

Description

2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
La serotonina neurotransmisora (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una farmacolog�a rica que surge de una población heterogénea de al menos siete clases de receptores. La clase 5-HT2 de serotonina se subdivide además en al menos tres subtipos, denominados 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El receptor 5-HT2C se ha aislado y caracterizado (Julius, et al., patente de Estados Unidos N.� 4.985.352) y se ha informado de que ratones que carecen del receptor 5-HT2C muestran convulsiones y un trastorno alimentario que da lugar a un aumento del consumo de comida (Julius et al., patente de Estados Unidos N.� 5.698.766). El receptor 5-HT2C también se ha relacionado con otros trastornos neurol�gicos diversos incluyendo obesidad (Vickers et al., Psychopharmacology, 167: 274-280 (2003)), hiperfagia (Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)), trastorno obsesivo compulsivo (Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71: 615 (2002); Chou-Green et al., Physiology & Behavior, 78: 641-649 (2003)), depresión (Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 49-61 (1998)), ansiedad (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), pág. 317 (1993)), abuso de sustancias tóxicas, trastorno del sueño (Frank et al., Neuropsychopharmacology 27: 869-873 (2002)), sofocos (documento EP 1213017 A2), epilepsia (Upton et al., Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37: 21-30 (2002)) e hipogonadismo (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), pág. 317 (1993)).
Se han descrito ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como agentes terapéuticos útiles, como por ejemplo:
El documento US 4.265.890 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como antagonistas del receptor dopamin�rgico para su uso como antisic�ticos y antiem�ticos, entre otros.
El documento EP 0 285 287 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida para su uso como agentes para tratar trastornos de motilidad gastrointestinal, entre otros.
Los documentos WO 93/03015 y WO 93/04686 describen ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina sustituida como antagonistas del receptor alfa-adren�rgico para su uso como agentes para tratar la hipertensión y enfermedades cardiovasculares en las que se desean cambios en la resistencia vascular, entre otros.
El documento WO 02/074746 A1 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como agonistas de 5-HT2C para el tratamiento de hipogonadismo, obesidad, hiperfagia, ansiedad, depresión, trastorno del sueño, entre otros.
El documento WO 03/006466 A1 describe ciertos compuestos de hexahidroazepinoindol y de indolina tric�clicos sustituidos como ligandos de 5-HT y, por consiguiente, su utilidad para tratar enfermedades en las que se desea la modulación de la actividad de 5-HT.
Los agonistas del receptor 5-HT2C de alta afinidad proporcionarán agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos asociados al receptor 5-HT2C mencionados anteriormente incluyendo obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias tóxicas, trastorno del sueño, sofocos e hipogonadismo. Los agonistas del receptor 5-HT2C de alta afinidad que también son selectivos para el receptor 5-HT2C proporcionarán tal beneficio terapéutico sin acontecimientos adversos no deseados asociados con actuales terapias. Conseguir la selectividad por el receptor 5-HT2C, particularmente frente a los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, ha demostrado ser difícil en el diseño de agonistas de 5-HT2C. Los agonistas del receptor 5-HT2A se han asociado con acontecimientos adversos alucinógenos problem�ticos. (Nelson et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharm.,
359: 1-6 (1999)). Los agonistas del receptor 5-HT2B también se han asociado con acontecimientos adversos relacionados con enfermedades cardiovasculares, tales como valvulopat�a (V. Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003), y referencias citadas en este documento).
Las referencias anteriores a compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como potenciales agentes terapéuticos han indicado principalmente sus usos como moduladores alfa adren�rgicos y/o dopamin�rgicos. Los moduladores adren�rgicos suelen asociarse con el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39: 7-16 (1999)). Los receptores dopamin�rgicos son dianas principales en el tratamiento de la esquizofrenia y de la enfermedad de Parkinson (Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15: 264-270 (1994)). Los expertos en la técnica apreciarán que en la selectividad frente a estos y otros receptores fisiológicamente importantes generalmente se preferirán también características para agentes terapéuticos para el tratamiento específico de trastornos asociados con 5-HT2C como se ha descrito anteriormente.
La presente invención proporciona compuestos agonistas de 5-HT2C selectivos de Fórmula I:
en la que:
R1 es hidrógeno;
cada R2, R3 y R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
R6 es -S-L-R15;
R7 es cloro;
R8 es hidrógeno;
R9 es hidrógeno;
R15 es Ph2 o Ar2,
en los que Ph2 y Ar2, cuando Ar2 es piridilo, pueden estar opcionalmente sustituidos también con fenil-CH=CH- o fenil-C:C-, estando dicho fenil-CH=CH- y fenil-C:C- opcionalmente sustituidos adicionalmente en el resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y
en los que Ar2 puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C7), Het1-alquilo (C0-C3), piridil-alquilo (C0-C3), y fenil-alquilo (C0-C3), y opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo,
estando dicho piridil-alquilo (C0-C3) y fenil-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN y -SCF3, y
en los que cuando Ar2 es piridilo, el piridilo puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con R28R29N-C(O)-, o alquil (C1-C6)-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo, y
en los que cuando Ar2 es tiazolilo, el tiazolilo puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-NH-, y
L es alquileno (C1-C6) ramificado o no ramificado, salvo cuando R15 es -Ar2 unido por N a L, en cuyo caso L es alquileno (C2-C6) ramificado o no ramificado, y cuando L es metileno o etileno, L puede estar opcionalmente sustituido con gem-etano o con 1 a 2 sustituyentes fluoro, y cuando R15 es Ph2 o Ar2, o un heterociclo saturado, L puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, -SCF3, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil (C1C6)-carboniloxi opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-, cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-C(O)-, y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-C(O)-O-;
R26 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro o cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3);
R27 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R26 y R27, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, forman Het1;
R28 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C0-C3), tetrahidropiran-3-ilalquilo (C0-C3), tetrahidropiran-4-ilalquilo (C0-C3), tetrahidrofuranilalquilo (C0-C3), Ph1-n-alquilo
(C0-C2) o Ar2-n-alquilo (C0-C2), estando dicho Ph1-n-alquilo (C0-C2) y Ar2-n-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido en el resto alquilo cuando est� presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
R29 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R30
es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3), Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar2-alquilo (C0-C3),
R31 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R30 y R31, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, forman Het1, estando dicho Het1 también opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes halo;
cada R32 y R33 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R32 y R33, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, forman Het1, o R32 es Ph1-alquilo (C0-C1) con la condición de que R33 sea hidrógeno;
Ar2 es un sustituyente heteroc�clico aromático seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo y benzimidazolilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y en el que el piridilo y el piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos también con alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3) o cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino;
Het1 es un sustituyente heteroc�clico que contiene nitrógeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo y homotiomorfolinilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o con 2 sustituyentes metilo;
Het2 es un sustituyente heteroc�clico que contiene oxígeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o con 2 sustituyentes metilo;
Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, o con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ph2 es fenilo sustituido con:
a) 1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados; o
b) 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro; o
c) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, metilo, -CF3, metoxi, -OCF3, nitro e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
i) alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro o mono-sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-oxi, Het2-alquil (C0-C3)-oxi, Ph1-alquil (C0-C3)-oxi,
ii) alcoxi (C1-C10)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxi,
iii) alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
iv) carboxi,
v) alcoxi (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
vi) alquil (C1-C6)-C(O)-(C0-C3)-O-opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
vii) alquiltio (C1-C6)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
viii) alquil (C1-C6)-sulfinil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
ix) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro, x) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquil (C0-C3)-O- opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
xi) cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4
sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro, xii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro,
xiii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-C(O)-,
xiv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-C(O)-,
xv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S-,
xvi) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)-,
xvii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)2-,
xviii) Ph1-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro,
xix) Ph1-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro
xx) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-,
xxi) Ph1-alquil (C0-C3)-O-C(O)-,
xxii) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-alquil (C0-C3)-O-,
xxiii) Ph1-alquil (C0-C3)-tio,
xxiv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfinilo,
xxv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfonilo,
xxvi) Ar2-alquilo (C0-C3),
xxvii) Ar2-alquil (C0-C3)-O-
xxviii) Ar2-alquil (C0-C3)-S-,
xxix) Ar2-alquil (C0-C3)-C(O)-,
xxx) Ar2-alquil (C0-C3)-C(S)-,
xxxi) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfinilo,
xxxii) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfonilo,
xxxiii) Het1-alquil (C0-C3)-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1,
xxxiv) Het1-alquil (C0-C3)-C(S)- opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1,
xxxv) Het1 unido por N-C(O)-alquil (C0-C3)-O-,
xxxvi) Het2-alquil (C0-C3)-oxi,
xxxvii) R26R27N-,
xxxviii) R28R29-N-alcoxi (C1-C3),
xxxix) R28R29N-C(O)-,
xl) R28R29N-C(O)-alquilo (C1-C3)-O-,
xli) R28R29N-C(S)-,
xlii) R30R31N-S(O)2-,
xliii) HON=C(CH3)-, y
xliv) HON=C(Ph1)-,
o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmac�uticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en aumentar la activación del receptor 5-HT2C en mamíferos.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de obesidad.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno obsesivo/compulsivo.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ansiedad.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en aumentar de forma selectiva la activación del receptor 5-HT2C y/o para su uso en el tratamiento de diversos trastornos asociados con menor activación de receptores 5-HT2C. Las realizaciones preferentes de este aspecto de la invención incluyen un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias tóxicas, trastorno del sueño, sofocos y/o hipogonadismo. Realizaciones particularmente preferentes de este aspecto de la invención incluyen el tratamiento de la obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y/o ansiedad.
En otro aspecto de la presente invención, se describe el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la activación de receptores 5-HT2C en un mamífero. En realizaciones preferentes de este aspecto, se describe el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias tóxicas, trastorno del sueño, sofocos y/o hipogonadismo. Realizaciones particularmente preferentes de este aspecto de la invención incluyen el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y/o ansiedad.
Adem�s, la presente invención proporciona una formación farmacéutica adaptada para el tratamiento de obesidad, o para el tratamiento del trastorno obsesivo/compulsivo, o para el tratamiento de la depresión, o para el tratamiento de la ansiedad, cada uno de los cuales comprende un compuesto de Fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmac�uticamente aceptable.
En aquellos casos en los que los trastornos que pueden tratarse mediante agonistas de 5-HT2C son conocidos por clasificaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones pueden encontrarse en diversas fuentes. Por ejemplo, actualmente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVT) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en este documento. Además, la International Classification of Diseases, Décima Revisión (ICD-10), proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en este documento. El experto reconocer� que hay nomenclaturas, nosolog�as y sistemas de clasificación alternativos para trastornos descritos en este documento, incluyendo los descritos en DSM-IV y en ICD-10, y que los sistemas de terminología y clasificación evolucionan con los progresos científicos m�dicos.
Los términos químicos generales usados a lo largo de todo el documento tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado ramificado o no ramificado. El término “nalquilo” se refiere a un grupo alquilo no ramificado. A modo de ilustración, aunque sin limitación, el término “alquilo (C1-C2)” se refiere a metilo y etilo. El término “n-alquilo (C1-C3)” se refiere a metilo, etilo, y propilo. El término “alquilo (C1-C3)” se refiere a metilo, etilo, propilo, e isopropilo. El término “n-alquilo (C1-C4)” se refiere a metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. El término “alquilo (C1-C4) “ se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tercbutilo. El término “alquilo (C1-C6)” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo (C3-C6)” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de tres a seis átomos de carbono. El término “alquilo (C2-C6)” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de dos a seis átomos de carbono.
Tambi�n puede usarse alquilo (Cx-Cy) junto con otros sustituyentes para indicar un enlazador hidrocarbonado
saturado ramificado o no ramificado para el sustituyente, en el que x e y indican el intervalo de átomos de carbono permitido en el resto enlazador. A modo de ilustración, pero sin limitación, -alquil (C0-C1) se refiere a un enlace sencillo o un resto metileno enlazador; -alquil (C0-C2) se refiere a un enlace sencillo, resto enlazador metileno, metilmetileno o etileno; -alquil (C0-C3) incluye adicionalmente trimetileno, alfa- o beta-metil etileno o etil metileno. -Alquilo (C1-C2), -alquilo (C1-C3), -alquilo (C1-C4) y -alquilo (C1-C6) se refiere a enlazadores alquileno ramificados o no ramificados que tienen de 1 a 2, 3, 4, o 6 carbonos, respectivamente.
El término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado. A modo de ilustración, pero sin limitación, el término “alquenilo (C2-C6)” se refiere a un grupo hidrocarbonado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o más dobles enlaces carbono-carbono. Alilo significa un resto propil-2-en-1-ilo (CH2=CH-CH2-).
El término “cicloalquilo (C3-C7)” se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cicloalquilalquilo se refiere a un resto cicloalquilo unido mediante un enlazador alquileno ramificado o no ramificado, como por ejemplo, aunque sin limitación, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, y similares. Cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C1, 2 o 3), se refiere a cicloalquilo unido mediante un enlace sencillo (es decir, alquilo C0) o un enlazador alquileno. Cada grupo alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se indica en este documento.
Los términos “alcoxi”, “feniloxi”, “sulfoniloxi” y “carboniloxi” se refieren a un grupo alquilo, un grupo fenilo, un grupo sulfonilo, o un grupo carbonilo, respectivamente, que se une mediante un átomo de oxígeno.
Los términos “alquiltio”, “trifluorometiltio”, “cicloalquiltio” (“ciclohexiltio”), “feniltio” y “furaniltio” se refieren a un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cicloalquilo (ciclohexilo), un grupo fenilo, o un grupo furanilo, respectivamente, que se une mediante un átomo de azufre.
Los términos “alquilcarbonilo”, “alcoxicarbonilo”, “fenilcarbonilo” y “feniloxicarbonilo”, se refieren a un grupo alquilo, alcoxi, fenilo, o feniloxi unido mediante un resto carbonilo.
El término “alquilcarboniloxi” se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido mediante un átomo de oxígeno.
Los términos “alquil (C1-C6)-sulfinilo”, “Ph1-alquil (C0-C3)-sulfinilo”, y “Ar2-alquil (C0-C3)-sulfinilo”, se refieren a un grupo alquilo, Ph1-alquilo (C0-C3), o Ar2-alquilo (C0-C3), respectivamente, unido mediante un resto sulfinilo ( -SO- ).
Los términos “alquilsulfonilo” (t-butilsulfonilo), “cicloalquil (C3-C7)-sulfonilo”, “fenilsulfonilo”, “Ph1-alquil (C0-C3)sulfonilo”, y “Ar2-alquil (C0-C3)-sulfonilo”, se refieren a un grupo alquilo (t-butilo), cicloalquilo (C3-C7), fenilo, Ph1alquilo (C0-C3), o Ar2-(C0-C3)alquil unido mediante un resto sulfonilo ( -SO2- ).
El término “fenilamino” se refiere a un grupo fenilo unido mediante un átomo de nitrógeno.
El término “unido por N” significa que el resto mencionado se une mediante su átomo de nitrógeno, A modo de ilustración, pero sin limitación, Het1 unido a N significa que el resto Het1 est� unido mediante un átomo de nitrógeno del anillo del resto Het1, y Ar2 unido por N significa que el resto Ar2 resto est� unido mediante un átomo de nitrógeno del anillo del resto Ar2.
El término “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los grupos halo preferentes son fluoro, cloro, y bromo. Los grupos halo más preferentes son fluoro y cloro.
El término “heterociclo” se considera que significa un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 hetero�tomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Los heterociclos saturados ejemplares, para los propósitos de la presente invención, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y similares. Los heterociclos insaturados ejemplares incluyen, aunque sin limitación, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, y similares. Los anillos heteroc�clicos benzocondensados ejemplares incluyen, aunque sin limitación, indolilo, dihidroindolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, cinnolinilo, quinazolinilo y similares, pudiendo estar todos los cuales opcionalmente sustituidos como se indica en este documento, que incluye también la sustitución opcional en el anillo de benceno cuando el heterociclo est� benzocondensado.
En una realización, los heterociclos preferentes incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, 1,2,3tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, indolilo, dihidroindolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y benzopiranilo, pudiendo estar todos los cuales opcionalmente sustituidos como se indica en este documento.
En otra realización más, los heterociclos preferentes incluyen piridilo, piridazinilo y tiofenilo.
Los términos “gem-” o “geminal” se refieren a dos sustituyentes idénticos unidos a un átomo de carbono común, como por ejemplo, aunque sin limitación, gem-metilo, que significa dos grupos metilo unidos a un átomo de carbono común, como por ejemplo en un grupo 3,3-dimetiltetrahidrobenzofuranilo. Para los propósitos de esta solicitud, gemetano significa un sustituyente etileno en el que ambos carbonos est�n unidos al mismo átomo de carbono del grupo sustituido para formar un resto ciclopropilo, como por ejemplo, aunque sin limitación, el sustituyente etano del siguiente grupo 2-fenil-(1,1-etano)etilamino:
Se entender� que cuando una definición básica de un grupo enumera sustituyentes opcionalmente admisibles, y que cuando en otro lugar se dice que ese grupo también est� opcionalmente sustituido con otros sustituyentes indicados, entonces los otros sustituyentes indicados pretenden añadirse a la lista de sustituyentes opcionalmente admisibles indicada en la definición básica del grupo. A la inversa, si es en otro lugar donde se dice que ese grupo est� alternativamente opcionalmente sustituido con otros sustituyentes indicados, entonces los otros sustituyentes indicados pretenden reemplazar la lista de sustituyentes opcionalmente admisibles indicados en la definición básica del sustituyente. Por ejemplo, aunque sin limitación, Ar2 tiene una definición básica que dice que cualquiera de los grupos heteroarom�ticos mencionados puede estar “opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y donde el piridilo y el piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos también con alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3), o cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino”. Debe entenderse que esto significa que cualquiera de los grupos heteroarom�ticos mencionados puede estar opcionalmente sustituido con [1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro], y que cuando Ar2 se selecciona para que sea piridilo o piridazinilo, la lista de sustituyentes que pueden seleccionarse para los 1 a 3 sustituyentes se despliega para incluir también [alquil (C1-C6)amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3), y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino]. Igualmente, en la definición de R14, la terminología “en la que . . . Ar2, donde Ar2 es piridilo, entonces R14 puede estar opcionalmente sustituido también con fenil-CH=CH-o fenil-C:C- . . .” se entiende que significa que la lista de sustituyentes que pueden seleccionarse para los 1 a 3 sustituyentes opcionalmente permitidos en Ar2 = piridilo se despliega de nuevo para incluir también [fenil-CH=CH- o fenil-C:C- . . .]. A la inversa, posteriormente en la definición de R14, la terminología “en la que cuando Ar2 es piridilo, el piridilo puede estar, como alternativa, opcionalmente sustituido con R28R29N-C(O)- y opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo”, se entiende que significa que cuando R14 se selecciona para que sea Ar2 = piridilo, entonces la lista de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados opcionalmente permitidos en la definición básica de Ar2 pueden estar precedidos por “R28R29N-C(O)- y opcionalmente sustituidos adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo”.
El término “grupo protector amino” como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente empleado habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo, y yodoacetilo, grupos de bloqueo de tipo carbamoilo tales como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (“FMOC”), t-butoxicarbonilo (t-BOC), y grupos protectores amino similares. La especie de grupo protector amino empleada no es crítica siempre y cuando el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las reacciones posteriores en otras posiciones de la molécula y pueden retirarse en el punto apropiado sin alterar el resto de la molécula. La selección y uso (adición y posterior retirada) de los grupos protectores amino la conocen bien los expertos en la técnica. Se describen ejemplos adicionales de los grupos mencionados en los términos anteriores en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3� edición, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, capítulo 7, que en los sucesivo se denomina “Greene”.
El término “farmacéutico” o “farmac�uticamente aceptable” cuando se usa en este documento como adjetivo, significa compuestos sustancialmente no tóxicos y sustancialmente no peligroso para el receptor.
Por “composición farmacéutica” se entiende además que el vehículo, disolvente, excipientes y/o sales deben ser compatibles con el ingrediente activo de la composición (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I). Se entiende por parte del experto habitual en la técnica que las expresiones “formulación farmacéutica” y “composición farmacéutica” pueden usarse generalmente indistintamente, y se usan de esta forma para los propósitos de esta solicitud.
La expresión “cantidad eficaz” significa una cantidad de un compuesto de Fórmula I que puede activar receptores 5-HT2C y/o provocar un efecto farmacol�gico dado.
La expresión “disolvente adecuado” se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte a la reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactantes para proporcionar un medio en el que realizar la reacción deseada.
Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereois�meros. Como tales, todos los enanti�meros, diastere�meros y mezclas de los mismos, se incluyen en el alcance de la presente invención. Cuando las estereoqu�micas se identifican en esta solicitud, las designaciones Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)- y las designaciones cis y trans de estereoqu�mica relativa se usan para referirse a isómeros específicos y a estereoqu�mica relativa. Las rotaciones ópticas conocidas se designan mediante (+) y (-) para dextrógiro y levógiro, respectivamente. Cuando un compuesto quiral se resuelve en sus isómeros, pero las configuraciones absolutas o rotaciones ópticas no est�n determinadas, los isómeros se designan arbitrariamente como isómero 1, isómero 2, etc. Aunque en la presente invención se contemplan todos los enanti�meros, diastere�meros y mezclas de los mismos, son realizaciones preferentes enanti�meros sencillos y diastere�meros sencillos.
Generalmente se entiende por parte de los expertos en la técnica que los compuestos deseados para su uso en composiciones farmacéuticas se convierten de forma rutinaria, aunque no necesariamente, en una forma salina para intentar optimizar características tales como las propiedades de manipulación, estabilidad, farmacocin�tica y/o biodisponilibidad, etc. En la técnica se conocen bien procedimientos para convertir un compuesto en una forma salina dada (véase por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)). En el caso de que los compuestos de la presente invención sean aminas y por lo tanto de naturaleza básica, estos se hacen reaccionar fácilmente con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos farmac�uticamente aceptables para formar sales de adición de ácidos farmac�uticamente aceptables con los mismos. Tales sales también son realizaciones de esta invención.
Los ácidos inorgánicos t�picos usados para formar dichas sales incluyen ácido clorhídrico, bromh�drico, yodh�drico, nítrico, sulfúrico, fosf�rico, hipofosf�rico, metafosf�rico, pirofosf�rico, y similares. También pueden usarse sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alif�ticos mono y dicarbox�licos, ácido alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoico e hidroxialcandioico, ácidos aromáticos, alif�ticos y sulf�nicos aromáticos. Dichas sales farmac�uticamente aceptables incluyen por lo tanto cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, α-hidroxibutirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4dicarboxilato, caprato, caprilato, cinnamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencenosulfonato, pbromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato (mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y similares.
Se sabe bien que dichos compuestos pueden formar sales a diversas proporciones molares con el ácido para proporcionar, por ejemplo, la sal hemi-ácido, mono-ácido, di-ácido, etc. En el procedimiento de formación de la sal, el ácido se añade en una proporción estequiom�trica específica, a menos que se analice de otra manera para confirmar, se supone que la sal es, aunque no se sabe, una forma en la proporción molar. Los términos tales como “(ácido)x” se entiende que significan que la proporción molar de la sal formada no se conoce y no puede suponerse, como por ejemplo, aunque sin limitación, (HCl)x y (ácido metanosulf�nico)x.
Las abreviaturas usadas en este documento se definen como sigue:
“2B-3 etanol” significa etanol desnaturalizado con tolueno.
“AIBN” significa 2,2’-azobisisobutilronitrilo.
“Análisis Calculado” significa análisis elemental calculado.
“IQPA” significa ionizaci�n química a presión atmosférica.
“pe” significa punto de ebullición.
“BINAP” significa rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’binaftilo.
“Boc” o “t-Boc” significa terc-butoxicarbonilo.
“Salmuera” significa una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
“CV” significa valor calorífico del oxígeno.
“DBU” significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
“DCE” significa 1,2-dicloroetano. “DCM” significa diclorometano (es decir, cloruro de metileno, CH2Cl2). “DIBAL-H” significa hidruro de diisobutilaluminio. “DIEA” significa N,N-diisopropiletilamina. “DMAP” significa 4-(dimetilamino)piridina. “DME” significa 1,2-dimetoxietano. “DMEA” significa N,N-dimetiletilamina. “DMF” significa N,N-dimetilformamida. “DMSO” significa dimetilsulf�xido. “DOI” significa (�)-1-(2,5-dimetoxi-4-[125I]-yodofenil)-2-aminopropano. “EDC” significa clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida. “EDTA” significa ácido etilendiaminatetrac�tico. “EE” significa gasto energético. “EtOAc” significa acetato de etilo. “CG-EM” significa cromatograf�a de gases - espectrometr�a de masas. “GDP” significa difosfato de guanosina. “GTP” significa trifosfato de guanosina. “GTPγ[35S]” significa trifosfato de guanosina que tiene el fosfato terminal sustituido con 35S en lugar de un oxígeno. “HATU” significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio. “HMPA” significa hexametilfosforamida. “HOBT” significa 1-hidroxibenzotriazol hidrato. “HPLC” significa cromatograf�a líquida de alta presión. “EMAR” significa espectrometr�a de masas de altar resolución. “ISPA” significa ensayo de proximidad inmunoadsorci�n de centelleo. “m-CPBA” significa ácido meta-cloroperoxibenzoico. “pf” significa punto de fusión. “Ms” en una estructura química significa el resto metanosulfonilo (-SO2CH3). “EM (EN+)” significa espectroscop�a de masas usando ionizaci�n por electronebulizaci�n. “MTBE” significa metil t-butil éter. “NBS” significa N-bromosuccinimida. “NMP” significa 1-metil-2-pirrolidinona. “RMN” significa resonancia magnética nuclear. “Pd/C” significa paladio sobre carbono activado. “RQ” significa cociente respiratorio. “cromatograf�a SCX” significa cromatograf�a en una columna o cartucho SCX. “columna SCX” o “cartucho SCX”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una columna o cartucho
desechable o equivalente de intercambio cati�nico fuerte Varian Bond Elute� basada en sílice.
“Sudan III” significa 1-[(4-fenilazo)fenilazo]-2-naftalenol. “Tf” en una estructura química significa el resto trifluorometanosulfonilo (-SO2CF3). “TFA” significa ácido trifluoroac�tico. “THF” significa tetrahidrofurano. “TLC” significa cromatograf�a en capa fina. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas de 5-HT2C, se prefieren ciertas
clases, como por ejemplo, los compuestos que tienen cualquiera de las siguientes selecciones numeradas de
sustituyentes: Compuestos en los que 64) R6 es -S-R14 y R14 es R15-L-;
65) L es alquileno (C1-C2); 66) L es alquileno (C2-C3) ramificado; 67) L es metil-metileno; 68) L es di-metil-metileno; 69) L es metil-etileno; 70) L es gem-di-metil-etileno; 71) L es gem-etano-etileno; 72) R15 es Ph2;
73) R15 es Ph2 sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo;
74) R15 es Ph2 sustituido con ciano;
75) R15 es Ph2 sustituido con alcoxi (C1-C6);
76) R15 es Ph2 sustituido con alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes fluoro; 77) R15 es Ph2 sustituido con alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C1); 78) R15 es Ph2 sustituido con alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C1) sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes
fluoro; 79) R15 es Ph2 sustituido con alquiltio (C1-C6); 80) R15 es Ph2 sustituido con alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes
fluoro; 81) R15 es Ph2 sustituido con alquiltio (C1-C6)-alquilo (C1-C1); 82) R15 es Ph2 sustituido con alquiltio (C1-C6)-alquilo (C1-C1) sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes
fluoro; 83) R15 es Ph2 sustituido con cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C1); 84) R15 es Ph2 sustituido con alquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C0-C1) opcionalmente sustituido adicionalmente con
1 a 3 sustituyentes fluoro;
85) R15 es Ph2 sustituido con alquil (C1-C6)-sulfinil-alquilo (C0-C1) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes fluoro; 86) R15 es Ph2 sustituido con Ph1-alquil (C0-C1)-sulfonilo; 87) R15 es Ph2 sustituido con Ph1-alquilo (C0-C1);
88) R15 es Ph2 sustituido con R26R27N-;
89) R15 es Ph2 sustituido con Het1;
90) R15 es Ph2 sustituido con alquil (C1-C6)-C(O)- opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes fluoro;
91) R15 es Ph2 sustituido con (C1-C6)alquil-O-C(O)- opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes fluoro;
92) R15 es Ph2 sustituido con Ph1;
93) R15 es Ph2 sustituido con Ph1-alquilo (C0-C3)-O-;
94) R15 es Ph2 sustituido con Ph1-alquilo (C0-C3)-C(O)-;
95) R15 es Ph2 sustituido con Ph1-alquilo (C0-C3)-C(O)-;
96) R15 es Ph2 sustituido con Ar2-alquil (C0-C3)-C(O)-;
97) R15 es Ph2 sustituido con Ar2-alquil (C0-C3)-C(O)- y Ar2 es pirazolilo opcionalmente sustituido adicionalmente como se proporciona para Ar2;
98) R15 es Ph2 sustituido con R28R29N-C(O)-;
99) R15 es Ph2 sustituido con R28R29N-C(O)- y R28 es alquilo (C1-C6);
100) R15 es Ph2 sustituido con R28R29N-C(O)- y R28 es cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3);
101) R15 es Ph2 sustituido con R28R29N-C(O)- y R28 es Ph1-n-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido en el resto alquilo cuando est� presente con alquilo (C1-C3), dimetilo, o gem-etano;
102) R15 es Ph2 sustituido con R28R29N-C(O)- y R28 es Ar2-n-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido en el resto alquilo cuando est� presente con alquilo (C1-C3), dimetilo, o gem-etano;
103) R15 es Ph2 sustituido con Het1-C(O)-;
104) R15 es Ph2 sustituido con Het1-C(O)- sustituido adicionalmente con Ph1;
105) R15 es Ar2;
106) R15 es Ar2 sustituido adicionalmente con metilo;
107) R15 es Ar2 sustituido adicionalmente con cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C2), Het1, piridilo, o fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con metilo, -CF3, ciano, -SCF3, o con 1 a 3 sustituyentes halo;
En general, cuando R15 es Ar2 sustituido, se prefiere la sustitución en posición para. Cuando L est� presente, se prefieren de forma particular metileno y metil-metileno. Se prefiere de forma particular R15-L- cuando R15 es Ph2 y L es metileno. También se prefiere de forma particular cuando R15 es Ph2 y L es metil-metileno. También se prefiere de forma particular cuando R15 es Ar2 y L es metileno. También se prefiere de forma particular cuando R15 es Ar2 y L es metil-metileno.
Compuestos preferentes de fórmula (I) son aquellos en los que R6 es -S-R14 y en los que R14 se define en la realización 64), en los que L se selecciona de los valores definidos en una cualquiera de las realizaciones 65) a 71) y R15 se selecciona de los valores definidos en una cualquiera de las realizaciones 72) a 107).
Compuestos preferentes específicos de la presente invención son los descritos en los Ejemplos que se muestran en este documento, incluyendo las bases libres y las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.
Se apreciar� que las definiciones preferentes de los diversos sustituyentes citados en este documento pueden tomarse solos o en combinación y, a menos que se indique de otro modo, son de aplicación a la fórmula genérica (I) para compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas sintéticos mediante procedimientos bien conocidos y apreciados en la técnica. En la técnica se conocen bien condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas y las sustituciones apropiadas de disolventes y correactivos est�n dentro del capacidad de la técnica. Asimismo, se apreciar� por parte de los expertos en la técnica que los intermedios sintéticos pueden aislarse y/o purificarse mediante diversas técnicas bien conocidas según se necesite o se desee, y que frecuentemente, ser� posible usar diversos intermedios directamente en etapas sintéticas posteriores con poca o ninguna purificación. Además, el experto en la técnica apreciar� que en algunas circunstancias, el orden en que se introducen los restos no es vital. El orden particular de las etapas requerido para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular a sintetizar, del compuesto de partida y de la predisposición relativa de los restos sustituidos como es bien apreciado por parte de los expertos con conocimientos medios en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, son como se han definido anteriormente, y todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica.
La funcionalizaci�n del anillo aromático para introducir los sustituyentes R7, R8 y R9 se conoce bien en la técnica y depende en gran medida de la sustitución deseada. La trifluorometanosulfonilaci�n posterior del 6-hidroxi (j) da las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (a) deseadas.
Esquema II
Como alternativa, el compuesto (g) se podría preparar a partir de 1,2-bis(cianometil)-3-metoxibenceno (l), descrito anteriormente en la bibliografía (J. Med. Chem. 1984, 27, 918-921), como se muestra en el siguiente Esquema III.
Esquema III
Los compuestos de Fórmula I en la que el R6 es un sustituyente unido por azufre se pueden preparar como se ilustra en el Esquema VI.
Esquema VI
Calentar la 3-(terc-butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (s) sustituida de forma apropiada con una base apropiada en un disolvente adecuado, tal como metanol, para obtener el tiol intermedio (t). Aislar el tiol intermedio (t), si fuera necesario, y tratarlo con un electr�filo apropiado (haluro o sulfonato de alquilo). Aislar el compuesto (u) por técnicas de extracción y cromatogr�ficas convencionales y desproteger para dar el compuesto deseado (Id).
Los haluros o sulfonatos de alquilo necesarios est�n disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
El experto en la técnica entender� también que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I tolerarán ciertas condiciones empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto conveniente de la síntesis, o pueden protegerse y desprotegerse después si fuera necesario o deseado, como se sabe bien en la técnica. El experto en la técnica entender� que los grupos protectores pueden retirarse en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para introducir y retirar los grupos protectores usados en esta invención se conocen bien en la técnica; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Ed., John Wiley and Sons, New York (1999).
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos son ilustrativos de procedimientos útiles para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los compuestos ejemplificados también son compuestos particularmente preferentes de la presente invención.
Procedimiento General 1-1
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en amoniaco/solución de metanol (1,0-7,0 M). Agitar durante 1-16 h a temperatura ambiente a menos que se especifique otra cosa. Eliminar los volátiles a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM, o por cromatograf�a SCX eluyendo con amoniaco 1,0-7,0 M en metanol.
Procedimiento General 1-2
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1,0 equiv.) en metanol. Añadir una solución acuosa de carbonato de potasio 0,5 M (4,0 equiv.) y agitar a temperatura ambiente durante 6 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre agua y DCM. Extraer la fase acuosa dos veces con DCM. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Si fuera necesario, purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM, o por cromatograf�a SCX eluyendo con amoniaco 1,0-7,0 M en metanol.
Procedimiento General 1-3
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1,0 equiv.) en metanol o etanol (solución 0,1 a 2 M) y añadir un 10-50% en volumen de una solución acuosa 1,0-5,0 N de hidróxido de sodio o hidróxido de litio. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,25-16 h y concentrar a vacío. Repartir el residuo entre EtOAc o DCM y agua. Separar y secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a SCX, seguida de cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM o HPLC en fase inversa.
Procedimiento General 1-4
Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano o cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico y agitar la mezcla durante 2-16 h a temperatura ambiente a menos que se especifique otra cosa. Eliminar el disolvente a vacío. Si se obtiene un sólido, lavar el sólido con éter y filtrar a vacío para dar la sal clorhidrato deseada. Si se obtiene un aceite, disolver el aceite en el volumen mínimo de DCM, metanol o EtOAc y añadir éter para hacer precipitar el sólido. Eliminar el disolvente a vacío, lavar el sólido con éter y filtrar. Secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 1-5
Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en una mezcla de ácido trifluoroac�tico/DCM (proporción de 1:0 a 1:10) y agitar la reacción durante 1-16 h a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y someter el residuo a cromatograf�a SCX o repartir el residuo entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM o EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM) o por HPLC en fase inversa.
Procedimiento General 1-6
A�adir cloruro de acetilo (40 equiv.) a metanol frío (0 �C) y agitar durante 5 min. Después añadir una solución de la 7-cloro-3-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1 equiv.) en metanol. Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Eliminar el disolvente a vacío, basificar con NaHCO3 acuoso saturado y extraer tres veces con DCM. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4,
filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice, eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM.
Procedimiento General 2-1
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en acetona, éter o metanol y añadir una solución de ácido succ�nico (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona o metanol. Agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Concentrar hasta un aceite, añadir un volumen mínimo de DCM y éter etílico para hacer precipitar la sal. Como alternativa, para hacer precipitar la sal, dejar reposar la mezcla de reacción 1-16 h a temperatura ambiente, 4 �C o -10 �C y añadir éter o hexano. Filtrar y lavar el sólido con éter o hexano para obtener la sal succinato. Como alternativa, evaporar el disolvente a vacío, lavar el sólido con éter y filtrar o decantar el disolvente para obtener el succinato como un sólido. Secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-2
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona, dioxano, metanol o DCM y añadir un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano o una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico. Agitar durante 1 h y evaporar el disolvente para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, dejar reposar la mezcla de reacción 1 a 16 h a temperatura ambiente y añadir éter o hexano para hacer precipitar la sal. Filtrar y lavar el sólido con éter o hexano para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, evaporar el disolvente a vacío, lavar el sólido con éter, filtrar o decantar el disolvente para obtener la sal clorhidrato como un sólido. Secar el sólido a vacío
o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-3
Disolver la base libre purificada en metanol, añadir una solución de cloruro de amonio (1 equiv.) en metanol y agitar durante 1 h. Eliminar lentamente los volátiles a vacío. Disolver el residuo en metanol y eliminar la mayor parte del disolvente a vacío. Añadir éter etílico anhidro o EtOAc para hacer precipitar la sal clorhidrato. Recoger el sólido, lavar el sólido con éter y después secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-4
Disolver la base libre purificada (1,0 equiv.) en metanol. Añadir una solución 0,5 M de ácido metanosulf�nico en metanol (2,0 equiv). Mezclar bien, agitar durante 1 h, eliminar después el disolvente a vacío. Disolver el residuo en un volumen mínimo de DCM. Añadir éter etílico para hacer precipitar al sólido. Eliminar el disolvente a vacío para formar una espuma. Secar a vacío o bajo una corriente de nitrógeno para obtener la sal de ácido metanosulf�nico.
Procedimiento General 2-5
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona y añadir una solución de ácido ox�lico (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona. Dejar reposar la mezcla 10 min a 16 h a temperatura ambiente a 10 �C, y/o añadir éter o hexano para hacer precipitar el sólido. Filtrar y lavar el sólido con éter o hexano para obtener la sal de ácido ox�lico como un sólido. Secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-6
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de ciclohexano, isohexano, cloroformo, diclorometano, metanol o una mezcla de los mismos y añadir una solución de ácido (L)-tartárico en isopropanol o metanol. Si precipita un sólido, filtrar y lavar el sólido con éter, ciclohexano, isohexano o EtOAc. Si no se observa la formación de un sólido, eliminar todos los volátiles a vacío para formar una espuma. Secar a vacío o bajo una corriente de nitrógeno para obtener la sal de ácido tartárico.
Procedimiento General 3
Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada o 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1 equiv.), PdCl2(PPh3)2 (0,1 equiv.), yoduro de tetrabutilamonio (3 equiv.), y yoduro de cobre (I) (0,3 equiv.) en trietilamina/DMF (1:5). Agitar la mezcla durante 5 min a temperatura ambiente, añadir el acetileno sustituido de forma apropiada (2 equiv.) y calentar a 70 �C durante 2-16 h en un tubo herméticamente cerrado. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con EtOAc/hexano (1:1) y lavar con agua. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc.
Preparaci�n 1
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5-Metoxi-1,4-dihidronaftaleno: Añadir carbonato de potasio en polvo (193,1 g, 1,397 mol) a una solución de 5hidroxi-1,4-dihidronaftaleno [68,08 g, 90% de potencia basado en RMN de 1H, 0,4657 mol, de Societa Italiana Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Firenze), Italia] en etanol (700 ml). Enfriar la solución a 0 �C con agua enfriada con hielo y añadir gota a gota sulfato de dimetilo (88,1 g, 66,1 ml, 0,699 mol), manteniendo la temperatura entre 5 �C y 10 �C. A continuación, calentar la mezcla de reacción a 40 �C hasta que la CCF (10:1 de hexano/EtOAc) muestre la ausencia de material de partida (aproximadamente 2 h). Separar por filtración los sólidos mediante filtración a vacío y eliminar el disolvente a vacío. Diluir el aceite pardo residual con éter diet�lico (500 ml), lavar con NH4OH acuoso al 10% (500 ml), agua (500 ml), salmuera (500 ml), secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el producto bruto como un aceite pardo (73 g). Purificar el producto bruto por destilación en lecho corto a vacío (temperatura de ebullición 120-130 �C/5 Torr) para dar el intermedio deseado como un aceite transparente (69,0 g, 92,5% de potencia corregida) (contiene una pequeña cantidad de 1,2,3,4-tetrahidro-5metoxinaftaleno como una impureza). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), δ 7,15 (t, 1H, J = 7,9), 6,72 (dd, 2H, J = 15,7, 7,9), 5,93-5,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2 H); Rf = 0,58 eluyendo con 10:1 de hexano/EtOAc.
2,3-Bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno: Cargar un matraz de 4 bocas y de 5 l equipado con un agitador mecánico en la parte superior, condensador de reflujo, termopar, y aparato de dispersi�n de gas con 5-metoxi-1,4-dihidronaftaleno (264,54 g, 89,5% de potencia basado en RMN de 1H, 1,478 mol) en DCM (1,3 l) y 2B-3 etanol (1 l). Añadir sudan III (10 mg) para dar un débil color rojo. Enfriar la solución a -65 �C o inferior, después pasar O3 a través de la solución hasta que la solución se vuelva de un color amarillo claro y hasta que la CCF (10:1 de hexano/EtOAc, trazas de KMnO4) muestre la ausencia del material de partida (aproximadamente 30 h). Transferir la solución mediante una c�nula a una solución de NaBH4 (97,8 g, 2,59 mol) en 2B-3 etanol (500 ml) enfriada en agua enfriada con hielo. Es importante mantener la temperatura a, o por debajo de 0 �C, como por ejemplo entre 0 �C y 10 �C, asegurándose a lo largo de toda la transferencia de que el ozonuro se reduce completamente en el tiol. Después de que la transferencia se haya completado, calentar la solución a temperatura ambiente y agitar durante aproximadamente 30 min. Enfriar la suspensión a 0 �C con agua enfriada con hielo y añadir después acetona (540 ml, 7,4 mol) para eliminar el exceso de NaBH4. Después de que se hayan disuelto todos los sólidos, eliminar el disolvente a vacío. Disolver el sólido amarillo en DCM (1 l) y agua (1 l), separar las fases y extraer la fase acuosa con DCM (750 ml). Lavar las fases orgánicas reunidas con salmuera (1,5 l), añadir tolueno (750 ml) y eliminar el disolvente a vacío. Disolver el sólido en DCM (500 ml) con calentamiento, añadir después tolueno (750 ml) y concentrar la solución a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido amarillo claro (283,7 g, 89% de potencia corregida, p.f. 8283˚C) (contiene 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftaleno como una impureza (8,6%)). Purificar adicionalmente el producto por secado a vacío durante una noche a 75 �C, 5 Torr, para eliminar todo menos cantidades traza de la impureza de 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftaleno. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), δ 7,16 (dd, 1H, J = 8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J = 7,0), 6,76 (s, 1H, J = 8,2), 3,85-3,77 (m, 7H), 3,01-2,91 (m, 4H), 2,35 (s, 2H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), δ 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0, 108,4, 62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; IR (KBr): 3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440, 1264, 1091, 1041 cm-1; EM (EN+) m/z 178 (M+H)+; Análisis calculado para C11H16O3: C, 67,32; H, 8,22; N, 0. Encontrado: C, 67,26, H, 8,10, N, 0,21; Rf = 0,23 eluyendo con 95:5 DCM/metanol.
2,3-Bis-(2-metanosulfoniloxietil)-1-metoxibenceno: A una suspensión de 2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno (50,6 g, 0,258 mol, 1 equiv.) y trietilamina (78,3 g, 0,774 mol, 3 equiv.) en DCM (500 ml) a 0 �C, añadir gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (65,0 g, 0,567 mol, 2,2 equiv.) en DCM (100 ml) durante 45 min. La adición es exot�rmica y el cloruro de metanosulfonilo se añade a una velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 10 �C. Después de completarse la adición, calentar la reacción a temperatura ambiente. Lavar la solución con agua (2 x 500 ml), y después con salmuera (750 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo oscuro (87,4 g, 96,2%), que se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se obtiene una muestra analítica por cromatograf�a en columna ultrarrápida
eluyendo con éter diet�lico al 100%. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), δ 7,20 (t, 1H, J = 7,9), 6,82 (s, 1H, J = 7,2), 6,80 (s, 1H, J = 8,2), 4,41-4,34 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); RMN de 13C (300 MHz, CDCl3), δ 158,07, 136,55, 128,26, 123,34, 122,39, 109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35, 37,14, 32,57, 26,47; RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), δ 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19, 68,88, 55,55, 36,49, 36,47, 31,56, 25,72; IR (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3, 1173,9, 1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 cm-1; EM (EN+) m/z 257 (M+H)+; Análisis calculado para C13H20O7S2: C, 44,31; H, 5,72; N, 0. Encontrado: C, 44,22, H, 5,68, N, 0,13; Rf = 0,72 eluyendo con 95:5 DCM/metanol.
6-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 2,3-bis-(2-metanosulfoniloxietil)-1-metoxibenceno (474,4 g, 1,346 mol) en acetonitrilo (7 l) y dividir la mezcla en dos lotes iguales. En dos ensayos separados, añadir NH4OH acuoso concentrado (3,5 l) y cargar la solución en un recipiente a presión (Aparato PARR). Calentar la solución en un reactor herméticamente cerrado a 100 �C durante 20 min (la presión interna alcanza aproximadamente 344,73 kPa (100 psi)), y mantener a 100 �C hasta que la reacción se completa (aproximadamente 1 h, controlado por CLAP). Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Combinar los dos lotes y eliminar el disolvente a vacío. Disolver el residuo en MTBE (3,5 l) y agua (3,5 l). Ajustar el pH a 6,5 usando NaOH acuoso 2 M o HCl acuoso 1 M según sea apropiado (de forma típica el pH es aproximadamente pH=5,1 y el ajuste requiere aproximadamente 50 ml de NaOH acuoso 2 M). Desechar la fase orgánica, ajustar la fase acuosa a pH=13 usando NaOH al 50% (aproximadamente 150 ml). Extraer con MTBE (2 x 3,5 l), lavar las fases orgánicas reunidas con salmuera (3,5 l), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo bruto que solidifica tras un periodo de reposo (179,3 g). Usar el material para la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparar una muestra analítica por purificación por dos destilaciones de Kugelrohr para dar un aceite transparente que solidifica tras un periodo de reposo, p.f. 44,3-45,0 �C. RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6) δ 156,1, 144,4, 130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9, 29,1; EM (EN+) m/z 163 (M+H)+; Análisis calculado para C11H15NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90. Encontrado: C, 74,28, H, 8,62, N, 7,86.
Clorhidrato de 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina bruta (35,1 g, 0,198 mol) en 2B-3 etanol (250 ml), calentar la solución a reflujo y añadir HCl 2 M en etanol (108,9 ml, 0,218 mol, 1,1 equiv.). Añadir lentamente heptano (700 ml) durante 10 min, después retirar la camisa calefactora y enfriar la solución a temperatura ambiente, y finalmente continuar la refrigeración con una mezcla de agua y hielo. Recoger el sólido resultante mediante filtración a vacío y lavar con etanol frío:heptano (1:2) (3 x 100 ml), secar al aire durante 15 min a vacío, después secar adicionalmente el producto en una estufa de vacío a 60 �C durante 1 h para dar el intermedio deseado como un sólido granular blanco (35,53 g, 63%): p.f. 246,6246,9 �C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ 9,82 (s ancho, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6, 7,9), 6,88 (d, 1H J = 8,2), 6,78 (d, 1H, J = 7,3), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 8H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), δ 156,2, 141,3, 127,4, 127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9, 44,7, 31,6, 21,7; EM (EN+) m/z 178 (M+H)+; Análisis calculado para C11H15ClNO: C, 62,12; H, 7,11; N, 6,59. Encontrado: C, 61,95, H, 7,64, N, 6,58.
6-Metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una suspensión de clorhidrato de 6-metoxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (35,3 g, 0,165 mol, 1 equiv.) y trietilamina (69,1 ml, 0,496 mol, 3 equiv.) en DCM (300 ml) enfriada a 0 �C con agua enfriada con hielo, añadir gota a gota una solución de anh�drido trifluoroac�tico (25,7 ml, 0,182 mol, 1,1 equiv.) en DCM (40 ml) durante 30 min, pero a una velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 10 �C. Después de completarse la adición, calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar hasta que la reacción se complete (verificar por CCF usando 9:1 de CH2Cl2:metanol, aproximadamente 2 h.). Lavar la solución con agua (2 x 350 ml), y después con salmuera (350 ml), secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo que solidifica tras un periodo de reposo (44,9 g, 96%). Usar el material sin purificación adicional en la siguiente etapa. Preparar una muestra analítica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con éter diet�lico al 40% en hexano,
p.f. 74-76 �C. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), δ 7,16-7,11 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79-3,64 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 2H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ 7,13 (dd, 1H, J = 1,5, 7,0), 7,08 (d, 1H, J = 1,5), 6,88-6,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), δ 156,43. 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, 154,08, 141,31, 141,04, 127,44, 127,18, 127,05, 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46, 114,64, 110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, 46,67, 46,63, 45,61, 45,16, 35,90, 34,65, 26,18, 24,91; Análisis calculado para C13H14F3NO2: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13. Encontrado: C, 57,17, H, 5,27, N, 5,08.
6-Hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución 1 M de BBr3 (1,1 l, 1,6 equiv.), enfriada a 0 �C con un baño de agua enfriada con hielo, añadir 6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (187 g, 0,684 mol) en DCM (200 ml) durante 1 h., mientras se mantiene la temperatura entre 0 �C y 10 �C. Calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar hasta que la CLAP indique la finalización de la reacción (aproximadamente 2 h.). Enfriar la solución a 0 �C y transferirla mediante una c�nula a una solución de agua enfriada con hielo (1,2 l), precipitando de esta forma el producto como un sólido blanco. Añadir EtOAc (2 l) para disolver la mayor parte del precipitado, separar las fases y concentrar la fase orgánica a vacío. Extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc (2 x 2 l, 1 x 1 l). Lavar las fases orgánicas reunidas con agua (2 l), y después con salmuera (2 l), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido amarillo claro (166,3 g, 94%). Usar el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparar una muestra analítica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con éter diet�lico al 40% en
hexano: p.f. 183,0-185,2 �C. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ 9,39 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 4H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), δ 154,50, 141,47, 141,18, 126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49, 114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, 46,96, 45,83, 45,49, 36,17, 34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; EM (EN+) m/z 260 (M+H)+; Análisis calculado para C12H12F3NO2: C, 55,60; H, 4,67; N, 5,40. Encontrado: C, 55,51, H, 4,71, N, 5,29.
7-Cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar una mezcla de 6-hidroxi-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (120 g, 0,4629 mol) y tolueno (14,4 l) a 70 �C durante 45 min hasta que se disuelva la mayor parte del material de partida. Añadir diisobutilamina (1,197 g, 1,62 ml, 9,26 mmol) seguido de la adición de cloruro de sulfurilo (62,48 g, 37,19 ml, 0,463 mol) en tolueno (360 ml) durante 20 min. Agitar la mezcla de reacción durante 50 min y añadir después más cloruro de sulfurilo (4,536 g, 2,70 ml, 0,0336 mol) puro y agitar la mezcla de reacción durante 15 min a 70 �C. Enfriar la mezcla de reacción a 24 �C durante 30 min y añadir después ácido clorhídrico 1 N (2,00 l). Separar, lavar la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2,00 l) y salmuera (2,00 l) y después secar sobre Na2SO4. Filtrar y eliminar el disolvente con un evaporador rotatorio a 70 �C hasta que queden aproximadamente 672,5 g usando el vacío mínimo eficaz con el fin de mantener una fase de vapor suficiente para prevenir el secado antes de que el disolvente lo recubra y se auto-sedimente, evitando as� la cristalización en estas condiciones acuosas. Usando tolueno calentado a 70 �C, transferir la solución amarilla clara a un matraz de 3 bocas calentado anteriormente (70 �C) equipado con un agitador mecánico. Reducir la temperatura a 58 �C durante 1 h. Si es posible, sembrar la solución con cristales de 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina procedentes de una síntesis previa para mejorar la cristalización. Después de 30 min, reducir la temperatura adicionalmente a 55 �C y observar el inicio del proceso de cristalización. Mantener la temperatura a 55 �C durante 2 h. seguido de 4 h. a 45 �C, después retirar la fuente de calor, permitiendo que la mezcla alcance lentamente 24 �C (temperatura ambiente). Después de agitar durante 8 h. sin calentamiento, enfriar la mezcla a 0 �C durante 2 h. seguido de 2 h. a -10 �C. Recoger los cristales granulares blancos densos resultantes mediante filtración a vacío a -10 �C. Aclarar los cristales dos veces con tolueno frío (-10 �C) y secar a vacío a 50 �C, 5 Torr, durante 12 h., para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (120,7 g, 99,5% de pureza, 88,8%):
p.f. 133-134 �C. EM (EN+) m/z 294 (M+H)+. Análisis calculado para C12H11ClF3NO2: C, 49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Encontrado: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl, 12,32.
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Enfriar una solución de 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (60 g, 0,204 mol), trietilamina (62,6 ml, 0,448 mol, 2,2 equiv.), y DCM (590 ml) en un baño de hielo y añadir gota a gota anh�drido trifluorometanosulf�nico (43,5 ml, 0,258 mol, 1,26 equiv.) durante 70 min. Retirar el baño de hielo y agitar la mezcla de reacción durante 2 h. Lavar la mezcla de reacción secuencialmente con agua (500 ml), HCl acuoso 1 N (500 ml), agua (500 ml), y salmuera (500 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar el producto bruto como un sólido pardo (90 g). Disolver el sólido en tolueno caliente (200 ml). Purificar adicionalmente por cromatograf�a de filtración en lecho corto sobre gel de sílice (500 g) eluyendo secuencialmente con hexano (1 l), hexano/EtOAc (9:1, 1 l), hexano/EtOAc (4:1, 1 l), y hexano/EtOAc (7:3, 9 l). Combinar los eluyentes y evaporar el disolvente para obtener el producto como un sólido amarillo tostado (86,3 g). Disolver el sólido en EtOAc caliente (86 ml) y añadir después hexano (700 ml). Si est� disponible, sembrar la solución con cristales de 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanolsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina de una síntesis anterior para potenciar la cristalización. Dejar reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Enfriar la mezcla a aproximadamente -10 �C durante 2 h., filtrar, aclarar los cristales con hexano frío (-10 �C)/EtOAc, y secar al aire en el filtro a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un primer copo de cristales (73,54 g). Concentrar las aguas madre para obtener un sólido (12,7 g). Recristalizar el sólido en una mezcla de EtOAc/hexano (15 ml:121 ml) para obtener compuesto del epígrafe adicional (7,65 g, rendimiento total: 81,19 g, 93%).
Preparaci�n 2
3-(2,2,2-Trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Enfriar una solución de 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2 g, 7,72 mmol), trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol) y DCM (50 ml) en un baño criog�nico ajustado a -30 �C y añadir gota a gota anh�drido trifluorometanosulf�nico (1,7 ml, 10,1 mmol) durante 20 min. Agitar a -30 �C durante 2 h y después calentar a temperatura ambiente durante una noche. Lavar la mezcla de reacción secuencialmente con agua (100 ml), HCl acuoso 1 N (100 ml), agua (200 ml), y salmuera (200 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro incoloro (2,7 g, 89%) que se us� sin purificar. Obtener una muestra analítica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido ceroso blanquecino. CG-EM m/z: 391 (M+).
Preparaci�n 3
3-terc-Butoxicarbonil-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (5 g, 19,3 mmol) en amoniaco 7 N en metanol (50 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción hasta un aceite y usar sin purificación adicional. Disolver el residuo en una mezcla disolvente que consiste en metanol (20 ml), DCM (10 ml) y agua (100 ml), y añadir carbonato de potasio (5 g) y di-terc-butil-dicarbonato (5,05 g, 23,2 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h y concentrar a vacío. Extraer la fase acuosa con DCM, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Usar el residuo sin purificación adicional. Disolver el material en una mezcla de DCM (300 ml) y piridina (30 ml) y enfriar en un baño de hielo. Añadir gota a gota a la solución agitada anh�drido trifluorometanosulf�nico (5,84 ml, 34,7 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con DCM (400 ml) y lavar con HCl acuoso 2,5 N. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (6,1 g, 80%). EM (EN+) m/z: 396 (M+H)+.
Preparaci�n 4
7-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir 2-sulfonato de N-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)-piridinio (3,02 g, 9,6 mmol) a una mezcla agitada de 6-hidroxi-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,5 g, 9,6 mmol) y hexafluoro-2-propanol (10 ml) en DCM (150 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción y repartir el residuo entre EtOAc y HCl acuoso 1 N. Lavar la fracción orgánica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1, 10:1, 6:1, 5:1 y 3:1) para dar 7-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blanco (1,8 g, 68%). Disolver 7-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,5 g, 5,41 mmol) en una mezcla de DCM (20 ml) y piridina (2 ml) y enfriar en un baño de hielo. Añadir gota a gota a la solución agitada una mezcla de anh�drido trifluorometanosulf�nico (1,64 ml, 9,74 mmol) en DCM y agitar la reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente. Diluir la reacción con DCM (300 ml) y lavar con HCl acuoso 2,5 N. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar el producto del título como un sólido blanco (2,2 g, 99%). EM (EN+) m/z: 410 (M+H)+.
Preparaci�n 5
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3 g, 10,2 mmol) en amoniaco 7 N en metanol (50 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción hasta un aceite y usar sin purificación adicional. Disolver el residuo en una mezcla disolvente que consiste en DCM (25 ml) y solución acuosa saturada de carbonato de potasio (25 ml) y añadir di-terc-butil-dicarbonato (2,2 g, 10,2 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h, concentrar a vacío y extraer el residuo acuoso con DCM. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:5) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (2,3 g, 76%). EM (ES-) m/z: 296 (M-H) -.
Procedimiento General 7
Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoil-tio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida apropiada (1,0 equiv) en metanol (solución 0,1-0,2 M). Añadir hidróxido de potasio (32 equiv.) y calentar la mezcla a 50 �C durante 2-8 h. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y añadir el haluro apropiado (1,0-5,0 equiv.). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5-16 h. Eliminar el disolvente a vacío y repartir el residuo entre DCM y agua. Extraer la fase acuosa con DCM, combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc para obtener el compuesto deseado.
Preparaci�n 172
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
7-Cloro-6-dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Poner 7-cloro-6hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (64,3 g, 219 mmol) en acetona (450 ml) y agua (200 ml) con K2CO3 (91,8 g, 664 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (31,5 g, 255 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 1,25 h. Añadir adicional cloruro de dimetiltiocarbamoilo (3 g, 24 mmol) y agitar durante 1,75 h más a temperatura ambiente. Añadir más cloruro de dimetiltiocarbamoilo (0,7 g, 5,7 mmol) y agua (150 ml) a la mezcla y agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente. Añadir lentamente agua (500 ml) a la reacción durante 2 h para promover la cristalización y agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 1,5 h. Recoger el sólido por filtración para dar el intermedio deseado (76 g, 91%).
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 7-cloro-6dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (155 g, 407 mmol) en difenil éter (1500 ml) y calentar a 250 �C durante 2,5 h. Enfriar la reacción y diluir con metanol (308 ml). Añadir NaOH acuoso 1 N (616 ml) y agitar a 60 �C durante 4 h. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y extraer entre DCM (3 x 500 ml) y agua (500 ml). Combinar los extractos orgánicos y añadir a HCl acuoso 1 N (1 l). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 0,25 h lavar después con hexano (5 x 400 ml). Ajustar el pH de la fase acuosa a 7,0 con NaOH acuoso 5 N y mezclar la solución acuosa con DCM (2,5 l). Enfriar la mezcla en un baño de hielo y añadir K2CO3 (169 g, 1221 mmol) y di-t-butil dicarbonato (67,5 g, 390 mmol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. Añadir di-t-butil dicarbonato (16,35 g, 75 mmol) y agitar durante 0,3 h a temperatura ambiente. Añadir di-t-butil dicarbonato (0,1 g, 0,46 mmol) y agitar durante 0,25 h a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla a vacío para Eliminar los volátiles y calentar a 45 �C. Sembrar la mezcla con una pequeña cantidad del compuesto del epígrafe y agitar durante 1 h a 45 �C. Enfriar la reacción en un baño de hielo y agitar durante 2 h más. Recoger el sólido resultante por filtración y aclarar con hexano frío (100 ml). Concentrar el filtrado a vacío, recristalizar en DCM/heptano, y aislar los sólidos por filtración. Combinar los sólidos y secar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido cristalino blanco (142 g, 91%). EM (EN+) m/z 385 (M+H)+.
Preparaci�n 173
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
7-Cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6-hidroxi-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución de 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,961 g, 3,71 mmol) en tolueno (30 ml) a 70 �C, añadir diisobutilamina (52 μl, 0,30 mmol) seguido de adición lenta de cloruro de sulfurilo puro (343 μl, 4,27 mmol). Agitar durante 1 h a 70 �C y concentrar a vacío. Diluir el residuo con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar una mezcla 4:1 de 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blanco (1,07 g, 98%).
7-Cloro-6-dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una mezcla 4:1 de 7-cloro-6hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,513 g, 1,75 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, añadir cloruro de dimetil tiocarbamoilo (0,432 g, 3,50 mmol), 4-dimetilaminopiridina (21 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (731 μl, 5,24 mmol) y calentar a reflujo durante una noche. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (17:1) para dar una mezcla 4:1 de 7-cloro-6dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (0,64 g, 95%).
7-Cloro-6-dimetilcarbamoiltio-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6dimetilcarbamoiltio-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar la mezcla 4:1 de 7-cloro6-dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,630 g, 1,66 mmol) en difenil éter (4,5 ml) a 250 �C durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Enfriar a temperatura ambiente. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3) para dar una mezcla 4:1 de 7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (0,54 g, 85%).
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A la mezcla 4:1 de 7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,536 g, 1,47 mmol) en metanol (7 ml), añadir carbonato de potasio acuoso (0,812 g, 5,88 mmol en 1,5 ml de agua). Agitar durante 5 h a temperatura ambiente, añadir di-tercbutil dicarbonato (418 mg, 1,91 mmol) y agitar durante 30 min más. Diluir con EtOAc y agua. Separar las fases y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3) para dar una mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blanco (0,52 g, 96%).
Preparaci�n 174
7-Bromo-3-terc-butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 172, usando 7-bromo-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 175
3-terc-Butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
7-Bromo-6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir carbonato de potasio (10,214 g, 73,9 mmol) a una solución de 7-bromo-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H
10 benzo[d]azepina (5,0 g, 14,8 mmol) en acetona (50 ml) y agitar durante 10 min. Añadir yoduro de metilo (4,2 g, 1,5 ml, 29,6 mmol) y agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Eliminar el disolvente a vacío y repartir el residuo entre agua y DCM. Extraer la fase acuosa dos veces con DCM. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido (5,15 g, 99%). EM (EN+) m/z: 352 (M+H)+.
15 6-Metoxi-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir carbonato de potasio (5,65 g, 40,91 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,576 g, 1,363 mmol) y trimetilboroxina (2,053 g, 2,3 ml, 16,35 mmol) a una solución de 7-bromo-6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,8 g, 13,63 mmol) en dimetilformamida (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 115 �C durante 6 h. Añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y
20 concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 19:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido (3,23 g, 83%). CG-EM m/z 287 (M+).
6-Hidroxi-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir tribromuro de boro (21,6 ml, solución 1,0 M en DCM) a una solución de 6-metoxi-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (3,1 g, 10,8 mmol) en DCM (200 ml) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno. Calentar a temperatura
25 ambiente y agitar durante una noche. Diluir con DCM y lavar con agua. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido (2,74 g, 93%). EM (EN+) m/z: 274 (M+H)+.
6-Dimetiltiocarbamoiloxi-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6-hidroxi-7metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 3,66 mmol) en acetona (50 ml). Añadir
carbonato de potasio (1,517 g, 10,98 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (0,904 g, 7,32 mmol). Calentar la mezcla a reflujo durante una noche. Eliminar el disolvente a vacío y repartir el residuo entre agua y DCM. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido (1,18 g, 90%). EM (EN+) m/z: 361 (M+H)+.
6-Dimetilcarbamoiltio-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6dimetiltiocarbamoiloxi-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,15 g, 3,19 mmol) en difenil éter (20 ml) y calentar a 265 �C durante 3 h en un tubo herméticamente cerrado. Enfriar la reacción a temperatura ambiente. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1 y 7:3) para obtener el intermedio deseado como un sólido (1,10 g, 96%). EM (EN+) m/z: 361 (M+H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6dimetilcarbamoiltio-7-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,048 g, 2,9 mmol) en metanol (40 ml). Añadir una solución de carbonato de potasio (1,6 g, 11,6 mmol) en agua (10 ml). Agitar a temperatura ambiente durante una noche. Eliminar el disolvente y repartir el residuo entre agua y DCM. Extraer la fase acuosa dos veces con DCM. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Disolver el residuo (0,756 g, 2,86 mmol) en DCM (50 ml). Añadir trietilamina (0,579 g, 0,8 ml, 2,0 equiv) y di-terc-butil dicarbonato (0,624 g, 2,86 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Diluir con DCM y lavar con agua. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para obtener el compuesto del epígrafe en forma de espuma (1,038 g, 99%). EM (EN+) m/z: 264 (M+H-Boc)+.
Preparaci�n 176
3-terc-Butoxicarbonil-7-ciano-6-dimetilcarbamoilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
7-Ciano-6-dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir cloruro de dimetiltiocarbamoilo (197 mg, 1,58 mmol) a una solución agitada de 7-ciano-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,53 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol) y secar trietilamina (300 μl) en 1,4dioxano seco (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno y calentar a 120 �C durante 6 h. Enfriar y continuar agitando durante 2 días a temperatura ambiente. Diluir con EtOAc, lavar con HCl acuoso 1 N, agua, Na2CO3 acuoso saturado y salmuera. Secar sobre MgSO4 concentrar después a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:heptano (0:1 a 3:10) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (158 mg, 81%).
7-Ciano-6-dimetilcarbamoilsulfanil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar un matraz de fondo redondo que contiene una solución de 7-ciano-6-dimetiltiocarbamoiloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (786 mg, 2,12 mmol) en difenil éter (21 ml) en un baño de aceite precalentado a 230 �C durante 2 h. Enfriar y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:heptano (0:1 a 1:1) para dar el intermedio deseado como una espuma amarilla (740 mg, 94%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,607,56 (d, 1H), 7,36-7,30 (d, 1H), 3,88-3,68 (m, 4H), 3,34-3,03 (m, 10H).
3-terc-Butoxicarbonil-7-ciano-6-dimetilcarbamoilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir carbonato de potasio (4,13 g, 30 mmol) a una solución agitada de 7-ciano-6-dimetilcarbamoilsulfanil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (740 mg, 2,0 mmol) en metanol (40 ml)/agua (15 ml) y agitar durante 1,5 h. Añadir DCM (10 ml), di-terc-butil dicarbonato (480 mg, 2,2 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Concentrar a vacío y diluir con DCM, lavar con agua y extraer con DCM. Combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:heptano (0:1 a 1:1) para dar el compuesto del epígrafe como una espuma incolora (370 mg, 50%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J 8 Hz, 1H), 3,69-3,48 (m, 4H), 3,26-3,02 (m, 10H), 1,45 (s, 9H).
Preparaci�n 177
(S)-3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-oxo-tetrahidro-furan-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina (137 mg,
0,356 mmol) en metanol (2 ml) añadir gránulos de hidróxido de potasio (640 mg, 11,4 mmol) y calentar durante 3 h a
5 50 �C. Enfriar a temperatura ambiente, añadir NH4Cl acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre
Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Disolver el tiofenol bruto obtenido de esta manera en DMF seca (2 ml), y
a�adir con agitaci�n hidruro de sodio (18 mg, 0,713 mmol, dispersi�n al 95%), seguido de (S)-(+)-dihidro-5-(p
tolilsulfoniloximetil)-2-(3H)-furanona (144 mg, 0,533 mmol). Continuar agitando durante una noche a temperatura
ambiente, diluir después con cuidado con EtOAc y NH4Cl acuoso saturado frío. Extraer tres veces con EtOAc, secar 10 sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/EtOAc (7:3) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
Preparaci�n 178
5-Clorometil-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
15 Añadir con agitaci�n hidroxilamina (50 % en agua, 25,0 ml, 0,380 mol) a una solución de acetonitrilo (5,0 ml, 95,0 mmol) y etanol (500 ml). Calentar a 70 �C durante 18 h. Concentrar a vacío para proporcionar N-hidroxiacetamidina bruta (7,0 g, 100 %). Añadir lentamente con agitaci�n cloroacetato de vinilo (2,1 ml) a N-hidroxiacetamidina (J. Org. Chem. 1971, 36, 1306-1307) (1,00 g, 13,5 mmol) y calentar a 90 �C durante 5 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con DCM, lavar con NaOH acuoso 1 N, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar el
20 compuesto del epígrafe (904 mg, 50%).
Los compuestos de la Preparación 179-182 se prepararon básicamente como se describe en la Preparación 178.
Prep.
Estructura Compuesto
179
3-terc-Butil-5-clorometil-[1,2,4]oxadiazol
180
5-Clorometil-3-propil-[1,2,4]oxadiazol
181
5-Clorometil-3-(4-cloro-fenil)[1,2,4]oxadiazol
182
2-(5-Clorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina
Preparaci�n 183
2-Bromometil-6-cloropiridina Calentar una mezcla de 2-cloro-6-metilpiridina (5,46 g, 42,8 mmol), NBS (8,38 g, 47,08 mmol), y peróxido de benzoilo (500 mg, 2,06 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml) durante 20 h a 85 �C. Enfriar a temperatura ambiente, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/tolueno
(4:3) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (3,64 g, 41%).
Preparaci�n 184
3-Bromo-2-bromometil-piridina
Calentar una mezcla de 3-bromo-2-metilpiridina (J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) (2,7 g, 15,8 mmol), NBS (3,10 g,
10 17,42 mmol), y peróxido de benzoilo (190 mg, 0,78 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) durante una noche a 85 �C. Enfriar a temperatura ambiente, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con tolueno para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,81 g, 45%).
Preparaci�n 185
2-Bromo-6-bromometil-piridina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 2-bromo-6-metilpiridina, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 186
5-Bromo-2-bromometilpiridina
2-Hidroximetil-5-bromopiridina: Disolver 2,5-dibromopiridina (10 g, 42 mmol) en tolueno (500 ml) y enfriar a -78 �C. Añadir n-butil litio 2,5 M en hexano (20,3 ml, 50,6 mmol) y agitar la mezcla durante 7 h a la misma temperatura. Añadir DMF (4,2 ml, 54,87 mmol) y agitar durante 1 h. Calentar la solución a 0 �C y añadir borohidruro de sodio (3,2 g, 84,42 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Diluir con EtOAc y NH4Cl acuoso saturado.
25 Separar las fases y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar a vacío. La recristalizaci�n en hexano/EtOAc (9:1) da el intermedio deseado como un sólido blanco (5,3 g, 66%).
5-Bromo-2-bromometil-piridina : Disolver 2-hidroximetil-5-bromopiridina (5,21 g, 27,7 mmol) en ácido bromh�drico acuoso al 48% (20 ml). Calentar la mezcla a 150 �C durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente y eliminar el exceso ácido bromh�drico a vacío. Diluir con agua, añadir con cuidado NaHCO3 acuoso saturado y extraer tres veces con
30 EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite rosa (6,0 g, 87%) que cristaliza en el congelador.
Preparaci�n 187
Clorhidrato de 2-clorometil-3-metilpiridina
2-Hidroximetil-3-metilpiridina: Calentar una mezcla de ácido 3-metilpicol�nico (1,0 g, 7,3 mmol), carbonato de potasio (4,1 g, 29,7 mmol), y yodometano (4,4 g, 31,0 mmol) en acetona (35 ml) durante una noche a reflujo. Filtrar, lavar el residuo con EtOAc, y concentrar a vacío. Se le hace pasar a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para proporcionar 2-metoxicarbonil-3-metilpiridina como un líquido amarillo pálido (630 mg, 57%). A una solución de 2-metoxicarbonil-3-metilpiridina en THF anhidro (10 ml) a 0 �C, añadir con agitaci�n una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (5 ml, 5 mmol), y continuar agitando durante 30 min a 0 �C. Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente e inactivar con cuidado con NaOH acuoso 0,5 M. Calentar la mezcla a 60 �C durante 40 min, enfriar a temperatura ambiente, extraer con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:3) para dar el intermedio deseado (90 mg, 18%).
Clorhidrato de 2-clorometil-3-metilpiridina: A 2-hidroximetil-3-metilpiridina (90 mg, 0,73 mmol) en DCM seco (10 ml) a temperatura ambiente, se le añade con agitaci�n cloruro de tionilo (0,53 ml, 7,3 mmol). Continuar agitando durante una noche, concentrar a vacío, y formar un aze�tropo tres veces con cloroformo. Triturar el residuo con éter seco, filtrar, y secar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido beige (130 mg, 100%).
Preparaci�n 188
2-Clorometil-6-metilpiridina
A�adir con agitaci�n una solución de cloruro de tionilo (0,77 ml, 10,6 mmol) en DCM seco (20 ml) a 2-hidroximetil-6metilpiridina (1,0 g, 8,12 mmol) en DCM seco (20 ml) a 0 �C. Continuar agitando a 0 �C durante 1,25 h. Inactivar con isopropanol y concentrar a vacío. Disolver el residuo en DCM, lavar con NaHCO3 acuoso saturado, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z 142 (M+H)+.
Preparaci�n 189
Clorhidrato de 5-butil-2-clorometilpiridina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 187, usando ácido fus�rico, para dar el compuesto del epígrafe. EM (IQPA+) m/z 184 (M+H)+.
Preparaci�n 190
6-Bromometilnicotinonitrilo
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 5-ciano-2-metilpiridina, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 191
5-Bromometil-piridin-2-carbonitrilo
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 5-metil-picolinonitrilo (J. Chem. Soc. 1962, 26372658), para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 192
Clorhidrato de 2-clorometil-3-trifluorometilpiridina
Usar el procedimiento de cloraci�n descrito en la Preparación 187, usando 2-hidroximetil-3-trifluorometilpiridina, para dar el compuesto del epígrafe. EM (IQPA+) m/z 196 (M+H)+. 10 Preparación 193 2-Clorometil-3-metoxipiridina
2-Hidroximetil-3-metoxipiridina: Calentar una mezcla de 3-hidroxi�cido picol�nico (5,3 g, 38 mmol), carbonato de potasio (15,8 g, 114 mmol), y yodometano (9,6 ml, 153 mmol) en acetona (100 ml) y DMF (10 ml) durante una noche 15 a 60 �C. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, verter en salmuera, extraer tres veces con éter etílico, secar sobre MgSO4 anhidro y concentrar a vacío. Se le hace pasar a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con éter para proporcionar 3-metoxi-2-metoxicarbonilpiridina como un líquido amarillo pálido (6,3 g, 100%). A una solución de 3-metoxi-2-metoxicarbonil-piridina (2,34 g, 14,0 mmol) en THF seco (25 ml) añadir lentamente con agitaci�n una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (10 ml, 10 mmol) y continuar agitando durante una
20 noche a temperatura ambiente. Inactivar con cuidado con sulfate de sodio decahidrato, filtrar a succión y aclarar los sólidos con THF adicional. Concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:1) para proporcionar el intermedio deseado como un sólido blanco (350 mg, 18%).
2-Clorometil-3-metoxipiridina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 188, usando 2-hidroximetil-3metoxipiridina, para dar el compuesto del epígrafe. EM (IQPA+) m/z 158 (M+H)+.
25 Preparación 194
Clorhidrato de 2-clorometil-6-metoxipiridina
2-Hidroximetil-6-metoxipiridina: a 6-metoxi-piridin-2-carbaldeh�do (J. Org. Chem. 1990, 55, 69-73) (11,0 g, 80,3 mmol) en THF húmedo (200 ml) añadir en porciones con agitaci�n borohidruro de sodio (3,0 g, 79 mmol) y continuar
30 agitando durante 1 h a temperatura ambiente. Añadir salmuera, extraer la mezcla de reacción dos veces con EtOAc, secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Hacer pasar el residuo a través de un pequeño lecho de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:1) para proporcionar el intermedio deseado como un líquido claro (9,0 g, 81%).
Clorhidrato de 2-clorometil-6-metoxipiridina: Usar el procedimiento de cloraci�n descrito en la Preparación 187, usando 2-hidroximetil-6-metoxipiridina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido. EM (IQPA+) m/z 158 (M+H)+.
Preparaci�n 195
3-Bromometil-6-cloro-piridazina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 3-cloro-6-metilpiridazina, para dar el compuesto del epígrafe como un líquido rojo-naranja que se oscurece durante el reposo.
Preparaci�n 196
10 (�)-2-(1-Cloroetil)-3-cianotiofeno
2-Acetil-3-cianotiofeno: Calentar una solución agitada de 2-acetil-3-bromotiofeno (1,49 g, 7,29 mmol) (Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1558-1566) en NMP seco (72 ml) durante 10 h a 150 �C en presencia de cianuro de cobre (3,26 g, 36,5 mmol). Diluir la mezcla con agua, extraer tres veces con éter diet�lico, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar
15 a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1) para dar el intermedio deseado como un aceite oscuro (1,1 g, 99%).
(�)-2-(1-Hidroxietil)-3-cianotiofeno: Usar un procedimiento similar al procedimiento de reducción descrito en la Preparación 194, usando 2-acetil-3-cianotiofeno, para dar el intermedio deseado como un aceite oscuro.
(�)-2-(1-Cloroetil)-3-cianotiofeno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 188, usando (�)-2-(1-hidroxietil)20 3-cianotiofeno, para dar el compuesto del epígrafe como un aceite oscuro. Usar el material bruto sin purificación adicional.
Preparaci�n 197
(�)-2-(1-Bromoetil)-piridina
25 A (�)-2-(1-hidroxietil)-piridina (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 461-465) (10,0 g, 81,3 mmol) en DCM (120 ml) a 0 �C, se le añade con agitaci�n trifenilfosfina (22,39 g, 85,365 mmol) seguido de NBS (15,2 g, 85,4 mmol) en porciones. Calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y continuar agitando durante 3 h. Concentrar a vacío y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (19:1) para dar el compuesto del epígrafe.
30 Preparación 198
Clorhidrato de (�)-2-(1-cloroetil)-6-metilpiridina
(�)-2-(1-Hidroxietil)-6-metilpiridina: a 6-metilpiridin-2-carboxaldeh�do (2,0 g, 16,5 mmol) en THF seco (55 ml) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno, añadir una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter (6,0 ml, 18,0 mmol,) gota a gota con agitaci�n. Después de 1 h a 0 �C, inactivar con NH4Cl acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (bruto, 2,3 g).
Clorhidrato de (�)-2-(1-Cloroetil)-6-metilpiridina: añadir a la 2-(1-hidroxietil)-6-metilpiridina bruta (1,6 g, 11,7 mmol) en DCM seco (15 ml) con agitaci�n cloruro de tionilo (2,0 ml, 27 mmol) y continuar agitando durante una noche. Concentrar a vacío, formar un aze�tropo tres veces con cloroformo seco y secar a alto vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido tostado (1,9 g, 85%). EM (IQPA+) m/z 156 (M+H)+.
Preparaci�n 199
1-(6-Metil-piridin-2-il)-etil éster del ácido (R)-metanosulf�nico
(�)-1-(6-Metil-piridin-2-il)-etanol: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 198 (Etapa 1), usando 6-metil-2piridinacarboxaldeh�do y bromuro de metilmagnesio, para dar el intermedio deseado.
(R)-1-(6-Metil-piridin-2-il)-etanol: Agitar una mezcla de 1-(6-metil-piridin-2-il)-etanol (2,9 g, 21 mmol), tamices moleculares en polvo de 4 A (3 g), acetato de vinilo (6 ml) y resina acr�lica de lipasa Candida Antarctica (0,87 g) en i-Pr2O (40 ml) a temperatura ambiente durante una noche (J. Org. Chem. 1998, 63, 2481-2487; Synlett 1999, 41-44). Separar el residuo sólido por filtración. Evaporar las sustancias volátiles y purificar por cromatograf�a eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 a 1:1) para dar el 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil éster del (R)-ácido acético que se eluye más rápido como un aceite incoloro (1,9 g, 50%), y el (S)-alcohol que se eluye más despacio como un aceite amarillo claro (1,258 g, 43%). Disolver 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil éster del (R)-ácido acético (1,72 g, 9,62 mmol) en metanol (50 ml) y añadir carbonato de potasio (5,3 g, 38,5 mmol) en agua (10 ml). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4
h. Diluir con salmuera, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar a través de un lecho corto de gel de sílice y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (1,17 g, 89%).
1-(6-Metil-piridin-2-il)-etil éster del ácido (R)-metanosulf�nico: a una solución agitada de (R)-1-(6-metil-piridin-2-il)etanol (175 mg, 1,28 mmol) y trietilamina (355 μl, 2,56 mmol) en DCM (5 ml) a 0 �C se le añade cloruro de metanosulfonilo (148 μl, 1,92 mmol). Agitar a 0 �C durante 30 min e inactivar la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado a la misma temperatura. Extraer la mezcla tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (8:2) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (274 mg, 100%).
Preparaci�n 200
(�)-2-(1-Bromoetil)-3-metil-piridina
(�)-1-(3-Metil-piridin-2-il)-etanol: Disolver N,N-dimetiletanolamina (70,45 mmol) en hexano (90 ml) a 0 �C, añadir nbutil litio 2,5 M en hexano (140,9 mmol,) y agitar durante 30 min a esta temperatura. Añadir una solución de 3picolina (35,23 mmol) en hexano (10 ml) y continuar agitando a 0 �C durante 1 h. Enfriar la mezcla resultante a 78 �C, añadir acetaldeh�do (70,45 mmol) y continuar agitando a -78 �C durante 1 h. Diluir con agua, calentar a temperatura ambiente, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo claro.
(�)-2-(1-Bromoetil)-3-metil-piridina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 197, usando 1-(3-fluoropiridin-2-il)-etanol, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 201
(�)-2-[1-Metanosulfoniloxi-(2,2,2-trifluoroetil)]piridina
(�)-2-[1-Hidroxi-(2,2,2-trifluoroetil)]-piridina: a una solución agitada de 2-piridina carboxaldeh�do (2,09 g, 19,5 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (3,33 g, 23,4 mmol) en THF (30 ml) a 0 �C se le añade fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (956 μl, 0,956 mmol). Continuar agitando durante 30 min a 0 �C y después a temperatura ambiente durante 2 h. Añadir HCl acuoso 1 M (20 ml) y agitar 2 h a temperatura ambiente. Diluir con NaOH acuoso 1 M a pH 8, extraer la mezcla tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a eluyendo con hexano/EtOAc (8:2) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (3,22 g, 93%).
(�)-2-[1-Metanosulfoniloxi-(2,2,2-trifluoroetil)]piridina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 199 (Etapa 3), usando (�)-2-[1-hidroxi-(2,2,2-trifluoroetil)]piridina, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 202
(�)-2-(1-Bromopropil)piridina
(�)-1-Piridin-2-il-propan-1-ol: a una solución agitada de 2-piridina carboxaldeh�do (4,0 g, 37,34 mmol) en THF (50 ml) a 0 �C, añadir bromuro de etilmagnesio 3 M en éter (18,7 ml, 56,0 mmol), continuar agitando durante 30 min a 0 �C y después a temperatura ambiente durante 2 h. Añadir agua (200 ml), extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar a través de un lecho corto de gel de sílice y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (3,39 g, 66%).
(�)-2-(1-Bromopropil)piridina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 197, usando 1-piridin-2-il-propan-1ol, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 203
(�)-1-Piridazin-3-il-etanol
3-(1-Etoxivinil)piridazina: Calentar piridazina-3-cloruro (documento WO 0107416) (2 g, 17,5 mmol) con tributil-(1etoxivinil)estaño (7,1 ml, 21,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,1 g, 1,6 mmol) en DMF (18 ml) a 110 �C durante 13 h. Enfriar la mezcla, diluir con éter (175 ml) y añadir una solución de fluoruro de potasio (5,43 g, 94 mmol) en agua (10 ml). Después de 1 h, filtrar la mezcla a través de Celite�, y lavar el filtrado con salmuera. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 y evaporar. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (0:1 a 6:4) para obtener el intermedio deseado (1,7 g, 65%). HPLC tR=3,7 min (Zorbax Eclipse XBD-C8 4,6 x 150 mm columna de 5 micrómetros, 1,5 ml/min de 90/10 a 10/90 TFA al 0,1% en agua/acetonitrilo durante 10 min. Detectar a 230 y 254 nm.).
1-Piridazin-3-il-etanona: Agitar 3-(1-etoxivinil)piridazina (1,7 g, 11,3 mmol) en acetona (6,3 ml) y HCl acuoso 2,5 N (3,1 ml) durante 2 h a temperatura ambiente y evaporar. Disolver el residuo en DCM y lavar la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado, secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y evaporar para obtener el intermedio deseado (1,4 g, 99%). HPLC tR=1,9 min (Zorbax Eclipse XBD-C8 4,6 x 150 mm columna de 5 micrómetros, 1,5 ml/min de 90/10 a 10/90 TFA al 0,1% en agua/acetonitrilo durante 10 min. Detectar a 230 y 254 nm.).
(�)-1-Piridazin-3-il-etanol: a 1-piridazin-3-il-etanona (1,4 g, 11,2 mmol) en metanol (112 ml) añadir borohidruro de sodio (0,85 g, 22,5 mmol) a 0 �C y agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Evaporar la mezcla y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (1:1 a 1:0) y metanol:EtOAc (0:1 a 1:9) para obtener el compuesto del epígrafe (1,3 g, 93%).
Preparaci�n 204
�ster de (R)-(-)-1-(2-piridinil)etanol metanosulfonato
(R)-1-(Piridin-2-il)-etanol: Agitar una mezcla de (�)-1-(piridin-2-il)-etanol (21,2 mmol), tamices moleculares en polvo de 4 A (3 g), acetato de vinilo (6 ml) y resina acr�lica de lipasa Candida Antarctica (0,87 g) en i-Pr2O (40 ml) a temperatura ambiente durante una noche (J. Org. Chem. 1998, 63, 2481-2487; Synlett 1999, 41-44). Separar el residuo sólido por filtración. Evaporar las sustancias volátiles y purificar por cromatograf�a eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 a 1:1) para dar el 1-(piridin-2-il)-etil éster del (R)-ácido acético que se eluye más rápido como un aceite incoloro (50%) y el (S)-alcohol que se eluye más lento como un aceite amarillo claro (43%). Disolver 1-(piridin2-il)-etil éster del (R)-ácido acético (9,620 mmol) en metanol (50 ml) y añadir carbonato de potasio (38,48 mmol) en agua (10 ml). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Diluir con salmuera, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar a través de un lecho corto de gel de sílice y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (89%).
�ster de (R)-(-)-1-(2-piridinil)etanol metanosulfonato: a una solución agitada de (R)-1-(piridin-2-il)-etanol (1,28 mmol) y trietilamina (2,56 mmol) en DCM (5 ml) a 0 �C se le añade cloruro de metanosulfonilo (1,92 mmol). Agitar a 0 �C durante 30 min e inactivar la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado a la misma temperatura. Extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (100 %). EM (IQPA+) m/z 202 (M+H)+; [α]D25 = -73,5� (c 1, CHCl3).
Preparaci�n 205
Bromuro de (�)-1-(4-fluorofenil)etilo
Procedimiento A: Añadir tetrabromuro de carbono (646 mg, 1,95 mmol) a una solución de trifenilfosfina (511 mg, 1,95 mmol) y alcohol (�)-4-fluoro-α-metilbenc�lico (260 mg, 1,86 mol) en DMF seca (20 ml) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno. Agitar la reacción durante 2 h para dar el compuesto del epígrafe. No se necesita purificación adicional.
Procedimiento B: Añadir HBr (460 μl al 48% p/p en agua, 4,28 mmol) a una solución de alcohol (�)-4-fluoro-αmetilbenc�lico (300 mg, 2,14 mmol) en DCM seco (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Agitar durante 2,5 h. Reducir el volumen a vacío para dar el compuesto del epígrafe. Diluir con DCM (1 ml) y usar sin purificación adicional.
Preparaci�n 206
(�)-2-(1-Bromoetil)benzonitrilo
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 2-etilbenzonitrilo, para dar el compuesto del epígrafe como un líquido claro.
Preparaci�n 207
1-(4-Bromometilfenil)-3,3-dimetilbutan-1-ona
(�)-3,3-Dimetil-1-p-tolilbutan-1-ol: a una solución agitada de 4-metilbenzaldeh�do (1,51 g, 12,6 mmol) en THF (30 ml) a 0 �C, se le añade cloruro de neopentil magnesio (33,0 ml, 16,34 mmol, 0,5-1 M en éter) y continuar agitando a 0 �C durante 1 h. Diluir con NH4Cl acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (95:5) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (2,15 g, 89%).
3,3-Dimetil-1-p-tolil-butan-1-ona: a una solución agitada de (�)-3,3-dimetil-1-p-tolil-butan-1-ol (2,15 g, 11,3 mmol) en hexano (30 ml) añadir di�xido de manganeso (2,94 g, 33,8 mmol) y calentar la mezcla durante una noche a 65 �C. Enfriar a temperatura ambiente, filtrar las sales de manganeso, y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (2,2 g, 100%).
1-(4-Bromometilfenil)-3,3-dimetilbutan-1-ona: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 3,3dimetil-1-p-tolilbutan-1-ona, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 208
1-(4-Bromometilfenoxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona
1-(4-Hidroximetilfenoxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona: Mezclar carbonato de potasio (2,764 g, 20 mmol), alcohol 4-hidroxibenc�lico (1,49 g, 12 mmol) en etanol absoluto (100 ml), añadir 1-bromopinacolona (1,791 g, 10 mmol) gota a gota. Calentar la mezcla a reflujo durante 12 h. Añadir agua a disolver el sólido, y eliminar la mayor parte del etanol a vacío. Extraer la mezcla con EtOAc tres veces. Combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano
(1:2) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite incoloro (1,08 g, 48%). EM (EN+) m/z: 205 (M+H-H2O)+.
1-(4-Bromometilfenoxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona: Añadir tribromuro de fósforo (1,45 g, 5,34 mmol) lentamente a una solución de 1-(4-hidroximetil-fenoxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona (1,08 g, 4,85 mmol) en THF anhidro en atmósfera de nitrógeno a 0 �C. Agitar a 0 �C durante 1 h y después elevar a temperatura ambiente. Agitar durante una noche. Diluir con EtOAc, lavar con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (1:6) para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,152 g, 83%). EM (EN+) m/z: 205 (M-Br)+.
Preparaci�n 209
1-(4-Bromometil-3-clorofenoxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona
Alcohol 3-cloro-4-hidroxibenc�lico: Añadir una solución de DIBAL-H en tolueno (1,0 M, 35 ml) a una solución de metil 3-cloro-4-hidroxibenzoato (1,9 g, 10 mmol) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno. Agitar la reacción a 0 �C y calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. Inactivar la reacción con adición lenta de HCl acuoso 0,1
N, añadir más ácido para romper el sólido de tipo gel en dos capas transparentes. Separar la fase orgánica, y extraer la fase acuosa con EtOAc tres veces. Combinar las fases orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar un sólido blanco. EM (ES-) m/z 157 (M-H) -.
1-(4-Bromometil-3-clorofenoxi)-3,3-dimetil-butan-2-ona: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 208 para convertir alcohol 3-cloro-4-hidroxi-benc�lico al compuesto del epígrafe (1,144 g, 64% dos etapas). EM (EN+) m/z 319,0 (M+H)+.
Preparaci�n 210
1-Bromometil-4-(2,2-dimetil-propoxi)-benceno
1-(2,2-Dimetil-propoxi)-4-metil-benceno: A una solución de p-cresol (526 mg, 4,87 mmol) en THF (50 ml), se le añade con agitaci�n azodicarboxilato de diisopropilo (2,16 ml, 10,7 mmol) seguido de trifenilfosfina (306 mg, 11,7 mmol) y alcohol neopent�lico (5,15 g, 58,4 mmol). Calentar a 60 �C durante 3 h, enfriar a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro.
1-Bromometil-4-(2,2-dimetil-propoxi)-benceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 1(2,2-dimetil-propoxi)-4-metilbenceno, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 211
1-Bromometil-2-metanosulfonilbenceno
(2-Metanosulfonilfenil)metanol: A una solución agitada de ácido 2-metanosulfonil-benzoico (2,7 g, 13,5 mmol) en THF seco (60 ml) a 0 �C, añadir una solución de borano en THF (27,0 ml, 0,5 M, 13,5 mmol). Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y continuar agitando durante 2 días. Inactivar el exceso de borano por adición lenta de metanol, añadir salmuera, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio bruto deseado como un aceite transparente, espeso (2,4 g, 97 %).
1-Bromometil-2-metanosulfonilbenceno: A una solución agitada de (2-metanosulfonil-fenil)metanol (735 mg, 3,99 mmol) en DCM seco (2 ml) a 0 �C, añadir una solución de tribromuro de fósforo 1 M en DCM (6,0 ml, 6,0 mmol) y continuar agitando durante 1 h. Diluir con NaHCO3 acuoso saturado, extraer tres veces con éter etílico, secar sobre MgSO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(12:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (950 mg, 97 %).
Preparaci�n 212
1-Bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropiltio)benceno
�ster 3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometil-propil�lico del ácido metanosulf�nico: A 2,2-bis(triflorometil)propanol (4,34 g, 22,1 mmol) en DCM (100 ml) a 0 �C añadir con agitaci�n trietilamina (6,2 ml, 44 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (2,6 ml, 33 mmol). Después de 15 min a 0 �C diluir con agua y extraer tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar el intermedio bruto deseado como un aceite amarillo (6,16 g, 100 %).
1-Metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropiltio)benceno: En un tubo herméticamente cerrado disolver 4
metilbencenotiol (4,13 g, 33,2 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente. Añadir en porciones con agitaci�n hidruro de sodio (899 mg, 37,5 mmol) seguido de yoduro de tetrabutilamonio (82 mg, 0,22 mmol) y una solución de éster 3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropil�lico del ácido metanosulf�nico (6,16 g, 22,5 mmol) en DMF (10 ml). Agitar a 150 �C durante una noche, enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con cuidado con agua. Extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (4,5 g, 62 %).
1-Bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropiltio)benceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 1-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropiltio)benceno, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 213
1-Bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfinil)-benceno
1-Metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfinil)-benceno: A 1-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2trifluorometilpropiltio)benceno (4,5 g, 14,9 mmol) en ácido acético (15 ml) a temperatura ambiente, se le añade con agitaci�n peróxido de hidrógeno acuoso (15 ml, 30% en agua) y agitar durante 1 h. Diluir la reacción con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (4,125 g, 88 %).
1-Bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfinil)-benceno: A 1-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil2-trifluorometilpropano-1-sulfinil)-benceno (4,13 g, 13,0 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se le añade NBS (2,31 g, 13,0 mmol), peróxido de benzoilo (314 mg, 1,30 mmol) y agitar durante una noche a reflujo. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua y extraer tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (2,3 g, 55 %).
Preparaci�n 214
1-Bromometil-4-(2,2-dimetilpropano-1-sulfonil)benceno
1-(2,2-Dimetil-propano-1-sulfonil)-4-metil-benceno: En un tubo herméticamente cerrado, disolver la sal de sodio del ácido p-toluenosulf�nico (5,71 g, 32,1 mmol) en DMF (20 ml) y agua (10 ml). Añadir bromuro de neo-pentilo (6,3 ml, 48 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (592 mg, 1,60 mmol) y calentar la mezcla a 145 �C durante una noche. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, diluir con agua y extraer 3 veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (3,3 g, 45 %).
1-Bromometil-4-(2,2-dimetilpropano-1-sulfonil)benceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 213 (Etapa 2), usando 1-(2,2-dimetilpropano-1-sulfonil)-4-metil-benceno, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 215
1-Bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfonil)-benceno 1-Metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfonil)benceno: A 1-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2trifluorometilpropiltio)benceno (3,47 g, 11,49 mmol) en ácido trifluoroac�tico (15 ml) a temperatura ambiente se le añade con agitaci�n peróxido de hidrógeno acuoso (15 ml, 30% en agua) y se agita durante 1 h. Después de eliminar el ácido trifluoroac�tico a vacío, diluir con NaHCO3 acuoso saturado. Extraer tres veces con EtOAc, secar
5 sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (2,8 g, 74 %).
1-Bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfonil)-benceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 213 (Etapa 2), usando 1-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfonil)benceno, para dar el compuesto del epígrafe.
10 Preparación 216
1-Bromometil-4-(4’-trifluorometil)-fenilsulfonilbenceno
1-Metil-4-(4-trifluorometil)-feniltio-benceno: Calentar una mezcla de 4-metilbencenotiol (7,67 g, 61,8 mmol), 1-bromo4-trifluorometil-benceno (4,63 g, 20,6 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (379 mg, 2,06 mmol), carbonato de
15 cesio (20,1 g, 61,8 mmol) y CuCl (102 mg, 1,03 mmol) en NMP (30 ml) a 150 �C durante 3 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Recristalizar el residuo en hexano/EtOAc para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (3,87 g, 70%).
1-Bromometil-4-(4-trifluorometil)-fenilsulfonil-benceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 215, 20 usando 1-metil-4-(4-trifluorometil)-feniltiobenceno, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 217
1-(4-Bromometilbencenosulfonilmetil)-2,4-difluorobenceno
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 214, usando 2,4-difluorobromuro de bencilo, para dar el 25 compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 218
1-Bromometil-4-ciclohexilmetanosulfonil-benceno
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 214, usando bromuro de ciclohexilmetilo, para dar el compuesto 30 del epígrafe.
Preparaci�n 219
4-Bromometil-2-fluorobenzoato de metilo
2-Fluoro-4-metil-benzoato de metilo: Mezclar 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno (15 g, 79,4 mmol), acetato de paladio (712 mg, 3,17 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)-propano (2,94 g, 7,14 mmol), trietilamina (16,1 g, 159 mmol) en metanol
5 (150 ml) y DMF (100 ml). Desgasificar la mezcla a vacío y presurizar a 65 psi (0,45 MPa) con monóxido de carbono. Agitar la reacción a 110 �C durante 2 días. Eliminar el metanol a vacío, diluir la mezcla con agua, y extraer tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (7,40 g, 55%).
4-Bromometil-2-fluoro-benzoato de metilo: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 2-fluoro10 4-metilbenzoato de metilo, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
Preparaci�n 220
4-Clorometil-N-ciclohexilbenzamida
A�adir a 4-clorometilcloruro de benzoilo (1,03 g, 5,47 mmol) en DCM (20 ml) a 0 �C, con agitaci�n trietilamina (0,839
15 ml, 6,02 mmol) seguido de ciclohexilamina (0,688 ml, 6,02 mmol), y continuar agitando durante 15 min. Diluir la mezcla de reacción con ácido clorhídrico acuoso 1 M, extraer tres veces con EtOAc, lavar con agua y NaHCO3 acuoso saturado. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,31 g, 95%).
Los compuestos de las Preparaciones 221-235 se pueden preparar básicamente como se describe en la 20 Preparación 220 usando 4-clorometilcloruro de benzoilo y la amina apropiada.
Prep.
NH-R Compuesto
221
4-Clorometil-N-(2,2-dimetil-propil)-benzamida
222
N-terc-Butil-4-clorometil-benzamida
223
4-Clorometil-N-ciclohexilmetil-benzamida
(continuación)
Prep.
NH-R Compuesto
224
4-Clorometil-N-(4-trifluorometil-bencil)-benzamida
225
4-Clorometil-N-(2,3,4-trifluoro-bencil)-benzamida
226
4-Clorometil-N-(3,4-difluoro-bencil)-benzamida
227
4-Clorometil-N-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil)benzamida
228
N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-4-clorometilbenzamida
229
4-Clorometil-N-(4-fluoro-2-trifluorometil-bencil)benzamida
230
(S)-4-Clorometil-N-(1-ciclohexil-etil)-benzamida
231
(R)-4-Clorometil-N-(1-ciclohexil-etil)-benzamida
232
(S)-4-Clorometil-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-benzamida
233
(R)-4-Clorometil-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-benzamida
234
(S)-4-Clorometil-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-benzamida
235
(R)-4-Clorometil-N-[1-(4-clorofenil)-etil]-benzamida
Preparaci�n 236
2-(2-Yodoetoxi)propano
�ster 2-isopropoxiet�lico del ácido metanosulf�nico: A una solución agitada de 2-isopropoxietanol (2,0 ml, 17,37
5 mmol) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente se le añade cloruro de metanosulfonilo (1,48 ml, 18,08 mmol). Añadir trietilamina (2,70 ml, 19,37 mmol) lentamente seguido de DMAP (catalítico). Continuar agitando durante una noche y concentrar a vacío. Añadir éter diet�lico y filtrar. Lavar el filtrado con HCl acuoso 1 N, salmuera, y NaHCO3 acuoso saturado. Secar sobre MgSO4 anhidro y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (2,97 g, 94%).
2-(2-Yodoetoxi)propano: Añadir a una solución agitada de 2-isopropoxi-etil éster del ácido metanosulf�nico (2,95 g,
10 16,2 mmol) en acetona (200 ml) a temperatura ambiente yoduro de sodio (7,28 g, 19,4 mmol) y continuar agitando durante una noche. Concentrar a vacío, añadir éter diet�lico y filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un líquido amarillo pálido (3,12 g, 90%).
Preparaci�n 237
�ster tetrahidrofurano-3-�lico del ácido (R)-tolueno-4-sulf�nico
A (R)-tetrahidro-furano-3-ol (2,0 g, 22,7 mmol), trietilamina (3,8 ml, 27,3 mmol), DMAP (277 mg, 2,26 mmol), y óxido de plata (5,26 g, 22,7 mmol) en DCM seco (30 ml) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno, añadir en porciones con agitaci�n cloruro de p-toluenosulfonilo (4,76 g, 25,0 mmol). Calentar a temperatura ambiente durante una noche, filtrar en sales de plata, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con
20 hexano/EtOAc (7:1) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido claro (4,7 g, 85%).
Preparaci�n 238
�ster tetrahidrofurano-3-�lico del ácido (S)-tolueno-4-sulf�nico
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 237, usando (S)-tetrahidro-furano-3-ol, para dar el compuesto del 25 epígrafe como un líquido claro.
Preparaci�n 239
Bromhidrato de 2-(2-bromoetil)-piridina
Usar un procedimiento similar al procedimiento de bromaci�n descrito en la Preparación 186 (Etapa 2), usando 230 piridinaetanol, para dar el compuesto del epígrafe. Recristalizar en 2-propanol para dar un sólido pardo claro.
Preparaci�n 240
5-(3-Bromopropil)-3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol
�ster vin�lico del ácido 4-bromobut�rico: Añadir a ácido 4-bromobut�rico (1,0 g, 6,0 mmol) en acetato de vinilo (54 ml) añadir con agitaci�n acetato de paladio (II) (188 mg, 0,84 mmol) y continuar agitando durante una noche a temperatura ambiente. Filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio bruto deseado.
5-(3-Bromopropil)-3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 178, usando éster vin�lico del ácido 4-bromobut�rico, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 241
1-Bromometil-2-fluoro-4-fenoxibenceno
2-(4-Bromo-2-fluoro-benciloxi)-tetrahidro-pirano: Mezclar en atmósfera de nitrógeno 4-bromo-2-fluorobencil alcohol, (4,1 g, 20 mmol), dihidropirano (2 g, 24 mmol), ácido p-toluenosulf�nico monohidrato (100 mg, 0,52 mmol), y DCM anhidro (70 ml). Agitar durante 16 h a temperatura ambiente. Diluir con DCM, lavar secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado después con salmuera. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite transparente (4,36 g, 75%). EM (EN+) m/z: 312 (M+Na)+.
2-(2-Fluoro-4-fenoxi-benciloxi)-tetrahidro-pirano: Mezclar en atmósfera de argón 2-(4-bromo-2-fluorobenciloxi)tetrahidropirano (2,9 g, 10 mmol), fenol (1,9 g, 20 mmol), 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona (184,3 mg, 1,0 mmol), carbonato de cesio (6,5 g, 20 mmol) y NMP anhidra (20 ml). Desgasificar el matraz y llenar con argón. Añadir cloruro de cobre (I) (495 mg, 5 mmol) rápidamente. Desgasificar el matraz tres veces llenar después con argón. Calentar a 120 �C durante 3 h. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir con EtOAc y filtrar. Concentrar a vacío y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice para obtener el intermedio deseado (2,05 g, 68%). EM (EN+) m/z: 325 (M+Na)+.
(2-Fluoro-4-fenoxi-fenil)-metanol: Mezclar en atmósfera de nitrógeno 2-(2-fluoro-4-fenoxi-benciloxi)-tetrahidro-pirano (2,05 g, 6,8 mmol), metanol (60 ml) y ácido p-toluenosulf�nico monohidrato (260 mg, 1,35 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Diluir con EtOAc. Lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (1,41 g, 95%). EM (EN+) m/z: 201 (M-OH)+.
1-Bromometil-2-fluoro-4-fenoxi-benceno: Disolver en atmósfera de nitrógeno (2-fluoro-4-fenoxifenil)-metanol (1,41 g, 6,5 mmol) en THF anhidro (60 ml). Enfriar a 0 �C en un baño de hielo. Añadir tribromuro de fósforo (2,11 g, 7,8 mmol). Agitar en frío durante 1 h, retirar después el baño de hielo y agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Inactivar la reacción con NaHCO3 acuoso saturado. Extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Combinar las fracciones orgánicas, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1). Evaporar el disolvente para obtener el compuesto del epígrafe (1,31 g, 72%).
Preparaci�n 242
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-hidroximetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-terc-Butoxicarbonil-6-(4-carboxi-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución de 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 2,6 mmol) en metanol (15 ml) en atmósfera de nitrógeno, añadir con agitaci�n hidróxido de potasio (4,5 g, 80,3 mmol) a temperatura ambiente. Calentar a 55-60 �C durante 2 h, enfriar a temperatura ambiente, y añadir 4-bromometilbenzoato de metilo (1,2 g, 5,2 mmol). TLC después de 20 min muestra la formación del producto; sin embargo, después de 4 h a temperatura ambiente ambos TLC y CL/EM indican la hidrólisis completa del éster y del carbamato. Diluir con NH4Cl acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Disolver el material bruto en THF (10 ml), tratar con di-terc-butil-dicarbonato (2 equiv) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), y agitar durante una noche. Extraer tres veces con EtOAc, secar sobre MgSO4 anhidro y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite que se us� sin purificar [2,32 g, 50% de pureza con (Boc)2O]. EM (EN+) m/z 348 (M+H-Boc)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-hidroximetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución de 3terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxibenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,85 g, 50% de pureza, 2,06 mmol) en THF anhidro (40 ml) en atmósfera de nitrógeno, añadir con agitaci�n borano 1 M en THF (4,2 ml) a 0 �C. Calentar a temperatura ambiente y agitar 2-3 h. Inactivar mediante la adición cuidadosa de agua (3 ml), diluir con NaHCO3 acuoso saturado, extraer tres veces con éter etílico, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (5:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (485 mg, 54 %).
Preparaci�n 243
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metanosulfonilmetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metanosulfoniloximetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución agitada de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-hidroximetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (170 mg, 0,391 mmol) en DCM anhidro en atmósfera de nitrógeno, añadir cloruro de metanosulfonilo (33 μl, 0,426 mmol) y trietilamina (61 μl, 0,44 mmol) y continuar agitando durante 2 h. Diluir con agua (5 ml) y extraer tres veces con DCM. Lavar los extractos orgánicos reunidos con salmuera, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado que se us� sin purificar.
3-terc-Butoxicarbonil-6-(4-bromometil-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver la 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metanosulfoniloximetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta en acetona anhidra (3 ml), tratar con bromuro de litio anhidro (335 mg, 3,89 mmol) y continuar agitando durante una noche. Añadir agua, extraer la mezcla de reacción tres veces con éter etílico, lavar con salmuera, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado que se us� sin purificar.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metanosulfonilmetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: añadir a la 3terc-butoxicarbonil-6-(4-bromometil-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta anhidra en DMF (1 ml) en atmósfera de nitrógeno, con agitaci�n metanosulfinato de sodio (400 mg, 3,9 mmol), y continuar agitando durante 30 min a temperatura ambiente seguido de 2 h a 40 �C. Añadir agua, extraer tres veces con EtOAc, lavar con salmuera, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:1) para dar un aceite transparente que solidifica con reposo a un sólido blanco (118 mg, 61%).
Preparaci�n 244
6-(4-Bromo-3-fluorobenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 1-Bromo-4-bromometil-2-fluorobenceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 4-bromo-3fluorotolueno, para dar el intermedio deseado como un sólido blanco.
6-(4-Bromo-3-fluorobenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 1-bromo-4-bromometil-2-fluorobenceno, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
Preparaci�n 245
(�)-3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-metoxicarbonil-1-fenil-metilltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(�)-3-terc-Butoxicarbonil-6-(1-carboxi-1-fenil-metilltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,23 g, 3,2 mmol) en metanol (20 ml) en atmósfera de nitrógeno, añadir con agitaci�n hidróxido de potasio (5,36 g, 95,5 mmol) a temperatura ambiente. Calentar a 55-60 �C durante 2 h, enfriar a temperatura ambiente, y añadir metil α
15 bromofenilacetato (600 μl, 3,81 mmol). Después de 30 min, diluir con NH4Cl acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Disolver el material bruto en THF (10 ml), tratar con diterc-butil-dicarbonato (2 equiv) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), y agitar durante una noche. Extraer tres veces con EtOAc, secar sobre anhidro MgSO4 y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite que se usa sin purificación (1,1 g, 77%).
20 (�)-3-terc-Butoxicarbonil-6-(1-metoxicarbonil-1-fenil-metilltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Tratar una solución de 3-terc-butoxicarbonil-6-(1-carboxi-1-fenil-metiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina (200 mg, 0,447 mmol) en DMF anhidra (2 ml) con yoduro de metilo (317 mg, 2,237 mmol) y carbonato de potasio (310 mg, 2,237 mmol) durante 1,5 h a temperatura ambiente. Añadir agua y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar la fase orgánica sobre MgSO4 y concentrar para obtener el compuesto del epígrafe que se us� sin purificar.
25 Preparación 246
6-(3-Bromo-4-cloro-benciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
2-Bromo-4-bromometil-1-cloro-benceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 3-bromo-4clorotolueno, para dar el intermedio deseado.
30 6-(3-Bromo-4-cloro-benciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoilsulfanil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-bromo-4-bromometil-1-cloro-benceno, para dar el compuesto del epígrafe.
Preparaci�n 247
3-terc-Butoxicarbonil-6-(5-carboxi-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-metoxicarbonil-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-bromopiridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,13 g, 4,40 mmol), acetato de paladio (35 mg, 0,156 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (150 mg, 0,271 mmol) y trietilamina (1,30 ml) en metanol (10 ml) y DMF (5 ml). Desgasificar y después, calentar en un globo lleno con monóxido de carbono a 75 �C durante 10 h. Eliminar el metanol a vacío, y diluir la mezcla con agua. Extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:1) para dar el intermedio deseado como un aceite transparente (1,86 g, 91%). EM (IQPA+) m/z 463 (M+H)+, 363 (M+H-Boc)+.
3-terc-Butoxicarbonil-6-(5-carboxi-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-(5-metoxicarbonil-piridin-2-ilmetiltio)-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,86 g, 4,03 mmol) en metanol (25 ml). Añadir hidróxido de litio acuoso 1 M (12 ml) y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Eliminar el metanol a vacío, y diluir la mezcla con HCl acuoso frío 0,5 M a pH 4. Añadir salmuera y extraer tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (1,78 g, 95%). EM (IQPA+) m/z 449 (M+H)+, 349 (M+H-Boc)+.
Preparaci�n 248
6-(4-Bromo-tiofen-2-ilmetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-Bromo-5-bromometil-tiofeno: Usar el procedimiento de bromaci�n descrito en la Preparación 211 (Etapa 2), usando (3-bromotiofen-2-il)metanol (Synthesis 1983, 1, 73-75), para dar el intermedio deseado como un líquido pardo claro.
6-(4-Bromo-tiofen-2-ilmetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-bromo-5-bromometil-tiofeno, para dar el compuesto del epígrafe como una goma.
Ejemplo 315
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-isopropoxietiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,52 mmol) en metanol (5 ml) en atmósfera de nitrógeno, añadir hidróxido de potasio (0,9 g, 16,1 mmol) a temperatura ambiente. Cuando la mezcla se hace homogénea, calentar a 55-60 �C durante 2-3 h, hasta que TLC muestra la desaparición
del material de partida. Enfriar a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado, extraer tres veces con éter diet�lico, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta en THF anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y añadir con agitaci�n t-but�xido de potasio 1,0 M en THF (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, añadir 2-(2yodoetoxi)propano (223 mg, 1,04 mmol), y permitir que la reacción continúe durante una noche. Diluir con cloruro de amonio acuoso saturado, extraer la mezcla tres veces con éter diet�lico, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (12:1) para proporcionar 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-(2-isopropoxi-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite transparente (127 mg, 63 %). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 300 (M+H)+.
Ejemplo 316
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y (�)-2-(1-bromoetil)-piridina para dar, después de desprotegerlo mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 317
Succinato de (-)-7-cloro-6-(1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Separar los enanti�meros de (�)-7-cloro-6-(1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina por cromatograf�a quiral en fase normal (columna Chiralpak AD 8x30 cm, eluyendo con DMEA al 0,2% en metanol). Tomar el segundo isómero que eluye y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (100:1 a 80:20).
Usar el Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,27 g, 33%). EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+; ee = 99,4%; [α]20D -179 (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 318
Clorhidrato de (-)-7-cloro-6-(1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, excepto que la alquilaci�n se realiza a 0� C, para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con (R)-(-)-1-(2piridinil)etanol metanosulfonato éster. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 319 (M+H)+; ee = 98,6% [HPLC Quiral: columna Chiralpak AD-H 0,46x15 cm, eluyendo con 15:85 etanol/heptano].
Ejemplo 319
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-[1-(6-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 315, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y clorhidrato de (�)-2-(1-cloroetil)-6-metilpiridina para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido tostado. EM (EN+) m/z: 333 (M+H)+.
Ejemplo 320
10 Clorhidrato de 7-cloro-6-[1-(6-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, excepto que la alquilaci�n se realiza a 0� C, para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con (R)-ácido metanosulf�nico 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil éster. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5,
15 someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 333 (M+H)+; ee >97%, tR = 6,53 min. (HPLC Quiral: Chiralpak OJ 120� 4,6x250 mm, 45 �C; eluyente: isopropanol al 20% con trietilamina al 0,05% en SFC, caudal 2 ml/min, detector UV a 234 nm).
Ejemplo 321
20 Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-[1-(3-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con (�)-2-(1-bromoetil)-3-metil-piridina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al 25 Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 333 (M+H)+.
Ejemplo 322
Clorhidrato de (-)-7-cloro-6-[1-(3-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Separar los enanti�meros de (�)-7-cloro-[1-(3-metil-piridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina por cromatograf�a quiral en fase normal (columna Chiralpak AD 8x30 cm, eluyendo con 85:15 heptano:DMEA al 0,2% en etanol). Tomar el segundo isómero que eluye y purificar mediante columna cromatograf�a SCX.
Usar el Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (60 mg, 43%). EM (EN+) m/z: 333 (M+H)+; [α]20D -232� (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 323
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con (�)-2-[1-metanosulfoniloxi-(2,2,2-trifluoroetil)]-piridina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 373 (M+H)+.
15 Ejemplo 324
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(1-piridin-2-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con (�)-2-(1-bromopropil)piridina. Usar un procedimiento 20 similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 333 (M+H)+.
Ejemplo 325
Oxalato de (�)-7-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 Disolver (�)-1-piridazin-3-il-etanol (38 mg, 0,31 mmol) en cloruro de tionilo (0,14 ml) a 0 �C y agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Evaporar la mezcla, añadir tolueno y evaporar de nuevo. Tratar este residuo con el tiolato
preparado a partir de éter terc-but�lico del ácido 7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina3-carbox�lico (0,1 g, 0,25 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7 en presencia de carbonato de potasio (0,3 g, 2,25 mmol) en DMF (3 ml) a 80 �C durante 16 h.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-5 para dar el compuesto del epígrafe (38 mg, 37%). EMAR calculado para C16H19ClN3S 320,0988, encontrado 320,0970.
Ejemplo 326
Oxalato de (+)-7-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver (�)-1-piridazin-3-il-etanol (0,29 g, 2,35 mmol) en cloruro de tionilo (1,0 ml) a 0 �C y agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Evaporar la mezcla, añadir tolueno y evaporar de nuevo. Tratar este residuo con el tiolato preparado a partir de éster terc-but�lico del ácido 7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina3-carbox�lico (0,72 g, 1,88 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7 en presencia de carbonato de potasio (2,60 g, 18,8 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (7 mg, 0,02 mmol) en DMF (20 ml) a 80 �C durante 28 h. Separar los enanti�meros por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 4,6 x 150 mm 3,columna de 5 micrómetros, 1 ml/min de 90:10 a 50:50:TFA al 0,1% en agua:ACN durante 25 min. Detectar a 254 nm) para obtener 3-terc-butoxicarbonil7-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, isómero 1.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-5 para dar el compuesto del epígrafe (56 mg, 7%). HPLC tR = 3,0 min (Chiralpak AD-H 4,6x150 mm, columna de 3 micrómetros, 1,0 ml/min de 99,8:0,2 metanol/dimetiletilamina isocr�tico; detección a 225 nm); EMAR calculado para C16H19ClN3S 320,0988, encontrado 320,1001. [α]20D +160� (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 327
Clorhidrato de 7-cloro-6-(piridazin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Hacer reaccionar 3-clorometil-piridazina (preparada como se describe en el documento WO 99/54333, WO 98/49166) (1,8 g, 11,0 mmol) con 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (2,2 g, 5,7 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7 en presencia de yoduro de tetrabutilamonio (0,1 g, 0,27 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un polvo tostado (1,9 g, 98 %): EMAR calculado para C15H16ClN3S 306,0832, encontrado 306,0829.
Ejemplo 328
Clorhidrato de 7-cloro-6-(6-cloro-piridazin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-bromometil-6-cloropiridazina para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6cloro-piridazin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 340 (M+H)+.
Ejemplo 329
Clorhidrato de 7-cloro-6-[6-(2,2-dimetilpropoxi)-piridazin-3-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución agitada de alcohol neopent�lico (105 mg, 1,19 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente añadir
10 hidruro de sodio (31 mg, 95%, 1,19 mmol) y continuar agitando durante 3 h a temperatura ambiente. Añadir una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6-cloro-piridazin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (315 mg, 0,59 mmol) en THF (1 ml) y continuar agitando durante una noche a temperatura ambiente y después a 60 �C durante 1 h. Diluir con agua, extraer la mezcla de reacción tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (6:1) para dar 3-terc
15 butoxicarbonil-7-cloro-6-[6-(2,2-dimetil-propoxi)-piridazin-3-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite transparente (81 mg, 28%). EM (IQPA+) m/z: 492 (M+H)+, 392 (M+H-Boc)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco. EM (IQPA+) m/z: 392 (M+H)+, m/z: 322 (M+H-C5H11)+.
Ejemplo 330
20 Clorhidrato de 7-cloro-6-(tiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina (108 mg, 0,281 mmol) en metanol (3 ml), añadir gránulos de hidróxido de potasio (504 mg, 9,0 mmol) y calentar la mezcla 2 h a 50 �C. Enfriar 25 la reacción a temperatura ambiente, añadir 2-clorometiltiofeno (186 μl, 1,406 mmol), y continuar agitando durante 30 min. Diluir con EtOAc y agua. Separar las fases y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (19:1) para
dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (36 mg, 31%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(tiofen-2ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina para dar, después de tratamiento básico y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 310 (M+H)+.
Ejemplo 331
Trifluoroacetato de (�)-7-cloro-6-(3-cianotiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio
10 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y (�)-2-(1-cloroetil)-3-cianotiofeno para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 349 (M+H)+.
Ejemplo 332
Clorhidrato de 7-cloro-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,521 mmol) en metanol (3,3 ml) en atmósfera de nitrógeno añadir hidróxido de potasio (0,9 g, 16,1 mmol) a temperatura ambiente. Cuando la mezcla se hace homogénea, calentar a 55-60 �C durante 2-3 h, hasta que TLC muestra la desaparición 20 del material de partida. Enfriar a temperatura ambiente, añadir 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (82 mg, 0,62 mmol) y continuar agitando durante 30 min. Añadir cloruro de amonio acuoso saturado, extraer la mezcla tres veces con éter diet�lico, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Tratar una solución del material bruto obtenido de esta manera en DCM (2 ml) con cloruro de hidrógeno 2 M en éter (exceso) y continuar agitando hasta que TLC muestra el consumo del material de partida. Concentrar a vacío, purificar mediante TLC preparativa eluyendo con 19:1 25 DCM/amoniaco saturado en metanol, y convertir en el clorhidrato siguiendo un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 309 (M+H)+.
Ejemplo 333
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
30 Obtener la base libre del compuesto del epígrafe como producto minoritario del Ejemplo 332, eluyendo después de la TLC preparativa con 19:1 DCM/amoniaco saturado en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento
General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 343 (M+H)+.
Ejemplo 334
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-metiltiazol-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 332, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-clorometil-2-metiltiazol clorhidrato para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 325 (M+H)+.
Ejemplo 335
10 Clorhidrato de 6-(4-bromotiofen-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 6-(4-bromotiofen-2-ilmetiltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 390 (M+H)+.
15 Ejemplo 336
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-cianotiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Desgasificar una solución agitada de 6-(4-bromotiofen-2-ilmetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (183 mg, 0,37 mmol), cianuro de cinc (50 mg, 0,42 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (30 20 mg, 0,026 mmol) en DMF seca. Purgar con nitrógeno seco, y calentar a 120 �C durante 6 h. Diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre anhidro MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-cianotiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (85 mg, 52%). EM (IQPA+) m/z: 335 (M+H-Boc)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM
25 (IQPA+) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 337
Clorhidrato de 7-cloro-6-([1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-clorometil-1,2,4-oxadiazol para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 296 (M+H)+.
Los Ejemplos 338-343 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 337 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el 5-clorometil-1,2,4-oxadiazol o 4-clorometil-tiazol sustituido de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
SR Compuesto EM (EN+) m/z
338
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 310 (M+H)+
339
Clorhidrato de 6-(3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 352 (M+H)+
340
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-propil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 338 (M+H)+
341
Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-(4-cloro-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 406 (M+H)+
(continuación)
Ej.
SR Compuesto EM (EN+) m/z
342
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol5-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 373 (M+H)+
343
Clorhidrato de 7-cloro-6-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol4-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 455 (M+H)+
Ejemplo 344
Clorhidrato de 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 7, hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilaminocarboniltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (8 g, 20,8 mmol) con clorhidrato de cloruro de 2picolilo (3,41 g, 20,8 mmol). Diluir la mezcla de reacción con éter diet�lico y filtrar el precipitado. Concentrar el filtrado a vacío, disolver el residuo en éter diet�lico (100 ml) y añadir HCl acuoso 1 N (100 ml). Agitar la mezcla durante 16 h
10 a temperatura ambiente. Separar, lavar la fase acuosa con éter diet�lico, ajustar el pH de la fase acuosa a 12 con hidróxido de sodio y extraer con éter diet�lico. Secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar el Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,91 g, 78%). EM (EN+) m/z: 305 (M+H)+.
Ejemplo 345
15 Succinato de 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1 equiv.) en metanol (0,1-0,4 M) y añadir hidróxido de potasio (8-20 equiv.). Agitar a 60 �C durante 4-24 h. Enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo, añadir clorhidrato de cloruro de picolilo (1-3 equiv.) y agitar la mezcla a temperatura 20 ambiente durante 16-24 h. Añadir un volumen de tolueno aproximadamente igual al volumen de la mezcla de reacción y concentrar la mezcla resultante a aproximadamente ½ del volumen total resultante y repetir este proceso
una vez más. Añadir agua hasta que se disuelven todos los sólidos y separar las fases. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y filtrar. Calentar la solución (que contiene aproximadamente 0,25-0,40 M de base libre del compuesto del epígrafe) a 50-75 �C y después sembrar opcionalmente con los cristales formados anteriormente del compuesto del epígrafe. Añadir ácido succ�nico (1-1,3 equivalentes) en alcohol isoprop�lico (solución 0,25-0,40 M) a la solución durante 5-45 min. Enfriar la solución a 20-25 �C durante 1-3 h y filtrar, enjuagando con una solución de tolueno/alcohol isoprop�lico (1:1). Secar el sólido resultante a vacío a 50-70 �C/5 Torr para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, p.f. 159-160 �C. Análisis calculado para C20H23ClN2O4S: C, 56,80; H, 5,48; N, 6,62. Encontrado: C, 56,56; H, 5,41; N, 6,57.
Ejemplo 346
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-(piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Obtener como producto minoritario de la reacción de la mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina con bromhidrato de 2-bromometilpiridina, usando un procedimiento similar al Procedimiento General 7. Tratar una solución de la mezcla bruta en DCM con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (exceso) durante una noche. Concentrar a vacío y purificar mediante TLC preparativa eluyendo con 19:1 DCM/amoniaco saturado en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 339 (M+H)+.
Ejemplo 347
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una mezcla de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-tercbutoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina (102 mg, 0,267 mmol) en metanol (2 ml), añadir gránulos de hidróxido de potasio (450 mg, 8,02 mmol) y calentar la mezcla 3 h a 60 �C. Enfriar a temperatura ambiente, añadir solución acuosa saturada de cloruro de amonio, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Disolver el tiofenol bruto obtenido de esta manera en DCM seco (2 ml) en atmósfera de nitrógeno, y añadir DBU (80 μl, 0,54 mmol) y 2-fluorobromuro de bencilo (65 μl, 0,54 mmol) con agitaci�n. Agitar durante una noche a temperatura ambiente, diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (31 mg, 25%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 322 (M+H)+.
Ejemplo 348
Clorhidrato de 7-cloro-6-(piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 347, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 305 (M+H)+.
Ejemplo 349
Succinato de 7-cloro-6-(5-fluoropiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (527 mg, 1,4
10 mmol) e hidróxido de potasio (1,1 g, 20,5 mmol) en metanol (10 ml) y calentar la solución a reflujo durante 2 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y eliminar el disolvente a vacío. Suspender el residuo con EtOAc (50 ml), y lavar la suspensión con NH4Cl saturado. Recoger y secar la fase orgánica sobre Na2SO4, eliminar el disolvente a presión reducida para obtener el tiofenol intermedio como un aceite. Disolver el aceite en DMSO (10 ml), añadir trietilamina (1,1 ml, 8,2 mmol) y 5-fluoro-piridin-2-ilmetil éster del ácido metanosulf�nico (500 mg, 2,4
15 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 60 �C durante 1 h. Controlar la reacción por HPLC y TLC. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, añadir 1:1 hexano/EtOAc (80 ml) y lavar la fase orgánica con a 5% NaCl (3 X 30 ml). Recoger la fase orgánica, concentrar, y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-fluoro-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (519 mg, 89%). EM (EN+) m/z: 423 (M+H)+.
20 Usar el Procedimiento General 1-4 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-fluoro-piridin-2-ilmetiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (510 mg, 1,2 mmol). Purificar por cromatograf�a SCX seguida de cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10). Usar el Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (370 mg, 70%). EM (EN+) m/z: 323 (M+H)+.
Ejemplo 350
25 Clorhidrato de 7-cloro-6-(6-cloropiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y clorhidrato de 2-bromometil-6-cloropiridina para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un
30 sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 339 (M+H)+.
Los Ejemplos 351-360 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 350 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la clorometilpiridina, bromometilpiridina o clorometilquinolina sustituida de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
SR Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
351
Clorhidrato de 7-cloro-6-(6-cloro-piridin-3ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 339 (M+H)+
352
Clorhidrato de 6-(5-bromo-piridin-2-ilmetiltio)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 385 (M+H)+
353
Clorhidrato de 6-(3-bromo-piridin-2-ilmetiltio)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 385 (M+H)+
354
Clorhidrato de 6-(6-bromo-piridin-2-ilmetiltio)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 385 (M+H)+
355
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-metil-piridin-2ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 319 (M+H)+
356
Clorhidrato de 7-cloro-6-(5-ciano-piridin-2ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 330 (M+H)+
(continuación)
Ej.
SR Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
357
Clorhidrato de 7-cloro-6-(6-ciano-piridin-3ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 330 (M+H)+
358
Clorhidrato de 7-cloro-6-(6-trifluorometil-piridin-2ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 373 (M+H)+
359
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-trifluorometil-piridin-2ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 373 (M+H)+
360
Clorhidrato de 7-cloro-6-(quinolin-2-ilmetiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 355 (M+H)+
Ejemplo 361
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-metoxipiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 315, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-clorometil-3-metoxipiridina para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (71 mg). EM (IQPA+) m/z: 335 (M+H)+.
10 Ejemplo 362
Clorhidrato de 7-cloro-6-(6-metoxipiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 330, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y clorhidrato de 2-clorometil-6-metoxipiridina para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (120 mg). EM (IQPA+) m/z: 335 (M+H)+.
Ejemplo 363
Clorhidrato de 6-(5-butilpiridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 315, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,510 tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y clorhidrato de 5-butil-2-clorometilpiridina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 330 (M+H)+.
Ejemplo 364
Clorhidrato de 7-cloro-6-[5-(3-metilbutil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15 A 6-(5-bromo-piridin-2-ilmetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (219 mg, 0,452 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (18 mg, 0,022 mmol) en atmósfera de nitrógeno seco añadir con agitaci�n una solución de 3-bromuro de metilbutilcinc 0,5 M en THF (4,6 ml, 2,3 mmol). Desgasificar, purgar con nitrógeno seco, y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Diluir con EtOAc, lavar con agua, secar sobre MgSO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo
20 con hexano/EtOAc (5:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(3-metil-butil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (160 mg, 75%). EM (IQPA+) m/z: 475 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido tostado. EM (IQPA+) m/z: 375 (M+H)+.
Ejemplo 365
25 Clorhidrato de 7-cloro-6-[5-(2,2-dimetilpropil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución agitada de cloruro de neopentil magnesio 1,0 M en éter diet�lico (50 ml, 50 mmol) a -78 �C en atmósfera de nitrógeno, añadir mediante una jeringa una solución de cloruro de cinc 0,5 M en THF (100 ml, 50 mmol). Calentar gradualmente a temperatura ambiente y transferir mediante una jeringa de esta solución (25 ml, 5 ~8,33 mmol) a una solución agitada de 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-bromo-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,62 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente. Añadir aducto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (50 mg, 0,061 mmol) y calentar a 65 �C durante 6 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, lavar con agua, secar sobre anhidro MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (6:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5
10 (2,2-dimetil-propil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (69 mg, 24%). EM (IQPA+) m/z: 501 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco. EM (IQPA+) m/z: 375 (M+H)+.
Ejemplo 366
Clorhidrato de 7-cloro-6-(5-ciclohexilpiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una mezcla de 6-(5-bromopiridin-2-ilmetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (146 mg, 0,30 mmol) y aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (12 mg, 0,015 mmol) en atmósfera de nitrógeno seco añadir con agitaci�n una solución de bromuro de ciclohexilcinc 0,5 M en THF (3,0 ml, 1,5 mmol). Desgasificar, purgar con nitrógeno seco, y agitar durante una noche a 60 �C. Enfriar a
20 temperatura ambiente, diluir con EtOAc, lavar con agua, secar sobre anhidro MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (5:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5ciclohexil-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (46 mg, 32%). EM (IQPA+) m/z: 487 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 387 (M+H)+.
25 Ejemplo 367
Succinato de 7-cloro-6-(5-ciclopentilpiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 366 para hacer reaccionar 6-(5-bromo-piridin-2-ilmetiltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con una solución de bromuro de ciclopentilcinc en THF. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido tostado. EM (IQPA+) m/z: 373 (M+H)+.
Ejemplo 368
Clorhidrato de 7-cloro-6-(5-ciclohexilmetilpiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 366 para hacer reaccionar 6-(5-bromo-piridin-2-ilmetiltio)-3-terc
10 butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con bromuro de ciclohexilmetilcinc. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 401 (M+H)+.
Ejemplo 369
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-6’-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
En un tubo herméticamente cerrado, añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (3,44 mg, 0,00376 mmol) y 2,2’bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (4,98 mg, 0,00752 mmol) a una mezcla de 6-(5-bromopiridin-2-ilmetiltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (242 mg, 0,501 mmol), terc-but�xido de sodio (96 mg, 1,0 mmol), 18-corona-6 (13 mg, 0,050 mmol) y piperidina (496 μl, 5,01 mmol) en tolueno (3 ml). Lavar
20 abundantemente la mezcla con nitrógeno y calentar durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua y extraer tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,3’]bipiridinil-6’-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (179 mg, 73%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3,4,5,6
25 tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-6’-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar, después del tratamiento básico y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2, el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. EM (EN+) m/z: 388 (M+H)+.
Ejemplo 370
Clorhidrato de 7-cloro-6-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 369, usando 6-(5-bromopiridin-2-ilmetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y pirrolidina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido. EM (EN+) m/z: 374 (M+H)+.
Ejemplo 371
Clorhidrato de 6-(5-azepan-1-il-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 369, usando 6-(5-bromopiridin-2-ilmetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y homopiperidina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. 10 EM (EN+) m/z 402 (M+H)+.
Ejemplo 372
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 369, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6-cloropiridin-3-ilmetiltio)15 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y piperidina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 388 (M+H)+.
Ejemplo 373
Clorhidrato de 7-cloro-6-[5-(4-fluorofeniletinil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-bromopiridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 2,07 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (120 mg, 0,104 mmol), yoduro cuproso (20 mg, 0,105 mmol), trietilamina (2,60 ml) y 1-etinil-4-fluorobenceno (500 mg, 4,16 mmol) en DMF (8 ml). Desgasificar la mezcla, purgar 5 con nitrógeno, y calentar a 65 �C durante 3 días. Diluir la mezcla con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (50:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(4-fluorofeniletinil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como una espuma tostada (1,02 g, 95%). EM (IQPA+) m/z: 523 (M+H)+, 423 (M+H-Boc)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un
10 polvo tostado. EM (IQPA+) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 374
Clorhidrato de (Z)-7-cloro-6-{5-[2-(4-fluorofenil)vinil]-piridin-2-ilmetiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(4-fluorofeniletinil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H
15 benzo[d]azepina (1,0 g, 1,9 mmol), catalizador de Lindlar (240 mg), y quinolina (0,8 ml) en metanol (30 ml). Desgasificar, purgar con nitrógeno, y agitar en un globo de hidrógeno durante 36 h. Filtrar la mezcla y lavar el catalizador con adicional metanol. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (8:1) para dar (Z)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-piridin-2ilmetiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite transparente (630 mg, 63%). EM (IQPA+) m/z: 525
20 (M+H)+, 425 (M+H-Boc)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido. EM (IQPA+) m/z: 425 (M+H)+.
Ejemplo 375
Succinato de 7-cloro-6-[5-(2-fluoro-4-trifluorometilbencilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-carboxipiridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg,
0,67 mmol) en DMF (5,0 ml). Tratar sucesivamente con HATU (305 mg, 0,802 mmol), N,N-diisopropiletilamina (140 μl, 0,804 mmol) y 2-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina (260 mg, 1,34 mmol). Agitar durante una noche a 40� C. Diluir la mezcla con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[5-(2
5 fluoro-4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina as una espuma (409 g, 98%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar, después de someter a tratamiento básico y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 524 (M+H)+.
Ejemplo 376
10 Succinato de 7-cloro-6-[5-(2,2-dimetilpropilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 375, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-carboxi-piridin-2-ilmetiltio)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y neopentilamina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 418 (M+H)+.
15 Ejemplo 377
Succinato de 7-cloro-6-[5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 375, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-carboxi-piridin-2-ilmetiltio)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-fluorobencilamina, para dar el compuesto del epígrafe como un 20 sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 456 (M+H)+.
Ejemplo 378
Clorhidrato de 7-cloro-6-[5-(ciclohexilmetilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 375, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-carboxi-piridin-2-ilmetiltio)-75
cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y aminometilciclohexano para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 444 (M+H)+.
Ejemplo 379
Clorhidrato de 6-(5-terc-butilcarbamoil-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 375, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-(5-carboxi-piridin-2-ilmetiltio)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y terc-butilamina para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 404 (M+H)+.
Ejemplo 380
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-trifluorometoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (102 mg, 0,27 mmol) en metanol (1,7 ml) en atmósfera de nitrógeno, añadir hidróxido de potasio (0,9 g, 16,1 mmol) a temperatura ambiente. Cuando la mezcla se hace homogénea, calentar a 55-60 �C durante 2-3 h, hasta que TLC muestra la desaparición del material de partida. Enfriar a temperatura ambiente, añadir solución acuosa saturada de cloruro de amonio, extraer tres veces con éter diet�lico, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Disolver la 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta en DCM anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. Añadir con agitaci�n DBU (80 μl, 0,532 mmol) y 4-(trifluorometoxi)bromuro de bencilo (77 μl, 0,53 mmol) a temperatura ambiente y permitir que la reacción continúe durante una noche. Diluir con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, extraer tres veces con éter diet�lico, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Tratar una solución de la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-trifluorometoxi-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina bruta en DCM (2 ml) con cloruro de hidrógeno 2 M en éter (exceso) y continuar agitando hasta que TLC muestra el consumo del material de partida. Concentrar a vacío y triturar el sólido obtenido con éter/pentano (10:90). Purificar mediante TLC preparativa eluyendo con 19:1 DCM/amoniaco saturado en metanol y convertir en el clorhidrato siguiendo un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (48 mg, 43%). EM (IQPA+) m/z: 388 (M+H)+.
Los Ejemplos 381-383 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 380 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro de bencilo sustituido de forma apropiada. El Ejemplo 382 puede purificarse después de la desprotecci�n por HPLC preparativa en fase inversa [Columna: YMC ODS-AQ 120� 20x250mm [S10-20 μm], eluyente: gradiente de 95:5 a 5:95 A/B, caudal: 15 ml/min; disolvente A: agua, TFA al 0,1%, isopropanol al 1%; disolvente B: acetonitrilo, TFA al 0,05%, isopropanol al 1%]. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto EM (EN+) m/z
381
2-Cl Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-cloro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 338 (M+H)+
382
2-CN Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-ciano-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 329 (M+H)+
383
4-Ph Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-fenil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 380 (M+H)+
Ejemplo 384
Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(4-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 380 para hacer reaccionar 3-terc-butoxilcarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina con bromuro de 4-fluorobencilo. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Columna: YMC ODS-AQ 120� 20 x 250 mm [S10-20 μm], eluyente: gradiente de 95:5 a
5:95 A/B, caudal: 15 ml/min; disolvente A: agua, TFA al 0,1%, isopropanol al 1%; disolvente B: acetonitrilo, TFA al 10 0,05%, isopropanol al 1%] para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 322 (M+H)+.
Los Ejemplos 385-386 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 384 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro de bencilo sustituido de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto EM (EN+) m/z
385
4-Cl Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(4-cloro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 338 (M+H)+
386
4-CN Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(4-ciano-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 329 (M+H)+
15
Ejemplo 387
63
Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3,4-diclorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,521 mmol) en 5 metanol (3,3 ml) en atmósfera de nitrógeno añadir hidróxido de potasio (0,9 g, 16,07 mmol) a temperatura ambiente. Cuando la mezcla se hace homogénea, calentar a 55-60 �C durante 2-3 h, hasta que TLC muestra la desaparición del material de partida. Enfriar a temperatura ambiente, añadir solución acuosa saturada de cloruro de amonio, extraer tres veces con éter diet�lico, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Disolver la 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta en DCM anhidro (5 ml) en atmósfera 10 de nitrógeno. Añadir PS-DIEA (Argonaut, 3,83 mmol/g, 410 mg, 1,57 mmol) y 3,4-diclorobromuro de bencilo (100 μl, 0,586 mmol) a temperatura ambiente y permitir que la reacción continúe durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción de la resina y aclarar con DCM (2 ml), metanol (2 ml), DCM (2 ml), y metanol (2 ml). Concentrar a vacío. Tratar una solución de la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3,4-dicloro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta en DCM (2 ml) con cloruro de hidrógeno 2 M en éter (exceso) y continuar agitando hasta que TLC muestra el
15 consumo del material de partida. Concentrar a vacío y triturar el sólido obtenido con éter:pentano (10:90). Purificar por HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; Disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM, Disolvente B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (97 mg, 38%). EM (IQPA+) m/z: 374 (M+H)+.
Los Ejemplos 388-393 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 387 usando 3-terc
20 butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro de bencilo sustituido de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
388
3-Cl Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3-cloro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 338 (M+H)+
389
3-F Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 322 (M+H)+
390
3,4-diF Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3,4-difluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 340 (M+H)+
391
3,5-diF Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3,5-difluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 340 (M+H)+
392
3,4,5triF Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3,4,5-trifluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 358 (M+H)+
393
3-OCF3 Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3-trifluorometoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 388 (M+H)+
Ejemplo 394
Trifluoroacetato de 7,9-dicloro-6-(3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Obtener como producto minoritario de la reacción de la mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina con 3-fluorobromuro de bencilo, usando un procedimiento similar al del Ejemplo
387. Desproteger y aislar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco después de HPLC preparativa en fase inversa. EM (EN+) m/z: 356 (M+H)+.
Ejemplo 395
Trifluoroacetato de 7,9-dicloro-6-(3,4,5-trifluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Obtener como producto minoritario de la reacción de la mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina con 3,4,5-trifluorobromuro de bencilo, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 387. Desproteger y aislar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco después de HPLC preparativa
15 en fase inversa. EM (IQPA+) m/z: 392 (M+H)+.
Ejemplo 396
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-nitro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387, usando 3-terc-butoxilcarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5
20 tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina y 2-nitrobromuro de bencilo para dar, después de la cromatograf�a eluyendo con hexano/EtOAc (10:1) y la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un polvo blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 349 (M+H)+.
Los Ejemplos 397-399 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 396 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro de bencilo sustituido
25 de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
397
2-OCF3 Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-trifluorometoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 388 (M+H)+
398
3-OPh Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-fenoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 396 (M+H)+
399
3,5-diCF3 Clorhidrato de 7-cloro-6-(3,5-bistrifluorometilbenciltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 440 (M+H)+
Ejemplo 400
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-(3,5-bis-trifluorometilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2148393)
Obtener como producto minoritario de la reacción de la mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina con 3,5-bis-trifluorometilbromuro de bencilo, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 396. Desproteger la mezcla bruta y purificar por HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra
10 Prep RP18 19x250mm; disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM; disolvente B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 474 (M+H)+.
Ejemplo 401
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2,6-difluorobenciltio-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 330, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2,6-difluorobromuro de bencilo para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 402
20 Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-trifluorometilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 347 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 2-trifluorometilbromuro de bencilo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido tostado ceroso. EM (IQPA+) m/z: 372 (M+H)+.
Ejemplo 403
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio
10 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-(bromometil)benzoato de metilo para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 362 (M+H)+.
Ejemplo 404
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 347 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con metil 3-(bromometil)benzoato. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe. EM (IQPA+) m/z: 362 (M+H)+.
20 Ejemplo 405
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 347, usando la mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6
dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina con metil 2-(bromometil)benzoato. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 y purificar por HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM, disolvente B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 362 (M+H)+.
Ejemplo 406
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-(2-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Obtener la base libre del compuesto del epígrafe como producto minoritario del Ejemplo 405, después de HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM; disolvente B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 396 (M+H)+.
Ejemplo 407
15 Clorhidrato de 6-(4-benzoilbenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 380 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 4-(bromometil)benzofenona. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; Disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10
20 mM, Disolvente B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 408
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (577 mg, 1,5 mmol) y 1-(4-bromometilfenoxi)-3,3dimetilbutan-2-ona (556 mg, 1,95 mmol) para dar, después de la cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:5), 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite incoloro (669 mg, 86%). EM (EN+) m/z: 518 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(3,3dimetil-2-oxo-butoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (669 mg, 1,29 mmol). Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (92:8) para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (349 mg, 64%). EM (EN+) m/z: 418 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 409
Succinato de 7-cloro-6-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 408, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 1-(4-bromometil-3-clorofenoxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona para dar el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z: 452 (M+H)+.
Ejemplo 410
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-metanosulfonilmetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4metanosulfonilmetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 396 (M+H)+.
Ejemplo 411
20 Clorhidrato de 7-cloro-6-(5-cloro-tiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno para dar, después de la formación del clorhidrato mediante el Procedimiento General 2-2, el compuesto del epígrafe como un sólido pardo. EM (IQPA+) m/z: 344
25 (M+H)+.
Ejemplo 412
Clorhidrato de 7-cloro-6-(piridin-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-bromometilpiridina bromhidrato para dar, después de la formación del clorhidrato mediante el Procedimiento General 2-2, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 305 (M+H)+.
Ejemplo 413
Clorhidrato de 7-cloro-6-(6-metil-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-clorometil-6-metilpiridina para dar, después de la cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) y la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 414
15 Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-fluoro-4-(3-metilbutil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A 6-(4-bromo-3-fluorobenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,210 mg, 0,42 mmol) y aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) diclorometano (17 mg, 0,021 mmol) añadir 3bromuro de metilbutilcinc 0,5 M en THF (4,2 ml, 2,10 mmol). Desgasificar, purgar con nitrógeno seco, y agitar
20 durante una noche a 80 �C. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, lavar con agua, secar sobre anhidro MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-fluoro-4-(3-metilbutil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (85 mg, 42%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 392 (M+H)+.
25 Ejemplo 415
Succinato de 7-cloro-6-(4-ciclohexilmetil-3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 414 para hacer reaccionar 6-(4-bromo-3-fluorobenciltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con bromuro de (ciclohexil)metilcinc. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 418 (M+H)+.
Ejemplo 416
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-ciclohexil-3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 414, usando 6-(4-bromo-3-fluorobenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro
10 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y bromuro de ciclohexilcinc. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 404 (M+H)+.
Ejemplo 417
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2,5’-difluoro-2’-metoxibifenil-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Desgasificar una mezcla agitada de 6-(4-bromo-3-fluorobenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (212 mg, 0,424 mmol), ácido 5-fluoro-2-metoxibenceno bor�nico (108 mg, 0,636 mmol), carbonato de potasio (292 mg, 2,12 mmol), trifenilfosfina (11 mg, 0,0424 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (15 mg, 0,0212 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml). Purgar con nitrógeno seco y calentar a 100 �C durante 5 h.
20 Enfriar a temperatura ambiente, añadir agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/ EtOAc (9:1) para dar 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-(2,5’-difluoro-2’-metoxi-bifenil-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (216 mg, 93%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como una espuma amarilla. EM (EN+) m/z: 446 (M+H)+.
25 Ejemplo 418
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2’-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 417, usando ácido 2-clorofenilbor�nico para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 432 (M+H)+.
Ejemplo 419
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-piperidin-1-il-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
En un tubo herméticamente cerrado, añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio (13 mg, 0,014 mmol) y 2,2’
10 bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (19 mg, 0,029 mmol) a una mezcla de 6-(4-bromo-3-fluorobenciltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (957 mg, 1,91 mmol), terc-but�xido de sodio (367 mg, 3,83 mmol), 18-corona-6 (50 mg, 0,191 mmol) y piperidina (944 μl, 9,57 mmol) en tolueno (10 ml). Lavar abundantemente la mezcla con nitrógeno y calentar durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua y extraer tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a
15 sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-fluoro-4-piperidin-1il-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (511 mg, 33%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 405 (M+H)+.
Ejemplo 420
20 Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-pirrolidin-1-il-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 419 para hacer reaccionar 6-(4-bromo-3-fluorobenciltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con pirrolidina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 391 (M+H)+.
25 Ejemplo 421
Clorhidrato de 6-(4-azepan-1-il-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 419 para hacer reaccionar 6-(4-bromo-3-fluorobenciltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con homopiperidina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 422
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-cloro-3-pirrolidin-1-il-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 419, usando 6-(3-bromo-4-cloro-benciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y pirrolidina para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento 10 similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 407 (M+H)+.
Ejemplo 423
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-ciclohexilmetoxibenciltio)-3-terc-butoxicarbonil- -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio15 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-(clorometil)fenil acetato para dar 6-(4-acetoxibenciltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blanco.
A 6-(4-acetoxibenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (532 mg, 1,15 mmol) en metanol (8 ml) a temperatura ambiente añadir con agitaci�n una solución de carbonato de potasio (796 mg, 5,77 mmol) en agua (4 ml) y agitar la mezcla durante 2 h. Diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre 20 Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. A una porción del fenol bruto obtenido de esta manera (204 mg, 0,487 mmol) en THF (5 ml), añadir con agitaci�n azodicarboxilato de diisopropilo (216 μl, 1,71 mmol) seguido de trifenilfosfina (306 mg, 1,17 mmol) y ciclohexilmetanol (619 mg, 5,42 mmol). Calentar a 60 �C durante 3 h, enfriar a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-ciclohexilmetoxi-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un
25 aceite incoloro (176 mg, 70%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 416 (M+H)+.
Ejemplo 424
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-cicloheptiloxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 423 para hacer reaccionar 6-(4-acetoxibenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-75 cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con cicloheptanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 416 (M+H)+.
Ejemplo 425
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 1-bromometil-4-(2,2-dimetilpropoxi)-benceno. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 390 (M+H)+.
Ejemplo 426
15 Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-metanosulfonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 1-bromometil-2-metanosulfonil-benceno para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe y como un sólido blanco. EM
20 (IQPA+) m/z: 382 (M+H)+.
Ejemplo 427
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-metanosulfonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 380, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-metilsulfonilbromuro de bencilo para dar, después de la formación del clorhidrato mediante el Procedimiento General 2-2, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 382 (M+H)+.
Ejemplo 428
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfinil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
10 A 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (723 mg, 1,88 mmol) en metanol (10 ml) añadir gránulos de hidróxido de potasio (3,34 g, 60,2 mmol) y agitar la mezcla a 50 �C durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío para dar la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina bruta. Disolver el compuesto en DMF (5 ml), añadir carbonato de cesio (920 mg, 2,82 mmol) y
15 1-bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometil-propano-1-sulfinil)-benceno (824 mg, 2,071 mmol) y agitar 2 h a temperatura ambiente. Diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometil-propano-1-sulfinil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite amarillo (986 mg, 83%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1
20 4 para dar el compuesto del epígrafe como una espuma blanca. EM (EN+) m/z: 530 (M+H)+.
Los Ejemplos 429-432 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 428 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con el bromuro de bencilo sustituido de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
SO2R Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
429
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 438 (M+H)+
(continuación)
Ej.
SO2R Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
430
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2trifluorometilpropano-1-sulfonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 546 (M+H)+
431
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)benciltio]-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina 512 (M+H)+
432
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-ciclohexilmetanosulfonil-benciltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 464 (M+H)+
Ejemplo 433
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,4-difluoro-fenilmetanosulfonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 428 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 1-(4-bromometil-bencenosulfonilmetil)-2,4-difluorobenceno. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM
10 (EN+) m/z: 494 (M+H)+.
Ejemplo 434
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropiltio)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
15 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 428 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 1-bromometil-4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropiltio)-benceno. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 514 (M+H)+.
Ejemplo 435
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetilbutiril)-benciltio]-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 428 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 1-(4-bromometilfenil)-3,3-dimetilbutan-1-ona. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 402 (M+H)+.
Ejemplo 436
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-[1-(2-cianofenil)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y (�)-2-(1-bromoetil)benzonitrilo para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 343 (M+H)+.
15 Ejemplo 437
Clorhidrato de (-)-7-cloro-6-[1-(2-cianofenil)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver succinato de (�)-7-cloro-6-[1-(2-cianofenil)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (326 mg, 1,0 mmol) en DCM (5 ml) y piridina (0,4 ml, 5 mmol). Añadir di-terc-butil-dicarbonato (270 mg, 1,2 mmol) y agitar la mezcla 20 durante 16 h a temperatura ambiente. Lavar la mezcla con NaOH acuoso 5 N y NaHCO3 acuoso saturado sucesivamente. Recoger la fase orgánica y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para obtener (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(2-cianofenil)-etiltio]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (393 mg, 93%). Separar los enanti�meros de (�) 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro6-[1-(2-cianofenil)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina por cromatograf�a quiral en fase normal (columna
25 Chiralpak AD 8x30 cm, eluyendo con heptano/isopropilamina, 95:5).
Tomar el segundo isómero que eluye y desproteger usando el Procedimiento General 1-5. Purificar con cromatograf�a SCX. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para obtener el compuesto del epígrafe (125 mg, 37%). EM (EN+) m/z: 343 (M+H)+. [α]20D -112� (c 0,5, CH3OH).
Ejemplos 438 y 439
Clorhidrato de 6-[4-(2-butil-2H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y clorhidrato de 6[4-(1-butil-1H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Bromuro de 4-acetilbencilo: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 184, usando 4-metilacetofenona, para dar el intermedio deseado como un sólido blanco.
6-(4-Acetilbenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 380, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina y bromuro de 4-acetilbencilo para dar, después de la cromatograf�a eluyendo con hexano/EtOAc (15:1), el intermedio deseado como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z 346 (M+H-Boc)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(3-dimetilaminoacriloil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar una solución de 6-(4-acetilbenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 2,2 mmol) en tolueno (10 ml) a 110 �C durante una noche en presencia de terc-butoxi-bis(dimetilamino)-metano (1,0 ml, 4,84 mmol). Concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite oscuro (1,2 g, 100%). EM (IQPA+) m/z 401 (M+H-Boc)+.
Clorhidrato de 6-[4-(1-butil-1H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una mezcla agitada de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(3-dimetilaminoacriloil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (240 mg, 0,475 mmol), oxalato de butilhidrazina (102 mg, 0,574 mmol), carbonato de sodio (55 mg, 0,444 mmol) en agua (8 ml) y metanol (10 ml) añadir ácido acético (aprox. 3-6 gotas) a pH 5. Calentar durante una noche a 70 �C. Concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1) para dar una mezcla de los intermedios deseados, 3-terc-butoxicarbonil-6-[4-(2-butil-2H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (65 mg, 32%), EM (IQPA+) m/z: 426 (M+H-Boc)+ y 3-terc-butoxicarbonil-6-[4-(1-butil1H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 50%), EM (IQPA+) m/z: 426 (M+H-Boc)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-[4-(2-butil-2H-pirazol-3il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar 6-[4-(2-butil-2H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (Ejemplo 438) como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 426 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-[4-(1-butil-1H-pirazol-3il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar 6-[4-(1-butil-1H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (Ejemplo 439) como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo 440
Clorhidrato de 6-(4-terc-butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-fluoro-4-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina: Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 428, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y metil 4-bromometil-2-fluorobenzoato, para dar el intermedio deseado como un
5 sólido blanco.
3-terc-Butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar una solución agitada de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-fluoro-4-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (3,56 g, 7,44 mmol) en THF (50 ml) y agua (40 ml) durante una noche a 65 �C en presencia de hidróxido de potasio (8,30 g, 148,77 mmol). Enfriar la mezcla a 0 �C, añadir lentamente una solución 1 N de ácido
10 clorhídrico hasta pH 5. Extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un sólido blanco (3,5 g, 99%).
Clorhidrato de 6-(4-terc-butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución de 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 2,36 mmol) en DMF (7 ml), añadir terc-butilamina (12,05 g, 165,2 mmol), EDC (1,81 g, 9,44 mmol) y HOBt (1,44 g, 15 10,62 mmol) y agitar en un tubo herméticamente cerrado a 70 �C durante una noche. Diluir con EtOAc, lavar con agua, secar sobre anhidro MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-terc-butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite transparente. EM (IQPA+) m/z: 421 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco. EM (IQPA+) m/z:
20 421 (M+H)+.
Los Ejemplos 441-447 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 440 haciendo reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con la amina apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
N-R R’ Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
441
N-(n-Pr) H Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-n-propilcarbamoilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 407 (M+H)+
442
N-(i-Bu) H Clorhidrato de 6-(4-iso-butilcarbamoil-3-fluoro-benciltio)7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 421 (M+H)+
(continuación)
Ej.
N-R R’ Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
443
N-(n-Pr) n-Pr Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-dipropilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 449 (M+H)+
444
H Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-fluoro-4-(4-fluorobencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 473 (M+H)+
445
H Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-ciclohexilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 447 (M+H)+
446
Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-fluoro-4-(2-isobutil-pirrolidina-1-carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 475 (M+H)+
447
Clorhidrato de 7-cloro-6-{3-fluoro-4-[3-(4-fluoro-fenil)pirrolidina-1-carbonil]-benciltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 513 (M+H)+
Ejemplo 448
Clorhidrato de (S)-(+)-6-(4-sec-butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-clorocarbonil-3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución de 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,95 g, 4,21 mmol) en DCM (20 ml) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno, añadir tres gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,06 g, 8,41 mmol). Agitar durante 2 h y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,93
10 g, 95%).
(S)-3-terc-Butoxicarbonil-6-(4-sec-butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-clorocarbonil-3-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (415 mg, 0,860 mmol) en DCM (10 ml), añadir (S)-(+)-sec-butilamina (1,0 g, 13,7 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Concentrar a vacío y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo
15 con hexano/EtOAc (4:1) para dar el intermedio deseado como un aceite pálido (352 mg, 79%). EM (IQPA+) m/z: 421 (M+H-Boc)+.
Clorhidrato de (S)- (+)-6-(4-sec-Butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando (+)-3-terc-butoxicarbonil-6-(4-sec-butilcarbamoil-3fluoro-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
20 pálido. EM (IQPA+) m/z: 421 (M+H)+. [α]20D +8,7� (c 0,5, CH3OH).
Los Ejemplos 449-454 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 448 haciendo reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con la amina apropiada. La rotación óptica y los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto [ ]20 D (c, disolvente EM (EN+) m/z
449
Clorhidrato de (R)-(-)-6-(4-sec-butilcarbamoil3-fluoro-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina -7,0� (c 0,5, CH3OH). 421 (M+H)+
450
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(2-clorobencilcarbamoil)-3-fluoro-benciltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina - 489 (M+H)+
451
3-Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-fluoro-4-(2trifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina - 523 (M+H)+
452
Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-fluoro-4-(2-fluoro4-trifluorometil-bencil-carbamoil)-benciltio]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina - 541 (M+H)+
453
Clorhidrato de (S)-(-)-7-cloro-6-{3-fluoro-4-[1(4-fluoro-fenil)-etil-carbamoil]-benciltio}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina -25,8� (c 0,5, CH3OH) 487 (M+H)+
454
Clorhidrato de (R)-(+)-7-Cloro-6-{3-fluoro-4[1-(4-fluoro-fenil)-etil-carbamoil]-benciltio}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina +24,9� (c 0,5, CH3OH) 487 (M+H)+
Ejemplo 455
Succinato de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-isobutilcarbamoil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 448 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con isobutilamina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 403 (M+H)+.
Ejemplo 456
Succinato de 7-cloro-6-(4-ciclohexilcarbamoilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6
10 dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 4-clorometil-N-ciclohexilbenzamida. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 429 (M+H)+.
Los Ejemplos 457-465 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 456 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el cloruro de bencilo sustituido
15 de forma apropiada. La rotación óptica y los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto [ ]20 D (c, disolvente) EM (EN+ o IQPA+)
457
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-fluoro-4trifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina - 523 (M+H)+
458
Succinato de [4-(3,5-bis-trifluorometilbencilcarbamoil)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina - 573 (M+H)+
(continuación)
Ej.
NH-R Compuesto [ ]20 D (c, disolvente) EM (EN+ o IQPA+)
459
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4-fluoro-2trifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina - 523 (M+H)+
460
Succinato de (S)-(+)-7-Cloro-6-[4-(1ciclohexil-etilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina +11,2� (c 0,5, CH3OH) 457 (M+H)+
461
Succinato de (R)-(-)-7-cloro-6-[4-(1ciclohexil-etilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina -11,3� (c 0,5, CH3OH) 457 (M+H)+
462
Succinato de (R)-(+)-7-cloro-6-{4-[1-(4fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina +2,2� (c 0,5, CH3OH) 469 (M+H)+
463
Succinato de (S)-(-)-7-cloro-6-{4-[1-(4fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina -1,6� (c 0,5, CH3OH) 469 (M+H)+
464
Succinato de (R)-(-)-7-cloro-6-{4-[1-(4cloro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio}-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina -5,8� (c 0,5, CH3OH) 485 (M+H)+
465
Succinato de (S)-(+)-7-cloro-6-{4-[1-(4cloro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio}-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina +5,5� (c 0,5, CH3OH) 485 (M+H)+
Ejemplo 466
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 456, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-clorometil-N-(2,2-dimetil-propil)-benzamida para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 417 (M+H)+.
Los Ejemplos 467-471 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 466 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el cloruro de bencilo sustituido de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se incluyen en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto EM (EN+) m/z
467
Clorhidrato de 6-(4-terc-butilcarbamoil-benciltio)-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 403 (M+H)+
468
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(ciclohexilmetil-carbamoil)benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 443 (M+H)+
469
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(4-trifluorometilbencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 505 (M+H)+
470
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(3,4-difluoro-bencilcarbamoil)benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 473 (M+H)+
471
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(2,3,4-trifluorobencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 491 (M+H)+
Ejemplo 472
10 Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(1-metoxicarbonil-1-fenil-metilltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1metoxicarbonil-1-fenil-metilltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 362 (M+H)+.
15 Ejemplo 473
30 Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(2-hidroxi-1-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución agitada de (�)-3-terc-butoxicarbonil-6-(1-carboxi-1-fenil-metilltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (220 mg, 0,447 mmol) en THF (10 ml) a 0� C, añadir una solución de borano 1 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol). Continuar agitando durante 2 h a 0� C y después durante una noche a temperatura ambiente. Inactivar mediante la adición lenta de metanol, agitar 1 h a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Añadir cloruro de amonio acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con 19:1 DCM/amoniaco saturado en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 334 (M+H)+.
Ejemplo 474
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-metoxicarbonilmetiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Obtener como producto minoritario de la reacción de la mezcla 4:1 de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-terc-butoxicarbonil-7,9-dicloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina con bromoacetato de metilo, usando un procedimiento similar al del Ejemplo 347. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 320 (M+H)+.
Ejemplo 475
Succinato de 6-(4-benciloxibenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (706 mg, 1,84 mmol) en metanol (20 ml). Añadir hidróxido de potasio (3,5 g, 55 mmol) y calentar la mezcla a reflujo durante 3h. Enfriar a temperatura ambiente. Verter la reacción en solución acuosa saturada NH4Cl. Extraer tres veces con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para obtener 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (602 mg, 100%). Disolver 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (282 mg, 0,9 mmol) en acetona (30 ml). Añadir cloruro de 4-benciloxibencilo (251 mg, 1,08 mmol), carbonato de potasio (en polvo) (373 mg, 2,7 mmol) y yoduro de potasio (en polvo) (15 mg, 0,1 mmol) y calentar a reflujo durante 16 h. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, diluir con acetona, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 17:3) para dar 6-(4-benciloxibenciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (309 mg, 67%). EM (EN+) m/z: 510 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para obtener la base libre del compuesto del epígrafe (230 mg, 92%). EM (EN+) m/z: 410 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 476
Succinato de 7-cloro-6-[(2-fluoro-4-fenoxi)benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 475, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 1-bromometil-2-fluoro-4-fenoxibenceno para proporcionar, después de la cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15), 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[(2-fluoro-4fenoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (384 mg, 83%). EM (EN+) m/z: 414 (M-Boc+2H)+.
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para obtener la base libre del compuesto del epígrafe (203 mg, 65%). EM (EN+) m/z: 414 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 477
15 Clorhidrato de 7-cloro-6-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 475, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina bruta y 2-bromo-4’-fluoroacetofenona (239 mg, 1,1 mmol) para proporcionar, después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h y purificación por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con
20 hexano/EtOAc (4:1), 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (38 mg, 9%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para obtener la base libre del compuesto del epígrafe (23 mg, 78%). EM (EN+) m/z: 350 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para obtener el compuesto del
25 epígrafe.
Ejemplo 478
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-hidroxietiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 347, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,530 tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y bromoacetato de metilo para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6metoxicarbonilmetiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
A una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-metoxicarbonilmetiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (750 mg, 1,94 mmol) en THF (25 ml) a -78 �C en atmósfera de nitrógeno, añadir DIBAL 1 M en tolueno (5,0 ml, 5,0 mmol) gota a gota con agitaci�n. Calentar a -30 �C durante 1 h e inactivar cuidadosamente con agua. Extraer con EtOAc, secar sobre anhidro MgSO4, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con
5 hexano/EtOAc (4:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-hidroxi-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (651 mg, 94%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-hidroxietiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (190 mg, 0,531 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (105 mg, 67%). EM (EN+) m/z: 258 (M+H)+.
10 Ejemplo 479
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-metoxicarbonilpropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 347, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-bromobutirato de metilo para dar, después de la desprotecci�n mediante el 15 Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 314 (M+H)+.
Ejemplo 480
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-metoxicarbonil-butiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6
20 dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con metil-5-bromovalerato. Purificar mediante TLC preparativa eluyendo con 19:1 DCM/amoniaco saturado en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 328 (M+H)+.
Ejemplo 481
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-(4-metoxicarbonilbutiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Obtener la base libre del compuesto del epígrafe como producto minoritario del Ejemplo 480, eluyendo después de la TLC preparativa con 19:1 DCM/amoniaco saturado en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido. EM (IQPA+) m/z: 362 (M+H)+.
Ejemplo 482
30 Trifluoroacetato de 7-cloro-6-cianometiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con bromoacetonitrilo. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; Disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM, Disolvente
B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 253 (M+H)+.
Ejemplo 483
Trifluoroacetato de 6-cianometiltio-7,9-dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Obtener el compuesto del epígrafe como producto minoritario del Ejemplo 482, después de HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM, disolvente
B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min). EM (IQPA+) m/z: 287 (M+H)+.
Ejemplo 484
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(1-cianoetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-bromopropionitrilo para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 267 (M+H)+.
20 Ejemplo 485
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(1-cianopropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución agitada de diisopropilamida de litio 1,5 M en ciclohexano (1,37 ml, 2,05 mmol) en THF seco (5 ml) a 78 �C en atmósfera de nitrógeno seco, añadir una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-cianometiltio-2,3,4,525 tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina (600 mg, 1,70 mmol) en THF (5 ml) y continuar agitando durante 2 h. Transferir rápidamente la solución anterior mediante una c�nula a una solución de yoduro de etilo (13,2 g, 84,9 mmol) en THF (5 ml) y continuar agitando durante 1 h. Inactivar con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-cianopropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H30 benzo[d]azepina como un aceite pálido (350 mg, 68%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4
para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (EN+) m/z: 281 (M+H)+.
Ejemplo 486
Clorhidrato de 7-cloro-6-(1-ciano-1-metiletiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 A una solución agitada de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-cianometiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepina (300 mg, 0,85 mmol) en THF (5 ml) a 0 �C, añadir terc-but�xido de potasio (480 mg, 4,26 mmol) a temperatura ambiente. Después de 15 min, añadir yoduro de metilo (3,02 g, 21,31 mmol) y continuar agitando durante una noche a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H
10 benzo[d]azepina (177 mg, 55%). EM (EN+) m/z: 282 (M+H-Boc)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (EN+) m/z: 282 (M+H)+.
Ejemplo 487
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-cianobutiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 5-bromovaleronitrilo. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; Disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM, Disolvente B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 295
20 (M+H)+.
Ejemplo 488
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-(4-cianobutiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Obtener la base libre del compuesto del epígrafe como producto minoritario del Ejemplo 487, después de HPLC
25 preparativa en fase inversa (Columna: Xterra Prep RP18 19x250mm; Disolvente A: carbonato de amonio acuoso 10 mM, Disolvente B: acetonitrilo; 30-100% B durante 20 minutos; caudal 25 ml/min). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido tostado. EM (EN+) m/z: 329 (M+H)+.
Ejemplo 489
30 Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y bromhidrato de 2-(2-bromoetil)-piridina para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z 319 (M+H)+.
Ejemplo 490
Clorhidrato de 6-[3-(3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propiltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 387, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5
10 tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 5-(3-bromopropil)-3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z 380 (M+H)+.
Ejemplo 491
Clorhidrato de (-)-7-cloro-6-(tetrahidrofuran-3-iltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 332, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y tetrahidrofuran-3-il éster del ácido (S)-tolueno-4-sulf�nico para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 284 (M+H)+; [α]20D -28,0� (c 0,5, CH3OH). ee = 97,8% [HPLC Quiral: Columna:
20 YMC ODS-AQ 120� 4,6x50 mm [S-3Im]; eluyente: gradiente de 95:5 a 5:95 A/B; disolvente A: agua, HFBA al 0,01%, isopropanol al 1%; disolvente B: acetonitrilo, HFBA al 0,01% , isopropanol al 1%; caudal 2 ml/min].
Ejemplo 492
Clorhidrato de (+)-7-cloro-6-(tetrahidrofuran-3-iltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 332, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y tetrahidro-furan-3-il éster del ácido (R)-tolueno-4-sulf�nico para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (IQPA+) m/z: 284 (M+H); [α]20D +32,5� (c 0,5, CH3OH); ee = 95,7% [HPLC Quiral: Columna: YMC ODS-AQ 120� 4,6x50 mm [S-3Im]; eluyente: gradiente de 95:5 a 5:95 A/B; disolvente A: agua, HFBA al 0,01%
30 , isopropanol al 1%; disolvente B: acetonitrilo, HFBA al 0,01% , isopropanol al 1%; caudal 2 ml/min].
Ejemplo 493
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 330, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-(bromometil)tetrahidrofurano para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe en forma de cristales blancos. EM (IQPA+) m/z: 298 (M+H)+.
Ejemplo 494
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(tetrahidropiran-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 330, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,510 tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-(bromometil)tetrahidropirano para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 312 (M+H)+.
Ejemplo 495
Clorhidrato de (S)-(+)-7-cloro-6-(5-oxo-tetrahidrofuran-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando (S)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(5-oxotetrahidrofuran-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 312 (M+H)+. [α]20D +78� (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 496
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-dimetilcarbamoilpropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Tratar una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-metoxicarbonil-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (385 mg, 0,90 mmol) en dioxano/agua (1:1, 3,5 ml) con hidróxido de litio (43,0 mg, 1,01 mmol) a 80 �C durante 1,5 h. Enfriar a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, extraer tres veces con éter etílico, secar sobre MgSO4 anhidro, y concentrar a vacío. Disolver el residuo en DCM (3,5 ml) y
a�adir EDC (162 mg, 0,84 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (91,0 mg, 0,67 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,35 mmol), y dimetilamina (0,700 ml, 1,35 mmol). Agitar durante una noche a temperatura ambiente. Diluir con agua, extraer con éter etílico, secar sobre MgSO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/metanol 60:40:1 para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-dimetilcarbamoil-propiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-dimetilcarbamoil-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina en DCM (1 ml) a temperatura ambiente y añadir cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (200 μl, 0,8 mmol). Continuar agitando hasta que TLC muestra el consumo del material de partida. Concentrar a vacío, triturar el sólido obtenido con éter seco diet�lico y secar a 50� C a alto vacío durante una noche para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco higrosc�pico (45,0 mg, 57%). EM (EN+) m/z: 327 (M+H)+.
Ejemplo 497
Trifluoroacetato de 7-cloro-6-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,0 g, 5,20 mmol) en metanol (58 ml) y añadir hidróxido de potasio (9,36 g, 167 mmol). Calentar a 50 �C durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado y agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (1,62 g, 5,20 mmol). Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina bruta (1,40 g, 4,46 mmol) en DMF seca (49,8 ml) y añadir DBU (0,80 ml, 5,35 mmol) y 3bromopropil ftalimida (1,55 g, 5,80 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 3 h. Añadir cloruro de amonio acuoso saturado y agua. Extraer dos veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (6:1) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (1,64 g, 74%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(1,3dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y purificar por HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del epígrafe. EM (IQPA+) m/z 401 (M+H)+.
Ejemplo 498
Trifluoroacetato de 6-(3-benzoilaminopropiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Suspender 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (1,20 g, 2,39 mmol) en etanol (53,2 ml), añadir hidrazina (0,150 ml, 4,78 mmol) y calentar a 65 �C durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente, filtrar del precipitado, y concentrar a vacío para proporcionar la 6-(3aminopropiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (861 mg, 97%). EM (IQPA+) m/z: 371 (M+H)+.
A una solución de 6-(3-aminopropiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (46,7 mg, 0,126 mmol) en DCM seco (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, añadir trietilamina (19,3 μl, 0,139 mmol) y cloruro de benzoilo (16,1 μl, 0,139 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h. Añadir cloruro de amonio acuoso saturado y agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Disolver el residuo en DCM (0,16 ml), añadir ácido trifluoroac�tico (44,6 μl, 0,58 mmol) y agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y purificar por HPLC preparativa [Columna: YMC ODS-AQ 120� 20x250mm [S10-20 μm]; eluyente: 95:5 a 5:95 A/B; disolvente A: agua, TFA al 0,1%, isopropanol al 1%; disolvente
B: acetonitrilo, TFA al 0,05%, isopropanol al 1%; caudal 20 ml/min] para dar el compuesto del epígrafe (7,0 mg, 12%). EM (IQPA+) m/z 375 (M+H)+.
Ejemplo 499
Trifluoroacetato de 6-[3-(3-fenilureido)-propiltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 498, usando isocianato de fenilo, para dar el compuesto del epígrafe. EM (IQPA+) m/z 390 (M+H)+. 10 Ejemplo 500 Trifluoroacetato de 7-cloro-6-[3-(4-trifluorometilbenzoilamino)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución agitada de ácido 4-trifluorometilbenzoico (60,0 mg, 0,316 mmol) en DMF anhidra (1,2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, añadir EDC (63,6 mg, 0,332 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (44,8 15 mg, 0,332 mmol), 4-dimetilaminopiridina (40,5 mg, 0,332 mmol) y una solución de 6-(3-aminopropiltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (123 mg, 0,332 mmol) en DCM (2 ml). Agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Añadir agua, extraer dos veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Tratar el residuo con ácido trifluoroac�tico (0,272 ml, 0,640 mmol) en DCM (0,451 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Concentrar a vacío y purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Columna: YMC ODS-AQ 120�
20 20x250mm [S10-20Im]; eluyente: 95:5 a 5:95 A/B; disolvente A: agua, TFA al 0,1%, isopropanol al 1%; disolvente B: acetonitrilo, TFA al 0,05%, isopropanol al 1%; caudal 20 ml/min] para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (31,0 mg, 18%). EM (IQPA+) m/z 443 (M+H)+.
Ejemplo 501
Trifluoroacetato de 7-cloro-6-[3-(4-terc-butilbenzoilamino)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 500, usando 6-(3-aminopropiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y ácido 4-terc-butil benzoico para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo 502
30 Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(2-etoxicarbonilamino-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 497, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H- benzo[d]azepina y 3-bromoetil ftalimida para dar 6-(3-aminoetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. EM (EN+) m/z 357 (M+H)+.
5 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 498, usando 6-(3-aminoetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y cloroformiato de etilo para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+) m/z: 329 (M+H)+.
Ejemplo 503
10 Trifluoroacetato de 7-cloro-6-{2-[(piridin-4-carbonil)amino]-etiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 500, usando 6-(3-aminoetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y ácido isonicot�nico para dar el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z: 362 (M+H)+.
Ejemplo 504
15 Trifluoroacetato de 7-cloro-6-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 498, usando 6-(3-aminoetiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y cloruro de ciclopropanocarbonilo para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z: 325 (M+H)+.
20 Ejemplo 505
Trifluoroacetato 6-(2-bencenosulfonilamino-etiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 498, usando 6-(3-amino-etiltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y cloruro de bencenosulfonilo para dar, después de la desprotecci�n usando un 25 procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (IQPA+)
m/z: 397 (M+H)+.
Ejemplo 506
Trifluoroacetato de 7-cloro-6-(3-pirrol-1-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 497, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y N-(3-bromopropil)pirrol para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 321 (M+H)+.
Ejemplo 507
10 Clorhidrato de 7-cloro-6-[2-(2,2-dimetilpropioniloxi)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución agitada de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-hidroxietiltio)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina (85 mg, 0,238 mmol) en DCM (3 ml) a 0 �C, añadir trietilamina (331 μl, 2,381 mmol) seguido de cloruro de trimetilacetilo (147 μl, 1,190 mmol). Continuar agitando durante 15 min, diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre
15 Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-5, someter a tratamiento básico, y mediante el Procedimiento General 2-2 dar el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z 342 (M+H).
Ejemplo 508
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-ciclohexanocarboniloxi-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 507, usando cloruro de ciclohexanocarbonilo, para dar el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z 368 (M+H).
Ejemplo 509
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 Usar un procedimiento similar al de la Preparación 242, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 334 (M+H)+.
Ejemplo 510
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 242, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar, después de la desprotecci�n mediante el Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 334 (M+H)+.
Ejemplo 511
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 334 (M+H)+.
Ejemplo 512
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-metoximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A una solución agitada de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-hidroximetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (133 mg, 0,306 mmol) en DMF anhidra (2 ml) en atmósfera de nitrógeno, añadir hidruro de sodio (60% dispersi�n, 13-15 mg, 0,375 mmol) a temperatura ambiente y continuar agitando durante 30 min. Añadir yoduro de metilo (80 μl, 1,28 mmol). Después de 15 min, diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre 20 MgSO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(15:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-metoximetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite transparente, que cristaliza con reposo a un sólido blanco (87 mg, 63%), junto con el material de partida recuperado (22 mg, 17%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 348 (M+H-Boc)+.
25 Ejemplo 513
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-metoximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 512, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-hidroximetilbenciltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 348 (M+H).
Ejemplo 514
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-metoximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 512, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-hidroximetilbenciltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 10 348 (M+H).
Ejemplo 515
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-metoxietiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 512, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-hidroxi-etiltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 272 (M+H).
Ejemplo 516
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-metoxibutiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 478, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-metoxicarbonil-propiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4-hidroxibutiltio)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina. Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 512, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(4hidroxibutiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM
25 (EN+) m/z: 300 (M+H)+.
Ejemplo 517
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(2-metoxi-1-feniletiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 512, usando (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-hidroxi-1-feniletiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. EM (EN+) m/z: 348 (M+H)+.
Ejemplo 518
Clorhidrato de (-)-7-cloro-6-(2-metoxi-1-feniletiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Separar los enanti�meros de (�)-7-cloro-6-(2-metoxi-1-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina por
10 cromatograf�a quiral en fase normal (columna Chiralcel OJ 8x33 cm, eluyendo con DMEA al 0,2% en etanol/heptano, 40:60). Recoger el segundo isómero que eluye y usar el Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (76 mg, 29%). EM (EN+) m/z: 349 (M+H)+. [α]20D -176� (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 519
Clorhidrato de 6-(4-fluorobenciltio)-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-7-metil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (75 mg, 0,206 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (195 mg, 1,03 mmol) para dar, después de la cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 4:1), 3-tercbutoxicarbonil-6-(4-fluorobenciltio)-7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (59 mg, 71%). EM
20 (EN+) m/z: 302 (M+H-Boc)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-fluoro-benciltio)-7metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (55 mg, 0,137 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (42 mg, 91%). EM (EN+) m/z: 285 (M+H)+.
Ejemplo 520
25 Succinato de 7-ciano-6-(4-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-ciano-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (123 mg, 0,33 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (204 mg, 1,64 mmol), para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-ciano-6-(4-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 como un aceite incoloro (118 mg, 87%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-ciano-6-(4-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (118 mg, 0,286 mmol) para dar, después de someter a tratamiento básico, la base libre del compuesto del epígrafe (89 mg, 100%). EM (EN+) m/z 313 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (123 mg, 100%). EM (EN+) m/z 313 (M+H)+.
10 Ejemplo 521
Succinato de (�)-7-ciano-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-ciano-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (171 mg, 0,46 mmol) y bromuro de (�)-1-(4-fluorofenil)etilo
15 (377 mg, 1,85 mmol) para dar, después de la purificación por cromatograf�a sobre gel de sílice, (�)-3-tercbutoxicarbonil-7-ciano-6-[1-(4-fluorofenil)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (10,3 mg, 5,3%). EM (EN+) m/z 449 (M+Na)+, 465 (M+K)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5, usando (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-ciano-6-[1-(4fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (10,3 mg, 0,024 mmol) para dar, después de someter a
20 tratamiento básico, la base libre del compuesto del epígrafe (6,8 mg, 87%). EM (EN+) m/z 327 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (9,3 mg, 87%). EM (EN+) m/z 327 (M+H)+.
Ejemplo 522
Succinato de 7-ciano-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1
Separar los dos enanti�meros de (�)-7-ciano-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina por HPLC quiral (columna Chiralpak AD-H 15 cm x 4,6 mm con un tamaño de empaquetado de 5 μm. Eluir con heptano/etanol (95:5) que contiene 0,2% DEA a 0,5 ml/min con un volumen de inyección de 10,00 μl).
Someter al primer isómero que eluye (tR = 17,2 min, ee > 99%) al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 327 (M+H)+.
Ejemplo 523
Clorhidrato de 7-bromo-6-(3-etoxicarbonilpropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-bromo-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-bromobutirato de etilo para dar, después de la desprotecci�n mediante un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z: 374 (M+H)+.
Ejemplo 524
10 Clorhidrato de 7-bromo-6-(3-dimetilcarbamoilpropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 523, usando 7-bromo-3-terc-butoxicarbonil-6-(3-etoxicarbonilpropiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 373 (M+H)+.
15 Ejemplo 525
Clorhidrato de 7-bromo-6-(4-oxo-4-pirrolidin-1-il-butiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 523, usando 7-bromo-3-terc-butoxicarbonil-6-(3-etoxicarbonilpropiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y pirrolidina para dar el compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z: 397 (M+H)+. 20 Ejemplo 526 Clorhidrato de 7-bromo-6-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 497 para hacer reaccionar 7-bromo-3-terc-butoxicarbonil-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 3-bromopropil ftalimida. Usar un procedimiento similar 25 al Procedimiento General 1-4 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 445 (M+H)+.
Ejemplo 527
Clorhidrato de 6-[2-(2,2-dimetilpropioniloxi)-etiltio]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-terc-Butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina: A una solución agitada de 7-bromo-6-dimetilcarbamoiltio-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,383 g, 3,254 mmol), en NMP (40 ml) añadir trifluoroacetato de etilo de sodio (3,54 g, 26,03 mmol), yoduro de cobre (I) (2,47 g, 13,0 mmol) y calentar la mezcla a 180 �C durante 4 h. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir con EtOAc, agua y separar el residuo sólido de cobre por filtración. Separar las fases de filtrado y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (6:1) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (882 mg, 74%).
3-terc-Butoxicarbonil-6-[2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)etiltio]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 177, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-7trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano para dar el intermedio deseado.
3-terc-Butoxicarbonil-6-(2-hidroxietiltio)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6-[2-(tercbutil-dimetil-silaniloxi)-etiltio]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H -benzo[d]azepina (153 mg, 0,303 mmol) en THF (3 ml). Añadir fluoruro de tetrabutilamonio de 1,0 M en THF (600 μl, 0,606 mmol,) y agitar durante una noche. Diluir con agua, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre Na2SO4 anhidro, y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) para dar el intermedio deseado.
Clorhidrato de 6-[2-(2,2-Dimetilpropioniloxi)-etiltio]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 507, usando 3-terc-butoxicarbonil-6-(2-hidroxietiltio)-7-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar, después de la desprotecci�n usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 376 (M+H)+.
Preparaci�n 320
2-Hidroximetil-[1,3,4]-tiadiazol
2-Vinil-[1,3,4]-tiadiazol: Combinar 2-bromo-[1,3,4]-tiadiazol (3,5 g, 21,2 mmol), tributilvinilesta�o (6,20 ml, 21,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (735 mg, 0,6 mmol) en tolueno anhidro (141 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 18 h. Añadir metanol y diclorometano para disolver el residuo y evaporar en gel de sílice. Purificar el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:4) para dar el intermedio deseado (0,49 g, 21%). CG-EM m/z: 112 (M+).
2-Hidroximetil-[1,3,4]-tiadiazol: burbujear ozono a -10 �C a través de una solución de 2-vinil-[1,3,4]-tiadiazol (400 mg, 3,57 mmol) en metanol (18 ml). Después de 20 min el material de partida se consume. Añadir después borohidruro de sodio (37 mg, 0,98 mmol) y calentar a temperatura ambiente. Evaporar la mezcla y purificar el residuo haciéndolo pasar a través de un almohadilla de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (gradiente 98:2 a 96:4) para dar el compuesto del epígrafe (0,24 g, 60%). EM (EN+) m/z: 117 (M+H)+.
Preparaci�n 321
5-Clorometiltiazol Combinar 5-metiltiazol (1,5 g, 15,1 mmol), N-clorosuccinimida (2,6 g, 19,4 mmol) y AIBN (0,26 g, 1,6 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml). Calentar a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,38 g, 19%).
Preparaci�n 322
5-Bromometil-2-clorotiazol
5-Clorometil-2-clorotiazol: Combinar 5-metil-2-clorotiazol (1,05 g, 7,5 mmol), NBS (1,7 g, 9,6 mmol) y AIBN (0,12 g,
10 0,73 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). Calentar a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Enfriar y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,82 g, 51%).
Preparaci�n 323
(�)-1-Metanosulfoniloxi-1-tiazol-2-il-etil
(�)-1-Tiazol-2-il-etanol: Añadir borohidruro de sodio (357 mg, 9,4 mmol) en porciones, durante 5 min, a una solución de 2-acetiltiazol (1,0 g, 7,8 mmol) en metanol (25 ml) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno. Agitar la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla a vacío, diluir el residuo con salmuera (30 ml) y ajustar la mezcla a pH 6 con HCl acuoso 5 N (10 ml). Extraer la mezcla con EtOAc (40 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar
20 y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (1,0 g, 99%). CG-EM m/z: 129 (M+).
(�)-1-Metanosulfoniloxi-1-tiazol-2-il-etil: Disolver 1-tiazol-2-il-etanol (1,0 g, 7,7 mmol) en diclorometano (30 ml) y trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmol). Enfriar la solución a 0 �C, añadir después cloruro de metanosulfonilo (690 μl, 8,9 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Agitar la solución durante 1,5 h a temperatura ambiente, lavar después con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la
25 mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/hexano/metanol (50:45:5) para obtener el compuesto del epígrafe (1,3 g, 81%). CG-EM m/z: 207 (M+).
Preparaci�n 324
Bromuro de (�)-1-(3-fluorofenil)etilo
Disolver (�)-1-(3-fluorofenil)etanol (250 mg, 1,786 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). Añadir tribromuro de fósforo (0,1 ml, 1,786 mmol) a 0 �C y agitar la solución a temperatura ambiente durante una noche. Diluir la mezcla
de reacción con diclorometano y lavar con salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (285 mg) que se us� sin purificación adicional.
Preparaci�n 325
(S)-1-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona
1-[4-(Dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ol: Disolver 1-bromo-4-(dietoximetil)-benceno (6,1 g, 23,55 mmol) en THF anhidro (150 ml) y enfriar la solución a -78 �C. Añadir n-butil litio (11,3 ml, 28,26 mmol, solución 2,5 M en hexano) y agitar la mezcla durante 30 min. Añadir 3,3-dimetilbutiraldeh�do (4,7 ml, 35,33 mmol) y agitar la mezcla durante 1 h. Añadir agua y EtOAc. Calentar la solución a temperatura ambiente y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos con Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (93:7) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (3,8 g, 58%).
1-[4-(Dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona: Disolver 1-[4-(dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ol (3,8 g, 13,57 mmol) en hexano (50 ml). Añadir di�xido de manganeso (3,5 g, 40,71 mmol) y agitar la mezcla a 60 �C durante una noche. Filtrar el sólido y concentrar el filtrado a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (3,49 g, 93%).
4-(3,3-Dimetil-butiril)-benzaldeh�do: Disolver 1-[4-(dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona (3,49 g, 12,55 mmol) en acetona (50 ml). Añadir ácido p-toluenosulf�nico monohidrato (238 mg, 1,256 mmol). Calentar la mezcla a reflujo durante 3 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre agua y EtOAc. Extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (1,67 g, 65%).
1-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona: Disolver 4-(3,3-dimetil-butiril)-benzaldeh�do (1,67 g, 8,186 mmol) en THF anhidro (20 ml) y enfriar la solución a -10 �C. Añadir bromuro de metilmagnesio (2,7 ml, 8,186 mmol, solución 3 M en éter diet�lico) y agitar la mezcla durante 30 min. Añadir agua a 0 �C, diluir con EtOAc y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar a través de un lecho corto de gel de sílice y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,519 g, 84%).
(S)-1-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona: Disolver 1-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona (1,519 g, 6,905 mmol) en diisopropil éter (20 ml). Añadir tamices moleculares de 4� en polvo (1,5 g), acetato de vinilo (2 ml) y resina acr�lica de lipasa Candida Antarctica (150 mg). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Separar el residuo sólido por filtración. Concentrar el filtrado a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar (R)-1-(1-acetoxi-etil)-4-(3,3-dimetil-butiril)-benceno como un aceite incoloro (0,661 g, 36%) y (S)-1-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona como un aceite amarillo claro (0,737 g, 49%).
Preparaci�n 326
Bromuro de 4-acetil-bencilo Calentar una mezcla de 4’-metilacetofenona (5 g, 37,26 mmol), NBS (6,964 g, 39,12 mmol), y AIBN (153 mg, 0,93 mmol) en tetracloruro de carbono (120 ml) durante 14 h a reflujo. Enfriar a temperatura ambiente y lavar secuencialmente con agua (100 ml), HCl acuoso 1 M (100 ml), NaHCO3 acuoso al 5% (100 ml) y salmuera (100 ml).
5 Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (19:1, 9:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (5,191 g, 65%). CG-EM m/z: 213 (M+).
Preparaciones 353-354
Los compuestos de las Preparaciones 353-354 se pueden preparar básicamente como se describe en la
10 Preparación 326 usando 4’-metilpropiofenona (Preparación 353) y 4’-metilbutirofenona (Preparación 354). Los rendimientos se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
R Compuesto Rendimiento (%)
353
Et Bromuro de 4-propionil-bencilo 92
354
n-Pr Bromuro de 4-butiril-bencilo 42
Preparaci�n 329
15 Bromuro de 4-(3-metil-butiril)-bencilo
3,4’-Dimetilbutirofenona: Añadir lentamente cloruro de isovalerilo (3,0 g, 24,88 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo de tricloruro de aluminio (4,976 g, 37,32 mmol) en tolueno anhidro (60 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Añadir lentamente agua enfriada con hielo y extraer la mezcla dos veces
20 con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (4,38 g, 100%) que se us� sin purificación adicional. CG-EM m/z: 176 (M+).
Bromuro de 4-(3-metil-butiril)-bencilo: Calentar una mezcla de 3,4’-dimetilbutirofenona (3 g, 17,02 mmol), NBS (3,787 g, 16,18 mmol), y AIBN (70 mg, 0,425 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml) durante 14 h a reflujo. Enfriar a temperatura ambiente y filtrar la mezcla. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a
25 sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (2,802 g, 65%). CG-EM m/z: 255 (M+).
Preparaciones 356-357
Los compuestos de las Preparaciones 356-357 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 329 usando el cloruro de acilo apropiado. Los rendimientos totales y los datos de CG-EM se muestran 30 en la siguiente Tabla.
Prep.
R Compuesto Rendimiento (%) CG-EM m/z
330
i-Propilo Bromuro de 4-isobutiril-bencilo 32 241 (M)+
357
2-Piridilo Bromuro de 4-(piridin-2-carbonil)-bencilo 9 276 (M)+
Preparaci�n 332
Metanosulfonato de 4-(piridin-3-carbonil)-bencilo
[4-(terc-Butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanol: Disolver 4-(terc-butildimetilsililoximetil)bromobenceno (1 g, 3,319 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 704-714) en THF anhidro (20 ml). Enfriar la solución a -78 �C, añadir n-BuLi (4,149 ml, 6,638 mmol, solución 1,6 M en hexano) y agitar a esta temperatura durante 1,5 h. Calentar a -60 �C, agitar durante 30 min más y añadir 3-piridina carboxaldeh�do.
10 Permitir que la mezcla de reacción se caliente gradualmente a temperatura ambiente y agitar durante una noche. Añadir salmuera y extraer con EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y EtOAc para dar el intermedio deseado (380 mg, 35%). EM (EN+) m/z: 330 (M+H)+.
[4-(terc-Butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanona: Añadir di�xido de manganeso (1,44 g) a una solución
15 agitada de [4-(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanol (360 mg, 0,303 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 ml). Calentar la mezcla a 70 �C durante una noche. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, filtrar a través de Celite� y lavar con EtOAc. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (1:1) para proporcionar el intermedio deseado (233 mg, 65%). CG-EM m/z: 327 (M+).
20 Alcohol 4-(piridin-3-carbonil)-benc�lico: Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (1,37 ml, 1,37 mmol, solución 1 M en THF) a una solución de [4-(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanona (225 mg, 0,687 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0 �C y agitar a esta temperatura durante 1 h. Concentrar el disolvente a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el intermedio deseado (85 mg, 58%). EM (EN+) m/z: 214 (M+H)+.
25 Metanosulfonato de 4-(piridin-3-carbonil)-bencilo: Disolver alcohol 4-(piridin-3-carbonil)-benc�lico (85 mg, 0,399 mmol) en diclorometano (5 ml). Enfriar a 0 �C y añadir trietilamina (0,056 ml, 0,438 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,033 ml, 0,438 mmol). Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (115 mg,
30 100%). CG-EM m/z: 291 (M+).
Preparaci�n 333
Metanosulfonato de 4-(piridin-4-carbonil)-bencilo El compuesto de la Preparación 333 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 332 usando 4-(terc-butildimetilsililoximetil)bromobenceno y 4-piridina carboxaldeh�do (CG-EM m/z 291 (M)+).
Preparaci�n 334
Bromuro de 4-(4-ciano-benzoil)-bencilo
4-(4-Metil-benzoil)-benzonitrilo: Suspender cloruro de 4-ciano-benzoilo (2,0 g, 12 mmol) en tolueno anhidro (30 ml). Añadir tricloruro de aluminio (2,4 g, 18 mmol) en tres porciones y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Enfriar a 0 �C, añadir cuidadosamente agua y extraer la mezcla dos veces con EtOAc.
10 Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar un sólido. Suspender el sólido en éter diet�lico y filtrar para obtener el intermedio deseado (1,30 g, 49%) que se us� sin purificación adicional. CG-EM m/z: 221 (M+).
Bromuro de 4-(4-ciano-benzoil)-bencilo: Calentar una mezcla de 4-(4-metil-benzoil)-benzonitrilo (300 mg, 1,356 mmol), NBS (386 mg, 2,169 mmol), y AIBN (22 mg, 0,136 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) durante 14 h a
15 reflujo. Añadir adicional NBS (121 mg) y AIBN (11 mg) y calentar a reflujo la mezcla durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtrar la mezcla. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido (286 mg, 70%). CG-EM m/z: 300 (M+).
Preparaci�n 335
20 Bromuro de 4-(3-ciano-benzoil)-bencilo
El compuesto de la Preparación 335 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 334 usando 3-cianocloruro de benzoilo (CG-EM m/z 300 (M+)).
Preparaci�n 336
25 2-Metanosulfoniloximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina
2-(terc-Butildimetilsililoximetil)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-piridina: Disolver 5-bromo-2-(terc-butildimetilsililoximetil)piridina (0,5 g, 1,654 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) en THF anhidro (12 ml). Enfriar la solución a -78 �C, añadir n-BuLi (1,14 ml, 1,819 mmol, solución 1,6 M en hexano) y agitar a esta temperatura durante 40 min. Añadir lentamente aldeh�do de isovalerilo (0,284 ml, 2,646 mmol) y agitar la mezcla durante 5 h a -78 �C. Añadir adicional aldeh�do de isovalerilo (0,089 ml, 0,827 mmol) y agitar la mezcla durante 1,5 h a -78 �C. Añadir cloruro de amonio a -78 �C y calentar la mezcla a temperatura ambiente. Añadir EtOAc y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (4:1) para dar el intermedio deseado como un aceite (330 mg, 64%). CG-EM m/z: 309 (M+).
2-(terc-Butildimetilsililoximetil)-5-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir di�xido de manganeso (1,32 g) a una solución agitada de 2-(terc-butildimetilsililoximetil)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-piridina (330 mg, 1,066 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (30 ml). Calentar la mezcla a 70 �C durante una noche. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, filtrar a través de Celite� y lavar con EtOAc. Concentrar el filtrado a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (327 mg, 100%). CG-EM m/z: 307 (M+).
2-Hidroximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (2,13 ml, 2,13 mmol, solución 1 M en THF) a una solución de 2-(terc-butildimetilsililoximetil)-5-(3-metil-butiril)-piridina (330 mg, 1,066 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0 �C y agitar a esta temperatura durante 1 h. Concentrar el disolvente a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el intermedio deseado (327 mg, 100%).
2-Metanosulfoniloximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina: Disolver 2-hidroximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina (190 mg, 0,98 mmol) en diclorometano (10 ml). Enfriar a 0 �C y añadir trietilamina (0,151 ml, 1,08 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,083 ml, 1,08 mmol). Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2
h. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (263 mg, 98%).
Preparaci�n 337
5-Metanosulfoniloximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina
5-(terc-Butildimetilsililoximetil)-2-(3-metil-butiril)-piridina: Disolver 2-bromo-5-(terc-butildimetilsililoximetil)piridina (1,99 g, 6,583 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2004, 69, 250-262) en THF anhidro (20 ml). Enfriar la solución a -78 �C, añadir n-BuLi (4,32 ml, 6,912 mmol, solución 1,6 M en hexano) y agitar a esta temperatura durante 40 min. Añadir lentamente una solución de N-metoxi-N-metil-3-metil-butiramida (0,955 g, 6,583 mmol) en THF anhidro (5 ml). Agitar la mezcla durante 2 h a -78 �C y después permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Añadir salmuera y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (890 mg, 44%). CG-EM m/z: 307 (M+).
5-Hidroximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (5,853 ml, 5,853 mmol, solución 1 M en THF) a una solución de 5-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-(3-metil-butiril)-piridina (900 mg, 2,927 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0 �C y agitar a esta temperatura durante 2 h. Concentrar el disolvente a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (3:2) para proporcionar el intermedio deseado (478 mg, 84%). EM (EN+) m/z: 194 (M+H)+.
5-Metanosulfoniloximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina: Disolver 5-hidroximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina (210 mg, 1,086 mmol) en diclorometano (5 ml). Enfriar a 0 �C y añadir trietilamina (0,167 ml, 1,195 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,093 ml, 1,195 mmol). Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (256 mg, 87%). CG-EM m/z: 271 (M+).
Preparaci�n 338
1-(3-Cloro-propil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Calentar a reflujo conjuntamente oxindol (2,66 g, 20,0 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (2,56 ml, 26,0 mmol) y carbonato de potasio (5,52 g, 40,0 mmol) en acetonitrilo (300 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y Separar por filtración el precipitado. Concentrar el filtrado a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2 durante 40 min) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite naranja (1,65 g, 39%). EM (EN+) m/z: 210 (M+H)+.
Preparaci�n 339
1-(2-Cloro-etil)-pirrolidin-2-ona
A�adir cloruro de tionilo (5 ml) a 1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-2-ona (1,12 ml, 10,0 mmol) gota a gota agitar después a temperatura ambiente durante 10 min. Eliminar disolvente a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite naranja. EM (EN+) m/z: 148 (M+H)+.
Preparaci�n 340
1-(3-Bromo-propil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A�adir en porciones 3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (400 mg, 27,0 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (1,296 g, 32,4 mmol de dispersi�n al 60% en aceite) en THF anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 15 min, continuar agitando después durante 30 min. Añadir 1,3-dibromopropano (11,0 ml, 108 mmol) y agitar durante una noche. A continuación, calentar a reflujo durante 3 días. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente, verter en salmuera (400 ml), extraer con éter diet�lico (300 ml), secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 40 min) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (2,15 g, 30%).
Preparaciones 341-342
El compuesto de la Preparación 341 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 340 usando 3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y 1,4-dibromobutano. El compuesto de la Preparación 342 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 340 usando 1-terc-butil-imidazolidin-2-ona y 1-bromo-3cloropropano. Los rendimientos se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%)
341
1-(4-Bromo-butil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2ona 56
342
1-terc-Butil-(3-cloro-propil)-imidazolidin-2-ona 5
Preparaci�n 343
1-(3-Bromo-propil)-3-isopropenil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
5 Añadir hidruro de sodio (600 mg, 16,5 mmol de dispersi�n al 60% en aceite) a una solución de 1-isopropenil-1,3dihidro-benzoimidazol-2-ona (1,311 g, 7,53 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Añadir 1-bromo-3-cloropropano (900 μL, 9,03 mmol) y agitar durante 3 días. Verter la suspensión en agua (100 ml), extraer con éter diet�lico (2 x 50 ml). Lavar el extracto orgánico con salmuera (100 ml), secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe impurificado con 1-(3-cloro-propil)-3
10 isopropenil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (2,03 g, mezcla 1:1). EM (EN+) m/z: 251 (M+H)+, 293 (M+H)+.
Preparaci�n 344
5-(3-Cloropropil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
5-(3-Cloropropionil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona: En atmósfera de nitrógeno, añadir cloruro de cloropropionilo
15 (1,54 ml, 16,13 mmol) a una mezcla de 3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,0 g, 12,41 mmol) y tricloruro de aluminio (10,26 g, 76,92 mmol) en disulfuro de carbono (70 ml). Calentar a reflujo durante 3 h permitir después que se enfríe. Eliminar el disolvente por decantación y sustituirlo cuidadosamente con agua enfriada con hielo (200 ml). Permitir agitar la suspensión resultante durante 20 min antes de separar el producto por filtración y lavar con agua (80 ml). Secar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido pardo pálido (3,08 g, 99%).
20 5-(3-Cloropropil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona: En atmósfera de nitrógeno, añadir 5-(3-cloropropil)-3,3-dimetil1,3-dihidro-indol-2-ona (3,08 g, 12,24 mmol) a ácido trifluoroac�tico (9,4 ml, 122,4 mmol). Enfriar la suspensión resultante a 0 �C y añadir después trietilsilano (4,5 ml, 28,2 mmol) gota a gota durante 2 min. Calentar a 45 �C durante 30 min agitar después a temperatura ambiente durante una noche. Verter la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo (100 ml) y extraer con EtOAc (2 x 100 ml). Secar los extractos combinados sobre MgSO4, filtrar y
25 concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo-anaranjado (2,12 g, 73%).
Preparaci�n 345
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 7-Cloro-6-(O-dimetiltiocarbamoil)-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar 7cloro-9-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,56 g, 1,8 mmol) a reflujo en 1,4-dioxano anhidro (18 ml) con trietilamina (1,01 ml, 7,2 mmol), N,N-dimetil-4-aminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) y
5 cloruro de dimetiltiocarbamoilo (0,67 g, 5,4 mmol) durante 16 h. Enfriar y lavar la mezcla con HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Concentrar a vacío y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo que solidifica con reposo (0,69 g, 96%). EM (EN+) m/z: 399 (M+H)+.
7-Cloro-6-dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar 7-cloro
10 6-(O-dimetiltiocarbamoil)-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,69 g, 1,73 mmol) en difenil éter (6 ml) a 245 �C durante 2,5 h. Enfriar la mezcla y cargar en una columna de gel de sílice. Eliminar el difenil éter por lavado con hexano y eluir con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2) para dar el intermedio deseado (0,44 g, 64%). EM (EN+) m/z: 399 (M+H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar 7-cloro-6
15 dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,2 g, 0,5 mmol) en metanol (50 ml) con carbonato de potasio (0,28 g, 2 mmol) a reflujo durante 5 h. Enfriar la mezcla, añadir gota a gota una solución de di-terc-butil-dicarbonato (0,22 g, 1,0 mmol) en diclorometano (20 ml) y agitar 17 h. Evaporar la mezcla sobre gel de sílice y purificar por cromatograf�a eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2) para dar el compuesto del epígrafe (0,12 g, 62%). EM (EN+) m/z: 303 (M+H-Boc)+.
20 Ejemplos 608-611
Ejemplos 608-611 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 350 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el clorometilheterociclo o bromometilheterociclo sustituido de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
SR Compuesto EM (EN+ o IQPA+)
608
Clorhidrato de 7-cloro-6-(benzotiazol-6-il-metiltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 361 (M+H)+
609
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-fenil-benzotiazol-6-il-metiltio)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 437 (M+H)+
610
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-bencil-benzotiazol-6-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 451 (M+H)+
611
Clorhidrato de 7-cloro-6-(benzotiofen-6-il-metiltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 360 (M+H)+
Ejemplo 612
Clorhidrato de 7-cloro-6-([1,3,4]tiadiazol-2-il-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina
Agitar 2-hidroximetil-[1,3,4]-tiadiazol (241 mg, 2,1 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) durante 1 h y concentrar a
5 vacío. Tratar este residuo con el tiolato preparado a partir de 3-terc-butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,4 g, 1,04 mmol) e hidróxido de potasio (1,37 g, 24,5 mmol) en metanol (3,5 ml) de acuerdo con el Procedimiento General 7 para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-([1,3,4]tiadiazol-2-il-metiltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,3 g, 70%). Tratar una alícuota con ácido trifluoroac�tico para obtener el espectro de masas. EM (EN+) m/z: 312 (M+H)+.
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6([1,3,4]tiadiazol-2-il-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,73 mmol). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe (208 mg, 82%). EM (EN+) m/z: 312 (M+H)+.
Ejemplo 613
Succinato de 7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 5-clorometiltiazol para dar, después de la desprotecci�n y formación de la sal por procedimientos similares a los Procedimientos Generales 1-5 y 2-1, el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (700 mg, 80% total). EMAR (EN+) m/z: 311,0427 (M+H)+.
20 Ejemplo 614
Succinato de 7-cloro-6-[2-(ciclohexilmetilamino)-tiazol-5-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7 usando 3-terc-butoxicarbonil-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 5-bromometil-2-clorotiazol para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2-clorotiazol-525 ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (0,9 g, 71%). Disolver 3-terc-butoxicarbonil
7-cloro-6-(2-clorotiazol-5-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (120 mg, 0,27 mmol) y ciclohexilmetilamina
(1 ml, 7,7 mmol) en etanol absoluto (1 ml) en un tubo de Pirex de fuertes paredes. Calentar la reacción en un baño
de aceite a 82 �C durante 24 h. Enfriar la mezcla de reacción y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1). Usar procedimientos similares a los Procedimientos Generales 1-5 y 30 2-1 para desproteger y dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (19 mg, 26% total). EM (EN+) m/z:
422 (M+H)+.
Ejemplo 615
Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(tiazol-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir hidróxido de potasio (3,9 g, 70 mmol) a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (900 mg, 2,3 mmol) en metanol (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 80 �C durante 1,5 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, concentrar después a vacío hasta un aceite. Disolver el aceite en EtOAc (50 ml) y lavar con cloruro am�nico acuoso saturado (30 ml). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío hasta un aceite (735 mg). Disolver el aceite en DMSO anhidro (20 ml), añadir después trietilamina (1,9 ml, 14 mmol) y (�)-1-metanosulfoniloxi-1-tiazol-2-il-etilo (1,3 g, 6,3 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 40 �C durante 1 h. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, diluir después la mezcla con hexano/EtOAc (1:1, 50 ml) y lavar con cloruro de sodio acuoso al 5% (3 x 50 ml). Separar la fase orgánica y extraer de nuevo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente
19:1 a 7:3) para obtener (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(tiazol-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (779 mg, 79%). EM (EN+) m/z: 425,0 (M+H)+.
Separar (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(tiazol-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (770 mg, 1,8 mmol) por cromatograf�a quiral en fase normal [Chiralpak AD, 8 x 30 cm, eluyendo con heptano/3A etanol (9:1)]. Recoger el segundo isómero que eluye de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(tiazol-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina {348 mg, 99% ee [Chiralpak AD-H, 4,6 x 150 mm, eluyente heptano/3A etanol (9:1)]}.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1(tiazol-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina isómero 2. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 98:2 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (350 mg, 96%). EM (EN+) m/z: 325,0 (M+H)+. [α]20D -160� (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 616
Succinato de 7-cloro-3-metil-6-(piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Suspender 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina clorhidrato en NaHCO3 acuoso saturado y extraer tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4. Filtrar y concentrar a vacío para dar la base libre como un aceite amarillo. Combinar la base libre (0,2 g, 0,66 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,78 g, 3,7 mmol), formaldeh�do (solución al 37% en agua, 0,2 ml, 2,7 mmol), y ácido acético (0,45 ml, 7,9 mmol), en 1,2-dicloroetano (5 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Concentrar la mezcla de reacción bruta a vacío y repartir el residuo entre EtOAc/agua. Separar las fases y extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Lavar los extractos orgánicos reunidos con NaOH acuoso 1 M. Secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M en metanol/diclorometano (4:96).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un vidrio pegajoso (140 mg, 48%). EMAR (EN+) m/z: 319,1029 (M+H)+.
Ejemplos 617 y 618
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1 y clorhidrato de 7-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 2
Separar los dos enanti�meros de clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina por cromatograf�a quiral en fase normal (Chiralpak AD, 2 x 25 cm, eluyendo con heptano/etanol
(85:15) con DMEA al 0,2%).
Someter el primer isómero que eluye al Procedimiento General 1-4 para obtener clorhidrato de 7-cloro-6-(2,2,2trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina isómero 1 [99% ee (Chiralpak AD-H, 4,6 x 150 mm, eluyendo con heptano/etanol (85:15) con DMEA al 0,2%, caudal 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 373,1 (M+H)+.
Someter el segundo isómero que eluye al Procedimiento General 1-4 para obtener clorhidrato de 7-cloro-6-(2,2,2trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina isómero 2 [99% ee (Chiralpak AD-H, 4,6 x 150 mm, eluyendo con heptano/ etanol (85:15) con DMEA al 0,2%, caudal 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z 373,1 (M+H)+.
Ejemplo 619
Clorhidrato de (-)-7-cloro-6-(1-piridin-2-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Separar los dos enanti�meros de clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(1-piridin-2-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina por cromatograf�a quiral en fase normal (Chiralcel OJ, 8 x 33 cm, eluyendo con heptano/metanol/3A etanol (85:10:5) con DMEA al 0,2%).
Someter el segundo isómero que eluye al Procedimiento General 1-4 para obtener el compuesto del epígrafe [93% ee (Chiralcel OJ, 4,6 x 250 mm, eluyendo con heptano/metanol/3A etanol (90:5:5) con DMEA al 0,2%, caudal 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 333,1 (M+H)+. [α]20D -240,6� (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 620
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (415 mg, 1,08 mmol) en metanol (20 ml) y añadir hidróxido de potasio (1,938 g, 34,53 mmol). Calentar a 60 �C durante 4 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado y concentrar a vacío. Repartir el residuo entre EtOAc y agua. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,34 g, 1,086 mmol). Disolver la 3terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (0,34 g, 1,086 mmol) en DMF anhidra (10 ml), añadir hidruro de sodio (65 mg, 1,63 mmol, al 60% en aceite mineral) y agitar la mezcla durante 5 min. Añadir una solución de bromuro de (�)-1-(4-fluorofenil)etilo (332 mg, 1,63 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y calentar la solución a 45 �C durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1 y 9:1) para dar (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (397 mg, 84%). EM (EN+) m/z: 336 (M+H-Boc)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para desproteger (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (47 mg, 0,108 mmol) y dar el compuesto del epígrafe como un sólido (39 mg, 99%). EM (EN+) m/z: 336 (M+H)+.
Ejemplos 621-622
Los Ejemplos 621-622 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 620 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro de alquilo apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
621
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-[1-(3fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 75 336 (M+H)+
622
Clorhidrato de (�)-7-cloro-6-(1-metil-2-feniletiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 80 332 (M+H)+

Ejemplos 623 y 624
Succinato de 7-cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1 y succinato de 7cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 2
15 Separar los dos enanti�meros de (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina por HPLC quiral (columna Chiralcel OJ-H 4,6 x 150 mm, eluyendo con metanol a 0,6 ml/min).
Someter el Isómero 1 (tR = 7,3 min, ee > 99,9%) al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de 7-cloro-6-[1-(4fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, isómero 1 como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 336 (M+H)+.
20 Someter el Isómero 2 (tR = 12,9 min, ee = 99,9%) al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de 7-cloro-6-[1(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, isómero 2 como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplos 625 y 626
Succinato de 7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1 y succinato de 725 cloro-6-[1-(3-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 2
Separar los dos enanti�meros de (�)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina por HPLC quiral (columna Chiralcel OJ-H 4,6 x 150 mm, eluyendo con metanol a 0,6 ml/min).
Someter el Isómero 1 (tR = 5,4 min, ee > 99,9%) al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de 7-cloro-6-[1-(3fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, isómero 1 como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 336 (M+H)+.
Someter el Isómero 2 (tR = 11,2 min, ee = 99,7%) al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de 7-cloro-6-[1(3-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, isómero 2 como un sólido blanco. EM (EN+) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 627
Clorhidrato de (S)-7-cloro-6-{1-[4-(3,3-dimetilbutiril)-fenil]-etiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Calentar la mezcla de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (310 mg, 0,807 mmol) e hidróxido de potasio (1,45 g, 25,83 mmol) en metanol (5 ml) a 50 �C durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y diluir con NH4Cl acuoso saturado y EtOAc. Separar las fases y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta en DMF anhidra (2 ml) y enfriar a 0 �C. Añadir hidruro de sodio (21 mg, 0,888 mmol) y una solución de (R)-1-[4-(1-bromoetil)fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona {preparada mediante la mezcla de (S)-1-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona (213 mg, 0,969 mmol), trifenilfosfina (296 mg, 1,130 mmol) y NBS (201 mg, 1,13 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0 �C y después temperatura ambiente}. Agitar la mezcla a 0 �C durante 30 min e inactivar con agua. Diluir con EtOAc y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(85:15) para dar (S)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{1-[4-(3,3-dimetilbutiril)-fenil]-etiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite amarillo (197 mg, 47%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4, usando (S)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-{1-[4-(3,3dimetilbutiril)-fenil]-etiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (197 mg, 0,382 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (161 mg, 93%). EM (EN+) m/z: 416 (M+H)+; ee = 92%, tR = 11,27 min (Chiralcel OJ, 4,6 x 250 mm, 45 �C , eluyente: isopropanol al 20% con trietilamina al 0,05% en SFC, caudal 2 ml/min, detector UV a 234 nm).
Ejemplo 628
Clorhidrato de (S)-7-cloro-6-(1-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina El Ejemplo 628 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 627 usando 3-terc-butoxicarbonil7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y (R)-(1-bromo-etil)-benceno (rendimiento del 64%, EM (EN+) m/z 318 (M+H)+).
Ejemplo 629
Clorhidrato de 6-(4-acetil-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,521 mmol) con 4-acetilbromuro de bencilo (555
10 mg, 2,605 mmol). Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (9:1, 4:1) para obtener 6-(4-acetil-benciltio)-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (190 mg, 82%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para desproteger 6-(4-acetil-benciltio)-3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (170 mg, 0,381 mmol) y dar el compuesto del epígrafe
15 como un sólido blanco (140 mg, 96%). EM (EN+) m/z: 346 (M+H)+.
Ejemplos 630-634
Los Ejemplos 630-634 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 629 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro de bencilo apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
630
Etilo Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-propionil-benciltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 87 360 (M+H)+
631
n-Propilo Clorhidrato de 6-(4-butiril-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 81 374 (M+H)+
632
i-Propilo Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-isobutiril-benciltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 69 374 (M+H)+
(continuación)
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
633
i-Butilo Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(3-metil-butiril)-benciltio]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 68 388 (M+H)+
634
2-Piridilo Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(piridin-2-carbonil)-benciltio]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 38 409 (M+H)+
Ejemplo 635
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(piridin-3-carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,39 mmol) en metanol (10 ml) y añadir hidróxido de potasio (0,7 g, 12,47 mmol). Calentar a 60 �C durante 4 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado y concentrar a vacío. Repartir el residuo entre EtOAc y agua. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar 10 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,12 g). Disolver la 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (0,12 g, 5,2 mmol) en DMSO anhidro (6 ml) y añadir trietilamina (0,325 ml, 2,34 mmol) y metanosulfonato de 4-(piridin-3-carbonil)-bencilo (114 mg, 0,39 mmol). Calentar la solución a 40 �C durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la mezcla con hexano/EtOAc (1:1, 100 ml), y lavar la solución orgánica secuencialmente con salmuera y agua enfriada con hielo.
15 Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (1:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(piridin-3carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (123 mg, 64%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4(piridin-3-carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (113 mg, 0,22 mmol) y dar el compuesto del
20 epígrafe como un sólido (105 mg, 99%). EM (EN+) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplos 636-638
Los Ejemplos 636-638 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 635 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el metanosulfonato apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
636
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(piridin-4carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 39 409 (M+H)+
(continuación)
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
637
Clorhidrato de 7-cloro-6-[5-(3-metilbutiril)-piridin-2-il-metiltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 69 389 (M+H)+
638
Clorhidrato de 7-cloro-6-[6-(3-metilbutiril)-piridin-3-il-metiltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 57 389 (M+H)+
Ejemplo 639
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(3-cianobenzoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,52 mmol) en metanol (12 ml) y añadir hidróxido de potasio (0,935 g, 16,66 mmol). Calentar a 60 �C durante 4 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado y concentrar a vacío. Repartir el residuo entre EtOAc y agua. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar 10 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,16 g, 5,2 mmol). Disolver la 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (0,16 g, 0,52 mmol) en DMSO anhidro (5 ml) y añadir trietilamina (0,435 ml, 3,12 mmol) y 4-(3-ciano-benzoil)bromuro de bencilo (289 mg, 0,96 mmol). Calentar la solución a 40 �C durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la mezcla con hexano/EtOAc (1:1, 100 ml), y lavar la solución orgánica secuencialmente con salmuera y agua enfriada con hielo. Secar la fase
15 orgánica sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (9:1, 4:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(3-cianobenzoil)benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (212 mg, 77%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(3cianobenzoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,37 mmol) y dar el compuesto del epígrafe
20 como un sólido (136 mg, 77%). EM (EN+) m/z: 433 (M+H)+.
Ejemplo 640
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(4-cianobenzoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina El Ejemplo 640 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 639 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-(4-ciano-benzoil)bromuro de bencilo (rendimiento del 49%, EM (EN+) m/z 433 (M+H)+).
Ejemplo 641
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-terc-butiltiocarbamoil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Combinar 7-cloro-6-(4-terc-butilcarbamoil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina (53 mg, 0,13 mmol) con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (53 mg, 0,13 mmol) en 1,4
10 dioxano anhidro (1 ml) en un tubo herméticamente cerrado y calentar a 100 �C durante 2 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, concentrar a vacío y purificar el residuo por cromatograf�a SCX para obtener 7cloro-6-(4-terc-butiltiocarbamoil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 21,2 x 250 mm, 5 micrómetros, 22 ml/min de HCl al 0,1% acuoso /acetonitrilo (9:1 a 1:9) durante 30 min, detección a 230 nm].
15 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (36 mg, 58%). EM (EN+) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 642
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4-fluorobenciltiocarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20 Combinar 7-cloro-6-[4-(4-fluorobencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (23 mg, 0,05 mmol) con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (23 mg, 0,05 mmol) en 1,4dioxano anhidro (1 ml) en un tubo herméticamente cerrado y calentar a 100 �C durante 2 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, concentrar a vacío y purificar el residuo por cromatograf�a SCX para obtener 7cloro-6-[4-(4-fluorobenciltiocarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo.
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (10 mg, 42%). EM (EN+) m/z: 471 (M+H)+.
Ejemplo 643
Succinato de 7-cloro-6-(6-ciclohexilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 7, usando 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2 g, 5,2 mmol) y 2-cloro-5-(clorometil)piridina (843 mg, 5,2 mmol) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6-cloro-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,2 g, 95%). EM (EN+) m/z: 439,1 (M+H)+.
Suspender acetato de paladio (II) (434 mg, 1,9 mmol), BINAP (1,2 g, 1,9 mmol), -terc-but�xido de sodio (644 mg, 6,7
10 mmol), ciclohexilamina (1,4 g, 14,4 mmol) y 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6-cloro-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,1 g, 4,8 mmol) en tolueno anhidro (70 ml). Desgasificar la suspensión a vacío, burbujear después nitrógeno. Calentar la mezcla a 95 �C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc (50 ml) y filtrar a través de Celite�. Concentrar el filtrado hasta un aceite y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 13:7) para obtener 3
15 terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6-ciclohexilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (800 mg, 33%). EM (EN+) m/z: 502,2 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6ciclohexilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (790 mg, 1,6 mmol). Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 95:5) para
20 dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (670 mg, 82%). EM (EN+) m/z: 402,1 (M+H)+.
Ejemplo 644
Succinato de 7-cloro-6-(6-trifluoroetilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 El Ejemplo 644 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 643 usando 3-terc-butoxicarbonil7-cloro-6-(6-cloro-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2,2,2-trifluoroetilamina (rendimiento del 10%, EM (EN+) m/z 502,2 (M+H)+).
Ejemplo 645
Succinato de 7-cloro-6-(6-ciclohexilmetilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir ciclohexilmetilamina (3 ml) a un matraz que contiene 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6-cloro-piridin-3ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (340 mg, 0,8 mmol) y cloruro de amonio (50 mg, 0,92 mmol). Calentar los contenidos en un matraz herméticamente cerrado a 170 �C durante 7 h. Enfriar el matraz a temperatura ambiente, diluir con EtOAc (50 ml) y lavar con agua (20 ml). Recoger la fase orgánica y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 4:1) para obtener 3terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6-ciclohexilmetilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (160 mg, 40%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(6ciclohexilmetilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1, 98:2, 96:4) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (115 mg, 70%). EM (EN+) m/z: 416,0 (M+H)+.
Ejemplo 646
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,52 mmol) en metanol (10 ml) y añadir hidróxido de potasio (0,934 g, 16,64 mmol). Calentar a 60 �C durante 4 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, añadir cloruro de amonio acuoso saturado y concentrar a vacío. Repartir el residuo entre EtOAc y agua. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,163 g). Disolver la 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-mercapto-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina bruta (0,163 g, 0,52 mmol) en DMSO anhidro (5 ml) y añadir trietilamina (0,43 ml, 3,12 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoro-2-feniletilo (151 mg, 0,52 mmol). Calentar la solución a 40 �C durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1, 9:1 y 4:1) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina como un aceite (132 mg, 56%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(2,2difluoro-2-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (132 mg, 0,29 mmol) y dar el compuesto del epígrafe como un sólido (111 mg, 98%). EM (EN+) m/z: 354 (M+H)+.
Ejemplo 647
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El Ejemplo 647 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 646 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etil trifluorometanosulfonato (preparado siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473) (66% rendimiento del, EM (EN+) m/z 355 (M+H)+).
Ejemplo 648
Succinato de 7-cloro-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir hidróxido de potasio (899 mg, 16,64 mmol) en una porción a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,52 mmol) en metanol (10 ml). Calentar la reacción a 50 �C en atmósfera de nitrógeno durante 24 h, enfriar después a temperatura ambiente y añadir 1-(3cloro-propil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (217 mg, 1,04 mmol). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Eliminar los disolventes a vacío, añadir diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). Separar la fase orgánica y secar usando un separador de fases ISCO� concentrar después a vacío para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(2-oxo2,3-dihidro-indol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un polvo naranja. EM (EN+) m/z: 509 (M+Na)+.
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (0,52 mmol) en diclorometano (10 ml), añadir después TFA (2 ml) gota a gota y agitar durante 2 h. Eliminar los disolventes a vacío, después la base libre usando una columna SCX, eluyendo con amoniaco 7 M en metanol. Purificar usando HPLC en fase inversa guiada por UV [columna Supelco Discovery C18 (21,2 x 100 mm, empaquetado 5 μm), caudal de 20 ml/min, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido acético gradiente durante 15 min, recogida de fracciones desencadenada usando un detector UV (220 y 254 nm)] seguido de columna SCX, eluyendo con amoniaco 7 M en metanol, después HPLC en fase inversa guiada por masas [columna Supelco Discovery C18 (21,2 x 100 mm, empaquetado 5μm), caudal de 25 ml/min, eluyendo con gradiente de agua/acetonitrilo/ácido acético durante 12 min, recogida de fracciones desencadenada por EM de Electronebulizaci�n] y columna SCX. Concentrar a vacío, usar después un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y secar por congelación para dar el compuesto del epígrafe como un sólido rosa claro (51 mg, 19%). EM (EN+) m/z: 387 (M+H)+.
Ejemplos 649-650
Los Ejemplos 649-650 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 648 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el cloruro de alquilo sustituido de forma apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
649
Succinato de 7-cloro-6-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 71 325 (M+H)+
650
Succinato de 7-cloro-6-[2-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 32 401 (M+H)+
Ejemplo 651
Succinato de 7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir hidróxido de potasio (170 mg, 3,03 mmol) en una porción a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (187 mg, 0,49 mmol) en metanol (10 ml). Calentar la 5 reacción a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después añadir otra porción de KOH (867 mg, 15,45 mmol) y calentar a reflujo durante 3 h. Enfriar después a temperatura ambiente y añadir 1-(3-bromo-propil)1,3-dihidro-3,3-dimetil-indol-2-ona (274 mg, 0,97 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en Perkin 1 2000, 769-774). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Eliminar los disolventes a vacío, añadir agua y extraer con éter diet�lico (2 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con agua (2 x 50 ml) y
10 salmuera (50 ml). Secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 40 min) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (330 mg), contaminado al 50% con 1-(3-metoxipropil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-indol-2-ona. EM (EN+) m/z: 537 (M+Na)+.
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H
15 benzo[d]azepina (240 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (10 ml), añadir después TFA (1 ml) gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Eliminar los disolventes a vacío para dar un aceite de color pajizo (580 mg), después la base libre usando una columna SCX, eluyendo con amoniaco 7 M en metanol. Concentrar a vacío, usar después un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y secar por congelación para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (196 mg, 82%). EM (EN+) m/z: 415 (M+H)+.
20 Ejemplos 652-654
Los Ejemplos 652-654 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 651 usando 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro de alquilo apropiado. Los Ejemplos 655-657 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 651 usando el cloruro de alquilo apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
652
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-il)-butiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 71 414 (M+H)+
653
Succinato de 7-cloro-6-[3-(3-metil-2-oxo-2,3dihidro-benzoimidazol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 31 402 (M+H)+
(continuación)
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
654
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3-metil-2-oxo-2,3dihidro-benzoimidazol-1-il)-butiltio]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 31 416 (M+H)+
655
Succinato de 7-cloro-6-[3-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 29 354 (M+H)+
656
Succinato de 7-cloro-6-[3-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 31 396 (M+H)+
657
Succinato de 7-cloro-6-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2Hquinolin-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 66 400 (M+H)+
Ejemplo 658
Succinato de 7-cloro-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir hidróxido de potasio (933 mg, 16,6 mmol) en una porción a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,52 mmol) en metanol (10 ml). Calentar la reacción a reflujo en atmósfera de nitrógeno 4 h. Enfriar después a temperatura ambiente y añadir 1-(3-bromopropil)-3-isopropenil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (142 mg, 0,52 mmol). Agitar la reacción a temperatura
10 ambiente durante una noche. Eliminar los disolventes a vacío, extraer en éter diet�lico (2 x 50 ml), lavar con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (209 mg, 76%). EM (EN+) m/z: 550 (M+Na)+.
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[d]azepina (209 mg, 0,396 mmol) en diclorometano (10 ml), añadir después TFA (0,5 ml) gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Eliminar los disolventes a vacío después la base libre usando una columna SCX, eluyendo con amoniaco 7 M en metanol. Concentrar a vacío, usar después un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y secar por congelación para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (140 mg, 70%). EM (EN+) m/z: 388 (M+H)+.
Ejemplo 659
Succinato de 7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
En atmósfera de nitrógeno, añadir hidróxido de potasio (138 mg, 2,46 mmol) a una solución agitada de 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (375 mg, 0,97 mmol) en metanol (10 ml). Calentar a reflujo durante 2 h añadir después hidróxido de potasio adicional (159 mg, 2,83 mmol) y continuar calentando a reflujo durante 6 h más. Enfriar la mezcla de reacción y añadir gota a gota mediante una c�nula una solución de 5-(3-cloropropil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (245 mg, 1,03 mmol) en metanol (10 ml). Agitar a temperatura ambiente durante una noche después, calentar a 50 �C durante 5 h. Añadir yoduro de potasio (186 mg, 1,12 mmol) a la mezcla de reacción y después, calentar a reflujo durante 5 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre agua (100 ml) y EtOAc (50 ml). Extraer la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Lavar los extractos combinados con salmuera (50 ml), secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener la mezcla bruta como un aceite amarillo. Diluir este aceite con diclorometano re-concentrar después a vacío y repetir hasta que permanece un sólido. Secar el sólido en una estufa de vacío para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido amarillo (481 mg) que se us� sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 537 (M+Na)+.
A�adir ácido trifluoroac�tico (0,2 ml, 2,6 mmol) a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (257 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (5 ml) agitar después a temperatura ambiente durante el fin de semana. Concentrar a vacío. Disolver el residuo en metanol y cargar en una columna SCX. Eluir con metanol seguido de amoniaco 7 M en metanol. Recoger la fracción básica y concentrar a vacío. Purificar el residuo mediante CLEM preparativa [columna Supelco Discovery C18 (21,2 x 100 mm, empaquetado 5 μm), caudal de 25 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo que contiene ácido acético como modificador durante 12 min, recogida de fracciones desencadenada por EM de Electronebulizaci�n] para dar 7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un sólido blanco (101 mg, 25% en 2 etapas). EM (EN+) m/z: 415 (M+H)+.
Disolver 7-cloro-6-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (101 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de éter diet�lico (3 ml) y metanol (2 ml). Añadir ácido succ�nico (28,7 mg, 0,24 mmol) y permitir agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Concentrar a vacío y secar el residuo en una estufa de vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 415 (M+H)+.
Ejemplo 660
Succinato de 7-cloro-6-(N-fenilcarbamoil-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir hidróxido de potasio (890 mg, 15 mmol) en una porción a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (180 mg, 0,47 mmol) en metanol (10 ml). Calentar la 5
reacci�n a reflujo en atmósfera de nitrógeno 3 h. Enfriar después a temperatura ambiente, añadir 2-cloro-N-fenilacetamida (79 mg, 0,47 mmol) y agitar durante una noche. Eliminar los disolventes a vacío, extraer en éter diet�lico (2 x 50 ml), lavar con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(N-fenilcarbamoil-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite transparente (210 mg, 100%). EM (EN+) m/z: 460 (M+Na)+.
Disolver 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(N-fenilcarbamoil-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (210 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (10 ml) añadir después TFA (0,5 ml) gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Eliminar los disolventes a vacío después la base libre usando una columna SCX, eluyendo con amoniaco 7 M en metanol. Concentrar a vacío, usar después un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y secar por congelación para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (150 mg, 69%). EM (EN+) m/z: 347 (M+H)+.
Ejemplo 661
Succinato de 7-cloro-6-(3-metilcarbamoil-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-carboxi-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir hidróxido de potasio (700 mg, 12,5 mmol) en una porción a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,39 mmol) en metanol (10 ml). Calentar la reacción a reflujo en atmósfera de nitrógeno 4 h. Enfriar después a temperatura ambiente, añadir ácido 4-bromo-but�rico (65 mg, 0,39 mmol) y agitar durante 3 días. Eliminar los disolventes a vacío, neutralizar con cloruro de amonio (200 ml) y extraer en EtOAc (2 x 50 ml). Secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar un aceite transparente (125 mg). Disolver el aceite en DMF anhidra (10 ml) y añadir hidruro de sodio (30 mg, 0,78 mmol de dispersi�n al 60% en aceite) en atmósfera de nitrógeno. Agitar durante 30 min. Añadir ácido 4-bromo-but�rico (65 mg, 0,39 mmol) y agitar durante 30 min. Verter en agua (50 ml) y extraer con éter diet�lico (2 x 50 ml). Lavar los extractos orgánicos reunidos con salmuera (50 ml) y secar sobre MgSO4. Concentrar el filtrado a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido (146 mg, 94%). EM (EN+) m/z: 398 (M+H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-metilcarbamoil-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (123 mg, 0383 mmol) en porciones a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3-carboxi-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (146 mg, 0365 mmol) y metilamina (182 μL, 0,365 mmol) en DMF anhidra (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 �C. Agitar durante 15 min añadir después diisopropiletilamina (127 μL, 0,73 mmol) en DMF anhidra (1 ml) y continuar agitando a 0 �C durante 1
h. Calentar a temperatura ambiente y continuar agitando durante una noche. Verter en agua (50 ml) y extraer con EtOAc (3 x 20 ml). Lavar los extractos orgánicos reunidos con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar un aceite amarillo pálido (74 mg). EM (EN+) m/z: 398 (M+H)+. Purificar usando HPLC en fase inversa guiada por masas [columna Supelco Discovery C18 (21,2 x 100 mm, empaquetado 5 μm), caudal de 25 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo/ácido acético durante 12 min, recogida de fracciones desencadenada por EM de Electronebulizaci�n]. Concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (30 mg, 20%). EM (EN+) m/z: 435 (M+Na)+.
Succinato de 7-cloro-6-(3-metilcarbamoil-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-(3-metilcarbamoil-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (30 mg, 0,07 mmol) en diclorometano (10 ml) añadir después TFA (0,5 ml) gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Eliminar los disolventes a vacío y después la base libre usando una columna SCX, eluyendo con amoniaco 7 M en metanol. Concentrar a vacío, usar después un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y secar por congelación para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (21 mg, 72%). EM (EN+) m/z: 313 (M+H)+.
Ejemplo 662
Succinato de 7-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-ciano-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir hidróxido de potasio (10,8 g , 192 mmol) a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (3 g, 7,8 mmol) en metanol desgasificado (150 ml) en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 80 �C durante 6 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, concentrar después a vacío hasta un aceite. Disolver el aceite en EtOAc (50 ml), lavar con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío hasta un aceite (2,4 g). Disolver el aceite en DMF anhidra (50 ml). Añadir lentamente hidruro de sodio (470 mg, 11,7 mmol) en porciones durante 5 min seguido de 2-bromopropionitrilo (1 ml, 11,7 mmol). Agitar la mezcla en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Diluir la mezcla lentamente con EtOAc (100 ml) y lavar con cloruro de amonio acuoso saturado frío (50 ml). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 3:1) para obtener el intermedio deseado (2,5 g, 89%). EM (EN+) m/z: 267,2 (M-Boc)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir lentamente una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-ciano-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,5 g, 6,8 mmol) en THF anhidro (20 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (1,4 g, 34 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0 �C en atmósfera de nitrógeno. Agitar la suspensión durante 5 min, añadir después yodometano (12,7 ml, 204 mmol) a la suspensión mientras se mantiene la temperatura por debajo de 30 �C. Agitar la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente inactivar después con metanol (10 ml) y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 9:1) para obtener el intermedio deseado (2 g, 79%). EM (EN+) m/z: 281,2 (M+H-Boc)+.
Succinato de 7-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etiltio)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,4 g, 3,5 mmol). Purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (992 mg, 71%). EM (EN+) m/z: 281,2 (M+H)+.
Ejemplo 663
Succinato de 7-cloro-6-(1-ciano-ciclopropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
A�adir hidróxido de potasio (5,4 g, 96,2 mmol) a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,5 g, 4,7 mmol) en metanol desgasificado (75 ml) en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 80 �C durante 6 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, concentrar después a vacío hasta un aceite. Disolver el aceite en EtOAc (50 ml) y lavar con cloruro am�nico acuoso saturado (30 ml). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío hasta un aceite (1,4 g). Disolver el aceite en DMF anhidra (25 ml), añadir después lentamente hidruro de sodio (282 mg, 7,1 mmol) y bromoacetonitrilo (470 μl, 7,1 mmol). Agitar la mezcla en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Diluir la mezcla lentamente con EtOAc (100 ml) y lavar con cloruro de amonio acuoso saturado frío (40 ml). Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatograf�a sobre gel de
s�lice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 9:1 a 7:3) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-cianometiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,34 g, 81%). EM (EN+) m/z: 253,2 (M-Boc)+.
A�adir bis(trimetilsilil)amida de sodio (5,4 ml, 5,4 mmol, solución 1 M en THF) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno a una solución de 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-ciano-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (380 mg, 1,1 mmol) en tolueno anhidro (4 ml). Agitar la solución durante 10 min, añadir después rápidamente 1,2-dibromoetano (2,8 ml, 32,4 mmol) seguido de DMF anhidra (4 ml). Se observ� una reacción exot�rmica y la temperatura de reacción aument� a 38 �C. Agitar la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, inactivar después con metanol (2 ml). Concentrar a vacío y purificar por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1-ciano-ciclopropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (259 mg).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(1ciano-ciclopropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatograf�a en fase inversa [Columna: Symmetry C18, 19 x 300 mm, caudal 30 ml/min, eluyendo con agua con TFA al 0,1%/acetonitrilo (gradiente 19:1 a 1:1)] seguido de cromatograf�a SCX para obtener la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (120 mg, 28% rendimiento del en 3 etapas). EM (EN+) m/z: 279,2 (M+H)+.
Ejemplo 664
Succinato de 6-(4-terc-butilcarbamoil-benciltio)-7-cloro-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 456 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 4-clorometil-N-(terc-butil)-benzamida.
Usar procedimientos similares a los Procedimientos Generales 1-5 y 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 421 (M+H)+.
Ejemplo 665
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetilbutiril)-benciltio]-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 435 para hacer reaccionar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con 1-(4-bromometilfenil)-3,3-dimetilbutan-1-ona.
Los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos por el receptor 5-HT2C. De forma particular, los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos por el receptor 5-HT2C en comparación con los otros subtipos del receptor 5-HT y específicamente los receptores 5-HT2A y 5-HT2B. Esta selectividad se demuestra en los siguientes ensayos de actividad agonista y ensayos de unión al receptor.
Ensayos de actividad agonista (ensayos de unión a G alfa q-GTP [35S])
Los receptores 5-HT2 se acoplan funcionalmente a proteínas G específicas. La actividad agonista de receptores 5
HT2 acoplados a la proteína G da lugar a la liberación de GDP a partir de la subunidad α (G alfa q o G alfa i) de la proteína G y de la posterior unión de GTP. La unión de GTPγ[35S] análogo estable es un indicador de la activación del receptor (es decir, actividad agonista).
El ensayo de unión a G alfa q-GTPγ[35S] se usa para determinar la potencia in vitro (CE50) y la eficacia máxima (Emax, normalizada para la respuesta de 5-HT) de un compuesto de ensayo en los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El área bajo la curva dosis-respuesta (AUC) también se determina para cada subtipo de receptor y se usa para medir la selectividad del compuesto de ensayo por el receptor 5-HT2C sobre los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, expresados como Relaciones de Selectividad (AUC 2C/2A y AUC 2C/2B, respectivamente). Las Relaciones de Selectividad permiten la evaluación de la selectividad basada tanto en la potencia como en la eficacia. Se considera importante una medición de selectividad que incorpore tanto la potencia como la selectividad en el receptor 5-HT2C, en comparación con los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, debido a los acontecimientos adversos asociados con la actividad agonista de 5-HT2A y 5-HT2B (véase introducción).
Preparaci�n de la membrana: Cultivar células AV12 transfectadas de forma estable con los receptores 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C humanos en suspensión, recoger por centrifugaci�n, lavar el sedimento celular con solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, volver a sedimentar las células, separar el sobrenadante, congelar el sedimento celular en hielo seco y almacenar a -70 �C. Descongelar el sedimento celular de la disolución madre y resuspender en Tris 50 mM, pH 7,4, coger alícuotas en volúmenes de 1-2 ml y congelar a -70 �C para posteriores ensayos. (Como se aprecia en la técnica, las cantidades celulares óptimas usadas por alícuota variarán con la línea celular transfectada individual usada. En una realización, las células transfectadas de 5-HT2A y 5-HT2C se usan de forma típica a aproximadamente 6 x 108 células por alícuota, mientras que las células de 5-HT2B se usan de forma típica a aproximadamente 7,5 x 108 células por alícuota).
El día del ensayo, descongelar las membranas, lavar las membranas con tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM y EDTA 0,2 mM), resuspender en tampón de ensayo e incubar durante 10 minutos a 37˚C para hidrolizar cualquier 5-HT end�geno residual. Volver a lavar las membranas con tampón de ensayo y resuspender en tampón de ensayo a una concentración para proporcionar alícuotas de aproximadamente 1-4 x 106 equivalentes celulares por pocillo (de forma típica aproximadamente a 1-2 x 106 equivalentes celulares para ensayos con ensayos del receptor 5-HT2A o 5-HT2C, y aproximadamente 3-4 x 106 equivalentes celulares para ensayos con ensayos del receptor 5-HT2B). Homogeneizar las células con un molinillo tisular y usar el homogenizado directamente en el ensayo como se describe más adelante.
Ensayos de unión a G alfa q-GTPγ[35S]: El ensayo de proximidad de centelleo de inmunoadsorci�n (ISPA) de [35S]-GTPγS que se une a G alfa q se modifica a partir de las condiciones publicadas (DeLapp et al., JPET 289 (1999) 946-955). Disolver compuestos de ensayo en DMSO y diluir en tampón de ensayo para proporcionar una gama de concentraciones para generar un curva de concentración-respuesta. En pocillos de una placa de microvaloraci�n de 96 pocillos, mezclar el compuesto de ensayo diluido, GDP (concentración final 0,1 μM) y [35S]-GTPγS (entre 0,5 y 1,0 nM de concentración final). Añadir una alícuota de membranas a la mezcla de incubaci�n y mezclar las placas para iniciar estimulaci�n agonista del intercambio nucleot�dico (200 μl de volumen final). Incubar las placas de microvaloraci�n durante 30 min. a temperatura ambiente. Inactivar la incubaci�n con detergente IGEPAL� CA-630 (0,27% de concentración final). Añadir anticuerpo de conejo anti-G alfa q policlonal purificado con afinidad (aproximadamente 1-2 μg por pocillo) y perlas de ensayo de proximidad de centelleo Ig anti-conejo (Amersham; aproximadamente 1,25 mg por pocillo; 300 μl de volumen final). Cerrar las placas de forma hermética e incubar la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. Centrifugar las placas de microvaloraci�n brevemente para sedimentar las perlas. Cuantificar la unión a GTPγ[35S] por espectrometr�a de centelleo de placas de microvaloraci�n (contador de centelleo Wallac Trilux MicroBeta™).
An�lisis de datos: Para cada curva de concentración-respuesta para un compuesto de ensayo a un receptor dado, analizar los datos con el software GraphPad Prism™ (v3.02; GraphPad Software, San Diego, CA) que funciona en un ordenador personal con MicroSoft Windows OS�, usando una curva de análisis de regresión no lineal adecuada para determinar la CE50 y Emax (normalizado para curvas de control de 5-HT). Determinar el área bajo la curva de concentración-respuesta del agonista (AUC) con GraphPad Prism™ mediante el procedimiento trapezoidal.
Para calcular las Relaciones de Selectividad, primero, determinar AUC para el compuesto de ensayo para cada subtipo de receptor como se ha descrito anteriormente. Segundo, normalizar AUC en cada subtipo de receptor con relación al AUC determinado para 5-HT en ese receptor. El AUC normalizado para un compuesto de ensayo en un receptor dado se expresa, por tanto, como porcentaje del AUC determinado para 5-HT en ese receptor. Por ejemplo:
AUC enreceptor5HT
compuesto ensayo 2A
AUC normalizado para 5HT = a = x100%
2A AUC enreceptor5HT
5HT 2A
AUC enreceptor5HT
compuesto ensayo 2B
AUC normalizado para 5HT = b = x100%
2B AUC enreceptor5HT
5HT 2B
AUC enreceptor5HT
compuesto ensayo 2C
AUC normalizado para 5HT = c = x100%
2C AUC enreceptor5HT
5HT 2C
Tercero, calcular las Relaciones de Selectividad para los compuestos de ensayo como se muestra a continuación:
Relaci�n de Selectividad para el receptor 5-HT2C/receptor 5-HT2A (AUC 2C/2A) = c/a
Relaci�n de Selectividad para el receptor 5-HT2C/receptor 5-HT2B (AUC 2C/2B) = c/b
Para fines de referencia, el AUC 2C/2A y AUC 2C/2B para 5-HT son cada uno 1,0. Asimismo, las relaciones para mCPP (meta-clorofenilpiperazina) se ensayan y se descubre que son 2,1 y 2,1 respectivamente.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en los ensayos de G alfa q-GTPγ[35S] para los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C esencialmente como se ha descrito anteriormente y se descubre que son agonistas selectivos y altamente potentes del receptor 5-HT2C, con CE50 de forma típica inferior o igual a 200 nM y relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B superiores a 1,5. Son compuestos preferentes aquellos con CE50 inferior
o igual a 100 nM, y relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B superiores o iguales a 2,0. Se prefieren más aquellos con CE50 inferior o igual a 50 nM, y relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B inferiores o iguales a 3,0.
Ensayos de unión a ligando
La afinidad de unión a ligado de los compuestos de la presente invención para el subtipo del receptor 5-HT2C se mide esencialmente como se describe por Wainscott (Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:720-727 (1996)). Los datos se analizan por análisis de regresión no lineal en las curvas de concentración-respuesta usando la ecuación logística de cuatro parámetros descrita en DeLean (DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)). Los valores de CI50 se convierten en valores de Ki usando la ecuación
de Cheng-Prusoff (Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan esencialmente como se ha descrito anteriormente y se descubre que tienen excelente afinidad por el receptor 5-HT2C, con el valor de Ki de forma típica inferior o igual a aproximadamente 200 nM. Son compuestos preferentes los que tienen un valor de Ki inferior o igual a 100 nM. Se prefieren más los que tienen un valor de Ki inferior o igual a 50 nM.
Las afinidades por los demás subtipos del receptor pueden determinarse fácilmente mediante una leve modificación del ensayo de unión al receptor de radioligando descrito anteriormente usando células transfectadas con el receptor deseado en lugar de células transfectadas con el subtipo del receptor 5-HT2C y usando un radioligando apropiado. Las afinidades de unión por compuestos representativos de la presente invención para diversos receptores se determinan en tales ensayos y se descubre que los compuestos tienen sorprendentemente mayor afinidad por el receptor 5-HT2C. Se ha descubierto que la afinidad por el receptor 5-HT2C es significativamente mayor que por los otros subtipos del receptor 5-HT, y notablemente superior que los subtipos del receptor 5-HT2A y 5-HT2B. Son compuestos preferentes los que tienen un valor de CI50 igual o superior a 300 nM para los receptores adren�rgicos alfa 1 y alfa 2 e igual o superior a 500 nM para los receptores dopamin�rgicos D1 y D2. Son compuestos más preferentes los que tienen un valor de CI50 igual o superior a 1000 nM para los receptores adren�rgicos alfa 1 y alfa 2 y los receptores dopamin�rgicos D1 y D2. Son aún más preferentes los compuestos que tienen un valor de CI50 igual o superior a 3000 nM para receptores adren�rgicos alfa 1 y alfa 2 y receptores dopamin�rgicos D1 y D2.
Para los anteriores ensayos in vitro, se ensayan los compuestos ilustrados y se descubre que tienen un valor de CE50 o un valor de Ki igual o inferior a 50 nM, y que tienen relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B superiores o iguales a 2,0. Se ensayan compuestos ilustrados y se descubre que tienen un valor de CI50 del receptor adren�rgico alfa 1 y alfa 2 igual o superior a 300 nM, y un valor de CI50 del receptor dopamin�rgico D1 y D2 igual o superior a 500 nM.
Ensayos de alimentación de ratas
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la obesidad se demuestra ensayando en ensayos agudos y crónicos de alimentación de ratas.
Animales: Obtener ratas Long-Evans macho (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que tengan aproximadamente 100 días de vida y se hayan mantenido a una dieta rica en calorías desde el destete (TD 95217, 40% de calorías de grasa; Teklad, Madison, WI). Poner a las ratas individualmente con un ciclo de luz:oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas desde aproximadamente las 22:00 h a aproximadamente las 10:00 h) y mantener las ratas con la misma dieta (TD 95217) con libre acceso a agua, durante aproximadamente 1-2 semanas para aclimatar las ratas al medio. Administrar el vehículo por vía oral a las ratas (goma arábiga al 10% con sacarina al 0,15% en agua) una vez al día durante al menos 1 día (de forma típica 1-2 días) para aclimatar a las ratas a los procedimientos. Poner aleatoriamente las ratas en grupos de forma que cada grupo tenga pesos corporales medios similares.
Ensayo agudo calorimétrico de alimentación: A aproximadamente las 8:00 h el día del ensayo, pesar cada rata y transferirlas a cámaras individuales de un sistema de calorimetría de circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments International Corporation; Columbus, OH), con libre acceso a comida (pre-pesada) y a agua, y comenzar midiendo VO2 y VCO2. A aproximadamente las 10:00 h, administrar a las ratas el vehículo o compuesto de ensayo por vía oral, volverlas a poner en sus cámaras de calorimetría, y continuar midiendo VO2 y VCO2 a intervalos de tiempo regulares (aproximadamente cada hora). A aproximadamente las 8:00 h del siguiente día, medir el peso corporal de la rata y la comida restante, asumiendo que la diferencia en el peso de la comida es igual a la masa de la comida consumida. Calcular el gasto de energía (EE) de 24 h y el cociente respiratorio (CR) esencialmente como se describe en Chen, Y. and Heiman, M. L., Regulatory Peptide, 92:113-119 (2000). EE durante el fotoper�odo de luz indica la velocidad metabólica de descanso y CR indica la fuente de alimentación que utiliza el animal (el metabolismo de carbohidrato puro da un CR de aproximadamente 1,0, el metabolismo de grasa pura da un CR de aproximadamente 0,7, el metabolismo de carbohidrato y grasa mezclado da valores intermedios para CR). Calcular el EE como el producto del valor calorífico (VC) y VO2 por peso corporal (kg); donde VC = 3,815 + 1.232*CR, y CR es la relación entre CO2 producido (VCO2) y O2 consumido (VO2). La ingesta calórica se calcula como (masa de ingesta de comida de 24 h en gramos) x (valor de alimentación fisiológica de la dieta en kilocaloría /g) por kg de peso corporal.
Ensayo agudo de alimentación con un antagonista del receptor selectivo 5-HT2C: El anterior ensayo agudo calorimétrico de alimentación se realiza con las siguientes modificaciones. No se usan sistemas de calorimetría de circuito abierto y solo se miden la ingesta alimentaria periódica de 24 horas y el peso corporal. Se usan tres grupos de ratas recibiendo el primer grupo una dosis subcutánea de solución salina (0,5 ml) aproximadamente 15 minutos antes de la dosis oral del vehículo, recibiendo el segundo grupo una dosis subcutánea de solución salina (0,5 ml) aproximadamente 15 min antes de la dosis oral del compuesto de ensayo en el vehículo, y recibiendo el tercer grupo una inyección subcutánea de un antagonista del receptor 5-HT2C selectivo, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol (3 mg/kg, en ciclodextrina al 35%, 0,5 ml), aproximadamente 15 min antes de la dosis oral del compuesto del ensayo en el vehículo.
Ensayo crónico de alimentación: A aproximadamente entre las 8:00 h y las 10:00 h el día uno del ensayo, pesar y administrar el vehículo o compuesto de ensayo por vía oral a cada rata y volver a meter al animal en su jaula, con acceso libre a comida (pre-pesada) y agua. Para cada uno de los días 2-15, a aproximadamente entre las 8:00 h y las 10:00 h, medir el peso corporal de la rata y el peso de la comida consumida en un período de al menos 24 horas, y administrar diariamente la dosis oral del compuesto de ensayo o vehículo. Los días 2 y 15 medir la masa de grasa total y la masa sin grasa mediante resonancia magnética nuclear (RMN) usando un sistema EchoMRI™ (Echo Medical Systems, Houston Texas). (Véase Frank C. Tinsley, Gersh Z. Taicher, and Mark L. Heiman, “Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole Body Composition Analysis”, Obesity Research, presentado el 1 de mayo de 2003.)
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en ensayos agudos y crónicos de alimentación esencialmente como se ha descrito anteriormente. En los ensayos agudos, se descubre que los compuestos reducen significativamente la ingesta alimentaria de 24 horas, cuyo efecto se bloquea mediante la pre-administración del antagonista del receptor 5-HT2C. También se descubre que los compuestos reducen de manera dependiente de la dosis el CR sin cambiar significativamente el gasto energético durante el fotoper�odo de luz. De esta forma, se descubre que los compuestos reducen la ingesta calórica y aumentan la proporción de alimentación que se deriva de la utilización de grasas, sin cambiar significativamente el resto de la velocidad metabólica. En el ensayo crónico, se descubre que los compuestos disminuyen significativamente la ingesta alimentaria cumulativa y el cambio de peso corporal cumulativo de una manera dependiente de la dosis en comparación con animales de control. Se descubre que la disminución del peso corporal es debida a la pérdida de tejido adiposo aunque no cambie la masa corporal sin grasa.
La capacidad de los agonistas del receptor 5-HT2C de la presente invención para tratar el trastorno obsesivo/compulsivo se demuestra ensayando en diversos ensayos in vivo como se muestra a continuación:
Ensayo de enterramiento de canicas
Se ha usado el enterramiento de canicas en ratones para tomar como modelo trastornos de ansiedad incluyendo trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) debido al estudio etol�gico de la conducta (por ejemplo, Gyertyan I. “Analysis of the marble burying response: Marbles serve to measure digging rather than evoke burying”, Behavioural Pharmacology 6: 24-31, (1995)) y debido a los efectos farmacol�gicos de patrones cl�nicos (véase Njung’E K. Handley SL. “Evaluation of marble-burying behavior as a model of ansiety”, Pharmacology, Biochemistry & Behavior.
38: 63-67, (1991)); Borsini F., Podhorna J., and Marazziti, D. “Do animal models of ansixiety predict anxiolytic effects of antidepressants?”, Psychopharmacology 163: 121-141, (2002)). De esta forma, se usan fármacos en el tratamiento de la ansiedad generalizada en seres humano, (por ejemplo, benzodiazepinas) as� como compuestos usados para tratar OCD (por ejemplo, SSRI como fluoxetina) disminuyendo el enterramiento.
Colocar en un vivero ratas suizas NIH macho experimentalmente sin tratamiento previo (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g en grupos de 12 durante al menos tres días antes del ensayo con ciclos de luz y oscuridad de 12 horas. Realizar los experimentos durante el ciclo de luz en una habitación de ensayo
experimental con luz tenue. Administrar a los ratones el vehículo o el compuesto de ensayo y, después de un intervalo de pretratamiento especificado (generalmente 30 min.), colocar cada ratón individualmente en una varilla de rotación (Ugo Basile 7650) que funciona a una velocidad de 6 revoluciones/min. y observar si fallan. Después de 2 minutos, en la varilla de rotación, colocar los ratones individualmente en un cubo de plástico alto de 17 x 28 x 12 centímetros con virutas de serrín de 5 mm en el fondo que se cubren con 20 canicas azules (1,5 cm de diámetro) colocadas en el centro. Después de 30 min, contabilizar el número de canicas enterradas (2/3 cubiertos con serrín). Evaluar el efecto del compuesto de ensayo en el enterramiento de las canicas con una prueba de Dunnett y el efecto en la actuación de la varilla rotatoria mediante una prueba exacta de Fisher.
Los compuestos convencionales cl�nicamente eficaces suprimen el enterramiento de canicas en dosis que carecen de defectos de mejora motora medidos en la varilla rotatoria. La eficacia in vivo de compuestos 5HT2C en el receptor 5HT2C se confirma mediante la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C en el enterramiento de canicas mediante la administración conjunta del antagonista del receptor 5HT2C, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de enterramiento de canicas esencialmente como se describe y sorprendentemente se descubre que reducen la conducta de enterramiento en los ratones de ensayo. Se descubre que la reducción de la conducta de enterramiento se bloquea mediante la coadministraci�n del antagonista de 5-HT2C. En contraste con los compuestos de la presente invención, el compuesto ansiol�tico clordiazep�xido y el compuesto antisic�tico clorpromazina disminuyen el enterramiento de canicas solo en dosis que también interrumpen la actuación de la varilla rotatoria.
Trituraci�n para formar nidos
Los ratones construirán de forma natural nidos de material disponible en su medio de vida. Como su conducta es obsesiva por naturaleza, se han usado como modelo de OCD (Xia Li, Denise Morrow and Jeffrey M. Witkin, “Decreases in nestlet shredding of mice by serotonin uptake inhibitors: comparison with marble burying”, Psychopharmacology, presentado el 14 de julio de 2003). Colocar en un vivero ratones suizos NIH macho experimentalmente sin tratamiento previo (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g en grupos de 12 durante al menos tres días antes del ensayo con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Realizar los experimentos durante el ciclo de luz en la habitación experimental con luz fluorescente normal sobre la cabeza. Administrar a los ratones el vehículo o el compuesto de ensayo y después de un intervalo de pretratamiento especificado (en general 30 min), colocar los ratones individualmente en un cubo de plástico alto de 17 x 28 x 12 cm con aproximadamente 5 mm de virutas de serrín en el fondo junto con una capa de múltiples gasas prepesada (51 mm cuadrados). Después de 30 min, pesar el resto de la capa de gasa que el ratón no elimin�. Determinar el peso de la gasa usada para la construcción de nidos mediante substracción. Comparar los resultados para los ratones tratados del compuesto de ensayo con los resultados de los ratones tratados con el control de vehículo con la prueba de Dunnett.
Los compuestos convencionales del tratamiento de OCD cl�nicamente eficaces suprimen la trituración de nidos en dosis que carecen de efectos de mejora motora medidos mediante el ensayo con varilla rotatoria. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT2C en el receptor 5HT2C se confirma mediante la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C en la trituración de nidos mediante la co-administración del antagonista del receptor 5HT2C, 6cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan esencialmente como se ha descrito anteriormente y se ha descubierto sorprendentemente que suprimen la trituración de nidos en dosis que carecen de efectos de mejora motora medidos mediante el ensayo co varilla rotatoria.
En contraste con los compuestos de la presente invención, el ansiol�tico cloradiazep�xido y el estimulante psicomotor d-amfetamina disminuye la trituración de nidos solo en dosis que producen efectos secundarios motores (de presión o estimulaci�n, respectivamente).
Polidipsia inducida de forma programada
Las ratas desprovistas de alimentos expuestas a presentaciones intermitentes de alimentos beberán cantidades de agua que superan en exceso su ingesta diaria normal y que además superan en exceso su ingesta cuando se les da su comida a la vez (Falk JL. “Production of polydipsia in normal rats by an intermittent food schedule”, Science 133: 195-196, (1961)). Esta conducta excesiva es persistente y se ha usado para tomar como modelo de OCD.
Mantener ratas Wistar en una dieta restringida de alimentos (para mantener el peso alimentario libre al 85%) con acceso libre a agua. Adiestrar a las ratas en una cámara de ensayo de conducta para que presionen un palanca para que reciban un gránulo de comida en un programa de intervalos fijos, de forma que a las ratas se les recompensa con un gránulo de comida de 45 mg la primera vez que presionan una palanca después de que haya pasado un intervalo de 120 segundos. A continuación, el intervalo fijo se reajusta a 120 segundos y el procedimiento se repite. De esta forma, durante una sesión de ensayo de 90 minutos, las ratas pueden ganar un máximo de 45 gránulos. La cámara de conducta también est� equipada con un frasco de agua que se pesa antes y después de la sesión para determinar la cantidad de agua consumida.
Administrar los compuestos de ensayo los jueves y los viernes. Determinar las actuaciones del día de control los martes. Administrar los compuestos por vía oral 60 min antes de comenzar una sesión de ensayo, o por vía subcutánea 20 min antes de comenzar una sesión de ensayo. Comparar las velocidades para presionar la palanca y el consumo de agua para cada actuación del animal durante las sesiones después del tratamiento del compuesto de ensayo con la actuación del animal durante las sesiones de control, expresado como porcentaje de la velocidad de control. Calcular la media del porcentaje individual de las velocidades de control para cada dosis y calcular el error convencional de la media.
Los compuestos convencionales para el tratamiento de OCD cl�nicamente eficaces (por ejemplo, clomipramina, fluoxetina) suprimen la polidipsia inducida por un programa sin producir al día siguiente cambios notables en los patrones motores, ingesta alimentaria o conducta. La eficacia in vivo de compuestos de 5HT2C en el receptor 5HT2C se confirma mediante la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C al beber de forma excesiva mediante la co-administración del antagonista del receptor 5HT2C, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de polidipsia inducida por un programa esencialmente como se ha descrito anteriormente y se ha descubierto sorprendentemente que suprimen la polidipsia inducida por un programa sin producir al día siguiente cambios notables en los patrones motores, ingesta alimentaria o conducta. La supresión de la conducta se bloquea mediante la co-administración del antagonista 5-HT2C.
En contraste con los compuestos de la presente invención, el estimulante psicomotor d-amfetamina disminuye el beber demasiado solo en dosis de estimulaci�n conductista y esos efectos no se previenen mediante el antagonista del receptor 5HT2C.
Aunque es posible administrar compuestos empleados en los procedimientos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmac�uticamente aceptable y al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. Estos compuestos pueden administrarse mediante diversas vías incluyendo oral, rectal, transd�rmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son eficaces tanto como composiciones inyectables como composiciones orales. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16� ed. 1980).
En la fabricación de las composiciones empleadas en la presente invención el ingrediente activo normalmente se mezcla con al menos un excipiente, diluido mediante al menos un excipiente, o incluido en tal vehículo que puede estar como una cápsula, sello, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semis�lido o líquido, que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se tritura hasta un tamaño de partícula inferior a malla 200. Si el compuesto activo es soluble sustancialmente en agua, el tamaño de la partícula normalmente se ajusta mediante trituración para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes ; agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales como metil-y polihidroxibenzoatos; agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse de forma que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de monodosis, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. La expresión “forma de monodosis” se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como monodosis para sujetos humanos u otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los compuestos son generalmente eficaces en un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, las dosificaciones al día normalmente estarán dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg /kg. El
tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere específicamente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día en dosis sencilla o dividida. Sin embargo, se entender� que la cantidad del compuesto realmente administrado la determinar� un m�dico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite más bajo del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, aunque en otros casos pueden emplearse incluso dosis más altas.
Otra formulación preferente empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de liberación transd�rmica (“parches”). Tales parches transd�rmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua
o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transd�rmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, patente de Estados Unidos 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada en el presente documento por referencia. Tales parches pueden construirse para liberación continua, pulsada o a demanda de agentes farmacéuticos.
En algunas circunstancias, ser� deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o indirectamente. Las técnicas directas normalmente implican la colocación de un catéter de suministro del fármaco en el sistema ventricular del huésped para la derivación de la barrera hemoencef�lica. Un sistema tal de suministro implantable, usado para el transporte de factores biológicos para regiones anatómicas específicas, se describe en la patente de Estados Unidos 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991, que se incorpora en este documento por referencia.
Las técnicas indirectas, que se prefieren generalmente, implican normalmente la formulación de las composiciones para proporcionar la latencia de fármacos mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o prof�rmacos solubles en lípidos. La latencia generalmente se consigue a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y dispuesto al transporte a través de la barrera hemoencef�lica. Como alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos puede mejorarse mediante infusión intrarterial de soluciones hipert�nicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hemoencef�lica.
El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención puede venir definida por el compuesto particular empleado, el tipo de perfil farmacocin�tico deseado a partir de la vía de administración y el estado del paciente.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    en la que:
    R1 es hidrógeno;
    cada R2, R3 y R4 es hidrógeno;
    R5 es hidrógeno;
    R6 es -S-L-R15;
    R7 es cloro;
    R8 es hidrógeno;
    R9 es hidrógeno;
    R15 es Ph2 o Ar2,
    en el que Ph2 y Ar2, cuando Ar2 es piridilo, pueden estar opcionalmente sustituidos también con fenil-CH=CH- o fenil-C:C-, estando dicho fenil-CH=CH- y fenil-C:C- opcionalmente sustituidos adicionalmente en el resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y
    en el que Ar2 puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C7), Het1-alquilo (C0-C3), piridil-alquilo (C0-C3), y fenil-alquilo (C0-C3), y opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo,
    estando dicho piridil-alquilo (C0-C3) y fenil-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN y -SCF3, y
    en el que ,cuando Ar2 es piridilo, el piridilo puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con R28R29N-C(O)-, o alquil (C1-C6)-C(O)- opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo, y
    en el que, cuando Ar2 es tiazolilo, el tiazolilo puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-NH-, y
    L es alquileno (C1-C6) ramificado o no ramificado, salvo cuando R15 es -Ar2 unido por N a L, en cuyo caso L es alquileno (C2-C6) ramificado o no ramificado, y cuando L es metileno o etileno, L puede estar opcionalmente sustituido con gem-etano o con 1 a 2 sustituyentes fluoro, y cuando R15 es Ph2 o Ar2, puede estar, de forma alternativa, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, -SCF3, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alcoxi (C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, alquil (C1-C6)-carboniloxi opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-, cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-C(O)-, y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-C(O)-O-;
    R26 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro o cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3);
    R27 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R26 y R27, tomados
    junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, forman Het1;
    R28 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C0-C3), tetrahidropiran-3-ilalquilo (C0-C3), tetrahidropiran-4-ilalquilo (C0-C3), tetrahidrofuranilalquilo (C0-C3), Ph1-n-alquilo (C0-C2) o Ar2-n-alquilo (C0-C2),
    estando dicho Ph1-n-alquilo (C0-C2) y Ar2-n-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido en el resto alquilo cuando est� presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
    R29 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R30
    es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3), Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar2-alquilo (C0-C3),
    R31 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R30 y R31, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, forman Het1,
    estando dicho Het1 también opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes halo;
    cada R32 y R33 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R32 y R33, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, forman Het1, o R32 es Ph1-alquilo (C0-C1) con la condición de que R33 sea hidrógeno;
    Ar2 es un sustituyente heteroc�clico aromático seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo y benzimidazolilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y en el que el piridilo y el piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos también con alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3) o cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino;
    Het1 es un sustituyente heteroc�clico que contiene nitrógeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo y homotiomorfolinilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o con 2 sustituyentes metilo;
    Het2 es un sustituyente heteroc�clico que contiene oxígeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o con 2 sustituyentes metilo;
    Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, o con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
    Ph2 es fenilo sustituido con:
    a) 1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados; o
    b) 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, nitro, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro; o
    c) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, metilo, -CF3, metoxi, -OCF3, nitro e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
    i) alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro o mono-sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-oxi, Het2-alquil (C0-C3)-oxi, Ph1-alquil (C0-C3)-oxi,
    ii) alcoxi (C1-C10)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxi,
    iii) alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
    iv) carboxi,
    v) alcoxi (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro,
    vi) alquil (C1-C6)-C(O)-(C0-C3)-O-opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, vii) alquiltio (C1-C6)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, viii) alquil (C1-C6)-sulfinil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes
    fluoro,
    ix) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, x) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquil (C0-C3)-O- opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes
    fluoro,
    xi) cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro, xii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4
    sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro,
    xiii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-C(O)-,
    xiv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-C(O)-,
    xv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S-,
    xvi) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)-,
    xvii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)2-,
    xviii) Ph1-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro,
    xix) Ph1-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro
    xx) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-,
    xxi) Ph1-alquil (C0-C3)-O-C(O)-,
    xxii) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-alquil (C0-C3)-O-,
    xxiii) Ph1-alquil (C0-C3)-tio,
    xxiv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfinilo,
    xxv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfonilo,
    xxvi) Ar2-alquilo (C0-C3),
    xxvii) Ar2-alquil (C0-C3)-O-
    xxviii) Ar2-alquil (C0-C3)-S-,
    xxix) Ar2-alquil (C0-C3)-C(O)-,
    xxx) Ar2-alquil (C0-C3)-C(S)-,
    xxxi) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfinilo,
    xxxii) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfonilo,
    xxxiii) Het1-alquil (C0-C3)-C(O)- opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1,
    xxxiv) Het1-alquil (C0-C3)-C(S)- opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1,
    xxxv) Het1 unido por N-C(O)-alquil (C0-C3)-O-,
    xxxvi) Het2-alquil (C0-C3)-oxi,
    xxxvii) R26R27N-,
    xxxviii) R28R29-N-alcoxi (C1-C3),
    xxxix) R28R29N-C(O)-, xl) R28R29N-C(O)-alquilo (C1-C3)-O-,
    xli) R28R29N-C(S)-,
    xlii) R30R31N-S(O)2-,
    xliii) HON=C(CH3)-, y
    5 xliv) HON=C(Ph1)-,
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es alquileno (C1-C2).
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es metil-metileno.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R15 es Ar2.
    10 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R15 es Ph2.
  5. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
    7-Cloro-6-(3-pirrol-1-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(1-metil-2-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-; (-)-7-Cloro-6-(1-metil-2-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    15 7-Cloro-6-(2,2-difluoro-2-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-trifluorometoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2-cloro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    20 7-Cloro-6-(2-ciano-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-fenil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-cloro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-ciano-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    25 7-Cloro-6-(3,4-diclorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-cloro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3,4-difluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3,5-difluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    30 7-Cloro-6-(3,4,5-trifluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-trifluorometoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2-nitro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2-trifluorometoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-fenoxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    35 7-Cloro-6-(3,5-bistrifluorometilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2,6-difluorobenciltio-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2-trifluorometilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    40 7-Cloro-6-(2-metoxicarbonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-Benzoilbenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-metanosulfonilmetil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    45 7-Cloro-6-[3-fluoro-4-(3-metilbutil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-ciclohexilmetil-3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-ciclohexil-3-fluorobenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2,5’-difluoro-2’-metoxibifenil-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2’-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetiltio)-2,-3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    50 7-Cloro-6-(3-fluoro-4-piperidin-1-il-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-fluoro-4-pirrolidin-1-il-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-Azepan-1-il-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-cloro-3-pirrolidin-1-il-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-ciclohexilmetoxibenciltio)-3-terc-butoxicarbonil- -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    55 7-Cloro-6-(4-cicloheptiloxibenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2-metanosulfonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-metanosulfonilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfinil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    5 7-Cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropano-1-sulfonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-benciltio]-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-ciclohexilmetanosulfonil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(2,4-difluoro-fenilmetanosulfonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropiltio)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(3,3-dimetilbutil)benciltio]-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-[1-(2-cianofenil)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-[1-(2-cianofenil)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-[4-(2-Butil-2H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    15 6-[4-(1-Butil-1H-pirazol-3-il)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-terc-Butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-fluoro-4-n-propilcarbamoil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-iso-Butilcarbamoil-3-fluoro-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-dipropilcarbamoil-3-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[3-fluoro-4-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-ciclohexilcarbamoil-3-fluoro-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[3-fluoro-4-(2-isobutil-pirrolidine1-carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-{3-fluoro-4-[3-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carbonil]-benciltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (S)-(+)-6-(4-sec-Butilcarbamoil-3-fluorobenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    25 (R)-(-)-6-(4-sec-Butilcarbamoil-3-fluoro-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(2-cloro-bencilcarbamoil)-3-fluoro-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[3-fluoro-4-(2-trifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[3-fluoro-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil-carbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (S)-(-)-7-Cloro-6-{3-fluoro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-etil-carbamoil]-benciltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina; (R)-(+)-7-Cloro-6-{3-fluoro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-etil-carbamoil]-benciltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-fluoro-4-isobutilcarbamoil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-ciclohexilcarbamoilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-[4-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    35 7-Cloro-6-[4-(4-fluoro-2-tfifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (S)-(+)-7-Cloro-6-[4-(1-ciclohexil-etilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (R)-(-)-7-Cloro-6-[4-(1-ciclohexil-etilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (R)-(+)-7-Cloro-6-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (S)-(-)-7-Cloro-6-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (R)-(-)-7-Cloro-6-(4-[1-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (S)-(+)-7-Cloro-6-{4-[1-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-benciltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-terc-Butilcarbamoil-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(ciclohexilmetil-carbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    45 7-Cloro-6-[4-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(3,4-difluoro-bencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(2,3,4-trifluoro-bencilcarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(1-metoxicarbonil-1-fenil-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(1-metoxicarbonil-1-fenil-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(2-hidroxi-1-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(2-hidroxi-1-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-Benciloxibenciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[(2-fluoro-4-fenoxi)benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    55 7-Cloro-6-(2-hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-hidroximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-metoximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-metoximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(2-metoximetilbenciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(2-metoxi-1-feniletiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(2-metoxi-1-feniletiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-[1-(3-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    65 (-)-7-Cloro-6-[1-(3-fluorofenil)etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (R)-7-Cloro-6-{1-[4-(3,3-dimetilbutiril)-fenil]-etiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (S)-7-Cloro-6-{1-[4-(3,3-dimetilbutiril)-fenil]-etiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (R)-7-Cloro-6-(1-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (S)-7-Cloro-6-(1-fenil-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-Acetil-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    5 7-Cloro-6-(4-propionil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-Butiril-benciltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-isobutiril-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(3-metil-butiril)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(piridin-2-carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(piridin-3-carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(piridin-4-carbonil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(3-cianobenzoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[4-(4-cianobenzoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-terc-butiltiocarbamoil-benciltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    15 7-Cloro-6-[4-(4-fluorobenciltiocarbamoil)-benciltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-[1-(6-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-[1-(6-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-[1-(3-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-[1-(3-metilpiridin-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(1-piridin-2-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    25 (-)-7-Cloro-6-(1-piridin-2-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-[1-(piridazin-3-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-[1-(piridazin-3-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(piridazin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-cloro-piridazin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[6-(2,2-dimetilpropoxi)-piridazin-3-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(tiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(3-cianotiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(3-cianotiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    35 7-Cloro-6-(2-metiltiazol-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((4-Bromotiofen-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(4-cianotiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-([1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-propil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    45 7-Cloro-6-(piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(5-fluoropiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-cloropiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-cloro-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((5-Bromo-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((3-Bromo-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina-; 6-((6-Bromo-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-metil-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(5-ciano-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    55 7-Cloro-6-(6-ciano-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-trifluorometil-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3-metoxipiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-metoxipiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((5-Butilpiridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(3-metilbutil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(2,2-dimetilpropil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(5-ciclohexilpiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(5-ciclopentilpiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    65 7-Cloro-6-(5-ciclohexilmetilpiridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-6’-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    7-Cloro-6-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((5-Azepan-1-il-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(4-fluorofeniletinil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (Z)-7-Cloro-6-{5-[2-(4-fluorofenil)vinil]-piridin-2-ilmetiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(2-fluoro-4-trifluorometilbencilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(2,2-dimetilpropilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(ciclohexilmetilcarbamoil)-piridin-2-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 6-((5-terc-Butilcarbamoil-piridin-2-ilmetiltio)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(5-cloro-tiofen-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(piridin-4-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-metil-piridin-2-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-([1,3,4]tiadiazol-2-il-metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(tiazol-5-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[2-(ciclohexilmetilamino)-tiazol-5-ilmetiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-[1-(tiazol-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-[1-(tiazol-2-il)-etiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (+)-7-Cloro-6-(1-piridin-2-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; (-)-7-Cloro-6-(1-piridin-2-il-propiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[5-(3-metil-butiril)-piridin-2-il-metiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-[6-(3-metil-butiril)-piridin-3-il-metiltio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-ciclohexilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-trifluoroetilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 7-Cloro-6-(6-ciclohexilmetilamino-piridin-3-ilmetiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmac�uticamente aceptable.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  8. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias tóxicas, trastorno del sueño, sofocos y/o hipogonadismo.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de obesidad en mamíferos.
  10. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastorno obsesivo/compulsivo en mamíferos.
  11. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión en mamíferos.
  12. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ansiedad en mamíferos.
  13. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el mamífero es un ser humano.
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