[go: up one dir, main page]

ES2468546T3 - Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa - Google Patents

Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa Download PDF

Info

Publication number
ES2468546T3
ES2468546T3 ES07822338.5T ES07822338T ES2468546T3 ES 2468546 T3 ES2468546 T3 ES 2468546T3 ES 07822338 T ES07822338 T ES 07822338T ES 2468546 T3 ES2468546 T3 ES 2468546T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
imidazolidin
phenyl
benzoimidazol
propyl
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07822338.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Thormann
Michael Almstetter
Andreas Treml
Ulrich Heiser
Mirko Buchholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vivoryon Therapeutics AG
Original Assignee
Probiodrug AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Probiodrug AG filed Critical Probiodrug AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2468546T3 publication Critical patent/ES2468546T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que R1 representa 3-imidazol-1-il propilo o 1H-bencimidazolilo; R2 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 ; fenilo; naftilo; -fenil-heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, S y O; (2-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; (3-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; H; heteroarilo, en la que heteroarilo es un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O; en la que los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -tiometilo, -SO2Me, OMe, cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C2-4-, alquiniloxi C2-4-, COMe, alcoxi C1-4(alquil C1-4)-, nitro, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, oxo, -C(O)OH, -C(O)OMe, -NH2, -NHMe, dimetilamino-, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquil C1-4); o heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, S y O, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxi y oxo.

Description

Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa
Campo de la invención
La invención se refiere a glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) que cataliza la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamina N terminales en ácido piroglut�mico (5-oxo-prolilo, pGlu*) bajo liberación de amoníaco y la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamato N terminales en ácido piroglut�mico bajo liberación de agua.
Antecedentes de la invención
La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamina N terminales en ácido piroglut�mico (pGlu*) que libera amoníaco. Se aisl� por primera vez una QC por Messer a partir del l�tex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzim�tica correspondiente en pituitaria animal (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para la QC de mamífero, la conversión de Gln en pGlu por QC se pudo mostrar para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Además, los experimentos de localización inicial de QC revelaron una co-localización con sus productos putativos de catálisis en pituitaria bovina, lo que mejora además la función sugerida en síntesis de hormona pept�dica (Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Por el contrario, la función fisiológica de la QC de planta est� menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta frente a microorganismos pat�genos (El Moussaoui, A. et al.2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). Se identificaron QC putativas de otras plantas recientemente por comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. et al.2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). La función fisiológica de estas enzimas, no obstante, aún es ambigua. Las QC conocidas de plantas y animales muestran una estricta especificidad por L-glutamina en la posición N terminal de los sustratos y se descubrió que su comportamiento cinético obedece la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). La comparación de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y de la QC altamente conservada de mamíferos, no obstante, no revel� ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que las QC de planta parece que pertenecen a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), se descubrió que las QC de mamífero tienen una homología de secuencia pronunciada para aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), lo que da lugar a la conclusión de que las QC de plantas y animales tienen orígenes evolutivos diferentes.
Recientemente, se demostr� que la QC humana recombinante as� como la actividad de QC de extractos cerebrales catalizan tanto la ciclaci�n de glutamato como glutaminilo N terminal. Lo más sorprendente es el hallazgo de que se favorece la conversión de Glu1 catalizado con ciclasa alrededor de pH 6,0 mientras que la conversión de Gln1 en derivados de pGlu se produce con un pH óptimo de alrededor de 8,0. Puesto que la formación de p�ptidos relacionados con pGlu-Aβ se pueden suprimir por la inhibición de QC humana recombinante y de la actividad de QC de extractos de pituitaria de cerdo, la enzima QC es un objetivo en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los primeros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436.
El documento EP 02 011 349.4 divulga polinucle�tidos que codifican glutaminil ciclasa de insecto, as� como polip�ptidos codificados de este modo y su uso en procedimientos de rastreo de agentes que reducen la actividad de glutaminil ciclasa. Dichos agentes son útiles como plaguicidas.
Definiciones
Los términos "ki" o "Kl" y "KD" son constantes de unión, que describen la unión de un inhibidor a y la posterior liberación de una enzima. Otra medida es el valor "CI50", que refleja la concentración de inhibidor, que a una concentración de sustrato dada da como resultado una actividad enzim�tica del 50 %.
El término "inhibidor DP IV" o "inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV", en general, es conocido por un experto en la técnica y quiere decir inhibidores enzim�ticos, que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas de tipo DP IV.
"Actividad DP IV" se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas de tipo DP IV. Estas enzimas son serina proteasas que escinden post-prolina (en menor medida post-alanina, post-serina o post-glicina) descubiertas en diversos tejidos del cuerpo de un mamífero incluyendo ri��n, hígado e intestino, donde eliminan dip�ptidos del extremo N-terminal de los p�ptidos biol�gicamente activos con una alta especificidad cuando prolina o alanina forman los residuos que est�n adyacentes al amino�cido N-terminal en su secuencia.
El término "inhibidor PEP" o "inhibidor de la prolil endopeptidasa" en general es conocido por un experto en la técnica y quiere decir inhibidores enzim�ticos, que inhiben la actividad catalítica de la prolil endopeptidasa (PEP, prolil
oligopeptidasa, POP).
"Actividad PEP" se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que puede hidrolizar enlaces post-prolina en p�ptidos o proteínas donde la prolina est� en la posición de amino�cido 3 o mayor contando desde el extremo N-terminal de un sustrato de p�ptido o proteína.
5 El término "QC" como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas de tipo QC. La QC y enzimas de tipo QC tienen una actividad enzim�tica idéntica o similar, definida además como actividad QC. A este respecto, las enzimas de tipo QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de la QC. Los ejemplos de enzimas de tipo QC son las proteínas de tipo glutaminil-p�ptido ciclotransferasa (QPCTL) de humano (GenBank NM_017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta
10 (GenBank XM_001110995), Canisfamiliaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254).
El término "actividad QC" como se usa en el presente documento se define como la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamina N terminales en ácido piroglut�mico (pGlu*) o L-homoglutamina o L-β-homoglutamina N terminal a un derivado cíclico de piro-homoglutamina bajo la liberación de amoníaco. Véanse, por tanto, los esquemas
15 1 y 2.
Esquema 1: Ciclaci�n de glutamina por QC
Esquema 2: Ciclaci�n de L-homoglutamina por QC
20 El término "EC" como se usa en el presente documento comprende la actividad de QC y enzimas de tipo QC como glutamato ciclasa (EC), definido además como actividad EC.
El término "actividad EC" como se usa en el presente documento se define como la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamato N terminales en ácido piroglut�mico (pGlu*) por QC. Véase, por tanto, el esquema 3.
Esquema 3: Ciclaci�n N-terminal de glutamil-p�ptidos no cargados por QC (EC)
El término "inhibidor QC", "inhibidor de glutaminil ciclasa", en general es conocido por un experto en la técnica y quiere decir inhibidores enzim�ticos, que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutamil ciclasa (EC).
Potencia de la inhibición de QC
En vista de la correlación con la inhibición de QC, en modos de realización preferentes, el procedimiento objeto y el uso m�dico utilizan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 μM o menor, más preferentemente de 1 μM o menor, aún más preferentemente de 0,1 μM o menor o 0,01 μM o menor, o lo más preferentemente 0,001 μM o menor. De hecho, se contemplan inhibidores con valores de Ki en un intervalo menor de micromolar, preferentemente nanomolar y aún más preferentemente picomolar. Por tanto, aunque los agentes activos se describen en el presente documento, por conveniencia, como "inhibidores de QC", se entender� que dicha nomenclatura no pretende limitar el objeto de la invención a un mecanismo de acción particular.
Peso molecular de los inhibidores de QC
En general, los inhibidores de QC del procedimiento objeto o uso m�dico ser�n moléculas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares de 500 g/mol o menos, 400 g/mol o menos, preferentemente de 350 g/mol o menos, y aún más preferentemente de 300 g/mol o menos e incluso de 250 g/mol o menos.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, quiere decir que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o m�dica en un sistema tisular, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, m�dico u otro profesional cl�nico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se est� tratando.
Como se usa en el presente documento, el término "farmac�uticamente aceptable" engloba el uso tanto humano como veterinario: por ejemplo, el término "farmac�uticamente aceptable" engloba un compuesto veterinariamente aceptable
o un compuesto aceptable en medicina humana y asistencia sanitaria.
En toda la descripción y las reivindicaciones, la expresión "alquilo", a menos que se limite específicamente, indica un grupo alquilo C1-12, de forma adecuada un grupo alquilo C1-8, de forma adecuada un grupo alquilo C1-6, por ejemplo, grupo alquilo C1-4. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo), hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo) y octilo (por ejemplo n-octilo). La expresión "alc/alqu", por ejemplo en las expresiones "alcoxi", "haloalquilo", "hidroxialquilo" y "tioalquilo" debe interpretarse de acuerdo con la definición de "alquilo". Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo n-propoxi), butoxi (por ejemplo n-butoxi), pentoxi (por ejemplo n-pentoxi), hexoxi (por ejemplo n-hexoxi), heptoxi (por ejemplo n-heptoxi) y octoxi (por ejemplo n-octoxi). Los grupos tioalquilo ejemplares incluyen metiltio-. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen CF3-.
La expresión "alquenilo", a menos que se limite específicamente, indica un grupo alquenilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquenilo C2-6, por ejemplo un grupo alquenilo C2-4, que contiene al menos un doble enlace en cualquier posición deseada y que no contiene ningún triple enlace. Los grupos alquenilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquenilo ejemplares que incluyen un doble enlace incluyen vinilo (es decir etenilo), propenilo y butenilo. Los grupos alquenilo ejemplares que incluyen dos dobles enlaces incluyen pentadienilo, por ejemplo (1E, 3E)-pentadienilo.
La expresión "alquinilo", a menos que se limite específicamente, indica un grupo alquinilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquinilo C2-6, por ejemplo un grupo alquinilo C2-4, que contiene al menos un triple enlace en cualquier posición deseada y puede contener o no uno o más dobles enlaces. Los grupos alquinilo pueden ser lineales o ramificados. Los
grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
La expresión "cicloalquilo", a menos que se limite específicamente, indica un grupo cicloalquilo C3-10 (es decir de 3 a 10 átomos de carbono de anillo), de forma más adecuada un grupo cicloalquilo C3-8, por ejemplo un grupo cicloalquilo C3-6.
Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El número de átomos de carbono de anillo más adecuado es de tres a seis.
La expresión "cicloalquenilo", a menos que se limite específicamente, indica un grupo cicloalquenilo C5-10 (es decir de 5 a 10 átomos de carbono de anillo), de forma más adecuada un grupo cicloalquenilo C5-8 por ejemplo un grupo cicloalquenilo C5-6. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopropenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El número de átomos de carbono de anillo más adecuado es de cinco a seis.
La expresión "carbociclilo", a menos que se limite específicamente, indica cualquier sistema de anillo en el que todos los átomos de anillo son carbono y que contiene entre tres y doce átomos de carbono de anillo, de forma adecuada entre tres y diez átomos de carbono y de forma más adecuada entre tres y ocho átomos de carbono. Los grupos carbociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados, pero no incluyen anillos aromáticos. Los ejemplos de grupos carbociclilos incluyen sistemas de anillo monoc�clico, bic�clico, y tric�clico, en particular sistemas de anillo monoc�clico y bic�clico. Otros grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo puente (por ejemplo biciclo[2.2.1]heptenilo). Un ejemplo específico de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. Otro ejemplo de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquenilo.
La expresión "heterociclilo", a menos que se limite específicamente, se refiere a un grupo carbociclilo en el que uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo o más en particular ciclohexilo) en el que uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3, en particular 1 o 2, en especial 1) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de N, S u O. Los grupos heterociclilo ejemplares que contienen un hetero�tomo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina, y los grupos heterociclilo ejemplares que contienen dos hetero�tomos incluyen morfolina y piperazina. Otro ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo un grupo ciclohexenilo) en el que uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3, en particular 1 o 2, en especial 1) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo de un grupo de este tipo es dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidro-2H-piran-2-il-). Otro ejemplo es azepina.
La expresión "arilo", a menos que se limite específicamente, indica un grupo arilo C6-12, de forma adecuada un grupo arilo C6-10, de forma más adecuada un grupo arilo C6-8. Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo uno, dos o tres anillos), pero también pueden comprender anillos parcial o totalmente insaturados. Un ejemplo de un grupo arilo t�pico con un anillo aromático es fenilo. Los ejemplos de grupos aromáticos con dos anillos aromáticos incluyen naftilo. Los ejemplos de grupos arilo que contienen arilos parcial o totalmente insaturados incluyen pentaleno, indeno e indano.
La expresión "heteroarilo", a menos que se limite específicamente, indica un residuo arilo, en el que uno o más (por ejemplo 1,2,3, o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de N, S y O, o también un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo seleccionados de N, S y O. Los grupos heteroarilo monoc�clicos ejemplares incluyen piridina (por ejemplo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo), pirimidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, pirazol, imidazol (por ejemplo imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo o imidazol-4-ilo), tiazol, isoxazol, pirazol (por ejemplo pirazol-3-ilo), triazol (por ejemplo 1,2,3-triazol o 1,2,4-triazol), tetrazol, piridazina, pirazina y isotiazol.
Los grupos heteroarilo bic�clicos ejemplares incluyen quinolina, benzotiofeno, indol (por ejemplo, 1H-indol-6-ilo), bencimidazol, indazol, purina, cromeno, benzodioxolano, benzodioxano (por ejemplo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo) y benzodioxepina.
Los grupos arilo y heteroarilo mencionados anteriormente, en caso apropiado, a menos que se limite específicamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3, de forma adecuada 1 o 2) grupos funcionales monovalentes o multivalentes. Los grupos sustituyentes adecuados incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -tioalquilo (por ejemplo-tiometilo), -SO2alquilo (por ejemplo SO2Me), alcoxi-(por ejemplo OMe), cicloalquilo, -SO2cicloalquilo, alqueniloxi-, alquiniloxi-, -C(O)-alquilo (por ejemplo COMe), alcoxialquil-, nitro, halógeno (por ejemplo fluoro, cloro y bromo), ciano, hidroxilo, oxo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (por ejemplo -C(O)OMe), -NH2, -NHalquilo (por ejemplo -NHMe), -N(alquilo)2 (por ejemplo dimetilamino-), -C(O)N(alquilo)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo). Más típicamente, los sustituyentes se seleccionarán de alquilo (por ejemplo Me), fluoroalquilo (por ejemplo CF3), alcoxi (por ejemplo, OMe), halógeno y hidroxi. Otros sustituyentes adecuados incluyen -SOalquilo (por ejemplo SOMe) y -SOcicloalquilo. Otro sustituyente adecuado para un grupo heteroarilo es -C(NH)NH2.
Los ejemplos de grupos arilo sustituidos, por tanto, incluyen grupos fluorofenil-(por ejemplo 4-fluoro-fenil-o 3-fluoro-fenil-), pentafluoro-fenil-, 4-hidroxifenil-, 3-nitro-fenil-, 4-(trifluorometil)-fenil-y 4-anilinil-. Los grupos heteroarilo monoc�clicos sustituidos ejemplares incluyen metilfuranil-. Los grupos heteroarilo sustituidos ejemplares incluyen cromen-4-ona, cromen-2-ona y metilbenzotiofenilo.
La expresión "-alquilarilo", a menos que se limite específicamente, indica un residuo arilo que est� conectado por medio de un resto alquileno, por ejemplo un resto alquileno C1-4. Los ejemplos de -alquilarilo incluyen: -metilarilo y -etilarilo (por ejemplo 1-ariletil-o 2-ariletil-); o fenilalquil-, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos específicos de funciones -alquilarilo incluyen: fenilmetil-(es decir bencilo), feniletil-(por ejemplo 2-feniletil-o 1-fenil-etil-), p-tolil-metil-, (p-tolil)-etil-, (m-tolil)-metil-, (m-tolil)-etil-, (o-tolil)-metil-, (o-tolil)-etil-, 2-(4-etil-fenil)-et-1-il-, (2,3-dimetil-fenil)-metil-, (2,4-dimetil-fenil)-metil-, (2,5-dimetil-fenil)-metil-, (2,6-dimetil-fenil)-metil-, (3,4-dimetil-fenil)-metil-, (3,5-dimetil-fenil)-metil-, (2,4,6-trimetil-fenil)-metil-, (2,3-dimetil-fenil)-etil-, (2,4-dimetil-fenil)-etil-, (2,5-dimetil-fenil)-etil-, (2,6-dimetil-fenil)-etil-, (3,4-dimetil-fenil)-etil-, (3,5-dimetil-fenil)-etil-, (2,4,6-trimetil-fenil)-etil-, (2-etil-fenil)-metil-, (3-etil-fenil)-metil-, (4-etil-fenil)-metil-, (2-etil-fenil)-etil-, (3-etil-fenil)-etil-, (4-etil-fenil)-etil-, 2-fluoro-bencilo, (1-metil-2-fluoro-fen-6-il)-metil-, (1-metil-2-fluoro-fen-4-il)-metil-, (1-metil-2-fluoro-fen-6-il)-etil-, (1-metil-2-fluoro-fen-4-il)-etil-, 1 H-indenil-metil-, 2H-indenil-metil-, 1H-indenil-etil-, 2H-indenil-etil-, indanil-metil-, indan-1-on-2-il-metil-, indan-1-on-2-il-etil-, tetralinil-metil-, tetralinil-etil-, fluorenil-metil-, fluorenil-etil-, dihidronaftalinil-metil-, dihidronaftalinil-etil-, o (4-ciclohexil)-fenil-metil-, (4-ciclohexil)-fenil-etil-.
La expresión "-alquilheteroarilo", a menos que se limite específicamente, indica un residuo heteroarilo que est� conectado por medio de un resto alquileno, por ejemplo, un resto alquileno C1-4. Los ejemplos de -alquilheteroarilo incluyen -metilheteroarilo y -etilheteroarilo (por ejemplo 1-heteroariletil-y 2-heteroariletil-). Los ejemplos específicos de grupos -alquilheteroarilo incluyen piridinilmetil-, N-metil-pirrol-2-metil-N-metil-pirrol-2-etil-, N-metil-pirrol-3-metil-, N-metil-pirrol-3-etil-, 2-metil-pirrol-1-metil-, 2-metil-pirrol-1-etil-, 3-metil-pirrol-1-metil-, 3-metil-pirrol-1-etil-, 4-piridino-metil-, 4-piridino-etil-, 2-(thiazol-2-il)-etil-, 2-etil-indol-1-metil-, 2-etil-indol-1-etil-, 3-etil-indol-1-metil-, 3-etil-indol-1-etil-, 4-metil-piridin-2-metil-, 4-metil-piridin-2-il-etil-, 4-metil-piridin-3-metil-, 4-metil-piridin-3-etil-.
La expresión "-alquil(aril)2", a menos que se limite específicamente, indica un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que est� sustituido con dos residuos arilo (por ejemplo, arilo monoc�clico), por ejemplo difenilmetil-.
El término "halógeno" o "halo" comprende flúor (F), cloro (CI) y bromo (Br).
El término "amino" se refiere a un grupo que tiene una funcionalidad amina, por ejemplo, amina primaria (-NH2), amina secundaria (por ejemplo -NHalquilo, por ejemplo -NHMe) o amina terciaria (por ejemplo -N(alquil)2, por ejemplo -NMe2, -NEt2).
Estereois�meros:
Todos los posibles estereois�meros de los compuestos reivindicados est�n incluidos en la presente invención.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enanti�meros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastere�meros. Cabe destacar que todos estos isómeros y mezclas de los mismos est�n englobados dentro del alcance de la presente invención.
Preparaci�n y aislamiento de los estereois�meros:
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereois�meros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatograf�a preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma rac�mica, o los enanti�meros individuales se pueden preparar por síntesis enantioespec�fica o bien por resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enanti�meros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastere�meros por formación de sales con un ácido �pticamente activo, tales como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por formación de amidas o ésteres diastere�meros, seguido de separación cromatogr�fica y retirada del auxiliar quiral. De forma alternativa, los compuestos se pueden resolver usando una columna HPLC quiral.
Sales farmac�uticamente aceptables:
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales o solvatos, cada vez que se denomina un compuesto en este contexto, también se entiende una sal o solvato correspondiente, siempre que sea posible o apropiado bajo las circunstancias.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contrai�n o disolvente asociado es farmac�uticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados no farmac�uticamente aceptables est�n dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos y sus sales y solvatos farmac�uticamente aceptables.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen las formadas con ácidos o bases tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición de ácido farmac�uticamente aceptables incluyen las formadas de ácido clorhídrico, bromh�drico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosf�rico, l�ctico, pir�vico, acético, trifluoroac�tico, trifenilac�tico, sulf�mico, sulfan�lico, succ�nico, ox�lico, fum�rico, maleico, m�lico, mand�lico, glut�mico, asp�rtico, oxaloac�tico,
metanosulf�nico, etanosulf�nico, arilsulf�nico (por ejemplo p-toluensulf�nico, bencenosulf�nico, naftalenosulf�nico o naftalenodisulf�nico), salicílico, glut�rico, gluc�nico, tricarbal�lico, cin�mico, cin�mico sustituido (por ejemplo, cin�mico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluyendo ácido 4-metil-y 4-metoxicin�mico), asc�rbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1-o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacr�lico (por ejemplo naftalen-2-acr�lico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacr�lico (por ejemplo 1,4-bencenodiacr�lico), ácidos iseti�nicos, percl�rico, propi�nico, gluc�nico, hidroxietanosulf�nico, pamoico, ciclohexanosulf�mico, salicílico, sac�rido y trifluoroac�tico. Las sales de bases farmac�uticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinot�rreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Se pretende que todas las formas de sales de adición de ácido farmac�uticamente aceptables de los compuestos de la presente invención est�n est�n englobadas por el alcance de la presente invención.
Formas de cristal polimorfo:
Adem�s, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que est�n incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos est�n englobados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización.
Prof�rmacos:
La presente invención incluye además dentro de su alcance prof�rmacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos prof�rmacos ser�n derivados funcionales de los compuestos que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto terapéuticamente activo deseado. Por tanto, en estos casos, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" debe englobar el tratamiento de los diversos trastornos descritos con versiones de prof�rmacos de uno o más de los compuestos reivindicados, pero que se convierten al compuesto especificado anteriormente in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de prof�rmaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos protectores:
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de interés. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, totalmente incorporados en el presente documento por referencia. Los grupos protectores se pueden retirar en una fase posterior conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" englobe un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente eficaces, as� como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los compuestos reivindicados.
Veh�culos y aditivos para formulaciones gal�nicas:
Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados pueden incluir ventajosamente agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas recubiertas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares.
Los vehículos, que se pueden añadir a la mezcla, incluyen excipientes farmac�uticamente necesarios e inertes, incluyendo, pero sin limitarse a, aglutinantes adecuados, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, recubrimientos, agentes disgregantes, tintes y agentes colorantes.
Los pol�meros solubles como vehículos de fármacos dirigibles pueden incluir polivinilpirrolidona, copol�mero de pirano, poli[(hidroxipropil)metacrilamida]fenol, poli[(hidroxietil)aspartamida]fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuo palmito�lo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de pol�meros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido �ctico), poli(�psilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibut�rico), poliorto�steres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copol�mero de bloque reticulados o anfip�ticos de hidrogeles.
Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención, se proporcionan los compuestos de fórmula (I),
o una sal, solvato o polimorfo farmac�uticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los taut�meros y estereois�meros de los mismos, en la que:
R1 representa 3-imidazol-1-il propilo o 1H-bencimidazolilo;
R2 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 ; fenilo; naftilo; -fenil-heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O; (2-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; (3-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; H; heteroarilo, en la que heteroarilo es un anillo monoc�clico o bic�clico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 hetero�tomos seleccionados de N, S y O;
en la que los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -tiometilo, -SO2Me, OMe, cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C2-4-, alquiniloxi C2-4-, COMe, alcoxi C1-4(alquil C1-4)-, nitro, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, oxo, -C(O)OH, -C(O)OMe, -NH2, -NHMe, dimetilamino-, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquil C1-4);
o heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxi y oxo;
R3 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, hidroxi y -C(O)O(alquil C1-4); cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; -alquil C1-4-fenilo; -alquil C1-4(fenil)2; -alquil C1-4-heteroarilo o heteroarilo, en la que heteroarilo es un anillo monoc�clico o bic�clico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 hetero�tomos seleccionados de N, S y O; -fenil-O-fenilo; arilo seleccionado de fenilo, naftilo, pentaleno, indeno, indano y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo; o -hidroxialquil C1-4-fenilo;
en la que los grupos arilo y fenilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno e hidroxi;
y en la que los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -tiometilo, -SO2Me, OMe, cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C2-4-, alquiniloxi C2-4-, COMe, alcoxi C1-4(alquil C1-4)-, nitro, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, oxo, -C(O)OH, -C(O)OMe, -NH2, -NHMe, dimetilamino-, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquil C1-4);
o -alquil C1-4-heterociclilo, -alquil C1-4-C(O)-NR5-heterociclilo o -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo en cualquiera de estos grupos el heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -alquilo C1-4, hidroxi y oxo;
o 2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil-o 2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil-;
R4 es hidrógeno;
R5 representa H o alquilo C1-3; y
X representa O o S.
Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) y enzimas de
tipo QC.
Descripci�n detallada de la invención
De acuerdo con la invención, se proporcionan los compuestos de fórmula (I),
o una sal, solvato o polimorfo farmac�uticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los taut�meros y estereois�meros de los mismos, en la que:
R1 representa 3-imidazol-1-il propilo o 1H-bencimidazolilo;
R2 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 ; fenilo; naftilo; -fenil-heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O; (2-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; (3-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; H; heteroarilo, en la que heteroarilo es un anillo monoc�clico o bic�clico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 hetero�tomos seleccionadosde N, S y O;
en la que los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -tiometilo, -SO2Me, OMe, cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C2-4-, alquiniloxi C2-4-, COMe, alcoxi C1-4(alquil C1-4)-, nitro, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, oxo, -C(O)OH, -C(O)OMe, -NH2, -NHMe, dimetilamino-, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquil C1-4);
o heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxi y oxo;
R3 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, hidroxi y -C(O)O(alquil C1-4); cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; -alquil C1-4-fenilo; -alquil C1-4(fenil)2; -alquil C1-4-heteroarilo o heteroarilo, en la que heteroarilo es un anillo monoc�clico o bic�clico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 hetero�tomos seleccionados de N, S y O; -fenil-O-fenilo; arilo seleccionado de fenilo, naftilo, pentaleno, indeno, indano y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo; o -hidroxialquil C1-4-fenilo;
en la que los grupos arilo y fenilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno e hidroxi;
y en la que los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -tiometilo, -SO2Me, OMe, cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C2-4-, alquiniloxi C2-4-, COMe, alcoxi C1-4(alquil C1-4)-, nitro, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, oxo, -C(O)OH, -C(O)OMe, -NH2, -NHMe, dimetilamino-, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquil C1-4);
o -alquil C1-4-heterociclilo, -alquil C1-4-C(O)-NR5-heterociclilo o -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo en cualquiera de estos grupos el heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -alquilo C1-4, hidroxi y oxo;
o 2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil-o 2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil-;
R4 es hidrógeno;
R5 representa H o alquilo C1-3; y
X representa O o S.
Los siguientes compuestos no cubiertos por la fórmula (I) son conocidos:
que se divulga por CAS bajo la referencia 606098-17-3;
que se divulga por CAS bajo la referencia 401476-59-3; y
que se divulga en Chemische Berichte, 1964, p2276-2281 (Ivar Ugi et al) y Angewandte Chemie International Edition, 1962, p8-21 (Ivar Ugi et al), sin que se haga mención de ningún uso m�dico.
Cuando R2 representa alquilo C1-8 no sustituido (por ejemplo alquilo C1-6), los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo, iso-propilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo), pentilo (por ejemplo 10 n-pentilo), 2,4,4-trimetil-pentilo y hexilo (por ejemplo n-hexilo).
Cuando R2 representa alquilo C1-8 (por ejemplo alquilo C1-6), sustituido con hidroxi, los ejemplos incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietil-, 2-hidroxietil-, 1-hidroxipropil-, 2-hidroxipropil-y 3-hidroxipropil-.
Cuando R2 representa cicloalquilo C3-10 no sustituido, los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y cuando R2 representa cicloalquenilo C5-10 no sustituido los ejemplos incluyen ciclohexenilo (por ejemplo 15 ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo).
Cuando R2 representa cicloalquilo C3-10 sustituido o cicloalquenilo C5-10, los ejemplos incluyen metilciclohexenilo (por ejemplo 2-metilciclohex-2-enilo, 2-metilciclohex-3-enilo, 3-metilciclohex-2-enilo, 3-metilciclohex-3-enilo), dimetilciclohexenilo (por ejemplo 2,3-dimetil-ciclohex-3-enilo, 2,4-dimetil-ciclohex-3-enilo, 2,5-dimetil-ciclohex-3-enilo, 3,4-dimetil-ciclohex-3-enilo), metilciclohexanilo (por ejemplo 2-metilciclohexanilo, 3-metilciclohexanilo, 4-metilciclohexanilo).
Cuando R2 representa naftilo, los ejemplos incluyen naftalen-2-ilo.
Cuando R2 representa fenilo, los ejemplos incluyen fenilo no sustituido o fenilo sustituido, en particular 3-ciano-fenil-, 2,3-difluoro-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2-cloro-fenil-, 2-etil-fenil-, 2-fluoro-fenil-, 2-hidroxi-3-metil-fenil-, 2-trifluorometil-fenil-, 3,5-dibromo-fenil-, 3,5-difluoro-fenil-, 3-bromo-fenil-, 3-cloro-2,6-difluoro-fenil-, 3-fluoro-fenil-, 4-bromo-fenil-, 4-cloro-3-fluoro-fenil-, 4-cloro-fenil-, 4-dimetilamino-fenil-, 4-fluoro-fenil-, 4-fluoro-3-cloro-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metilsulfanil-m-tolilo, o-tolilo, fenil-, p-tolilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-.
Cuando R2 representa -fenil-heterociclilo, los ejemplos incluyen 4-pirrolidin-1 -il-fenil-.
R2 puede representar (2-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenil-o (3-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenil-.
Cuando R2 representa heteroarilo, los ejemplos bic�clicos incluyen 1 H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-1,4-dioxin-6-ilo, 5-cloro-1H-indol-3-ilo, 6-metil-1H-indol-3-il-, 6-bromo-benzo-[1,3]-dioxol-5-ilo, 6-fluoro-1 H-indol-3-ilo, benzo-1,3-dioxol-5-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo, 4-oxo-4H-cromen-3-ilo, 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il-.
Cuando R2 representa heteroarilo, los ejemplos monoc�clicos incluyen 2H-pirrol-2-il-, 4-bromo-tiofen-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, furan-2-il-, tiofen-3-il-.
Cuando R2 representa heterociclilo, los ejemplos de heterociclilo no sustituido incluyen 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidrofurano-2-il-, tetrahidrofurano-3-il-y los ejemplos de heterociclilo sustituido incluyen heterociclilo sustituido con metilo, por ejemplo 5-metil-tetrahidrofurano-2-il-, 5-metil-tetrahidrofurano-3-il-.
Cuando R3 representa alquilo C1-8 (por ejemplo alquilo C1-6), los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo, iso-propilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo), 1,1,2-trimetil-propilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, pentilo (por ejemplo n-pentilo) y hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo).
Cuando R3 representa alquilo C1-8 sustituido (por ejemplo alquilo C1-6), los ejemplos incluyen metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 2-metoxi-etil-, 1-metoxi-propil-, 2-metoxi-propil-, 3-metoxi-propil-, etoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 1-etoxi-propil-, 2-etoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, aminometil-, 1-aminoetil-, 2-aminoetil-, 1-aminopropil-, 2-aminopropil-, 3-aminopropil-, 3-metilaminopropil-, 3-dimetilaminopropil-, 3-etilaminopropil-, 3-dietilaminopropil-, -CH2C(O)OMe, -CH2C(O)OEt, -CHCH3C(O)OMe.
Cuando R3 representa cicloalquilo C3-10, los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En un modo de realización, los ejemplos específicos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En otro modo de realización, los ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y cicloheptilo. Cuando R3 representa cicloalquenilo C5-10, los ejemplos incluyen ciclohexenilo (por ejemplo ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo).
Cuando R3 representa cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 hidroxisustituido, los ejemplos incluyen 2-hidroxi-ciclohexil-, 3-hidroxi-ciclohexil-, 4-hidroxi-ciclohexil-, 2-hidroxiciclohexen-3-ilo.
Cuando R3 representa -alquil C1--fenilo, los ejemplos incluyen bencilo, -metil-tolilo, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-tolil-etil-, 2-tolil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-tolil-propil-, 2-tolil-propil-, 3-tolil-propil-, 3,4,5-trimetoxi-bencilo, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil-, 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil-, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-propil-, 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-propil-, 3-(3,4,5-trimetoxifenil)-propil-, 4-cloro-bencil-, 4-cloro-3-metil-bencil-, 1-(4-clorofenil)-etilo, 2-(4-clorofenil)-etilo, 1-(4-clorofenil)-propilo, 2-(4-clorofenil)-propilo, 3-(4-clorofenil)-propilo.
Cuando R3 representa -alquil C1-4-(fenil)2, los ejemplos incluyen difenilmetil-, ditolilmetil-, 1,2-difenil-etil-, 1
-fenil-2-tolil-etil-,
2,2-difenil-etil-, 1,2-difenil-propil-, 1,3-difenil-propil-, 2,3-difenil-propil-, 3,3-difenil-propil-,
1,2-ditolil-etil-,
2,2-ditolil-etil-, 1,2-ditolil-propil-, 1,3-ditolil-propil-, 2,3-ditolil-propil-, 3,3-ditolil-propil-,
3-fenil-3-tolil-propil-.
Cuando R3 representa -alquil C1-4-heteroarilo, los ejemplos bic�clicos incluyen 1H-indol-5-ilmetil-, 1H-indol-5-iletil-, 2-(1 H-indol-3-il)-metil-, 2-(1 H-indol-3-il)-etil-, benzotriazol-1 -ilmetil-, benzotriazol-1-iletil-.
Cuando R3 representa -alquil C1-4-heteroarilo, los ejemplos monoc�clicos incluyen piridin-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-2-il-etil-, piridin-3-il-etil-, 2-tiofen-2-il-metil-, 2-tiofen-2-il-etil-, 2-furan-2-il-metil-, 2-furan-2-il-etilo.
Cuando R3 representa -alquil C1-4heterociclilo, los ejemplos incluyen 2-(morfolin-4-il)-etil-, 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-, 3-(morfolin-4-il)-propil-y (tetrahidrofurano-2-il)-metil-. Los ejemplos de -alquil C1-4-heterociclilo en los que heterociclilo est� sustituido incluyen 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)etil-.
Cuando R3 representa -fenil-O-fenilo, los ejemplos incluyen 4-fenoxi-fenilo, 4-tolil-fenilo, 4-(3,5-dimetilfenoxi)fenil-, 4-(4-fluorofenoxi)-fenil-, 4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil-, 4-(3,5-difluorofenoxi)fenil-.
Cuando R3 representa arilo, los ejemplos incluyen arilo monoc�clico tal como fenilo sustituido o no sustituido o no sustituido, por ejemplo 4-fluoro-fenil-, 2,4-difluoro-fenil-, 2,5-difluoro-fenil-, 2,6-difluoro-fenil-, 3,5-difluoro-fenil-, 4-cloro-fenil-, 2,4-dicloro-fenil-, 2,5-dicloro-fenil-, 2,6-dicloro-fenil-, 3,5-dicloro-fenil-, 2-bromo-fenil-, 4-bromo-fenil-, tolilo, 2-etil-fenil-, 2-trifluorometil-fenil-. Otros ejemplos de arilo incluyen arilo bic�clico, por ejemplo indanilo (por ejemplo indan-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahidronaften-1-ilo).
Cuando R3 representa -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo, heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -alquil C1-4, hidroxi y oxo, los ejemplos incluyen 2-(piperidin-1-il)-2-oxo-etil-, 2-(tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil-. Los ejemplos de -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo en los que heterociclilo est� sustituido incluyen 2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil-, 2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil-, 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil-y 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxo-etil-.
R3 puede representar 2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil-o 2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil-,
Cuando R3 representa -alquil C1-4-(O)NR5-heterociclilo, los ejemplos incluyen -CH2-C(O)NH-(piperidin-1-ilo). Los ejemplos de -alquil C1-4-C(O)NR5-heterociclilo, en los que heterociclilo est� sustituido incluyen -CH2-C(O)NH-(4-metil-piperazin-1-ilo).
Cuando R3 representa heteroarilo, los ejemplos bic�clicos incluyen 2,3-dihidro-benzo-1,4-dioxin-6-il-. Los ejemplos monoc�clicos incluyen piridinilo, furanilo, pirrolilo y tiofenilo, tales como tiofen-2-il-, furan-2-il-, pirrol-2-il-, piridin-2-il, piridin-3-il-, piridin-4-il-, 5-metil-tiofen-2-il-, 5-metil-furan-2-il-, 5-metil-pirrol-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, 4-metil-piridin-2-il-, 2-metil-piridin-3-il-, 2-metil-piridin-4-il-.
Cuando R3 representa -hidroxialquilarilo C1-4, los ejemplos incluyen 1-hidroxi-1-fenil-metil-, 1-hidroxi-1-fenil-etil-, 2-hidroxi-2-fenil-etil-, 1-hidroxi-1-fenil-propil-, 2-hidroxi-2-fenil-propil-, 3-hidroxi-3-fenil-propil-, 1-hidroxi-2-fenil-etil-, 2-hidroxi-1-fenil-etil-, 1-hidroxi-2-fenil-propil-, 1-hidroxi-3-fenil-propil-, 2-hidroxi-3-fenil-propil-, 2-hidroxi-1-fenil-propil-, 3-hidroxi-1-fenil-propil-, 3-hidroxi-2-fenil-propil-.
Cuando R5 representa alquilo C1-3, los ejemplos incluyen metilo, etilo o propilo (por ejemplo n-propilo).
R1 de forma adecuada representa 1H-benzoimidazolilo, en especial 1H-benzoimidazol-5-ilo.
De forma adecuada, R2 representa alquilo C1-8, que est� sustituido con hidroxi; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 (por ejemplo cicloalquenilo C5-10) que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; fenilo; naftilo; -fenil-heterociclilo; H; heteroarilo (bic�clico o monoc�clico); o heterociclilo. De forma más adecuada, R2 representa fenilo, naftilo, heteroarilo (bic�clico o monoc�clico), -fenil-heterociclilo o cicloalquenilo C5-10 que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 (por ejemplo metilo). De forma más adecuada, R2 representa fenilo o naftilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo heteroarilo bic�clico). De la forma más adecuada, R2 representa opcionalmente fenilo sustituido, por ejemplo fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo 1-3, por ejemplo 1) sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, OMe, halógeno e hidroxi. De forma especialmente adecuada, R2 representa fenilo sustituido con halógeno.
De forma adecuada, R3 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, hidroxi, -C(O)O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; -alquil C1-4-fenilo; -alquil C1-4(fenil)2; -alquil C1-4-heteroarilo; -fenil-O-fenilo; arilo seleccionado de fenilo, naftilo, pentaleno, indeno, indano y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, heteroarilo, -alquil C1-4 heterociclilo, -alquil C1-4-C(O)-NR5-heterociclilo o -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo en cualquier de estos grupos el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, hidroxi y oxo;. o-hidroxialquil C1-4fenilo. En un modo de realización, R3 representa alquilo C1-4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, hidroxi, -C(O)O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10, que est� sustituido con hidroxi; -alquil C1-4-fenilo; -alquil C1-4(fenil)2; -alquil C1-4-heteroarilo; -fenil-O-fenilo; arilo seleccionado de fenilo, naftilo, pentaleno, indeno, indano y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, heteroarilo, -alquil C1-4 heterociclilo, -alquil C1-4-C(O)-NR5-heterociclilo o -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo en cualquier de estos grupos el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, hidroxi y oxo;. o-hidroxialquil C1-4fenilo. De forma más adecuada, R3 representa alquilo C1-4; -alquil C1-4(fenil)2; -alquil C1-4-fenilo; alquil C1-4-heteroarilo; -alquil C1-4-heterociclilo; -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 (por ejemplo cicloalquilo), que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; -arilo seleccionado de fenilo, naftilo, pentaleno, indeno, indano y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo; heteroarilo (monoc�clico y bic�clico). En un modo de realización, R3 representa alquilo C1-4; -alquil C1-4(fenil)2; -alquil C1-4-fenilo; -alquil C1-4-heteroarilo; -alquil C1-4-heterociclilo; -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 (por ejemplo cicloalquilo), que est� sustituido con hidroxi; -arilo seleccionados de fenilo, naftilo, pentaleno, indeno, indano y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo; heteroarilo (monoc�clico y bic�clico). De la forma más adecuada, R3 representa -alquil C1-4heteroarilo o -alquil C1-4fenilo, por ejemplo -alquil C1-3heteroarilo o alquil C1-3fenilo, en el que heteroarilo es monoc�clico o bic�clico pero es preferentemente monoc�clico. De forma particularmente adecuada, el grupo R3 es bencilo.
De forma adecuada, R5 representa hidrógeno o metilo, en especial hidrógeno. De forma adecuada, X representa O.
Conf�rmeros E/Z
Existen dos formas taut�meras de la estructura de imidazilidona (-tiona). En consecuencia, la presente invención incluye ambas formas, las formas E y Z de las moléculas.
Procedimientos
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) o un derivado protegido de los mismos
10 (a) en la que X representa oxígeno, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
o un derivado protegido del mismo, en la que R1, R2 y R4 son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (III)
15 o un derivado protegido del mismo, en la que R3 es como se define anteriormente, y un cianato (por ejemplo cianato de potasio) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo clorhidrato de piridina); o
(b) en la que X representa azufre, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o un derivado protegido del mismo, en la que R1, R2 y R4 son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo, en la que R3 es como se define anteriormente, y un tiocianato (por ejemplo tiocianato de potasio)
20 en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo clorhidrato de piridina).
Los reactivos (es decir (II) más (III) junto con el cianato/tiocianato y el catalizador ácido) se combinan típicamente en un disolvente orgánico pr�tico polar (por ejemplo un alcohol tal como metanol).
Los compuestos de fórmula (II) o un derivado protegido de los mismos se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV),
o un derivado protegido del mismo, en la que R2 es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (V)
o un derivado protegido del mismo, en la que R1 es como se define anteriormente, bajo condiciones de reacción de formación de imina adecuadas. Las condiciones adecuadas incluyen combinar los reactivos en un disolvente pr�tico polar a temperatura ambiente o elevada.
5 En un procedimiento adecuado de preparación de compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (II) se preparan in situ y no se aíslan antes de la reacción adicional con (III).
Los compuestos de fórmula (III), (IV) y (V) son conocidos o bien se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos per se.
Usos terapéuticos
10 Los sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, p�ptidos beta amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y (11-42), ABri, ADan, Gastrina, Neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalquina, Orexina A, [Gln3]-glucag�n(3-29), [Gln5]-sustancia P(5-11) y el p�ptido QYNAD. Para más detalles, véase la tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que se pueden tratar por
15 modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de amino�cidos de p�ptidos fisiológicamente activos con un residuo de glutamina Nterminal, que son propensos a ciclarse a pGlu final
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
Abeta(1-42)
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala Desempeña un papel en la neurodegeneraci�n, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(1-40)
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Desempeña un papel en la neurodegeneraci�n, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-42)
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala Desempeña un papel en la neurodegeneraci�n, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-40)
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Desempeña un papel en la neurodegeneraci�n, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
(continuación)
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
Abeta(11-42)
Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala Desempeña un papel en la neurodegeneraci�n, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-40)
Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Desempeña un papel en la neurodegeneraci�n, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abri
EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC SRTVKKNIIEEN La forma piroglutamatada desempeña un papel en la demencia familiar británica
ADan
EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC FNLFLNSQEKHY La forma piroglutamatada desempeña un papel en la demencia familiar danesa
Gastrina 17 Swiss-Prot: P01350
QGPWL EEEEEAYGWM DF (amida) La gastrina estimula la mucosa del estómago para producir y secretar ácido clorhídrico y del páncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimula la contracción del músculo liso e incrementa la circulación sanguínea y la secreción de agua en el estómago y el intestino.
Neurotensina Swiss-Prot: P30990
QLYENKPRRPYIL La neurotensina desempeña un papel endocrino o paracrino en la regulaci�n del metabolismo de las grasas. Provoca la contracción del músculo liso.
FPP
QEP amida Un trip�ptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña un papel importante en la regulaci�n de la fecundidad del esperma.
(continuación)
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
TRH
QHP amida La TRH funciona como un regulador de la biosíntesis de la TSH en la glándula pituitaria anterior y como
Swiss-Prot: P20396
neurotransmisor / neuromodulador en los sistemas nerviosos central y periférico.
GnRH
QHWSYGL RP(G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción de ambas hormonas estimuladora del
Swiss-Prot: P01148
fol�culo y luteinizante.
CCL16 (citocina inducible
QPKVPEW VNTPSTCCLK Muestra actividad quimiot�ctica para
peque�a A16)
YYEKVLPRRL WGYRKALNC HLPAIIFVTK RNREVCTNPN DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN linfocitos y monocitos pero no neutr�filos. También muestra actividad mielosupresora potente, suprime la proliferaci�n de células progenitoras mieloides. El SCYA16 recombinante muestra actividad quimiot�ctica para
Swiss-Prot: 015467
LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ monocitos y monocitos THP-1, pero no para linfocitos y neutr�filos en reposo. Induce un flujo de calcio en células THP-1 que se insensibilizaron por expresión previa para RANTES.
CCL8 (citocina inducible
QPDSVSI PITCCFNVIN Factor quimiot�ctico que atrae
peque�a A8)
RKIPIQRLES YTRITNIQCP KEAVIFKTKR GKEVCADPKE RWVRDSMKHL DQIFQNLKP monocitos, linfocitos, bas�filos y eosin�filos. Puede desempeñar un papel en neoplasia y respuestas de huésped inflamatorias. Esta proteína se puede unir a heparina.
Swiss-Prot: P80075
(continuación)
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
CCL2 (citocina inducible
QPDAINA PVTCCYNFTN Factor quimiot�ctico que atrae
peque�a A2)
RKISVQRLAS YRRITSSKCP KEAVIFKTIV AKEICADPKQ KWVQDSMDHL DKQTQTPKT monocitos y bas�filo pero no neutr�filos ni eosin�filos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. Ha estado implicado en la patog�nesis de enfermedades
Swiss-Prot: P13500
caracterizadas por infiltrados monoc�ticos, como psoriasis, artritis reumatoide o ateroesclerosis. Puede estar implicado en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de ateroesclerosis. Se une a CCR2 y CCR4.
CCL18 (citocina inducible
QVGTNKELC CLVYTSWQIP Factor quimiot�ctico que atrae linfocitos
peque�a A18)
QKFIVDYSET SPQCPKPGVI LLTKRGRQIC ADPNKKWVQK YISDLKLNA pero no monocitos ni granulocitos. Puede estar implicado en la migración de linfocitos B en fol�culos de linfocitos B en ganglios linfáticos. Atrae linfocitos T indiferenciados hacia células dendr�ticas y macr�fagos activados en
Swiss-Prot: P55774
ganglios linfáticos, tiene actividad quimiot�ctica para linfocitos T indiferenciados, linfocitos T CD4+ y CD8+ y por tanto desempeñar un papel en ambas respuestas inmunitarias mediadas por células y humorales.
(continuación)
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
Fractalquina
QHHGVT KCNITCSKMT La forma soluble es quimiot�ctica para
(neurotactina)
SKIPVALLIH YQQNQASCGK linfocitos T y monocitos, pero no para neutr�filos. La forma unida a membrana
RAIILETRQH RLFCADPKEQ
promueve la adhesión de esos
leucocitos a células endoteliales.
Swiss-Prot: P78423
WVKDAMQHLD RQAAALTRNG GTFEKQIGEV KPRTTPAAGG Puede desempeñar un papel en la regulaci�n de la procesos de adhesión
MDESVVLEPE ATGESSSLEP
de leucocitos y migración en el
TPSSQEAQRA LGTSPELPTG
endotelio se une a CX3CR1.
VTGSSGTRLP PTPKAQDGGP
VGTELFRVPP VSTAATWQSS
APHQPGPSLW AEAKTSEAPS
TQDPSTQAST ASSPAPEENA
PSEGQRVWGQ GQSPRPENSL
EREEMGPVPA HTDAFQDWGP
GSMAHVSWP VSSEGTPSRE
PVASGSWTPK AEEPIHATMD
PQRLGVLITP VPDAQAATRR
QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF
TYQSLQGCPR KMAGEMAEGL
RYIPRSCGSN SYVLVPV
CCL7 (citocina inducible
QPVGINT STTCCYRFIN Factor quimiot�ctico que atrae
peque�a A7)
KKIPKQRLES YRRTTSSHCP REAVIFKTKL DKEICADPTQ KWVQDFMKHL DKKTQTPKL monocitos y eosin�filos, pero no neutr�filos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína se puede
Swiss-Prot: P80098
unir a heparina. Se une a aCCR1, CCR2 y CCR3.
(continuación)
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
Orexina A (Hipocretina-1) Swiss-Prot 043612
QPLPDCCRQK TCSCRLYELL HGAGNHAAGI LTL Neurop�ptido que desempeña un papel significativo en la regulaci�n de la ingesta de alimento y del sueño-vigilia, posiblemente coordinando el comportamiento del complejo y las respuestas fisiológicas de estas funciones homeost�ticas complementarias. Desempeña también un papel más amplio en la regulaci�n homeost�tica del metabolismo de la energía, función auton�mica, equilibrio hormonal y la regulaci�n de fluidos corporales. La orexina-A se une tanto a OX1R como a OX2R con una alta afinidad.
Sustancia P
RPK PQQFFGLM Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son p�ptidos activos que excitan neuronas, provocan respuestas de comportamiento, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directa o indirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp Actúa sobre los canales de sodio activados por voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del p�ptido β amiloide. Entre ellos, se ha descrito la mutación de ácido glut�mico (E) a glutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente a la proteína precursora amiloide APP 693, Swissprot P05067) como la denominada mutación de amiloidosis cerebroarterial de tipo holandés.
Se ha descrito que los p�ptidos β amiloides con un residuo de ácido piroglut�mico en la posición 3, 11 y/o 22 son más citot�xicos e hidrófobos que los p�ptidos β amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones N terminales, por ejemplo Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) y Abeta (11-42) se pueden generar por la enzima β-secretasa enzima de escisión de proteína precursora amiloide de sitio β (BACE) en diferentes sitios (Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o por aminopeptidasa o dipeptidilaminopeptidasa que se procesa a partir de los p�ptidos de longitud completa Abeta(1-40) y Abeta(1-42). En todos los casos, la ciclaci�n del residuo de ácido glut�mico que se produce en el extremo N terminal se cataliza por la QC.
Las células de transducci�n transepitelial, en particular la célula de gastrina (G), coordinan la secreción de ácido gástrico con la entrada de alimento en el estómago. Un trabajo reciente demostr� que los múltiples productos activos se generan desde el precursor de gastrina, y que existen múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores e intermedios biosint�ticos (progastrina y Gly-gastrinas) son factores de crecimiento putativos; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferaci�n de células epiteliales, la diferenciación de células parietales productoras de ácido y células de tipo enterocromafina que secretan histamina (ECL), y la expresión de genes asociados con la síntesis y almacenamiento de histamina en células ECL, as� como la estimulaci�n precisa de secreción de ácido. La gastrina también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epid�rmico (EGF), que a su vez inhibe la función celular parietal pero estimula el crecimiento de células epiteliales de superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tiene un riesgo incrementado de enfermedad de úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
La hormona pept�dica gastrina, liberada desde células G antrales, se sabe que estimula la síntesis y liberación de histamina a partir de células ECL en la mucosa ox�ntica mucosa por medio de los receptores CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de ácido uniéndose a los receptores H(2) situados en células parietales. Estudios recientes sugieren que la gastrina, en ambas formas totalmente amidada y menos procesada (progastrina y gastrina extendida con glicina), también es un factor de crecimiento para el tubo digestivo. Se ha establecido que el principal efecto tráfico de la gastrina amidada es para la mucosa ox�ntica del estómago, donde provoca un incremento en la proliferaci�n de células madre gástricas y células ECL, dando como resultado un incremento en la masa de células parietales y ECL. Por otra parte, el principal objetivo tráfico de la gastrina menos procesada (por ejemplo gastrina extendida con glicina) parece ser la mucosa col�nica (Koh, T.J. y Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
La neurotensina (NT) es un neurop�ptido implicado en la fisiopatolog�a de la esquizofrenia que modula específicamente los sistemas neurotransmisores que previamente se demostr� que est�n mal regulados en este trastorno. Estudios cl�nicos en los que se han medido las concentraciones de líquido cefalorraqu�deo (CSF) NT revelaron un subconjunto de pacientes esquizofr�nicos con concentraciones NT de CSF disminuidas que se restablecieron por tratamiento con fármacos antipsic�ticos eficaces. También existen pruebas considerables concordantes con la implicación de los sistemas NT en el mecanismo de acción de los fármacos antipsic�ticos. Los efectos de comportamiento y bioquímicos de NT administrada centralmente se asemeja notablemente a los de los fármacos antipsic�ticos administrados sist�micamente, y los fármacos antipsic�ticos incrementan la neurotransmisi�n NT. Esta concatenación de hallazgos dio lugar a la hipótesis de que NT funciona como antipsic�tico end�geno. Además, los fármacos antipsic�ticos t�picos y at�picos alteran diferencialmente la neurotransmisi�n de NT en regiones terminales de dopamina nigrostriatal y mesol�mbica, y estos efectos son predictivos de la propensión a efectos secundarios y eficacia, respectivamente (Binder, E. B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El p�ptido promotor de la fecundación (FPP), un trip�ptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña un papel importante en la regulaci�n de la fecundidad del esperma. Específicamente, el FPP estimula inicialmente los espermatozoos no fecundantes (incapacitados) para "encenderse" y volverse fértiles más rápidamente, pero después detiene la capacitación de modo que estos espermatozoos no sufren una pérdida espontánea de acrosoma y por tanto no pierden potencial de fecundidad. Estas respuestas est�n imitadas, y de hecho aumentadas, por la adenosina, conocida por regular la ruta de transducci�n de señales de adenilil ciclasa (AC)/cAMP. Tanto el FPP como la adenosina han demostrado que estimulan la producción de cAMP en células incapacitadas pero la inhiben en células capacitadas, interaccionando los receptores FPP de algún modo con los receptores de adenosina y proteínas G para lograr la regulaci�n de AC. Estos acontecimientos afectan al estado de fosforilaci�n de tirosina de varias proteínas, siendo algunas importantes en el "encendido" inicial, estando otras posiblemente implicadas en la propia reacción del acrosoma. La calcitonina y angiotensina II, que también se encuentran en el plasma seminal, tienen efectos similares in vitro sobre espermatozoides incapacitados y pueden aumentar las respuestas a FPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo, que afectan a la fecundidad estimulando y a continuación manteniendo el potencial de fecundidad. Cualquiera de las reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina y angiotensina II o defectos en sus receptores contribuye a la esterilidad masculina (Fraser, L.R. y Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2, CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 y fractalquina desempeñan un papel importante en las afecciones fisiopatol�gicas, tales como la supresión de la proliferaci�n de células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas de huésped inflamatorias, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, vasculitis, respuestas inmunitarias mediadas por células y humorales, procesos de adhesión de leucocitos y migración en el endotelio, enfermedad inflamatoria intestinal, reestenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis hepática, cirrosis hepática, nefrosclerosis, remodelación ventricular, insuficiencia cardíaca, arteriopat�a después de trasplantes de órganos e insuficiencia en injertos venosos.
Recientemente, se estudiaron en ensayos cl�nicos varias vacunas a base de p�ptidos de linfocitos B citot�xicos frente a hepatitis B, virus de inmunodeficiencia humana y melanoma. Un candidato de vacuna de melanoma interesante sólo
o en combinación con otros ant�genos tumorales, es el decap�ptido ELA. Este p�ptido es un análogo pept�dico inmunodominante de ant�geno Melan-A/MART-1, con un ácido glut�mico N-terminal. Se ha informado de que el grupo amino y el grupo gamma-carbox�lico de los ácidos glut�micos, as� como el grupo amino y el grupo gamma-carboxamida de las glutaminas, se condensan fácilmente para formar derivados piroglut�micos. Para superar este problema de estabilidad, se han desarrollado varios p�ptidos de interés farmacéutico con un ácido piroglut�mico en lugar de glutamina o ácido glut�mico N-terminal, sin pérdida de las propiedades farmacol�gicas. Desafortunadamente, en comparación con ELA, el derivado de ácido piroglut�mico (pirELA) y también el derivado acetil-rematado N-terminal (AcELA) no provocaron una actividad de linfocitos T citot�xicos (CTL). A pesar de las aparentes modificaciones menores introducidas en pirELA y AcELA, estos dos derivados probablemente tiene una menor afinidad que ELA para el complejo principal de histocompatibilidad de clase I específico. En consecuencia, para conservar la actividad total de ELA, debe evitarse la formación de pirELA (Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
La orexina A es un neurop�ptido que desempeña un papel significativo en la regulaci�n de la ingesta de alimento y del sueño-vigilia, posiblemente coordinando el comportamiento del complejo y las respuestas fisiológicas de estas funciones homeost�ticas complementarias. Desempeña también un papel en la regulaci�n homeost�tica del metabolismo de la energía, función auton�mica, equilibrio hormonal y la regulaci�n de fluidos corporales.
Recientemente, se identificaron niveles incrementados del pentap�ptido QYNAD en el líquido cefalorraqu�deo (CSF) de pacientes que padecen esclerosis múltiple o síndrome de Guillain-Barre en comparación con individuos sanos (Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Existe una gran controversia en la literatura sobre el mecanismo de acción del pentap�ptido Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), en especial, su eficacia para interaccionar con y bloquear los canales de sodio dando como resultado la promoción de disfunción axonal, lo que est� implicado en enfermedades autoinmunitarias inflamatorias del sistema nervioso central. Pero recientemente, se pudo demostrar que QYNAD no, pero s� su forma ciclada, piroglutamatada, pEYNAD, es la forma activa, que bloquea los canales de sodio dando como resultado la promoción de la disfunción axonal. Los canales de sodio se expresan a alta densidad
en axones mielinados y desempeñan un papel obligatorio en la conducción de los potenciales de acción a lo largo de los axones dentro del cerebro y la médula espinal de los mamíferos. Por lo tanto, se especula que est�n implicados en varios aspectos de la fisiopatolog�a de enfermedades autoinmunitarias inflamatorias, en especial esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropat�a desmielinizante inflamatoria crónica.
Adem�s, QYNAD es un sustrato de la enzima glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5), que también est� presente en el cerebro de mamíferos, en especial en el cerebro humano. La glutaminil ciclasa cataliza eficazmente la formación de dEYNAD a partir de su precursor QYNAD.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el alivio o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dificultad cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad ulcerosa, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas pat�genas, esquizofrenia, esterilidad, neoplasia, respuestas de huésped inflamatorias, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, respuestas inmunitarias mediadas por células y humorales, procesos de adhesión de leucocitos y migración en el endotelio, ingesta de alimento disminuida, sueño-vigilia disminuida, regulaci�n homeost�tica disminuida del metabolismo de la energía, función autónoma disminuida, equilibrio hormonal disminuido o regulaci�n disminuida de los fluidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropat�a desmielinizante inflamatoria crónica.
Adem�s, por la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un mamífero, puede ser posible estimular la proliferaci�n de células progenitoras mieloides.
Adem�s, la administración de un inhibidor de QC de acuerdo con la presente invención puede dar lugar a la supresión de la fecundidad masculina.
En un modo de realización preferente, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de la actividad de QC (EC) en combinación con otros agentes, en especial para el tratamiento de enfermedades neuronales, arteroesclerosis y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un ser humano.
Lo más preferentemente, dicho procedimiento y usos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dificultad cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y Chorea Huntington, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un ser humano.
M�s preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento y usos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide o ateroesclerosis.
M�s preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento y usos correspondientes para el tratamiento de pancreatitis y reestenosis.
Combinaciones farmacéuticas
En un modo de realización preferente, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor de QC opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootr�picos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta amiloide, antidepresivos, fármacos ansiol�ticos, fármacos antipsic�ticos y fármacos anti-esclerosis múltiple.
Lo más preferentemente, dicho inhibidor de QC es un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
M�s específicamente, el otro agente mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferentemente inhibidores de DP IV o enzimas de tipo DP IV; inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscar�nico M1, antagonistas del receptor NMDA, inhibidores del receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotide), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapalene), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo BB 76163), interfer�n-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
Adem�s, el otro agente mencionado anteriormente se puede seleccionar del grupo que consiste en anticuerpos beta-amiloides, inhibidores de ciste�na proteasa y antagonistas de MCP-1.
Adem�s, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco anti-ansiedad o antidepresivo selecciona del grupo que consiste en
5 (a) Benzodiazepinas, por ejemplo alprazolam, clordiazep�xido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,
(b) Inhibidores de recaptaci�n de serotonina selectivos (SSRI), por ejemplo citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina,
(c)
Antidepresivos tric�clicos, por ejemplo amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina 10 (d) Inhibidores de monoamina oxidasa (MAO),
(e)
Azapironas, por ejemplo buspirona, tandopsirona,
(f)
Inhibidores de recaptaci�n de serotonina-norepinefrina (SNRI), por ejemplo venlafaxina, duloxetina,
(g)
Mirtazapina,
(h)
Inhibidores de recaptaci�n de norepinefrina (NRI), por ejemplo reboxetina, 15 (i) Bupropiona,
(j)
Nefazodona,
(k)
Beta-bloqueantes,
(l)
Ligandos del receptor de NPY: agonistas o antagonistas de NPY. En otro modo de realización, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco anti-esclerosis múltiple esclerosis 20 seleccionado del grupo que consiste en a) inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa, por ejemplo SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin.
para HMR-1715, MNA-279), b) supresor autoinmunitario, por ejemplo laquinimod, c) paclitaxel,
25 d) anticuerpos, por ejemplo AGT-1, anticuerpo monoclonal anti-factor estimulador de colonias de granulocitos-macr�fagos (GM-CSF), moduladores del receptor de Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (sin. para AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumab (sin. para Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (sin. para Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticuerpo anti-IL-12,
30 e) preparaciones de ácido nucleico pept�dico (PNA), por ejemplo reticulosa, f) interfer�n alfa, por ejemplo Alfaferona, interfer�n alfa humano (sin. para Omnifer�n, Alfa Leucofer�n), g) interfer�n beta, por ejemplo Frone, Avonex de tipo interfer�n beta-1a, Betron (Rebif), análogos de interfer�n beta,
prote�na de fusión interfer�n beta-transferrina, Betaser�n de tipo interfer�n beta-1b recombinante, h) interfer�n tau, 35 i) p�ptidos, por ejemplo AT-008, AnergiX.MS, Inmunocina (alfa-lnmunocina-NNS03), p�ptidos cíclicos como
ZD-7349, j) enzimas terapéuticas, por ejemplo CD8 soluble (sCD8), k) pl�smido codificante de autoant�geno específico de esclerosis múltiple y pl�smido codificante de citocina, por
ejemplo BHT-3009; 40 l) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo BLX-1002, talidomida, SH-636, m) antagonistas de TNF, por ejemplo solimastat, lenercept (sin. para RO-45-2081, Tenefusa), onercept (STNFR1), CC-1069,
n) TNF alfa, por ejemplo etanercept (sin. para Enbrel, TNR-001) o) antagonistas CD28, por ejemplo abatacept, p) inhibidores de tirosina cinasa Lck, q) inhibidores de catepsina K, r) análogos de la proteína transportadora de membrana dirigida a neurona taurina y el inhibidor de calpa�na
derivado de planta leupeptina, por ejemplo Neurodur,
s) antagonista del receptor de quimiocina 1 (CCR1), por ejemplo BX-471,
t) antagonistas de CCR2,
u) antagonistas del receptor de AMPA, por ejemplo ER-167288-01 y ER-099487, E-2007, talampanel,
v) bloqueantes de canales de potasio, por ejemplo fampridina,
w) antagonistas de moléculas pequeñas tosil-prolina-fenilalanina de la interacción VLA-4A/CAM, por ejemplo
TBC-3342,
x) inhibidores de moléculas de adhesión celular, por ejemplo TBC-772,
y) oligonucle�tidos antisentido, por ejemplo EN-101,
z) antagonistas de la cadena ligera de inmunoglobulina libre (IgLC) que se unen a receptores de mastocitos, por
ejemplo F-991,
aa) ant�genos que inducen apoptosis, por ejemplo Apogen MS,
bb) agonista del adrenoreceptor alfa-2, por ejemplo tizanidina (sin. para Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud,
Mionidina),
cc) copol�mero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glut�mico y L-alanina, por ejemplo acetato de glatir�mero (sin. para
Copaxona, COP-1, copol�mero-1),
dd) moduladores de topoisomerasa II, por ejemplo clorhidrato de mitoxantrona,
ee) inhibidor adenosina desaminasa, por ejemplo cladribina (sin. para Leustatin, Mylinax, RWJ-26251),
ff) interleucina-10, por ejemplo ilodecakin (sin. para Tenovil, Sch-52000, CSIF),
gg) antagonistas de interleucina-12, por ejemplo lisofylline (sin. para CT-1501R, LSF, lisofilina),
hh) etanamino, por ejemplo SRI-62-834A(sin. para CRC-8605, NSC-614383),
ii) inmunomoduladores, por ejemplo SAIK-MS, PNU-156804, p�ptido alfa-fetoprote�na (AFP), IPDS,
jj) agonistas del receptor retinoide, por ejemplo adapaleno (sin. para Diferina, CD-271),
kk) TGF-beta, por ejemplo GDF-1 (factor de crecimiento y diferenciación 1),
II) TGF-beta-2, por ejemplo BetaKine,
mm) inhibidores de MMP, por ejemplo glicomed,
nn) inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo RPR-122818,
oo) inhibidores de purina nucle�sido fosforilasa, por ejemplo 9-(3-piridilmetil)-9-desazaguanina, peldesina (sin. para
BCX-34, TO-200), pp) agonistas de integrina alfa-4/beta-1, por ejemplo ISIS-104278, qq) integrina alfa4 antisentido (CD49d), por ejemplo ISIS-17044, ISIS-27104, rr) agentes inductores de citocinas, por ejemplo nucle�sidos , ICN-17261, ss) inhibidores de citocinas, tt) vacunas de proteínas de choque térmico, por ejemplo HSPPC-96,
uu) factores de crecimiento de neuregulina, por ejemplo GGF-2 (sin. para neuregulina, factor de crecimiento glial 2), vv) inhibidores de catepsina S,
ww) análogos de bropirimina, por ejemplo PNU-56169, PNU-63693,
xx) inhibidores de proteína quimioatrayente de monocitos 1, por ejemplo inhibidores de MCP-1 de tipo bencimidazoles, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Adem�s, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para administración parenteral, enteral u oral, que comprenden al menos un inhibidor de QC de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los agentes mencionados anteriormente.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente beneficioso. Por lo tanto, se demuestra que dichas combinaciones son eficaces y útiles para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. En consecuencia, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de estas afecciones.
El procedimiento comprende la coadministraci�n de al menos un inhibidor de QC de fórmula (I) y al menos uno de los otros agentes o bien la administración secuencial del mismo.
La coadministraci�n incluye la administración de una formulación, que comprende al menos un inhibidor de QC de fórmula (I) y al menos uno de los otros agentes o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
Los ejemplos de potenciadores de PIMT adecuados son 10-aminoalifatil-dibenz[b, f]oxepinas descritas en el documento WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. De acuerdo con la presente invención, también son útiles los moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Los inhibidores de beta secretasa y las composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7,109,217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6.562.783, WO02/098849 y WO02/096897.
Los ejemplos adecuados de inhibidores de beta secretasa para el propósito de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); Posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline pic.) y DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.).
Los inhibidores de gamma secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO01/77144 y WO01/66564.
Los inhibidores de gamma secretasa adecuados para el propósito de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Los inhibidores de la síntesis de beta amiloide adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Bisnorcymserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG pic).
Los inhibidores del depósito de proteína amiloide adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp pic); Colostrinin (ReGen Therapeutics pic); AdPEDI-(beta-amiloide 1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acumen / Merck); Transtiretina (State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebrilo (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Los inhibidores de PDE-4 adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); colirios de idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofillina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline pic); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD-189659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor de PDE-4 preferente es Rolipram.
Los inhibidores de MAO y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, W099/57119, W099/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 y W092/21333.
Los inhibidores de MAO para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazid; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25,1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprone (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Los antagonistas de histamina H3 adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo A-331440, A-349821 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); 1S,2S)-2-(2-aminoetil)-1-(1H-imidazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); y Sch-79687 (Schering-Plough).
Los inhibidores de PEP y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,118,811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428.
Los inhibidores de prolil endopeptidasa adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Fmoc-Ala-Pirr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) y S-17092 (Servier).
Los ejemplos adecuados de anticuerpos beta-amiloides son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los productos terapéuticos de nanocuerpos de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticuerpos monoclonales humanizados específicos de beta-amiloides de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266,2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) y anticuerpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Los inhibidores de ciste�na proteasa adecuados son inhibidores de catepsina B. Los inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
Los antagonistas de MCP-1 se pueden seleccionar, por ejemplo, de anticuerpos anti-MCP-1, preferentemente anticuerpos monoclonales o monoclonales humanizados, inhibidores de expresión de MCP-1, antagonistas de CCR2, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de la expresión g�nica de VCAM-1 y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
Los antagonistas de MCP-1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265.
Los antagonistas de MCP-1 adecuados son, por ejemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenio Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticuerpos monoclonales anti-C5a, por ejemplo neutrazumab (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca pic); 2-mercaptoimidazoles (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticuerpos monoclonales anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
Las combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en general, incluyendo enfermedades neurodegenerativas.
Las combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 son preferentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Otros compuestos adecuados que se pueden usar de acuerdo con la presente invención en combinación con los inhibidores de QC son NPY, un mimético de NPY o un agonista o antagonista de NPY o un ligando de receptores NPY.
De acuerdo con la presente invención son preferentes los antagonistas de los receptores NPY.
Los ligandos o antagonistas adecuados de los receptores NPY son compuestos derivados de 3a,4,5,9b-tetrahidro-1h-benz[e]indol-2-il amina como se divulga en el documento WO 00/68197.
Los antagonistas de los receptores NPY que se pueden mencionar incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/30674, patentes de los EE. UU. N.� 5.552.411, 5.663.192 y 5.567.714; 6.114.336, solicitud de patente japonesa JP 09157253; solicitudes de patente internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 y WO 99/15498; patente de los EE. UU. N.� 5.328.899; solicitud de patente alemana DE 393 97 97; solicitudes de patente europea EP 355 794 y EP 355 793; y solicitudes de patente japonesa JP 06116284 y JP 07267988. Los antagonistas de NPY preferentes incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente. Los compuestos más preferentes incluyen antagonistas de NPY a base de amino�cidos y no pept�dicos. Los antagonistas de NPY de amino�cidos y no pept�dicos que se pueden mencionar incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 y WO 99/15498 ; patente de los EE. UU. N.� 5.552.411,
5.663.192 y 5.567.714; y solicitud de patente japonesa JP 09157253. Los antagonistas de NPY de amino�cidos y no pept�dicos preferentes incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente.
Los compuestos particularmente preferentes incluyen antagonistas de NPY a base de amino�cidos. Los compuestos a base de amino�cidos, que se pueden mencionar incluyen los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 o, preferentemente, WO 99/15498. Los antagonistas de NPY a base de amino�cidos preferentes incluyen los que se divulgan específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo BIBP3226 y, en especial, (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)etil]arginina-amida (ejemplo 4 de la solicitud de patente internacional WO 99/15498).
Los agonistas del receptor M1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO2004/087158, WO91/10664.
Los antagonistas del receptor M1 para el propósito de la presente invención son, por ejemplo CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvameline (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth) y CI-101 / (PD-151832) (Pfizer Inc.).
Los inhibidores de acetilcolinesterasa y composiciones que contiene dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, W099/47131, WO99/07359, WO98/30243, W097/38993, W097/13754,
W094/29255, WO94/20476, W094/19356, WO93/03034 y W092/19238.
Los inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquina (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); physostigmine (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanln).
Los antagonistas del receptor de NMDA y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, W099/53922, W099/48891, W099/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, W097/32873, W097/23216, W097/23215, W097/23214, W096/14318, WO96/08485, W095/31986, W095/26352, WO95/26350, W095/26349, W095/26342, W095/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, W094/13641, WO94/09016 y WO93/25534.
Los antagonistas del receptor NMDA adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz y Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodil (CP-101606), besonprodil (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemine (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Syncroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-kinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-kinur�nico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato de N-2-(adamantli)-hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec).
Los inhibidores de DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en los documentos US6,011,155; US6,107,317; US6,110,949; US6,124,305; US6,172,081; W099/61431, W099/67278, W099/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, W098/19998, WO00/07617, WO99/38501, W099/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 y WO2006/068978.
Los inhibidores de DP IV adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Sitagliptina, des-fluoro-sitagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis) ; ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline pic); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (fenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV preferentes son
(i)
compuestos de tipo dipept�dico, divulgados en el documento WO 99/61431, por ejemplo N-valil prolilo, O-benzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina y sales de las mismas, en especial las sales fum�ricas, y L-alo-isoleucil pirrolidina y sales de la misma;
(ii)
estructuras pept�dicas, divulgadas en el documento WO 03/002593, por ejemplo trip�ptidos;
(iii) peptidilcetonas, divulgadas en el documento WO 03/033524;
(vi)
aminocetonas sustituidas, divulgadas en el documento WO 03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV activos típicamente, divulgados en el documento WO 01/14318;
(vi)
prof�rmacos de inhibidores de DP IV, divulgados en los documentos WO 99/67278 y WO 99/67279; y
(v)
inhibidores de DP IV a base de glutaminilo, divulgados en los documentos WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Lo más preferentemente, el inhibidor de QC se combina con uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo:
PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, Posifeno, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofeno, AZD-103, AAB-001 (Bapineuzumab), Tramiprosato, EGb-761, TAK-070, Doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid, budipina, isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigil, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifan, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-pirr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]arginina-amida, Cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), Donepezil, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, Memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartan, benazepril, enalapril, hidroclorotiazida, amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX� (clopidogrel bisulfato), PLETAL� (cilostazol), aspirina, ZETIA� (ezetimiba) y KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina o simvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliskireno, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 y betafer�n.
En particular, se consideran las siguientes combinaciones:
-
un inhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con atorvastatina para el tratamiento y/o prevención de arteroesclerosis
-
un inhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con agentes inmunosupresores, preferentemente rapamicina para la prevención y/o tratamiento de reestenosis
-
un inhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con agentes inmunosupresores, preferentemente paclitaxel para la prevención y/o tratamiento de reestenosis
-
un inhibidor de QC inhibidor, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con inhibidores de AChE, preferentemente Donepezil, para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
-
un inhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con interferones, preferentemente Aronex, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple
-
un inhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con interferones, preferentemente betafer�n, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple
-
un inhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con interferones, preferentemente Rebif, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple
-
un inhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con Copaxona, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple.
Un tratamiento de combinación de este tipo es, en particular, útil para el tratamiento de dificultad cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa y neurodegeneraci�n en síndrome de Down as� como ateroesclerosis, artritis reumatoide, reestenosis y pancreatitis.
Dichos tratamientos de combinación pueden dar como resultado un mejor efecto terapéutico (menor formación de placas, menor proliferaci�n as� como menor inflamación, un estímulo para la proliferaci�n) que podría producirse con cualquier agente solo.
Composiciones farmacéuticas
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se puede usar al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes mencionados anteriormente como ingrediente(s) activo(s). El/Los ingrediente(s) activo(s) se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas recubiertas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en ese caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con azúcar o con recubrimiento ent�rico por técnicas estándar. Para administraciones parenterales, normalmente el vehículo comprender� agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con propósitos tales como favorecer la solubilidad o para la preservación.
Tambi�n se pueden preparar suspensiones inyectables, en ese caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del/de los ingrediente(s) activo(s) necesaria para suministrar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, desde aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (0,1 -30 mg/kg preferente) y se puede dar a una dosificación de desde aproximadamente 0,1 -300 mg/kg por día (1 -50 mg/kg por día preferente) de cada ingrediente activo o combinación de los mismos. Las dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo de la necesidad de los pacientes, la gravedad de la afección que se est� tratando y del compuesto que se est� empleando. Se puede emplear el uso de administración diaria o bien dosificación post-periódica.
Preferentemente, estas composiciones son en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones líquidas o en aerosol dosificadas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalaci�n o insuflaci�n. De forma alternativa, la composición se puede presentar en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para que proporcione una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulaci�n sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones preformulaci�n como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, pastillas y cápsulas. Esta composición de preformulaci�n sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen desde 0,1 hasta aproximadamente 500 mg de cada ingrediente activo o combinaciones de las mismas de la presente invención.
Los comprimidos o pastillas de las composiciones de la presente invención se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pastilla puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando este último en forma de envoltura sobre el anterior. Los componentes se pueden separar por una capa ent�rica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de material para dichas capas o recubrimientos ent�ricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos polim�ricos con dichos materiales como goma laca, alcohol cet�lico y acetato de celulosa.
Estas formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones de la presente invención para su administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, de forma adecuada jarabes aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, as� como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersi�n o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas naturales o sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg, preferentemente de aproximadamente 5 a 50 mg, de cada compuesto, y puede estar constituida de cualquier forma adecuada para el
modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios incluyendo, pero sin limitarse a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pastillas, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, liberación con el tiempo y liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria individual, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso t�pico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de parches cut�neos transd�rmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para que se administre en forma de un sistema de administración transd�rmica, la administración de la dosificación ser�, por supuesto, continua en lugar de intermitente en todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmac�uticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes de dispersi�n o suspensión aromatizados adecuados tales como las gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean soluciones y suspensiones estériles. En general, se emplean preparaciones isot�nicas que contienen conservantes adecuados cuando se desea una administración intravenosa.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfol�pidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también se pueden administrar por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con pol�meros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos pol�meros pueden incluir polivinilpirrolidona, copol�mero de pirano, poli[(hidroxipropil)metacrilamida]-fenol, poli[(hidroxietil)aspartamida]-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuo palmito�lo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de pol�meros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido �ctico), poli(�psilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibut�rico), poliorto�steres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copol�mero de bloque reticulados
o anfip�ticos de hidrogeles.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos tratados.
La dosificación diaria de los productos se puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 1,000 mg por mamífero por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de cada ingrediente activo o combinaciones de los mismos para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente que se va a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra ordinariamente en un nivel de dosificación de desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el intervalo es de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se est� tratando, incluyendo la edad del paciente, su peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes mencionados anteriormente y un vehículo farmac�uticamente aceptable.
Preferentemente, las composiciones est�n en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la
dosificaci�n diaria relevante.
Las dosificaciones adecuadas, incluyendo en especial dosificaciones unitarias, de los compuestos de la presente invención incluyen las dosificaciones conocidas incluyendo dosis unitarias para estos compuestos como se describe o se hace referencia en textos de referencia tales como las Farmacopeas británica y de los EE. UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (véase, por ejemplo, la 31� edición, página 341 y páginas citadas en el mismo) o las publicaciones mencionadas antes.
Ejemplos
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
1
4-ciclopropilimino-5-(3,4-dihi dro-2H-piran-2-il)-1-(3-imida zol-1-il-propil)-imidazolidin-2ona 330,23 330,22 352,21 0 8,6
2
4-ciclohexilimino-5-(3,4-dihid ro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidaz ol-1-il-propil)-imidazolidin-2-o na 372,29 372,27 394,27 0 5
3
4-ciclohexilimino-5-(2,3-diflu oro-fenil)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 402,25 402,24 424,23 0 6,8
4
4-ciclohexilimino-5-(3,5-diflu oro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 402,25 402,24 424,23 0 8,1
5
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ci clohexilimino-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 418,22 418,21 440,2 0 7
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
6
5-(2-cloro-fenil)-4-ciclohexili mino-1-(3-imidazol-1-il-propil )-imidazolidin-2-ona 400,23 400,22 422,21 0 7,2
7
5-Butil-4-ciclohexilimino-1-(3 -imidazol-1-il-propil)-imidazol idin-2-ona 346,32 346,29 368,3 368,2 6 9,1
8
4-ciclohexilimino-5-(2-fluoro-f enil)-1-(3-imidazol-1-il-propil) -imidazolidin-2-ona 384,26 384,25 406,24 0 8,6
9
5-(2,3-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-1-fenil-etil imino-imidazolidin-2-ona 424,23 424,23 446,21 446,2 6,5
10
5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol -1-il-propil)-4-1-fenil-etilimino -imidazolidin-2-ona 422,21 422,21 444,19 0 6,2
11
5-Butil-1-(3-imidazol-1-il-pro pil)-4-1-fenil-etilimino-imidaz olidin-2-ona 368,29 368,28 390,28 0 8,7
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
12
4-2-(1,3-Dihidro-isoindol-2-il) -2-oxo-etilimino-5-(2-hidroxi3-metil-fenil)-1-(3-imidazol-1il-propil)-imidazolidin-2-ona 473,27 473,29 495,26 0 9,6
13
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-o xo-etilimino-1-(3-imidazol-1-il -propil)-imidazolidin-2-ona 495,21 495,22 517,19 0 8,3
14
1-(3-lmidazol-1-il-propil)-4-m etilimino-5-fenil-imidazolidin2-ona 298,2 0 320,18 320,16 7,6
15
5-(3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-m etilimino-imidazolidin-2-ona 304,21 304,12 326,19 0 7,6
16
5-Butil-1-(3-imidazol-1-il-pro pil)-4-metilimino-imidazolidin -2-ona 278,24 278,2 300,22 0 7,6
17
5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidaz ol-1-il-propil)-4-metilimino-imi dazolidin-2-ona 314,19 0 336,17 336,09 5,8
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
18
4-4-cloro-bencilimino-1-(3-im idazol-1-il-propil)-5-fenil-imid azolidin-2-ona 408,19 408,19 430,17 0 5,8
19
4-4-cloro-bencilimino-5-(3,5difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 444,17 444,11 466,15 0 4
20
4-4-cloro-bencilimino-5-(4-cl oro-3-fluoro-fenil)-1-(3-imida zol-1-il-propil)-imidazolidin-2ona 460,14 460,15 482,12 0 7,6
21
4-4-cloro-bencilimino-5-(2-cl oro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-p ropil)-imidazolidin-2-ona 442,15 442,15 464,13 0 7,6
22
5-Butil-4-4-cloro-bencilimino1-(3-imidazol-1-il-propil)-imid azolidin-2-ona 388,23 388,22 410,22 0 8,5
23
4-4-cloro-bencilimino-5-(2-flu oro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-p ropil)-imidazolidin-2-ona 426,18 426,19 448,16 0 4
24
5-(3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-3, 4,5-trimetoxi-bencilimino-imi dazolidin-2-ona 470,29 470,28 492,27 0 6,7
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
25
5-(2,3-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-3,4,5-trim etoxi-bencilimino-imidazolidi n-2-ona 500,25 500,26 522,23 0 9,4
26
5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol -1-il-propil)-4-3,4,5-trimetoxibencilimino-imidazolidin-2-on a 498,23 498,24 520,22 0 6,7
27
5-Butil-1-(3-imidazol-1-il-pro pil)-4-3,4,5-trimetoxi-bencilim ino-imidazolidin-2-ona 444,32 444,3 466,3 0 5,8
28
5-(2-Fluoro-fenil)-1-(3-imidaz ol-1-il-propil)-4-3,4,5-trimetox i-bencilimino-imidazolidin-2-o na 482,26 482,26 504,25 0 3,1
29
4-2,3-Dihidro-benzo1,4-dioxi n-6-ilimino-1-(3-imidazol-1-ilpropil)-5-propil-imidazolidin-2 -ona 384,24 384,24 406,23 0 8,5
30
4-2,3-Dihidro-benzo1,4-dioxi n-6-ilimino-5-(3,4-dihidro-2Hpiran-2-il)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 424,24 424,24 446,22 0 6,7
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
31
5-(2,3-Difluoro-fenil)-4-2,3-di hidro-benzo-1,4-dioxin-6-ilimi no-1-(3-imidazol-1-il-propil)-i midazolidin-2-ona 454,2 454,21 476,18 0 9,4
32
5-(3,5-Difluoro-fenil)-4-2,3-di hidro-benzo-1,4-dioxin-6-ilimi no-1-(3-imidazol-1-il-propil)-i midazolidin-2-ona 454,2 454,2 476,18 0 6,7
33
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2, 3-dihidro-benzo-1,4-dioxin-6ilimino-1 -(3-imidazol-1-il-propil)-imida zolidin-2-ona 470,17 470,19 492,15 0 4,9
34
5-(2-cloro-fenil)-4-2,3-dihidro -benzo-1,4-dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 452,18 452,22 474,16 0 4
35
5-Butil-4-2,3-dihidro-benzo1, 4dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 398,26 398,26 420,24 0 5,8
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
36
4-butilimino-5-(2,3-difluoro-fe nil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 376,23 376,23 398,21 0 6,7
37
4-butilimino-5-(3,5-difluoro-fe nil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-i midazolidin-2-ona 376,23 376,23 398,21 0 5,8
38
1-(3-lmidazol-1-il-propil)-5-fe nil-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imi dazolidin-2-ona 394,21 394,21 416,19 0 7,6
39
5-(3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)1-(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilim ino-imidazolidin-2-ona 400,22 400,22 422,2 0 7,6
40
5-(2,3-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2 -il-etilimino-imidazolidin-2-on a 430,18 430,19 452,16 0 4,9
41
5-(3,5-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2 -il-etilimino-imidazolidin-2-on a 430,18 430,19 452,16 0 3,1
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
42
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3 -imidazol-1-il-propil)-4-2-tiofe n-2-il-etilimino-imidazolidin-2 -ona 446,15 446,16 468,13 0 5,8
43
5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol -1-il-propil)-4-(2-tiofen-2-il-eti limino)-imidazolidin-2-ona 428,16 428,17 450,15 0 0,04
44
5-(2-Fluoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilim ino-imidazolidin-2-ona 412,19 412,2 434,18 0 5,8
45
5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidaz ol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2-il-e tilimino-imidazolidin-2-ona 410,2 410,2 432,18 0 4,9
46
5-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-1-( 3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 457,28 457,27 479,26 479,2 9 2,2
47
1-(3-lmidazol-1-il-propil)-4-2(1H-indol-3-il)-etilimino-5-tiof en-3-il-imidazolidin-2-ona 433,22 433,22 455,2 455,15 4
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
48
1-(3-lmidazol-1-il-propil)-4-2(1 H-indol-3-il)-etilimino-5-metilimidazolidin-2-ona 365,25 365,25 387,23 0 7,6
49
1-(3-lmidazol-1-il-propil)-4-2(1H-indol-3-il)-etilimino-5-feni l-imidazolidin-2-ona 427,26 427,27 449,25 449,28 4,9
50
1-(3-lmidazol-1-il-propil)-4-2(1 H-indol-3-il)-etilimino-5-(1H-p irrol-2-il)-imidazolidin-2-ona 416,26 416,26 438,24 0 6,7
51
5-(3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)1-(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 433,28 433,28 455,26 455,32 5,8
52
5-(2,3-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 463,24 463,26 485,22 485,27 2,2
53
5-(3,5-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 463,24 463,25 485,22 485,26 4
(continuación)
Nombre IUPAC
Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
54
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3 -imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 479,21 479,23 501,19 501,23 3,1
55
5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol -1-il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 461,22 461,23 483,21 0 2,2
56
5-hidroximetil-1-(3-imidazol1-il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 381,24 381,24 403,22 0 8,5
57
5-ciclopropil-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 391,27 391,26 413,25 413,33 5,8
58
5-Furan-2-il-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 417,24 417,25 439,22 439,26 6,7
59
5-Butil-1-(3-imidazol-1-il-pro pil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 407,31 407,3 429,29 0 4,9
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
60
5-Etil-1-(3-imidazol-1-il-propil )-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 379,27 379,26 401,25 0 5,8
61
5-(2-Fluoro-fenil)-1-(3-imidaz ol-1-il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 445,25 445,26 467,23 0 2,2
62
5-(3-Fluoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 445,25 445,26 467,23 467,27 3,1
63
5-(4-Fluoro-fenil)-1-(3-imidaz ol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 445,25 445,28 467,23 0 3,1
64
5-(4-hidroxi-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 443,26 443,27 465,24 0 1,3
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
65
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-i midazol-1-il-propil)-5-tiofen-3 -il-imidazolidin-2-ona 463,23 463,25 485,21 0 5,8
66
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-i midazol-1 -il-propil)-5-fenil-imidazolidin2-ona 457,28 457,28 479,26 0 4
67
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(3,4dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-imidazolidin -2-ona 463,29 463,3 485,28 0 4,9
68
5-(2,3-Difluoro-fenil)-4-2-(3,4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2 -oxo-etilimino-1-(3-imidazol1-il-propil)-imidazolidin-2-ona 493,25 493,27 515,24 515,29 4
69
5-(3,5-Difluoro-fenil)-4-2-(3,4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2 -oxo-etilimino-1-(3-imidazol1-il-propil)-imidazolidin-2-ona 493,25 493,27 515,24 0 4,9
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
70
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etili mino-1-(3-imidazol-1-il-propil )-imidazolidin-2-ona 509,22 509,24 531,21 531,16 3,1
71
5-(2-cloro-fenil)-4-2-(3,4-dihi dro-1H-isoquinolin-2-il)-2-ox o-etilimino-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 491,24 491,25 513,22 513,24 4
72
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-hidr oximetil-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 411,26 411,26 433,24 0 8,5
73
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-fura n-2-il-1-(3-imidazol-1-il-propil )-imidazolidin-2-ona 447,25 447,26 469,24 0 6,7
74
5-Butil-4-2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etili mino-1-(3-imidazol-1-il-propil )-imidazolidin-2-ona 437,32 437,31 459,3 0 7,6
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
75
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-etil1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 409,28 409,27 431,26 0 7,6
76
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(2-fl uoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 475,27 475,28 497,25 0 5,8
77
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(3-fl uoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 475,27 475,28 497,25 0 4
78
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(4-fl uoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-ilpropil)-imidazolidin-2-ona 475,27 475,28 497,25 497,32 3,1
79
4-2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinol in-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(4-hi droxi-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 473,27 473,28 495,26 0 3,1
80
4-Benzhidrilimino-1 -(3-imidazol-1-il-propil)-5-met il-imidazolidin-2-ona 388,25 388,25 410,24 0 9,4
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
81
4-Benzhidrilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-5-fenil-imidazolidin2-ona 450,27 450,27 472,25 0 5,8
82
4-Benzhidrilimino-5-(3,4-dihi dro-2H-piran-2-il)-1-(3-imida zol-1-il-propil)-imidazolidin-2ona 456,29 456,29 478,27 0 9,4
83
4-Benzhidrilimino-5-(2,3-diflu oro-fenil)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 486,25 486,26 508,23 0 7,6
84
4-Benzhidrilimino-5-(3,5-diflu oro-fenil)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 486,25 486,26 508,23 0 3,1
85
4-Benzhidrilimino-5-hidroxim etil-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 404,25 404,25 426,23 0 6,7
86
4-Benzhidrilimino-5-butil-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 430,31 430,31 452,29 0 5,8
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
87
4-Benzhidrilimino-5-(2-fluoro -fenil)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 468,26 468,27 490,24 0 4
88
4-Benzhidrilimino-5-(3-fluoro -fenil)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 468,26 468,34 490,24 0 5,8
89
4-Benzhidrilimino-5-(4-hidrox i-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 466,27 466,27 488,25 0 9,4
90
5-(3,5-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-piridin-3-il metilimino-imidazolidin-2-on a 411,2 411,24 433,18 0 8,5
91
5-(3-Fluoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-piridin-3-ilmetilimi no-imidazolidin-2-ona 393,21 393,26 415,2 0 8,5
92
4-bencilimino-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-5-fenil-imidazolidin2-ona 374,23 374,24 396,22 0 8,5
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
93
4-bencilimino-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-5-(1 H-pirrol-2-il)-imidazolidin-2-o na 363,23 363,21 385,21 385,2 5 9,4
94
4-bencilimino-5-(2,3-difluorofenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 410,21 410,23 432,19 0 5,8
95
4-bencilimino-5-(3,5-difluorofenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 410,21 410,23 432,19 0 5,8
96
4-bencilimino-5-(4-cloro-3-flu oro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-p ropil)-imidazolidin-2-ona 426,18 426,2 448,16 0 6,7
97
4-bencilimino-5-(2-cloro-fenil )-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 408,19 408,2 430,17 0 4
98
4-bencilimino-5-(2-fluoro-feni l)-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 392,22 392,23 414,2 0 5,8
99
4-bencilimino-5-(4-hidroxi-fe nil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 390,23 390,23 412,21 0 6,7
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
100
5-(3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)1-(3-imidazol-1 -il-propil)-4-4-fenoxi-fenilimin o-imidazolidin-2-ona 458,26 458,27 480,24 0 4,9
101
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3 -imidazol-1 -il-propil)-4-4-fenoxi-fenilimin o-imidazolidin-2-ona 504,19 504,16 526,17 0 7,6
102
5-hidroximetil-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-4-fenoxi-fenilimin o-imidazolidin-2-ona 406,22 406,24 428,2 0 8,5
103
5-Butil-1-(3-imidazol-1-il-pro pil)-4-4-fenoxi-fenilimino-imid azolidin-2-ona 432,29 432,29 454,27 0 9,4
104
4-3,3-Difenil-propilimino-1-(3 -imidazol-1 -il-propil)-5-propil-imidazolidi n-2-ona 444,33 444,33 466,31 0 9,4
105
4-3,3-Difenil-propilimino-1-(3 -imidazol-1 -il-propil)-5-fenil-imidazolidin2-ona 478,31 478,32 500,29 0 3,1
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
106
5-(3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)4-3,3-difenil-propilimino-1-(3imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 484,32 484,33 506,31 0 7,6
107
5-(2,3-Difluoro-fenil)-4-3,3-dif enil-propilimino-1-(3-imidazol -1-il-propil)-imidazolidin-2-on a 514,29 514,3 536,27 0 6,7
108
5-(3,5-Difluoro-fenil)-4-3,3-dif enil-propilimino-1-(3-imidazol -1-il-propil)-imidazolidin-2-on a 514,29 514,3 536,27 0 6,7
109
5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-3, 3-difenil-propilimino-1-(3-imi dazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 530,26 530,27 552,24 0 7,6
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
110
5-(2-cloro-fenil)-4-3,3-difenilpropilimino-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 512,27 512,28 534,25 0 6,7
111
4-3,3-Difenil-propilimino-5-hi droximetil-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 432,29 432,28 454,27 0 9,4
112
4-3,3-Difenil-propilimino-5-(2 -fluoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 496,3 496,31 518,28 0 6,7
113
4-3,3-Difenil-propilimino-5-(3 -fluoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona 496,3 496,31 518,28 0 7,6
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
114
5-(2,3-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-tetrahidro -furan-2-ilmetilimino-imidazol idin-2-ona 404,22 404,23 426,21 0 8,5
115
5-(3,5-Difluoro-fenil)-1-(3-imi dazol-1-il-propil)-4-tetrahidro -furan-2-ilmetilimino-imidazol idin-2-ona 404,22 404,23 426,21 0 7,6
116
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 1H-indol-5-il)-4-metilimino-im idazolidin-2-ona 345,17 345,16 367,15 0 0.004
117
1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4-cl oro-3-fluoro-fenil)-4-cicloprop ilimino-imidazolidin-2-ona 384,12 384,11 406,1 0 1,3
118
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-41,1,3,3-tetrametil-butilimino5-p-tolil-imidazolidin-2-tiona 434,29 434,27 456,27 0 5,8
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
119
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-bromo-tiofen-2-il)-4-2-oxo2-piperidin-1-il-etilimino-imid azolidin-2-ona 501,1 501,09 523,08 0 6,7
120
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-metil-1H-indol-3-il)-4-3-feni l-propilimino-imidazolidin-2-o na 463,26 463,25 485,25 0 1,3
121
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4-i ndan-1-ilimino-5-quinolin-4-il -imidazolidin-2-ona 459,22 459,22 481,21 0 0,4
122
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-hidroxi-ciclohexilimino-5-(1 H-indol-5-il)-imidazolidin-2-o na 429,24 429,23 451,22 0 0,4
123
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,3-dihidro-benzol ,4dioxin-6-il)-4-metilimino-imi dazolidin-2-ona 364,16 364,17 386,15 0 0,4
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
124
3-{3-(1H-Benzoimidazol-5-il)5-bencilimino-2-tioxo-imidaz olidin-4-il}-cromen-4-one 466,16 466,15 488,14 0 3,1
125
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(3,5-dibromofenil)-2-tiox oimidazolidin-4-ilidenamino)1-tiomorfolinoetan-ona 606,98 607,03 628,97 0 2,2
126
3-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)-2-tioxoimidazolidi n-4-ilidenamino)benzo-nitrilo 467,15 467,16 489,13 0 4,9
127
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-hidroxi-ciclohexilimino-5-(6 -metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)imidazolidin-2-ona 472,24 472,23 494,22 0 4
128
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1-ilmetilimino-5(4-cloro-fenil)-imidazolidin-2ona 457,15 457,16 479,13 0 3,1
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
129
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-(4-pirrolidi n-1-il-fenil)-imidazolidin-2-on a 429,28 429,26 451,27 0 0.004
130
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-4cicloheptilimino-5-(2,4,4-trim etil-pentil)-imidazolidin-2-ona 424,37 424,33 446,35 0 7,6
131
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-dibromo-fenil)-4-3-fenil-p ropilimino-imidazolidin-2-tion a 582,03 582,04 604,01 0 5,8
132
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-dibromo-fenil)-4-1H-indol -5-ilmetilimino-imidazolidin-2 -tiona 593 593,04 614,98 0 4,9
133
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4bencilimino-5-(4-bromo-fenil) -imidazolidin-2-tiona 476,08 476,1 498,06 0 5,8
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
134
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(3-cloro-2,6-difluorofenil) -2-tioxoimidazolidin-4-ilidena mino)-1-(3-hidroxipiperidin-1il)etanona 519,15 519,14 541,13 0 2,2
135
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2-cloro-fenil)-4-2-oxo-2-tiom orfolin-4-il-etilimino-imidazoli din-2-ona 469,15 469,15 491,13 0 5,8
136
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2-etil-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahid ro-naftalen-1 -ilimino-imidazolidin-2-tiona 466,25 466,25 488,23 0 6,7
137
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-bromo-benzol ,3dioxol-5-il)-4-2-tiofen-2-il-et ilimino-imidazolidin-2-tiona 540,04 540,07 562,02 0 4
138
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2-trifluorometil-fenil)-4-1,2,2-t rimetil-propilimino-imidazolidi n-2-ona 444,24 444,22 466,22 466,1 9 0.004
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
139
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-i l)-4-1,2-difenil-etilimino-imida zolidin-2-tiona 610,12 610,15 632,11 0 9,4
140
3-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(2,4-dimetilfenil)-2-tioxoi midazolidin-4-ilidenamino)be nzo-nitrilo 437,18 437,18 459,16 0 8,5
141
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4metilimino-5-p-tolil-imidazolid in-2-tiona 336,15 336,15 358,13 0 9,4
142
3-(1H-Benzoimidazol-5-il)-52-hidroxi-ciclohexilimino-5'-m etil-1,3,4,5-tetrahidro-3'H-4,4' biimidazolil-2-ona 394,23 394,22 416,22 0 8,5
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
143
2-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-i l)-5-(5-bromobenzo[d][1,3]di oxol-6-il)-2-tioxoimidazolidin4-ilidenamino)-N-(piperidin-1 -il)acetamida 570,13 570,13 592,11 0 2,2
144
2-1-(1H-Benzoimidazol-5-il)2-tioxo-5-(2-trifluorometil-feni l)-imidazolidin-(4Z)-ilidenami no-1-piperidin-1-il-etanona 501,2 501,2 523,18 0 1,3
145
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-41 H-indol-5-ilmetilimino-5-p-toli l-imidazolidin-2-tiona 451,2 451,21 473,18 0 4
146
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-bromo-fenil)-4-indan-1-ilimi no-imidazolidin-2-tiona 502,1 502,1 524,08 0 1,3
147
1-{3-1-(3H-Benzoimidazol-5-i l)-5-(4-bromo-fenil)-2-tioxo-i midazolidin-(4Z)-ilidenaminopropil}-pirrolidin-2-ona 511,13 511,1 533,11 0 5,8
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] IC50 [uM] Estructura
148
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(3,5-difluoro-f enil)-imidazolidin-2-ona 459,17 459,18 481,15 0 3,1
149
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5ciclohex-1 -enil-4-2-trifluorometil-fenilimi no-imidazolidin-2-tiona 456,17 456,24 478,16 0 6,7
150
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-41,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilimino-5-(2,4,4-trimetil-penti l)-imidazolidin-2-tiona 474,33 474,3 496,31 0 6,7
151
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(4-metilsulfani l-fenil)-imidazolidin-2-tiona 485,16 485,16 507,14 0 0.004
152
2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(3-bromofenil)-2-tioxoimi dazolidin-4-ilidenamino)-1-tio morfolinoeta-nona 529,08 529,11 551,06 0 2,2
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
153
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-difluoro-fenil)-4-2-hidroxi2-fenil-etilimino-imidazolidin2-ona 448,18 448,18 470,17 0 0,4
154
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-2 -(3-hidroxi-piperidin-1-il)-2-ox o-etilimino-imidazolidin-2-on a 503,17 503,16 525,15 0 0,4
155
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4 -3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propi limino-imidazolidin-2-ona 475,2 475,2 497,18 0 0.004
156
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-fenil)-4-isopropili mino-imidazolidin-2-ona 362,23 362,21 384,22 0 0,4
157
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-43-dimetilamino-propilimino-5naftalen-2-il-imidazolidin-2-o na 427,26 427,24 449,25 0 5,8
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
158
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopropilimino-5-(2-trifluoro metil-fenil)-imidazolidin-2-on a 400,16 400,16 422,14 0 4,9
159
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4metilimino-5-naftalen-2-il-imi dazolidin-2-ona 356,17 356,17 378,16 0 0.004
160
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2-etil-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahid ro-naftalen-1-ilimino-imidazol idin-2-ona 450,27 450,25 472,25 0 2,2
161
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-bromo-fenil)-4-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1-ilimino-imida zolidin-2-tiona 516,12 516,13 538,1 0 5,8
162
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4bencilimino-5-(4-cloro-fenil)-i midazolidin-2-ona 416,15 416,15 438,13 0 0.004
163
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 1H-indol-5-il)-4-3-morfolin-4-i l-propilimino-imidazolidin-2-o na 458,27 458,26 480,25 0 0.004
(continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
164
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-bromo-fenil)-4-1,2-difenil-e tilimino-imidazolidin-2-tiona 566,13 566,16 588,12 0 9,4
165
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-41,2,2-trimetil-propilimino-imid azolidin-2-tiona 424,31 424,3 446,29 0 7,6
166
5-Benzobtiofen-2-il-1-(1H-be nzoimidazol-5-il)-4-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propilimino-imi dazolidin-2-ona 473,21 473,21 495,19 0 0,4
167
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4metilimino-5-p-tolil-imidazolid in-2-ona 320,18 320,17 342,16 0 0,4
168
5-Benzo1,3dioxol-5-il-1-(1Hbenzoimidazol-5-il)-4-3-(2-ox o-pirrolidin-1-il)-propilimino-i midazolidin-2-ona 461,23 461,22 483,21 0 0.004
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
169
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5ciclohex-1-enil-4-1,2-difenil-e tilimino-imidazolidin-2-ona 476,29 476,27 498,27 0 3,1
170
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-41H-indol-5-ilmetilimino-5-p-to lil-imidazolidin-2-ona 435,22 435,21 457,21 0 0.004
171
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-naftalen-2il-imidazolidin-2-ona 410,23 410,22 432,21 0 0.004
172
5-Benzobtiofen-2-il-1-(1H-be nzoimidazol-5-il)-4-3-fenil-pr opilimino-imidazolidin-2-ona 466,2 466,19 488,18 0 1,3
173
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1-ilmetilimino-5(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2ona 462,2 462,2 484,18 0 0.004
174
3-{3-(1H-Benzoimidazol-5-il)5-isopropilimino-2-oxo-imida zolidin-4-il}-benzonitrile 359,19 359,18 381,17 0 0,4
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
175
1-(2-(1-(1H-benzo[d]imidazol -5-il)-5-(3-bromofenil)-2-tioxo imidazolidin-4-ilidenamino)eti l)pirrolidin-2-ona 511,13 511,13 533,11 0 4,9
176
5-Benzo1,3dioxol-5-il-1-(1Hbenzoimidazol-5-il)-4-benzot riazol-1-ilmetilimino-imidazoli din-2-tiona 483,16 483,15 505,14 0 1,3
177
1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)4-(bencilimino)-5-(3-bromofe nil)imidazolidin-2-ona 460,1 460,1 482,08 0 0.004
178
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-i sopropil-4-1,1,3,3-tetrametilbutilimino-imidazolidin-2-tion a 386,29 386,27 408,27 0 6,7
179
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-dibromo-fenil)-4-2-oxo-2tiomorfolin-4-il-etilimino-imid azolidin-2-ona 591,01 591,02 612,99 0 4
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
180
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-dimetilamino-fenil)-4-piridin -3-ilmetilimino-imidazolidin-2 -ona 426,24 426,23 448,22 0 0,4
181
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(4-metilsulfani l-fenil)-imidazolidin-2-ona 469,18 469,2 491,16 0 1,3
182
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6il)-5-(4-bromotiofen-2-il)-2-tio xoimidazolidin-4-ilidenamino) -1 -(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H )-il)etanona 565,08 565,12 587,06 0 1,3
183
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilimino-imidazolidin-2-tiona 508,14 508,15 530,13 0 2,2
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
184
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-bromo-tiofen-2-il)-4-ciclohe xilimino-imidazolidin-2-ona 458,09 458,11 480,08 0 1,3
185
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6il)-5-(3-cloro-2,6-difluorofenil) -2-tioxoimidazolidin-4-ilidena mino)-1-(piperidin-1 -il)etanona 503,15 503,16 525,13 0 0,4
186
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-(3,5-dibro mo-fenil)-imidazolidin-2-ona 516,03 516,03 538,01 0 0.004
187
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6il)-5-(4-bromotiofen-2-il)-2-tio xoimidazolidin-4-ilidenamino) -1-(piperidin-1 -il)etanona 517,08 517,1 539,06 0 0,4
188
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3 -cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-2, 6-dicloro-fenilimino-imidazoli din-2-tiona 522 522,03 543,98 0 6,7
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
189
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1-ilmetilimino-5(6-metil-piridin-2-il)-imidazoli din-2-ona 438,2 0 460,19 460,1 s 4
190
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2-cloro-fenil)-4-1,2,3,4-tetrah idro-naftalen-1 -ilimino-imidazolidin-2-ona 456,19 456,18 478,17 0 0,4
191
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4-i ndan-1-ilimino-5-quinolin-4-il -imidazolidin-2-tiona 475,2 475,22 497,18 0 9,4
192
3-{3-(1H-Benzoimidazol-5-il)5-2,5-dicloro-fenilimino-2-tiox o-imidazolidin-4-il}-cromen-4 -one 520,05 520,07 542,04 0 3,1
193
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4indan-1-ilimino-imidazolidin2-ona 440,29 440,28 462,27 0 4,9
194
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-fenil)-4-2,5-dicloro-fe nilimino-imidazolidin-2-tiona 486,03 486,04 508,01 0 6,7
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
195
5-Benzo1,3dioxol-5-il-1-(1Hbenzoimidazol-5-il)-4-metilim ino-imidazolidin-2-ona 350,14 350,15 372,13 0 1,3
196
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(6 -bromo-benzol ,3dioxol-5-il)-4-ciclohexilimin o-imidazolidin-2-ona 496,13 496,13 518,11 0 0.004
197
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-41,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1ilimino-5-(2,4,4-trimetil-pentil )-imidazolidin-2-ona 458,35 458,31 480,33 0 9,4
198
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4-i ndan-1 -ilimino-imidazolidin-2-ona 332,18 332,16 354,16 0 4
199
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-bromo-fenil)-4-ciclohexilimi no-imidazolidin-2-ona 452,14 452,13 474,12 0 0.004
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
200
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-41,1,3,3-tetrametil-butilimino-i midazolidin-2-tiona 452,35 452,33 474,33 0 5,8
201
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-bromo-benzol ,3dioxol-5-il)-4-2-oxo-2 -tiomorfolin-4-il-etilimino-imid azolidin-2-ona 557,09 557,11 579,07 0 4
202
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-44-fluoro-fenilimino-5-quinolin -4-il-imidazolidin-2-tiona 453,15 453,15 475,13 0 7,6
203
3-{3-(1H-Benzoimidazol-5-il)5-2-hidroxi-ciclohexilimino-2tioxo-imidazolidin-4-il}-6-meti l-cromen-4-ona 488,21 488,23 510,19 0 5,8
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
204
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-b enzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(6-bromo-ben zol ,3dioxol-5-il)-imidazolidin-2-o na 545,09 545,1 567,07 0 0,4
205
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4cicloheptilimino-5-(tetrahidrofuran-3-il)-imidazolidin-2-ona 382,27 382,24 404,25 0 9,4
206
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(2,4-dimetilciclohex-3-en il)-2-oxoimidazolidin-4-iliden amino)propanoato de metilo 410,26 410,25 432,24 0 7,6
207
2-(5-(benzo[b]tiofen-2-il)-1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tio xoimidazolidin-4-ilidenamino) -1-tiomorfolinoetan-ona 507,14 507,13 529,12 0 4
208
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-bromo-fenil)-4-2-oxo-2-tio morfolin-4-il-etilimino-imidaz olidin-2-ona 513,1 513,11 535,08 0 4
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
209
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-oxo-4H-cromen-3-il)-4-3-fe nil-propilimino-imidazolidin-2 -ona 478,22 478,21 500,2 0 1,3
210
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-(4-pirrolidi n-1-il-fenil)-imidazolidin-2-tio na 445,26 445,26 467,24 0 3,1
211
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-fenil)-4-ciclopentilimi no-imidazolidin-2-ona 394,17 394,17 416,15 0 0.004
212
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-43-morfolin-4-il-propilimino-5quinolin-4-il-imidazolidin-2-o na 470,27 470,26 492,25 0 4,9
213
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4-i ndan-1 -ilimino-5-(6-metil-4-oxo-4Hcromen-3-il)-imidazolidin-2-o na 490,22 490,21 512,2 0 0.004
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
214
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42,5-dicloro-fenilimino-5-(3-hi droxi-fenil)-imidazolidin-2-tio na 468,06 468,07 490,04 0 7,6
215
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-43-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propili mino-5-quinolin-8-il-imidazoli din-2-ona 468,25 468,24 490,23 0 6,7
216
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4bencilimino-5-(4-bromo-fenil) -imidazolidin-2-ona 460,1 460,1 482,08 0 0.004
217
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(2,3-dihidro-b enzol ,4dioxin-6-il)-imidazolidin-2-ti ona 497,18 497,17 519,16 0 0,4
218
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4-i ndan-1 -ilimino-5-(1 H-indol-5-il)-imidazolidin-2-o na 447,22 447,21 469,21 0 0.004
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
219
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-fenil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidaz olidin-2-ona 463,26 463,25 485,25 0 0.004
220
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-ci clohexilimino-imidazolidin-2ona 444,17 444,16 466,15 0 0.004
221
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5naftalen-2-il-4-piridin-3-ilmetil imino-imidazolidin-2-ona 433,2 433,21 455,19 0 6,7
222
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilimino-5-(1 H-indol-5-il)-imidazolidin-2-o na 458,23 458,18 480,21 0 1,3
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
223
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 5-cloro-1 H-indol-3-il)-4-metilimino-imi dazolidin-2-ona 379,13 379,09 401,11 0 0,4
224
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 1H-indol-5-il)-4-3-fenil-propili mino-imidazolidin-2-ona 449,24 449,23 471,23 0 0.004
225
2-(1-(1H-Benzo[d]imidazol-5il)-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)2-tioxoimidazolidin-4-ilidena mino)-1-tiomorfolinoetanona 499,17 499,16 521,15 0 6,7
226
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-(1 H-indol-5-il)-imidazolidin-2-o na 399,23 399,21 421,21 0 0.004
227
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-difluoro-fenil)-4-piridin-3-i lmetilimino-imidazolidin-2-on a 419,16 419,16 441,14 0 1,3
228
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ili mino-imidazolidin-2-ona 492,17 492,17 514,15 0 0.004
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
229
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-difluoro-fenil)-4-2-hidroxi2-fenil-etilimino-imidazolidin2-tiona 464,16 464,18 486,14 0 8,5
230
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4bencilimino-5-(6-metil-1 H-indol-3-il)-imidazolidin-2-o na 435,22 435,21 457,21 0 0.004
231
1-{3-1-(1H-Benzoimidazol-5-i l)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5 -il-2-tioxo-imidazolidin-(4Z)-ili denamino-propil}-pirrolidin-2ona 491,17 491,19 513,16 0 4
232
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-fluoro-1 H-indol-3-il)-4-3-fenil-propili mino-imidazolidin-2-ona 467,23 467,22 489,21 0 2,2
233
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-morfolin-4-il-etilimino-5-naf talen-2-il-imidazolidin-2-ona 455,26 455,24 477,24 0 2,2
234
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-2-oxo-5-fenilimidazolidin-4 -ilidenamino)propanoato de metilo 378,18 378,18 400,17 0 7,6
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
235
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,3-dihidro-benzol ,4dioxin-6-il)-4-2,3-dihidro-be nzo-1,4-dioxin-6-ilimino-imid azolidin-2-ona 484,19 484,19 506,17 0 0.004
236
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4 -bromo-tiofen-2-il)-4-1,2,3,4-t etrahidro-naftalen-1 -ilimino-imidazolidin-2-ona 506,09 506,08 528,07 0 2,2
237
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-2, 6-dicloro-fenilimino-5-p-tolil-i midazolidin-2-tiona 466,09 466,09 488,07 0 7,6
238
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4 -2-hidroxi-ciclohexilimino-imi dazolidin-2-ona 448,18 448,18 470,17 0 0.004
239
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il )-4-(3-fenil-propilimino)-imida zolidin-2-ona 492,24 492,23 514,22 0 0,4
240
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5ciclohex-1 -enil-4-1,2-difenil-etilimino-im idazolidin-2-tiona 492,27 492,27 514,25 0 8,5
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
241
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-bromo-fenil)-4-3-(2-oxo-pir rolidin-1 -il)-propilimino-imidazolidin-2 -ona 495,15 495,14 517,13 0 0.004
242
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-dimetilamino-fenil)-4-indan -1-ilimino-imidazolidin-2-ona 451,26 451,25 473,25 0 0.004
243
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-42-(4-metil-1,4diazepan-1 -il)-2-oxo-etilimino-imidazolid in-2-ona 478,35 478,32 500,33 0 5,8
244
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-(3,5-difluor o-fenil)-imidazolidin-2-ona 396,19 396,18 418,17 0 0,4
245
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-etil-fenilimino-5-fenil-imida zolidin-2-ona 396,21 396,2 418,19 0 7,6
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
246
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-(4-oxo-4Hcromen-3-il)-imidazolidin-2-o na 428,2 428,19 450,18 0 7,6
247
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-43-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propili mino-5-quinolin-4-il-imidazoli din-2-ona 468,25 468,24 490,23 0 3,1
248
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-2(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etilimino-5-(1 H-indol-5-il)-imidazolidin-2-o na 472,25 472,24 494,23 0 0,4
249
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-2-tioxo-5-p-tolilimidazolidi n-4-ilidenamino)propanoato de metilo 392,2 392,19 414,19 0 5,8
250
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-2 -oxo-2-piperidin-1 -il-etilimino-imidazolidin-2-on a 487,17 487,16 509,16 0 4,9
251
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4bencilimino-5-(4-cloro-fenil)-i midazolidin-2-tiona 432,13 432,14 454,11 0 4
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
252
1-(3-(5-(benzo[b]tiofen-2-il)-1 -(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2 -tioxoimidazolidin-4-ilidenami no)propil)pirrolidin-2-ona 489,19 489,16 511,17 0 7,6
253
4-(3-(Dimetilamino)propilimin o)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-m-tolilimidazolidin-2-ona 391,27 391,24 413,25 0 9,4
254
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4isopropilimino-imidazolidin-2ona 366,27 366,25 388,26 0 0.004
255
1-(3-(5-(benzo[d][1,3]dioxol5-il)-1-(1H-benzo[d]imidazol5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilid enamino)propil)pirrolidin-2-o na 477,21 477,19 499,19 0 6,7
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
256
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4ciclopentilimino-5-naftalen-2il-imidazolidin-2-tiona 426,21 426,21 448,19 0 9,4
257
3-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-i ndan-1 -ilimino-5'-metil-1,3,4,5-tetra hidro-3'H-4,4'biimidazolil-2-o na 412,22 412,21 434,2 0 0,4
258
5-Benzobtiofen-2-il-1-(1H-be nzoimidazol-5-il)-4-3-fenil-pr opilimino-imidazolidin-2-tiona 482,18 482,19 504,16 0 3,1
259
1-(1H-Benzoimidazol-5-yI )-4-2,3-dihidro-benzol, 4dioxin-6-ilimino-5-(2,4-dime til-ciclohex-3-enil)-imidazolidi n-2-ona 458,26 458,25 480,24 0 2,2
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
260
5-Benzobtiofen-2-il-1-(1H-be nzoimidazol-5-il)-4-2-tiofen-2 -il-etilimino-imidazolidin-2-tio na 474,11 474,12 496,09 0 3,1
261
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4bencilimino-5-(3-bromo-fenil) -imidazolidin-2-tiona 476,08 476,07 498,06 0 6,7
262
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(2 ,4-dimetil-fenil)-4-1,1,3,3-tetr ametil-butilimino-imidazolidin -2-ona 432,33 432,3 454,31 454,3 4 1,3
263
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il )-4-3-morfolin-4-il-propilimino -imidazolidin-2-ona 501,27 501,26 523,25 0 1,3
264
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-2bromo-fenilimino-5-naftalen2-il-imidazolidin-2-tiona 512,08 512,08 534,06 0 8,5
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
265
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5ciclohex-1 -enil-4-2-oxo-2 -tiomorfolin-4-il-etilimino-imid azolidin-2-ona 439,23 439,21 461,21 0 8,5
266
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(6 -bromo-benzol ,3dioxol-5-il)-4-ciclohexilimin o-imidazolidin-2-tiona 512,11 512,13 534,09 0 8,5
267
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il )-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilimino-imidazolidin-2 -ona 499,25 499,25 521,23 0 4,9
268
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(3-cloro-2,6-difluorofenil) -2-tioxoimidazolidin-4-ilidena mino)propanoato de metilo 464,09 464,12 486,08 0 9,4
269
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4metilimino-5-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-imidazolidin-2-ona 375,23 375,2 397,21 0 3,1
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
270
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(quinolin-4-il)-2-tioxoimi dazolidin-4-ilidenamino)-1-(4 -hidroxipiperidin-1-il)etanona 500,22 500,26 522,2 0 1,3
271
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4 -benzotriazol-1 -ilmetilimino-imidazolidin-2-o na 481,15 481,16 503,13 0 0,4
272
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-fenil)-4-ciclopentilimi no-imidazolidin-2-tiona 410,15 410,15 432,13 0 8,5
273
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4indan-1-ilimino-imidazolidin2-tiona 456,27 456,26 478,25 0 7,6
274
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3 -cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1, 2,2-trimetil-propilimino-imida zolidin-2-ona 446,19 446,19 468,17 468,1 4 0.004
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
275
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-43-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propili mino-imidazolidin-2-ona 449,32 449,3 471,3 0 4
276
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-41,2,2-trimetil-propilimino-imid azolidin-2-tiona 424,31 424,3 446,29 0 7,6
277
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-b enzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(6-metil-piridin -2-il)-imidazolidin-2-tiona 454,18 454,21 476,16 0 4
278
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2-cloro-fenil)-4-1,2,3,4-tetrah idro-naftalen-1 -ilimino-imidazolidin-2-tiona 472,17 472,18 494,15 0 6,7
279
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-b enzotriazol-1 -ilmetilimino-5-quinolin-4-il-i midazolidin-2-tiona 490,18 0 512,16 512,2 2 2,2
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
280
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(4-dimetilamin o-fenil)-imidazolidin-2-tiona 482,22 482,24 504,2 0 1,3
281
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2-(3hidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilimino-imidazolid in-2-ona 471,16 471,17 493,14 0 6,7
282
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4 -2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etilimino-imidazolid in-2-ona 477,17 477,17 499,15 0 4,9
283
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-ci cloheptilimino-5-(2,4-dimetil-f enil)-imidazolidin-2-ona 416,29 416,27 438,27 0 0,4
284
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 1 H-indol-5-il)-4-3-fenil-propili mino-imidazolidin-2-tiona 465,22 465,24 487,2 0 1,3
285
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-m-tolil-imidaz olidin-2-tiona 453,19 453,19 475,17 0 1,3
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
286
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-1, 1,3,3-tetrametil-butilimino-imi dazolidin-2-tiona 344,23 344,27 366,21 0 5,8
287
5-Benzo1,3dioxol-5-il-1-(1Hbenzoimidazol-5-il)-4-2-etil-f enilimino-imidazolidin-2-ona 440,2 440,2 462,18 0 3,1
288
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(2 ,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-2 -etil-fenilimino-imidazolidin-2 -tiona 444,27 444,35 466,25 0 7,6
289
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 1 H-indol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirroli din-1 -il)-propilimino-imidazolidin-2 -ona 456,25 456,24 478,23 0 0,004
290
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(4-cloro-2,6-difluorofenil) -2-oxoimidazolidin-4-ilidena mino)propanoato de metilo 448,12 448,12 470,1 0 0,4
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
291
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-2bromo-fenilimino-5-(1H-indol -5-il)-imidazolidin-2-tiona 501,07 501,08 523,05 0 4
292
5-Benzo1,3dioxol-5-il-1-(1Hbenzoimidazol-5-yI )-4-2,3-dihidro-benzol, 4dioxin-6-ilimino-imidazolidin -2-ona 470,17 470,18 492,15 0 1,3
293
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-1, 1,3,3-tetrametil-butilimino-5p-tolil-imidazolidin-2-ona 418,31 418,29 440,29 0 5,8
294
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-42-oxo-2 -tiomorfolin-4-il-etilimino-imid azolidin-2-ona 467,27 467,25 489,25 0 1,3
295
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5benzo[c][1,2,5]-5-il-4-2-brom o-fenilimino-imidazolidin-2-ti ona 520,02 520,02 542 0 7,6
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
296
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-dibromo-fenil)-4-2-morfol in-4-il-etilimino-imidazolidin-2 -ona 561,06 561,07 583,04 0 4,9
297
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-hidroxi-ciclohexilimino-5-(4 -oxo-4H-cromen-3-il)-imidaz olidin-2-ona 458,22 458,23 480,2 0 9,4
298
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-41,3-dimetil-butilimino-5-(2-trif luorometil-fenil)-imidazolidin2-ona 444,24 444,22 466,22 466,1 9 6,7
299
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42,5-dicloro-fenilimino-5-m-toli l-imidazolidin-2-tiona 466,09 466,09 488,07 0 7,6
300
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-bromo-fenilimino-5-(2,4-di metil-ciclohex-3-enil)-imidaz olidin-2-tiona 494,14 494,13 516,12 0 9,4
301
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-ci cloheptilimino-5-(3,5-dibrom o-fenil)-imidazolidin-2-ona 544,07 544,15 566,05 0 0.004
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
302
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2-ox o-2-piperidin-1-il-etilimino-imi dazolidin-2-ona 469,19 469,18 491,17 0 3,1
303
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-dibromo-fenil)-4-3-fenil-p ropilimino-imidazolidin-2-ona 566,05 566,05 588,03 0 0.004
304
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-fenil-2-tioxoimidazolidin4-ilidenamino) propanoato de metilo 394,16 394,17 416,14 0 7,6
305
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3 ,5-dibromo-fenil)-4-1H-indol5-ilmetilimino-imidazolidin-2ona 577,02 577,03 599 0 0.004
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
306
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 2,3-dihidro-benzol ,4dioxin-6-il)-4-2-(4-metil-1,4 diazepan-1-il)-2-oxo-etilimino -imidazolidin-2-ona 504,28 504,29 526,26 0 2,2
307
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 1 H-indol-5-il)-4-2-(4-metil-1,4d iazepan-1-il)-2-oxo-etilimino-i midazolidin-2-ona 485,28 485,27 507,27 0 2,2
308
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-metoxi-etilimino-5-p-tolil-im idazolidin-2-ona 364,21 364,2 386,19 0 1,3
309
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-naftalen-2-il-i midazolidin-2-tiona 489,19 489,19 511,17 0 1,3
310
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4 -bromo-fenil)-4-ciclopropilimi no-imidazolidin-2-ona 410,08 410,08 432,07 0 0,4
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
311
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4 -bromo-tiofen-2-il)-4-1,2,3,4-t etrahidro-naftalen-1 -ilimino-imidazolidin-2-tiona 522,07 522,07 544,05 0 5,8
312
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4 -2-hidroxi-ciclohexilimino-imi dazolidin-2-tiona 464,16 464,17 486,14 0 9,4
313
3-{3-(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-3-fe nil-propilimino-2-tioxo-imidaz olidin-4-il}-6-metil-cromen-4one 508,22 508,23 530,2 0 3,1
314
1-(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-bromo-benzol ,3dioxol-5-il)-4-2-tiofen-2-il-et ilimino-imidazolidin-2-ona 524,06 524,07 546,04 0 0.004
315
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-ci cloheptilimino-5-(2,4,4-trimeti l-pentil)-imidazolidin-2-tiona 440,35 440,32 462,33 0 7,6
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
316
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(2 ,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-2 -(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etilimino-imidazolid in-2-ona 465,31 465,29 487,3 0 7,6
317
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-etil-fenilimino-5-fenil-imida zolidin-2-tiona 412,19 412,18 434,17 0 9,4
318
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciclo pentilimino-imidazolidin-2-on a 412,16 412,16 434,14 0 0.004
319
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3 -cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1, 2,2-trimetil-propilimino-imida zolidin-2-ona 446,19 446,18 468,17 468,15 6,7
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
320
2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-2-tioxo-5-p-tolilimidazolidi n-4-ilidenamino)propanoato de metilo 408,18 408,23 430,16 0 5,8
321
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4 -bromo-fenil)-4-3-(2-oxo-pirr olidin-1 -il)-propilimino-imidazolidin-2 -ona 495,15 495,14 517,13 0 0.004
322
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(4-dimetilamin o-fenil)-imidazolidin-2-ona 466,24 466,25 488,22 0 1,3
323
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-3-(2oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino -imidazolidin-2-ona 469,19 469,19 491,17 0 0,4
324
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-m-tolil-imidaz olidin-2-ona 437,21 437,22 459,19 0 3,1
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
325
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-imidazolidin-2-o na 347,15 347,15 369,14 0 6,7
326
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-bromo-benzol ,3dioxol-5-il)-4-1,2-difenil-etili mino-imidazolidin-2-ona 594,15 594,15 616,13 0 0.004
327
4-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etili mino)-1-(1H-benzo[d]imidaz ol-5-il)-5-(5-bromobenzo[d][1 ,3]dioxol-6-il)imidazolidin-2-o na 554,15 554,15 576,13 0 0.004
328
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4metilimino-5-(6-metil-4-oxo-4 H-cromen-3-il)-imidazolidin-2 -ona 388,16 388,17 410,15 0 1,3
329
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(2 ,4-dimetil-fenil)-4-2-hidroxi-ci clohexilimino-imidazolidin-2ona 418,27 418,25 440,25 0 6,7
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
330
1-(1H-Benzoimidazol-5-y I )-4-2,3-dihidro-benzol, 4dioxin-6-ilimino-5-(2,4-dime til-ciclohex-3-enil)-imidazolidi n-2-tiona 474,24 474,23 496,22 0 9,4
331
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-bromo-fenil)-4-2,3-dihidrobenzol, 4dioxin-6-ilimino-imidazolidin -2-ona 504,09 504,09 526,07 0 0.004
332
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(2 ,4-dimetil-fenil)-4-1,1,3,3-tetr ametil-butilimino-imidazolidin -2-tiona 448,31 448,29 470,29 0 9,4
333
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-bromo-fenil)-4-indan-1-ilimi no-imidazolidin-2-ona 486,12 486,11 508,1 0 0.004
334
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3 -bromo-fenil)-4-2,3-dihidro-b enzo-1,4-dioxin-6-ilimino-imi dazolidin-2-ona 504,09 504,09 526,07 0 0,4
335
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3,5-difluoro-fenil)-4-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propilimino-imi dazolidin-2-ona 453,22 453,2 475,2 0 1,3
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
336
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-bromo-fenil)-4-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-1 -ilimino-imidazolidin-2-ona 500,14 500,13 522,12 0 0.004
337
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4benzotriazol-1 -ilmetilimino-5-(2-fluoro-fenil) -imidazolidin-2-ona 441,18 441,19 463,16 0 1,3
338
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-bromo-fenil)-4-1,2-difenil-e tilimino-imidazolidin-2-ona 550,16 550,15 572,14 0 0.004
339
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-metili mino-imidazolidin-2-ona 358,1 358,12 380,08 0 0,4
340
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 4-cloro-fenil)-4-2-(3-hidroxi-p irrolidin-1 -il)-2-oxo-etilimino-imidazolid in-2-ona 453,17 453,17 475,16 0 4
341
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3 -bromo-fenil)-4-2-morfolin-4-i l-etilimino-imidazolidin-2-ona 483,15 483,15 505,13 0 1,3
Comp. N.�
Nombre IUPAC Calc. [M+H] Det. [M+H] Calc. [M+Na] Det. [M+ Na] CI50 [uM] Estructura
342
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 3-bromo-fenil)-4-2-oxo-2-tio morfolin-4-il-etilimino-imidaz olidin-2-ona 513,1 513,09 535,08 0 0,4
343
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-42-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etilimino-5-quinolin -4-il-imidazolidin-2-ona 484,25 484,23 506,23 0 6,7
344
1 -(3H-Benzoimidazol-5-il)-4-ci cloheptilimino-5-(2,4-dimetil-f enil)-imidazolidin-2-tiona 432,27 432,28 454,25 0 4,9
345
1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-( 6-fluoro-1 H-indol-3-il)-4-2-piridin-2-il-et ilimino-imidazolidin-2-ona 454,21 454,21 476,19 0 4
S�ntesis de los ejemplos Esquema de síntesis 1: Los compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema de síntesis general 1 y su identidad se confirm� por
espectrometr�a de masas.
Esquema 1
Se dispers� amina (II), 50 μl 0,2M, en metanol (seco) sobre placas de 96 pocillos. A continuación, se añadieron
aldeh�dos (III), 50 μl 0,2M en metanol (seco). Se apilaron las placas de pocillos durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se a�adi� isocianuro (IV), 50 μl 0,2 M, en metanol (seco) y 50 μl 0,4M de mezcla de cianato de potasio o tiocianato de potasio (V) y clorhidrato de piridina (VI). Se sellaron las placas de pocillos y se apilaron durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la completación, se evapor� el disolvente.
Todos los compuestos se sometieron a prueba de inmediato para determinar su actividad como inhibidores de hQC. Se descubrió que los valores de CI50 estaban en el intervalo de 0,01 a 50 μM cuando se sometieron a prueba directamente después de la síntesis (es decir, sin purificación).
Descripci�n de síntesis detallada
Se prepararon varios compuestos de la invención por síntesis preparativa siguiendo la ruta usada para la síntesis paralela.
Tratamiento general
La amina apropiada (II) (1 mmol) y aldeh�do (II) (1 mmol) se combinaron en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (V) (2mmol) y clorhidrato de piridina (VI) (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade el isocianuro apropiado (IV) (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Se determin� la pureza de los compuestos por HPLC-EM. Se midió el valor de CI50 frente a hQC usando el ensayo fluorescente.
Purificaci�n y caracterización
Se purificaron los productos de reacción brutos resultantes en un procedimiento automático usando una HPLC-EM semi-preparativa con muestreo desencadenado en masa del pico deseado:
Purificaci�n por medio de HPLC-EM semi-preparativa
Instrumentaci�n:
2 x Varian PrepStar SD-1
1x Dionex P580 Bomba 1 Canal (MakeUP I)
1x Dionex AXP-MS (MakeUP II)
1x Dionex MSQ
1x Dionex UVD 340V-Prep, Célula de flujo
Manipulador de líquido Gilson 215 Columna:
SunFire Prep C18 OBD 5 um 19x50 mm Procedimiento:
Caudal de la columna: 30 ml/min
Disolvente A: metanol, ácido acético al 0,3 %
Disolvente B: agua, ácido acético al 0,3 % Tabla de tiempo para gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A Disolvente B
0,0
30,00 70,00
10,0
100,00 0,00
14,0
100,00 0,00
14,4
30,00 70,00
16,4
30,00 70,00
Detecci�n: UV 254 nm, detector de espectrómetro de masas (API-ES, positivo)
Verificaci�n del compuesto
Se realizó la verificación del compuesto por medio de HPLC-EM analítica después de la purificación usando la 5 siguiente instrumentaci�n, columna y procedimiento:
Procedimiento analítico para la pureza del compuesto
Instrumentaci�n: Agilent MSD 1100 Columna: 10 YMCODS-A 2,1x50, 3 um
Procedimiento: Caudal de la columna: 0.600 ml/min Disolvente A: acetonitrilo, ácido acético al 0,5 % Disolvente B: agua al 90 %, acetonitrilo al 10 %, ácido acético al 0,5 %
15 Tabla de tiempo para gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A Disolvente B
0,0
0,00 100,00
2,5
90,00 10,00
4,0
90,00 10,00
4,5
0,00 100,00
6,0
0,00 100,00
Detecci�n: UV 254 nm, detector de espectrómetro de masas (API-ES, positivo)
Compuesto 43: 5-(2-cloro-fenil)-1 -(3-imidazol-1-il-propil)-4-(2-tiofen-2-il-etilimino)-imidazolidin-2-ona
20 Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y 2-clorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 2-(2-isociano-etil)-tiofeno (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 427,96
25 RT -UV254nm (min): 2,6
CI50 hQC(nM): 858
Compuesto 52: 5-(2,3-Difluoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-(2-(1 H-indol-3-il)-etilimino)-imidazolidin -2-ona
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y 2,3-difluorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco).
5 Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 3-(2-lsociano-etil)-1H-indol (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 462,51
RT -UV254nm (min): 2,75
10 CI50 hQC(nM): 626
Compuesto 55: 5-(2-cloro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y 2-clorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. 15 Finalmente, se añade 3-(2-lsociano-etil)-1H-indol (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos. Peso molecular (g/mol): 460,97 RT -UV254nm (min): 2,78 CI50 hQC(nM): 482 20 Compuesto 61: 5-(2-Fluoro-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-(2-(1 H-indol-3-il)-etilimino)-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y 2-Fluorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 3-(2-isociano-etil)-1H-indol (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente
5 durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 444,52
RT -UV254nm (min): 2,70
CI50 hQC(nM): 452
Compuesto 138: 1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-5-(2-trifluorometil-fenil)-4-1,2,2-trimetil-propilimino –imidazolidin10 -2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 2-trifluorometil-benzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 3-isociano-2,2-dimetil-butano (1 mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente
15 durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 443,48
RT -UV254nm (min): 3,05
CI50 hQC(nM): 1225
Compuesto 162: 1-(1H-Benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 4-clorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade isocianuro de bencilo (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante
5 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 415,89
RT -UV254nm (min): 2,87
CI50 hQC(nM): 19,5
Compuesto 168: 5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino) 10 -imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y Benzo[1,3]dioxol-5-carbaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 1-(3-isociano-propil)-pirrolidin-2-ona (1mmol). Se agit� la reacción a
15 temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 460,50
RT -UV254nm (min): 2,40
CI50 hQC(nM): 27,4
20 Compuesto 183: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen -1 -ilimino)-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 3-cloro-2,6-difluorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 1 -isociano-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (1mmol). Se agit� la reacción a
5 temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 491,93
RT -UV254nm (min): 3,00
CI50 hQC(nM): 80,8
10 Compuesto 199: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-(ciclohexilimino)-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 4-bromobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 3-isociano-ciclohexano (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante
15 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos. Rendimiento: 0,290 g (64 %); pf: 205 �C, RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6): 1,05-1,12 (m, 3 H, CH2), 1,22-1,28 (m, 3 H, CH2), 1,52-1,74 (m, 4 H, CH2), 1,86-1,89 (m, 1 H, CH2), 4,40 (s, a., 1 H, NH), 5,98 (s, 1 H, CH-N), 7,24 (d, 3J=8,6 Hz, 2 H, Ar), 7,36 (d, 3J=6,6 Hz, 1 H, bencimid), 7,48 (d, 3J=8,6 Hz, 2 H, Ar), 7,64 (s, a., 1 H, NH), 8,04 (d, 3J=7,6 Hz, 1 H, imidazol), 8,08 (s, 1 H, imidazol), 12,31 (s, a., 1 H, NH). EM m/z 452,3 (M+H)+, HPLC (254 nm): ta 2,95 min (100 %)
20 Peso molecular (g/mol): 452,36
RT -UV254nm (min): 2,95
CI50 hQC(nM): 23,5
Compuesto 211: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilimino-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 4-clorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 3-isociano-ciclopentano (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 393,88
RT -UV254nm (min): 2,81
CI50 hQC(nM): 37,7
Compuesto 216: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-bromo-fenil)-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 4-bromobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade isocianuro de 3-bencilo (1 mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
15 Rendimiento: 0,230 g (50 %); pf: 244 �C, RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6): 4,46 (t, 3J=5,1 Hz, 2 H, CH2), 6,18 (s, 1 H, CH-N), 7,17 (m, 8 H, Ar), 7,39 (d, 3J=8,7 Hz, 1 H, bencimid), 7,48 (dd, 3J=6,6 Hz, 4J=1,9 Hz, 2 H, Ar), 7,67 (s, a., 1 H, NH), 8,08 (s, 1 H, bencimid), 8,67 (t, 1 H, Ar), 12,36 (s, a., 1 H, NH). . EM m/z 460,3 (M+H)+, HPLC (254 nm): ta 2,86 min (100 %)
Peso molecular (g/mol): 460,34
20 CI50 hQC(nM): 22
Compuesto 220: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-(ciclohexilimino)–imidazolidin -2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 3-cloro-2,6-difluorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade isociano-ciclohexano (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura
5 ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 443,89
RT -UV254nm (min): 2,88
CI50 hQC(nM): 98,4
10 Compuesto 226: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-4-(ciclopentilimino)-5-(1 H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 1H-indol-5-carbaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco).
Despu�s de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en
MeOH. Finalmente, se añade isociano-ciclopentano (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 15 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Rendimiento: 0,107 g (27 %); pf: 210 �C, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 1,20-1,25 (m, 1 H, CH2), 1,38-1,56 (m, 5 H,
CH2), 1,70-1,79 (m, 1 H, CH2), 1,82-1,90 (m, 1 H, CH2), 4,08-4,14 (m, 1 H, CH2-CH), 5,91 (s, 1 H, CH-N), 6,33-6,36 (m,
1 H, Ar), 6,85 (dd, 3J=8,3 Hz, 4J=1,7 Hz, 1 H, Ar), 7,24-7,33 (m, 4 H, 3 H Ar, 1 H bencimid), 7,52 (s, 1 H, bencimid), 7,63
(s, 1 H, bencimid), 7,86 (m, 1 H, NH), 8,06 (s, 1 H, bencimid), 11,05 (s, 1 H, NH), EM m/z 399,4 (M+H)+, HPLC (25420 nm): tr 2,56 min (100 %), calc: C: 69,33, H: 5,57, N: 21,09, hallado: C: 63,34, H: 6,16, N: 19,04 corresponde a
C23H22N6O + 2,0 H2O
Peso molecular (g/mol): 398,47
RT -UV254nm (min): 2,56
CI50 hQC(nM): 34,5
25 Compuesto 254 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-(isopropilimino)-imidazolidin -2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 2,4-dimetil-ciclohex-3-en-carbaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 2-isociano-propano (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente
5 durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 365,48
RT -UV254nm (min): 2,77
CI50 hQC(nM): 997
Compuesto 274: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-(1,2,2-trimetil-propilimino) 10 -imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 3-cloro-2,6-difluorobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 3-isociano-2,2-dimetil-butano (1 mmol). Se agit� la reacción a temperatura
15 ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 445,90
RT -UV254nm (min): 2,95
CI50 hQC(nM): 101
20 Compuesto 331: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-[2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilimino] -imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 4-bromobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 6-isociano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (1 mmol). Se agit� la reacción a temperatura
5 ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 504,35
RT -UV254nm (min): 2,92
CI50 hQC(nM): 66,8
10 Compuesto 333: 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-((S)-indan-1 -ilimino)-imidazolidin-2-ona
Se combinaron 1H-benzoimidazol-5-ilamina (1 mmol) y 4-bromobenzaldeh�do (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de una solución de KOCN (KSCN) (2mmol) y clorhidrato de piridina (2mmol) en MeOH. Finalmente, se añade 3-(S)-1-isociano-indano (1mmol). Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante
15 48 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo con procedimientos cromatogr�ficos.
Peso molecular (g/mol): 486,38
RT -UV254nm (min): 3,00
CI50 hQC(nM): 28,2
Ejemplos de la invención
20 Ejemplo 1: Ensayos para determinar la actividad de glutaminil ciclasa
Ensayos fluorom�tricos
Se realizaron todas las medidas con un lector BioAssay HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30 �C. Se evalu� fluorom�tricamente la actividad de QC usando H-Gln-βNA. Las muestras consistieron en sustrato fluorog�nico 0,2 mM, piroglutamil aminopeptidasa 0,25 U (Unizyme, H�rsholm, Dinamarca) en Tris/HCI 0,2 M, pH 8,0 que contiene EDTA 20 mM y una alícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 μl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fuero 320/410 nm. Se iniciaron las reacciones de ensayo por la adición de glutaminil ciclasa. Se determin� la actividad de QC a partir de una curva estándar de β-naftilamina bajo las condiciones de ensayo. Se define una unidad como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1 μmol de pGlu-βNA a partir de H-Gln-βNA por minuto bajo las condiciones descritas.
En un segundo ensayo fluorom�trico, se determin� la actividad de QC usando H-Gln-AMC como sustrato. Se llevaron a cabo las reacciones a 30 �C utilizando el lector NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). Las muestras consistieron en concentraciones variables del sustrato fluorog�nico, 0,1 U de piroglutamil aminopeptidasa (Qiagen) en Tris/HCI 0,05 M, pH 8,0 que contiene EDTA 5 mM y una alícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 μl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fuero 380/460 nm. Se iniciaron las reacciones de ensayo por la adición de glutaminil ciclasa. Se determin� la actividad de QC a partir de una curva estándar de 7-amino-4-metilcumarina bajo las condiciones de ensayo. Se evaluaron los datos cinéticos usando el programa inform�tico GraFit.
Ensayo espectrofotom�trico de QC
Se us� este ensayo novedoso para determinar los parámetros cinéticos para la mayoría de los sustratos de QC. Se analizó espectrofotom�tricamente la actividad de QC usando un procedimiento continuo, que se deriv� adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28) utilizando glutamato deshidrogenasa como enzima auxiliar. Las muestras consistieron en el sustrato de QC respectivo, NADH 0,3 mM, ácido α-cetoglut�rico 14 mM y 30 U/ml de glutamato deshidrogenasa en un volumen final de 250 μl. Se iniciaron las reacciones por adición de QC y se siguieron monitorizando la disminución en la absorbancia a 340 nm durante 8-15 min.
Se evaluaron las velocidades iniciales y se determin� la actividad enzim�tica a partir de una curva estándar de amoníaco bajo las condiciones de ensayo. Se midieron todas las muestras a 30 �C, usando el lector SPECTRAFIuor Plus o bien Sunrise (ambos de TECAN) para microplacas. Se evaluaron los datos cinéticos usando el programa inform�tico GraFit.
Ensayo del inhibidor
Para someter a prueba el inhibidor, la composición de muestra fue la misma que se describe anteriormente, a excepción del compuesto inhibidor putativo añadido. Para una prueba rápida de la inhibición de QC, las muestras contenían 4 mM del inhibidor respectivo y una concentración de sustrato a 1 KM. Para investigaciones detalladas de la inhibición y la determinación de los valores Ki, se investigó en primer lugar la influencia del inhibidor sobre las enzimas auxiliares. En cada caso, no hubo influencia en ninguna enzima detectada, permitiendo as� la determinación fiable de la inhibición de QC. Se evalu� la constante de inhibición ajustando el conjunto de curvas de progreso a la ecuación general para la inhibición competitiva usando el programa inform�tico GraFit.
Ejemplo 2: Espectrometr�a de masas MALDI-TOF
Se llev� a cabo una espectrometr�a de masas de desorci�n ionizaci�n láser asistida por matriz usando el sistema de Hewlett-Packard G2025 LD-TOF con un analizador de tiempo de vuelo lineal. Se equip� el instrumento con un láser se nitrógeno de 337 nm, una fuente de aceleración potencial (5 kV) y un tubo de vuelo de 1,0 m. El funcionamiento del detector estaba en el modo de i�n positivo y las señales se registraron y se filtraron usando un osciloscopio de almacenamiento digital LeCroy 9350M unido a un ordenador personal. Se mezclaron las muestras (5 μl) con volúmenes iguales de solución de matriz. Para la solución de la matriz se us� DHAP/DAHC, preparado disolviendo 30 mg de 2',6'-dihidroxiacetofenona (Aldrich) y 44 mg de diamonio-hidrogenocitrato (Fluka) en 1 ml de acetonitrilo/TFA al 0,1 % en agua (1/1, v/v). Se transfiere un pequeño volumen (≈ 1 μl) de la mezcla matriz-analito a una punta de sonda y de inmediato se evapora en una cámara de vacío (accesorio de prep. muestra de Hewlett-Packard G2024A) para garantizar una cristalización de la muestra rápida y homogénea.
Para una prueba a largo plazo de ciclaci�n de Glu1, se incubaron p�ptidos derivados de Aβ en 100 μl de tampón acetato de sodio 0,1 M, pH 5,2 o tampón Bis-Tris 0,1 M, pH 6,5 a 30 �C. Se aplicaron los p�ptidos en concentraciones de 0,5 mM [Aβ(3-11)a] o 0,15 mM [Aβ(3-21)a], y se a�adi� 0,2 U de QC a las 24 horas. En el caso de Aβ(3-21)a, los ensayo contenían DMSO al 1 %. A diferentes tiempos, se retiraron las muestras del tubo de ensayo, se extrajeron los p�ptidos usando ZipTips (Millipore) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, se mezclaron con una solución de matriz (1:1 v/v) y posteriormente se registraron los espectros de masas. Los controles negativos no contenían QC o bien contenían enzima desactivada por calor. Para los estudios del inhibidor, la composición de muestra fue la misma que se describe anteriormente, con excepción del compuesto inhibidor añadido (5 mM o 2 mM de un compuesto de prueba de la fórmula (I)).
Los primeros inhibidores de QC se divulgaron en los documentos WO 2004/098591 y WO 2005/075436. No existen otros inhibidores de QC potentes conocidos en la técnica. Lo mismo es cierto para combinaciones y composiciones para el tratamiento de enfermedades neuronales que comprenden inhibidores de QC. Los compuestos y combinaciones de la invención pueden tener la ventaja de que son, por ejemplo, más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejores propiedades de formulación y estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocin�ticas, est�n más biodisponibles, pueden cruzar la barrera hematoencef�lica y son más eficaces en el
5 cerebro de los mamíferos, son más compatibles o eficaces en combinación con otros fármacos o se sintetizan más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra 'comprende', y variaciones tales como 'comprenden' y 'comprendiendo', se entender� que implica la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas establecidos pero no la exclusión de ning�n
10 otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
La invención engloba todas las combinaciones de grupos preferentes y más preferentes y modos de realización de los grupos enumerados anteriormente.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I),
    o una sal, solvato o polimorfo farmac�uticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los taut�meros y estereois�meros del mismo, en la que
    R1 representa 3-imidazol-1-il propilo o 1H-bencimidazolilo;
    R2 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 ; fenilo; naftilo; -fenil-heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O; (2-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; (3-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenilo; H; heteroarilo, en la que heteroarilo es un anillo monoc�clico o bic�clico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 hetero�tomos seleccionados de N, S y O;
    en la que los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -tiometilo, -SO2Me, OMe, cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C2-4-, alquiniloxi C2-4-, COMe, alcoxi C1-4(alquil C1-4)-, nitro, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, oxo, -C(O)OH, -C(O)OMe, -NH2, -NHMe, dimetilamino-, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquil C1-4);
    o heterociclilo, en la que heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxi y oxo;
    R3 representa alquilo C1-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, hidroxi y -C(O)O(alquil C1-4); cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; -alquil C1-4-fenilo; -alquil C1-4(fenil)2; -alquil C1-4-heteroarilo o heteroarilo, en la que heteroarilo es un anillo monoc�clico o bic�clico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 hetero�tomos seleccionados de N, S y O; -fenil-O-fenilo; arilo seleccionado de fenilo, naftilo, pentaleno, indeno, indano y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo; o -hidroxialquil C1-4-fenilo;
    en la que los grupos arilo y fenilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, fluoro-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno e hidroxi;
    y en la que los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, -tiometilo, -SO2Me, OMe, cicloalquilo C3-6, -SO2-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C2-4-, alquiniloxi C2-4-, COMe, alcoxi C1-4(alquil C1-4)-, nitro, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, oxo, -C(O)OH, -C(O)OMe, -NH2, -NHMe, dimetilamino-, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquil C1-4);
    o -alquil C1-4-heterociclilo, -alquil C1-4-C(O)-NR5-heterociclilo o -alquil C1-4-C(O)-heterociclilo en cualquiera de estos grupos el heterociclilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados de N, S y O que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -alquilo C1-4, hidroxi y oxo;
    o 2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil-o 2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil-;
    R4 es hidrógeno;
    R5 representa H o alquilo C1-3; y
    X representa O o S.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi; cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C5-6, fenilo no sustituido, 3-ciano-fenil-, 2,3-difluoro-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2-cloro-fenil-, 2-etil-fenil-, 2-fluoro-fenil-, 2-hidroxi-3-metil-fenil-, 2-trifluorometil-fenil-, 3,5-dibromo-fenil-, 3,5-difluoro-fenil-, 3-bromo-fenil-, 3-cloro-2,6-difluoro-fenil-, 3-fluoro-fenil-, 4-bromo-fenil-, 4-cloro-3-fluoro-fenil-, 4-cloro-fenil-, 4-dimetilamino-fenil-, 4-fluoro-fenil-, 4-fluoro-3-cloro-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metilsulfanil-fenil-, m-tolilo, o-tolilo, p-tolilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-pirrolidin-1-il-fenil-, (2-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenil-, (3-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenil-, 1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-1,4-dioxin-6-ilo, 5-cloro-1H-indol-3-ilo, 6-metil-1H-indol-3-il-, 6-bromo-benzo-[1,3]-dioxol-5-ilo, 6-fluoro-1H-indol-3-ilo, benzo-1,3-dioxol-5-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo, 4-oxo-4H-cromen-3-ilo, 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il-, 2H-pirrol-2-il-, 4-bromo-tiofen-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, furan-2-il-, tiofen-3-il-; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, oxo e hidroxi.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 representa H o alquilo C1-8 seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2,4,4-trimetil-pentilo, hexilo, hidroximetilo, 1-hidroxietil-, 2-hidroxietil-, 1-hidroxipropil-, 2-hidroxipropil-y 3-hidroxipropil-.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 representa cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-10 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo (por ejemplo ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo), metilciclohexenilo (por ejemplo 2-metilciclohex-2-enilo, 2-metilciclohex-3-enilo, 3-metilciclohex-2-enilo o 3-metilciclohex-3-enilo), dimetilciclohexenilo (por ejemplo 2,3-dimetil-ciclohex-3-enilo, 2,4-dimetil-ciclohex-3-enilo, 2,5-dimetil-ciclohex-3-enilo o 3,4-dimetil-ciclohex-3-enilo) y metilciclohexanilo (por ejemplo 2-metilciclohexanilo, 3-metilciclohexanilo o 4-metilciclohexanilo).
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 representa arilo seleccionado de naftalen-2-ilo, fenilo no sustituido, 3-ciano-fenil-, 2,3-difluoro-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2-cloro-fenil-, 2-etil-fenil-, 2-fluoro-fenil-, 2-hidroxi-3-metil-fenil-, 2-trifluorometil-fenil-, 3,5-dibromo-fenil-, 3,5-difluoro-fenil-, 3-bromo-fenil-, 3-cloro-2,6-difluoro-fenil-, 3-fluoro-fenil-, 4-bromo-fenil-, 4-cloro-3-fluoro-fenil-, 4-cloro-fenil-, 4-dimetilamino-fenil-, 4-fluoro-fenil-, 4-fluoro-3-cloro-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metilsulfanil-fenil-, m-tolilo, o-tolilo, p-tolilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenil-y 3-hidroxi-fenil-.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 representa 4-pirrolidin-1-il-fenil-, (2-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenil-, o (3-metil)-(4-pirrolidin-1-il)-fenil-.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 representa heteroarilo seleccionado de 1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-1,4-dioxin-6-ilo, 5-cloro-1H-indol-3-ilo, 6-metil-1H-indol-3-il-, 6-bromo-benzo-[1,3]-dioxol-5-ilo, 6-fluoro-1H-indol-3-ilo, benzo-1,3-diox-5-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo, 4-oxo-4H-cromen-3-ilo, 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il-, 2H-pirrol-2-il-, 4-bromo-tiofen-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, furan-2-il-y tiofen-3-il-.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 representa heterociclilo seleccionado de 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidrofurano-2-il-, tetrahidrofurano-3-il-, 5-metil-tetrahidrofurano-2-il-y 5-metil-tetrahidrofurano-3-il-.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa alquilo C1-8 seleccionado de metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo o iso-propilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo), 1,1,2-trimetil-propilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, pentilo (por ejemplo n-pentilo) y hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo) o alquilo sustituido (por ejemplo alquilo C1-6), seleccionados de metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 2-metoxi-etil-, 1-metoxi-propil-, 2-metoxi-propil-, 3-metoxi-propil-, etoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 1-etoxi-propil-, 2-etoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, aminometil-, 1-aminoetil-, 2-aminoetil-, 1-aminopropil-, 2-aminopropil-, 3-aminopropil-, 3-metilaminopropil-, 3-dimetilaminopropil-, 3-etilaminopropil-, 3-dietilaminopropil-, -CH2C(O)OMe, -CH2C(O)OEt, y -CHCH3C(O)OMe.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa cicloalquilo C3-10
    o cicloalquenilo C5-10 seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclohexenilo (por ejemplo ciclohex-1-enilo o ciclohex-2-enilo); o R3 representa cicloalquilo o cicloalquenilo C5-10 hidroxisustituido (por ejemplo 2-hidroxi-ciclohexil-, 3-hidroxi-ciclohexil-, 4-hidroxi-ciclohexil-o 2-hidroxiciclohexen-3-ilo).
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa: -alquil C1-4-fenilo, seleccionado de bencilo, -metil-tolilo, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-tolil-etil-, 2-tolil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-tolil-propil-, 2-tolil-propil-, 3-tolil-propil-, 3,4,5-trimetoxi-bencilo, 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil-, 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil-, 1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-propil-, 2-(3,4,5-trimetoxifenil)-propil-, 3-(3,4,5-trimetoxifenil)-propil-, 4-cloro-bencil-, 4-cloro-3-metil-bencil-, 1-(4-clorofenil)-etilo, 2-(4-clorofenil)-etilo, 1-(4-clorofenil)-propilo, 2-(4-clorofenil)-propilo y 3-(4-clorofenil)-propilo; o
    -
    alquil C1-4-(fenil)2 tal como difenilmetil-, ditolilmetil-, 1,2-difenil-etil-, 1-fenil-2-tolil-etil-, 2,2-difenil-etil-, 1,2-difenil-propil-, 1,3-difenil-propil-, 2,3-difenil-propil-, 3,3-difenil-propil-, 1,2-ditolil-etil-, 2,2-ditolil-etil-, 1,2-ditolil-propil-, 1,3-ditolil-propil-, 2,3-ditolil-propil-, 3,3-ditolil-propil-y 3-fenil-3-tolil-propil-; o
    -hidroxi-alquil C1-4-fenilo seleccionado de 1-hidroxi-1-fenil-metil-, 1-hidroxi-1-fenil-etil-, 2-hidroxi-2-fenil-etil-, 1-hidroxi-1-fenil-propil-, 2-hidroxi-2-fenil-propil-, 3-hidroxi-3-fenil-propil-, 1-hidroxi-2-fenil-etil-, 2-hidroxi-1-fenil-etil-, 1-hidroxi-2-fenil-propil-, 1-hidroxi-3-fenil-propil-, 2-hidroxi-3-fenil-propil-, 2-hidroxi-1-fenil-propil-, 3-hidroxi-1-fenil-propil-y 3-hidroxi-2-fenil-propil-.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa -alquil C1-4-heteroarilo seleccionado de 1H-indol-5-ilmetil-, 1H-indol-5-iletil-, 2-(1H-indol-3-il)-metil-, 2-(1H-indol-3-il)-etil-, benzotriazol-1-ilmetil-, benzotriazol-1-iletil-, piridin-2-il-metil-, piridin-3-il-metil-, piridin-2-il-etil-, piridin-3-il-etil-, 2-tiofen-2-il-metil-, 2-tiofen-2-il-etil-, 2-furan-2-il-metil-y 2-furan-2-il-etilo.
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa: -fenil-O-fenilo seleccionado de 4-fenoxi-fenilo, 4-tolil-fenilo, 4-(3,5-dimetilfenoxi)fenil-, 4-(4-fluorofenoxi)-fenil-, 4-(2,4,6-trifluorofenoxi)fenil-y 4-(3,5-difluorofenoxi)fenil-; o
    arilo seleccionado de fenilo no sustituido, 4-fluoro-fenil-, 2,4-difluoro-fenil-, 2,5-difluoro-fenil-, 2,6-difluoro-fenil-, 3,5-difluoro-fenil-, 4-cloro-fenil-, 2,4-dicloro-fenil-, 2,5-dicloro-fenil-, 2,6-dicloro-fenil-, 3,5-dicloro-fenil-, 2-bromo-fenil-, 4-bromo-fenil-, tolilo, 2-etil-fenil-, 2-trifluorometil-fenil-, indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaften-1-ilo; o
    heteroarilo seleccionado de 4-hidroxi-piperidin-1-il-, 2,3-dihidro-benzo-1,4-dioxin-6-il-, tiofen-2-il-, furan-2-il-, pirrol-2-il-, piridin-2-il, piridin-3-il-, piridin-4-il-, 5-metil-tiofen-2-il-, 5-metil-furan-2-il-, 5-metil-pirrol-2-il-, 6-metil-piridin-2-il-, 4-metil-piridin-2-il-, 2-metil-piridin-3-il-y 2-metil-piridin-4-il-.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 representa:
    -
    alquil C1-4-heterociclilo seleccionado de 2-(morfolin-4-il)-etil-, 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-, 3-(morfolin-4-il)-propil-y (tetrahidrofurano-2-il)-metil-y 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)etil-; o
    -
    alquil C1-4-C(O)-heterociclilo seleccionados de 2-(piperidin-1-il)-2-oxo-etil-, 2-(tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil-, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil-, 2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil-, 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil-y 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxo-etil-; o
    2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil-o 2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil-; o
    -
    alquil C1-4-C(O)NR5-heterociclilo seleccionado de -CH2-C(O)NH-(piperidin-1-il) y -CH2-C(O)NH-(4-metil-piperazin-1-ilo).
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X representa S.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X representa O.
  17. 17.
    Un compuesto seleccionado de 4-ciclopropilimino-5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-ciclohexilimino-5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-ciclohexilimino-5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-ciclohexilimino-5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciclohexilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(2-cloro-fenil)-4-ciclohexilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-butil-4-ciclohexilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-ciclohexilimino-5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-1-fenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-1-fenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-butil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-1-fenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 4-2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-metilimino-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 5-butil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona,
    5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 4-4-cloro-bencilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 4-4-cloro-bencilimino-5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-4-cloro-bencilimino-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-4-cloro-bencilimino-5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-butil-4-4-cloro-bencilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-4-cloro-bencilimino-5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-3,4,5-trimetoxi-bencilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-3,4,5-trimetoxi-bencilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-3,4,5-trimetoxi-bencilimino-imidazolidin-2-ona, 5-butil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-3,4,5-trimetoxi-bencilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-3,4,5-trimetoxi-bencilimino-imidazolidin-2-ona, 4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-5-propil-imidazolidin-2-ona, 4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(3,5-difluoro-fenil)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(2-cloro-fenil)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-butil-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-butilimino-5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-butilimino-5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-fenil-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-(2-tiofen-2-il-etilimino)-imidazolidin-2-ona, 5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-5-tiofen-3-il-imidazolidin-2-ona, 1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-5-metil-imidazolidin-2-ona, 1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-5-(1H-pirrol-2-il)-imidazolidin-2-ona, 5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-4-2-(1 H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-hidroximetil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-ciclopropil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-furan-2-il-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-butil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-etil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(4-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-imidazol-1 -il-propil)-5-tiofen-3-il-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin
    2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(3,5-difluoro-fenil)-4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2
    ona, 5-(2-cloro-fenil)-4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-hidroximetil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-furan-2-il-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-butil-4-2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-etil-1 -(3-imidazol-1 -il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(4-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etilimino-5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-metil-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-hidroximetil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-butil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-(3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-benzhidrilimino-5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-piridin-3-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-piridin-3-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-(1H-pirrol-2-il)-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-5-(2-cloro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-bencilimino-5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-4-fenoxi-fenilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-4-fenoxi-fenilimino-imidazolidin-2-ona, 5-hidroximetil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-4-fenoxi-fenilimino-imidazolidin-2-ona, 5-butil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-4-fenoxi-fenilimino-imidazolidin-2-ona, 4-3,3-difenil-propilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-propil-imidazolidin-2-ona, 4-3,3-difenil-propilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 5-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-4-3,3-difenil-propilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-4-3,3-difenil-propilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(3,5-difluoro-fenil)-4-3,3-difenil-propilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-3,3-difenil-propilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(2-cloro-fenil)-4-3,3-difenil-propilimino-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-3,3-difenil-propilimino-5-hidroximetil-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-3,3-difenil-propilimino-5-(2-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 4-3,3-difenil-propilimino-5-(3-fluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2-ona, 5-(2,3-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-tetrahidro-furan-2-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 5-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-imidazol-1-il-propil)-4-tetrahidro-furan-2-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciclopropilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-1,1,3,3-tetrametil-butilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-2-oxo-2-piperidin-1-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-metil-1H-indol-3-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-indan-1-ilimino-5-quinolin-4-il-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-hidroxi-ciclohexilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-il)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 3-{3-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-bencilimino-2-tioxo-imidazolidin-4-il}-cromen-4-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3,5-dibromofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-tiomorfolinoetan-ona,
    3-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)benzonitrile, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-hidroxi-ciclohexilimino-5-(6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(4-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-cicloheptilimino-5-(2,4,4-trimetil-pentil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-1H-indol-5-ilmetilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-bromo-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-(3-hidroxipiperidin
    -1-il)etanona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2-cloro-fenil)-4-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2-etil-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2-trifluorometil-fenil)-4-1,2,2-trimetil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-tiona, 3-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4-dimetilfenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)benzo-nitrilo, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-metilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-tiona, 3-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-2-hidroxi-ciclohexilimino-5'-metil-1,3,4,5-tetrahidro-3'H-4,4'biimidazolil-2-ona, 2-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-6-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-N-(piperidin-1-il)
    acetamida, 2-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-2-tioxo-5-(2-trifluorometil-fenil)-imidazolidin-(4Z)-ilidenamino-1-piperidin-1-il-etanona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-1H-indol-5-ilmetilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-{3-1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-2-tioxo-imidazolidin-(4Z)-ilidenamino-propil}-pirrolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(3,5-difluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-ciclohex-1-enil-4-2-trifluorometil-fenilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-5-(2,4,4-trimetil-pentil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-bromofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-tiomorfolinoeta-nona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-difluoro-fenil)-4-2-hidroxi-2-fenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-fenil)-4-isopropilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-dimetilamino-propilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopropilimino-5-(2-trifluorometil-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-metilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2-etil-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-ona,
    1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-3-morfolin-4-il-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-1,2,2-trimetil-propilimino-imidazolidin-2-tiona, 5-benzobtiofen-2-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-metilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-ona, 5-benzo-1,3-dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-ciclohex-1-enil-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-1H-indol-5-ilmetilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona, 5-benzobtiofen-2-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 3-{3-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-isopropilimino-2-oxo-imidazolidin-4-il}-benzonitrile, 1-(2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-bromofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)etil)pirrolidin-2-ona, 5-benzo-1,3-dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(bencilimino)-5-(3-bromofenil)imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-isopropil-4-1,1,3,3-tetrametil-butilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-dimetilamino-fenil)-4-piridin-3-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-bromotiofen-2-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-(3,4-dihidroisoquinolin
    2(1H)-il)etanona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-(piperidin-1
    il)etanona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(3,5-dibromo-fenil)-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-bromotiofen-2-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-(piperidin-1-il)etanona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-2,6-dicloro-fenilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(6-metil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2-cloro-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-indan-1-ilimino-5-quinolin-4-il-imidazolidin-2-tiona, 3-{3-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-2,5-dicloro-fenilimino-2-tioxo-imidazolidin-4-il}-cromen-4-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-fenil)-4-2,5-dicloro-fenilimino-imidazolidin-2-tiona, 5-benzo-1,3-dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-5-(2,4,4-trimetil-pentil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-ona 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-1,1,3,3-tetrametil-butilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-4-fluoro-fenilimino-5-quinolin-4-il-imidazolidin-2-tiona, 3-{3-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-2-hidroxi-ciclohexilimino-2-tioxo-imidazolidin-4-il}-6-metil-cromen-4-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-cicloheptilimino-5-(tetrahidro-furan-3-il)-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4-dimetilciclohex-3-enil)-2-oxoimidazolidin-4-ilidenamino)propanoato de metilo, 2-(5-(benzo[b]tiofen-2-il)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-tiomorfolinoetan-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-oxo-4H-cromen-3-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-morfolin-4-il-propilimino-5-quinolin-4-il-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-indan-1-ilimino-5-(6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2,5-dicloro-fenilimino-5-(3-hidroxi-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-5-quinolin-8-il-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-bromo-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-il)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-indan-1-ilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-fenil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-naftalen-2-il-4-piridin-3-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-tiomorfolinoetanona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-difluoro-fenil)-4-piridin-3-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-difluoro-fenil)-4-2-hidroxi-2-fenil-etilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(6-metil-1H-indol-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-{3-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-2-tioxo-imidazolidin-(4Z)-ilidenamino-propil}-pirrolidin
    2-ona,
    1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-morfolin-4-il-etilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona, 2-(1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxo-5-fenilimidazolidin-4-ilidenamino)propanoato de metilo, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-il)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-imidazolidin
    2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-2,6-dicloro-fenilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4-2-hidroxi-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-4-(3-fenil-propilimino)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-ciclohex-1-enil-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-dimetilamino-fenil)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-2-(4-metil-1,4diazepan-1
    -il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(3,5-difluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-etil-fenilimino-5-fenil-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(4-oxo-4H-cromen-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-5-quinolin-4-il-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxo-5-p-tolilimidazolidin-4-ilidenamino)propanoato de metilo, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-2-oxo-2-piperidin-1-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-cloro-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(3-(5-(benzo[b]tiofen-2-il)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)propil)pirrolidin-2-ona, 4-(3-(Dimetilamino)propilimino)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-m-tolilimidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-isopropilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)propil)pirrolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-tiona, 3-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-indan-1-ilimino-5'-metil-1,3,4,5-tetrahidro-3'H-4,4'biimidazolil-2-ona, 5-benzobtiofen-2-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-imidazolidin-2-ona, 5-benzobtiofen-2-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(3-bromo-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-fenil)-4-1,1,3,3-tetrametil-butilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-4-3-morfolin-4-il-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-2-bromo-fenilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-ciclohex-1-enil-4-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-tiona,
    1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)propanoato de metilo, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-metilimino-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(quinolin-4-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)etanona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1,2,2-trimetil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-1,2,2-trimetil-propilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(6-metil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2-cloro-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-quinolin-4-il-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(4-dimetilamino-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin
    2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-cicloheptilimino-5-(2,4-dimetil-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-m-tolil-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-1,1,3,3-tetrametil-butilimino-imidazolidin-2-tiona, 5-benzo-1,3-dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-etil-fenilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-2-etil-fenilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-2-oxoimidazolidin-4-ilidenamino)propanoato de metilo, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-2-bromo-fenilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-tiona, 5-benzo-1,3-dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-1,1,3,3-tetrametil-butilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]-5-il-4-2-bromo-fenilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-2-morfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-hidroxi-ciclohexilimino-5-(4-oxo-4H-cromen-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-1,3-dimetil-butilimino-5-(2-trifluorometil-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2,5-dicloro-fenilimino-5-m-tolil-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-bromo-fenilimino-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-cicloheptilimino-5-(3,5-dibromo-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-2-oxo-2-piperidin-1-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenil-2-tioxoimidazolidin-4-ilidenamino)propanoato de metilo, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-1H-indol-5-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-il)-4-2-(4-metil-1,4diazepan-1
    -
    il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-2-(4-metil-1,4diazepan-1-il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-metoxi-etilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-ciclopropilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-tiofen-2-il)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4-2-hidroxi-ciclohexilimino-imidazolidin-2-tiona, 3-{3-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-3-fenil-propilimino-2-tioxo-imidazolidin-4-il}-6-metil-cromen-4-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-cicloheptilimino-5-(2,4,4-trimetil-pentil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin
    2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-etil-fenilimino-5-fenil-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciclopentilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1,2,2-trimetil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 2-(1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxo-5-p-tolilimidazolidin-4-ilidenamino)propanoato de metilo, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(4-dimetilamino-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-m-tolil-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 4-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etilimino)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-6-il)imidazolidin
    2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-metilimino-5-(6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-fenil)-4-2-hidroxi-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-fenil)-4-1,1,3,3-tetrametil-butilimino-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-difluoro-fenil)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(2-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-fenil)-4-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-2-morfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etilimino-5-quinolin-4-il-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-cicloheptilimino-5-(2,4-dimetil-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-4-2-piridin-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona,
    o una sal o solvato farmac�uticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos.
  18. 18. Un compuesto seleccionado de 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-metilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazolidin-2-tiona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-metilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-cloro-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-3-morfolin-4-il-propilimino-imidazolidin-2-ona, 5-benzo-1,3-dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-1H-indol-5-ilmetilimino-5-p-tolil-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-naftalen-2-il-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-benzotriazol-1-ilmetilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(bencilimino)-5-(3-bromofenil)imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(3,5-dibromo-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-indan-1-ilimino-5-(6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(4-bromo-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-indan-1-ilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-fenil)-4-2-(1H-indol-3-il)-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-ciclopentilimino-5-(1H-indol-5-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-4-bencilimino-5-(6-metil-1H-indol-3-il)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-il)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-imidazolidin
    2-ona,
    1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-4-2-hidroxi-ciclohexilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-dimetilamino-fenil)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(2,4-dimetil-ciclohex-3-enil)-4-isopropilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-4-1,2,2-trimetil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(1H-indol-5-il)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-4-cicloheptilimino-5-(3,5-dibromo-fenil)-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-3-fenil-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(3,5-dibromo-fenil)-4-1H-indol-5-ilmetilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-2-tiofen-2-il-etilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-ciclopentilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(3H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(6-bromo-benzo-1,3-dioxol-5-il)-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-ona, 4-(2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etilimino)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromobenzo[d][1,3]dioxol-6-il)imidazolidin
    2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-2,3-dihidro-benzo1,4dioxin-6-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(4-bromo-fenil)-4-indan-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilimino-imidazolidin-2-ona, y 1-(1H-benzoimidazol-5-il)-5-(3-bromo-fenil)-4-1,2-difenil-etilimino-imidazolidin-2-ona
    o una sal o solvato farmac�uticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos.
  19. 19.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18, para su uso como medicamento.
  20. 20.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 18, opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos terapéuticamente aceptables.
  21. 21.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende adicionalmente al menos un compuesto, seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta amiloide, antidepresivos, fármacos ansiol�ticos, fármacos antipsic�ticos y fármacos anti-esclerosis múltiple.
  22. 22.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 20 o 21, que comprende adicionalmente al menos un compuesto, seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferentemente inhibidores de DP IV o enzimas de tipo DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscar�nico M1, antagonistas del receptor NMDA, inhibidores del receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, anticuerpos beta-amiloides, inhibidores de ciste�na proteasa, antagonistas de MCP-1 o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridine-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotide), paclitaxel, Anergix MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interfer�n-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
  23. 23.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas pat�genas, esquizofrenia, esterilidad, neoplasia, respuestas de huésped inflamatorias, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, respuestas inmunitarias mediadas por células y humorales, procesos de adhesión de leucocitos y migración en el endotelio, ingesta de alimento disminuida, sueño-vigilia disminuida, regulaci�n homeost�tica disminuida del metabolismo de la energía, función autónoma disminuida, equilibrio hormonal disminuido o regulaci�n disminuida de fluidos corporales, esclerosis múltiple, el
    s�ndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropat�a desmielinizante inflamatoria crónica.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en dificultad cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar
    5 británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down y enfermedad de Huntington.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide y ateroesclerosis.
  26. 26. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 110 a 18 o un derivado protegido del mismo
    (a)
    en el que X representa O, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
    o un derivado protegido del mismo, en el que R1, R2 y R4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, con un compuesto de fórmula (III)
    (III)
    o un derivado protegido del mismo, en el que R3 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y un cianato en presencia de un catalizador ácido; o
    (b)
    en el que X representa S, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o un derivado protegido del
    20 mismo, en el que R1, R2 y R4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, con un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo, en el que R3 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y un tiocianato en presencia de un catalizador ácido.
ES07822338.5T 2006-11-09 2007-11-08 Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa Active ES2468546T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86498806P 2006-11-09 2006-11-09
US864988P 2006-11-09
PCT/EP2007/062034 WO2008055947A1 (en) 2006-11-09 2007-11-08 Novel inhibitors of glutaminyl cyclase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2468546T3 true ES2468546T3 (es) 2014-06-16

Family

ID=39156601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07822338.5T Active ES2468546T3 (es) 2006-11-09 2007-11-08 Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2091945B1 (es)
JP (1) JP5456479B2 (es)
DK (1) DK2091945T3 (es)
ES (1) ES2468546T3 (es)
WO (1) WO2008055947A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889709B2 (en) 2006-09-21 2014-11-18 Probiodrug Ag Use of isoQC inhibitors in the treatment and prevention of inflammatory diseases or conditions
JP2010504088A (ja) 2006-09-21 2010-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼに関連した新規遺伝子
EA028427B1 (ru) 2008-07-21 2017-11-30 Пробиодруг Аг АНТИТЕЛО, СВЯЗЫВАЮЩЕЕСЯ С Aβ-ПЕПТИДАМИ ИЛИ ИХ ВАРИАНТАМИ, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
US8962860B2 (en) * 2008-09-04 2015-02-24 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2010026209A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Use of isoQC inhibitors
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
US20110152341A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Probiodrug Ag Cleavage of b-amyloid precursor protein
US20110212853A1 (en) 2010-02-18 2011-09-01 Probiodrug Ag Novel diagnostic method
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
KR101790806B1 (ko) 2010-03-10 2017-11-20 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5952816B2 (ja) 2010-08-19 2016-07-13 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの結晶構造
WO2012110946A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition comprising the pde4 enzyme inhibitor revamilast and a disease modifying agent, preferably methotrexate
US8809508B2 (en) 2011-03-16 2014-08-19 Probiodrug Ag Diagnostic antibody assay
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6156845B2 (ja) * 2014-03-04 2017-07-05 株式会社島津製作所 マトリックス支援レーザ脱離イオン化質量分析用マトリックス
US20170363645A1 (en) 2014-12-19 2017-12-21 Probiodrug Ag Novel Method for the Detection of pGlu-Abeta Peptides
DK3461819T3 (da) * 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
JP2024523552A (ja) 2021-06-24 2024-06-28 インシリコ メディシン アイピー リミテッド 疾患の処置のためのベータ－ラクタム誘導体
WO2025021012A1 (en) * 2023-07-21 2025-01-30 Insilico Medicine Ip Limited Crystalline beta-lactam derivatives and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7371871B2 (en) * 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2583342A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck And Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer's disease
CN101395142B (zh) * 2006-03-08 2012-03-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4-氨基-1,5-取代的1,5-二氢-咪唑-2-酮

Also Published As

Publication number Publication date
EP2091945B1 (en) 2014-01-15
JP5456479B2 (ja) 2014-03-26
DK2091945T3 (da) 2014-04-22
EP2091945A1 (en) 2009-08-26
JP2010509285A (ja) 2010-03-25
WO2008055947A1 (en) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2468546T3 (es) Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa
ES2481442T3 (es) Inhibidores novedosos de glutaminil ciclasa
EP2089383B1 (en) 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
EP2091948B1 (en) Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8772508B2 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2142536B1 (en) Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2344157B1 (en) Novel inhibitors
EP2865670B1 (en) Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2545047B9 (en) Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
ES2474693T3 (es) Derivados de ciano-guanidina como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2542549B1 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2142515B1 (en) Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8420684B2 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2686313B1 (en) Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase