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ES2339423T3 - Composiciones terapeuticas para administracion pulmonar. - Google Patents

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ES2339423T3 ES01907916T ES01907916T ES2339423T3 ES 2339423 T3 ES2339423 T3 ES 2339423T3 ES 01907916 T ES01907916 T ES 01907916T ES 01907916 T ES01907916 T ES 01907916T ES 2339423 T3 ES2339423 T3 ES 2339423T3
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Abstract

Micropartículas que se pueden obtener mediante liofilización por pulverización de una solución que comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un agente terapéutico, en las que el polímero es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en las que el agente terapéutico se encuentra dispersado dentro de la matriz polimérica.

Description

Composiciones terapéuticas para administración pulmonar.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la fabricación de partículas que se pueden utilizar para administrar un agente terapéutico por vía pulmonar, y a composiciones de las mismas.
Antecedentes de la invención
La administración de agentes terapéuticos en un paciente por vía pulmonar en la actualidad se encuentra bien establecida. Las composiciones para la administración pulmonar habitualmente se aerosolizan en un dispositivo inhalador, activado por la inhalación que realiza el paciente. Con el fin de depositar el agente activo eficazmente dentro de los pulmones, las composiciones inhalables deben mostrar propiedades específicas. Por ejemplo, habitualmente resulta necesario disponer de partículas inhalables de tamaño pequeño y forma aerodinámica, y de diámetro de partícula típicamente inferior a 20 \mum, y preferentemente inferior a 10 \mum. Esto garantiza que las partículas sean capaces de penetrar profundamente dentro del pulmón. Las composiciones habitualmente se presentan en forma de polvos que muestran una actividad electrostática mínima, baja higroscopicidad y buenas propiedades de flujo. También resulta preferible que el agente terapéutico se presente en una formulación de liberación sostenida, para mantener una liberación constante del agente terapéutico durante el tiempo, manteniendo de esta manera el efecto terapéutico. Por este motivo, el agente terapéutico con frecuencia está contenido dentro de un material portador que presenta dichas propiedades de liberación.
Se han propuesto muchos portadores diferentes para la utilización en la administración pulmonar. Los carbohidratos y polisacáridos están considerados desde hace mucho tiempo como buenos materiales portadores debido a que pueden formularse fácilmente en composiciones estables y a que presentan buenas propiedades de liberación. El documento WO-A-98/43664 da a conocer la utilización de ácido hialurónico como material portador. Es conocido que el ácido hialurónico presenta buenas propiedades de liberación sostenida. Aunque la descripción se centra principalmente en las formulaciones para inyección, se menciona una formulación de aerosol para la administración por la nariz o por la membrana mucosa de los bronquios. Se muestra que la fabricación de las composiciones se realiza mediante secado por pulverización.
Aunque las composiciones pueden presentar propiedades adecuadas para la administración pulmonar, todavía existe una necesidad de formulaciones mejoradas para estimular la administración de agentes terapéuticos por vía pulmonar.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el inesperado resultado de que el procedimiento de liofilización por pulverización puede utilizarse para producir micropartículas que muestran propiedades beneficiosas para la administración pulmonar.
Según un aspecto de la invención, se pueden obtener micropartículas mediante liofilización por pulverización de una solución o dispersión que comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un agente terapéutico, en el que el polímero es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en el que el agente terapéutico se dispersa dentro de la matriz polimérica. El ácido hialurónico, o una sal inorgánica del mismo, es un polímero particularmente preferido.
Según un segundo aspecto de la invención, una composición para la administración pulmonar comprende micropartículas tal como se ha definido anteriormente, y un material portador.
Según un tercer aspecto, un dispositivo para la administración de un agente terapéutico mediante inhalación pulmonar comprende una micropartícula tal como se ha definido anteriormente.
Según un cuarto aspecto de la invención, un procedimiento para la preparación de micropartículas para la administración pulmonar comprende liofilizar por pulverización una solución o dispersión que comprende un agente terapéutico y un polímero soluble en agua formador de matriz.
La liofilización por pulverización del polímero formador de matriz y el agente terapéutico resulta en micropartículas que son más ligeras que las partículas secadas por pulverización convencionales, con buenas características de porosidad y que, por lo tanto, son más capaces de conseguir la deposición pulmonar profunda. Los polímeros de elevado peso molecular adecuados para la utilización en la invención también muestran buenas propiedades mucoadhesivas, y por lo tanto resultan particularmente adecuados para la administración pulmonar. Además, los polímeros utilizados para producir las micropartículas presentan buenas propiedades de liberación controlada y por lo tanto resultan más beneficiosos que los azúcares de bajo peso molecular convencionales para la administración por la vía pulmonar. El procedimiento de liofilización por pulverización resulta en una recuperación mejorada del producto en comparación con la cantidad recuperada utilizando métodos convencionales de secado por pulverización.
Descripción de la invención
La presente invención utiliza la tecnología de liofilización por pulverización para fabricar nuevas micropartículas particularmente adecuadas para la administración pulmonar. El procedimiento de liofilización por pulverización implica la atomización de una solución o dispersión del polímero formador de matriz y el agente terapéutico, y después el envío de las gotas resultantes hacia el interior de un gas licuado, típicamente nitrógeno líquido. Las gotas se congelan al entrar en contacto con el gas licuado y pueden secarse a continuación utilizando una etapa de liofilización para eliminar la humedad residual. Las micropartículas resultantes comprenden un agente terapéutico dispersado dentro de la matriz polimérica.
El aparato y las condiciones del procedimiento utilizados para producir las gotas iniciales resultarán evidentes para el experto en la materia. Las concentraciones de alimentación, tasas de bombeo, presiones de atomización y tipos de boquilla pueden seleccionarse basándose en las condiciones convencionales del procedimiento y después optimizarlas según la concentración y la viscosidad de la carga de alimentación.
El tamaño de las micropartículas vendrá determinado en parte por la atomización utilizada en el procedimiento de liofilización mediante pulverización. En la etapa de atomización/pulverización puede utilizarse un procedimiento de atomización convencional, por ejemplo la aplicación de presión o la utilización de dos boquillas para líquidos, o puede utilizarse un procedimiento de atomización por ultrasonidos (Maa et al., Pharmaceutical Research 16(2), 1999). Las micropartículas presentan habitualmente un diámetro medio de partícula aerodinámica comprendido entre 0,1 \mum y 40 \mum, preferentemente entre 0,1 \mum y 10 \mum, y más preferentemente entre 0,1 \mum y 5 \mum. Lo anterior puede medirse utilizando un analizador de tamaños de partícula Aerosizer (TSI Instruments), tal como apreciará el experto en la materia.
El procedimiento de secado puede llevarse a cabo utilizando un aparato convencional de liofilización. El secado se lleva a cabo habitualmente para conseguir un contenido de humedad residual de las micropartículas inferior a 10% en peso, preferentemente inferior a 5% en peso y más preferentemente inferior a 3% en peso.
El polímero formador de matriz debe ser soluble en agua, es decir hidrofílico. Los polisacáridos de elevado peso molecular son una forma de realización preferida, así como las gomas y los éteres de celulosa. El ácido hialurónico es un polímero particularmente preferido debido a que muestra buenas propiedades mucoadhesivas, es biocompatible y biodegradable y también es capaz de evitar la incorporación fagocítica. Entre otros materiales poliméricos adecuados se incluyen los hidrogeles, el ácido algínico, las pectinas, la agarosa y la polivinilpirrolidona.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "polímero formador de matriz" pretende referirse a que el polímero forma una estructura rígida estable capaz de retener moléculas que pueden dispersarse dentro de la misma. Los polímeros están constituidos típicamente por múltiples unidades monoméricas repetidas, típicamente más de tres unidades monoméricas. En el contexto de la presente invención, los polímeros de elevado peso molecular presentan un peso superior a 250 kDa, preferentemente superior a 500 kDa, más preferentemente superior a 1.000 kDa y más preferentemente superior a 1.500 kDa. Los polímeros hidrofílicos de elevado peso molecular resultan particularmente adecuados para la administración pulmonar debido a que ofrecen propiedades de liberación controlada beneficiosas, que garantizan que se pueda administrar de una manera controlada en el tiempo un agente terapéutico dispersado dentro del polímero. Esto es diferente de la utilización de azúcares convencionales de bajo peso molecular, por ejemplo monosacáridos o disacáridos, los cuales pueden disolverse rápidamente tras la administración.
El polímero debe ser fisiológicamente aceptable. Resulta preferido que el polímero sea capaz de estabilizar el agente terapéutico durante la preparación de las micropartículas y el almacenamiento. Esto resulta particularmente importante en el caso de que el agente terapéutico sea una proteína o péptido, que puede ser relativamente lábil.
La cantidad de polímero en la carga de alimentación inicial puede ser determinada por el experto en la materia, según las propiedades requeridas. Resultan preferidas las concentraciones diluidas, preferentemente entre 0,01% p/v y 20% p/v, más preferentemente entre 0,01% p/v y 1% p/v, todavía más preferentemente entre 0,1% p/v y 0,5% p/v.
Se puede utilizar cualquier agente terapéutico adecuado en la presente invención, tal como apreciará el experto en la materia. Entre los agentes terapéuticos que se pueden utilizar se incluyen, por ejemplo, proteínas, péptidos, ácidos nucleicos y moléculas orgánicas pequeñas. Resultan preferidos los compuestos antiinflamatorios, así como la insulina en su forma hexamérica o monomérica. La referencia a agentes terapéuticos pretende incluir además agentes profilácticos, incluyendo vacunas en forma de proteínas o polipéptidos, o microorganismos atenuados. Resultan preferidos los agentes farmacéuticos que resulten particularmente adecuados para la administración por la vía pulmonar. En particular, antialérgicos, broncodilatadores, analgésicos, antibióticos, antihistamínicos, antiinflamatorios, esteroides, citoquinas, agentes cardiovasculares y agentes inmunoactivos.
El experto en la materia apreciará que los agentes terapéuticos deben formularse en cantidades fisiológicamente efectivas. Es decir, al administrarse en una forma de dosificación unitaria, ésta debe contener una cantidad suficiente del agente terapéutico para conseguir la respuesta deseada. Debido a que las micropartículas de la invención están destinadas principalmente a la administración en forma de polvos secos en un dispositivo de inhalación, se apreciará que una dosis unitaria comprende una cantidad predefinida de micropartículas administradas en el paciente durante un único esfuerzo de inspiración. En una forma de realización preferida, las micropartículas se preparan como formas individuales de dosificación unitaria para la inclusión en inhaladores de polvos secos. En dicha forma de realización, una única dosis unitaria presentará entre aproximadamente 1 y 15 mg, preferentemente entre 5 y 10 mg.
La cantidad de agente terapéutico presente en cada micropartícula se determinará basándose en el nivel de actividad biológica mostrado por el agente terapéutico. En el caso de que el agente terapéutico presente una actividad elevada, puede incluirse hasta tan sólo 0,001% p/p del agente con respecto al material de polímero. Habitualmente las micropartículas comprenden proporciones superiores a 5%, 20%, 30% o incluso a 40% p/p del agente terapéutico. Las cantidades pueden controlarse simplemente regulando previamente a la etapa de pulverización la concentración del agente que se encuentra en solución con el polímero.
La composición que debe liofilizarse por pulverización también puede comprender otros componentes, por ejemplo carbohidratos u otras sustancias formadoras de cristales, a modo de estabilizantes o de excipientes. Pueden resultar deseables componentes adicionales para modificar las características de las micropartículas. Por ejemplo, puede resultar deseable añadir componentes adicionales para mejorar la rigidez de las partículas o el perfil de liberación. Pueden utilizarse surfactantes en las formulaciones de micropartículas, para mejorar el flujo de las micropartículas, para mejorar la estabilidad de la dispersión o para ayudar en la preparación de la carga de alimentación inicial. Entre los ejemplos de surfactantes adecuados se incluyen fosfolípidos de cadena larga, por ejemplo fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y polietilenglicol. Entre otros surfactantes adecuados se incluyen ésteres de sorbitán, monooleato de sorbitán y ésteres de glicerol. Con el fin de utilizar los surfactantes, puede resultar necesario utilizar un sistema de cosolvente, por ejemplo solventes orgánicos acuosos. También pueden incluirse tampones y sales. Otros excipientes adecuados resultarán evidentes para el experto en la materia.
Las micropartículas están destinadas principalmente a la administración mediante inhalación. El sistema de administración preferido es un inhalador de polvos secos (DPI), que se basa por completo en los esfuerzos de inspiración del paciente para introducir las micropartículas en forma de polvos secos dentro de los pulmones. Sin embargo, también se pueden utilizar dispositivos de inhalación alternativos. Por ejemplo, las micropartículas pueden formularse para la administración utilizando un inhalador de dosis medida (MDI), que requiere habitualmente un propelente de elevada presión de vapor para forzar las micropartículas hacia el interior del tracto respiratorio. También se contemplan los nebulizadores. Éstos requieren formulaciones de aerosol, que resultarán evidentes para el experto en la materia.
En el contexto de los inhaladores de polvos secos, las micropartículas pueden formularse en composiciones que comprenden además partículas portadoras voluminosas, que ayudan a la administración. Se conocen partículas portadoras adecuadas, y entre ellas se incluyen partículas de lactosa cristalina, de un tamaño comprendido típicamente entre 30 \mum y 300 \mum, más habitualmente entre 50 \mum y 250 \mum. Sin embargo, debido a que las micropartículas de la invención muestran propiedades aerodinámicas mejoradas, se contempla que las partículas portadoras no resulten necesarias. Esto presenta el beneficio añadido de permitir la preparación de un mayor número de micropartículas en cada forma individual de dosificación, garantizando la adopción de una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación para cualquier agente terapéutico particular.
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención.
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Ejemplo 1
Se prepararon soluciones acuosas de ácido hialurónico e insulina en una proporción de 1:1. La etapa de atomización se llevó a cabo utilizando un atomizador de aire de dos boquillas para líquidos. Se pulverizó la solución a temperatura ambiente en un recipiente metálico redondo que contenía nitrógeno líquido bajo agitación. La tasa de alimentación de líquido desde la boquilla era de 3,5 ml/minuto. Las partículas pulverizadas se congelaron instantáneamente al entrar en contacto con el nitrógeno líquido. Tras completar el procedimiento de pulverización, se transfirió el nitrógeno líquido a un liofilizador (FTS) que había sido previamente enfriado a -50ºC. Se llevó a cabo la liofilización bajo vacío de 0,1 mbar y se realizó el secado primario a una temperatura de almacenamiento de -20ºC durante 30 horas. El secado secundario se llevó a cabo a 20ºC durante 15 horas.
Se obtuvieron polvos respirables.
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Ejemplo 2
Se dispensó a temperatura ambiente una solución que comprendía hidroxipropilcelulosa al 0,2% p/v (Klucel HXF) y albúmina de suero humano (HSA) al 0,1% p/v en un baño de nitrógeno líquido utilizando una bomba IVEK modelo AAA con el volumen de gota ajustado a 5 \mul. Las esferas congeladas resultantes se transfirieron a una cámara de secado previamente enfriada a -50ºC. A continuación, se aplicó un vacío de 0,1 mbar durante 30 horas, elevando seguidamente la temperatura a 20ºC durante 15 horas adicionales.
Se obtuvieron polvos respirables.
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Ejemplo 3
Se dispensó una solución caliente que comprendía agarosa al 0,2% p/v y HSA al 0,1% p/v en un baño de nitrógeno líquido utilizando una boquilla de presión Schlick con un orificio de 0,2 mm. Las gotas congeladas resultantes se transfirieron a una cámara de secado previamente enfriada a -50ºC. A continuación, se aplicó un vacío de 0,1 mbar durante 30 horas, elevando seguidamente la temperatura a 20ºC durante 15 horas adicionales.
Se obtuvieron polvos de flujo libre respirables que se disolvían lentamente.

Claims (16)

1. Micropartículas que se pueden obtener mediante liofilización por pulverización de una solución que comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un agente terapéutico, en las que el polímero es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en las que el agente terapéutico se encuentra dispersado dentro de la matriz polimérica.
2. Micropartículas según la reivindicación 1, en las que el polímero es ácido hialurónico o una sal inorgánica del mismo.
3. Micropartículas según la reivindicación 1 ó 2, en las que las micropartículas presentan un diámetro medio de partícula aerodinámica comprendido entre 0,1 \mum y 40 \mum.
4. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el agente terapéutico es un ácido nucleico.
5. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el agente terapéutico es una proteína o un péptido.
6. Micropartículas según la reivindicación 5, en las que el agente terapéutico es la insulina.
7. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprenden además un carbohidrato.
8. Micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprenden además un surfactante.
9. Composición adecuada para la administración pulmonar, que comprende unas micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y una partícula portadora.
10. Composición según la reivindicación 9, en la que la partícula portadora presenta un diámetro comprendido entre 30 \mum y 300 \mum.
11. Composición según la reivindicación 9 ó 10, en la que la partícula portadora es la lactosa.
12. Dispositivo para la administración de un agente terapéutico mediante inhalación pulmonar, en el que el dispositivo incorpora una micropartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.
13. Utilización de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de una composición para la administración por vía pulmonar para el tratamiento de una enfermedad.
14. Procedimiento para la producción de micropartículas según la reivindicación 1 adecuadas para la administración pulmonar, que comprende liofilizar por pulverización una solución o dispersión que comprende un agente terapéutico y un polímero hidrofílico formador de matriz.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la liofilización por pulverización se lleva a cabo bajo condiciones que permiten producir micropartículas de un diámetro comprendido entre 1 \mum y 20 \mum.
16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó 15, en el que el polímero es el ácido hialurónico o una sal inorgánica del mismo.
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