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ES2453075T3 - Antagonistas de TRPV4 - Google Patents

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ES2453075T3
ES2453075T3 ES09801061.4T ES09801061T ES2453075T3 ES 2453075 T3 ES2453075 T3 ES 2453075T3 ES 09801061 T ES09801061 T ES 09801061T ES 2453075 T3 ES2453075 T3 ES 2453075T3
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ES
Spain
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carbonyl
indole
hept
diazabicyclo
carboxamide
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Active
Application number
ES09801061.4T
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English (en)
Inventor
Michael Jonathan Bury
Mui Cheung
Hilary Schenck Eidam
Ryan Michael Fox
Krista Goodman
Eric Steven Manas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-5 fenil-2-tienil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol-2- carboxamida; N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2R)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilcarbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2- dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida; N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H10 indol-2-carboxamida; N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol- 2-carboxamida; N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}- 1H-indol-2-carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indazol-3-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S)-1-{[(S,4S)-5-(1H-indol-7-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-6-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(7-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol- 2-carboxamida; N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}- 1H-indol-2-carboxamida; N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol- 2-carboxamida; N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol- 2-carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-4-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol- 2-carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-3-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-5-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzofuran-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol- 2-carboxamida; N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}- 1H-indol-2-carboxamida; N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol- 2-carboxamida.

Description

Antagonistas de TRPV4
Campo de la invención
La presente invención se refiere a análogos de diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como antagonistas de TRPV4.
Antecedentes de la invención
El TRPV4 es un miembro de la superfamilia de canales catiónicos de Potenciales de Receptores Transitorios (TRP) y se activa por calor, demostrando actividad espontánea a temperaturas fisiológicas (Guler et al., 2002. J Neurosci
22: 6408-6414). El TRPV4 también es activado por tensión/presión celular física (Strotmann et al. 2000. Nat Cell Biol
2: 695-702) a través de un mecanismo que implica la activación de la fosfolipasa A2, producción de ácido araquidónico y generación de ácido epoxieicosatrienoico (Vriens et al. 2004. Proc Natl Acad Sci USA 101: 396-401).
La insuficiencia cardiaca da como resultado una disminución en la capacidad del ventrículo izquierdo para bombear sangre en la circulación periférica, como indica una fracción de expulsión reducida. Esto aumenta la presión diastólica terminal y la presión de la sangre pulmonar, poniendo en riesgo a la barrera séptica, que sirve para separar el entorno acuoso circulatorio y los espacios de aire alveolares del pulmón. Una presión pulmonar aumentada da como resultado el flujo de líquido desde la circulación pulmonar hacia el interior del espacio alveolar, dando como resultado un edema/congestión pulmonar, como se observa en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.
El TRPV4 se expresa en el pulmón (Delany et al., 2001 Physiol. Genomics 4: 165-174) y se ha observado que media la entrada de Ca2+ en células endoteliales aisladas y en pulmones intactos (Jian et al., 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92). Las células endoteliales son responsables de la formación de los vasos capilares que median el intercambio de oxígeno/dióxido de carbono, contribuyendo a la barrera séptica en el pulmón. La activación de los canales del TRPV4 da como resultado la contracción de las células endoteliales en cultivo y el colapso cardiovascular in vivo (Willette et al., 2008 J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74), debido al menos en parte al aumento de filtración en la barrera séptica dando como resultado edema pulmonar y hemorragia (Alvarez et al. 2006. Circ Res
99: 988-95). De hecho, la filtración en la barrera séptica aumenta en respuesta a presiones vasculares y/o de las vías respiratorias aumentadas, y esta respuesta depende de la actividad de los canales del TRPV4 (Jian et al., 2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92). En general esto sugiere un beneficio clínico de inhibición de la función del TRPV4 en el tratamiento de insuficiencia cardiaca asociada con congestión pulmonar.
En patologías basadas en pulmones, que se presentan con síntomas que incluyen edema/congestión pulmonar, infección, inflamación, remodelación pulmonar y/o reactividad alterada de las vías respiratorias, se sugiere un beneficio adicional en la inhibición de la función del TRPV4. Recientemente se ha identificado una relación genética entre el TRPV4 y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, en prensa) sugiriendo una potencial eficacia para la modulación de TRPV4 en el tratamiento de COPD con o sin enfisema coincidente. La actividad del TRPV4 aumentada es también un motor clave en la lesión pulmonar inducida por respirador (Hamanaka et al., 2007, Am J Physiol 293: L923-32) y se sugiere que la activación del TRPV4 pueda ser la base de patologías implicadas en el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), fibrosis pulmonar y asma (Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71). También se confirma un potencial beneficio clínico para bloqueadores del TRPV4 en el tratamiento de la sinusitis, así como de la rinitis alérgica y no alérgica (Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22:7-12).
Además, los canales del TRPV4 han sido implicados recientemente en la función de la vejiga urinaria (Thorneloe et al., 2008. J Pharmacol Exp Ther 326: 432-42) y es probable que proporcionen un beneficio terapéutico para afecciones de hiperactividad de la vejiga, caracterizadas por un aumento de la necesidad urgente de orinar y un aumento de la frecuencia de micción. Estos datos sugieren un efecto clínicamente beneficioso de la inhibición del TRPV4, situado en múltiples tipos de células, sobre la función de la vejiga urinaria, que posiblemente sea eficaz en trastornos de la vejiga tales como vejiga hiperactiva, cistitis intersticial y síndrome de la vejiga dolorosa.
Adicionalmente, en los últimos años, el TRPV4 ha sido implicado en una serie de otros procesos fisiológicos/patofisiológicos en los que posiblemente los antagonistas del TRPV4 proporcionan un beneficio clínico significativo. Estos incluyen diversos aspectos de dolor (Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al. 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al. 2006. J Neurosci 26: 3864-3874), enfermedad cardiovascular (Earley et al. 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al. 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276), y trastornos relacionados con los huesos; incluyendo osteoartritis (Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 3215867), mutaciones genéticas de ganancia de función (Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003) y diferenciación de osteoclastos (Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65).
La solicitud de patente internacional WO2007070865 describe piperazinas sustituidas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor del canal de TRPV4. La solicitud de patente internacional WO2009146182
describe análogos de diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como antagonistas de TRPV4.
Compendio de la invención
En un aspecto, esta invención proporciona análogos de diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) como antagonistas de TRPV4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) para el tratamiento y la prevención de afecciones asociadas con un desequilibrio del TRPV4.
En aún otro aspecto, esta invención proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) para el tratamiento o prevención de aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal post-quirúrgico, edema local y sistémico, retención de líquidos, septicemia, hipertensión, inflamación, disfunciones relacionadas con los huesos e insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por altitud elevada, síndrome de distrés respiratorio agudo, fibrosis pulmonar, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva, dolor, enfermedad cardiovascular, disfunción renal y osteoartritis.
El antagonista de TRPV4 puede administrarse solo o junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, agentes que se seleccionan del grupo que consiste en antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de vasopeptidasa, diuréticos, digoxina, beta bloqueadores, antagonistas de aldosterona, inotrópicos, AINE, donantes de óxido nítrico, moduladores de canales de calcio, antagonistas muscarínicos, fármacos antiinflamatorios esteroideos, broncodilatadores, anti-histaminas, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antagonistas duales no selectivos de β-adrenoceptores y α1-adrenoceptores, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 e inhibidores de renina.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen con detalle en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
Descripción detallada de la invención
Se describen compuestos de Fórmula (I):
en donde: R1 es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, CF3, halo, SO2-alquilo C1-3, N(R4)2, OCF3, o CN; R2 es alquilo C1-4, -CH2-cicloalquilo C3-6, o -CH2-fenilo; R3 es
o
todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: O-alquilo C1-5, alquilo C1-5, OCF3, halo, CF3, CN, N(R4)2, C(O)NR4-alquilo C1-5, C(O)NH-fenilo, C(O)R6, CO2-alquilo C1-3, SO2-alquilo C1-3, SO2-fenilo, SO2NR4-alquilo C1-5, -O-fenilo, fenilo, morfolinilo, pirimidinilo, tetrahidropiranilo, piridizinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirrolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, dihidropiranilo, cicloalquilo C3-6, ciclohexenilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperadinilo, y piridilo;
en donde el O-alquilo C1-5, alquilo C1-5, C(O)NR4-alquilo C1-5, SO2NR4-alquilo C1-5, fenilo, morfolinilo, pirimidinilo, tetrahidropiranilo, piridizinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirrolilo,
cicloalquilo C3-6, ciclohexenilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperadinilo, y piridilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: OR4, R4, OCF3, halo, CF3, CN, N(R4)2, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, tetrazolilo, CO2-alquilo C1-4, SO2NH-alquilo C1-3, C(O)N(R4)2, NHSO2-alquilo C1-3 y SO2-alquilo C1-3;
G es
X es un enlace o CH2; Y es NR4 o S; R4 es independientemente H o alquilo C1-3; R5 es hidrógeno o alquilo C1-5; R6 es
y
i es 0, 1, 2, o 3;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término “alquilo” hace referencia a una cadena hidrocarbonada saturada monovalente que tiene el número de átomos miembros que se especifica. Por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 miembros de átomos. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados, representativos, tienen una, dos o tres ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo, (n-propilo e isopropilo) y butilo (n-butilo, isobutilo y t-butilo).
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monovalente saturado o insaturado que tiene el número especificado de miembros de átomos. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 miembros de átomos. Los grupos cicloalquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces carbonocarbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromáticos. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Como se usa en la presente memoria, el término alcoxi se refiere a un grupo –O-alquilo C1-3 en el que el grupo alquilo C1-3 es como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi y similares.
Cuando se usan en la presente memoria, los términos "halógeno" y "halo" significan flúor, cloro, bromo y yodo, y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
"Sustituido" con respecto a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes definido. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente espontáneamente ninguna transformación, tal como por redisposición, ciclación o eliminación, y que sea lo suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (según sea apropiado) átomos miembros dentro del grupo pueden estar sustituidos. Además, un solo átomo miembro dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En la presente memoria se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos, mezclas racémicas y enantiómeros o diastereómeros individuales.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del alcance de la opinión médica fundada, adecuados para su utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin una excesiva toxicidad, irritación, u otro problema o complicación y que cuentan con una relación beneficio/riesgo razonable.
El experto en la materia apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la Fórmula (I). Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto, o tratando por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o ácido adecuados, respectivamente.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden contener un grupo funcional ácido y, por tanto, pueden formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables mediante un tratamiento con una base adecuada. Los ejemplos de tales bases incluyen a) hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; y b) aminas primarias, secundarias, y terciarias, incluyendo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas, e hidroxialquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden contener un grupo funcional básico y por tanto pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables representativos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oleico, ácido láurico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "un compuesto de Fórmula (I)" o "el compuesto de Fórmula (I)" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). El compuesto de Fórmula (I) puede existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. El experto en la materia apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables para compuestos cristalinos, en donde se incorporan moléculas de disolvente en el retículo cristalino durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos, tales como, pero sin limitación, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la estructura reticular cristalina. Los solvatos en los que el disolvente que se incorpora en la red cristalina es el agua, se denominan normalmente "hidratos". Los hidratos incluyen los hidratos estequiométricos y también las composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
El experto en la materia apreciará, además, que algunos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los distintos solvatos de los mismos, pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de presentarse en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen típicamente como "polimorfos." La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química, pero se diferencian en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por tanto, los polimorfos pueden tener propiedades físicas diferentes, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos muestran típicamente diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X en polvo, que pueden usarse para la identificación. El experto en la materia apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos, usados en la preparación del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, presión, o disolvente, pueden dar lugar a polimorfos. Además, en ciertas condiciones, un polimorfo se puede convertir espontáneamente en otro polimorfo.
También se describen compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa
atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o en los tejidos sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible.
Realizaciones representativas
Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2,1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-[{(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-tienil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2R)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilcarbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,45)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-dlazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indazol-3-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2.dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-7-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-6-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(7-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-7-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-6-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(7-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-4-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-3-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-5-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzofuran-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[4-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-2(3H)-il)acetil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4,5-dimetil-2-tienil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2,6-dicloro-3-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(S,4S)-5-[(5-fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1Hindol-2-carboxamida;
2-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzotien-2-ilacetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-metil-2-[4-(metiloxi)fenil]-1,3-oxazol-4-il}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[6-(dimetilamino)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(2-fenil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[2-fenil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[4-(4-morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(1-pirrolidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[(fenilamino)carbonil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3-isoquinolinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-pirrolidinilcarbonil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-tiazol-5-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1H-indol-2carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-piridinil)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciano-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-,dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
6'-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,3'-bipiridina-5carboxamida;
6'-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,3'-bipiridina-5carboxilato de metilo;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1H-tetrazol-5-il)-2,3'-bipiridin-6'-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-cianofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida;
N-metil-N-[(1S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-metil-N-[(1S)-3-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)butil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-metil-N-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-N-etil-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-pirrolidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-hidroxiciclohexil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirazinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1,3-oxazol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(4-morfolinil)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-amino-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-etil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclopentil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-metiletil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-metilpropil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(feniloxi)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-fenil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3,3'-bipiridin-6-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-metil-5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(3-metil-5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S,2S)-2-metil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}butil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S,2S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2-metilbutil}1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)butil]-1H-indol2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-piperidinil)-2-pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(1,1-dimetiletil)-1-piperazinil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-metil-1-piperazinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-etil-1-piperazinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-piperidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-ciclohexen-1-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
7-fluoro-N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-[(7-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilcarbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-butil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-benzoxazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-bromo-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1R,4R)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3-bifenililcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-cloro-3-bifenilil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-fenil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol-2-il)carbonil)-2,5-diazabiciclo(2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-((S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol2-carboxamida;
6-cloro-N-[(S}-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi}-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1R)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2-metilpropil]-1H-indol2-carboxamida;
N-[(1S)-2-((1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-1H-indol2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2-metilbutil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-fluoro-1metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-1H-indol-2carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-4-metil1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)-5-fluoro-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilbutil}-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-7-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)-7-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilbutil)-7-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-1H-indol2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)-1H-indol2-carboxamida;
N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilbutil-1H-indol2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil}-5,7difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5,6difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4,6difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5,6-dicloro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5,7-difluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5,6-difluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-4,6-difluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-7-fluoro-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-fluoro-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-4-fluoro-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-7-metil-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-metil-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-4-metil-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-(metiloxi)1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5(etiloxi)-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-metil-N-[(1S,2S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)butil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5cloro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1metil-5-(metiloxi}-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6cloro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5[(trifluorometil)oxi]-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5(metiloxi)-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4cloro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-7metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}4-metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-4-hidroxi1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-6-hidroxi1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S}-5-{[5-(2-fluorofenil}-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}6-metil-1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
6-fluoro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil1-1H-indol-2-carboxamida;
5-fluoro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-6-metil1H-indol-2-carboxamida;
6-cloro-N-[1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-6-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-Nmetil-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-N-metil1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-fenil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-Nmetil-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-N-metil1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(dimetilamino)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
ácido 2-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3piridinil]benzoico;
ácido 4-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3piridinil]benzoico;
N-((1S})-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(etiloxi)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-metilfenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonilpropil)1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-clorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(metiloxi)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3-cianofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[3-(dimetilamino)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2:1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6'-ciano-3,3'-bipiridin-6-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1H-pirrol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
2-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3-piridinil]-1H-pirrol1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo;
N-{(1S)-1-[((S,4S)-5-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-2,2':6',3"-terpiridin-6"-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-fluoro-6-metil-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(3-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(3-metil-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida; y
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[3-(metiloxi)-2,3'-bipiridin-6'-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Preparación del compuesto
El experto en la materia apreciará que si un sustituyente descrito en la presente memoria no es compatible con los métodos sintéticos que aquí se han descrito, se puede proteger el sustituyente con un grupo protector adecuado, que sea estable en las condiciones de reacción. El grupo protector puede eliminarse en un punto adecuado dentro de la secuencia de reacciones, para proporcionar un compuesto intermedio o compuesto objetivo deseado. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes mediante el empleo de dichos grupos protectores adecuados, son bien conocidos por los expertos en la materia, y se pueden encontrar ejemplos de los mismos en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3ª edición),
5 John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos puede seleccionarse específicamente un sustituyente para que sea reactivo en las condiciones de reacción empleadas. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que, o bien es útil como un compuesto intermedio, o bien es un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.
La síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de los
10 mismos puede conseguirse como se indica a continuación en los Esquemas 1-5. En la siguiente descripción, los grupos son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan a partir de materiales de partida disponibles en el mercado, usando métodos conocidos para los expertos en la materia.
15 Cuando el núcleo de diamina central es de la configuración (S,S), se pueden preparar moléculas diana a partir de NBoc-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano como se bosqueja en el Esquema 1. La amina secundaria libre de NBoc-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano 2 puede ser acoplada a un ácido carboxílico 1 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base tal como N-metilmorfolina o trietilamina, y un modificador de acoplamiento tal como HOBt para proporcionar el compuesto intermedio de amida
20 3. Una desprotección de CBz posterior bajo condiciones estándar tal como por tratamiento con Pd/C con formiato de amonio proporciona el compuesto intermedio de amina 4. El tratamiento del compuesto intermedio 4 con un ácido carboxílico 5 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base tal como N-metilmorfolina y un modificador de acoplamiento tal como HOBt proporciona el compuesto intermedio de amida 6. La desprotección de Boc posterior puede llevarse a cabo bajo condiciones comunes en la técnica tales como
25 tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico en 1,4-dioxano y metanol o TFA en diclorometano para proporcionar el compuesto intermedio 7. El tratamiento del compuesto intermedio 7 con un ácido carboxílico 8 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base y un modificador de acoplamiento proporciona el compuesto de Fórmula (I).
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar como se bosqueja en el Esquema 2. La amina secundaria libre de N-Boc-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano 2 puede ser acoplada a un ácido carboxílico 8 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base tal como 5 N-metilmorfolina o trietilamina, un modificador de acoplamiento tal como HOBt para proporcionar el compuesto intermedio de amida 9. La desprotección de Boc posterior puede llevarse a cabo bajo condiciones comunes en la técnica tales como tratamiento con un ácido tal como TFA en diclorometano o TMSOTf y 2,6-dimetilpiridina para proporcionar el compuesto intermedio 10. El tratamiento del compuesto intermedio 10 con un ácido carboxílico 11 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base tal como N
10 metilmorfolina y un modificador de acoplamiento tal como HOBt proporciona el compuesto intermedio de amida 12. Una desprotección de CBz posterior bajo condiciones estándar tal como por tratamiento con Pd/C con formiato de amonio proporciona el compuesto intermedio de amina 13. El tratamiento del compuesto intermedio 13 con un ácido carboxílico 5 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base y un modificador de acoplamiento proporciona el compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar según el Esquema 3 bosquejado anteriormente. La amina secundaria libre de N-Boc-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano 2 puede ser acoplada a un ácido carboxílico 1 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base tal como N-metilmorfolina o trietilamina, y un modificador de acoplamiento tal como HOBt para proporcionar el compuesto 20 intermedio de amida 3. El compuesto intermedio 3 puede ser alquilado opcionalmente usando condiciones comunes en la técnica. Por ejemplo, el compuesto intermedio 3 puede ser alquilado usando hidruro de sodio en presencia de
un haluro de alquilo para introducir sustitución R5, donde R5 no es un hidrógeno. La desprotección de Boc posterior puede llevarse a cabo bajo condiciones comunes en la técnica tales como tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico en 1,4-dioxano y metanol o TFA en diclorometano para proporcionar el compuesto intermedio 14. El tratamiento del compuesto intermedio 14 con un ácido carboxílico 8 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base tal como N-metilmorfolina y un modificador de acoplamiento tal como HOBt proporciona el compuesto intermedio de amida 15. Una desprotección de CBz posterior bajo condiciones estándar tal como por tratamiento con Pd/C con formiato de amonio proporciona el compuesto intermedio de amina 16. El tratamiento del compuesto intermedio 16 con un ácido carboxílico 5 apropiado bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base y un modificador de acoplamiento proporciona el compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) podrían ser convertidos en otros compuestos de Fórmula (I) por modificación de grupos funcionales apropiados usando condiciones comunes en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto intermedio 7 con el ácido carboxílico 17 bajo condiciones comunes en la técnica tales como EDC en presencia de una base tal como EDC en presencia de una base tal como N-metilmorfolina y un modificador de acoplamiento tal como HOBt proporciona el compuesto 18. El compuesto 18 puede ser convertido en compuestos de fórmula (I) por acoplamiento mediado por paladio con ácido borónico 19, donde Ar es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
Alternativamente, el compuesto 18 puede ser convertido en el compuesto intermedio de borato 20 por reacción de acoplamiento mediado por paladio y después acoplado de forma cruzada con haluro de arilo tal como bromuro de arilo, yoduro de arilo o cloruro de arilo bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki comunes en la técnica para dar compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede conseguirse por técnicas convencionales, p.ej. por cristalización fraccionada, cromatografía, H.P.L.C. o SCF de una mezcla estereoisomérica. También puede prepararse un estereoisómero puro del agente a partir del compuesto intermedio ópticamente puro correspondiente
o por resolución, tal como por H.P.L.C., del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activos adecuados, según sea apropiado.
Actividad Biológica
Como se indicó anteriormente, los compuestos de acuerdo con la Fórmula I son antagonistas de TRPV4, y son útiles en el tratamiento o prevención de aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal post-quirúrgico, edema local y sistémico, retención de líquidos, septicemia, hipertensión, inflamación, disfunciones relacionadas con los huesos e insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por altitud elevada, síndrome de distrés respiratorio agudo, fibrosis pulmonar, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva, dolor, enfermedad cardiovascular, disfunción renal y osteoartritis.
La actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I puede determinarse usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como un antagonista del TRPV4, en tejidos así como en modelos in vivo.
Los siguientes ensayos demuestran la actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I).
Ensayo regulado por ligando:
La activación/apertura de canales TRP da como resultado una entrada de flujo de cationes divalentes y monovalentes incluyendo calcio. Los cambios resultantes en el calcio intracelular se controlan usando un colorante fluorescente selectivo para calcio Fluo4 (MDS Analytical Technologies). Las células cargadas con colorante se exponen inicialmente al compuesto del ensayo para verificar una ausencia de actividad agonista. Posteriormente las células se activan por adición de un agonista y se registra la inhibición de la activación inducida por el agonista. En una placa de 384 pocillos, recubierta con poli-D lisina, se siembran células renales de embrión humano 293 a una densidad de 15000 células/pocillo en un volumen de 50 ul, que expresaban de manera estable el receptor aceptor de macrófagos de clase II (HEK-293-MSR-II) y transducidas con virus BacMam al 1% (J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay y T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), págs. 127-132) que expresaban el gen TRPV4 humano. Las células se incuban durante 24 horas a 37 grados y con CO2 al 5%. Después, el medio se aspira usando un lavador de placa Tecan y se sustituyó con 20 ul de tampón de carga colorante: HBSS, Brilliant Black 500 uM (MDS Analytical Technologies), Fluo-4 2 uM. Después, las placas cargadas con colorante se incuban en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1-1,5 horas. Se añaden 10 uL de compuesto de ensayo diluido en HBSS
+ 0,01% Chaps a la placa, se incuba durante 10 min a temperatura ambiente en la oscuridad y después se añaden 10 uL de agonista a una conc. final igual al agonista EC80. La liberación de calcio se mide usando el FLIPRtetra (MDS Analytical Technologies).
Todos los ejemplos descritos en la presente memoria poseían actividad biológica TRPV4 con intervalos de IC50 de 1 nM - 10 uM.
Ensayo de hipotonicidad (células HEK293):
La activación/apertura de canales TRP da como resultado una entrada de flujo de cationes divalentes y monovalentes incluyendo calcio. Los cambios resultantes en el calcio intracelular se controlan usando un colorante fluorescente selectivo para calcio Fluo4 (InvitrogenTM). Las células cargadas con colorante se exponen inicialmente al compuesto del ensayo para verificar una ausencia de actividad agonista. Posteriormente las células se activan por adición de un tampón hipotónico y se registra la inhibición de la activación inducida por hipotonicidad.
Se ponen en placa 50 uL de células HEK293 transformadas de manera estable con TRPV4 humano a 30K células por pocillo en placas revestidas con poli-D-lisina de 384 pocillos. Al día siguiente, se retira el medio y se reemplaza por 50 uL de tampón de carga con colorante (Fluo-4 de Invitrogen diluido a 1:500 en DMEM/F12), después se incuban las células durante 1,5 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Después se retira el colorante y se reemplaza por 50 uL de tampón isotónico de 310 mOsm (NaCl 130 mM, KCl 2,5 mM, D-glucosa 1 mg/mL, Hepes 10 mM, MgCl2 1,2 mM, CaCl2 1,5 mM, DMSO al 0,25%, pH 7,4) y se incuba en la oscuridad a temp. ambiente durante una hora adicional. Se diluyen los compuestos de ensayo en tampón isotónico hasta una concentración de DMSO final de 0,25%. Usando el instrumento FLIPR de Molecular Devices, se añaden 25 uL de compuesto diluido 30 segundos después del inicio. A los 8 minutos, se añaden 25 uL de tampón hipotónico de 110-115 mOsm (KCI 2,5 mM, D-glucosa 1 mg/mL, Hepes 10 mM, MgCl2 1,2 mM, CaCl2 1,5 mM, DMSO al 0,25%, manitol 80 mM, pH 7,4). Se registra la señal durante un total de 20 minutos con lecturas cada 4,5 segundos.
Ensayo de hipotonicidad (células BHK):
Células BHK (de riñón de cría de hámster) acondicionadas en AC9_DMEM/F12 se trasducen con virus BacMam al 2% que expresa el gen TRPV4 humano y se siembran en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina a 10K células por pocillo en un volumen de 50 ul. Se incuban las células durante 18-24 horas a 37 grados y CO2 al 5%. Al día siguiente, se aspira el medio usando un lavador Tecan Plate y se reemplaza por 20 uL del tampón de carga con colorante: tampón HBSS, Probenecid 2,5 mM, Brilliant Black 500 uM, Fluo-4 2 uM. Las células cargadas con colorante se incuban en la oscuridad durante 1-1,5 horas a temperatura ambiente. Se añaden a la placa 10 uL de compuesto de ensayo diluido en HBSS/H2O (~1:2,3) + 0,01 % de Chaps, se incuba durante 10 min a temperatura ambiente en la oscuridad, y después se usan 10 uL de tampón hipotónico (H2O + CaCl2 1,5 mM + NaCl 68 mM; 140 mOsm stock/260 mOsm FAC) para ensayar la inhibición de la activación inducida por hipotonicidad. La reacción se mide en una fase térmica (37 grados) usando el FLIPRtetra.
Métodos de uso
Los compuestos de la invención son antagonistas de TRPV4, y son útiles en el tratamiento o prevención de aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal post-quirúrgico, edema local y sistémico, retención de líquidos, septicemia, hipertensión, inflamación, disfunciones relacionadas con los huesos e insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por altitud elevada, síndrome de distrés respiratorio agudo, fibrosis pulmonar, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva, dolor, enfermedad cardiovascular, disfunción renal y osteoartritis. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a métodos para tratar tales afecciones.
Los métodos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo necesite.
Como se emplea en la presente memoria, "tratar", en referencia a una afección, significa: (1) mejorar o prevenir la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce a, o es responsable de la afección, o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con la afección, o (4) retrasar el avance de la afección o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.
Como se ha indicado anteriormente, el "tratamiento" de una afección incluye la prevención de la afección. Los expertos en la materia apreciarán que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, "prevención" se entiende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o la gravedad de una afección o manifestación biológica de la misma, o retrasar la aparición de tal afección o manifestación biológica de la misma.
Como se usa en el presente documento, "cantidad inocua y eficaz" en referencia a un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto que es suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja como para impedir efectos secundarios graves (a una proporción de beneficio/riesgo razonable) dentro del ámbito del buen criterio médico. Una cantidad inocua y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular seleccionado (considerando, por ejemplo, la fuerza, la eficacia y la semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección que vaya a tratarse; la gravedad de la afección que vaya a tratarse; la edad, el tamaño, el peso y el estado físico del paciente que vaya a tratarse; la historia médica del paciente que vaya a tratarse; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero, no obstante, puede determinarse de forma rutinaria por el especialista en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, "paciente" se refiere a un ser humano u otro animal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo la administración sistémica y la administración tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, la administración parenteral, la administración transdérmica, la administración rectal y la administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la entérica, transdérmica o por inhalación, y típicamente se realiza por inyección o perfusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente, bien inhalada a través de la boca o bien a través de las vías nasales. La administración tópica incluye la aplicación en la piel así como la administración intraocular, ótica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse de una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta conseguir el efecto terapéutico deseado o mantenerse indefinidamente hasta conseguir el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas del compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que puede determinar fácilmente un experto en la materia. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración de tales regímenes a administrar, para un compuesto de la invención dependen de la afección que vaya a tratarse, de la gravedad de la afección que vaya a tratarse, de la edad y del estado físico del paciente que vaya a tratarse, del historial médico del paciente que vaya a tratarse, de la naturaleza de la terapia concurrente, del efecto terapéutico deseado, y de factores similares dentro del conocimiento y de la experiencia del experto en la materia. Además, los expertos en la materia entenderán que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir ajustes en función de la respuesta individual del paciente al régimen de dosificación o con el transcurso del tiempo cuando el paciente individual necesite un cambio.
Las dosificaciones diarias típicas pueden variar dependiendo de la vía de administración particular seleccionada. Las dosificaciones típicas para la administración oral varían de 1 mg a 1000 mg por persona por dosis.
Composiciones
Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma a granel, en la que puede extraerse una cantidad inocua y eficaz de un compuesto de la invención y después se proporciona al paciente tal con forma de polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria en la que cada unidad físicamente individual contiene una cantidad inocua y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender, opcionalmente, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en el presente documento "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición
o vehículo farmacéuticamente aceptable, implicado en proporcionar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cuando se combinan, cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica, de tal manera que estas interacciones tales que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención, cuando se administran a un paciente, y las interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no sean farmacéuticamente aceptables, se impidan. Además, cada excipiente debe tener, por supuesto, una pureza lo suficientemente alta para hacer que sea farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables, se formularán típicamente en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen las que se destinan a (1) administración por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y obleas; (2) administración parenteral tal como disoluciones, suspensiones y polvos estériles para reconstitución; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración por vía rectal, tales como supositorios; (5) inhalación, tal como polvos, aerosoles, suspensiones y soluciones deshidratadas; y (6) administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables variarán dependiendo de la forma de dosificación particular seleccionada. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden seleccionarse para una función particular que puede servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse por su capacidad para facilitar el desplazamiento o el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o una parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse por su capacidad para mejorar la aceptación por parte del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saporíferos, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, y agentes reguladores del pH. El experto en la materia apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden realizar más de una función y pueden realizar funciones alternativas dependiendo de cuanto excipiente esté presente en la formulación y qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la materia poseen el conocimiento y la experiencia de la técnica que los permite seleccionar los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen diversos recursos disponibles para el experto en la materia que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles para seleccionar adecuadamente excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (The American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los métodos utilizados corrientemente en la técnica están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad inocua y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (p.ej., almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (p.ej. celulosa microcristalina), sulfato cálcico y fosfato cálcico dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender adicionalmente un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma de guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, sal sódica de glicolato de almidón, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación sólida oral puede
comprender adicionalmente un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Los compuestos pueden administrarse solos o junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, agentes que se seleccionan del grupo que consiste en antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), antagonistas de receptores de angiotensina II, inhibidores de vasopeptidasa, diuréticos, digoxina, beta bloqueadores, antagonistas de aldosterona, inotrópicos, AINE, donantes de óxido nítrico, moduladores de canales de calcio, antagonistas muscarínicos, fármacos antiinflamatorios esteroideos, broncodilatadores, anti-histaminas, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antagonistas duales no selectivos de β-adrenoceptores y α1-adrenoceptores, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 e inhibidores de renina.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no están destinados a limitar el alcance de la presente invención, sino más bien a proporcionar una guía para el experto en la materia para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención.
En los Ejemplos: Los desplazamientos químicos se expresan en unidades de partes por millón (ppm). Las constantes de acoplamiento (J) están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de distribución describen las multiplicidades
aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dd (doblete doble), dt (triplete doble), m (multiplete), a (ancho). La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice. El programa de nomenclatura usado es ACD Name Pro 6.02. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados de principio a fin: BOC (t-butiloxicarbonilo); CBz (carbobenzoxi); CH2Cl2 (diclorometano); EDC (hidrocloruro de 1-[(3-dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida); EtOH (etanol); H2 (hidrógeno); HCl (ácido clorhídrico); HOBt (1-hidroxibenzotriazol); Na2SO4 (sulfato sódico); NaHCO3 (bicarbonato sódico); NaOH (hidróxido sódico); NMM (N-metilmorfolina); Pd/C (Paladio sobre Carbono); PdCl2 (2'-(Dimetilamino)-2-Bifenil-paladio(II) HPNor2 Cloruro, complejo con dinorbornilfosfina); TFA (ácido trifluoroacético); Ejemplo 1
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil]-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida
(1S,4S)-5-(3-metil-N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
5 a) A una disolución de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (16,47 g, 83 mmol) en CH2Cl2 (200 mL) se añadió EDC (19,1 g, 99,7 mmol), HOBt (2,24 g, 16,6 mmol), 3-metil-N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}L-valina (22,0 g, 83 mmol), y NMM (23 g, 227 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 sat. (100 mL) , HCl 1 N (100 mL), NaHCO3 sat. (100 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el producto
10 bruto. LCMS (m/z): 446,3 (M+H).
(1S,4S)-5-(3-metil-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
b) A una disolución de (1S,4S)-5-(3-metil-N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxilato de 1,1-dimetiletilo (31,6 g, 71 mmol) en MeOH (600 mL) se añadió Pd/C (12 g). La mezcla se agitó 15 durante 18 h a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (275,8 kPa, 40 psi). Después la mezcla de reacción se filtró y la capa orgánica se concentró para dar el producto bruto. LCMS (m/z): 312,3 (M+H).
(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
c) A una disolución de ácido 1H-indol-2-carboxílico (14,6 g, 91 mmol) en CH2Cl2 (300 mL) se añadió (1S,4S)-5-(3
20 metil-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (28,1 g, 91 mmol), EDC (20,9 g, 109 mmol), HOBt (2,45 g, 18 mmol), y NMM (25,2 g, 249 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 sat. (150 mL), HCl 1 N (150 mL), NaHCO3 sat. (150 mL) y salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 2:1). La
25 concentración de las fracciones deseadas dio el compuesto del título (40,5 g) como un sólido amarillo. LCMS (m/z): 455,3 (M+H).
N-{(1S)-1[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida
d) A una disolución de (1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
30 de 1,1-dimetiletilo (40,5 g, 89,2 mmol) en CH2Cl2 (300 mL) se añadió TFA (75 mL) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con NaOH 1 N mientras se ajustaba el pH de la disolución a 8-9. Después la reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 x 500 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el producto bruto. LCMS (m/z): 355,3 (M+H).
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida
e) A una disolución de N-{(1S)-1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida (120 mg, 0,34 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) se añadió ácido 1H-indol-2-carboxílico (55 mg, 0,34 mmol), 5 EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (9 mg, 0,07 mmol) y NMM (102 mg, 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (5 mL) y se lavó con NaHCO3 sat. (10 mL), HCl 1N (10 mL), NaHCO3 sat. (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el producto bruto. El material se purificó por HPLC (YMC C18 5,0 uM 250*20 mm) y después se recristalizó desde agua, se secó por liofilización para dar 64 mg del compuesto del título: LCMS (m/z): 498,4
10 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,98 -1,16 (9 H, m), 1,83 - 2,07 (3 H, m), 3,52 -3,96 (4 H, m), 4,65 - 5,20 (3 H, m), 6,62 - 6,98 (3 H, m), 7,06-7,18 (2 H, m), 7,21 - 7,45 (3 H, m), 7,53 - 7,68 (2 H, m), 9,42 - 9,73 (2 H, m).
Ejemplos 2-44
Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-((1S)-1{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil-1H-indol-2-carboxamida 15 (Ejemplo 1). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 1
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
2
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2tienil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 541,3
3
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2R)-2,3-dihidro-1H-indol-2ilcarbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 500,4
4
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 516,3
5
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 516,4
6
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1Hindol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 528,4
7
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indazol-3-ilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 499,4
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
8
N-((S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-7-ilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 498,4
9
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-6-ilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 498,4
10
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(7-metil-1H-indol2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 512,4
11
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(metiloxi)-1Hindol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 528,4
12
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 512,4
13
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-fluoro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 516,3
14
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-4-ilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 498,4
15
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-metil-1H-indol2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 512,4
16
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-3-ilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 498,4
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
17
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-5-ilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 498,4
18
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzotien-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 515,4
19
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 498,4
20
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzofuran-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 499,4
21
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1Hindol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 528,3
22
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 512,3
23
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 532,2
24
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[4-(metiloxi)-1Hindol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 528,3
25
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 516,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
26
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(1,1-dioxido-1,2benzisotiazol-2(3H)-il)acetil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetil propil]-1H-indol-2-carboxamida 564,2
27
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[1-(fenilsulfonil)1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 638,2
28
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-cloro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 532,4
29
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4,5-dimetil-2-tienil)carbonil]2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 493,4
30
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2,6-dicloro-3piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 528,3
31
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-cloro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 532,3
32
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-metil-1H-indol2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 512,4
33
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1,3oxazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 526,1
34
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(2-fenil-1,3oxazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 526,2
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
35
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1H-pirrolo[3,2b]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil}-1H-indol-2-carboxamida 499,2
36
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(pirazolo[1,5a]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida 499,2
37
2-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-Lvalil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-1Hindol-5-carboxilato de metilo 556,3
38
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzotien-2-ilacetil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 529,2
39
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(metiloxi)-1Hbencimidazol-2-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 529,2
40
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida 499,2
41
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-metil-2-[4(metiloxi)fenil]-1,3-oxazol-4-il}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1Hindol-2-carboxamida 570,2
42
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[6-(dimetilamino)-1H-indol2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 541,3
43
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(2-fenil-1Himidazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 525,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
44
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[2-fenil-5(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 594,2
Ejemplo 45
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida
(1S,4S)-5-(3-metil-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una disolución de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (11,25 g, 57,6 mmol) en CH2Cl2 (567 mL) se añadió EDC (40,8 g, 213 mmol), HOBt (10,86 g, 70,9 mmol), 3-metil-N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}L-valina (18,82 g, 70,9 mmol), y NMM (37,4 g, 340 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (75 ml) y Na2CO3 sat. (75 ml). Se continuó la agitación durante 0,5 h adicionales, después se separaron las dos capas. La disolución orgánica se lavó con NaHCO3 sat., HCl 1 N, NaHCO3 sat., y salmuera. La capa orgánica se hizo pasar sobre un separador de fases y se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo etanol (567 ml), Pd/C al 10% (6,04 g) y formiato de amonio (35,8 g, 567 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtró sobre una almohadilla de celite. La disolución resultante se concentró para dar un residuo blanquecino. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con Na2CO3 sat. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. Los extractos de CH2Cl2 combinados se hicieron pasar sobre un separador de fases y se concentraron para dar el producto deseado (17,1 g, 54,9 mmol) como un residuo blanquecino. LCMS (m/z): 312,2 (M+H).
N-{(1S)-1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida
A un matraz de 500 ml se añadió (1S,4S)-5-(3-metil-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1dimetiletilo (17,1 g, 54,9 mmol), ácido 1H-indol-2-carboxílico (10,62 g, 65,9 mmol), HOBt (10,09 g, 65,9 mmol) y EDC (25,3 g, 132 mmol) seguido de CH2Cl2 (366 ml) y NMM (24,15 ml, 220 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y Na2CO3 sat. (150 ml). Se continuó la agitación durante 0,5 h adicionales, después se separaron las dos capas. La disolución orgánica se lavó con NaHCO3 sat., HCl 1 N, NaHCO3 sat., y salmuera. La capa orgánica se hizo pasar sobre un separador de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml). A la disolución se añadió TFA (25 ml, 324 mmol). La agitación continuó durante 2 h, después la disolución se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 , después se lavó dos veces con HCl 2 N. La disolución ácida se hizo básica y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó y se concentró para dar un residuo marrón. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en un Biotage SP4 con una columna 65i a un caudal de 65 ml/min, TFA al 0,1% eluyendo con agua, 3 volúmenes de columna, después 0-50% de ACN/Agua sobre 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y diluyeron con CH2Cl2 y NaHCO3 sat. Se separaron las capas y la capa acuosa resultante se saturó con NaCl y se extrajo tres veces con CH2Cl2. Los extractos de CH2Cl2 combinados se combinaron, se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (10 g, 28,2 mmol) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 355,2 (M+H).
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol
2-carboxamida
A un vial de 10 ml se añadió N-{(1S)-1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2
5 carboxamida (100 mg, 0,268 mmol), EDC (128 mg, 0,670 mmol), HOBt (41,0 mg, 0,268 mmol), ácido 5-fenil-2piridinacarboxílico (64,1 mg, 0,322 mmol), CH2Cl2 (2,8 ml) y DIEA (0,187 ml, 1,072 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se diluyó con Na2CO3 sat. La capa orgánica se hizo pasar sobre un separador de fases y se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa: columna sunfire de 30x75 mm, 50 ml/min, TFA al 0,1%, 20-60% de ACN/Agua durante 14 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
10 diluyeron con CH2Cl2 y NaHCO3 sat. Se separaron las capas y la capa acuosa resultante se extrajo tres veces con CH2Cl2. Los extractos de CH2Cl2 combinados se combinaron, se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (123 mg, 0,227 mmol) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 536,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,99 (s, 1 H), 1,05 (s, 2 H), 1,07 (s, 2 H), 1,10 (s, 4 H), 1,73 - 2,09 (m, 2 H), 3,37 -4,07 (m, 4 H), 4,45 5,27 (m, 3 H), 6,90 - 7,25 (m, 2 H), 7,26 - 7,96 (m, 9 H), 8,03 - 8,38 (m, 2 H), 8,42 - 9,10 (m, 1 H), 11,55 - 11,83 (m, 1
15 H)
Ejemplos 46-52
Los compuestos en la Tabla 2 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-[(1S)-2,2dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol-2carboxamida (Ejemplo 45). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden
20 implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 2 Ejemplos 53-55
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
46
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[4-(4-morfolinil)2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 545,3
47
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(1pirrolidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 529,3
48
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5[(fenilamino)carbonil]-2-piridinil}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1Hindol-2-carboxamida 579,2
49
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3-isoquinolinilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 510,2
50
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1pirrolidinilcarbonil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 557,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
51
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida 466,1
52
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-tiazol-5ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida 466,2
Los compuestos en la Tabla 3 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-((1S)-1{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida (Ejemplo 1). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales. Se usó ácido 5-(4-piridinil)-1H-indol-2-carboxílico (Compuesto intermedio 1) para la preparación del Ejemplo 55, y su síntesis se describe más adelante.
Tabla 3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
53
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 499,4
54
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 537,3
55
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-piridinil)-1Hindol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida trifluoroacetato 575,3
10 Compuesto intermedio 1
Ácido 5-(4-piridinil)-1H-indol-2-carboxílico
Una disolución de ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico (25 mg), PdCl2 HPNor2 (5 mg), K3PO4 (45 mg), ácido 4piridilborónico (26 mg), dioxano (1 mL) y H2O (1 mL) se calentó hasta 170 ºC en un microondas durante 2 h. La 15 disolución se hizo pasar a través de un cartucho C18-SPE eluyendo con 3, 20, 60, y finalmente 95% de CH3CN en H2O para dar el producto bruto. LCMS (m/z): 239,1 (M+H).
Ejemplo 56
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciano-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida
5-ciano-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo
A un vial de microondas se añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinacarboxilato de metilo (2 g, 7,60 mmol), 6-bromo-3-piridinacarbonitrilo (2,09 g, 11,40 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,62 g, 0,760 mmol), NaHCO3 (1,277 g, 15,20 mmol), 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó en un microondas durante 15 min a 105 ºC. La disolución oscura resultante se diluyó con agua y CH2Cl2. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. Los extractos de CH2Cl2 se hicieron pasar sobre un separador de fases, se concentraron y se purificaron en un Biotage SP4 con una columna 65i a un caudal de 65 ml/min, TFA al 0,1% eluyendo con agua, 2 volúmenes de columna, después 0-100% de ACN/Agua sobre 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se diluyeron con CH2Cl2 y NaHCO3 sat. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2, después los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (1,0 g, 1,75 mmol) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 262,0 (M+Na).
Ácido 5-ciano-2,3'-bipiridina-6'-carboxílico
A un matraz de 250 ml se añadió 5-ciano-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo (950 mg, 3,57 mmol), agua (9,5 ml), tetrahidrofurano (38,4 ml) y LiOH (86 mg, 3,57 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se diluyó con tetrahidrofurano (200 ml) y se enfrió hasta 0 ºC (baño de hielo y agua). Después de 30 min adicionales, la suspensión resultante se filtró, se lavó con THF y se secó a presión reducida para dar el producto deseado como un polvo marrón claro. LCMS (m/z): 226,1 (M+H).
N-[1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciano-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida
A un vial de 10 ml se añadió N-{(1S)-1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida (100 mg, 0,268 mmol), EDC (128 mg, 0,670 mmol), HOBt (41,0 mg, 0,268 mmol), ácido 5-ciano-2,3'bipiridina-6'-carboxílico (74,7 mg, 0,322 mmol), CH2Cl2 (2,8 ml), DMF (5,0 ml) y DIEA (0,187 ml, 1,072 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después a 60 ºC durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y Na2CO3 sat. La capa orgánica se hizo pasar sobre un separador de fases, se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa: columna sunfire de 30x75 mm, 50 ml/min, TFA al 0,1%, 20-60% de ACN/Agua durante 14 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se diluyeron con CH2Cl2 y NaHCO3 sat. La capa orgánica se separó, hecha pasar sobre un separador de fases, y se concentró para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (75 mg, 0,132 mmol). LCMS (m/z): 562,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (s, 1 H), 1,02 - 1,07 (m, 4 H), 1,10 (s, 4 H), 1,74 -2,12 (m, 2 H), 3,37 - 4,10 (m, 4 H), 4,25 -5,26 (m, 3 H), 6,82 -7,68 (m, 5 H), 7,87 - 7,79 (m, 5 H), 8,85 - 9,52 (m, 2 H), 11,44 11,92 (m, 1 H).
Ejemplos 57-58
Los compuestos en la Tabla 4 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-[(1S)-1({(1S,4S)-5-[(5-ciano-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida (Ejemplo 56). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 4
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
57
6'-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metilL-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,3'-bipiridina-5-carboxamida 580,3
58
6'-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metilL-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)2,3'-bipiridina-5-carboxilato de metilo 595,2
Ejemplo 59
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1H-tetrazol-5-il)-2,3'-bipiridin-6'-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida
A un vial de 3 ml se añadió N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciano-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida (0,125 g, 0,120 mmol, contaminada con algo de 6'-({(1S,4S)-5[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,3'-bipiridina-5-carboxilato de metilo). Después se añadieron N,N-dimetilformamida (1 mL) y tolueno (1 mL), seguido de hidrocloruro de trietilamina (24,82 mg, 0,180 mmol) y azida de sodio (11,72 mg, 0,180 mmol). La mezcla se calentó hasta 80 ºC durante 5 h, después 50 ºC durante una noche. Al día siguiente se concentró la mezcla para retirar el tolueno y se purificó por HPLC de fase inversa (20-60% de CH3CN/Agua durante 14 min). Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se combinaron para dar N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1H-tetrazol-5-il)-2,3'-bipiridin-6'il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida (0,050 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 605,3 (M+H).
Ejemplo 60
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-cianofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida
A un matraz de 200 ml se añadió ácido 5-(4-cianofenil)-2-piridinacarboxílico (0,76 g, 3,39 mmol), N-{(1S)-1-[(1S,4S)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida (1 g, 2,82 mmol), EDC (1,30 g, 6,77 mmol), HOBt (0,52 g, 3,39 mmol), CH2Cl2 (28 ml), DIEA (1,971 ml, 11,29 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con CH2Cl2, agua y Na2CO3 sat. Se separaron las dos capas y la orgánica se lavó con HCl 2 N, NaHCO3 sat. y salmuera. El CH2Cl2 se hizo pasar sobre un separador de fases y se concentró para dar un residuo marrón. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en un Biotage SP4 con una columna 65i a un caudal de 65 ml/min, TFA al 0,1% eluyendo con agua, 2 volúmenes de columna, después 0-100% de ACN/Agua sobre 20 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se diluyeron con CH2Cl2 y NaHCO3 sat. Se separaron las capas y el CH2Cl2 se secó y se concentró para dar el producto deseado (1,0 g, 1,75 mmol) como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 561,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (s, 1 H), 1,02 - 1,07 (m, 4 H), 1,10 (s, 4 H), 1,74 - 2,12 (m, 2 H), 3,37 - 4,03 (m, 4 H), 4,55 5,26 (m, 3 H), 6,87 - 7,24 (m, 2 H), 7,26 - 7,68 (m, 3 H), 7,78 - 8,41 (m, 7 H), 8,48 - 9,18 (m, 1 H), 11,52 - 11,87 (m, 1 H).
5 Ejemplos 61-130
Los compuestos en la Tabla 5 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-((1S)-1{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilil-1H-indol-2-carboxamida (Ejemplo 1). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
10 Tabla 5
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
61
N-metil-N-[(1S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 536,3
62
N-metil-N-[(1S)-3-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)butil]-1H-indol-2-carboxamida 550,3
63
N-metil-N-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{(1S,4S)-5-[(5fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)-1H-indol-2carboxamida 508,2
64
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-N-etil-1H-indol-2-carboxamida 564,5
65
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1pirrolidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 529,1
66
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-hidroxiciclohexil)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 558,2
67
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 545,3
68
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2pirazinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 537,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
69
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1,3oxazol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept2-il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 526,3
70
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(4morfolinil)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 583,3
71
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-amino-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 513,2
72
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-etil-2-piridinil)carbonil]2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 488,3
73
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclopentil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 528,3
74
N-[(1S)-1-({(11S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 542,4
75
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-metiletil)2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 502,3
76
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2metilpropil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 516,3
77
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(feniloxi)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 552,1
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
78
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-fenil-1Hpirrol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 524,4
79
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3,3'-bipiridin-6-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 537,3
80
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2,6-dimetil-4morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida 573,3
81
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-5fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 550,2
82
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-metil-5fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 550,2
83
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(3-metil-5fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 550,4
84
N-((1S,2S)-2-metil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}butil)-1Hindol-2-carboxamida 567,2
85
N-{(1S,2S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2-metilbutil}-1H-indol-2-carboxamida 555,2
86
N-[(1S,2S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)butil]-1H-indol-2-carboxamida 537,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
87
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1Hindol-2-carboxamida 567,3
88
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 555,3
89
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1piperidinil)-2-pirimidinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 544,3
90
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(1-hidroxi-1metiletil)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 594,4
91
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(1,1-dimetiletil)-1piperazinil]-2-piridinil}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 600,3
92
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-metil-1piperazinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 558,3
93
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-etil-1-piperazinil)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 572,4
94
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-piridinil}carbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)1H-indol-2-carboxamida 622,2
95
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1piperidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 543,2
96
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 538,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
97
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3,6-dihidro-2H-piran4-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida 542,3
98
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-ciclohexen-1-il)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 540,3
99
7-fluoro-N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida 516,2
100
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)1H-indol-2-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida 546,3
101
7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 534,2
102
7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 534,2
103
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2S)-2,3-dihidro-1H-indol2-ilcarbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 500,2
104
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-butil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 516,2
105
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 542,2
106
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5(trifluorometil)-2-piridinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 528,2
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
107
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[2-(4-clorofenil)-5-metil1,3-oxazol-4-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida 574,2
108
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-benzoxazol-2ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida 500,2
109
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1Hpirrol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 524,3
110
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-bromo-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 540,2
111
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1R,4R)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida 536,3
112
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3-bifenililcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida 535,4
113
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-cloro-3bifenilil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 569,3
114
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[1-(2-piridinil)4-piperidinil]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 543,3
115
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-fenil-1Himidazol-4-il)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 525,2
116
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)1H-indol-2-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida 546,2
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
117
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-7-fluoro-1H-indol-2carboxamida 550,2
118
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-7-fluoro-1H-indol-2carboxamida 530,3
119
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-7-fluoro-1H-indol-2carboxamida 530,1
120
7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 534,2
121
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 550,2
122
6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 562,3
123
6-cloro-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 546,3
124
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 550,3
125
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1Hindol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 550,2
126
6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 174: (M - 392
127
6-cloro-N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida 532,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
128
6-cloro-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 546,2
129
6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 562,3
130
6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 544,4
Ejemplo 131
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6metil-1H-indol-2-carboxamida
(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (18,3 g, 92,5 mmol), ácido 1Hbencimidazol-2-carboxílico (15,0 g, 92,5 mmol), EDC (21,3 g, 111 mmol), HOBt (2,5 g, 18,5 mmol), NMM (28 g,
10 277,5 mmol) en CH2Cl2 (250 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y CH2Cl2 , después se lavó con NaHCO3 sat. (200 mL) y salmuera (200 mL). La disolución se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para dar el compuesto del título (20 g) como un sólido blanco. LCMS (m/z): 343,2 (M+H).
2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-bencimidazol
Una disolución de (1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1dimetiletilo (20 g, 58,5 mmol) en 200 ml de TFA/DCM (20%) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se basificó por adición de Na2CO3 acuoso sat. y después se extrajo con DCM (4 x 200 mL). La
20 disolución de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (6,5 g) como un sólido amarillo pálido. LCMS (m/z): 243,1 (M+H).
((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de N-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-L-valina (3 g, 13 mmol) (2-[(1S,4S)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-1H-bencimidazol (3 g, 12,4 mmol), EDC (2,8 g, 14,8 mmol), HOBt (334 mg, 2,5 mmol), NMM (3,7 g, 37,1 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y CH2Cl2, después se lavó con NaHCO3 sat. (50 mL) y salmuera (50 mL). La disolución se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (5,6 g) como un sólido amarillo pálido. LCMS (m/z): 456,3 (M+H).
(2S)-1-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3,3-dimetil-1-oxo-2-butanamina
Una disolución de ((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2
10 dimetilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,8 g, 12,7 mmol) en 60 ml de TFA/DCM (20%) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se basificó por adición de Na2CO3 acuoso sat. y después se extrajo con DCM (3 x 50 mL). La disolución de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (3,6 g) como un sólido amarillo pálido. LCMS (m/z): 356,2 (M+H).
15 N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6metil-1H-indol-2-carboxamida
Una disolución de (2S)-1-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3,3-dimetil-1-oxo2-butanamina (120 mg, 0,34 mmol), ácido 6-metil-1H-indol-2-carboxílico (60 mg, 0,34 mmol), EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (9 mg, 0,068 mmol), NMM (103 mg, 1,02 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) se agitó a temperatura ambiente 20 durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y CH2Cl2, después se lavó con NaHCO3 sat. (20 mL) y salmuera (20 mL). La disolución se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC de fase inversa: 50 - 80% de ACN/Agua (TFA al 0,1%). La concentración de las fracciones que contenían el producto dio el compuesto del título (105 mg) como un sólido blanco. LCMS (m/z): 513,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 -1,10 (m, 9 H), 1,75 -2,20 (m, 2 H), 2,30 - 2,40 (m, 3 H), 3,45 -3,95 (m, 3 H), 4,00 -5,25 m, 4
25 H), 6,20 - 6,75 (m, 1 H), 6,80 - 7,70 (m, 9 H), 9,30 - 9,70 (m, 1 H)
Ejemplos 132-177
Los compuestos en la Tabla 6 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-((1S)-1{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6-metil-1H-indol2-carboxamida (Ejemplo 131). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden
30 implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 6
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
132
N-((1R)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)1H-indol-2-carboxamida 498,3
133
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2-metilpropil]-1H-indol-2-carboxamida 528,4
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
134
N-[(1S)-2-{(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}-2-oxo-1(fenilmetil)etil]-1H-indol-2-carboxamida 576,3
135
N-[(1S,2S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2-metilbutil]-1H-indol-2-carboxamida 542,3
136
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)5-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida 531,3
137
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)1H-indol-2-carboxamida 499,2
138
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-4-metil-1H-indol-2-carboxamida 550,3
139
N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1(fenilmetil)etil]-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 551,3
140
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 503,3
141
N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2metilbutil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
142
N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1(fenilmetil)etil]-7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 551,1
143
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 503,3
144
N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2metilbutil)-7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
145
N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1(fenilmetil)etil]-1H-indol-2-carboxamida 533,2
146
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)1H-indol-2-carboxamida 485,2
147
N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1 H-bencimidazol-2ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2metilbutil)-1H-indol-2-carboxamida 499,3
148
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5,7-difluoro-1H-indol-2-carboxamida 535,1
149
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida 535,1
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
150
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida 535,2
151
N-(1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)5,6-dicloro-1H-indol-2-carboxamida 567,3
152
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)5,7-difluoro-1H-indol-2-carboxamida 535,3
153
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)5,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida 535,3
154
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida 535,3
155
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
156
N-((S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
157
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)4-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
158
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)7-metil-1H-indol-2-carboxamida 513,3
159
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)5-metil-1H-indol-2-carboxamida 513,3
160
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)4-metil-1H-indol-2-carboxamida 513,3
161
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)5-(metiloxi)-1H-indol-2-carboxamida 529,2
162
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5-(etiloxi)-1H-indol-2-carboxamida 543,1
163
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-4-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
164
N-metil-N-[(1S,2S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)butil]-1H-indol-2-carboxamida 550,3
165
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5-cloro-1H-indol-2-carboxamida 533,1
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
166
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1-metil-5-(metiloxi)-1H-indol-2carboxamida 543,3
167
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-6-cloro-1H-indol-2-carboxamida 533,3
168
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5-[(trifluorometil)oxi]-1H-indol-2carboxamida 583,3
169
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida 531,1
170
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5-(metiloxi)-1H-indol-2-carboxamida 529,3
171
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-4-cloro-1H-indol-2-carboxamida 533,2
172
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-7-metil-1H-indol-2-carboxamida 513,3
173
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5-metil-1H-indol-2-carboxamida 513,3
174
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-4-metil-1H-indol-2-carboxamida 513,3
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
175
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil)-2,2dimetilpropil)-7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
176
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-6-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
177
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida 517,3
Ejemplo 178
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida
(1S,4S)-5-(3-metil-N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de 3-metil-N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-L-valina (1,55 g, 5,84 mmol), (1S,4S)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,1 g, 5,56 mmol), EDC (1,28 g, 111 mmol), HOBt (150
10 mg, 1,11 mmol), NMM (1,69 g, 16,7 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y CH2Cl2. Se separaron las dos capas; la orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (2,5 g) como un sólido amarillo pálido. LCMS (m/z): 446,2 (M+H).
{(1S)-1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}carbamato de fenilmetilo
15 Una disolución de (1S,4S)-5-(3-metil-N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-L-valil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,5 g, 5,5 mmol) en 30 ml de TFA/DCM (20%) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se hizo básica por adición de hidróxido de sodio, después se extrajo con DCM (3 x 50 mL). El DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (1,8 g) como un aceite marrón pálido. LCMS (m/z): 346,1 (M+H).
[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]carbamato de fenilmetilo
Una mezcla de {(1S)-1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2.2-dimetilpropil}carbamato de fenilmetilo (826 mg, 2,39 mmol), ácido 5-fenil-2-piridinacarboxílico (500 mg, 2,5 mmol), EDC (550 mg, 2,87 mmol), HOBt (65 mg, 0,48 mmol), NMM (736 mg, 7,17 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y CH2Cl2. Se separaron las dos capas; la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (1,3 g) como un aceite marrón pálido. LCMS (m/z): 527,3 (M+H).
[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]amina
Se disolvió [(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]carbamato de fenilmetilo (1,3 g, 2,47 mmol) en metanol (40 ml). Después, se añadió Pd/C al 5% (200 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se hidrogenó a 310,3 kPa (45 psi) en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (0,9 g) como un aceite amarillo. LCMS (m/z): 393,1 (M+H).
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida
Una disolución de [(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]amina (100 mg, 0,25 mmol), ácido 5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (48 mg, 0,26 mmol), EDC (58 mg, 0,3 mmol), HOBt (7 mg, 0,05 mmol), NMM (77 mg, 0,76 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se lavó con hidróxido de sodio 1 N (2 x 3 mL), agua (2 x 10 mL). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con CH2Cl2 (2 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC de fase inversa. La concentración de las fracciones deseadas que contenían el producto dio el compuesto del título (66 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS (m/z): 554,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 - 1,10 (m, 9 H), 1,80 - 2,15 (m, 2 H), 3,45 - 4,20 (m, 4 H), 4,60 - 5,55 (m, 3 H), 6,90 - 7,60 (m, 10 H), 7,80 - 8,10 (m, 2 H), 8,55 - 8,90 (m, 1 H), 9,20 - 9,55 (m, 1 H)
Ejemplos 179-192
Los compuestos en la Tabla 7 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-[(1S)-2,2dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-5-fluoro-1H-indol-2carboxamida (Ejemplo 178). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 7 Ejemplo 193
EjNº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
179
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-4-metil-1H-indol-2carboxamida 568,2
180
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-4-hidroxi-1H-indol-2carboxamida 552,3
181
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-6-hidroxi-1H-indol-2carboxamida 552,3
182
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-6-metil-1H-indol-2carboxamida 568,3
183
6-cloro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 588,1
184
6-fluoro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 572,3
185
5-fluoro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 572,2
186
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-6-metil-1H-indol-2carboxamida 550,3
EjNº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
187
6-cloro-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 570,3
188
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-6-fluoro-1H-indol-2carboxamida 554,3
189
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-N-metil-1H-indol-2carboxamida 513,3
190
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-N-metil-1H-indol-2carboxamida 551,2
191
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-fenil-1Himidazol-4-il)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-Nmetil-1H-indol-2-carboxamida 539,3
192
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-N-metil-1H-indol-2carboxamida 550,2
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(dimetilamino)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-bromo-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida
Una mezcla de N-{(1S)-1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida (5 g, 14,11 mmol), ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (2,85 g, 14,11 mmol), EDC (2,7 g, 14,11 mmol), HOBt (1,91 g, 14,11 mmol), NMM (2,14 g, 21,14 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se diluyó con agua. Se separaron las dos capas y la orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y HCl 1 N. La disolución orgánica resultante se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (7 g) como un sólido amarillo. LCMS (m/z): 540,2 (M+H).
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(dimetilamino)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2
dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida
10 Una mezcla de N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-bromo-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida (100 mg, 0,186 mmol), ácido [4-(dimetilamino)fenil]borónico (31 mg, 0,186 mmol), Pd(Ph3P)4 (10 mg, 0,009 mmol), carbonato de potasio (26 mg, 0,186 mmol) en tolueno (6 mL), etanol (2 mL), y agua (0,5 mL) se calentó hasta 80 ºC durante 10 h en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa. La concentración de las fracciones deseadas que contenían
15 el producto dio el compuesto del título (45 mg) como un sólido marrón pálido. LCMS (m/z): 579,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 -1,20 (m, 9 H), 1,80 -2,20 (m, 2 H), 2,90 -3,15 (m, 6 H), 3,50 - 4,20 (m, 4 H), 4,60 5,60 (m, 4 H), 6,90 - 7,70 (m, 9 H), 7,80 - 8,10 (m, 2 H), 8,60 - 8,85 (m, 1 H), 9,15 - 9,45 (m, 1 H)
Ejemplos 194-213
Los compuestos en la Tabla 8 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-((1S)-1
20 {[(1S,4S)-5-({5-[4-(dimetilamino)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)1H-indol-2-carboxamida (Ejemplo 193). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 8
EjNº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
194
ácido 2-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-3-piridinil]benzoico 580,3
195
ácido 4-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-3-piridinil]benzoico 580,3
196
N-((1S)-1-{[(1S,4S)5-({5-[2-(etiloxi)fenil]-2piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 580,3
197
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-metilfenil)2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 550,3
EjNº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
198
N-{(1S)-1-[((S,4S)-5-{[5-(2-clorofenil)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 570,2
199
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 554,3
200
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2(metiloxi)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1Hindol-2-carboxamida 566,2
201
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3-cianofenil)-2piridinil)carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 561,3
202
N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[3-(dimetilamino)fenil]-2piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida 579,4
203
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4(metilsulfonil)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1Hindol-2-carboxamida 614,3
204
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{2[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 620,3
205
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{4[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 620,3
EjNº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
206
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{3[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 620,3
207
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6'-ciano-3,3'-bipiridin-6il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 562,3
208
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1H-pirrol-2il)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida 525,3
209
2-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metilL-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3piridinil]-1H-pirrol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 625,3
210
N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-1H-indol-2carboxamida 555,3
211
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-2,2':6',3"-terpiridin6"-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 648,2
212
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-2,3'-bipiridin-6'il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 571,2
213
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-fluoro-6-metil-2,3'bipiridin-6'-il)carbonil]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 569,3
Ejemplo 214
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(3-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-bromo-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2
5 dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida (600 mg, 1,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (624 mg, 1,67 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,073 mmol), acetato de potasio (327 mg, 3,33 mmol) se llevó a reflujo en 1,4-dioxano seco (10 mL) en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Después de la conclusión, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 18 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar el compuesto del título (800 mg) como un aceite negro. LCMS (m/z): 504,2 (M
10 81).
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(3-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonilr2,2-dimetilpropil]
1H-indol-2-carboxamida
Una mezcla de N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]carbonil}
15 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida (150 mg, 0,26 mmol), 2-bromo-3-fluoropiridina (69 mg, 0,38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,018 mmol), carbonato de sodio (55 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano seco (2 mL) y agua (1 mL) se llevó a reflujo durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa. La concentración de las fracciones deseadas que contenían el producto dio el compuesto del título (21 mg) como un sólido marrón pálido. LCMS (m/z): 555,3 (M+H). 1H NMR
20 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 -1,10 (m, 9 H), 1,80 -2,25 (m, 2 H), 3,50 -4,30 (m, 4 H), 4,15 - 5,10 (m, 3 H), 7,00 7,75 (m, 8 H), 7,95 - 8,70 (m, 3 H), 9,00 - 9,30 (m, 1 H), 9,40 - 9,70 (m, 1H)
Ejemplos 215-217
Los compuestos en la Tabla 9 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-[(1S)-1({(1S,4S)-5-[(3-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2
25 carboxamida (Ejemplo 214). Como se apreciará por los expertos en la materia, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 9
Ej Nº
Estructura Nombre LCMS [M+1]+
215
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(3-metil-2,3'bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida 551,3
216
N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-{(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida 571,2
217
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[3-(metiloxi)2,3'-bipiridin-6'-il]carbonil}-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida 567,3

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-tienil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2R)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilcarbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indazol-3-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(S,4S)-5-(1H-indol-7-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-6-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(7-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-4-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-3-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-5-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzofuran-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[4-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-2(3H)-il)acetil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4,5-dimetil-2-tienil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2,6-dicloro-3-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1Hindol-2-carboxamida;
    2-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1-benzotien-2-ilacetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-metil-2-[4-(metiloxi)fenil]-1,3-oxazol-4-il}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[6-(dimetilamino)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(2-fenil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[2-fenil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[4-(4-morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(1-pirrolidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.11]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[(fenilamino)carbonil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3-isoquinolinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-pirrolidinilcarbonil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-tiazol-5-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}propil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-piridinil)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil)1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(11S)-1-({(S,4S)-5-[(5-ciano-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
    6'-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,3'-bipiridina-5carboxamida;
    6'-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,3'-bipiridina-5carboxilato de metilo;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1H-tetrazol-5-il)-2,3'-bipiridin-6'-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-cianofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-metil-N-[(1S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-metil-N-[(1S)-3-metil-1-({(S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)butil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-metil-N-((1S)-1-metil-2-oxo-2-{(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-N-etil-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-pirrolidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-hidroxiciclohexil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirazinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1,3-oxazol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(4-morfolinil)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-amino-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-etil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclopentil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-metiletil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-metilpropil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(feniloxi)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-fenil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3,3'-bipiridin-6-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(4-metil-5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(3-metil-5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S,2S)-2-metil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}butil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S,2S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2-metilbutil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S,2S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)butil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(metiloxi)fenil]-2-pirimidinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-piperidinil)-2-pirimidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(1,1-dimetiletil)-1-piperazinil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-metil-1-piperazinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(4-etil-1-piperazinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-piperidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((S,4S)-5-{[5-(2-pirimidinil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1-ciclohexen-1-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida; 7-fluoro-N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilcarbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-butil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1,3-benzoxazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-bromo-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1R,4R)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(3-bifenililcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-cloro-3-bifenilil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-fenil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    7-fluoro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(6-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(4-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(7-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(2-indolizinilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1Hindol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-metil-1H-indol-2-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6metil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1R)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-indol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2-metilpropil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-[(1S)-2-{(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-[(1S,2S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-ciclohexil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2-metilbutil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-fluoro-1metil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-1H-indol-2carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-4-metil1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilbutil)-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-7-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)-7-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilbutil)-7-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2-[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-1H-indol2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilpropil)-1H-indol2-carboxamida;
    N-((1S,2S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2-metilbutil)-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5,7difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5,6difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4,6difluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5,6-dicloro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5,7-difluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5,6-difluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-4,6-difluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-7-fluoro-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-fluoro-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-4-fluoro-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-7-metil-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-metil-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-4-metil-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-metilbutil)-5-(metiloxi)1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5(etiloxi)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-metil-N-[(1S,2S)-2-metil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)butil]-1Hindol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5cloro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-(1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-1-metil5-(metiloxi)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6cloro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5[(trifluorometil)oxi]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5(metiloxi)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4cloro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-7metil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5metil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-4metil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-7fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-6fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-5fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[(1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-4metil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-4-hidroxi1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-6-hidroxi1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}6-metil-1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    6-fluoro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    5-fluoro-N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-6-metil1H-indol-2-carboxamida;
    6-cloro-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-6-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-(1H-bencimidazol-2-ilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-Nmetil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-pirimidinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-N-metil1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(1-fenil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-Nmetil-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-fenil-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]-N-metil1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(dimetilamino)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
    ácido 2-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3piridinil]benzoico;
    ácido 4-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3piridinil]benzoico;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(etiloxi)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-metilfenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-clorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[2-(metiloxi)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3-cianofenil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2-dimetilpropil}1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-1-{[(1S,4S)-5-({5-[3-(dimetilamino)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-2,2dimetilpropil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(1S,4S)-5-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridinil}carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]carbonil}propil)-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(5-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il}carbonil)propil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6'-ciano-3,3'-bipiridin-6-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[5-(1H-pirrol-2-il)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]propil}1H-indol-2-carboxamida;
    2-[6-({(1S,4S)-5-[N-(1H-indol-2-ilcarbonil)-3-metil-L-valil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3-piridinil]-1H-pirrol1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo;
    N-{(1S)-1-[((1S,4S)-5-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-2-piridinil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-2,2dimetilpropil}-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-2,2':6',3"-terpiridin-6"-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(6-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(5-fluoro-6-metil-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2dimetilpropil]-1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(3-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({(1S,4S)-5-[(3-metil-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)propil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-[(1S)-1-({(1S,4S)-5-[(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-2,2-dimetilpropil]1H-indol-2-carboxamida;
    N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[((1S,4S)-5-{[3-(metiloxi)-2,3'-bipiridin-6'-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il)carbonil]propil}-1H-indol-2-carboxamida;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  3. 3.
    Un compuesto para uso en terapia, en donde el compuesto es un compuesto definido en la reivindicación 1.
  4. 4.
    Un compuesto para uso en el tratamiento o prevención de una afección, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, trastornos relacionados con edema intestinal, edema abdominal postquirúrgico, edema local y sistémico, retención de líquidos, septicemia, hipertensión, inflamación, disfunciones relacionadas con los huesos e insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión pulmonar inducida por respirador, edema pulmonar inducido por altitud elevada, síndrome de distrés respiratorio agudo, fibrosis pulmonar, sinusitis/rinitis, asma, vejiga hiperactiva, dolor, enfermedad cardiovascular, disfunción renal y osteoartritis, en donde el compuesto es como se define en la reivindicación 1.
  5. 5.
    Un compuesto para el uso según la reivindicación 4, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardiaca congestiva, vejiga hiperactiva, dolor, enfermedad cardiovascular u osteoartritis
  6. 6.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 5, en donde la afección es insuficiencia cardiaca congestiva.
  7. 7.
    Un compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el compuesto se administra por vía oral.
  8. 8.
    Un compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el compuesto se administra por vía intravenosa.
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