ES2337804T3 - Fenil sulfamatos como inhibidores de la aromatasa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que X, Y y Z son cada uno independientemente del otro un grupo enlazador opcional seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO2, NR y SO2NR, en la que R se selecciona de entre H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo; R1 es un sistema con anillo en la que el sistema con anillo se selecciona de entre un grupo heterocíclico o un anillo aromático sustituido o insustituido; R2 se selecciona de entre cualquiera de un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO2) y halógenos; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre H y un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o un grupo arilo; los anillos A y B están independientemente opcionalmente adicionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO2) y halógenos.
Description
Fenil sulfamatos como inhibidores de la
aromatasa.
La presente invención se refiere a un
compuesto.
En particular, la presente invención se refiere
a un compuesto y a una composición farmacéutica que comprende el
compuesto. La presente invención se refiere asimismo a la
utilización del compuesto o composición en aplicaciones en
terapia.
Las pruebas sugieren que los estrógenos son los
principales mitógenos implicados en favorecer el crecimiento de
tumores en los tejidos endocrinos dependientes, tales como la mama y
el endometrio. Aunque las concentraciones de estrógeno en el plasma
son similares en las mujeres con o sin cáncer de mama, las
concentraciones de estrona y estradiol del tumor de mama son
significativamente superiores que en el tejido de mama normal o en
la sangre. Se cree que la síntesis in situ de estrógenos
realiza una importante contribución a las altas concentraciones de
estrógenos en los tumores y por consiguiente los inhibidores, en
particular inhibidores específicos, de la biosíntesis del estrógeno
presentan un valor potencial para el tratamiento de los tumores
endocrinos dependientes.
Durante las pasadas dos décadas, ha existido un
considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la serie de
reacciones de aromatasa, que convierten la androstenodiona precursor
de andrógeno en estrona. Sin embargo, existen ahora pruebas de que
la serie de reacciones de la estrona sulfatasa
(E1-STS), es decir la hidrólisis de sulfato de
estrona a estrona (E1S a E1) y aromatasa (es decir la conversión de
androstenodiona en estrona) explican la producción de estrógenos en
los tumores de mama.
Las figuras 1 y 2 son diagramas esquemáticos que
representan algunas de las enzimas implicadas en la síntesis in
situ de estrona a partir de sulfato de estrona, estradiol o
androstenodiona.
En la figura 2, que representa esquemáticamente
el origen de esteroides estrógenos en mujeres posmenopáusicas,
"ER" indica receptor de estrógeno,
"DHEA-S" indica sulfato de
deshidroepiandrotesrona, "Adiol" indica androstenodiol,
"E1-STS" indica estrona sulfatasa,
"DHEA-STS" indica
DHEA-sulfatasa, "Adiol-STS"
indica adiol sulfatasa y "17B-HSD" indica
estradiol 17B-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Como puede apreciarse, las dos enzimas
principales que están implicadas en la síntesis periférica de
estrógenos son la enzima aromatasa y la enzima estrona
sulfatasa.
En breve, la enzima aromatasa convierte la
androstenodiona, que es segregada en grandes cantidades por la
corteza suprarrenal, a estrona. Artículos recientes han sugerido que
algunas flavonas podrían inhibir la actividad de la aromatasa.
Muchas de las estronas así formadas, sin
embargo, se convierten en sulfato de estrona (E1S) y existe ahora
un considerable cuerpo de pruebas que demuestra que E1S en el plasma
y en el tejido actúa como depósito para la formación de estrona por
la acción de la estrona sulfatasa.
A este respecto, se cree en la actualidad que la
serie de reacciones de la estrona sulfatasa
(E1-STS), es decir la hidrólisis de sulfato de
estrona a estrona (E1S a E1) es una fuente principal de estrógeno en
tumores de mama. Esta teoría está apoyada por una modesta reducción
de la concentración de estrógeno en el plasma en las mujeres
posmenopáusicas con cáncer de mama tratado mediante inhibidores de
la aromatasa, tales como la aminoglutetimida y la
4-hidroxiandrostenodiona y también por el hecho de
que la concentración de E1S en el plasma en estos pacientes
tratados con inhibidor de esta aromatasa permanece relativamente
alta. La larga vida media de E1S en la sangre
(10-12 h) comparada con los estrógenos no conjugados
(20 min) y altos niveles de actividad del esteroide sulfatasa en el
hígado y, tejidos de mama normales y malignos, también respaldan
esta teoría.
Por lo tanto, la formación de estrógenos en los
tejidos malignos de mama y de endometrio mediante la serie de
reacciones de sulfatasa proporciona una contribución mayor a la alta
concentración de estrógenos que están presentes en estos tumores.
Sin embargo, la inhibición de la serie de reacciones tanto de
aromatasa como de sulfatasa podría ofrecer considerable utilidad
terapéutica.
El documento PCT/GB92/01587 da a conocer nuevos
inhibidores de esteroide sulfatasa y composiciones farmacéuticas
que los contienen para su utilización en el tratamiento de tumores
dependientes de estrona, especialmente cáncer de mama. Estos
inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato, tal
como el N,N-dimetil
estrona-3-sulfamato y,
preferentemente, estrona-3-sulfamato
(de otra manera conocido como "EMATE"). EMATE presenta la
estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Es sabido que EMATE es un potente inhibidor de
E1-STS y presenta más del 99% de inhibición de la
actividad de E1-STS en células
MCF-7 intactas a 0,1 nM. EMATE también inhibe la
enzima E1-STS en función del tiempo (y de la
concentración) indicando que actúa como un inactivador activo
dirigido al sitio. Aunque EMATE fue diseñado originalmente para la
inhibición de E1-STS, también inhibe la
deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHEA-STS), que
es una enzima que se cree que tiene una función capital en la
regulación de la biosíntesis del esteroide estrógeno
androstenodiol. Además, existen en la actualidad pruebas que
sugieren que el androstenodiol puede ser de importancia aún mayor
como activador del crecimiento del tumor de mama. EMATE es también
activo in vivo ya que casi la inhibición completa de las
actividades de E1-STS (99%) y
DHEA-STS (99%) de hígado de rata se obtuvo como
resultado cuando se administra por vía oral o subcutánea. Además,
EMATE se ha demostrado que tiene una memoria que potencia el efecto
en ratas. Los estudios en ratones han sugerido una relación entre
la actividad de DHEA-STS y la regulación de parte de
la respuesta inmunitaria. Se cree que esto puede suceder solamente
en seres humanos. El átomo de O actúa como de puente del grupo
sulfamato en EMATE es importante para la actividad inhibidora. Por
lo tanto, cuando el átomo en 3-O se sustituye por
otros heteroátomos como en el
estrona-3-N-sulfamato
y
estrona-3-S-sulfamato,
estos análogos son inactivadores débiles independientes del
tiempo.
Además de la estrona, el otro esteroide
principal con propiedades estrógenos que es producido por las
mujeres posmenopáusicas es el androstenodiol (véase la figura
2).
El androstenodiol, aunque andrógeno, puede
unirse al receptor de andrógenos (ER) y puede estimular el
crecimiento de células de cáncer de mama positivas a ER y el
crecimiento de tumores de mama provocados por el carcinógeno en la
rata. De manera importante, en las mujeres posmenopáusicas el 90% de
androstenodiol producido se origina a partir de la sulfato de
andrógeno-deshidroepiandrosterona
(DHEA-S) que es segregada en grandes cantidades por
la corteza suprarrenal. DHEA-S se convierte en DHEA
mediante la DHEA sulfatasa, que puede ser la misma que, o diferente
de, la enzima, estrona sulfatasa, que es responsable hidrólisis de
E1 S.
Durante los últimos 10 a 15 años se ha
investigado considerablemente para desarrollar inhibidores potentes
de aromatasa, alguno de los cuales están comercializados
actualmente. Sin embargo, en los tres informes recientes de la
mujer posmenopáusica con cáncer de mama que recibieron terapia de
inhibidor de aromatasa, las concentraciones de E1S en el plasma
permanecieron entre 400 y 1.000 pg/ml.
En resumen por consiguiente la síntesis in
situ de estrógeno se cree que realiza una importante
contribución a los altos niveles de estrógenos en los tumores y por
consiguiente los inhibidores específicos de la biosíntesis de
estrógenos son de valor potencial para el tratamiento de los tumores
endocrinos dependientes.
Además aun cuando la formación de estrógeno en
la mama maligna y los tejidos del endometrio mediante la serie de
reacciones de la sulfatasa realiza una contribución principal para
la elevada concentración de estrógenos, existen todavía otras
series de reacciones enzimáticas que contribuyen a la síntesis in
vivo de estrógeno.
La solicitud preliminar WO 03/045925 da a
conocer compuestos que pueden actuar como inhibidores tanto de la
aromatasa como de la sulfatasa. Muchas de las composiciones de la
descripción resultan inhibidores sumamente potentes de ambas de
estas enzimas. Sin embargo, existen deseos de proporcionar
compuestos alternativos o compuestos mejorados.
La presente invención trata de proporcionar
nuevos compuestos adecuados para la inhibición de la actividad de
la esteroide sulfatasa y la actividad de la aromatasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se basa en la conclusión
sorprendente de que determinados compuestos policíclicos podrían
utilizarse como inhibidores de la esteroide sulfatasa eficaces y/o
inhibidores de la aromatasa y/o como agentes que pueden influir en
el ciclado celular y/o como agentes que pueden influir en la
apoptosis.
\newpage
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre los grupos de
hidrocarbilo, los grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre H e hidrocarbilo; y el anillo A y el B están opcionalmente más sustituidos independientemente.
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre H e hidrocarbilo; y el anillo A y el B están opcionalmente más sustituidos independientemente.
La expresión "grupo hidrocarbilo" tal como
se utiliza significa un grupo que comprende por lo menos C y H y
opcionalmente puede comprender uno o más de otros sustituyentes
adecuados. Los ejemplos de dichos sustituyentes pueden incluir
halo, alcoxi, nitro, un grupo alquilo, un grupo cíclico, etc. Además
de la posibilidad de los sustituyentes que están en un grupo
cíclico, una combinación de los sustituyentes puede formar un grupo
cíclico. Si el grupo hidrocarbilo comprende más de un C entonces
los carbonos no necesitan necesariamente estar unidos entre sí. Por
ejemplo, por lo menos dos de los tres carbonos pueden estar unidos
mediante un elemento o grupo adecuado. Por lo tanto, el grupo
hidrocarbilo puede contener heteroátomos. Los heteroátomos adecuados
resultarán evidentes para los expertos en la materia que incluyen,
por ejemplo, azufre, nitrógeno y oxígeno. Un ejemplo no limitativo
del grupo hidrocarbilo es un grupo acilo.
El término grupo "oxihidrocarbilo" tal como
se utiliza en la presente memoria hace referencia a un grupo que
comprende por lo menos C, H y O y puede comprender opcionalmente uno
u otros sustituyentes adecuados más. Los ejemplos de dichos
sustituyentes pueden incluir halo-, alcoxi-, nitro-, un grupo
alquilo, un grupo cíclico, etc. Además de la posibilidad de los
sustituyentes que son un grupo cíclico, una combinación de
sustituyentes puede formar un grupo cíclico. Si el grupo
oxihidrocarbilo comprende más de un C entonces estos carbonos no
necesitan necesariamente estar unidos entre sí. Por ejemplo, por lo
menos dos de los carbonos pueden estar unidos mediante un elemento
o grupo adecuado. De este modo, el grupo oxihidrocarbilo puede
contener heteroátomos. Los heteroátomos adecuados resultarán
evidentes para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo,
azufre y nitrógeno.
Según un aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento que comprende
- (a)
- realizar un ensayo de esteroide sulfatasa (STS) y/o un ensayo de aromatasa con uno o más compuestos experimentales definidos en la presente memoria;
- (b)
- determinar si uno o más de dichos compuestos experimentales que pueden modular la actividad de la STS y/o la actividad de la aromatasa y/o la ciclación celular y/o el crecimiento celular y/o la apoptosis; y
- (c)
- seleccionar uno o más de dichos compuestos experimentales que pueden modular la actividad de la STS y/o la actividad de la aromatasa y/o la ciclación celular y/o el crecimiento celular y/o la apoptosis.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento que comprende (a) realizar un ensayo
de esteroide sulfatasa (STS) y/o un ensayo de aromatasa con uno o
más compuestos experimentales definidos en la presente memoria; (b)
determinar si uno o más de dichos compuestos experimentales que
pueden modular la actividad de la STS y/o la actividad de la
aromatasa y/o la ciclación celular y/o el crecimiento celular y/o
la apoptosis; y (c) seleccionar uno o más de dichos compuestos
experimentales que pueden modular la actividad de la STS y/o la
actividad de la aromatasa y/o la ciclación celular y/o el
crecimiento celular y/o la apoptosis.
En cualquiera de los procedimientos de la
presente invención, pueden estar presentes una o más etapas
adicionales. Por ejemplo, el procedimiento puede incluir también la
etapa de modificar el compuesto experimental identificado (tal como
por técnicas químicas y/o enzimáticas) y la etapa adicional opcional
de experimentar este compuesto modificado para los efectos de
inhibición de la STS (que puede ser ver si el efecto es mayor o
diferente) y/o los efectos de inhibición de la aromatasa (que
pueden ser ver si el efecto es mayor o diferente). A título de
ejemplo adicional, el procedimiento puede incluir también la etapa
de determinar la estructura (tal como mediante la utilización de
técnicas cristalográficas) del compuesto experimental identificado y
a continuación realizar estudios de modelado por ordenador, tales
como aumentar más su acción inhibidora de la STS y/o de la
aromatasa. De este modo, la presente invención también comprende un
ordenador con una serie de datos (tales como las coordenadas
cristalográficas) para dicho compuesto experimental identificado. La
presente invención también comprende este compuesto experimental
identificado cuando está presente en una pantalla de ordenador para
el análisis del mismo, tales como los estudios de fijación de
enzimas y/o proteínas.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto identificado por el procedimiento de la
presente invención.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto según la presente invención para su
utilización en medicina.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto
según la presente invención mezclado opcionalmente con un portador,
diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona la utilización de un compuesto según la presente
invención en la preparación de un medicamento para su utilización en
la terapia de una afección o enfermedad asociada a la STS y/o
aromatasa y/o ciclación celular y/o apoptosis y/o crecimiento
celular.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona la utilización de un compuesto según la presente
invención en la preparación de un medicamento para su utilización en
la terapia de una afección o enfermedad asociada a concentraciones
desfavorables de la STS y/o concentraciones desfavorables de
aromatasa y/o ciclación celular y/o apoptosis y/o crecimiento
celular.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona la utilización de un compuesto según la presente
invención en la preparación de un medicamento para inhibir la
actividad de la STS y/o inhibir la actividad de la aromatasa.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona la utilización de un compuesto según la presente
invención en la preparación de un medicamento para inhibir la
actividad de la STS e inhibir la actividad de la aromatasa.
La presente invención comprende también los
nuevos compuestos de la presente invención (tales como los
presentados en la presente memoria), así como procedimientos para
preparar los mismos (tales como los procedimientos presentados en
la presente memoria) así como nuevos compuestos intermedios (tales
como los presentados en la presente memoria) para su utilización en
estos procedimientos.
Los compuestos de la presente invención pueden
comprender otros sustituyentes. Estos otros sustituyentes pueden
por ejemplo, aumentar más la actividad de los compuestos de la
presente invención y/o aumentar la estabilidad (ex vivo y/o
in vivo).
Para facilitar la referencia, estos y otros
aspectos de la presente invención se exponen a continuación en los
encabezamientos del apartado apropiado. Sin embargo, lo dado a
conocer en cada sección no está limitado necesariamente a cada
apartado específico.
Una ventaja clave de la presente invención
consiste en que los compuestos de la presente invención pueden
actuar como inhibidores de la STS.
Una ventaja clave de la presente invención
consiste en que los compuestos de la presente invención pueden
actuar como inhibidores de la aromatasa.
Una ventaja clave de la presente invención
consiste en que los compuestos de la presente invención pueden
actuar como inhibidores de la STS e inhibidores de la aromatasa.
Otra ventaja clave de los compuestos de la
presente invención es que pueden ser potentes in vivo.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden ser compuestos no estrogénicos. La expresión "no
estrogénico" hace referencia a que no presentan ninguna o
sustancialmente ninguna actividad estrogénica. La expresión "no
estrogénico" hace referencia a que no presentan ninguna o
sustancialmente ninguna actividad estrogénica generalizada, tal
como se determina por el protocolo 4.
Otra ventaja consiste en que alguno de los
compuestos quizás no pueda metabolizarse a compuestos que presentan
o producen actividad hormonal.
Algunos de los compuestos de la presente
invención presentan también ventajas porque pueden ser oralmente
activos.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento
del cáncer, tal como el cáncer de mama, así como o en la alternativa
de enfermedades no malignas, tal como la prevención y/o el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como las
enfermedades asociadas a alguna o más de las siguientes:
autoinmunidad, incluyendo por ejemplo, artritis reumatoide, diabetes
de tipo I y II, lupus eritematoso generalizado, esclerosis
múltiple, miastenia gravis, tiroiditis, vasculitis, colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, trastornos de la piel, por ejemplo,
acné, psoriasis y dermatitis de contacto; enfermedad del injerto
contra el hospedador; eccema; asma y rechazo de órganos tras el
trasplante. Los compuestos de la presente invención son
particularmente útiles cuando puede ser necesario administrar
productos farmacéuticos en la temprana edad.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Por lo tanto, se cree también que algunos de los
compuestos de la presente invención tienen usos terapéuticos a
parte de los del tratamiento de los cánceres
endocrino-dependientes, tales como tratamiento de
las enfermedades autoinmunitarias.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser también útiles como inductores de apoptosis.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser también útiles como inhibidores del crecimiento celular.
Un grupo hidrocarbilo típico es un grupo de
hidrocarburo. El término "hidrocarburo" hace referencia a
cualquiera de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo
alquinilo, los cuales pueden ser un grupo lineal, ramificado o
cíclico o un arilo. El término hidrocarburo comprende también estos
grupos pero en los que ellos han sido sustituidos opcionalmente. Si
el hidrocarburo es una estructura ramificada con
sustituyente(s) en el mismo, entonces la sustitución puede
ser en el eje central hidrocarbonado o en la ramificación;
alternativamente las sustituciones pueden ser en el eje central
hidrocarbonado o en la ramificación.
El hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede ser
de cadena lineal o ramificada y/o puede estar saturado o
insaturado.
En un aspecto preferido el
hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede seleccionarse de entre
grupos de hidrocarburo lineales o ramificados que contienen por lo
menos un heteroátomo en el grupo.
En un aspecto preferido el
hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede ser un grupo hidrocarbilo
que comprende por lo menos dos carbonos o en el que el número total
de carbonos y heteroátomos es por lo menos dos.
En un aspecto preferido el
hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede seleccionarse de entre
grupos hidrocarbilo que contienen por lo menos un heteroátomo en el
grupo. Preferentemente el heteroátomo se selecciona de entre
azufre, nitrógeno y oxígeno.
En un aspecto preferido el
hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede seleccionarse de entre
grupos hidrocarburo lineales o ramificados que contienen por lo
menos un heteroátomo en el grupo. Preferentemente el heteroátomo se
selecciona de entre azufre, nitrógeno y oxígeno.
En un aspecto preferido el
hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede seleccionarse de entre
grupos alquilo lineales o ramificados, preferentemente alquilo
C_{1-10}, más preferentemente alquilo
C_{1-5} que contienen por lo menos un heteroátomo
en el grupo. Preferentemente el heteroátomo se selecciona de entre
azufre, nitrógeno y oxígeno.
En un aspecto preferido el
hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede seleccionarse de entre
grupos alquilo de cadena lineal, preferentemente alquilo
C_{1-10}, más preferentemente alquilo
C_{1-5} que contiene por lo menos un heteroátomo
en el grupo. Preferentemente el heteroátomo se selecciona de entre
azufre, nitrógeno y oxígeno.
El hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede
seleccionarse de entre
- \bullet
- hidrocarbilo C_{1}-C_{10}
- \bullet
- hidrocarbilo C_{1}-C_{5}
- \bullet
- hidrocarbilo C_{1}-C_{3}
- \bullet
- grupos hidrocarbonados
- \bullet
- hidrocarburo C_{1}-C_{10}
- \bullet
- hidrocarburo C_{1}-C_{5}
- \bullet
- hidrocarburo C_{1}-C_{3}
- \bullet
- grupos alquilo
- \bullet
- alquilo C_{1}-C_{10}
- \bullet
- alquilo C_{1}-C_{5}
- \bullet
- alquilo C_{1}-C_{3}
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El hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo puede ser
de cadena lineal o ramificada y/o puede estar saturado o
insaturado.
El hidrocarbilo/hidrocarburo/alquilo pueden ser
grupos de hidrocarbilo lineales o ramificados que contienen por lo
menos un heteroátomo en el grupo.
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En una forma de realización de la presente
invención el grupo oxihidrocarbilo es un grupo
oxihidrocarbonado.
En la presente memoria el término
"oxihidrocarburo" significa cualquiera de un grupo alcoxi,
oxialquinilo, un grupo oxialquinilo, cuyos grupos pueden ser
lineales, ramificados o cíclicos o un grupo oxiarilo. El término
oxihidrocarburo incluye estos grupos pero en los que han sido
opcionalmente sustituidos. Si el oxihidrocarburo es una estructura
ramificada con sustituyente(s) en el mismo, entonces la
sustitución puede ser en el eje central hidrocarbonado o en la
ramificación; alternativamente los sustituyentes pueden ser en el
eje central de hidrocarburo y en la ramificación.
Cada una de las enseñanzas anteriores, en
relación con los grupos hidrocarbilo se aplica igualmente a los
grupos oxihidrocarburo análogos, es decir el grupo oxihidrocarburo
correspondiente que comprende un oxígeno además del
hidrocarbilo.
Por lo general, el grupo oxihidrocarbilo
presenta la fórmula C_{1-6}O (tal como
C_{1-3}O).
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En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula II
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula III
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula IIIa
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula IV
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula V
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula VI
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula VIa
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
\newpage
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula VII
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula VIIa
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula VIII
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
En un aspecto preferido el compuesto presenta la
Fórmula VIIIa
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillos A y B
independientemente están opcionalmente más
sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Uno o más de los grupos enlazadores opcionales
X, Y y Z puede(n) estar presente(s). En un aspecto no
está presente ninguno de los grupos X, Y y Z.
En un aspecto preferido por lo menos uno de los
grupos enlazadores opcionales está presente.
En un aspecto preferido por lo menos dos de los
grupos enlazadores opcionales están presentes.
En un aspecto preferido cada X, Y y Z están
presentes.
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Como se expuso en la presente memoria el
enlazador X es un grupo opcional. En un aspecto X no está presente.
En otro aspecto X no está presente. Un experto en la materia podrá
apreciar que cuando X no está presente los anillos A y B están
unidos mediante un enlace. Así cuando X no está presente la presente
invención proporciona un compuesto de Fórmula Ia
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre los grupos
hidrocarbilo, los grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; y los anillo A y B
están independientemente opcionalmente más sustituidos. El aspecto
en el que X no está presente es aplicable a cada uno de los
aspectos preferidos descritos en la presente memoria por ejemplo el
aspecto mostrado en las Fórmulas preferidas II a
VIII.
Preferentemente X se selecciona de entre
hidrocarbilo, oxihidrocarbilo, COO, CO, S, O, SO, SO_{2}, NR, y
SO_{2}NR, en los que R se selecciona de entre H y grupos
hidrocarbilo.
Cuando X es un grupo hidrocarbilo o en la opción
en que X puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el grupo
hidrocarbilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.
Cuando X es un grupo hidrocarbilo o en la opción
en que X puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el grupo
hidrocarbilo es un grupo alquilo de cadena lineal.
Cuando X es un grupo oxihidrocarbilo o en la
opción en que X puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el
grupo hidrocarbilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.
Cuando X es un grupo oxihidrocarbilo o en la
opción en que X puede ser un grupo oxihidrocarbilo, preferentemente
el grupo oxihidrocarbilo es -O-alquil-, en el que
alquil es un grupo alquilo de cadena lineal.
En un aspecto preferido X se selecciona de entre
los grupos seleccionados de entre (CH_{2})_{n}, CH=CH
(preferentemente configuración trans),
O(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}O,
S(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}S,
CO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CO,
CONH(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}
CONH, COO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}N-alquilC_{1-6}(CH_{2})_{n}, (tal como SO_{2}NMe(CH_{2})_{n}), (CH_{2})_{n}SO_{2}N-alquilC_{1-6} (tal como (CH_{2})_{n}SO_{2}NMe); SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero del 0 al 6. Preferentemente n es independientemente un número entero del 1 al 6, más preferentemente del 1 al 3, tal como 1, 2, ó 3.
CONH, COO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}N-alquilC_{1-6}(CH_{2})_{n}, (tal como SO_{2}NMe(CH_{2})_{n}), (CH_{2})_{n}SO_{2}N-alquilC_{1-6} (tal como (CH_{2})_{n}SO_{2}NMe); SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero del 0 al 6. Preferentemente n es independientemente un número entero del 1 al 6, más preferentemente del 1 al 3, tal como 1, 2, ó 3.
En un aspecto preferido X se selecciona de entre
los grupos seleccionados de entre (CH_{2})_{n},
O(CH_{2})_{n,} (CH_{2})_{n}O,
S(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}S,
CO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CO,
CONH(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CONH,
COO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO,
SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}
SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}NH(CH_{2})_{n}, y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero del 0 al 6. Preferentemente n es independientemente un número entero del 1 al 6, más preferentemente del 1 al 3, tal como 1, 2, ó 3.
SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}NH(CH_{2})_{n}, y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero del 0 al 6. Preferentemente n es independientemente un número entero del 1 al 6, más preferentemente del 1 al 3, tal como 1, 2, ó 3.
En un aspecto preferido X se selecciona de entre
los grupos seleccionados de entre SO_{2}NH, SO_{2}NMe, CONH,
OCH_{2}, SCH_{2} y CH=CH (preferentemente en configuración
trans).
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En un aspecto preferido Y se selecciona de entre
hidrocarbilo, oxihidrocarbilo, COO, CO, S, O, SO, SO_{2}, NR y
SO_{2}NR, en las que R se selecciona de entre H y grupos
hidrocarbilo.
En un aspecto preferido Y se selecciona de entre
hidrocarbilo, CO y SO_{2}.
Cuando Y es un grupo hidrocarbilo o en la opción
en que Y puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el grupo
hidrocarbilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.
Cuando Y es un grupo hidrocarbilo o en la opción
en que Y puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el grupo
hidrocarbilo es un grupo alquilo de cadena lineal.
En un aspecto preferido Y se selecciona de entre
los grupos seleccionados de entre (CH_{2})_{m},
CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CO,
SO_{2}(CH_{2})_{m}, y en las que m es
independientemente un número entero del 0 al 6. Preferentemente m
es independientemente un número entero del 1 al 6, más
preferentemente del 1 al 3, tal como 1, 2, ó 3.
En un aspecto muy preferido Y es
(CH_{2})_{m}, en la que m es un número entero del 0 al 6,
preferentemente un número entero del 1 al 6, más preferentemente
del 1 al 3, tal como 1, 2, ó 3. En un aspecto muy preferido Y es
-CH_{2}-.
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En un aspecto preferido Z se selecciona de entre
hidrocarbilo, oxihidrocarbilo, COO, CO, S, O, SO, SO_{2}, NR y
SO_{2}NR, en las que R se selecciona de entre H y grupos
hidrocarbilo.
En un aspecto preferido Z es un grupo
hidrocarbilo.
Cuando Z es un grupo hidrocarbilo o en la opción
en que Z puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el grupo
hidrocarbilo es un grupo cicloalquilo. Preferentemente el grupo
cicloalquilo es un cicloalquilo C_{3-10},
preferentemente un cicloalquilo C_{3-6}, más
preferentemente un cicloalquilo C_{3-4}.
Cuando Z es un grupo hidrocarbilo o en la opción
en que Z puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el grupo
hidrocarbilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.
Cuando Z es un grupo hidrocarbilo o en la opción
en que Z puede ser un grupo hidrocarbilo, preferentemente el grupo
hidrocarbilo es un grupo alquilo ramificado.
En un aspecto preferido Z es C_{p}H_{2p}, en
la que p es un número entero del 1 al 6. Preferentemente p es
independientemente un número entero del 1 al 3, tal como 1, 2, ó
3.
En un aspecto preferido Z es un grupo alquilo
ramificado de fórmula C_{p}H_{2p} y que comprende por lo menos
un resto -C(CH_{3})_{2}-, en la que p es un número
entero del 1 al 6, preferentemente del 1 al 3, tal como 1, 2, ó
3.
En un aspecto preferido Z es un grupo
-C(CH_{3})_{2}-.
En un aspecto preferido Z se selecciona de entre
-C(CH_{3})_{2}-, -C(O)O-,
El sistema con anillo de R_{1} no necesita ser
una estructura cíclica. A este respecto, el sistema con anillo
puede ser una estructura lineal que puede tener capacidad para
ajustarse a una estructura anular cuando es in vivo. Sin
embargo en aspectos preferidos R_{1} es una estructura
cíclica.
R_{1} puede ser un grupo heterocíclico, (un
heterociclo), o un grupo no heterocíclico. Los heteroátomos
adecuados de un grupo heterocíclico incluyen N, S y O.
Cuando hay heteroátomos presentes en un sistema
con anillo para proporcionar un grupo heterocíclico, los
heteroátomos pueden estar presentes en cualquier cantidad. En un
aspecto preferido R_{1} es un sistema con anillo que comprende
carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S y
O.
R_{1} quizá es una estructura con anillo
saturado o una estructura con anillo insaturado (tal como un grupo
arilo).
Preferentemente, R_{1} es un anillo de
arilo.
En un aspecto de la invención R_{1} se
selecciona de entre anillos aromáticos sustituidos o
insustituidos.
En un aspecto R_{1} puede ser un grupo
policíclico, que no necesita ser un policiclo condensado. El término
"policíclico" comprende estructuras con anillo condensado y no
condensado incluyendo combinaciones de las mismas. Si el sistema
con anillo de R_{1} es policíclico alguno o todos los componentes
del anillo del sistema con anillo pueden fusionarse o reunirse
mediante uno o más grupos espaciadores adecuados.
El tamaño del anillo de R_{1} puede ser
seleccionado por un experto en la materia para conseguir compuestos
con actividad deseada. Por lo general R_{1} es un sistema con
anillo que comprende de 3 a 10 eslabones, tales como los sistemas
con anillo que comprenden de 5, 6 ó 7 eslabones.
Los sistemas con anillo heterocíclico para su
utilización en la presente invención incluyen imidazol, tetrazol,
pirazol, triazol, tales como
1H-1,2,3-triazol,
1H-1,2,4-triazol,
4H-1,2,4-triazol; opcionalmente el
grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido que
contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno de entre N, O y
S, arilo opcionalmente sustituido (aromático monocíclico o
policíclico), piridazina, pirimidina, triazina tales como
1,3,5-triazina, y un grupo heterocíclico condensado
bicíclico opcionalmente sustituido que consta del grupo
heterocíclico anterior condensado con benceno.
En un aspecto muy preferido R_{1} se
selecciona de entre triazol, en particular
1H-1,2,3-triazol,
1H-1,2,4-triazol,
4H-1,2,3-triazol.
En un aspecto muy preferido R_{1} es el
1H-1,2,4-triazol.
En un aspecto muy preferido R_{1} es
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\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} puede estar sustituido por uno o más
sustituyentes. Los sustituyentes típicos incluyen los grupos
hidrocarbilo, oxihidrocarbilo, halo y ciano (-C\equivN). R_{1}
puede también estar sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de entre grupos fosfonato, grupos tiofosfonato, grupos
sulfonato y grupos sulfonamida.
En un aspecto preferido R_{1} está
insustituido
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En un aspecto muy preferido Y es -CH_{2}- y
R_{1} es
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De esta manera en este aspecto
-Y-R_{1} juntos forman el grupo
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\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto preferido R_{2} se selecciona de
entre grupos hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN),
nitro (-NO_{2}) y halógenos, en el que el grupo hidrocarbilo es un
grupo alquilo lineal o ramificado.
Cuando R_{2} es un grupo hidrocarbilo o en la
opción en que R_{2} pueda ser un grupo hidrocarbilo,
preferentemente el grupo hidrocarbilo es un grupo alquilo de cadena
lineal.
Cuando R_{2} es un grupo hidrocarbilo o en la
opción en que R_{2} pueda ser un grupo hidrocarbilo,
preferentemente el grupo hidrocarbilo es
(CH_{2})_{q}CH_{3}, en el que q es un número entero del
0 al 6. Preferentemente q es un número entero del 0 al 3, tal como
0, 1, 2 ó 3.
En un aspecto preferido R_{2} se selecciona de
entre grupos oxihidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN),
nitro (-NO_{2}) y halógenos, en el que el grupo oxihidrocarbilo es
-O-alquil-, en el que alquil es un grupo alquilo
lineal o ramificado.
Cuando R_{2} es un grupo oxihidrocarbilo o en
la opción en que R_{2} pueda ser un grupo oxihidrocarbilo,
preferentemente el grupo oxihidrocarbilo es
-O-alquil-, en el que alquil es un grupo alquilo de
cadena lineal.
Cuando R_{2} es un grupo oxihidrocarbilo o en
la opción en que R_{2} pueda ser un grupo oxihidrocarbilo,
preferentemente el grupo oxihidrocarbilo es
-O(CH_{2})_{r}CH_{3}, en el que r es un número
entero del 0 al 6. Preferentemente r es un número entero del 0 al
3, tal como 0, 1, 2 ó 3.
En un aspecto muy preferido R_{2} se
selecciona de entre -CH_{3}, -OCH_{3}, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos. El halógeno puede seleccionarse de entre
F, Cl, Br y I.
En un aspecto muy preferido R_{2} se
selecciona de entre -CH_{3} y -CN.
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En un aspecto muy preferido Z se selecciona de
entre -C(CH_{3})_{2}-, -C(O)O-,
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o puede faltar y R_{2} se
selecciona de entre -CH_{3} y
-CN.
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Por lo tanto en este aspecto
-Z-R_{2} conjuntamente puede seleccionarse de
entre -C(CH_{3})_{2}-CN,
-C(O)O-CN, CN,
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En un aspecto preferido R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, acilo y arilo, o combinaciones de los mismos, o
conjuntamente representan alquileno, en el que el o cada alquilo o
cicloalquilo o alquenilo u opcionalmente contienen uno o más
heteroátomos o grupos.
En un aspecto preferido por lo menos uno de
entre R_{3} y R_{4} es H.
En un aspecto preferido R_{3} es H y R_{4}
es H.
\newpage
Como se indica en la presente memoria los
compuestos de la presente invención pueden comprender otros
sustituyentes. Estos otros sustituyentes pueden, por ejemplo,
aumentar más la actividad de los compuestos de la presente
invención y/o aumentar la estabilidad (ex vivo y/o in
vivo). Por ejemplo el anillo denominado A y B en la fórmula
general puede comprender otros sustituyentes. Sin embargo en un
aspecto preferido los anillos A y B no están independientemente más
sustituidos.
En un aspecto ni el anillo A ni el Anillo B está
más sustituido.
En un aspecto el anillo A está más
sustituido.
En un aspecto el anillo B está más
sustituido.
En un aspecto preferido el anillo A está más
sustituido y el Anillo B no está más sustituido.
Si el anillo A y/o el anillo B está más
sustituido, la sustitución adicional puede ser mediante los grupos
seleccionados de entre
- \bullet
- grupos hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y halógenos.
- \bullet
- Grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi C_{1-6}, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y halógenos.
- \bullet
- -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3}, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Si el anillo A está más sustituido, la
sustitución adicional es preferentemente un halógeno, y en
particular, Cl, Br y/o F.
Si el anillo A está más sustituido,
preferentemente el anillo A es la sustitución mediante sólo un
sustituyente más, esto es preferentemente un halógeno, y en
particular, Cl, Br y/o F.
Si el anillo A está más sustituido,
preferentemente la sustitución adicional es en una posición en el
anillo orto del grupo sulfamato.
Por lo tanto en un aspecto preferido de la
invención, se proporciona un compuesto de Fórmula Ib
en la que X, Y y Z son cada uno
independientemente del otro un grupo enlazador opcional; R_{1} es
un sistema con anillo; R_{2} se selecciona de entre grupos
hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos; R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H e hidrocarbilo; en la que R_{5} se
selecciona de entre grupos hidrocarbilo, grupos oxihidrocarbilo,
ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y halógenos, y los anillos A y B
independientemente no están más
sustituidos.
Preferentemente R_{5} se selecciona de entre
grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi
C_{1-6}, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos. Más preferentemente R_{5} se selecciona de entre
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3}, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos. Más preferentemente R_{5} se selecciona
de entre Cl, Br y F.
De este modo, en un aspecto preferido de la
presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula Ic
en la que R_{5} es como se
describe en la presente
memoria.
En un aspecto preferido el compuesto de la
presente invención puede seleccionarse de entre compuestos de una
de las fórmulas siguientes. En las fórmulas siguientes cada anillo
puede estar sustituido o insustituido o puede contener uno o más
enlaces adicionales en el anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto preferido el compuesto de la
presente invención puede seleccionarse de entre compuestos de
fórmula
en la que X se selecciona de entre
los grupos seleccionados de entre (CH_{2})_{n}, CH=CH
(preferentemente en configuración trans),
O(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}O,
S(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}S,
CO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CO,
CONH(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CONH,
COO
(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}Nalquil C_{1-6}(CH_{2})_{n}, (tal como SO_{2}NMe
(CH_{2})_{n}), (CH_{2})_{n}SO_{2}Nalquil C_{1-6} (tal como (CH_{2})_{n}SO_{2}NMe); SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero del 0 al 6,
(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}Nalquil C_{1-6}(CH_{2})_{n}, (tal como SO_{2}NMe
(CH_{2})_{n}), (CH_{2})_{n}SO_{2}Nalquil C_{1-6} (tal como (CH_{2})_{n}SO_{2}NMe); SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero del 0 al 6,
en la que Y se selecciona de entre los grupos
seleccionados de entre (CH_{2})_{m},
CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CO,
SO_{2}(CH_{2})_{m} y en las que m es
independientemente un número entero del 0 al 6;
en la que Z se selecciona de entre
C_{p}H_{2p}, C(O)O y grupos cicloalquilo
C_{3-6} en la que p es un número entero del 1 al
6;
en la que R_{2} se selecciona de entre
-CH_{3}, -OCH_{3}, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos.
En un aspecto preferido el compuesto de la
presente invención puede seleccionarse de entre compuestos de
fórmula
en la que X se selecciona de entre
los grupos seleccionados de entre (CH_{2})_{n},
O(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}O,
S(CH_{2})_{n},
(CH_{2})_{n}S, CO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CO, CONH(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CONH, COO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH;
(CH_{2})_{n}S, CO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CO, CONH(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CONH, COO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH;
en la que n es independientemente un número
entero del 0 al 6,
en la que Y se selecciona de entre los grupos
seleccionados de entre (CH_{2})_{m},
CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CO,
SO_{2}(CH_{2})_{m} y en la que m es
independientemente un número entero del 0 al 6;
en la que Z es C_{p}H_{2p}, en la que p es
un número entero del 1 al 6; y
en la que R_{2} se selecciona de entre
-CH_{3}, -OCH_{3}, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos.
Un compuesto preferido de la presente invención
es un compuesto seleccionado de entre los compuestos de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de la presente invención
es un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Para algunas aplicaciones, preferentemente los
compuestos no presentan ningún efecto estrógeno o mínimo.
Para algunas aplicaciones, preferentemente los
compuestos presentan un efecto estrógeno.
Para algunas aplicaciones, preferentemente los
compuestos presentan una acción reversible.
Para algunas aplicaciones, preferentemente los
compuestos presentan una acción irreversible.
En una forma de realización, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento de cáncer de
mama.
La presente invención comprende asimismo nuevos
compuestos intermedios que son útiles para preparar los compuestos
de la presente invención y los metabolitos de los compuestos de la
presente invención. Por ejemplo, la presente invención comprende
nuevos precursores alcohólicos para los compuestos. A título de
ejemplo adicional, la presente invención comprende precursores
bisprotegidos para los compuestos. Los ejemplos de cada uno de estos
precursores están presentes en la presente memoria. La presente
invención comprende asimismo un procedimiento que comprende cada
uno o ambos de estos precursores para la síntesis de los compuestos
de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La esteroide sulfatasa (que se denomina a veces
esteroide sulfatasa o esteril sulfatasa o "STS" para abreviar)
hidroliza varios esteroides sulfatados, tal como el sulfato de
estrona, el sulfato de deshidroepiandrosterona y el sulfato de
colesterol. La STS se ha denominado enzima número EC 3.1.6.2.
La STS se ha clonado y expresado. Por ejemplo
véase Stein et al. (J. Biol. Chem.
264:13865-13872 (1989)) y Yen et al.
(Cell 49:443-454(1987)).
La STS es una enzima que ha estado implicada en
numerosas enfermedades.
A título de ejemplo, los investigadores han
descubierto que una deficiencia total en la STS produce ictiosis.
Según algunos investigadores, la deficiencia en la STS es poco
frecuente en Japón. Los mismos investigadores (Sakura et
al., J Inherit Metab. Dis. 1997 Nov;
20(6):807-10) han descrito también estas
enfermedades alérgicas (tales como el asma bronquial, la rinitis
alérgica o la dermatitis atópica) pueden estar asociadas a una
insuficiencia de esteroide sulfatasa.
Además de los estados patológicos que se citan
en total una pérdida total de actividad de la STS, un aumento de
concentración de actividad de la STS puede también ocasionar
enfermedades. A título de ejemplo, y como se indicó anteriormente,
existen pruebas fuertes que apoyan una función de la STS en el
desarrollo del cáncer de mama y la metástasis.
La STS ha estado también implicada en otras
enfermedades. A título de ejemplo, Le Roy et al. (Behav.
Genet. marzo de 1999; 29(2):131-6) han
determinado que pueden existir una correlación genética entre la
concentración de esteroides sulfatasa y la iniciación del
comportamiento del ataque en ratones. Los autores concluyen que la
sulfatación de esteroides puede ser el motor de arranque de una red
compleja, incluyendo los genes que se demuestra que están
implicados en la agresión por mutagénesis.
Se cree que algunas enfermedades asociadas a la
actividad de la STS son debidas a la conversión de una estrona
sulfatada inactiva en una estrona no sulfatada activa. En las
enfermedades asociadas a la actividad de la STS, sería deseable
inhibir la actividad de la STS.
En la presente memoria, el término
"inhiben" incluye reducen y/o eliminan y/o enmascaran y/o
evitan la acción perjudicial de la STS.
Según la presente invención, el compuesto de la
presente invención es capaz de actuar como inhibidor de la STS.
En la presente memoria, el término
"inhibidor" tal como se utiliza en la presente memoria con
respecto al compuesto de la presente invención hace referencia a un
compuesto que puede inhibir la actividad de la STS (tal como
reducir y/o eliminar y/o enmascarar y/o evitar la acción perjudicial
de la STS). El inhibidor STS puede actuar como antagonista.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
actividad de estrona sullfatasa puede evaluarse utilizando células
intactas del coriocarcinoma JEG3 o microsomas de placenta. Además,
puede utilizarse un modelo animal. Los detalles sobre los
Protocolos del Ensayo adecuados se presentan en los apartados
siguientes. Debe señalarse que podrían utilizarse otros ensayos
para determinar la actividad de la STS y de este modo la inhibición
de la STS. Por ejemplo, puede hacerse referencia a lo que se ha
dado a conocer en el documento
WO-A-99/50453.
En un aspecto, para algunas aplicaciones, el
compuesto se caracteriza más por la propiedad de que si el grupo
sulfamato hubiera de ser sustituido por un grupo sulfato para formar
un derivado sulfato, entonces el derivado de sulfato sería
hidrolizable por una enzima con actividad de esteroide sulfatasa
(E.C. 3.1.6.2), es decir cuando se incuba con esteroides sulfatasa
EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto hubiera de ser sustituido con un
grupo sulfato para formar un compuesto de sulfato entonces este
compuesto de sulfato sería hidrolizable por una enzima con
actividad de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2) y proporcionaría un
valor de Km inferior a 200 mmolar, preferentemente inferior a 150
mmolar, preferentemente inferior a 100 mmolar, preferentemente
inferior a 75 mmolar, preferentemente inferior a 50 mmolar, cuando
se incuba con esteroide sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
Para algunas aplicaciones, preferentemente el
compuesto de la presente invención tiene por lo menos
aproximadamente una selectividad de 100 veces para un objetivo
deseado (por ejemplo STS y/o aromatasa), preferentemente por lo
menos aproximadamente una selectividad de 150 veces para el objetivo
deseado, preferentemente por lo menos aproximadamente una
selectividad de 200 veces para el objetivo deseado, preferentemente
por lo menos aproximadamente una selectividad de 250 veces para el
objetivo deseado, preferentemente por lo menos aproximadamente una
selectividad de 300 veces para el objetivo deseado, preferentemente
por lo menos aproximadamente una selectividad de 350 veces para el
objetivo deseado.
Debe observarse que el compuesto de la presente
invención puede tener otras propiedades beneficiosas además de o
como alternativa a su capacidad para inhibir STS y/o la actividad de
la aromatasa.
El término "sulfamato" tal como se utiliza
en la presente memoria incluye un éster de ácido sulfámico o un
éster de un derivado N-substituido del ácido
sulfámico o de una sal del mismo.
Si R^{3} es grupo sulfamato entonces el
compuesto de la presente invención se denomina compuesto de
sulfamato.
Por lo general, el grupo sulfamato presenta la
fórmula:
(R_{3})(R_{4})N-S(O)(O)-O-
en la que preferentemente R_{3} y
R_{4} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, acilo y arilo, o combinaciones de los
mismos, o conjuntamente representan alquileno, en la que cada
alquilo o cicloalquilo o alquenilo u opcionalmente contienen uno o
más heteroátomos o
grupos.
Cuando están sustituidos, los compuestos
N-sustituidos de la presente invención pueden
contener uno o dos sustituyentes de N-alquilo,
N-alquenilo, N-cicloalquilo o
N-arilo, que contienen preferentemente o que
contiene cada uno un máximo de 10 átomos de carbono.
Cuando R_{3} y/o R_{4} es hidrocarbilo, los
valores preferidos son aquellos en los que R_{3} y R_{4} se
seleccionan cada uno independientemente de entre hidrocarbilo
C_{1}-C_{10}, hidrocarbilo
C_{1}-C_{5}, hidrocarbilo
C_{1}-C_{3}, hidrocarburo
C_{1}-C_{10}, hidrocarburo
C_{1}-C_{5}, hidrocarburo
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{3}.
Cuando R_{3} y/o R_{4} es alquilo, los
valores preferidos son aquellos en los que R_{3} y R_{4} se
seleccionan cada uno independientemente de entre grupos alquilo
inferior que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, es decir metilo,
etilo, propilo, etc. R_{3} y R_{4} pueden ser ambos metilo.
Cuando R_{3} y/o R_{4} es arilo, por lo
general los valores son fenilo y tolilo (PhCH_{3}; O).
Cuando R_{3} y/o R_{4} es representan
cicloalquilo, los valores típicos son ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, etc.
Cuando se unen R_{3} y R_{4} por lo general
representan un grupo alquileno que proporciona una cadena de 4 a 6
átomos de carbono, opcionalmente interrumpida por uno o más
heteroátomos o grupos, por ejemplo, para proporcionar un
heterociclo de 5 eslabones, por ejemplo, morfolino, pirrolidino o
piperidino.
En los valores se incluyen los grupos alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, acilo y arilo sustituidos que contienen
como sustituyentes en los que uno o más grupos que no interfieren
con la actividad del inhibidor de sulfatasa del compuesto en
cuestión. Los sustituyentes ilustrativos que no interfieren incluyen
hidroxi, amino, halo, alcoxi, alquilo y arilo.
En algunas formas de realización, el grupo
sulfamato puede formar una estructura de anillo fusionándose a (o
asociándose con) uno o más átomos en o sobre el anillo A.
En algunas formas de realización, puede existir
más de un grupo sulfamato. A título de ejemplo, pueden ser dos
sulfamatos (es decir compuestos de
bis-sulfamato).
En algunas formas de realización preferidas, por
lo menos uno de entre R_{3} y R_{4} es H.
En algunas formas de realización más preferidas,
cada uno de entre R_{3} y R_{4} es H.
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El compuesto de la presente invención puede
tener otros sustituyentes aparte de los de la Fórmula I. A título
de ejemplo, estos otros sustituyentes pueden ser uno o más de entre:
uno o más grupos sulfamato, uno o más grupos fosfonato, uno o más
grupos tiofosfonato, uno o más grupos sulfonato, uno o más grupos
sulfonamida, uno o más grupos halo, uno o más grupos O, uno o más
grupos hidroxi, uno o más grupos amino, uno o más grupos que
contiene(n)
azufre, uno o más grupos hidrocarbilo, tal como un grupo oxihidrocarbilo.
azufre, uno o más grupos hidrocarbilo, tal como un grupo oxihidrocarbilo.
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Protocolo
1
La actividad de esteroide sulfatasa se mide
in vitro utilizando células JEG3 intactas de coriocarcinoma.
Esta estirpe celular puede utilizarse para estudiar el control del
desarrollo de células cancerosas de la mama humana. Posee
significativa actividad de esteroide sulfatasa (Boivin et al., J.
Med. Chem., 2000, 43: 4465-4478) y está
disponible en la American Type Culture Collection (ATCC).
Se mantienen las células en medio mínimo
esencial (MEM) (Flow Laboratories, Irvine, Escocia) que contiene
HEPES 20 mM, suero bovino fetal al 5%, glutamina 2 mM, aminoácidos
no esenciales y bicarbonato sódico al 0,075%. Hasta 30 réplicas de
frascos de cultivo tisular de 25 cm^{2} se siembran con
aproximadamente 1x10^{5} células/matraz utilizando el medio
anterior. Las células se cultivan hasta 80% de confluencia y el
medio se cambia cada tres días.
Las monocapas intactas de células JEG3 en
matraces de cultivo tisular de 25 cm^{2} por triplicado se lavan
con solución salina equilibrada de Earle (EBBS de ICN Flow, High
Wycombe, U.K.) y se incuban durante 3 a 4 horas a 37ºC con 5 pmol
(7x10^{5} dpm)
[6,7-3h]estrona-3-sulfato
(actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston,
Mass., USA) en MEM (2,5 ml) exento de suero junto con
estrona-3-sulfamato (11
concentraciones: 0; 1 fM; 0,01 pM; 0,1 pM; 1 pM; 0,01 nM; 0,1 nM; 1
nM; 0,01 mM; 0,1 mM; 1 mM). Después de la incubación cada matraz se
enfría y el medio (1 ml) se pipetea en tubos por separado que
contienen [14C] estrona (7x103 dpm) (actividad específica 97
Ci/mmol de Amershan International Radiochemical Centre, Amersham,
U.K). Se agita la mezcla intensamente durante 30 segundos con
tolueno (5 ml). Los experimentos han demostrado que >90% [14C]
estrona y <0,1% de
[3H]estrona-3-sulfato se
separa de la fase acuosa mediante este tratamiento. Una porción (2
ml) de la fase orgánica se retira, se evapora y el contenido en 3H y
14C del residuo se determina por espectrometría de centelleo. La
masa de estrona-3-sulfato
hidrolizada se calculó a partir de los recuentos de 3H obtenidos
(corregidos para los volúmenes del medio y la fase orgánica
utilizados, y para la recuperación de [14C] estrona añadida) y la
actividad específica del sustrato. Cada serie de experimentos
incluye incubaciones de microsomas preparados a partir de una
placenta humana positiva a sulfatasa (referencia positiva) y los
matraces sin células (para evaluar la hidrólisis no enzimática
aparente del sustrato). El número de núcleos células por matraz se
determina utilizando un contados Counter después del tratamiento de
monocapas de células Zaponina. Un matraz en cada lote se utiliza
para evaluar el estado de la membrana celular y la viabilidad
utilizando el método de exclusión azul de tripano (Phillips, H.J.
(1973) en: Tissue culture and applications, [eds: Kruse, D.F. &
Patterson, M.K.]; pp. 406-408; Accademic Press,
Nueva York).
Los resultados de la actividad de esteroides
sulfatasa se expresan como la media \pm1 S.D. del producto
total
(estrona + estradiol) formado durante el periodo de incubación (3 a 4 horas) calculado para 10^{6} células y, para los valores que presentan significancia estadística, como reducción del porcentaje (inhibición) en incubaciones que no contienen ningún estrona-3-sulfamato. Se utilizó el ensayo de la T de Student para datos desemparejados para probar la significancia estadística de los resultados.
(estrona + estradiol) formado durante el periodo de incubación (3 a 4 horas) calculado para 10^{6} células y, para los valores que presentan significancia estadística, como reducción del porcentaje (inhibición) en incubaciones que no contienen ningún estrona-3-sulfamato. Se utilizó el ensayo de la T de Student para datos desemparejados para probar la significancia estadística de los resultados.
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Protocolo
2
La placenta humana positiva a sulfatasa de
embarazos a término normal se pican a fondo con tijeras y se lavan
una vez con tampón de fosfato frío (pH 7,4, 50 mM) a continuación se
vuelven a poner en suspensión en tampón de fosfato frío (5 ml/g de
tejido). La homogeneización se realiza con el homogeneizador
ultra-turrax, utilizando tres sacudidas de 10
segundos separadas por periodos de enfriamiento de 2 minutos en
hielo. Los deshechos nucleares y celulares se separan por
centrifugación (4ºC) a 2.000 g durante 30 minutos y las porciones (2
ml) del sobrenadante se almacenan a 20ºC. La concentración en
proteínas de los sobrenadantes se determina por el procedimiento de
Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Se realizan incubaciones (1 ml) utilizando una
concentración en proteínas de 100 mg/ml, concentración de sustrato
de
[6,7-3H]estrona-3-sulfato
20 mM (actividad específica 60 Ci/mmoles de New England Nuclear,
Boston, Mass., USA) y un tiempo de incubación de 20 minutos a 37ºC.
Si es necesario se emplean ocho concentraciones de compuestos: 0
(es decir referencias); 0,05 mM; 0,1 mM; 0,2 mM; 0,4 mM; 0,6 mM; 0,8
mM; 1,0 mM. Después de la incubación se enfria cada muestra y el
medio (1 ml) se pipeteó en tubos independientes que contenían
[14C]estrona (7x103 dpm) (actividad específica de 97
Ci/mmoles de Amershan International Radiochemical Centre, Amershan,
U.K.). La mezcla se agita intensamente durante 30 segundos con
tolueno (5 ml). Los experimentos han demostrado que >90%
[14C]estrona y <0,1% de
[3H]estrona-3-sulfato se
separa de la fase acuosa mediante este tratamiento. Una porción (2
ml) de la fase orgánica se separó, se evaporó y el contenido de 3H y
14C del residuo se determinó por espectrometría de centelleo. La
masa de estrona-3-sulfato
hidrolizada se calcula en los 3H recuentos obtenidos (corregidos
para los volúmenes de la fase media y orgánica utilizados, y para la
recuperación de la [14C]estrona añadida) y la actividad
específica del sustrato.
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Protocolo
3
Los compuestos de la presente invención pueden
ser estudiados utilizando un modelo animal, en particular en ratas
ovarioectomizadas. En este modelo, los compuestos que son estrógenos
estimulan el crecimiento uterino.
El compuesto (0,1 mg/kg/día durante cinco días)
se administra por vía oral a ratas con otro grupo de animales que
reciben el portador solamente (propilenglicol). Al final del estudio
se obtuvieron muestras de tejido hepático y se ensayó la actividad
de estrona sulfatasa utilizando sulfato de 3H estrona como sustrato
tal como se describió anteriormente (véase el documento
PCT/GB95/02638).
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo
4
Los compuestos de la presente invención pueden
ser estudiados utilizando un modelo animal, en particular en ratas
ovarioectomizadas. En este modelo los compuestos que son estrógenos
estimulan el crecimiento uterino.
El compuesto (0,1 mg/kg/día durante cinco días)
se administró por vía oral a ratas con otro grupo de animales que
reciben portador solamente (propilenglicol). Al final del estudio se
obtuvieron y pesaron úteros siendo los resultados los expresados
como peso uterino/peso corporal total x 100.
Los compuestos que no presentan ningún efecto
significativo sobre el crecimiento uterino no son estrógenos.
Protocolo
5
La capacidad de los compuestos para inhibir la
actividad de estrona sulfatasa puede evaluarse también utilizando
secuencias de aminoácidos o secuencias de nucleótidos que codifican
STS, o fragmentos, derivados, homólogos o variantes activos de las
mismas, por ejemplo, en exámenes de alto rendimiento. Dichos ensayos
y procedimientos para su puesta en práctica se dan a conocer en el
documento WO 03/045925 que está incorporado en la presente memoria
como referencia.
En un aspecto preferido, la presente invención
se refiere a un procedimiento de identificación de agentes que
modulan selectivamente a STS, cuyos compuestos tienen la Fórmula
(I).
Protocolo
6
La actividad de la aromatasa se mide en células
JEG3 de coriocarcinoma, adquiridas en la ATCC. Esta estirpe celular
posee actividad de la aromatasa significativa y es muy utilizada
para estudiar el control de la actividad de la aromatasa humana
(Bhatnager et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2001, 76:
199-202). Se mantienen las células en medio mínimo
esencial (MEM, Flow Laboratories, Irvine, Escocia) que contiene
HEPES 20 mM, suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM, aminoácidos
no esenciales y bicarbonato sódico al 0,075%. Monocapas intactas de
células JEG3 (2,5x10^{6} células) por triplicado se lavan en
matraces de cultivo tisular de 25 cm^{2} con solución salina
equilibrada de Earle (EBSS, de ICN Flow, High Wycombe, U.K.) y se
incuban con [1\beta-^{3}H] androstenodiona
(2-5 nM, 26 Ci/mmoles, New England Nuclear, Boston,
MA, USA) durante 30 min. Con inhibidores en el intervalo entre 10
pm-10 \muM. Durante la reacción con aromatasa, se
libera ^{3}H_{2}O que puede cuantificarse utilizando un
espectrómetro de centelleo líquido (Beckman-Coulter,
High Wycombe, Bucks, U.K.). Este procedimiento de liberación de
^{3}H_{2}O ha sido utilizado extensamente para medir la
actividad de la aromatasa (Newton et al., J. Steroid
Biochem. 1986, 24: 1033-1039). El número de
núcleos celulares por matraz se determina utilizando un contador
Coulter después de tratar las monocapas celulares con Z aponina.
Los resultados de la actividad de la aromatasa
se expresan como media \pm 1 s.d. del producto formado durante el
periodo de incubación (30 min.) calculados para 10^{6} células y
para valores que presentan una significación estadística, como
reducción de porcentaje (inhibición) en las incubaciones que no
contienen ningún inhibidor de aromatasa. La prueba de la T de
Student para valores desemparejados se utilizó para determinar la
significación estadística de los resultados. Se calcularon los
valores de IC_{50} como concentración de inhibidor requerida para
obtener una inhibición del 50% de la actividad de la aromatasa.
Protocolo
7
Se determinó la capacidad de los compuestos para
inhibir la actividad de la aromatasa in vivo utilizando un
ensayo de síntesis de estrógeno producido por gonadotropina del
suero de yegua preñada (PMSG). Para ello, se inyectó PMSG (200 IU,
s.c.) a ratas hembra (250 g). Después de 72 h se administró portador
(propilenglicol) a las ratas o varias dosis de compuestos de ensayo
por vía oral. Tras 2 h a partir de la dosificación se obtuvieron
muestras de sangre por punción cardíaca (bajo anestesia). Se
midieron las concentraciones de estradiol en el plasma en grupos de
referencia y grupos que habían recibido fármacos. La eficacia de la
inhibición de aromatasa se determinó midiendo las concentraciones
de estradiol en el plasma por radioinmunoanálisis. Este
procedimiento ha sido utilizado ampliamente para determinar la
eficacia de los inhibidores de la aromatasa in vivo (Wouters
et al., J. Steroid Biochem., 1989, 32:
781-788).
Se extirparon los ovarios a ratas hembra (250 g)
y se utilizaron para determinar la eficacia de la inhibición de
aromatasa en el crecimiento uterino estimulado por androstenodiona.
La administración de androstenodiona (30 mg/kg/d) durante un
periodo de 2 semanas produjo un aumento significativo en el
crecimiento uterino en animales ovarioectomizados. Este aumento en
el crecimiento uterino está estimulado por el estrógeno que procede
de la androstenodiona administrada como resultado de la acción de la
enzima aromatasa. Mediante administración conjunta de compuestos
con androstenodiona la extensión de la inhibición de aromatasa puede
determinarse por las mediciones de los pesos uterinos en animales
tratados y sin tratar.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse como agentes terapéuticos, es decir en aplicaciones
terapéuticas.
El término "terapia" incluye efectos
curativos, efectos de alivio y efectos profilácticos.
La terapia puede ser en seres humanos o
animales, preferentemente animales hembra.
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En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la
presente invención y opcionalmente un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable (incluyendo combinaciones de
los mismos).
Las composiciones farmacéuticas pueden ser para
utilización en seres humanos o animales en medicina humana y
veterinaria y comprenderán por lo general alguna o más de entre un
diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los
portadores o diluyentes aceptables para su utilización terapéutica
son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y están descritos,
por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La selección del portador,
excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con
respecto a la vía deseada de administración y la práctica
farmacéutica habitual. Las composiciones farmacéuticas pueden
comprender como (o además de) el portador, excipiente o diluyente
cualquier o cualesquiera aglutinante(s),
lubricante(s), agente(s) de suspensión,
agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante
adecuado(s).
Los conservantes, estabilizantes, colorantes e
incluso agentes saborizantes pueden suministrarse en la composición
farmacéutica. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato sódico,
ácido sórbico y ésteres del ácido p-hidroxibenzoico.
Pueden utilizarse también antioxidantes y agentes de
suspensión.
Pueden existir diferentes requisitos de
composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de
administración. A título de ejemplo, la composición farmacéutica de
la presente invención puede formularse para administrase utilizando
una minibomba o a través de la mucosa, por ejemplo, en forma de
atomizador nasal o aerosol para inhalación o solución ingerible, o
por vía parenteral en la que la composición está formulada en forma
inyectable, para la administración, por ejemplo por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea. Alternativamente, la formulación puede
diseñarse para ser administrada por ambas vías.
Cuando el agente va a administrarse a través de
la mucosa gastrointestinal, debería poder permanecer estable
durante el tránsito a través del tubo gastrointestinal; por ejemplo,
debería ser resistente a la degradación proteolítica, estable a pH
ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis.
Cuando proceda, las composiciones farmacéuticas
pueden administrarse por inhalación, en forma de supositorio u
óvalo vaginal, por vía tópica en forma de loción, solución, crema,
pomada o polvo para espolvorear, mediante la utilización de un
parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen
excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos
solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires,
soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o
colorantes, o pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo
intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración
parenteral, las composiciones pueden utilizarse mejor en forma de
solución acuosa esterilizada que puede contener otras sustancias,
por ejemplo bastantes sales o monosacáridos para hacer la solución
isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual
las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o
pastillas que pueden formularse de manera convencional.
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El compuesto de la presente invención puede
utilizarse en combinación con uno u otros agentes activos más, tal
como uno u otros agentes farmacéuticamente activos más.
A título de ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden utilizarse en combinación con otros
inhibidores de la STS y/o otros inhibidores tales como un inhibidor
de aromatasa (tal como por ejemplo,
4-hidroxiandrostenodiona (4-OHA))
y/o esteroides, tales como los neuroesteroides naturales sulfato de
deshidroepiandrosterona (DHEAS) y el sulfato de pregnenolona (PS)
y/o otros compuestos orgánicos con estructura similar. Los ejemplos
de otros inhibidores de la STS pueden encontrarse en las
referencias anteriores. A título de ejemplo, los inhibidores de la
STS para su utilización en la presente invención incluyen EMATE, y
uno de los dos o ambos compuestos 2-etil y
2-metoxi 17-desoxi que son análogos
al compuesto 5 presentado en la presente memoria.
Además, o alternativamente, el compuesto de la
presente invención puede utilizarse en combinación con un
modificador con respuesta biológica.
\newpage
La expresión modificador de la respuesta
biológica ("BRM") incluye citocinas, moduladores inmunitarios,
factores de crecimiento, factores reguladores de la hematopoyesis,
factores estimulantes de colonias, factores quimiotácticos,
hemolíticos y trombolíticos, receptores de la superficie celular,
ligandos, moléculas de adhesión de leucocitos, anticuerpos
monoclonales, vacunas preventivas y terapéuticas, hormonas,
componentes de la matriz extracelular, fibronectina, etc. Para
algunas aplicaciones, preferentemente, el modificador de la
respuesta biológica es una citocina. Los ejemplos de citocinas
incluyen: interleucinas (IL), tales como IL-1,
IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-10,
IL-11, IL-12, IL-19;
el factor de necrosis tumoral (TNF), tal como
TNF-\alpha, Interferón alfa, beta y gamma;
TGF-\beta. Para algunas aplicaciones,
preferentemente la citocina es el factor de necrosis tumoral (TNF).
Para algunas aplicaciones el TNF, puede ser cualquier tipo de TNF,
tal como TNF-\alpha, TNF-\beta,
incluyendo derivados o mezclas de los mismos. Más preferentemente la
citocina es TNF-\alpha. Las enseñanzas sobre TNF
puede encontrarse en la materia, tal como en los documentos
WO-A-98/08870 y
WO-A-98/13348.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo general, un médico determinará la dosis
real que sea la más adecuada para cada paciente y ésta variará con
la edad, el peso y la respuesta de cada paciente. Las dosis a
continuación son ilustrativas del caso medio. Desde luego pueden
existir casos individuales en los que se consideren dosis mayores o
menores.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse por inyección directa. La composición puede
formularse para administración parenteral, a través de la mucosa,
intramuscular, intravenosa, subcutánea, intraocular o transdérmica.
Dependiendo de la necesidad, el agente puede administrarse a una
dosis comprendida entre 0,01 y 30 mg/kg de peso corporal, tal como
desde 0,1 a 10 mg/kg, más preferentemente de 0,1 a 1 mg/kg de peso
corporal.
A título de ejemplo adicional, los agentes de la
presente invención pueden administrarse según un régimen de 1 a 4
veces al día, preferentemente de una a dos veces al día. El nivel de
dosis específica y la frecuencia de la dosificación para cualquier
paciente determinado pueden variarse y dependerá de varios factores
incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y la duración de la acción de este
compuesto, de la edad, del peso corporal, de la salud general, del
sexo, dieta, modo y periodo de administración, frecuencia de
excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la enfermedad
específica y de la terapia que experimenta el hospedador.
Además de los modos típicos de administración
(indicados anteriormente) el término "administrado" incluye
también la administración por técnicas tales como la transfección
mediada por lípidos, liposomas, inmunoliposomas, lipofectina,
anfífilos catiónicos faciales (CFA) y combinaciones de los mismos.
Las vías de dichos mecanismos de administración incluyen pero no se
limitan a las vías a través de las mucosas, nasal, oral, parenteral,
gastrointestinal, tópica o sublingual.
El término "administrado" incluye pero no
se limita a la administración a través de la mucosa, por ejemplo,
como atomizador nasal o aerosol para inhalación o en forma de
solución ingerible; una vía parenteral en la que la administración
es en forma inyectable, tales como, por ejemplo, una vía
intravenosa, intramuscular o subcutánea.
De este modo, para la administración
farmacéutica, los inhibidores de la STS de la presente invención
pueden formularse de cualquier manera adecuada utilizando técnicas
convencionales de formulación farmacéutica y portadores,
adyuvantes, excipientes, diluyentes farmacéuticos, etc. y
habitualmente para administración parenteral. Las cantidades de
dosis eficaces aproximadas pueden estar comprendidas en el intervalo
entre 1 a 1.000 mg/día, tal como entre 10 y 900 mg/día o incluso
entre 100 y 800 mg/día dependiendo de las actividades específicas
de los compuestos en cuestión y para un paciente medio (70 kg) de
peso corporal. Las cantidades de dosis habituales para los
compuestos preferidos y más activos estarán comprendidas en los
intervalos entre 200 y 800 mg/día, más preferentemente, de 200 a
500 mg/día, aún más preferentemente de 200 a 250 mg/día. Pueden
suministrarse en regímenes de una sola dosis, regímenes de dosis
divididas y/o e regímenes de dosis múltiples que duran varios días.
Para la administración oral pueden formularse en comprimidos,
cápsulas, solución o suspensión que contiene de 100 a 500 mg de
compuesto por dosis unitaria. Alternativamente y preferentemente los
compuestos se formularán para la administración parenteral en un
portador adecuado administrable por vía parenteral y que suministra
cantidades de una sola dosis diaria comprendida en el intervalo 200
y 800 mg, preferentemente de 200 a 500, más preferentemente de 200
a 250 mg. Dichas dosis diarias eficaces, sin embargo, variarán
dependiendo de la actividad propia del ingrediente activo y del
peso corporal del paciente, estando dichas variaciones dentro de la
experiencia y el criterio del médico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles en el procedimiento de tratamiento de un trastorno del
ciclo celular.
Tal como se expuso en "Molecular Cell
Biology" 3ª Ed. Lodish et al. páginas
177-181, diferentes células eucarióticas pueden
crecer y dividirse a velocidades completamente diferentes. Las
células de levadura, por ejemplo, pueden dividirse cada 120 min., y
las primeras divisiones de los óvulos fecundados en las células
embrionarias de erizos de mar e insectos comprenden 1.530 min.
porque una gran célula preexistente se subdivide. Sin embargo, la
mayoría de las plantas y células animales en crecimiento tardan de
10 a 20 horas en duplicar su número, y algunas se duplican a una
velocidad mucho menor. Muchas células en adultos, tales como las
células nerviosas y las células del músculo estriado, no se dividen
en absoluto; otras, como los fibroblastos que ayudan a la
cicatrización de heridas, crecen bajo demanda excepto que estén de
otro modo latentes.
Además, cada célula eucariótica que se divide
debe estar preparada para proporcionar material genético igual a
dos células hijas. La síntesis de ADN en los eucariotas no se
produce en todo el ciclo de división celular sino que está limitado
a una parte del mismo antes de la división celular.
La relación entre la síntesis del ADN
eucariótico y la división celular ha sido intensamente analizada en
cultivos de células de mamífero que podían en su totalidad crecer y
dividirse. A diferencia de las bacterias, se descubrió que las
células eucarióticas emplean solamente una parte de su tiempo en la
síntesis del ADN, y éste se completa horas antes de la división
celular (mitosis). De este modo se produce un intervalo de tiempo
después de la síntesis del ADN y antes de la división celular; se
descubrió que se produce otro intervalo después de la división y
antes de la próxima ronda de síntesis de ADN. Este análisis condujo
a la conclusión de que el ciclo celular eucariótico consta de una
fase M (mitósica) una fase G_{1} (primer intervalo), la fase S
(síntesis de ADN), una fase G_{2} (segundo intervalo) y vuelta a
la M. Las fases entre la mitosis (G_{1}, S y G_{2}) se conocen
en conjunto como interfase.
Muchas células que no se dividen en los tejidos
(por ejemplo, todos los fibroblastos latentes) suspenden el ciclo
después de la mitosis y justo antes de la síntesis del ADN; dichas
células "en reposo" se dice que han salido del ciclo celular y
están en el estado G_{0}.
Es posible identificar células cuando están en
una de las tres etapas de la interfase de ciclo celular, utilizando
un clasificador de células inactivadas por fluorescencia (FACS) para
medir su contenido en ADN relativo: una célula que está en G_{1}
(antes de la síntesis del ADN) tiene una cantidad x definida de ADN;
durante S (replicación del ADN), tiene entre x y 2x; y cuando está
en G_{2} (o M), tiene 2x de ADN.
Las etapas de la mitosis y citocinesis en una
célula de animal son las siguientes:
- a)
- Interfase. La etapa G_{2} de la interfase precede inmediatamente al comienzo de la mitosis. El ADN cromosómico se ha replicado y unido a la proteína durante la fase S, pero los cromosomas no se ven todavía como estructuras diferenciadas. El nucleolo es la única estructura celular que es visible al microscopio óptico. En una célula diploide antes de la replicación del ADN existen dos cromosomas morfológicos de cada tipo, y la célula se dice que es 2n. En G_{2}, después de la replicación del ADN, la célula es 4n. Existen cuatro copias de cada ADN cromosómico. Como los cromosomas hermanos no se han separado todavía uno del otro, se denominan cromátidas hermanas.
- b)
- Profase inicial. Los centriolos, cada uno con un centriolo hijo recién formado, comienzan a desplazarse hacia los polos opuestos de la célula; los cromosomas pueden observarse como hebras largas. La membrana nuclear comienza a descomponerse en pequeñas vesículas.
- c)
- Profase media y tardía. Se completa la condensación de cromosomas; cada estructura visible del cromosoma se compone de dos cromátidas mantenidas juntas en sus centrómeros. Cada cromátida contiene una de las dos moléculas de ADN hijo recién replicadas. El huso microtubular comienza a radiar desde las zonas justo adyacentes a los centriolos, que se están moviendo cerca de sus polos. Algunas fibras del huso se extienden de polo a polo, la mayoría van a los cromátidas y se unen en los cinetocoros.
- d)
- Metafase. Los cromosomas se desplazan hacia el ecuador de la células, donde se van a alinear en el plano ecuatorial. Las cromátidas hermanas no se separan todavía.
- e)
- Anafase. Las dos cromátidas hermanas se separan en cromosomas independientes. Cada una contiene un centrómero que está unido por una fibra del huso a un polo, en el que se desplaza. De este modo se proporciona una copia de cada cromosoma a cada célula hija. Simultáneamente, la célula se estira, como lo hacen los husos de polo a polo. La citocinesis comienza a medida que el surco de división empieza a formarse.
- f)
- Telofase. Las nuevas membranas se forman alrededor del núcleo hijo; los cromosomas se desenroscan y resultan menos diferenciados, los nucléolos se hacen visibles de nuevo, y la membrana nuclear se forma alrededor de cada núcleo hijo. La citocinesis es casi completa y el huso desaparece a medida que los microtúbulos y otras fibras se despolimerizan. En toda la mitosis el centriolo "hijo" y cada polo crece hasta su total longitud. En la telofase la duplicación de cada uno de los centriolos originales se completa, y nuevos centriolos hijos se generaran durante la interfase siguiente.
- g)
- Interfase. A la terminación de la citocinesis, la célula entra en la fase G_{1} del ciclo celular y procede de nuevo a comenzar el ciclo.
Se reconoce que el ciclo celular es un proceso
celular sumamente importante. Las desviaciones del ciclo celular
normal pueden producir un número de trastornos. El ciclo celular
incrementado y/o ilimitado puede producir cáncer. El ciclo celular
reducido puede producir enfermedades degenerativas. La utilización
del compuesto de la presente invención puede proporcionar un medio
de tratar dichos trastornos y enfermedades.
El compuesto de la presente invención puede
resultar así adecuado para su utilización en el tratamiento de
trastornos de ciclo celular tales como cánceres, incluyendo los
cánceres dependientes de hormonas e independientes de hormonas.
Además, el compuesto de la presente invención
puede ser adecuado para el tratamiento de cánceres tales como el
cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de endometrio,
sarcomas, melanomas, cáncer de próstata, cáncer pancreático, etc. y
otros tumores sólidos.
En algunas aplicaciones, el ciclo celular se
inhibe y/o se previene y/o se interrumpe, preferentemente en las
que el ciclo celular se previene y/o se interrumpe. En un aspecto el
ciclo celular puede inhibirse y/o prevenirse y/o interrumpirse en
la fase G_{2}/M. En un aspecto el ciclo celular puede inhibirse
y/o prevenirse y/o interrumpirse de manera irreversible,
preferentemente en donde el ciclo celular está prevenido y/o
interrumpido de manera irreversible.
La expresión "prevenido y/o inhibido y/o
interrumpido de manera irreversible" significa después de la
aplicación de un compuesto de la presente invención, en la
eliminación de los efectos del compuesto, a saber que la prevención
y/o inhibición y/o interrupción del ciclo celular, todavía son
observables. Más específicamente la expresión "prevenido y/o
inhibido y/o interrumpido de manera irreversible" significa que
cuando se analiza según el protocolo para el ensayo del ciclo
celular presentado en la presente memoria, las células tratadas con
un compuesto de interés presentan menos crecimiento después de la
Etapa 2 del Protocolo I que las células de referencia. Los detalles
sobre este protocolo se presentan a continuación.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
compuestos que: causan la inhibición del crecimiento de las células
de cáncer de mama positivas a (ER+) y negativas a ER (ER-) del
receptor de estrógeno in vitro previniendo y/o inhibiendo
y/o interrumpiendo el ciclo celular; y/o producen la regresión de
los tumores de mama provocados por la
nitroso-metil-urea (NMU) en animales
intactos (es decir no ovarioectomizados) y/o impiden y/o inhiben
y/o interrumpen el ciclo celular en células cancerosas; y/o actúan
in vivo evitando y/o inhibiendo y/o interrumpiendo el ciclo
celular y/o actúan como un agonista del ciclo celular.
Protocolo
7
Etapa
1
Se siembran células de cáncer de mama
MCF-7 en placas de cultivo multipocillo a una
densidad de 10^{5} células/pocillo. Se deja que se unan y crezcan
las células hasta aproximadamente 30% de confluencia cuando se
tratan de la forma siguiente:
Referencia - sin tratamiento
Compuesto de interés (COI) 20 \muM
Se cultivan las células durante 6 días en medio
de cultivo que contiene el COI con cambios de medio/COI cada 3
días. Al final de este periodo se hace el recuento del número de
células utilizando un contador de células Coulter.
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Etapa
2
Tras el tratamiento de las células durante un
periodo de 6 días con células COI se vuelven a sembrar a una
densidad de 10^{4} células/pocillo. No se añaden más tratamientos.
Se deja que las células continúen creciendo durante 6 días más en
presencia de medio de cultivo. Al final de este periodo se hace el
recuento de nuevo del número de células.
Tal como se indica, los compuestos de la
presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de un
trastorno de ciclo celular. Un trastorno específico del ciclo
celular es el cáncer.
El cáncer continúa siendo una causa principal de
mortalidad en la mayoría de los países occidentales. Las terapias
para el cáncer desarrolladas hasta ahora han incluido el bloqueo de
la acción o la síntesis de hormonas para inhibir el crecimiento de
tumores dependientes de hormonas. Sin embargo actualmente se utiliza
quimioterapia más agresiva para el tratamiento de tumores
independiente de hormonas.
Por consiguiente, el desarrollo de un producto
farmacéutico para el tratamiento contra el cáncer de tumores
dependientes de hormonas y/o independientes de hormonas, carecen
todavía de alguno o todos los efectos secundarios asociados a la
quimioterapia, representaría un avance terapéutico importante.
Es conocido que los estrógenos experimentan
numerosas reacciones de hidroxilación y conjugación después de su
síntesis. Hasta hace poco se pensaba que dichas reacciones formaban
parte de un proceso metabólico que finalmente proporcionaba
estrógenos solubles en agua y mejoraban su eliminación del cuerpo.
Actualmente es evidente que algunos metabolitos con hidroxi (por
ejemplo 2-hidroxi y
16-alfa-hidroxi) y conjugados (por
ejemplo, sulfato de estrona, E1S) son importantes para determinar
algunas de las acciones complejas que los estrógenos tienen en el
cuerpo.
Los investigadores han investigado la formación
de estrógenos 2- y 16-hidroxilados en relación con
las enfermedades que alteran el riesgo del cáncer de mama. Existen
actualmente pruebas de que los factores que aumentan la actividad
de 2-hidroxilasa están asociados a un riesgo
reducido de cáncer, mientras que los que aumentan la
16-alfa-hidroxilación pueden
aumentar el riesgo de cáncer de mama. Más interés en la función
biológica de los metabolitos de estrógenos ha sido estimulado por
el cuerpo en crecimiento de pruebas de que el
2-metoxiestradiol es un metabolito endógeno con
propiedades antimitósicas. La estrógeno del catecol metil
transferasa, enzima que está extensamente distribuida en todo el
cuerpo, forma 2-MeOE2 a partir del
2-hidroxi-estradiol
(2-OHE2).
Los investigadores han demostrado que
2-MeOE2 in vivo inhibe el crecimiento de
tumores que aparecen en la inyección subcutánea de Meth A sarcoma,
el melanoma B16 o las células de cáncer de mama negativas al
receptor (ER-) del estrógeno
MDA-MB-435. También inhibe la
proliferación celular endotelial y la migración, y la angiogénesis
in vitro. Se sugirió que la capacidad de
2-MeOE2 para inhibir el crecimiento tumoral in vivo
puede ser debida a su capacidad para inhibir la angiogénesis
producida por el tumor en lugar de la inhibición directa de la
proliferación de células tumorales.
El mecanismo por el que 2-MeOE2
ejerce sus potentes efectos antimitógenos y antiangiogenos está
siendo aclarado todavía. Existen pruebas de que a altas
concentraciones pueden inhibir la polimerización microtubular y
actuar como un inhibidor débil de fijación de la colquicina a la
tubulina. Recientemente, sin embargo, a concentraciones que
bloquean la mitosis, los filamentos de tubulina en las células no se
observó que se despolimerizaran sino que tenían una morfología
idéntica que se observa después del tratamiento con taxol. Es
posible, por consiguiente que como el taxol, un fármaco que se
utiliza para la terapia de mama y la terapia del cáncer de mama y de
ovario, el 2-MeOE2 actúa estabilizando la dinámica
microtubular.
Aunque la identificación de
2-MeOE2 como nueva terapia para el cáncer representa
un avance importante, la biodisponibilidad de los estrógenos
administrados por vía oral es escasa. Además, pueden experimentar
metabolismo extenso durante su primer paso en todo el hígado. Como
parte de un programa de investigación para desarrollar un inhibidor
de esteroides sulfatasa para la terapia del cáncer de mama, se
identificó la estrona-3-O-sulfamato (EMATE)
como potente inhibidor activo dirigido al sitio. Inesperadamente,
EMATE demostró poseer potentes propiedades estrógenas con su
actividad uterótropa oral en ratas siendo unas 100 veces mayores que
las del estradiol. Su aumento de capacidad estrógena se cree que
procede de su absorción por los glóbulos rojos (rbc) que le protege
de la inactivación durante su paso a través del hígado y que actúa
como depósito para su liberación lenta durante un periodo
prolongado. Se sintetizaron numerosos análogos modificados en el
anillo A y se analizaron, incluyendo el
2-metoxiestrona-3-O-sulfamato.
Aunque este compuesto era equipotente con EMATE como inhibidor del
esteroide sulfatasa, estaba desprovisto de capacidad estrógena.
Los autores creen que el compuesto de la
presente invención proporciona un medio para el tratamiento de
cánceres y, especialmente, del cáncer de mama.
Además del compuesto de la presente invención o
como alternativa del mismo puede ser útil en el bloqueo del
crecimiento de cánceres incluyendo leucemias y tumores sólidos tales
como, los tumores de mama, endometrio, próstata, ovario y
pancreático.
En el contexto de la presente invención se cree
que algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser
útiles en el control de concentraciones de estrógenos en el cuerpo,
en particular en las hembras. De este modo, alguno de los
compuestos pueden ser útiles proporcionando medios para el control
de la fecundidad, tal como un comprimido anticonceptivo oral, una
píldora, solución o pastilla. Alternativamente, el compuesto podía
estar en forma de implante o de parche.
De este modo, los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades
hormonales asociadas a estrógenos.
Además o alternativamente el compuesto de la
presente invención pueden ser útil para tratar enfermedades
hormonales además de las asociadas a estrógenos. Por consiguiente,
el compuesto de la presente invención también puede afectar la
actividad hormonal y también puede ser capaz de afectar a una
respuesta inmunitaria.
Se cree que alguno de los compuestos de la
presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas y enfermedades similares.
A título de ejemplo, se cree que los inhibidores
de la STS pueden ser útiles para mejorar la función de la memoria
de los pacientes que padecen enfermedades tales como amnesia,
lesiones en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, demencia
epiléptica, demencia presenil, demencia postraumática, demencia
vascular y demencia tras el ictus o de pacientes que buscan si no
la mejora de la memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores creen que algunos de los compuestos
de la invención pueden ser útiles en implicaciones de TH1.
A título de ejemplo, se cree que la presencia de
los inhibidores de la STS en el macrófago u otras células que
presentan el antígeno pueden conducir a un disminución de capacidad
de linfocitos T sensibilizados para aumentar una respuesta a TH1
(IL-2 alta, IL-4 baja de
IFN\gamma). La influencia reguladora normal de otros esteroides
tales como los glucocorticoides por consiguiente predominaría.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención se cree
que alguno de los compuestos de la presente invención pueden ser
útiles en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias, tales
como las enfermedades asociadas a alguna o más de las siguientes:
autoinmunidad, incluyendo por ejemplo artritis reumatoide, diabetes
del tipo I y II, lupus eritematoso diseminado, esclerosis múltiple,
miastenia gravis, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn, trastornos de la piel, por ejemplo psoriasis y
dermatosis de contacto; enfermedad del injerto contra el huésped;
eccema; asma y rechazo del órgano tras el trasplante.
A título de ejemplo, se cree que los inhibidores
de la STS pueden evitar el efecto fisiológico normal de la DHEA o
de los esteroides relacionados en las respuestas inmunitarias y/o
inflamatorias.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles en la preparación de un medicamento para poner de
manifiesto un efecto glucocorticoideo endógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que el compuesto o la
composición de la presente invención puede tener otras implicaciones
médicas importantes.
Por ejemplo, el compuesto o la composición de la
presente invención puede ser útil en el tratamiento de los
trastornos enumerados en el documento
WO-A-99/52890 - a saber:
Además, o alternativamente, el compuesto o la
composición de la presente invención puede ser útil en el
tratamiento de los trastornos mencionados en el documento
WO-A-98/05635. Para facilitar la
referencia, se proporciona parte de la lista a continuación:
cáncer, inflamación o enfermedad inflamatoria, trastornos
dermatológicos, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia,
coagulación y respuesta a la fase aguda, caquexia, anorexia,
infección aguda, infección por VIH, estados de choque, reacciones
del injerto contra el huésped, enfermedad autoinmunitaria, lesión
por reperfusión, meningitis, jaqueca y antitrombosis dependiente de
la aspirina; crecimiento tumoral, invasión y propagación,
angiogénesis, metástasis, enfermedad maligna, ascitis y efusión
pleural maligna; isquemia cerebral, cardiopatía isquémica,
osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma, esclerosis
múltiple, neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer,
ateroesclerosis, ictus, vasculitis, enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa; periodontitis, gingivitis; psoriasis, dermatitis atópica,
úlcera crónica, epidermólisis vesicular; ulceración de la córnea,
retinopatía y cicatrización de heridas quirúrgicas; rinitis,
conjuntivitis alérgica, eccemas, anafilaxis; restenosis,
insuficiencia cardíaca congestiva, endometriosis, ateroesclerosis o
endosclerosis.
Además, o alternativamente, el compuesto o la
composición de la presente invención puede ser útil en el
tratamiento de los trastornos mencionados en el documento
WO-A-98/07859. Para facilitar la
referencia, parte de esta enumeración se proporciona a
continuación: citocina y proliferación/actividad de diferenciación
celular; actividad inmunosupresora o inmunoestimulantes (por
ejemplo para tratar insuficiencia inmunitaria, incluyendo la
infección con el virus de la inmunodeficiencia humana; regulación
del crecimiento de linfocitos; tratamiento del cáncer y muchas
enfermedades autoinmunitarias, y para prevenir el rechazo del
trasplante o provocar inmunidad tumoral); regulación de la
hematopoyesis, por ejemplo tratamiento de enfermedades mieloideas o
linfoideas; favorecer el crecimiento de huesos, cartílagos,
tendones, ligamentos y tejido nervioso, por ejemplo para
cicatrización de heridas, tratamiento de quemaduras, úlceras y
periodontitis y neurodegeneración; inhibición o activación de la
hormona estimulante del folículo (modulación de la fecundidad);
actividad quimiotáctica/quimiocinética (por ejemplo para movilizar
tipos de células específicas a zonas de lesión o infección);
actividad hemostática y trombolítica (por ejemplo para tratar la
hemofilia y el ictus); actividad antiinflamatoria (para tratar por
ejemplo el choque séptico o la enfermedad de Crohn); como
antimicrobianos; moduladores por ejemplo del metabolismo o del
comportamiento; como analgésicos; tratamiento de trastornos
insuficiencia específica; en el tratamiento por ejemplo de la
psoriasis, en medicina humana o veterinaria.
Además, o alternativamente, la composición de la
presente invención puede ser útil en el tratamiento de los
trastornos mencionados en el documento
WO-A-98/09985. Para facilitar la
referencia, parte de esta lista se proporciona a continuación:
actividad inhibidora de macrófagos y/o inhibidora de linfocitos T y
de este modo, actividad antiinflamatoria; actividad
antiinmunitaria, es decir efectos inhibidores contra una respuesta
inmunitaria celular y/o humoral, incluyendo una respuesta no
asociada a inflamación; inhiben la capacidad de los macrófagos y
linfocitos T para adherirse a los componentes de la matriz
extracelular y a la fibronectina, también como reguladores por
incremento para la expresión del receptor en linfocitos T; inhiben
la reacción inmunitaria indeseable y la inflamación incluyendo la
artritis, incluyendo la artritis reumatoide, la inflamación asociada
a hipersensibilidad, reacciones alérgicas, asma, lupus eritematoso
diseminado, enfermedades del colágeno y otras enfermedades
autoinmunitarias, inflamación asociada a la ateroesclerosis,
arterioesclerosis, cardiopatía ateroesclerósica, lesión por
reperfusión, paro cardíaco, infarto de miocardio, trastornos
inflamatorios vasculares, síndrome disneico neonatal u otras
enfermedades cardiopulmonares, inflamación asociada a la úlcera
péptica, colitis ulcerosa y otras enfermedades del aparato
digestivo, fibrosis hepática, cirrosis hepática u otras
enfermedades hepáticas, tiroiditis u otras enfermedades glandulares,
glomerulonefritis u otras enfermedades renales y urológicas, otitis
u otras enfermedades otorrinolaringológicas, dermatitis u otras
enfermedades dérmicas, periodontitis u otras enfermedades dentales,
orquitis o epidídimo-orquitis, infecundidad,
traumatismo testicular u otras enfermedades testiculares
inmuno-relacionadas, disfunción placentaria,
insuficiencia placentaria, aborto recurrente, eclampsia,
preeclampsia y otras enfermedades inmunitarias y/o ginecológicas
relacionadas con la inflamación, uveítis posterior, uveítis
intermedia, uveítis anterior, conjuntivitis, coriorretinopatía,
uveorretinitis, neuritis óptica, inflamación intraocular, por
ejemplo retinitis o edema macular cistoideo, oftalmia simpática,
escleritis, retinitis pigmentosa, componentes inmunitarios e
inflamatorios de la enfermedad del fondo degenerativo, componentes
inflamatorios del traumatismo ocular, inflamación ocular producida
por infección, vítreoretinopatías proliferantes, neuropatía óptica
isquémica aguda, hipercicatrización, por ejemplo tras la operación
de filtración del glaucoma, reacción inmunitaria y/o de inflamación
contra implantes oculares y otras enfermedades oftálmicas
inmunitarias y relacionadas con la inflamación, inflamación asociada
con enfermedades autoinmunitarias o afecciones o trastornos donde,
tanto en el sistema nervioso central (SNC) o en cualquier otro
órgano, la supresión inmunitaria y/o de la inflamación serían
beneficiosa, enfermedad de Parkinson, complicación y otros efectos
secundarios del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia
compleja relacionada con el SIDA, encefalopatía relacionada con el
VIH, enfermedad de Devic, corea de Sydenham, enfermedad de Alzheimer
y otras enfermedades degenerativas, afecciones o trastornos del
SNC, componentes inflamatorios del ictus, síndrome tras la
poliomielitis, componentes inmunitarios e inflamatorios de
trastornos psiquiátricos, mielitis, encefalitis, panencefalitis
esclerosante subaguda, encefalomielitis, neuropatía aguda,
neuropatía subaguda, neuropatía crónica, síndrome de
Guillaim-Barre, corea de Sydenham, miastenia gravis,
pseudotumor cerebral, síndrome de Down, enfermedad de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica, componentes inflamatorios de la
comprensión del SNC o traumatismo en el SNC o infecciones del SNC,
componentes inflamatorios de atrofias y distrofias musculares y
enfermedades relacionadas con la inmunidad y la inflamación,
afecciones o trastornos de los sistemas nerviosos central y
periférico, inflamación postraumática, choque séptico, enfermedades
infecciosas, complicaciones inflamatorias o efectos secundarios de
cirugía, trasplante de médula ósea u otras complicaciones y/o
efectos secundarios del trasplante, complicaciones inflamatorias y/o
inmunitarias y efectos secundarios de la terapia génica, por
ejemplo debidos a la infección con un portador vírico, o inflamación
asociada al SIDA, para suprimir o inhibir una respuesta inmunitaria
humoral y/o celular, para tratar o mejorar enfermedades
proliferantes de monocitos o leucocitos, por ejemplo leucemia,
reduciendo la cantidad de monocitos o linfocitos, para la
prevención y/o el tratamiento del rechazo del injerto en casos de
trasplante de células naturales o artificiales, tejido y órganos
tales como la córnea, médula ósea, órganos, lentes, marcapasos,
tejido cutáneo natural o artificial.
Los compuestos de la presente invención pueden
preparase haciendo reaccionar un alcohol apropiado con un cloruro
adecuado. A título de ejemplo, los compuestos de sulfamato de la
presente invención pueden preparase haciendo reaccionar un alcohol
apropiado con un cloruro de sulfamoilo adecuado, de fórmula
R_{3}R_{4}NSO_{2}Cl.
Las condiciones típicas para llevar a cabo la
reacción son las siguientes:
Se añaden hidruro sódico y cloruro de sulfamoilo
a una solución agitada del alcohol en dimetilformamida anhidra a
0ºC. Posteriormente, la reacción se deja calentar a temperatura
ambiente con lo cual se continúa la agitación durante 24 horas más.
La mezcla de reacción se vierte en una solución fría, saturada de
bicarbonato sódico y la fase acuosa resultante se extrae con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
MgSO_{4} anhidro. La filtración seguida de evaporación de
disolvente al vacío y evaporada conjuntamente con tolueno
proporciona un residuo en bruto que se purifica más por
cromatografía flash.
Preferentemente el alcohol se modifica, según
proceda, antes de la reacción con el cloruro de sulfamoilo. Cuando
sea necesario, los grupos funcionales en el alcohol pueden
protegerse de la manera conocida y el grupo o grupos protectores
eliminarse al final de la reacción.
Preferentemente, los compuestos de sulfamato se
preparan según las instrucciones de Page et al. (1990
Tetrahedron 46; 2059-2068).
Los compuestos de fosfonato pueden prepararse
combinando de manera adecuada las instrucciones de Page et
al. (1990 Tetrahedron 46; 2059-2068) y
PCT/GB92/01586.
Los compuestos de sulfonato pueden prepararse
adaptando de manera adecuada las instrucciones de Page et
al. (1990 Tetrahedron 46; 2059-2068) y
PCT/GB92/01586.
Los compuestos de tiofosfonato pueden prepararse
adaptando de manera adecuada las instrucciones de Page et
al. (1990 Tetrahedron 46; 2059-2068) y
PCT/GB91/00270.
Las preparaciones preferidas se presentan
también en el texto siguiente.
En resumen, la presente invención proporciona
nuevos compuestos para su utilización como inhibidores de esteroide
sulfatasa y/o inhibidores de la aromatasa y/o moduladores de
apoptosis y/o moduladores del ciclo celular y/o del crecimiento
celular y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se describirá a
continuación con mayor detalle únicamente a título de ejemplos
haciendo referencia a la figura adjunta, en la que:
La figura 1 presenta un esquema resumen; y
La figura 2 presenta un esquema resumen.
La presente invención se describirá a
continuación únicamente a título de ejemplo. Sin embargo, no debe
entenderse que los ejemplos también presentan compuestos preferidos
de la presente invención así como vías preferidas para la
preparación de los mismos y compuestos intermedios útiles en la
preparación de los mismos.
Los compuestos según la presente se sintetizaron
de acuerdo con las vías y esquemas de síntesis.
La presente invención se describirá a
continuación únicamente a título de ejemplo. Sin embargo, debe
interpretarse que los ejemplos también presentan compuestos
preferidos de la presente invención, así como vías preferidas para
preparar los mismos e intermedios útiles en la preparación de los
mismos.
Los compuestos según la presente se sintetizaron
de acuerdo con las vías y esquemas de síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Síntesis de
anastrozol
A una solución de
3,5-dimetilbenzoato de metilo (15,0 g, 89,52 mmoles)
en tetracloruro de carbono (tamices moleculares de 4 \ring{A}
secos, 150 ml) se le añadió en polvo fino
N-bromosuccinimida (16,1 g, 89,52 mmoles) y
peróxido de benzoilo (\geq 97%, 200 mg). La suspensión amarilla
clara se calentó a reflujo a continuación la cual se tornó una
suspensión anaranjada clara después de aproximadamente 10 min.
Cuando el color de la suspensión se tornó en amarillo claro de
nuevo aproximadamente 45 min. después, se terminó el reflujo.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la suspensión
y la torta filtrante recogida se lavó con éter (5 x 30 ml). Los
filtrados combinados se evaporaron para proporcionar un líquido
amarillo brillante transparente (22,9 g) que se fraccionó por
cromatografía flash (sílice: 700 g; eluyente: acetato de
etilo/hexano, 1:10 a 1:1). La segunda fracción que se recogió
durante la evaporación dio LWO03036B como aceite amarillo pálido
translúcido (13,32 g, 54,79 mmoles, 61%) mientras que la tercera
fracción dio LWO03036C como cristales en forma de agujas esponjosas
blancas (1,99 g, 3,08 mmoles, 7%).
\vskip1.000000\baselineskip
LWO03036B:
R_{f}: 0,27 (acetato de etilo/hexano,
1:8), c.f. 0,39 (S.M.)
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 2,39 (3H,
s, Ar-CH_{3}), 3,90 (3H, s, COOMe), 4,47 (2H, s,
CH_{2}Br), 7,39 (1H, s ligeramente ancho, Ar), 7,78 (1H, s
ligeramente ancho, Ar) y 7,85 (1H, s, Ar).
LRMS (FAB+): 443,3 (17), 398,3 [25,
(M^{81}Br+H+NBA)^{+}], 243,1 [100,
(M^{79}Br+H)^{+}], 163,1 [83,
(M^{79}Br-^{79}Br)^{+}], 85,1 (54).
HRMS (FAB+): 243,00124 C_{10}H_{12}O_{2}Br
requiere 243,00207
\vskip1.000000\baselineskip
LWO03036C:
R_{f}: 0,20 (acetato de etilo/hexano,
1:8), c.f. 0,39 (S.M.)
p.f. 100-103ºC [Lit.1 (a partir
de la columna), 95-97ºC] ^{1}Liu P, Chen Y, Deng
J, Tu Y. An efficient method for the preparation of benzilic
bromides. Synthesis 2001, 14: 2078-2080.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,93 (3H,
s, OCH_{3}), 4,49 (4H, s, 2 x CH_{2}), 7,60 (1H, t, J
\sim 1,7 Hz, C4-H) y 7,97 (2H, d,
J \sim 2,0 Hz, C2-H y C6-H).
J \sim 2,0 Hz, C2-H y C6-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de LWO03036C (1,96 g, 6,081 mmoles),
LWO03015C (913 mg, 2,835 mmoles), cianuro potásico (1,45 g, 21,40
mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (100 mg) en diclorometano (15
ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo con agitación intensa
durante 4 h. Tras la eliminación del disolvente volátil, la mezcla
concentrada se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera (100 ml, 4 x 50 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para proporcionar un jarabe
amarillo dorado que en reposo a temperatura ambiente solidificó en
una masa amarilla. Este producto en bruto se fraccionó por
cromatografía flash (sílice: 80 g; eluyente: acetato de
etilo/hexano, 1:1) y la cuarta fracción que se aisló durante la
evaporación dio LWO03041A como residuo blanco (1,11 g, 5,182
mmoles, 58%);
R_{f}: 0,41 (acetato de etilo/hexano,
1:1), c.f. 0,78 (S.M.)
p.f. 91- 93ºC [Lit. (patente: EP0296749A1, 90 -
92ºC (CCl_{4})];
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 3,82 (4H,
s, 2 x CH_{2}), 3,95 (3H, s, COOMe), 7,53 (1H, s, ArH) y 7,99
(2H, s, 2 x ArH).
Encontrado: C 67,1, H 4,74, N 13,0%.
C_{12}H_{10}N_{2}O_{2} requiere C 67,28, H 4,71, N
13,08%.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LWO03041A (1,09 g, 5,088
mmoles) en DMF anhidra (20 ml) a la temperatura de agua con hielo
se le añadió con cuidado hidruro sódico (60% en aceite mineral, 896
mg, 22,39 mmoles) en cuatro porciones. Tras la agitación a esta
temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min, se
introdujo yoduro de metilo (1,39 ml, 22,39 mmoles) y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
suspensión de color naranja claro obtenida se diluyó con acetato de
etilo (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml, 5 x
50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para
proporcionar un jarabe amarillo/pardo. Este producto en bruto se
fraccionó por cromatografía flash (sílice: 90 g; eluyente: acetato
de etilo/hexano, 1:1) y el factor principal que se aisló durante la
evaporación dio un jarabe amarillo brillante que en reposo a
temperatura ambiente solidificó para proporcionar LWO03043 como cera
cremosa (1,33 g, 4,920 mmoles, 97%). Una pequeña cantidad de esta
cera (535 mg) se disolvió en ciclohexano caliente (\sim 3 ml).
Durante el enfriamiento de la mezcla se separó un aceite amarillo
claro inicialmente que solidificó en una masa cremosa a temperatura
ambiente.
R_{f}: 0,65 (acetato de etilo/hexano,
1:1), c.f. 0,46 (S.M.)
p.f. 85 - 87ºC [Lit. (patente: EP0296749A1, 83 -
85ºC (CCl_{4})];
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,77 (12H,
s, 4 x Me), 3,95 (3H, s, COOMe), 7,80 (1H, t, J\sim1,8 Hz,
C4-H) y 8,08 (2H, d, J2 Hz,
C2-H y C6-H).
Encontrado: C 71,1, H 6,78, N 10,3%.
C_{16}H_{18}N_{2}O_{2} requiere C 71,09, H 6,71, N
10,36%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de LWO03043 (516 mg, 1,909 mmoles)
y borohidruro de litio (88 mg, 3,817 mmoles) a temperatura ambiente
se le añadió THF anhidro (10 ml). La solución amarilla pálida
transparente resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 3 h, a continuación se enfrió a la temperatura de
agua con hielo y se trató gota a gota (con cuidado) con ácido
clorhídrico 1 M hasta que la mezcla resultó ácida. Se añadió
acetato de etilo (100 ml) y se lavó la capa orgánica con salmuera
(100 ml, 4 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
para proporcionar LWO03049 como un residuo blando (460 mg, 1,898
mmoles, 99,5%).
R_{f}: 0,23 (acetato de etilo/hexano,
1:1), c.f. 0,48 (S.M.)
p.f. 150-160ºC [Lit. (patente:
EP0296749A1, 151-153ºC];
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,75 (12H,
s, 4 x Me), 4,76 (2H, s, CH_{2}O), 7,44 (2H, s ancho, ArH) y 7,46
(1H, d, J 1,7 Hz, ArH).
LHMS(FAB+): 501,3 (5), 485,3 [24,
(2M+H)^{+}], 467,3
[35,(2M+H-H_{2}O)^{+}], 396,2
[24,(M+H+NBA)^{+}], 378,2 [22,
(M+H+NBAH_{2}O)^{+}], 272,1 (8), 247,2 (43), 225,1 [100, (M+H-H_{2}O)^{+}].
(M+H+NBAH_{2}O)^{+}], 272,1 (8), 247,2 (43), 225,1 [100, (M+H-H_{2}O)^{+}].
LHMS (FAB-): 708,5 (20), 619,4 (30), 571,4 (18),
556,5 (25), 495,3 (31), 482,3 (35), 467,3 (27), 420,4 (26), 395,4
[100, M+NBA)-], 331,2 (43).
HRMS (FAB+): 396,19317,
C_{22}H_{26}N_{3}O_{4} (M+H+NBA) requiere 396,19233.
HRMS (FAB+): 225,14394, C_{15}H_{17}N_{2}
(M+H-H_{2}O) requiere 225,13917.
LWO03049 contenía aproximadamente
3-5% p/p del material de partida (el éster) y se
utilizó sin purificación adicional.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LWO03049 (418 mg, 1,725
mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) a la temperatura de agua
con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió piridina
anhidra (0,15 ml, 1,897 mmoles) seguido de cloruro de tionilo (0,19
ml, 2,588 mmoles). Se agitó la mezcla de la reacción a la
temperatura de agua con hielo durante 15 min. y a continuación a
temperatura ambiente durante 2 h antes de someterla a reflujo
durante 1 h. Tras el enfriamiento, se evaporó la mezcla de reacción
y el residuo blanco obtenido en acetato de etilo (30 ml) se lavó
con salmuera (3 x 30 ml). Se secó (MgSO_{4}) la capa orgánica, se
filtró y se evaporó para proporcionar un residuo amarillo pálido
(473 mg, LWO03050). A una solución de este residuo en DMF anhidra
(4 ml) a la temperatura de agua con hielo se le añadió derivado
sódico de 1,2,4-triazol (367 mg, 3,628 mmoles). La
suspensión parda clara resultante se agitó a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se añadió acetato de
etilo (30 ml) para diluir la mezcla de reacción y la capa orgánica
se lavó con salmuera (50 ml, 3 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó para proporcionar un jarabe amarillo parduzco
claro (438 mg). El producto en bruto se fraccionó por cromatografía
de flash (sílice: 15 g; eluyente: acetato de etilo) y la segunda
fracción que aisló por evaporación proporcionó una goma amarilla
clara que en reposo durante semanas a temperatura ambiente
solidificó para proporcionar LWO03051 como una cera amarilla pálida
cremosa (279 mg, 951 \mumoles, 52%).
R_{f}: 0,33 (acetato de etilo), c.f.
0,62 (LWO03049).
p.f. 59 - 62ºC [Lit. (patente: EP0296749A1,
81-82ºC (acetato de etilo/ciclohexano)];
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,71 (12H,
s, 4 x Me), 5,39 (2H, s, CH_{2}), 7,32 (2H, dos s,
C4-H y C6-H), 7,53 (1H, t, J
1,7 Hz, C2-H), 7,80 (1H, s, C3'-H) y
8,14 (1H, s, C5'-H). Encontrado: C 69,6, H 6,38, N
23,9%. C_{17}H_{19}N_{5} requiere C 69,60, H 6,53, N
23,87%.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
Síntesis de DASI basado en
anastrozol
(STX1023)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,5-dimetilbenzoato de metilo (5,57 g, 33,24 mmoles)
en tetracloruro de carbono (tamices moleculares de 4 \ring{A}
secos, 50 ml) se le añadió en polvo fino
N-bromosuccinimida (5,98 g, 33,24 mmoles) y
peróxido de benzoilo (\geq 97%, 100 mg). La suspensión amarilla
clara se calentó a reflujo a continuación convirtiéndose en una
suspensión anaranjada clara después de aproximadamente una hora.
Cuando el color de la suspensión volvió a adoptar un color amarillo
claro, aproximadamente 30 min. después, se terminó el reflujo.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la suspensión y
la torta filtrante recogida se lavó con éter (5 x 30 ml). Los
filtrados combinados se evaporaron para proporcionar un líquido
amarillo brillante transparente (8,15 g) que se fraccionó por
cromatografía flash (sílice: 300 g; eluyente: acetato de
etilo/hexano, 1:10; caudal: aproximadamente 30 ml/min). La primera
fracción que recogida fue el material de partida (998 mg). La
segunda y tercera fracciones recogidas fueron respectivamente
LWO03015B como aceite amarillo pálido translúcido (4,90 g, 20,16
mmoles, 61%) y LWO03015C como cristales en forma de agujas
esponjosas blancas (990 mg, 3,08 mmoles, 9%).
\vskip1.000000\baselineskip
LWO03015B
R_{f}: 0,27 (acetato de etilo/hexano,
1:8), c.f. 0,39 (S.M.)
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 2,39 (3H,
s, Ar-CH_{3}), 3,90 (3H, s, COOMe), 4,47 (2H, s,
CH_{2}Br), 7,39 (1H, s ligeramente ancho, Ar), 7,78 (1H, s
ligeramente ancho, Ar) y 7,85 (1H, s, Ar).
LRMS (FAB+): 443,3 (17), 398,3 [25,
(M^{81}Br+H+NBA)^{+}], 243,1 [100,
(M^{79}Br+H)^{+}], 163,1 [83,
(M^{79}Br-79Br)^{+}], 85,1 (54).
HRMS (FAB+): 243,00124 C_{10}H_{12}O_{2}Br
requiere 243,00207.
\vskip1.000000\baselineskip
LWO03015C
R_{f}: 0,20 (acetato de etilo/hexano,
1:8), c.f. 0,39 (S.M.)
p.f. 100-103ºC [Lit.1 (a partir
de la columna), 95-97ºC] ^{1}Liu P, Chen Y, Deng
J, Tu Y. An efficient method for the preparation of benzilic
bromides. Synthesis 2001, 14: 2078-2080.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,93 (3H,
s, OCH_{3}), 4,49 (4H, s, 2 x CH_{2}), 7,60 (1H, t, J
\sim 1,7 Hz, C4-H) y 7,97 (2H, d,
J \sim 2,0 Hz, C2-H y C6-H).
J \sim 2,0 Hz, C2-H y C6-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de LWO03015B (3,0 g, 12,34 mmoles),
cianuro potásico (1,0 g, 14,81 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio
(100 mg) en diclorometano (15 ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo
con agitación intensa durante 4 h. Tras la eliminación del
disolvente volátil, la mezcla concentrada se diluyó con acetato de
etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml, 4 x
50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para
proporcionar un jarabe amarillo/marrón que en reposo a temperatura
ambiente solidificó en una masa amarilla (2,48 mg). Este producto
en bruto se fraccionó por cromatografía flash (sílice: 100 g;
eluyente: acetato de etilo/hexano, 1:4, a continuación 1:2 tras la
recolección de la primera fracción). La segunda fracción que se
aisló durante la evaporación dio LWO03016B como un jarabe casi
incoloro que en reposo a temperatura ambiente solidificó en una
masa de cera blanca (1,84 g, 9,725 mmoles, 79%);
R_{f}: 0,20 (acetato de etilo/hexano,
1:4), c.f. 0,44 (S.M.);
p.f. 55-57ºC;
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 2,41 (3H,
s, CH_{3}), 3,75 (2H, s, CH_{2}), 3,93 (3H, s, OCH_{3}), 7,35
(1H, s, ArH), 7,78 (1H, s, ArH) y 7,82 (1H, s, ArH).
LRMS (FAB+): 496,1 [6, (M+H+2NBA)^{+}],
343,1 [32, (M+H+NBA)^{+}], 190,1 [100, (M+H)^{+}],
158,1 [22,
(M-OMe)^{+}].
(M-OMe)^{+}].
HRMS (FAB+): 190,08651 C_{11}H_{12}NO_{2}
requiere 190,08680.
Encontrado: C 69,4, H 5,87, N 7,19%.
C_{11}H_{11}NO_{2} requiere C 69,83, H 5,86, N 7,40%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LWO03016B (1,72 g, 9,075
mmoles) en DMF anhidra (20 ml) a la temperatura de agua con hielo
se añadió con cuidado hidruro sódico (60% en aceite mineral, 800 mg,
19,96 mmoles) en cuatro porciones. Tras la agitación a esta
temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min, se
introdujo yoduro de metilo (2,83 g, 19,96 mmoles) y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
suspensión de color naranja claro obtenida se diluyó con acetato de
etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml, 4 x
50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para
proporcionar un jarabe naranja claro/pardo (2,30 g). Este producto
en bruto se fraccionó por cromatografía flash (sílice: 90 g;
eluyente: acetato de etilo/hexano, 1:4) y la primera fracción que
se aisló durante la evaporación proporcionó un jarabe amarillo
pálido que en reposo a temperatura ambiente solidificó para
proporcionar LWO03017A como una masa de cera blanca (1,74 g, 8,009
mmoles, 88%).
R_{f}: 0,32 (acetato de etilo/hexano,
1:4), c.f. 0,21 (S.M.)
p.f. 51,5 - 55ºC;
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H,
s, 2 x Me), 2,42 (3H, s, Ar-CH_{3}), 3,91 (3H, s,
COOMe), 7,52 (1H, s, ArH), 7,80 (1H, s, ArH) y 7,88 (1H, s,
ArH).
Encontrado: C 72,1, H 6,98, N 6,48%.
C_{13}H_{15}NO_{2} requiere C 71,57, H 6,96, N 6,45%.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LWO03017A (1,68 g, 7,733
mmoles) en tetracloruro de carbono (tamices moleculares de 4
\ring{A} secos, 20 ml) se le añadió
N-bromosuccinimida finamente en polvo (1,39 g, 7,733
mmoles) y peróxido de benzoilo (\geq 97%, 30 mg). La suspensión
amarilla clara se calentó a reflujo a continuación la cual se tornó
en una suspensión anaranjada clara después de aproximadamente una
hora. Cuando la suspensión adoptó de nuevo un color amarillo claro
aproximadamente 1 h después, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro recogida se
lavó con éter (5 x 30 ml). Los filtrados combinados se evaporaron
para proporcionar un jarabe amarillo brillante transparente que se
fracción por cromatografía de flash (sílice: 250 g; eluyente:
acetato de etilo/hexano, 1:6 a 1:4). La tercera recogida durante la
evaporación dio un jarabe amarillo pálido (LWO03023C, 1,79 g) que
de acuerdo con ^{1}H NMR, contenía aproximadamente 33% del éster
metílico del ácido
3-dibromometil-5-(ciano-dimetil-metil)-benzoico
además del producto. \delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,75 (6H,
s, 2 x Me), 1,77 (equiv. de 2H, s), 3,93 (3H, s, COOMe), 3,95
(equiv. de 1H), 4,51 (2H, s, CH_{2}Br), 6,67 (equiv. de 0,5 H,
CHBr_{2}), 7,72 (1H, t, J < 2 Hz, ArH), 7,87 (equiv. de 0,5H),
8,02 (2H, s ancho, 2 x ArH), 8,07 (equiv. de 0,5H, t, J < 2 Hz) y
8,20 (equiv. de 0,5H, t
impreciso).
impreciso).
A una solución LWO03023C (261 mg) en THF anhidro
(5 ml) a la temperatura de agua con hielo bajo una atmósfera de
nitrógeno se añadió fosfito de dietilo (243 mg, 1,762 mmoles) y
N-etil diisopropilamina (228 mg, 1,762 mmoles).
Tras la agitación a temperatura ambiente durante 14 h la mezcla de
reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (30
ml). El extracto orgánico se lavó más con ácido clorhídrico 1 M (50
ml) y a continuación salmuera (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para proporcionar LWO03025 como un jarabe translucido
amarillo (285 mg, 962 \mumoles, 85%);
R_{f}: 0,21 (acetato de etilo/hexano,
1:4), c.f. 0,28 (S.M.)
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,75 (6H,
s, 2 x Me), 3,93 (3H, s, COOMe), 4,51 (2H, s, CH_{2}Br), 7,72
(1H, t, J < 2 Hz, ArH) y 8,02 (2H, s ancho, 2 x ArH).
LWO03025 contenía todavía vestigios de la
impureza dibromuro pero se utilizó sin más purificación.
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A una solución LWO03023C (1,52 g) en THF anhidro
(30 ml) a la temperatura de agua con hielo bajo una atmósfera de
nitrógeno se añadió fosfito de dietilo (2,9 g, 20,57 mmoles) y
N-etil diisopropilamina (2,69 g, 20,57 mmoles).
Tras la agitación a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de
reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (50
ml). El extracto orgánico se lavó más con ácido clorhídrico 1 M (100
ml) y a continuación salmuera (4 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para proporcionar LWO03028 como un jarabe translucido
amarillo (1,52 g, 5,132 mmoles, 78%);
R_{f}: 0,21 (acetato de etilo/hexano,
1:4), c.f. 0,28 (S.M.)
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,77 (6H,
s, 2 x Me), 3,94 (3H, s, COOMe), 4,52 (2H, s, CH_{2}Br), 7,71
(1H, t, J \sim 1,7 Hz, ArH) y 8,02 (2H, m, 2 x ArH).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LWO03028 (986 mg, 3,329
mmoles) en DMF anhidra (5 ml) a la temperatura de agua con hielo se
le añadió derivado sódico de 1,2,4-triazol (1,35 mg,
13,32 mmoles). Bajo una atmósfera de nitrógeno, la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes se
diluyó con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con
salmuera (70 ml, 4 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó para proporcionar un jarabe naranja claro (860 mg). Este
producto en bruto se purificó a continuación por cromatografía
flash (sílice: 50 g; eluyente: acetato de etilo). La segunda
fracción que se recogió dio una cola amarilla pálido transparente
(LWO03035, 667 mg, 2,346 mmoles, 70%) que en reposo a temperatura
ambiente durante 15 min. se volvió una masa de cera blanca;
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3})
1,73(6H, s, 2 x Me), 3,92 (3H, s, COOMe), 5,41 (2H, s,
CH_{2}N), 7,61 (1H, t, ArH), 7,86 (1H, s, ArH), 7,99 (1H, s,
C3'-H), 8,08 (1H, t, J 1,5 Hz, ArH) y 8,14
(1H, s, C5'-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 80ºC una mezcla de LWO03035 (668
mg, 2,350 mmoles), borohidruro sódico en polvo (272 mg, 7,049
mmoles) y PEG 400 (\sim 8 g) en agitación y formando remolinos del
matraz durante 18 h. Tras el enfriamiento, se diluyó el jarabe/cola
y se sometió a ultrasonidos con acetato de etilo (30 ml). Se lavó la
capa orgánica con HCl 1 M (50 ml), se basificó con solución de
bicarbonato sódico saturada y a continuación se lavó con salmuera
(4 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para
proporcionar LWO03037 en forma de un residuo amarillo claro (335
mg, 1,307 mmoles, 56%).
R_{f}: 0,14 (acetato de etilo), c.f.
0,21 (S.M.);
\delta_{H} (270 MHz, CDCl_{3}) 1,70 (6H,
s, 2 x Me), 1,97 (1H, t, J \sim 5,5 Hz, OH), 4,71 (2H, d,
J 5,4 Hz, CH_{2}O), 5,36 (2H, s, CH_{2}N), 7,19 (1H, s,
ArH), 7,30 (1H, s, ArH), 7,45 (1H, s, ArH), 7,96 (1H, s,
C3'-H) y 8,09 (1H, s, C5'-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LWO03037 (322 mg, 1,256
mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) a la temperatura de agua
con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió piridina
anhidra (0,15 ml, 1,884 mmoles) seguido de cloruro de tionilo (0,14
ml, 1,884 mmoles). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura
ambiente durante 2 h. y a continuación se calentó a reflujo durante
1 h. Tras el enfriamiento y eliminación del disolvente volátil, el
aceite pardo que se obtuvo en DMF anhidro (5 ml) a temperatura
ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con carbonato
potásico finamente pulverizado (1,74 g, 12,56 mmoles) seguido de una
solución de 4-hidroxitiofenol (196 mg, 1,507
mmoles) en DMF anhidra (0,5 ml). La suspensión amarilla parda
resultante se calentó a 50ºC durante 18 h y a continuación se
diluyó con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se lavó con
salmuera (100 ml, 4 x 30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó para proporcionar un jarabe pardo oscuro (LWO03038, 635
mg). Este producto en bruto se fraccionó por cromatografía de flash
(sílice: 70 g; eluyente: acetato de etilo). La cuarta fracción que
aisló dio LWO03039 en forma de un jarabe amarillo marrón claro (120
mg) que se purificó más eluyendo a través de una columna Isolute (5
g) con acetato de etilo para proporcionar LWO03039B (90 mg, 247
\mumoles, 20%);
R_{f}: 0,38 (acetato de etilo), c.f.
0,38 (LWO03038);
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,66 (6H,
s, 2 x Me), 3,87 (2H, s, CH_{2}S), 5,25 (2H, s, CH_{2}N), 6,68
(2H, AA'BB'), 6,74 (1H, s, ArH), 7,04 (2H, AA'BB'), 7,19 (1H, t,
ArH), 7,24 (1H, t, ArH), 7,95 (1H, s, C3'-H) y 7,99
(1H, s, C5'-H) y 8,70 (1H, s ancho, OH).
LCMS (ES+): 365,1 [100, (M+H)^{+}],
296,0 [7, (M-triazol)^{+}], 269 (8);
t_{R} = 2,34 min.
HRMS (FAB+): 365,14410 C_{20}H_{21}N_{4}OS
requiere 365,14361.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LWO03039B (85 mg, 233,2
\mumoles) en DMA anhidro (2 ml) a la temperatura del agua con
hielo se le añadió una solución concentrada de cloruro de sulfamoilo
en tolueno (2 equiv.). La mezcla resultante se agitó bajo una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. Después
de diluir con acetato de etilo (30 ml), se lavó la capa orgánica
con salmuera (70 ml, 5 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó para proporcionar una cola amarilla parda clara (109 mg).
Este producto en bruto se fraccionó por cromatografía de flash
(sílice: 35 g, eluyente: acetato de etilo) y la tercera fracción que
se aisló proporcionó LWO03042 en forma de una cola amarilla pálida
(60 mg, 135,3 \mumoles, 58%).
R_{f}: 0,45 (acetato de etilo), c.f.
0,35(S.M.);
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H,
s, 2 x Me), 4,04 (2H, s, CH_{2}S), 5,25 (2H, s, CH_{2}N), 6,58
(1H, s, ArH), 6,87 (2H, s,OSO_{2}NH_{2}), 7,15 (4H, s, ArH x 4),
7,23 (1H, s, ArH), 7,34 (1H, t, ArH), 7,57 (1H, s,
C3'-H) y 7,85 (1H, s, C5'-H).
LCMS (ES+): 444,26 [100, N+H)^{+}];
t_{R} = 2,35 min.
HRMS (FAB+): 444,11707.
C_{20}H_{22}N_{5}O_{3}S_{2} requiere 444,11641.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Éster metílico del ácido
3-clorocarbonil-5-nitro-benzoico
(CAB04079): Una suspensión de éster monometílico del ácido
5-nitro-isoftálico (22,52 g, 100,0
mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml) se calentó a reflujo durante
6 horas (hasta que cesó la producción de SO_{2} y HCl gas). El
exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida, se
disolvió el residuo en DCM y se precipitó el producto mediante la
adición de hexano para proporcionar un sólido blanco. Rendimiento:
24,10 g (99%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,08 (3H, s, -OCH_{3}), 9,07 (1H, dd,
J = 1,7, 1,7 Hz), 9,12 (1H, dd, J = 2,2, 1,7 Hz),
9,16 (1H, dd, 2,2, 1,7 Hz);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 53,4 (OCH_{3}), 129,2, 130,0, 133,2, 135,4,
136,8, 148,7, 163,5, 166,1;
MS (FAB+): m/z 242,9 (100%,
[C_{9}H_{6}ClNO_{5}]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-hidroximetil-5-nitro-benzoico
(CAB04080): Se añadió borohidruro sódico (1,892 g, 50,0 mmoles)
en pequeñas porciones a EtOH (150 ml) a 0ºC (baño con hielo), a
continuación se añadió CAB04079 (12,18 g, 50,0 mmoles) en pequeñas
porciones a la mezcla. La solución adoptó un color rojo oscuro
inmediatamente y se agitó durante 1 h una vez completada la
adición. La mezcla de reacción se vertió en hielo machacado
(aproximadamente 300 g) y el producto en bruto se extrajo con EtOAc
(3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera
(50 ml); se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(EtOAc/hexano 1:3, R_{f}: 0,31) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento:
4,57 g (43%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,17 (1H, s ancho, -OH), 4,02 (3H, s,
-OCH_{3}), 4,92 (2H, s, -CH_{2}OH), 8,39 (1H, m), 8,47 (1H, m),
8,79 (1H, m);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 52,9 (OCH_{3}), 63,6, 123,5, 125,3, 132,0,
133,1 143,6, 165,0 (un carbono no redisuelto);
MS (FAB+): m/z 211,9 (100%,
[C_{9}H_{9}NO_{5}]^{+});
HPLC (ACS80) t_{r} = 1,921 min (>99%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-clorometil-5-nitro-benzoico
(CAB04081): Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a una solución
de CAB04080 (4,223 g, 20,0 mmoles) en DCM. La solución oscura se
calentó a reflujo hasta que cesó la producción de gas
(aproximadamente 30 min.) y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:5,
R_{f}: 0,45) para proporcionar el compuesto del título como
un sólido amarillo claro. Rendimiento: 4,225 g (92%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,03 (3H, s, -OCH_{3}), 4,73 (2H, s,
-CH_{2}Cl), 8,43 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz),
8,85 (1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 44,1, 53,0 (OCH_{3}), 124,4, 127,3, 132,4,
135,1 140,6, 164,5 (un carbono no redisuelto);
MS (FAB+): m/z 229,9 (100%,
[C_{9}H_{8}ClNO_{4}]^{+});
HPLC (ACS80) t_{r} = 2,199 min (>99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-nitro-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04082, STX1313): Se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente una mezcla de CAB04081 (4,00 g, 17,4 mmoles),
1,2,4-triazol (2,40 g, 34,8 mmoles),
K_{2}CO_{3} (6,91 g, y yoduro sódico (0,20 g, 1,33 mmoles) en
acetona (30 ml). Se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (50 ml), se
separó la fase orgánica, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (30
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión. Se
purificó el residuo por cromatografía en columna (EtOAc,
R_{f}: 0,36) para proporcionar el compuesto del título como
un sólido amarillo claro. Rendimiento: 3,878 g (85%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,01 (3H, s, -OCH_{3}), 5,54 (2H, s,
-CH_{2}-), 8,05 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,29 (1H, m), 8,35 (1H,
dd, J = 2,3, 1,8 Hz), 8,85 (1H, dd, J = 2,0, 1,8
Hz);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 52,1, 53,1, 124,7, 126,7, 132,7, 134,4, 137,5,
143,5, 148,7, 153,0, 164,4;
MS (FAB+): m/z 263,0 (100%,
[C_{11}H_{11}N_{4}O_{4}]^{+});
HRMS (FAB+) calculado para
C_{11}H_{11}N_{4}O_{4}: 263,07803; encontrado,
263,07846.
HPLC (ACS90) t_{r} =1,843 min (>99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-amino-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04083, STX1314): Se añadió Pd/C (100 mg, 5% de Pd) a una
solución de CAB04082 (1,311 g, 5,0 mmoles) en EtOH (20 ml) y THF (20
ml). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de H_{2}
durante 24 horas. Se recuperó el Pd/C por filtración a través de
celite y la solución transparente resultante se concentró a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna
(EtOAc, R_{f}: 0,23) para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo claro. Rendimiento:
0,372 g (32%).
0,372 g (32%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,80 (3H, s, -OCH_{3}), 5,34 (2H, s,
-CH_{2}-), 5,52 (2H, s, -NH_{2}), 6,66 (1h, dd, J = 2,0,
2,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 7,13 (1H, dd,
J = 2,0, 2,0 Hz), 8,01 (1H, s), 8,67 (1H, s);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 52,3, 52,4, 114,2, 115,9, 117,6,
131,0, 138,0, 144,8, 149,8, 152,2, 166,9;
MS (FAB+): m/z 233,0 (100%,
[C_{11}H_{13}N_{4}O_{2}]^{+});
HRMS (FAB+) calculado para
C_{11}H_{13}N_{4}O_{2}: 233,10385; encontrado,
233,10318.
HPLC (ACS90) t_{r} = 1,771 min (>99%).
Éster metílico del ácido
3-(4-benciloxi-3-fluoro-bencenosulfonilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04121): Se añadió cloruro de
4-benciloxi-3-fluoro-bencenosulfonilo
(301 mg, 1,0 mmoles) a una solución de CAB04083 (232 mg, 1,0 mmol)
en piridina (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura
ambiente, y a continuación se añadieron EtOAc (50 ml) y agua (30
ml). La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO_{4} 2 M (2 x 30
ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a presión reducida. Se cristalizó el residuo en
EtOAc/hexano para proporcionar agujas finas incoloras. Rendimiento:
457 mg (92%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,83 (3H, s, -OCH_{3}), 5,24 (2H,
s), 5,47 (2H, s), 7,29-7,64 (11H, m), 8,02 (1H, s),
8,67 (1H, s), 10,62 (1H, s);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 52,2, 52,8, 69,9, 115,0, 120,7, 123,8,
124,2, 127,0, 128,3, 128,5, 130,0, 130,7, 137,1, 138,0, 140,6,
144,9, 152,5, 161,7, 165,5, 166,3;
MS (AP+): m/z 497,3 (100%,
[C_{24}H_{22}FN_{4}O_{3}S]^{+});
HPLC (ACS80) t_{r} = 1,893 min (97,8%).
Éster metílico del ácido
3-(3-fluoro-4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04122, STX1515): Se añadió Pd/C (50 mg, 5%) a una solución
de CAB04121 (298 mg, 0,60 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml). Se
agitó la mezcla bajo una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se filtró el catalizador y se concentró la
solución a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 241 mg (99%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (3H, s, -OCH_{3}), 5,47 (2H,
s), 6,95-7,05 (1H, m), 7,27-7,58
(5H, m), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, s), 10,48 (1H, s ancho), 11,05 (1H,
s ancho);
MS (AP-): m/z 405,2 (100%,
[C_{17}H_{14}FN_{4}O_{5}S]^{-});
HRMS (FAB+) calculado para
C_{17}H_{16}FN_{4}O^{5}S: 407,08255; encontrado,
407,08227.
HPLC (ACS80) t_{r} =1,793 min (92,1%).
Éster metílico del ácido
3-(3-fluoro-4-sulfamoiloxi-bencenosulfonilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04128, STX1528): Una solución de cloruro de sulfamoilo en
tolueno (3 ml, 0,7 M, 2,1 mmoles) se concentró a presión reducida.
Se disolvió el residuo en DMA (5 ml) a 0ºC y se añadió a la solución
CAB04122 (120 mg, 0,295 mmoles). Se continuó la filtración durante
18 horas, se añadieron EtOAc (50 ml) y 30 ml de agua, se separó la
capa orgánica, se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de flash en sílice
(cloroformo/acetona 1:1) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 86 mg (60%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,86 (3H, s, -OCH_{3}), 5,52 (2H,
s), 7,20-7,25 (1H, m), 7,58-7,69
(3H, m), 7,74-7,76 (1H, m),
7,80-7,83 (1H, m), 7,93 (3H, s ancho), 8,40 (1H, s),
9,57 (1H, s ancho);
MS (FAB+): m/z 485,9 (100%,
[M+H]^{+});
HRMS (FAB+) calculado para
C_{17}H_{17}FN_{5}O_{7}S: 486,05535; encontrado,
486,05566.
HPLC (ACS80) t_{r} = 1,740 min (95,1%).
Éster dimetílico del ácido
5-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-isoftálico
(CAB04124): Se añadió cloruro de
4-benciloxi-bencenosulfonilamino
(7,35 g, 26,0 mmoles) en pequeñas porciones a una suspensión del
éster dimetílico del ácido 5-amino isoftálico (5,23
g, 25,0 mmoles) en DCM (100 ml) y piridina (10 ml). La solución
amarilla transparente resultante se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes volátiles a
presión reducida, se puso en suspensión el residuo sólido en MeOH
(125 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. El
sólido blanco desvaído se filtró, se lavó con agua y MeOH frío y se
secó a alto vacío. Rendimiento: 10,93 g (96%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,87 (6H, s, 2 x -OCH_{3}), 5,13
(2H, s), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,44
(5H, m), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,98 (2H, d, J =
1,6 Hz), 8,12 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,77 (1H, s ancho);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 53,1, 70,2, 115,8, 124,2, 125,0,
128,4, 128,6, 128,9, 129,3, 131,1, 131,6, 136,6, 139,6, 162,3,
165,3;
MS (FAB+): m/z 456,2 (30%,
[C_{23}H_{22}NO_{7}S]^{+}), 71,0 (100%);
HRMS (FAB+) calculado para
C_{23}H_{21}NO_{7}: 455,09940; encontrado, 455,10091.
HPLC (ACS80) t_{r} = 2,059 min (99,8%).
Éster dimetílico del ácido
5-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino-isoftálico
(CAB04125): Se agitó intensamente durante 16 horas una mezcla
de CAB04124 (10,476 g, 23,0 mmoles), K_{2}CO_{3} (6,90 g, 50
mmoles), yoduro de metilo (3,55 g, 25 mmoles) y DMF (100 ml). La
mezcla de reacción se vertió en hielo machacado; se recogió el
precipitado blanco, se lavó con agua y metanol y se secó a alto
vacío. Rendimiento: 10,58 g (98%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (3H, s, N CH_{3}), 3,90 (6H, s,
2 x OCH_{3}), 5,20 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,34-7,50 (7H, m), 7,92 (2H, d, J = 1,6 Hz),
837 (1H, t, J = 1,6 Hz);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 37,8, 53,2, 70,3, 115,8, 127,5, 128,1,
128,4, 128,6, 129,0, 130,2, 130,8, 131,4, 136,6, 142,8, 162,7,
165,2;
MS (FAB+): m/z 470,2 (100%,
[M+H]^{+});
HRMS (FAB+) calculado para
C_{24}H_{23}NO_{7}S: 469,11952; encontrado, 469,11952.
HPLC (ACS80) t_{r} = 2,350 min (99,9%).
Éster monometílico del ácido
5-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-isoftálico
(CAB04126): Se añadió NaOH 2 M a una solución de CAB04125 (9,57
g, 20,0 mmoles) en THF (75 ml) y MeOH (75 ml). La mezcla se agitó
durante 48 horas a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de
agua (500 ml) y HCl conc. (100 ml) con agitación intensa. Tras un
corto periodo se formó un precipitado cristalino, blanco, que se
filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío. El sólido se
recristalizó en EtOAc/hexano. Rendimiento: 8,29 g (91%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,19 (3H, s, N CH_{3}), 3,89 (3H, s,
-OCH_{3}), 5,19 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,34-7,49 (7H, m), 7,86-7,88 (1H,
m), 7,90-7,92 (1H, m), 8,37 (1H, m) (protón ácido
no redisuelto);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 37,9, 53,1, 53,2, 70,3, 115,8, 127,5,
128,4, 128,6, 130,0, 130,2, 130,7, 130,9, 131,2, 132,7, 136,6,
142,6, 162,6, 165,3, 166,2;
MS (FAB+): m/z 456,1 (100%,
[M+H]^{+});
MS (APCI-): m/z 454,2 (100%,
[M-H]^{-});
HRMS (FAB+) calculado para
C_{23}H_{21}NO_{7}S: 455,10387; encontrado, 455,10266.
HPLC (ACS80) t_{r} = 2,285 min (>99%).
Éster metílico del ácido
3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-hidroximetil-benzoico
(CAB04129): Se añadió lentamente borano en THF (10 ml, solución
1 M) a una solución de CAB04126 (2,28 g, 5,0 mmoles) en THF (50 ml)
a 0ºC. La mezcla se agitó durante la noche, se añadió con cuidado a
AcOH (5 ml) para eliminar el borano en exceso. El disolvente se
eliminó a presión reducida, se disolvió el residuo en EtOAc (50 ml)
y se lavó con agua (30 ml) y solución conc. NaHCO_{3} (2 x 30 ml),
se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró a presión reducida y se
purificó por cromatografía flash sobre sílice (EtOAc/hexano 1:1),
R_{f}: 0,81) para proporcionar un sólido blanco.
Rendimiento:
839 mg (38%).
839 mg (38%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,90 (1H, t, J = 5,9 Hz, -OH), 3,15 (3H,
s, N CH_{3}), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 4,70 (2H, d, J =
5,9 Hz), 5,09 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,30-7,50 (8H, m), 7,68 (1H, s), 7,92 (1H, s);
MS (FAB+): m/z 442,1 (100%,
[M+H]^{+});
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-clorometil-benzoico
(CAB04130): Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de
CAB04129 (442 mg, 1,0 mmol) y cloruro de tionilo. El cloruro de
tionilo en exceso se eliminó a presión reducida, se purificó el
residuo por cromatografía flash en sílice (EtOAc/hexano 1:3,
R_{f}: 0,35) para proporcionar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro, que se cristalizó en DCM/hexano.
Rendimiento: 308 mg (67%) de agujas finas incoloras.
^{1}H-RMN (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,17 (3H, s, N CH_{3}), 3,89 (3H, s,
OCH_{3}), 4,55 (2H, s, CH_{2}Cl), 5,12 (2H, s), 6,99 (2H, d,
J = 8,6 Hz), 7,30-8,00 (10H, m);
MS (APCI-): m/z 458,1 (100%,
[M-H]^{-});
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-[(4-benciloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04132): Se agitó intensamente durante 16 horas una mezcla
de CAB04130 (230 mg, 0,5 mmoles), 1,2,4-triazol (67
mg, 1,0 mmol), K_{2}CO_{3} (690 mg, 5,0 mmoles) y Nal (75 mg,
0,5 mmoles) y acetona (20 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (100
ml) y agua (50 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera
(20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía flash (EtOAc,
R_{f}: 0,39) para proporcionar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro. Rendimiento: 222 mg (90%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,15 (3H, s, -N CH_{3}), 3,88 (3H, s,
-OCH_{3}), 5,12 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,98 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,32-7,46 (9H, m),
7,68-7,71 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,97
(1H, s), 8,15 (1H, s);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 37,3, 52,1, 52,3, 70,0, 114,6, 126,3,
127,1, 127,2, 127,3, 128,0, 128,4, 129,5, 130,4, 131,3, 135,4,
135,7, 142,4, 142,9, 152,0, 162,0, 165,2;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-[(4-hidroxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04133, STX1828): Se añadió Pd/C (50 mg, 5%) a una solución
de CAB04132 (166 mg, 0,34 mmoles) en MeOH (30 ml). La mezcla se
agitó bajo atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 24
horas. Se filtró el catalizador y la solución se concentró a
presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco. Rendimiento: 136 mg (100%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,07 (3H, s, -N CH_{3}), 3,83 (3H,
s, -OCH_{3}), 5,47 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28
(2H, d, J = 8,8 Hz) 7,36-7,37 (1H, m),
7,57-7,58 (1H, m), 7,76 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,63
(1H, s), 10,58 (1H, s ancho, -OH);
MS (APCI-): m/z 401,2 (100%,
[M-H]^{-});
HPLC (ACS90) t_{r} = 2,698 min (92,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-[metil-(4-sulfamoiloxi-bencenosulfonil)-amino]-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04143, STX1829): Una solución de cloruro de sulfamoilo en
tolueno (3 ml, 0,7 M, 2,1 mmoles) se concentró a presión reducida.
Se disolvió el residuo en DMA (5 ml) a 0ºC y se añadió CAB04133 (95
mg, 0,236 mmoles) a la solución. Se continuó agitando durante 18
horas, se añadieron EtOAc (50 ml) y 30 ml de agua, se separó la
capa orgánica, se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía flash en sílice
(cloroformo/acetona 1:1) para proporcionar el compuesto del título
en forma de una espuma ligera e incolora. Rendimiento: 91 mg
(80%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,15 (3H, s, N CH_{3}), 3,90 (3H, s,
OCH_{3}), 5,34 (2H, s, CH_{2}), 6,48 (1H, s), 7,20 (2H, s
ancho, -NH_{2}), 7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 (2H, d,
J = 8,9 Hz), 7,84-7,87 (3H, m), 7,99 (1H,
s);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 38,3, 52,4, 52,7, 123,1, 127,8, 129,4, 129,5,
131,9, 134,2, 136,6, 142,6, 143,5, 151,3, 153,5, 165,6.
MS (APCI-): m/z 480,2 (100%,
[M-H]^{-});
HPLC (ACSO) t_{r} = 1,828 min (>99%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-(4-benciloxi-benzoilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04120, STX1513): Se añadió cloruro de
4-benciloxi-benzoilo (247 mg, 1,0
mmol) a una solución de CAB04038 (232 mg, 1,0 mmol) en piridina (5
ml). Se agitó la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente, y a
continuación se añadieron EtOAc (50 ml) y agua (30 ml). Se separó
la capa orgánica, se lavó con KHSO_{4} 2 M (2 x 30 ml) y salmuera
(20 ml), se secó sobra Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión
reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc/hexano para
proporcionar un polvo blanco. Rendimiento: 425 mg (96%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,88 (3H, s, -OCH_{3}), 5,23 (2H,
s), 5,53 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,34-7,51 (5H, m), 7,62-7,64 (1H,
m), 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00-8,02 (1H,
m), 8,04 (1H, s), 8,41-8,42 (1H, m), 8,74 (1H, s),
10,37 (1H, s, NH);
^{13}C-RMN (100,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 52,2, 52,8, 69,9, 115,0, 120,7, 123,8,
124,2, 127,0, 128,3, 128,5, 130,0, 130,7, 137,1, 138,0, 140,6,
144,9, 152,5, 161,7, 165,5, 166,3;
MS (FAB+): m/z 443,1 (100%,
[C_{25}H_{23}N_{4}O_{4}]^{+});
HRMS (FAB+) calculado para
C_{17}H_{16}ClN_{4}O_{5}S: 443,17193; encontrado,
443,17252.
HPLC (ACS80) t_{r} = 2,038 min (98,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
3-(4-hidroxi-benzoilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04123, STX1516): Se añadió Pd/C (50 mg, 5%) a una solución
de CAB04120 (265 mg, 0,60 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml). La
mezcla se agitó bajo una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se filtró el catalizador y se concentró la
solución a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 207 mg (98%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,85 (3H, s, -OCH_{3}), 5,50 (2H,
s), 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, s), 7,86 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,71
(1H, s), 10,15 (1H, s), 10,24 (1H, s);
MS (FAB+): m/z 353,2 (100%,
[C_{18}H_{17}N_{4}O_{4}]^{+});
MS (AP-): m/z 351,2 (100%,
[C_{18}H_{15}N_{4}O_{4}]^{-});
HPLC (ACS80) t_{r} =1,851 min (>99%).
Éster metílico del ácido
3-(4-sulfamoiloxi-benzoilamino)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-benzoico
(CAB04167, STX1830): Se concentró a presión reducida
una solución de cloruro de sulfamoilo en tolueno (3 ml, 0,7 M, 2,1
mmoles). Se disolvió el residuo en DMA (5 ml) a 0ºC y se añadió a
la solución CAB04123 (80 mg, 0,227 mmoles). Se continuó la
agitación durante 18 horas, se añadieron EtOAc (50 ml) y 30 ml de
agua, se separó la capa orgánica, se lavó con agua (3 x 30 ml) y
salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
presión reducida. Se disolvió el residuo en una pequeña cantidad de
EtOAc y se precipitó mediante la adición de Et_{2}O y hexano para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 81 mg (82%).
^{1}H-RMN (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,87 (3H, s, -OCH_{3}), 5,53 (2H,
s), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,99 (1H, s),
8,03 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,19 (2H, s,
-NH_{2}), 8,42 (1H, s), 8,72 (1H, s), 10,57 (1H, s, -NH);
MS (APCI+): m/z 432,3 (100%,
[M+H]^{+});
HPLC (ACS90) t_{r} = 1,739 min (99,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{8}H_{5}Br_{2}N P.M. 274,94
Se cargaron
4-bromo-2-metilbenzonitrilo
(5,00 g, 25,5 mmoles), N-bromosuccinimida (4,99 g,
28,1 mmoles), peróxido de bencilo (0,198 g, 0,816 mmoles) y
tetracloruro de carbono (100 ml) a un matraz de fondo redondo y se
puso a reflujo (79ºC) durante 6 horas. Una vez enfriada la
succinimida se filtró y se eliminó el tetracloruro de carbono con
un evaporador rotativo enfriado con nieve carbónica en acetona. Se
disolvieron los residuos en diclorometano (100 ml) y se lavaron con
H_{2}O destilada (50 ml x 3) y salmuera (50 ml x 2). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para dejar
residuos amarillos. La cromatografía en columna
(hexano/diclorometano 60:40) eluyó el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo. La recristalización (ciclohexano) dio un
sólido cristalino blanco (5,07 g, 73%), p.f.
61,7-77,2ºC que se utilizó a continuación sin más
purificación; R_{f} 0,30 (hexano/diclorometano 60:40), c.f.
0,36 (bromuro de dibromobencilo), 0,36
(4-bromo-2-metilbenzonitrilo).
HPLC (60% de CH_{3}CN en H_{2}O) R_{t}
3,130 (50,62%), 2,701 (42,38%, bromuro de dibromobencilo); MS (EI),
m/z 274,0 (M^{+}, 34%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{10}H_{7}BrN_{4} P.M. 263,10
Se cargaron en un matraz de fondo redondo
TJA01043 (5,00 g, 18,2 mmoles), 1,2,4-triazol (1,89
g, 27,3 mmoles), carbonato potásico (2,52 g, 18,2 mmoles), yoduro
potásico (0,178 g, 1,07 mmoles) y acetona (150 ml). Con agitación
intensa esta mezcla se colocó a reflujo (60ºC) durante 4 h. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción y se eliminó la acetona al vacío. Se
extrajeron los residuos en acetato de etilo (50 ml) y se lavaron con
agua destilada (50 ml x 2), NaOH 1 M (50 ml x 1) y salmuera (50 ml
x 2). Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al
vacío para dejar residuos de color naranja/amarillo. La
cromatografía flash (columna de 50 g, Flashmaster II, método
TJA01046) eluyó bromuro de dibromobencilo y el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo. La recristalización (acetato
de etilo/hexano 1:6) dio un sólido amarillo cristalino (1,58 g,
66%), p.f. 106,8-107,6ºC; R_{f} 0,55
(acetato de etilo).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,51
(2H, s, ArCH_{2}N), 7,50 (1H, s, ArH), 7,53-7,56
(1H, d, J=8,8 Hz, ArH), 7,59-7,62 (1H, dd,
J=1,7 & 8,5 Hz, ArH), 7,99 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3})
y 8,27 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
50,7 (CH_{2}), 110,6, 116,3, 128,8, 132,8, 132,9, 134,2, 139,8,
143,9 y 153,0;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,947 min (100%);
MS (EI), m/z 264,71 (^{81}BrM^{+},
100%), 262,71. (^{79}BrM^{+} 99), 195,56 ((^{81}BrM^{+}
-(C_{2}H_{2}N_{3}), 81), 193,56
((^{79}BrM^{-}(C_{2}H_{2}N_{3})^{+}, 80);
Análisis calculado para C_{10}H_{7}BrN_{4}: C 45,65, H 2,68,
N 21,30. Encontrado: C 45,60, H 2,70, N 20,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{12}N_{4}O P.M. 276,30
Se cargó un vial de microondas de 10 ml con
TJA01046 (0,100 g, 0,380 mmoles), ácido
4-hidroxifenilbórico (0,079 g, 0,570 mmoles),
carbonato potásico (0,131 g, 0,950 mmoles), bromuro de
tetrabutilamonio (0,126 g, 0,380 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (0,001-0,002 g,
2-3 mol %), etanol (1,5 ml) y agua destilada (3,5
ml). Se selló el vial y se cargó (sin desgasificación previa) en un
aparato de microondas CEM Discover. Después de un periodo de ensayo
de 3 min. a 120ºC se puso de manifiesto la conversión completa por
tlc (acetato de etilo). La mezcla de reacción se dejó enfriar y se
añadió acetato de etilo (50 ml). Éste se lavó a continuación con
agua destilada (3 x 25 ml) y salmuera (2 x 25 ml). La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el
disolvente al vacío para dejar un residuo amarillo/pardo. El
producto en bruto se purificó por cromatografía flash (columna de
20 g, Flashmaster II, método insol3) eluyendo el compuesto
del título como un sólido blanco (0,082 g, 79%),
p.f. 203,4-203,6ºC
R_{f}: 0,43 (acetato de etilo).
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 5,62 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,85-6,88 (2H,
d, J= 8,7 Hz, ArH), 7,51-7,55 (2H, d,
J= 8,7 Hz, ArH), 7,67-7,89 (3H, m, ArH), 7,99
(1H, s, NCHN), 8,71 (1H, s, NCHN) y 9,83 (1H, s, ArOH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 51,0, 109,2, 116,5, 117,8, 126,5, 127,5, 128,8, 134,3,
139,9, 145,4, 152,6 y 159,0;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,783
(97,91%);
LCMS (APCI), m/z 275,22 (M^{+}+H,
100%);
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{13}N_{5}O_{3}S P.M. 355,37
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,35 M, 5,17 ml) a un matraz de fondo redondo y se eliminó el
disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido blanco al
que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para formar una
solución incolora. Se añadió TJA01065 (0,100 g, 0,361 mmoles) y la
solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo N_{2} (g)
durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en
H_{2}O destilada (30 ml) y se extrajo con acetato etilo (25 ml x
2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con H_{2}O
destilada (25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,106 g, 82%);
p.f. 179,2-179,3ºC
R_{f}. 0,25 (diclorometano/acetona
80:20).
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 5,67 (2H, s, ArCH_{2}N), 7,38-7,41 (2H,
d, J= 8,7 Hz, ArH), 7,76-7,79 (2H, d,
J= 8,7 Hz, ArH), 7,82-7,86 (2H, s, ArH),
7,96-7,99 (1H, d, J= 8,2 Hz, ArH), 8,01 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3}), 8,08 (2H, s, ArOSO_{2}NH_{2}) y 8,72
(1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 50,9 (CH_{2}), 110,7, 117,5, 123,4, 127,6, 128,5, 129,1,
134,5, 136,7, 140,2, 144,4, 145,4, 151,2 y 152,6;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,725
(100%);
LCMS (APCI], m/z 356,27 (M^{+}+H,
100%), 277,24 ((M^{+}+H)-OSO_{2}NH_{2},
29).
C_{8}H_{8}Br_{2} P.M. 263,96
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromato sódico (24,4 g, 162
mmoles) en H_{2}O destilada (40 ml) se le añadió
5-bromo-m-xileno
(10,0 g, 54,0 mmoles) en ciclohexano (108 ml). A esta mezcla
transparente se le añadió una solución gota a gota de bisulfato
sódico (30,8 g, 162 mmoles) en H_{2}O destilada (81 ml) en
agitación intensa durante 60 min. La mezcla de reacción se agitó
durante 3 h más a temperatura ambiente. Se separó el acetato de
etilo y se añadió éter dietílico (100 ml). Éste se lavó a
continuación con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (1 x 100 ml),
agua destilada (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
proporcionar un jarabe transparente. La cromatografía en columna
(hexano) eluyó el compuesto del título en forma de un aceite
transparente que cristalizó en reposo para proporcionar un sólido
cristalino blanco que se utilizó sin purificación adicional (8,45 g,
60%);
R_{f} 0,52 (hexano), c.f 0,52
(dibromobenzilbromuro), 0,45 (1,5-dibenzilbromuro),
0,6
(5-bromo-m-xileno).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,31
(3H, s, ArCH_{3}), 4,38 (2H, s, ArCH_{2}Br), 7,11 (1H, s, ArH),
7,25 (1H, s, ArH) y 7,32 (1H, s, ArH); HPLC (60% CH_{3}CN en
H_{2}O t_{r} =3,877 (67%), 4,644 (31%,
dibromobenzilbromuro).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{9}H_{8}BrN PM 210,07
\vskip1.000000\baselineskip
TJA01023 (11,3 g, 42,7 mmoles), cianuro potásico
(3,34 g, 51,2 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0,700 g, 2,10
mmoles) se cargaron en un matraz de fondo redondo junto con
diclorometano (60 ml) y agua destilada (15 ml). En agitación
vigorosa la mezcla de reacción se colocó a reflujo (45ºC) durante 24
h. Al enfriar la fracción orgánica se separó y se lavó con agua
destilada (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2), a continuación se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
dejar un aceite rojo/naranja. La cromatografía en columna eluyendo
inicialmente con hexano separó la impureza de bromuro de
dibromobencilo. Más elución con hexano/diclorometano (50:50) dio el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente
(6,63 g, 74%).
R_{f} 0,54 (hexano/diclorometano
50:50).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,31
(3H, s, ArCH_{3}), 3,66 (2H, s, ArCH_{2}CN), 7,06 (1H, s, ArH),
7,25 (1H, s, ArH) y 7,27 (1H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,1, 23,2, 117,4, 122,8, 127,4, 128,1, 131,7, 131,9 y 141,1;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,278
(72,5%);
LCMS (APCI), m/z 211,78
(^{81}BrM^{+}, 53%), 209,78 (^{79}BrM^{+}, 55), 184,83
(^{81}BrM^{+}-CN, 80), 182,83
(^{79}BrM^{+}-CN, 76).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{11}H_{12}BrN PM 238,13
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo seco, purgado con
N_{2} (g) se le añadió TJA01029 (6,00 g, 28,6 mmoles) y THF
anhidro (20 ml). En agitación éste se enfrió mediante un baño de
agua con hielo y se añadió poco a poco NaH (1,71 g, 71,4 mmoles) y
a continuación se dejó agitar a 0ºC bajo N_{2} (g) durante 15 min.
Se añadió a continuación gota a gota yodometano (3,91 ml, 62,8
mmoles). La suspensión resultante se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 16 h. Se añadió
propan-2-ol (5 ml) con cuidado a la
mezcla de reacción seguido de diclorometano (50 ml) y se lavó con
H_{2}O destilada (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar un
aceite rojo/naranja. La cromatografía en columna
(hexano/diclorometano 50:50) eluyó el compuesto del título como un
aceite amarillo claro (5,65 g, 83%);
R_{f} 0,38 (hexano/diclorometano
50:50), c.f. 0,26
(3-bromo-5-metilfenil)acetonitrilo;
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,68
(6H, s, ArC(CH_{3})2CN), 2,33 (3H, s, ArCH_{3}),
7,20 (1H, s, ArH), 7,26 (1H, s, ArH) y 7,34 (1H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,3 (CH_{3}), 29,0 (CH_{3}), 36,9 (C), 122,8, 124,1, 124,9,
125,2, 131,6, 140,9 y 143,4;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,600
(89,65%);
LCMS (APCl),m/z 239,93 (^{81}BrM^{+},
3%), 237,93 (^{79}BrM^{+}, 4), 212,92
(^{81}BrM^{+}-CN, 100), 210,92
(^{79}BrM^{+}-CN, 96), 157,89
(M^{+}-Br, 18).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{11}H_{11}Br_{2}N PM 317,03
A una solución de bromato sódico (9,51 g, 63,0
mmoles) en H_{2}O destilada (32 ml) se le añadió TJA01035 (5,00
g, 21,0 mmoles) en ciclohexano (42 ml). A esta mezcla transparente
se le añadió una solución gota a gota de bisulfato sódico (7,56 g,
63,0 mmoles) en H_{2}O destilada (63 ml) en agitación intensa
durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h más a
temperatura ambiente. Se separó el ciclohexano y se añadió éter
dietílico (100 ml). Éste se lavó a continuación con agua destilada
(50 ml x 2), y salmuera (50 ml x 2). Se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se eliminó el disolvente al vacío para dejar un aceite viscoso
naranja. La cromatografía en columna (hexano/diclorometano 50:50)
eluyó el material de partida y el compuesto del título en forma de
un aceite viscoso transparente (3,64 g, 54%);
R_{f} 0,55 (hexano/diclorometano
50:50), c.f. 0,38
(2-(3-bromo-5-metillfenil)-2-metil-propionitrilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 4,41 (2H, s,
ArCH_{2}Br), 7,40-7,41 (1H, t, J=1,7, ArH)
y 7,48-7,51 (2H, m, ArH);
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,508
(83,05%);
LRMS (FAB+), m/z 319,1 (^{81}BrM^{+},
100%), 317,1 (^{79}BrM^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{13}H_{13}BrN_{4} PM 305,18
Se cargaron en un matraz de fondo redondo
TJA01036 (3,20 g, 10,1 mmoles), 1,2,4-triazol (1,05
g, 15,2 mmoles), carbonato potásico (1,40 g, 10,1 mmoles), yoduro
potásico (0,10 g, 0,600 mmoles) y acetona (150 ml). Con agitación
intensa esta mezcla se colocó a reflujo (60ºC) durante 24 h. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción y se eliminó la acetona al vacío. Se
extrajeron los residuos en acetato de etilo (50 ml) y se lavaron con
agua destilada (50 ml x 2), NaOH 1 M (50 ml x 1) y salmuera (50 ml
x 2). Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al
vacío para dejar un aceite amarillo. La cromatografía en columna
(acetato de etilo) eluyó el compuesto del título en forma de un
aceite viscoso transparente que cristalizó en reposo para
proporcionar un sólido cristalino incoloro (1,97 g, 64%),
p.f. 70,9-71,8ºC;
R_{f} 0,24 (acetato de etilo).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,68
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 5,33 (2H, s,
ArCH_{2}N), 7,40-7,41 (2H, t, J=1,7, ArH),
7,54-7,55 (1H, t, J=1,7, ArH), 7,99 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,12 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,0 (CH_{3}), 37,0 (C), 52,6 (CH_{2}), 123,5, 123,7, 128,6,
130,4, 137,7, 143,4, 144,5 y 152,6 (un pico superpuesto);
HPLC (60% CH_{3}CN en H_{2}O incrementándose
a 95% en 10 min) t_{r} = 2,293 (98,87%); MS (EI), m/z
307,09 (^{81}BrM^{+}, 100%), 305,09 (^{79}BrM^{+}, 99),
238,01 ((^{81}BrM^{-}(C_{2}H_{2}N_{3})+, 22),
236,01
((^{79}BrM^{-}(C_{2}H_{2}N_{3})^{+},
24).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{19}H_{18}N_{4}O PM 318,37
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un vial de microondas de 10 ml con
TJA01037 (0,200 g, 0,656 mmoles), ácido
4-hidroxifenilbórico (0,136 g, 0,984 mmoles),
carbonato potásico (0,227 g, 1,64 mmoles), bromuro de
tetrabutilamonio (0,218 g, 0,656 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (0,004-0,005 g,
2-3 mol %), etanol (1,5 ml) y agua destilada (3,5
ml). Se selló el vial y se cargó (sin desgasificación previa) en un
aparato de microondas CEM Discover. Después de un periodo de ensayo
de 3 min. a 120ºC se puso de manifiesto la conversión completa por
tlc (acetato de etilo). La mezcla de reacción se dejó enfriar y se
añadió acetato de etilo (50 ml). Éste se lavó a continuación con
agua destilada (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente
al vacío para dejar un residuo amarillo/pardo. El producto en bruto
se purificó por cromatografía flash (columna de 20 g, Flashmaster
II, método insol3) eluyendo el compuesto del título como un
amarillo pálido (0,216 g, 89%),
R_{f}: 0,28 (acetato de etilo).
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,71 (6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 5,49
(2H, s, ArCH_{2}N), 6,84-6,87 (2H, d, J=
8,7 Hz, ArH), 7,38 (1H, s, ArH), 7,42 (1H, s, ArH),
7,44-7,48 (2H, d, J= 8,7 Hz, ArH), 7,59 (1H,
s, ArH), 8,00 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}), 8,72 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3}) y 9,64 (1H, s, ArOH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 28,8 (CH_{3}), 37,3 (C), 52,5 (CH_{2}), 116,3, 122,9,
123,3, 125,0, 125,5, 128,5, 130,5, 138,0, 141,8, 143,0, 144,9, 152,3
y 158,0;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,787 (99,55%);
LCMS (APCI), m/z 317,29 (M+-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{19}H_{19}N_{5}O_{3}S PM 397,45
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,35 M, 4,49 ml) a un matraz de fondo redondo y se eliminó el
disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido blanco al
que se añadió N,N-dimetilacetamida (4,0 ml) para formar una
solución incolora. Se añadió TJA01067 (0,100 g, 0,314 mmoles) y la
solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo N_{2} (g)
durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en
H_{2}O destilada (50 ml) y se extrajo con acetato etilo (50 ml x
2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con H_{2}O
destilada (50 ml x 4) y salmuera (25 ml). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un sólido céreo blanco (0,111 g, 86%);
R_{f}: 0,21 (diclorometano/acetona
75:25).
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,72 (6H, s, ArC(CH_{3})_{2})CN),
5,52 (2H, s, ArCH_{2}N), 7,35-7,38 (2H, d,
J= 8,7 Hz, ArH), 7,49 (2H, s, ArH), 7,67 (1H, s, ArH),
7,69-7,72 (2H, d, J= 8,7 Hz, ArH), 7,99 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3}), 8,04 (2H, s, ArOSO_{2}NH_{2}) y 8,71
(1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 28,7 (CH_{3}), 37,3 (C), 52,3 (CH_{2}), 123,3, 123,8,
124,6, 124,9, 126,3, 128,8, 138,3, 140,9, 143,3, 144,9, 150,5 y
152,4 (una señal superpuesta);
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,747
(98,58%);
LCMS (APCI), m/z 398,22 (M^{+}+H,
100%), 319,24 ((M^{+}+H)-OSO_{2}NH_{2},
15).
C_{10}H_{11}BrO_{2} PM 243,10
A una solución de bromato sódico (13,80 g, 91,5
mmoles) en H_{2}O destilada (45,8 ml) se le añadió
3,5-dimetilbenzoato de metilo (5,00 g, 30,5 mmoles)
en acetato de etilo (15,3 ml). A esta mezcla se le añadió gota a
gota una solución de bisulfato sódico (10,99 g, 91,5 mmoles) en
H_{2}O destilada (91,5 ml) con agitación intensa durante 1 h. La
mezcla de reacción se agitó durante 4 h más a temperatura ambiente.
El acetato de etilo se separó y se añadió éter dietílico (50 ml).
Éste se lavó a continuación con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (1
x 50 ml), agua destilada (50 ml x 2), y salmuera (50 ml x 2). Se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío
para proporcionar un jarabe transparente. El jarabe se disolvió con
calentamiento suave en hexano (50 ml) y la solución transparente
resultante se dejó enfriar y a continuación en reposo a 0ºC durante
30 min. Se separó por filtración un precipitado blanco (éster
metílico del ácido
3,5-bis-bromometil-benzoico).
Se redujo el filtrado hasta un jarabe transparente. La
cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 10:1) eluyó el
compuesto del título en forma de un aceite transparente (6,3 g, 85%
del cual el 14% es 3,5-dimetilbenzoato de metilo);
R_{f} 0,45 (hexano), c.f. 0,3 (éster metílico del ácido
3,5-bis-bromometil-benzoico),
0,56 (3,5-dimetilbenzoato de metilo).
R_{f} 0,45 (hexano), c.f 0,3
(metiléster del ácido
3,5-bis-bromometil-benzoico),
0,56 (metil 3,5-dimetilbenzoato).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37
(3H, s, ArCH_{3}), 3,89 (3H, s, ArCO_{2} CH_{3}), 4,47 (2H,
s, ArCH_{2}Br), 7,38 (1H, s, ArH), 7,77 (1H, s, ArH) y 7,84 (1H,
s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,2 (CH_{3}), 32,7 (CH_{3}), 52,3 (CH_{2}), 127,3, 130,3,
130,7, 134,2, 138,1, 139,0 y 166,7 (C=O);
\vskip1.000000\baselineskip
C_{11}H_{11}NO_{2} PM 189,21
TJA01072 (19,5 g, 80,1 mmoles), cianuro potásico
(6,26 g, 96,1 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (1,33 g, 4,00
mmoles) se cargaron en un matraz de fondo redondo junto con
diclorometano (100 ml) y agua destilada (40 ml). Con agitación
vigorosa la mezcla de reacción se colocó a reflujo (45ºC) durante 24
h. Al enfriar se separó la fracción orgánica y se lavó con agua
destilada (100 ml x 2) y salmuera (100 ml) a continuación se secó
sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
proporcionar un aceite rojo/naranja. La cromatografía en columna
eluyendo inicialmente con hexano separó la impureza de bromuro de
dibromobencilo. La elución adicional con hexano/acetato etilo
(50:50) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido (11,39 g, 75%),
p.f. 56,2-57,8ºC;
R_{f}. 0,08 (acetato de etilo) c.f.
0,45 (TJA01072)
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,34
(3H, s, ArCH_{3}), 3,79 (2H, s, ArCH_{2}CN), 3,89 (3H, s,
ArCO_{2} CH_{3}), 7,34 (1H, s, ArH), 7,76 (1H, s, ArH) y 7,79
(1H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,2 (CH_{3}), 23,4 (CH_{3}), 52,3 (CH_{2}), 117,6, 126,3,
130,0, 130,2, 131,0, 133,1, 139,5 y 166,7 (C=O);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} = 2,00
(100%);
LCMS (APCI), m/z 187,97
(M^{+}-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{13}H_{15}NO_{2} PM 217,11
A un matraz de fondo redondo seco purgado con
N_{2} (g) se le añadió TJA01076 (7,00 g, 37,0 mmoles) y THF
anhidro (20 ml). Se enfrió éste en agitación mediante un baño de
agua con hielo y se añadió poco a poco NaH (2,22 g, 92,5 mmoles) y
a continuación se dejó agitar a 0ºC bajo N_{2} (g) durante 15 min.
Se añadió a continuación yodometano (11,6 ml, 81,4 mmoles). La
suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante
16 h. Se añadió con cuidado
propan-2-ol (5 ml) a la mezcla de
reacción seguido de diclorometano (50 ml) y se lavó con H_{2}O
destilada (50 ml x 2) y salmuera (50 ml). Se secó sobre MgSO_{4} y
se eliminó el disolvente al vacío para dejar un aceite
rojo/naranja. La cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo
90:10) eluyó los compuestos del título como un sólido amarillo
transparente (6,29 g, 78%),
p.f. 53,8-55,9ºC;
R_{f}. 0,26 (hexano/acetato de etilo
90:10);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,73
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 2,41 (3H, s,
ArCH_{3}), 3,91 (3H, s, ArCO_{2} CH_{3}), 7,51 (1H, s, ArH),
7,79 (1H, s, ArH) y 7,87 (1H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,4, 29,1, 37,1, 52,3, 123,1, 124,3, 129,7, 130,7, 130,8, 139,2,
141,8 y 166,8 (C=O);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
4,293 (100%);
LCMS (APCI), m/z 217,99 (M^{+}+H, 83%),
191,99 ((M^{+}+H)-CN, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{13}H_{14}BrNO_{2} PM 296,17
A una solución de bromato sódico (9,40 g, 62,2
mmoles) en H_{2}O destilada (31 ml) se le añadió TJA01077 (4,50
g, 20,8 mmoles) en acetato de etilo (21 ml). A esta mezcla
transparente se le añadió gota a gota una solución de bisulfato
sódico (7,47 g, 62,2 mmoles) en H_{2}O destilada (124 ml) con
agitación intensa durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó
durante 4 h más a temperatura ambiente. El acetato de etilo se
separó y se añadió éter dietílico (100 ml). Éste se lavó a
continuación con agua destilada (50 ml x 2) y salmuera (50 ml). Se
secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío para dejar
el compuesto del título en forma de un jarabe amarillo marrón claro
(9,3 g, 75% del cual el 33% del material de partida); R_{f}
0,45 (hexano/acetato de etilo 85:15), c.f. 0,52 (TJA01077),
utilizado sin purificación adicional.
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
3,367 (85%);
LCMS (APCI), m/z 298,08
(^{81}BrM^{+}+H, 15%), 296,08 (^{79}BrM^{+}+H), 15), 272,01
(^{81}BrM^{+}H)-CN, 100), 270,01
(C79BrM^{+}+H)-CN, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{15}H_{16}N_{4}O_{2} PM 284,32
Se cargaron en un matraz de fondo redondo
TJA01079 (9,30 g, 31,4 mmoles), 1,2,4-triazol (3,25
g, 47,1 mmoles), carbonato potásico (4,34 g, 31,4 mmoles), yoduro
potásico (0,31 g, 1,85 mmoles) y acetona (200 ml). En agitación
intensa esta mezcla se puso a reflujo (60ºC) durante 22 h. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción y se eliminó la acetona al vacío. Los
residuos se extrajeron en acetato de etilo (50 ml) y se lavaron con
agua destilada (50 ml x 3) y salmuera (50 ml). Se secó sobre
MgSO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío para dejar un jarabe
pardo oscuro. La cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo
85:15 después acetato de etilo) eluyó TJA01077 (1,25 g) y el
compuesto del título como un sólido pardo (3,70 g, 60%),
p.f. 78,0-79,4ºC;
R_{f} 0,18 (acetato de etilo).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,72
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 3,90 (3H, s,
ArCO_{2}CH_{3}), 5,40 (2H, s, ArCH_{2}Br), 7,60 (1H, s, ArH),
7,85 (1H, s, ArH), 7,98 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}), 8,07 (1H,
s, ArH) y 8,14 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,0, 37,2, 52,6, 52,9, 123,7, 126,4, 128,5, 129,3, 131,9, 136,2,
143,1, 153,0 y 165,9 (C=O) (un pico superpuesto);
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,901
(99,60%);
LCMS (APCI), m/z 285,11 (M^{+}+H,
100%), 215,98 ((M^{+}+H)-C_{2}H_{2}N_{3},
45).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{14}H_{16}N_{4}O PM 256,13
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó
con TJA01080 (0,500 g, 1,76 mmoles) y polietilenglicol 400 (6,0 g).
Se calentó la mezcla a 80ºC agitando hasta que se formó una
solución. Se añadió con cuidado borohidruro sódico (0,200 g, 5,28
mmoles) dando como resultado desarrollo de gas. La mezcla de
reacción se agitó intensamente a 80ºC durante 16 h. Se formó una
cola sumamente viscosa que se disolvió gradualmente en diclorometano
(50 ml) con calentamiento (40ºC). Se lavó esta solución con HCl 1 M
acuoso (10 ml) y a continuación se neutralizó con cuidado con
bicarbonato sódico. Se lavó con agua destilada (50 ml x 4) y
salmuera (50 ml), se separó y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó
el disolvente al vacío para dejar un aceite amarillo viscoso. La
cromatografía flash (columna de 20 g, Flashmaster
II, procedimiento TJA01097) eluyó el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (0,351 g, 78%),
II, procedimiento TJA01097) eluyó el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (0,351 g, 78%),
p.f. 113,5-115,8ºC;
R_{f}. 0,12 (acetato de etilo), c.f.
0,24 (TJA01090b) y 0,24 (TJA01080);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN),
2,19-2,28 (1H, t, J= 5,5 Hz, ArCH_{2}OH),
4,69-4,71 (2H, d, J= 5,5 Hz, ArCH_{2}OH),
5,35 (2H, s, ArCH_{2}N), 7,17 (1H, s, ArH), 7,29 (1H, s, ArH),
7,44 (1H, s, ArH), 7,95 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,09 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,2 (CH_{3}), 37,2 (C), 53,4 (CH_{2}), 64,5 (CH_{2}), 123,9
(CH), 124,3 (C), 125,7 (CH), 135,9 (C), 142,7 (C), 143,1 (C), 143,2
(CH) y 152,4 (CH) (un pico superpuesto);
HPLC (70% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
2,253 (100%);
LCMS (APCI), m/z 257,23 (M^{+}+H,
100%), 188,12 ((M^{+}+H)-C_{2}H_{2}N_{3},
88)
\vskip1.000000\baselineskip
C_{5}H_{11}INP PM 243,03
Se diluyó trimetilfosfina en THF (1M, 20,00 ml,
20,0 mmoles) a 0ºC bajo N_{2 (g)} se diluyó con tolueno anhidro
(40 ml). Se añadió gota a gota yodoacetonitrilo (1,40 ml, 19,4
mmoles) con agitación vigorosa formando un precipitado blanco. La
mezcla se dejó calentar a t.a. y se dejó agitar durante 40 h. Se
filtró la mezcla y se lavó con tolueno para proporcionar un sólido
blanco que se secó al vacío. La recristalización (acetonitrilo)
proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino blanco
(3,23 g, 66%),
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2,01-2,06 (9H, d, J= 15,3 Hz,
P(CH_{3})3), 4,01-4,07 (2H, d,
J= 16,4 Hz, P CH_{2}CN); ^{31}P RMN (121,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 32,9.
C_{21}H_{21}ClN_{4}O_{3}S_{2} PM
477,00
Se añadió TJA01110 (0,114 g, 0,470 mmoles) a una
mezcla de TJA01097 (0,100 g, 0,390 mmoles), éster
2-cloro-4-mercapto-fenílico
del ácido metansulfónico (0,136 g, 0,570 mmoles),
diisopropiletilamina (88,0 \mul, 0,510 mmoles) y propionitrilo
(1,0 ml) en un matraz de fondo redondo de 5 ml seco purgado con
N_{2 (g)}. La mezcla se colocó a continuación para agitar a 92ºC.
Después de 3 h se añadieron 0,5 equivalentes más de TJA01110 (0,047
g, 0,195 mmoles), diisopropiletilamina (33,9 \mul, 0,195 mmoles)
y éster
2-cloro-4-mercapto-fenílico
del ácido metansulfónico (0,047 g, 0,195 mmoles). Esto se repitió
después de 5 h. Después de 17 h se dejó enfriar la reacción. Se
añadieron diclorometano (20 ml) y agua destilada (20 ml) y se
separó la capa acuosa y se extrajo con diclorometano (20 ml x 2).
Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (20
ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al
vacío para dejar residuos amarillos. La cromatografía flash (columna
de 20 g, Flasmaster II, método EtOAc) eluyó los compuestos
del título en forma de aceite amarillo viscoso (0,114 g, 61%),
R_{f} 0,27.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,60
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 3,19 (3H, s,
ArOSO_{2}CH_{3}), 4,01 (2H, s, ArCH_{2}S), 5,26 (2H, s,
ArCH_{2}N), 6,96 (1H, s, ArH), 7,07-7,12 (1H, dd,
J= 2,3 & 6,3 Hz, ArH), 7,19-7,26 (4H, m,
ArH), 7,92 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,04(1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,1 (CH_{3}), 37,2 (CH_{2}), 38,9 (CH_{3}), 39,0 (CH_{2}),
53,1 (CH_{2}), 123,8 (CH), 124,0 (C), 124,9 (CH), 126,0 (CH),
127,7 (CH), 130,0 (CH), 132,1 (CH), 136,2 (C), 136,3 (C), 138,8
(C), 143,0 (C), 143,4 (CH) y 152,6 (CH) (dos señales
superpuestas);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,991 (100%);
LCMS (APCI), m/z 479,26
(^{37}ClM^{+}+ H, 45%), 477,24 (^{35}ClM^{+}+ H, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{19}ClN_{4}OS PM 398,91
Se disolvió TJA01121 (0,100 g, 0,210 mmoles) en
THF (2,5 ml) y metanol (1,5 ml) al que se añadió NaOH 2 M (acuoso)
(0,52 ml). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1
h. Se eliminó la THF a presión reducida y se absorbieron los
residuos en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con KHSO_{4} 2 M
(acuoso) (20 ml), agua destilada (20 ml x 2) y salmuera (20 ml). La
capa orgánica se secó a continuación sobre MgSO_{4} y se eliminó
el disolvente a presión reducida para dejar un aceite viscoso
incoloro. La cromatografía en columna (diclorometano/acetona 80:20)
eluyó el compuesto del título como un aceite viscoso (0,071 g, 84%)
que cristalizó en reposo hasta un sólido cristalino blanco,
p.f. 130,6-130,8ºC
R_{f}: 0,31 (diclorometano/acetona
80:20);
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,59 (6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 4,10
(2H, s, ArCH_{2}SAr), 5,43 (2H, s, ArCH_{2}N),
6,85-6,87 (1H, d, J= 8,6 Hz, ArH),
7,07-7,10 (1H, dd, J= 2,3 & 8,2 Hz,
ArH), 7,14 (1H, s, ArH), 7,20 (1H, s, ArH), 7,26 (1H, s, ArH), 7,34
(1H, s, ArH), 8,00 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}), 8,66 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3}) y 10,37 (1H, s, ArOH);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
2,199 (85,27%);
LCMS (APCI), m/z 401,38
(^{37}ClM^{+}+ H, 30%), 399,43 (^{35}ClM^{+}+ H, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{20}ClN_{5}O_{3}S_{2} PM
477,99
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,60 M, 1,05 ml) a un matraz de fondo redondo y se eliminó el
disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido blanco al
que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para formar una
solución incolora. Se añadió TJA01123 (0,050 g, 0,125 mmoles) y la
solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo N_{2} (g)
durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en
H_{2}O destilada (30 ml) y se extrajo con acetato etilo (25 ml x
2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con H_{2}O
destilada (25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un aceite viscoso incoloro (0,051 g, 85%), R_{f}:
0,55 (diclorometano/acetona 80:20), c.f. 0,33 (TJA01123);
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,62 (6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 4,32
(2H, s, ArCH_{2}S), 5,44 (2H, s, ArCH_{2}N), 7,21 (1H, s, ArH),
7,34-7,39 (3H, m, ArH), 7,45. (1H, s, ArH),
7,53-7,54 (1H, d, J= 1,5 Hz, ArH), 7,99 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3}), 8,27 (2H, s, ArOSO_{2}NH_{2}) y 8,66
(1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 28,3, 36,2, 36,5, 51,8, 123,7, 124,1, 124,3, 125,5, 127,0,
127,5, 128,3, 129,6, 135,5, 137,4, 138,5, 142,0, 144,2, 144,4 y
151,9;
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,929
(99,51%);
LCMS (APCI), m/z 478,25 (^{37}ClM^{+}
- H, 18%), 476,24 (^{35}ClM^{+} - H, 40), 399,35
((^{37}ClM^{+} - H) - C_{2}H_{2}N_{2}, 40), 397,35
((^{35}ClM^{+} - H) - C_{2}H_{2}N_{2}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C_{10}H_{11}BrO_{2} PM 243,10
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromato sódico (13,80 g, 91,5
mmoles) en H_{2}O destilada (45,8 ml) se le añadió
3,5-dimetilbenzoato de metilo (5,00 g, 30,5 mmoles)
en acetato de etilo (15,3 ml). A esta mezcla se le añadió gota a
gota una solución de bisulfato sódico (10,99 g, 91,5 mmoles) en
H_{2}O destilada (91,5 ml) con agitación intensa durante 1 h. La
mezcla de reacción se agitó durante 4 h más a temperatura ambiente.
Se separó el acetato de etilo y se añadió éter dietílico (50 ml).
Esto se lavó a continuación con Na_{2}SO_{3} (acuoso) saturado
(1 x 50 ml), agua destilada (50 ml x 2), y salmuera (50 ml x 2). Se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío
para proporcionar un jarabe transparente. El jarabe se disolvió con
calentamiento suave en hexano (50 ml) y la solución transparente
resultante se dejó enfriar y a continuación reposar a 0ºC durante
30 min. Se separó un precipitado blanco (éster metílico del ácido
3,5-bis-bromometil-benzoico)
por filtración. Se redujo el filtrado a un jarabe transparente. La
cromatografía en columna (hexano/acetato etilo 10:1) eluyó el
compuesto del título como un aceite transparente (6,3 g, 85% del que
el 14% es 3,5-dimetlibenzoato de metilo);
R_{f} 0,45 (hexano), c.f. 0,3 (éster metílico del ácido
3,5-bis-bromometil-benzoico),
0,56 (3,5-dimetilbenzoato de metilo).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37
(3H, s, ArCH_{3}), 3,89 (3H, s, ArCO_{2}CH_{3}), 4,47 (2H, s,
ArCH_{2}Br), 7,38 (1H, s, ArH), 7,77 (1H, s, ArH) y 7,84 (1H, s,
ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,2 (CH_{3}), 32,7 (CH_{3}), 52,3 (CH_{2}), 127,3, 130,3,
130,7, 134,2, 138,1, 139,0 y 166,7 (C=O);
\vskip1.000000\baselineskip
C_{11}H_{11}NO_{2} PM 189,21
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron TJA01087 (19,5 g, 80,1 mmoles),
cianuro potásico (6,26 g, 96,1 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio
(1,33 g, 4,00 mmoles) en un matraz de fondo redondo junto con
diclorometano (100 ml) y agua destilada (40 ml). Con agitación
intensa la mezcla de reacción se colocó a reflujo (45ºC) durante 24
h. Al enfriar la fracción orgánica se separó y se lavó con agua
destilada (100 ml x 2) y salmuera (100 ml) a continuación se secó
sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para dejar un
aceite rojo/naranja. La cromatografía en columna eluyendo
inicialmente con hexano separó la impureza de bromuro de
dibromobencilo. La elución adicional con hexano/acetato etilo
(50:50) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido (11,39 g, 75%);
p.f. 56,2-57,8ºC;
R_{f}: 0,08 (acetato de etilo) c.f.
0,45 (TJA01072)
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,34
(3H, s, ArCH_{3}), 3,79 (2H, s, ArCH_{2}CN), 3,89 (3H, s,
ArCO_{2}CH_{3}), 7,34 (1H, s, ArH), 7,76 (1H, s, ArH) y 7,79
(1H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,2 (CH_{3}), 23,4 (CH_{3}), 52,3 (CH_{2}), 117,6, 126,3,
130,0, 130,2, 131,0, 133,1, 139,5 y 166,7 (C=O);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,001
(100%);
LCMS (APCI), m/z 187,97
(M^{+}-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{14}H_{15}NO_{2} PM 229,28
Se cargó TJA01076 (1,50 g, 7,93 mmoles) a un
matraz de fondo redondo seco de 25 ml que se purgó posteriormente
con N_{2} _{(g)}. A esto se le añadió DMF anhidro (10 ml) y se
enfrió la solución con agitación a 0ºC. Se añadió con cuidado
hidruro sódico (0,476 g, 19,8 mmoles) dando como resultado una
coloración rojo oscura y desarrollo de gas. Después de 15 min. a
0ºC se añadió gota a gota 1,3-dibromopropano (0,960
ml, 9,48 mmoles) durante 5 min. La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h. Se añadió
acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción y ésta se lavó con
agua destilada (50 ml x 4) y salmuera (50 ml). Se separó la capa
orgánica y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
eliminó al vacío. La cromatografía en columna (hexano/EtOAc 70:30)
eluyó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,783
g, 43%),
R_{f}: 0,67 (hexano/EtOAc 70:30)
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3})
\delta2,00-2,23 (1H, m, CH_{2}),
2,35-2,52 (4H, m, ArCH_{3}&CH_{2}),
2,55-2,69 (2H, m, CH_{2}),
2,77-2,89 (2H, m, CH_{2}), 3,91 (3H, s,
ArCO_{2}CH_{3}), 7,39 (1H, s, ArH), 7,79 (1H, s, ArH) y 7,85
(1H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,1, 21,3, 34,6, 40,0, 52,3, 126,8, 124,2, 129,8, 130,8, 131,1,
139,2, 140,2 y 166,7 (C=O);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,578
(99,99%);
LCMS (APCI), m/z 230,19 (M+-H, 22%),
203,15 (M^{+}- CN, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{14}H_{14}BrNO_{2} PM 308,17
A una solución de bromato sódico (3,09 g, 20,5
mmoles) en H_{2}O destilada (10 ml) se le añadió TJA01098 (0,783
g, 3,42 mmoles) en acetato de etilo (7 ml). A esta mezcla
transparente se le añadió gota a gota una solución de bisulfato
sódico (2,46 g, 20,5 mmoles) en H_{2}O destilada (20 ml) con
agitación intensa durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó
durante 4 h más a temperatura ambiente. Se separó el acetato de
etilo y se le añadió éter dietílico (100 ml). Esto se lavó a
continuación con agua destilada (25 ml x 2) y salmuera (25 ml). Se
secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío. La
cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 75:25) eluyó el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (1,00
g, 96%), p.f. 93,9-94,6ºC;
\global\parskip0.930000\baselineskip
R_{f}: 0,57 (hexano/acetato de etilo
75:25), c.f 0,74 (TJA01084);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,04-2,21 (1H, m, CH_{2}),
2,31-2,54 (1H, m, CH_{2}),
2,57-2,70 (2H, dd, J= 2,0 & 9,7 Hz,
CH_{2}), 2,81-2,90 (2H, m, CH_{2}), 3,93 (3H, s,
ArCO_{2} CH_{3}), 4,50 (2H, s, ArCH_{2}Br), 7,61 (1H, s, ArH)
y 8,00 (2H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,1, 31,9, 34,7, 39,9, 52,5, 123,7, 126,7, 129,7, 130,7, 131,6,
139,2, 141,1 y 166,0 (C=O);
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =3,486
(100%);
LRMS (EI+),m/z 309,0 (^{81}BrM^{+}+H,
19%), 307,0 (^{79}BrM^{+}+H, 21%), 280,0
((^{81}BrM^{+}+H)-CN, 53), 278,0
((^{79}BrM^{+}+H)-CN, 54), 200,0 (((M^{+}+H-CN)-Br, 100).
((^{79}BrM^{+}+H)-CN, 54), 200,0 (((M^{+}+H-CN)-Br, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{16}N_{4}O_{2} PM 296,13
Se cargaron en un matraz de fondo redondo
TJA01102 (1,00 g, 3,24 mmoles), 1,2,4-triazol (0,336
g, 0,191 mmoles), carbonato potásico (0,448 g, 3,24 mmoles), yoduro
potásico (0,032 g, 0,191 mmoles) y acetona (50 ml). Con agitación
intensa esta mezcla se puso a reflujo (60ºC) durante 16 h. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción y se eliminó la acetona al vacío. Los
residuos se extrajeron en acetato de etilo (50 ml) y se lavaron con
agua destilada (50 ml x 3) y salmuera (50 ml). Se secó sobre
MgSO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío para dejar un jarabe
pardo oscuro. La cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo
50:50 después acetato de etilo) eluyó el compuesto del título como
un aceite viscoso incoloro (0,410 g, 43%)
R_{f}: 0,26 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,04-2,21 (1H, m, CN_{2}),
2,31-2,54 (1H, m, CH_{2}),
2,57-2,70 (2H, dd, J= 2,0 & 9,7 Hz,
CH_{2}), 2,81-2,90 (2H, m, CH_{2}), 3,93 (3H, s,
ArCO_{2} CH_{3}), 4,50 (2H, s, ArCH_{2}Br), 7,61 (1H, s, ArH)
y 8,00 (2H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,1, 31,9, 34,7, 39,9, 52,5, 123,7, 126,7, 129,7, 130,7, 131,6,
139,2, 141,1 y 166,0 (C=O);
HPLC (85% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
2,089 (99,47%);
LCMS (APCI, m/z 297,48 (M^{+}+H, 100%),
214,33 ((M^{+}+H)-CH_{2}C_{2}H_{2}N_{3},
50).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{15}H_{16}N_{4}O PM 268,31
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó
con TJA01103 (0,410 g, 1,38 mmoles) y polietilenglicol 400 (5,0 g).
Se calentó la mezcla a 80ºC agitando hasta que se formó una
solución. Se añadió con cuidado borohidruro sódico (0,157 g, 4,15
mmoles) dando como resultado desarrollo de gas. La mezcla de
reacción se agitó intensamente a 80ºC durante 16 h. Se formó una
cola sumamente viscosa que se disolvió gradualmente en diclorometano
(50 ml) con calentamiento (40ºC). Se lavó esta solución con HCl 1 M
acuoso (10 ml) y a continuación se neutralizó con cuidado con
bicarbonato sódico. Se lavó con agua destilada (50 ml x 4) y
salmuera (50 ml), se separó y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó
el disolvente al vacío para dejar un aceite viscoso incoloro. La
cromatografía flash (columna de 20 g, Flashmaster II, procedimiento
TJA01097) eluyó el compuesto del título en forma de un
aceite viscoso incoloro (0,238 g, 64%), R_{f} 0,14 (acetato de
etilo), c.f. 0,28 (TJA01103);
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,08-2,15 (1H, m, CH_{2}),
2,20-2,23 (1H, t, J= 5,8 Hz, ArCH_{2}OH),
2,46-2,55 (1H, m, CH_{2}),
2,61-2,68 (2H, m, CH_{2}),
2,84-2,89 (2H, m, CH_{2}),
4,76-4,77 (2H, d, J= 5,8 Hz, ArCH_{2}OH),
5,41 (2H, s, ArCH_{2}N), 7,25 (1H, s, ArH), 7,28 (1H, s, ArH),
7,45 (1H, s, ArH), 8,02 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}), y 8,15 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69.5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,2 (C), 34,6 (CH_{2}), 40,1 (CH_{2}), 53,3 (CH_{2}), 64,4
(CH_{2}), 124,3 (CH), 125,8 (CH), 135,9 (C), 141,1 (C), 143,3 (CH)
y 152,3 (CH) (dos señales superpuestas);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,913
(100%);
LCMS (APCI), m/z 269,45 (M^{+}+H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{7}NaO_{6}S_{2} PM 274,13
La sal sódica del ácido
4-hidroxibencenosulfónico hidratada (11,6 g, 50,0
mmoles) e hidróxido sódico (2,00 g, 50,0 mmoles) se disolvieron en
agua destilada (50 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota
a gota con agitación cloruro de metansulfonilo (4,25 ml, 55,0
mmoles) y la mezcla a continuación se dejó calentar a temperatura
ambiente y se dejó durante 2 h. Se añadió salmuera (20 ml) y se dejó
reposar la solución durante 1 h con formación de un sólido
cristalino blanco. Los sólidos fueron filtrados, recristalizados
(salmuera), y secados al vacío para proporcionar el compuesto del
título como un sólido cristalino blanco (7,81 g, 57%),
p.f. > 250ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3,37 (3H, s, ArOSO_{2}CH_{3}) y
7,27-7,69 (4H, dd, J= 8,7 & 17,5 Hz,
AA'BB');
^{13}C RMN (69,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 37,9 (CH_{3}), 122,2 (CH), 128,0 (CH), 147,7 (C) y 149,5
(C).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{7}ClO_{5}S_{2} PM 270,71
Se enfrió a 0ºC cloruro de tionilo (30 ml). Con
cuidado, en agitación, se añadió TJA01125 (7,80 g, 28,0 mmoles)
seguido de DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
(79ºC) posteriormente durante 1 h (o hasta que cesó el desarrollo
de gas) y a continuación se enfrió. Se eliminó el cloruro de tionilo
al vacío y los residuos amarillos resultantes se extrajeron en
diclorometano (50 ml) y se añadió con cuidado agua destilada (50
ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua destilada (50 ml
x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío para dejar residuos amarillos. La
recristalización (diclorometano/hexano) dio el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (6,17 g, 80%),
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,21
(3H, s, ArOSO_{2}CH_{3}) y 7,47-8,08 (4H, dd,
J= 8,8 & 34,1 Hz, AA'BB');
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
38,5 (CH_{3}), 123,3 (CH), 129,6 (CH), 142,6 (C) y 153,6 (C);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,489
(99,63%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{8}O_{3}S_{2} PM 204,27
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con
fósforo rojo en polvo (0,715 g, 23,1 mmoles), yodo (0,039 g, 0,154
mmoles) y ácido acético (7 ml). Se añadió con cuidado TJA01126 (2,50
g, 9,23 mmoles) y la mezcla de reacción a continuación se puso a
reflujo (118ºC) durante 2 h. Se añadió agua destilada (1,5 ml) y la
mezcla se dejó a reflujo durante 1 h más. Se dejó enfriar la
reacción. Se añadió cloroformo (30 ml) y agua destilada (30 ml). La
capa orgánica se separó y se lavó con agua destilada (30 ml x 3) y
salmuera (30 ml). Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó
el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (1,74 g, 92%),
R_{f}. 0,79 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,10
(3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}), 3,51 (1H, s, ArSH) y
7,13-7,30 (4H, dd, J= 8,9 & 39,8 Hz,
AA'BB');
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
37,4 (CH_{3}), 122,9 (CH), 130,7 (C), 130,9 (CH), y 147,3 (C);
HPLC (70% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
2,152 (96,26%);
LCMS (APCI), m/z 203,11 (M^{+} - H,
30%), 124,01 (M^{+}- SO_{2}CH_{3}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}S_{2} PM
454,57
Un matraz de fondo redondo de 5 ml seco purgado
con N_{2} (g) se cargó con TJA01110 (0,107 g, 0,447 mmoles),
TJA01104 (0,100 g, 0,373 mmoles), TJA01130 (0,114 g, 0,539 mmoles),
diisopropiletilamina (84,5 \mul, 0,485 mmoles) y propionitrilo
(1,0 ml). La mezcla se puso a agitar a continuación a 93ºC. Después
de 2 h se añadió 1 equivalente más de TJA01110 (0,091 g, 0,373
mmoles) y diisopropiletilamina (65,0 \mul, 0,373 mmoles). Después
de 5 h se dejó enfriar la reacción. Se añadieron diclorometano (20
ml) y agua destilada (20 ml) y se separó la capa acuosa y se
extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las fracciones orgánicas se
combinaron y se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre
MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para dejar residuos
amarillos. La cromatografía en columna (acetato de etilo) eluyó el
compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso (0,151 g,
92%),
R_{f}: 0,35 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,99-2,03 (1H, m, CH_{2}),
2,32-2,58 (3H, m, CH_{2}),
2,71-2,85 (2H, m, CH_{2}), 3,15 (3H, s,
ArOSO_{2} CH_{3}), 4,06 (2H, s, ArCH_{2}S), 5,29 (2H, s,
ArCH_{2}N), 6,97 (1H, s, ArH), 7,08-7,35 (6H, m,
ArH), 7,97 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,08 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,1 (C), 34,5 (CH_{2}), 37,7 (CH_{3}), 39,2 (CH_{2}), 39,8
(CH_{2}), 53,1 (CH_{2}), 122,7 (CH), 124,0 (C), 124,2 (CH),
126,4 (CH), 127,7 (CH), 132,5 (CH), 134,6 (C), 136,1 (C), 139,3
(C), 141,2 (C), 143,4 (CH), 148,0 (C) y 152,4 (CH); HPLC (90%
CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,859 (100%);
LCMS (APCI), m/z 455,40 (M^{+}+ H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{21}H_{20}N_{4}OS PM 376,47
Se disolvió TJA01145 (0,133 g, 0,293 mmoles) en
THF (4 ml) y metanol (2 ml) al que se añadió NaOH 2 M (acuoso)
(0,73 ml). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante
12 h. Se eliminó la THF a presión reducida y se absorbieron los
residuos en acetato de etilo (20 ml) y se lavaron con KHSO_{4} 2 M
(acuoso) (20 ml), agua destilada (20 ml x 2) y salmuera (20 ml). La
capa orgánica se secó a continuación sobre MgSO_{4} y se eliminó
el disolvente a presión reducida para dejar un aceite viscoso
incoloro. La cromatografía en columna (diclorometano/acetona 80:20)
eluyó el compuesto del título como un aceite viscoso (0,091 g,
82%),
R_{f}: 0,25 (diclorometano/acetona
80:20);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,93-2,03 (1H, m, CH_{2}),
2,31-2,58 (3H, m, CH_{2}),
2,70-2,82 (2H, m, CH_{2}), 3,86 (2H, s,
ArCH_{2}S), 5,23 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,66 -6,72 (3H, m, ArH),
7,01-7,08 (2H, dd, J= 2,2 & 6,7 Hz,
ArH), 7,15 (2H, s, ArH), 7,92 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}), 7,99
(1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,18 (1H, bs, ArOH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,2 (C), 34,5 (CH_{2}), 39,9 (CH_{2}), 41,1 (CH_{2}), 53,4
(CH_{2}), 116,3 (CH), 123,5 (C), 123,9 (CH), 126,8 (CH), 128,2
(CH), 134,9 (C), 135,7 (CH), 140,7 (C), 141,0 (C), 143,0 (CH),
151,7 (CH) y 156,8 (C);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,876
(94,36%);
LCMS (APCI), m/z 377,33 (M^{+}+ H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}S_{2} PM
455,55
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,60 M, 2,86 ml) a un matraz de fondo redondo y se eliminó el
disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido blanco al
que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para formar una
solución incolora. Se añadió TJA01151 (0,089 g, 0,236 mmoles) y la
solución se puso a agitar a temperatura ambiente bajo N_{2} (g)
durante 72 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en
H_{2}O destilada (30 ml) y se extrajo con acetato etilo (25 ml x
2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con H_{2}O
destilada (25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un aceite viscoso incoloro (0,058 g, 55%), R_{f}:
0,40 (diclorometano/acetona 80:20);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,03-2,10 (1H, m, CH_{2}),
2,42-2,61 (3H, m, CH_{2}),
2,77-2,82 (2H, m, CH_{2}), 4,03 (2H, s,
ArCH_{2}SAr), 5,27 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,59 (1H, s, ArH), 6,88
(2H, s, ArOSO_{2}NH_{2}), 7,11-7,33 (6H, m,
ArH), 7,59 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 7,92 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,2 (C), 34,6 (CH_{2}), 38,2 (CH_{2}), 40,0 (CH_{2}), 53,2
(CH_{2}), 123,4 (CH), 124,0 (CH), 126,5 (CH), 126,8 (CH), 132,5
(CH), 132,7 (C), 135,6 (C), 140,1 (C), 141,2 (C), 143,9 (CH), 149,3
(C) y 151,2 (CH) (una señal superpuesta);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,827 (100%);
LCMS (APCI), m/z 456,34 (M^{+}+ H,
100%), 377,39 (M+- SO_{2}NH_{2}, 20%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{13}H_{13}NO_{2} PM 215,09
Se cargó TJA01076 (1,50 g, 7,93 mmoles) a un
matraz de fondo redondo seco de 50 ml que se purgó posteriormente
con N_{2} (g). A esto se le añadió DMF anhidro (10 ml) y se enfrió
la solución con agitación a 0ºC. Se añadió con cuidado hidruro
sódico (0,476 g, 19,8 mmoles) dando como resultado una coloración
roja oscura y desarrollo de gas. Después de 15 min. a 0ºC se añadió
gota a gota 1,2-dibromoetano (0,820 ml, 9,48 mmoles)
durante 5 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
y se puso a agitar durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (50 ml)
a la mezcla de reacción y ésta se lavó con agua destilada (50 ml x
4) y salmuera (50 ml). Se separó la capa orgánica y se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente al vacío. La
cromatografía en columna (hexano/EtOAc 70:30) eluyó el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (0,600 g, 35%),
R_{f}: 0,52 (hexano/EtOAc 75:25)
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,40-1,45 (2H, dd, J= 3,0 & 5,0 Hz,
CH_{2}), 1,71-1,76 (2H, dd, J= 3,7 &
5,0 Hz, CH_{2}), 2,39 (3H, s, ArCH_{3}), 3,89 (3H, s, ArCO_{2}
CH_{3}), 7,39 (1H, s, ArH), 7,62 (1H, s, ArH) y 7,75 (1H, s,
ArH);
^{13}C RMN (67,8 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,7 (CH_{2}), 18,4 (C), 21,4 (CH_{3}), 52,4 (CH_{3}), 122,4
(C), 123,4 (CH), 129,6 (CH), 130,9 (C), 131,7 (CH), 136,5 (C), 139,2
(C) y 166,7 (C=O); HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =3,220
(98,85%);
LCMS (APCI), m/z 216,09 (M^{+}+H,
100%), 157,92 ((M^{+}+H)-CO_{2}CH_{3}, 92);
Análisis calculado para C_{13}H_{13}NO_{2}: C 72,54, H 6,09,
N 6,51. Encontrado: C 72,30, H 6,04, N 6,38%.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{13}H_{12}BrNO_{2} PM 294,15
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromato sódico (2,53 g, 16,8
mmoles) en H_{2}O destilada (12 ml) se le añadió TJA01099 (0,600
g, 2,79 mmoles) en acetato de etilo (6 ml). A esta mezcla
transparente se añadió gota a gota una solución de bisulfato sódico
(2,02 g, 16,8 mmoles) en H_{2}O destilada (24 ml) con agitación
intensa durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h
más a temperatura ambiente. Se separó el acetato de etilo y se
añadió éter dietílico (50 ml). Esto se lavó a continuación con
Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (50 ml), agua destilada (50 ml x
2) y salmuera (50 ml). Se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío. La cromatografía en columna (hexano/acetato de
etilo 75:25) eluyó el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (0,760 g, 96%),
p.f. 78,3-79,8ºC;
R_{f}: 0,35 (hexano/acetato de etilo
75:25), c.f 0,47 (TJA01091);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,44-1,49 (2H, dd, J= 2,7 & 5,2 Hz,
CH_{2}), 1,76-1,79 (2H, dd, J= 2,7 &
4,9 Hz, CH_{2}), 3,91 (3H, s, ArCO_{2} CH_{3}), 4,48 (2H, s,
ArCH_{2}Br), 7,59 (1H, s, ArH), 7,76 (1H, s, ArH) y 7,97 (2H, s,
ArH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,7 (CH_{2}), 18,7 (C), 31,9 (CH_{2}), 52,6 (CH_{3}), 121,9
(C), 126,1 (CH), 129,5 (CH), 131,3 (CH), 131,7 (C), 137,5 (C), 139,2
(C) y 165,9 (C=O); HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =3,138
(100%);
LCMS (APCI), m/z 296,14
(^{81}BrM^{+}+H, 65%), (^{79}BrM^{+}+H, 70), 214,07
((M^{+}+H)-Br, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{15}H_{14}N_{4}O_{2} PM 282,11
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un matraz de fondo redondo
TJA01100 (0,790 g, 2,69 mmoles), 1,2,4-triazol
(0,278 g, 0,403 mmoles), carbonato potásico (0,372 g, 2,69 mmoles),
yoduro potásico (0,026 g, 0,158 mmoles) y acetona (50 ml). Con
agitación intensa esta mezcla se puso a reflujo (60ºC) durante 16 h.
Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se eliminó la acetona al
vacío. Los residuos se extrajeron en acetato de etilo (50 ml) y se
lavaron con agua destilada (50 ml x 3) y salmuera (50 ml). Se secó
sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío para dejar un
jarabe pardo oscuro. La cromatografía en columna (hexano/acetato de
etilo 75:25 después acetato de etilo) eluyó el compuesto del título
como un aceite viscoso incoloro (0,444 g, 59%)
R_{f}: 0,15 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,39-1,45 (2H, dd, J= 2,8 & 5,8 Hz,
CH_{2}), 1,76-1,80 (2H, dd, J= 3,1 &
5,6 Hz, CH_{2}), 3,89 (3H, s, ArCO_{2}CH_{3}), 5,38 (2H, s,
ArCH_{2}N), 7,49 (1H, s, ArH), 7,80 (1H, s, ArH), 7,82 (1H, s,
ArH), 7,98 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}), y 8,12 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,8 (CH_{2}), 18,8 (C), 52,7 (CH_{3}), 52,9 (CH_{2}), 121,8
(C), 126,5 (CH), 128,3 (CH), 130,3 (CH), 131,9 (C), 136,2 (C), 137,9
(C), 143,4 (CH), 152,7 (CH) y 165,8 (C=O);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,935
(100%);
LCMS (APCI), m/z 283,43 (M^{+}+H,
100%), 214,33 ((M^{+}+H-C_{2}H_{2}N_{3}),
75);
Análisis calculado para
C_{15}H_{14}N_{4}O_{2}: C 63,82, H 5,00, N 19,85 Encontrado:
C 63,50, H 5,01, N 19,80
\vskip1.000000\baselineskip
C_{14}H_{14}N_{4}O PM 254,29
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con
TJA01101 (0,391 g, 1,39 mmoles) y polietilenglicol 400 (5,0 g). Se
calentó la mezcla a 80ºC agitando hasta que se formó una solución.
Se añadió con cuidado borohidruro sódico (0,157 g, 4,15 mmoles)
dando como resultado desarrollo de gas. La mezcla de reacción se
agitó intensamente a 80ºC durante 16 h. Se formó una cola sumamente
viscosa que se disolvió gradualmente en diclorometano (50 ml) con
calentamiento (40ºC). Se lavó esta solución con HCl 1 M acuoso (10
ml) y a continuación se neutralizó con cuidado con bicarbonato
sódico. Se lavó con agua destilada (50 ml x 4) y salmuera (50 ml),
se separó y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente al
vacío para dejar un aceite viscoso incoloro. La cromatografía flash
(columna de 20 g, Flashmaster
II, procedimiento TJA01097) eluyó el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (0,274 g, 78%),
II, procedimiento TJA01097) eluyó el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (0,274 g, 78%),
R_{f}: 0,10 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,36-1,40 (2H, dd, J= 2,5 & 5,3 Hz,
CH_{2}), 1,70-1,75 (2H, dd, J= 2,6 &
5,4 Hz, CH_{2}), 1,89-1,94 (1H, t, J= 5,8
Hz, ArCH_{2}OH), 4,66-4,68 (2H, d, J= 5,7
Hz, ArCH_{2}OH), 5,31 (2H, s, ArCH_{2}N), 7,12 (1H, s, ArH),
7,14 (1H, s, ArH), 7,24 (1H, s, ArH), 7,95 (1H, s, NCHN), y 8,08
(1H, s, NCHN);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,8 (CH_{2}), 18,5 (CH_{2}), 53,3 (CH_{2}), 64,2 (CH_{2}),
122,3 (C), 124,2 (CH), 124,6 (CH), 125,5 (CH), 135,8 (C), 137,4 (C),
143,3 (CH), 143,3 (C) y 152,3 (CH);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,791
(100%);
LCMS (APCI), m/z 255,09 (M^{+}+H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}S_{2} PM
440,54
Un matraz de fondo redondo de 5 ml seco purgado
con N_{2} (g) se cargó con TJA01110 (0,115 g, 0,472 mmoles),
TJA01105 (0,100 g, 0,393 mmoles), TJA01130 (0,120 g, 0,590 mmoles),
diisopropiletilamina (89,0 \mul, 0,511 mmoles) y propionitrilo
(1,0 ml). La mezcla se puso a agitar a continuación a 93ºC. Después
de 2 h se añadió 1 equivalente más de TJA01110 (0,096 g, 0,393
mmoles) y diisopropiletilamina (68,4 \mul, 0,393 mmoles). Después
de 5 h se dejó enfriar la reacción. Se añadieron diclorometano (20
ml) y agua destilada (20 ml) y se separó la capa acuosa y se
extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las fracciones orgánicas se
combinaron y se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre
MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para dejar residuos
amarillos. La cromatografía en columna (acetato de etilo) eluyó el
compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso (0,134 g,
77%),
R_{f}: 0,32 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,29-1,34 (2H, dd, J= 5,0 & 7,9 Hz,
CH_{2}), 1,69-1,74 (2H, dd, J= 5,0 &
7,6 Hz, CH_{2}), 3,16 (3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}), 4,01 (2H, s,
ArCH_{2}S), 5,27 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,94 (1H, s, ArH), 7,05
(1H, s, ArH), 7,08 (1H, s, ArH), 7,14-7,28 (4H, dd,
J= 8,6 & 27,9 Hz, ArH), 7,96 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,07 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,6 (CH_{2}), 18,6 (C), 37,7 (CH_{3}), 39,2 (CH_{2}), 52,9
(CH_{2}), 122,2 (C), 122,8 (CH), 124,1 (CH), 126,4 (CH), 127,5
(CH), 132,5 (CH), 134,6 (C), 136,1 (C), 137,5 (C), 139,3 (C), 143,3
(CH), 147,9 (C) y 152,6, (CH);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,853
(100%);
LCMS (APCI), m/z 441,23 (M^{+} + H,
%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{18}N_{4}OS PM 362,45
Se disolvió TJA01147 (0,129 g, 0,293 mmoles) en
THF (3 ml) y metanol (2 ml) al que se añadió NaOH 2 M (acuoso)
(0,73 ml). Se puso a agitar la mezcla a temperatura ambiente durante
12 h. Se eliminó la THF a presión reducida y se absorbieron los
residuos en acetato de etilo (20 ml) y se lavaron con KHSO_{4} 2 M
(acuoso) (20 ml), agua destilada (20 ml x 2) y salmuera (20 ml). La
capa orgánica se secó a continuación sobre MgSO_{4} y se eliminó
el disolvente a presión reducida para dejar un aceite viscoso
incoloro. La cromatografía en columna (diclorometano/acetona 80:20)
eluyó el compuesto del título como un aceite viscoso (0,076 g,
72%),
R_{f}: 0,25 (diclorometano/acetona
80:20);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,31-1,35 (2H, dd, J= 5,3 & 8,2 Hz,
CH_{2}), 1,68-1,73 (2H, dd, J= 5,2 &
7,6 Hz, CH_{2}), 3,83 (2H, s, ArCH_{2}S), 5,21 (2H, s,
ArCH_{2}N), 6,65-6,70 (3H, m, ArH),
6,99-7,04 (3H, m, ArH), 7,11 (1H, s, ArH), 7,91 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3}), 7,99 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y
8,12 (1H, s, ArOH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,6 (CH_{2}), 18,4 (C), 41,1 (CH_{2}), 53,3 (CH_{2}), 116,5
(CH), 122,2 (C), 123,6 (C), 124,5 (CH), 126,5 (CH), 127,8 (CH),
134,9 (C), 135,8 (CH), 137,4 (C), 140,7 (C), 143,0 (CH), 151,7
\hbox{(CH) y 156,7 (C);}
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,843
(93,71%);
LCMS(APCI), m/z 363,35 (M^{+}+
H,%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{19}N_{5}O_{3}S_{2}- PM
441,53
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,60 M, 1,42 ml) a un matraz de fondo redondo de 10 ml y se
eliminó el disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido
blanco al que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para
formar una solución incolora. Se añadió TJA01153 (0,062 g, 0,171
mmoles) y la solución se puso a agitar a temperatura ambiente bajo
N_{2} (g) durante 72 h. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en H_{2}O destilada (30 ml) y se extrajo con acetato
etilo (25 ml x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron
con H_{2}O destilada (25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó
sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un aceite viscoso incoloro (0,055 g, 73%),
R_{f}: 0,22 (diclorometano/acetona
80:20);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,39-1,44 (2H, dd, J= 5,0 & 7,9 Hz,
CH_{2}), 1,74-1,79 (2H, dd, J= 5,1 &
7,8 Hz, CH_{2}), 4,01 (2H, s, ArCH_{2}SAr), 5,21 (2H, s,
ArCH_{2}N), 6,55 (1H, s, ArH), 6,88 (2H, s, ArOSO_{2}NH_{2}),
7,03 (1H, s, ArH), 7,11-7,21 (5H, m, ArH), 7,54 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 7,85 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,7 (CH_{2}), 18,7 (C), 38,3 (CH_{2}), 53,2 (CH_{2}), 122,2
(C), 123,4 (CH), 123,9 (CH), 126,5 (CH), 126,6 (CH), 132,4 (CH),
132,9 (C), 135,6 (C), 137,6 (C), 140,1 (C), 142,9 (CH), 149,3 (C) y
151,1 (CH);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,791 (100%);
LCMS (APCI), m/z 442,30 (M^{+}+ H,
100%), 363,41 (M^{+}- SO_{2}NH_{2}, 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C_{27}H_{26}N_{4}O_{2} PM 438,52
Un matraz seco de 25 ml se cargó con TJA01097
(0,150 g, 0,586 mmoles) y 4-(benciloxi)fenol (0,098 g, 0,488
mmoles) y se purgó con N_{2} (g). Se añadió diclorometano anhidro
(3 ml) para formar una solución transparente y a ésta se le añadió
trifenilfosfina poliestireno (0,586 g, 0,586 mmoles) y la mezcla se
enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota dietilazodicarboxilato (92,3
\mul, 0,586 mmoles) y se dejó calentar la reacción a temperatura
ambiente y se dejó agitar bajo N_{2} (g) durante 16 h. Se filtró a
continuación la mezcla de reacción para eliminar el poliestireno
que se lavó con diclorometano (6 x 25 ml). Estos lavados se
combinaron con el filtrado y se lavó con H_{2}O destilada (2 x 25
ml) y salmuera (25 ml), se secó a continuación sobre MgSO_{4} y
se separó el disolvente al vacío. La cromatografía en columna
(acetato de etilo) eluyó el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo claro (0,175 g, 82%),
R_{f}: 0,39 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 4,98 (2H, s,
ArCH_{2}O), 5,01 (2H, s, ArCH_{2}O), 5,37 (2H, s, ArCH_{2}N),
6,84-6,92 (4H, m, ArH), 7,29-7,49
(8H, m, ArH), 7,99 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,10 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,2 (CH_{3}), 37,2 (C), 53,3 (CH_{2}), 70,1 (CH_{2}), 70,7
(CH_{2}), 115,8 (CH), 115,9 (CH), 124,1 (C), 124,3 (CH), 124,5
CH), 126,4 (CH), 127,6 (CH), 128,0 (CH), 128,7 (CH), 136,1 (C),
137,2 (C), 139,4 (C), 142,9 (C), 143,3 (CH), 152,5 (CH), 152,8 (C) y
153,5 (C);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,406
(94,36%);
LCMS (APCI), m/z 439,47 (M^{+} + H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{20}N_{4}O_{2} PM 348,40
Se disolvió TJA01159 (0,100 g, 0,228 mmoles) en
THF (2,5 ml) y MeOH (2,5 ml) en un matraz de fondo redondo al que
se añadió Pd al 5%/C (0,010 g) para formar una suspensión negra en
agitación intensa. El matraz se vació y se volvió a llenar con
H_{2} (g) a través de un balón (x 3) y a continuación se dejó
agitar durante 8 h cuando se añadió más Pd al 5%/C (0,010 g). Se
dejó agitar a continuación la reacción durante 16 h más. La mezcla
de reacción se filtró a través de Celite que se lavó posteriormente
con THF (30 ml x 2). El disolvente se eliminó al vacío para
proporcionar un resto marrón. La cromatografía en columna (acetato
de etilo) eluyó el compuesto del título en forma de un aceite
viscoso (0,060 g, 76%),
R_{f}: 0,30 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 4,97 (2H, s,
ArCH_{2}O), 5,17 (1H, s, ArOH), 5,37 (2H, s, ArCH_{2}N),
6,73-6,82 (4H, m, ArH), 7,22 (1H, s, ArH), 7,33 (1H,
s, ArH), 7,49 (1H, s, ArH), 7,99 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{2}) y
8,10 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{2});
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,870 (97,88%);
LCMS (APCI), m/z 349,43 (M^{+} + H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{21}N_{5}O_{4}S PM 427,48
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,60 M, 1,41 ml) a un matraz de fondo redondo de 10 ml y se
eliminó el disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido
blanco al que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para
formar una solución incolora. Se añadió TJA01162 (0,059 g, 0,169
mmoles) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo
N_{2} (g) durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en H_{2}O destilada (30 ml) y se extrajo con acetato
etilo (25 ml x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron
con H_{2}O destilada
(25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna (diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,049 g, 68%),
(25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna (diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,049 g, 68%),
R_{f}: 0,51 (diclorometano/acetona
80:20);
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,68 (6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 5,11
(2H, s, ArCH_{2}OAr), 5,48 (2H, s, ArCH_{2}N),
7,05-7,21 (4H, dd, J= 8,8 & 53,2 Hz,
AA'BB'), 7,30 (1H, s, ArH), 7,46 (1H, s, ArH), 7,57 (1H, s, ArH),
7,91 (2H, s, ArOSO_{2}NH_{2}), 8,00 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{2}) y 8,69 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{2});
^{13}C RMN (100,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 18,3, 26,6, 41,8, 59,3, 105,6, 113,4, 114,2, 114,4, 116,5,
127,4, 128,2, 132,2, 133,8, 134,4, 141,9 y 146,6 (una señal
superpuesta);
HPLC (70% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,441
(100%);
LCMS (APCI), m/z 428,39 (M^{+}+ H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{6}ClNaO_{6}S_{2} PM 308,69
Se disolvieron en agua destilada (50 ml) la sal
sódica del ácido
4-hidroxi-3-clorobencenosulfónico
(11,53 g, 50,0 mmoles) e hidróxido sódico (2,00 g, 50,0 mmoles) y
la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota en agitación
cloruro de metano sulfonilo (4,25 ml, 55,0 mmoles) y la mezcla se
dejó calentar a continuación a temperatura ambiente y se dejó
durante 2 h. Se añadió salmuera (20 ml) y se dejó reposar la
solución durante 1 h con formación de sólido cristalino blanco. Se
filtraron los sólidos, se recristalizaron (salmuera) y se secó al
vacío par dar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (9,40 g, 61%), p.f. > 250ºC;
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3,31 (3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}),
7,48-7,51 (1H, d, J= 8,4 Hz, ArH),
7,59-7,62 (1H, dd, J= 2,2 & 8,4 Hz, ArH)
y 7,69-7,72 (1H, d, J= 2,2 Hz, ArH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 39,1 (CH_{3}), 124,4 (CH), 126,3 (C), 126,5 (CH), 128,3
(CH), 145,3 (C) y 148,8 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{6}Cl_{2}O_{5}S_{2} PM
305,16
Se enfrió a 0ºC cloruro de tionilo (30 ml). Con
cuidado, en agitación, se añadió TJA01127 (8,60 g, 28,0 mmoles)
seguido de DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
(79ºC) posteriormente durante 1 h (o hasta que cesó el desarrollo
de gas) y a continuación se enfrió. Se eliminó el cloruro de tionilo
al vacío y los residuos amarillos resultantes se extrajeron en
diclorometano (50 ml) y se añadió con cuidado agua destilada (50
ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua destilada (50 ml
x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío para dejar residuos amarillos. La
recristalización (diclorometano/hexano) dio el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (7,10 g, 84%),
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,37
(3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}), 7,70-7,73 (1H, d,
J= 8,8 Hz, ArH), 7,99-8,03 (1H, dd,
J= 2,4 & 8,8 Hz, ArH) y 8,19-8,20 (1H, d,
J= 2,4 Hz, ArH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
39,6 (CH_{3}), 125,6 (CH), 127,2 (CH), 128,8 (C), 129,9 (CH),
143,1 (C) y 149,9 (C);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O t_{r} =2,489
(99,62%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{7}ClO_{3}S_{2} PM 238,71
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con
fósforo rojo en polvo (0,630 g, 20,5 mmoles), yodo (0,035 g, 0,137
mmoles) y ácido acético (7 ml). Se añadió con cuidado TJA01128 (2,50
g, 8,19 mmoles) y se dejó a reflujo (118ºC) la mezcla de reacción
durante 2 h. Se añadió agua destilada (1,5 ml) y la mezcla se dejó a
reflujo durante 1 h más. Se dejó enfriar la reacción. Se añadió
cloroformo (30 ml) y agua destilada (30 ml). La capa orgánica se
separó y se lavó con agua destilada (30 ml x 3) y salmuera (30 ml).
Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente al
vacío. La cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano 50:50)
eluyó el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (1,68
g, 87%),
R_{f}: 0,71 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,24
(3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}), 3,56 (1H, s, ArSH),
7,18-7,22 (1H, dd, J= 2,3 & 8,5 Hz,
ArH), 7,30-7,33 (1H, d, J= 8,1 Hz, ArH) y
7,39-7,40 (1H, d, J= 2,2 Hz, ArH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
38,7 (CH_{3}), 125,1 (CH), 127,4 (C), 128,9 (CH), 130,9 (CH),
132,1 (C) y 143,2 (C);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,811 (92,46%);
LCMS (APCI), m/z 239,01
(^{37}ClM^{+}- H, 10%), 239,01 (^{35}ClM^{+}- H, 30).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{22}H_{21}ClN_{4}O_{3}S_{2} PM
489,01
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 5 ml seco purgado
con N_{2} (g) se cargó con TJA01110 (0,107 g, 0,447 mmoles),
TJA01104 (0,100 g, 0,373 mmoles), TJA01129 (0,133 g, 0,559 mmoles),
diisopropiletilamina (84,5 \mul, 0,485 mmoles) y propionitrilo
(1,0 ml). La mezcla se puso a agitar a continuación a 93ºC bajo
N_{2} (g). Después de 3 h se añadió 1 equivalente más de TJA01110
(0,091 g, 0,373 mmoles), TJA01129 (0,087 g, 0,373 mmoles) y
diisopropiletilamina (65,0 \mul, 0,373 mmoles). Después de 20 h se
dejó enfriar la reacción. Se añadieron diclorometano (20 ml) y agua
destilada (20 ml), se separó la capa acuosa y se extrajo con
diclorometano (20 ml x 2). Las fracciones orgánicas se combinaron y
se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se
eliminó el disolvente al vacío para dejar residuos amarillos. La
cromatografía en columna (acetato de etilo) eluyó el compuesto del
título en forma de aceite amarillo viscoso (0,054 g, 30%),
R_{f}: 0,43 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,96-2,08 (1H, m, CN_{2}),
2,31-2,58 (3H, m, CH_{2}),
2,70-2,83 (2H, m, CH_{2}), 3,24 (3H, s,
ArOSO_{2} CH_{3}), 4,05 (2H, s, ArCH_{2}S), 5,31 (2H, s,
ArCH_{2}N), 7,00 (1H, s, ArH), 7,08-7,32 (5H, m,
ArH), 7,96 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,10 (1H, S,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,2 (C), 34,7 (CH_{2}), 38,8 (CH_{2}), 38,9 (CH_{3}), 40,0
(CH_{2}), 53,0 (CH_{2}), 123,9 (C), 124,4 (CH), 124,9 (CH),
126,4 (CH), 127,3 (C), 127,7 (CH), 129,9 (CH), 132,0 (CH), 136,2
(C), 136,3 (C), 138,7 (C), 141,3 (C), 143,4 (CH), 143,9 (C) y 152,5
(CH);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =3,086
(99,60%);
LCMS (APCI), m/z 489,27 (M^{+}+ H,
100%).
\newpage
C_{21}H_{19}ClN_{4}OS PM 410,92
Se disolvió TJA01170 (0,050 g, 0,102 mmoles) en
THF (2 ml) y metanol (2 ml) al que se añadió NaOH 2 M (acuoso)
(0,260 ml). Se puso a agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 h. Se eliminó la THF a presión reducida y se absorbieron
los residuos en acetato de etilo (20 ml) y se lavaron con KHSO_{4}
2 M (acuoso) (20 ml), agua destilada (20 ml x 2) y salmuera (20
ml). La capa orgánica se secó a continuación sobre MgSO_{4} y se
eliminó el disolvente a presión reducida para dejar un aceite
viscoso amarillo claro (0,039 g, 99%),
R_{f}: 0,25 (diclorometano/acetona
80:20);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,92-2,12 (1H, m, CH_{2}),
2,31-2,62 (3H, m, CH_{2}),
2,65-2,88 (2H, m, CH_{2}), 3,89 (2H, s,
ArCH_{2}SAr), 5,28 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,81 -7,28 (6H, m, ArH),
7,99 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}), 7,99 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,06 (1H, bs, ArOH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
17,2 (C), 34,6 (CH_{2}), 39,9 (CH_{2}), 40,9 (CH_{2}), 53,3
(CH_{2}), 117,1 (CH), 120,6 (C), 124,0 (C), 124,1 (CH), 125,2 (C),
126,6 (CH), 127,9 (CH), 133,8 (CH), 134,6 (CH), 135,5 (C), 140,1
(C), 141,0 (C), 143,1 (CH), 151,9 (CH) y 152,3 (C);
HPLC (70% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,902
(85,05%);
LCMS (APCI), m/z 411,45 (M^{+}+ H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{21}H_{20}ClN_{5}O_{3}S_{2} PM
490,00
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,60 M, 2,86 ml) a un matraz de fondo redondo de 10 ml y se
eliminó el disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido
blanco al que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para
formar una solución incolora. Se añadió TJA01172 (0,039 g, 0,100
mmoles) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo
N_{2} (g) durante 60 h. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en H_{2}O destilada (30 ml) y se extrajo con acetato
etilo (25 ml x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron
con H_{2}O destilada (25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó
sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,037 g, 77%),
R_{f}: 0,28 (diclorometano/acetona
80:20);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,04-2,13 (1H, m, CH_{2}),
2,44-2,67 (3H, m, CH_{2}),
2,80-2,87 (2H, m, CH_{2}), 4,06 (2H, s,
ArCH_{2}SAr), 5,28 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,56 (1H, s, ArH),
6,89-6,97 (1H, dd, J= 2,2 & 8,6 Hz,
ArH), 7,10 (2H, bs, ArOSO_{2}NH_{2}), 7,23-7,30
(4H, m, ArH), 7,62 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 7,86 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
HPLC (70% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,557
(99,59%);
LCMS (APCI), m/z 492,29
(^{37}ClM^{+}+ H, 40%), 490,27 (^{35}ClM^{+}+ H, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C_{6}H_{4}BrNaO_{4}S PM 275,05
Se añadió 2-bromofenol (20,0 g,
116 mmoles) en agitación a un matraz de fondo redondo de 250 ml que
contenía ácido sulfúrico, 98%, (50 ml) y la mezcla se dejó agitar a
100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y a
continuación se vertió en salmuera (100 ml) y se dejó en reposo
durante 1 h. Se formaron sólidos blancos y se recogieron por
filtración, se recristalizaron (salmuera) y se secaron a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino blanco (13,7 g, 43%),
p.f. > 250ºC;
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 6,92-6,95 (1H, d, J= 8,4 Hz, ArH),
7,38-7,42 (1H, dd, J= 2,0 & 8,4 Hz,
ArH), 7,64-7,65 (1H, d, J= 2,0 Hz, ArH) y
10,40-10,74 (1H, bs, ArOH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 108,5 (C), 115,9 (CH), 126,7 (CH), 130,8 (CH), 141,1 (C) y
154,9 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{6}BrNaO_{6}S_{2} PM 353,14
TJA01144 (13,8 g, 50,0 mmoles) e hidróxido
sódico (2,00 g, 50,0 mmoles) se disolvieron en agua destilada (50
ml) y la solución se enfrió a 0ºC. El cloruro de metano sulfonilo
(4,25 ml, 55,0 mmoles) se añadió gota a gota en agitación y la
mezcla se dejó calentar a continuación a temp. ambiente y se dejó
durante 2 h. Se añadió salmuera (20 ml) y la solución se dejó
reposar durante 1 h con formación de un sólido cristalino blanco. Se
filtraron los sólidos, se recristalizaron (salmuera) y se secaron
al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino blanco (7,74 g, 44%),
p.f. > 250ºC;
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3,56 (3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}),
7,49-7,53 (1H, d, J= 12,3 Hz, ArH),
7,64-7,68 (1H, dd, J= 2,2 & 8,4 Hz, ArH)
y 7,85-7,88 (1H, d, J= 6,2 Hz, ArH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 39,4 (CH_{3}), 115,8 (C), 124,1 (CH), 127,1 (CH), 131,3
(CH), 146,5 (C) y 148,9 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{6}BrClO_{5}S_{2} PM 349,61
Se enfrió a 0ºC cloruro de tionilo (30 ml). Con
cuidado, en agitación, se añadió TJA01148 (7,70 g, 21,8 mmoles)
seguido de DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
(79ºC) posteriormente durante 1 h (o hasta que cesó el desarrollo
de gas) y a continuación se enfrió. Se eliminó el cloruro de tionilo
al vacío y los residuos amarillos resultantes se extrajeron en
diclorometano (50 ml) y se añadió con cuidado agua destilada (50
ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua destilada (50 ml
x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío para dejar residuos amarillos. La
recristalización (diclorometano/hexano) dio el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (2,47 g, 32%),
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,36
(3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}), 7,67-7,71 (1H, d,
J= 8,7 Hz, ArH), 8,02-8,06 (1H, dd,
J= 2,5 & 8,7 Hz, ArH) y 8,31-8,32 (1H, d,
J= 2,2 Hz, ArH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
39,8 (CH_{3}), 117,4 (C), 125,1 (CH), 127,8 (CH), 132,8 (CH),
143,2 (C) y 151,2 (C);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
2,108 (93,16%).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{7}H_{7}BrO_{3}S_{2} PM 283,16
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con
fósforo rojo en polvo (0,500 g, 16,1 mmoles), yodo (0,027 g, 0,107
mmoles) y ácido acético (7 ml). Se añadió con cuidado TJA01168 (2,25
g, 6,64 mmoles) y se puso a reflujo (118ºC) la mezcla de reacción
durante 2 h. Se añadió agua destilada (1,5 ml) y la mezcla se dejó a
reflujo durante 1 h más. Se dejó enfriar la reacción. Se añadió
cloroformo (30 ml) y agua destilada (30 ml). La capa orgánica se
separó y se lavó con agua destilada (30 ml x 3) y salmuera (30 ml).
Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente al
vacío. La cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano 50:50)
eluyó el compuesto del título como un aceite viscoso amarillo (1,45
g, 80%),
R_{f}: 0,41 (acetato de etilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,23
(3H, s, ArOSO_{2} CH_{3}), 3,54 (1H, s, ArSH),
7,18-7,24 (1H, dd, J= 2,2 & 8,6 Hz,
ArH), 7,28-7,31 (1H, d, J= 8,4 Hz, ArH) y
7,52-7,53 (1H, d, J= 2,2 Hz, ArH);
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
38,9 (CH_{3}), 116,3 (C), 124,7 (CH), 129,7 (CH), 132,3 (C),
133,8 (CH) y 144,5 (C);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,604
(77,34%);
LCMS (APCI), m/z 283,10 (^{81}BrM^{+}
- H, 50%), 281,10 (^{79}BrM^{+}- H, 65).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{3}S_{2} PM
521,45
Se añadió TJA01110 (0,114 g, 0,470 mmoles) a una
mezcla de TJA01097 (0,100 g, 0,390 mmoles), TJA01169 (0,161 g,
0,570 mmoles), diisopropiletilamina (88,0 \mul, 0,510 mmoles) y
propionitrilo (1,0 ml) en un matraz de fondo redondo de 5 ml seco
purgado con N_{2} (g). La mezcla se agitó a continuación a 92ºC.
Después de 2 h se añadió 1 equivalente más de TJA01110 (0,094 g,
0,390 mmoles), diisopropiletilamina (67,8 \mul, 0,390 mmoles) y
TJA01169 (0,107 g, 0,380 mmoles). Después de 6 h se repitió esta
adición. Después de 20 h se dejó enfriar la reacción. Se añadieron
diclorometano (20 ml) y agua destilada (20 ml), se separó la capa
acuosa y se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las fracciones
orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
dejar residuos amarillos. La cromatografía en columna (acetato de
etilo) eluyó el compuesto del título en forma de aceite amarillo
viscoso (0,152 g, 75%), R_{f}: 0,45 (diclorometano/acetona
80:20).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,62
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 3,25 (3H, s,
ArOSO_{2} CH_{3}), 4,04 (2H, s, ArCH_{2}SAr), 5,31 (2H, s,
ArCH_{2}N), 7,00 (1H, s, ArH), 7,16-7,31 (4H, m,
ArH), 7,45-7,46 (1H, d, J= 2,2 Hz, ArH),
7,24 (1H, s, ArH), 7,97 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,10 (1H,
s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,1 (CH_{3}), 37,1 (C), 39,0 (CH_{2}), 39,1 (CH_{3}), 52,1
(CH_{2}), 116,3 (C), 123,8 (CH), 124,0 (C), 124,6 (CH), 126,0
(CH), 127,7 (CH), 130,8 (CH), 135,2 (CH), 136,3 (C), 138,8 (C),
143,0 (C), 143,4 (CH), 145,2 (C) y 152,2 (CH) (una señal
superpuesta);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
1,985 (99,16%);
LCMS (APCI), m/z 523,32
(^{81}BrM^{+}+ H, 100%), 521,31 (^{79}BrM^{+}+ H, 85).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{19}BrN_{4}OS PM 443,36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió TJA01171 (0,150 g, 0,228 mmoles) en
THF (3 ml) y metanol (2 ml) al que se añadió NaOH 2 M (acuoso)
(0,719 ml). Se puso a agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 h. Se eliminó la THF a presión reducida y se absorbieron
los residuos en acetato de etilo (20 ml) y se lavaron con KHSO_{4}
2 M (acuoso) (20 ml), agua destilada (20 ml x 2) y salmuera (20
ml). La capa orgánica se secó a continuación sobre MgSO_{4} y se
eliminó el disolvente a presión reducida. La cromatografía en
columna (diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título
como un aceite viscoso incoloro (0,087 g, 68%),
R_{f}: 0,41 (diclorometano/acetona
80:20).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63
(6H, s, ArC(CH_{3})2CN), 3,90 (2H, s,
ArCH_{2}SAr), 5,29 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,75 (1H, bs, ArOH),
6,83-6,87 (2H, m, ArH), 7,06-7,09
(1H, dd, J= 2,2 & 8,4 Hz, ArH), 7,14 (1H, s, ArH), 7,24
(1H, s, ArH), 7,30-7,31 (1H, d, J= 2,2 Hz,
ArH), 7,99 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,04 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (69,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,1 (CH_{3}), 37,1 (C), 41,0 (CH_{2}), 53,3 (CH_{2}), 110,3
(C), 116,8 (C), 123,6 (CH), 124,1 (C), 126,1 (CH), 127,9 (CH), 134,6
(CH), 135,7 (C), 137,2 (CH), 140,0 (C), 142,7 (C), 143,2 (CH),
152,2 (CH) y 152,9 (C) (una señal superpuesta);
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
2,063 (78,41%);
LCMS (APCI), m/z 445,32
(^{81}BrM^{+}+ H, 89%), 443,31 (^{79}BrM^{+}+ H, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{20}H_{20}BrN_{5}O_{3}S_{2} PM
522,44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,60 M, 1,35 ml) a un matraz de fondo redondo de 10 ml y se
eliminó el disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido
blanco al que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para
formar una solución incolora. Se añadió TJA01174 (0,072 g, 0,162
mmoles) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo
N_{2} (g) durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en H_{2}O destilada (30 ml) y se extrajo con acetato
etilo (25 ml x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron
con H_{2}O destilada (25 ml x 4) y salmuera (25 ml x 2). Se secó
sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,082 g, 96%),
R_{f}: 0,39 (diclorometano/acetona
80:20).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63
(6H, s, ArC(CH_{3})2CN), 4,06 (2H, s,
ArCH_{2}SAr), 5,28 (2H, s, ArCH_{2}N), 6,54 (1H, s, ArH),
6,97-7,01 (1H, dd, J= 2,2 & 8,6 Hz, ArH),
7,09 (2H, bs, ArOSO_{2}NH_{2}), 7,25-7,31 (2H,
m, ArH), 7,35 (1H, s, ArH), 7,40-7,41 (1H, d,
J= 2,2 Hz, ArH), 7,63 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}) y 7,87
(1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
HPLC (70% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
2,402 (100%);
LCMS (APCI), m/z 524,27
(^{81}BrM^{+}+ H, 100%), 522,25 (^{79}BrM^{+}+ H, 80).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C_{8}H_{8}Br_{2} PM 263,96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromato sódico (24,4 g, 162
mmoles) en H_{2}O destilada (40 ml) se le añadió
5-bromo-m-xileno
(10,0 g, 54,0 mmoles) en ciclohexano (108 ml). A esta mezcla
transparente se le añadió una solución gota a gota de bisulfato
sódico (30,8 g, 162 mmoles) en H_{2}O destilada (81 ml) en
agitación intensa durante 60 min. La mezcla de reacción se agitó
durante 3 h más a temperatura ambiente. Se separó el acetato de
etilo y se añadió éter dietílico (100 ml). Éste se lavó a
continuación con Na_{2}SO_{3} (acuoso) saturado (100 ml), agua
destilada (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
proporcionar un jarabe transparente. La cromatografía en columna
(hexano) eluyó el compuesto del título en forma de un aceite
transparente que cristalizó en reposo para proporcionar un sólido
cristalino blanco que se utilizó sin purificación adicional (8,45
g,
60%);
60%);
R_{f} 0,52 (hexano), c.f 0,52
(dibromobenzilbromuro), 0,45 (1,5-dibenzilbromuro),
0,6
(5-bromo-m-xileno).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,31
(3H, s, ArCH_{3}), 4,38 (2H, s, ArCH_{2}Br), 7,11 (1H, s, ArH),
7,25 (1H, s, ArH) y 7,32 (1H, s, ArH);
HPLC (60% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =
3,877 (67%), 4,644 (31%, dibromobenzilbromuro).
\newpage
C_{9}H_{8}BrN PM 210,07
Se cargaron TJA01023 (11,3 g, 42,7 mmoles),
cianuro potásico (3,34 g, 51,2 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio
(0,700 g, 2,10 mmoles) en un matraz de fondo redondo junto con
diclorometano (60 ml) y agua destilada (15 ml). En agitación
vigorosa la mezcla de reacción se colocó a reflujo (45ºC) durante 24
h. Al enfriar la fracción orgánica se separó y se lavó con agua
destilada (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2), a continuación se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
dejar un aceite rojo/naranja. La cromatografía en columna eluyendo
inicialmente con hexano separó la impureza de bromuro de
dibromobencilo. Más elución con hexano/diclorometano (50:50) dio el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente
(6,63 g, 74%),
R_{f} 0,54 (hexano/diclorometano
50:50)
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,31
(3H, s, ArCH_{3}), 3,66 (2H, s, ArCH_{2}CN), 7,06 (1H, s, ArH),
7,25 (1H, s, ArH) y 7,27 (1H, s, ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,1, 23,2, 117,4, 122,8, 127,4, 128,1, 131,7, 131,9 y 141,1;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,278
(72,5%);
LCMS (APCI), m/z 211,78
(^{81}BrM^{+}, 53%), 209,78 (^{79}BrM^{+}, 55), 184,83
(^{81}BrM^{+}-CN, 80), 182,83
(^{79}BrM^{+}-CN, 76).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{11}H_{12}BrN PM 238,13
A un matraz de fondo redondo seco purgado con
N_{2} _{(g)} se le añadió TJA01029 (6,00 g, 28,6 mmoles) y THF
anhidro (20 ml). En agitación esto se enfrió en un baño de agua con
hielo y NaH (1,71 g, 71,4 mmoles) se añadió gradualmente y a
continuación se dejó agitar a 0ºC bajo N_{2} (g) durante 15
min.
Se añadió a continuación gota a gota yodometano
(3,91 ml, 62,8 mmoles). La suspensión resultante se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió con cuidado
propan-2-ol (5 ml) a la mezcla de
reacción seguido de diclorometano (50 ml) y se lavó con H_{2}O
destilada (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2). Se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío para dejar un
aceite rojo/naranja. La cromatografía en columna
(hexano/diclorometano 50:50) eluyó los compuestos del título en
forma de un aceite amarillo claro (5,65 g, 83%);
R_{f} 0,38 (hexano/diclorometano
50:50), c.f. 0,26
(3-bromo-5-metilfenil)acetonitrilo;
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,68
(6H, s, ArC(CH_{3})_{2}CN), 2,33 (3H, s,
ArCH_{3}), 7,20 (1H, s, ArH), 7,26 (1H, s, ArH) y 7,34 (1H, s,
ArH);
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
21,3 (CH_{3}), 29,0 (CH_{3}), 36,9 (C), 122,8, 124,1, 124,9,
125,2, 131,6, 140,9 y 143,4;
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,600
(89,65%);
LCMS (APCI),m/z 239,93 (^{81}BrM^{+},
3%), 237,93 (^{79}BrM^{+}, 4), 212,92
(^{81}BrM^{+}-CN, 100), 210,92
(^{79}BrM^{+}-CN, 96), 157,89
(M^{+}-Br, 18).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{11}H_{11}Br_{2}N PM 317,03
A una solución de bromato sódico (9,51 g, 63,0
mmoles) en H_{2}O destilada (32 ml) se le añadió TJA01035 (5,00
g, 21,0 mmoles) en ciclohexano (42 ml). A esta mezcla transparente
se le añadió una solución gota a gota de bisulfato sódico (7,56 g,
63,0 mmoles) en H_{2}O destilada (63 ml) en agitación intensa
durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h más a
temperatura ambiente. Se separó el ciclohexano y se añadió éter
dietílico (100 ml). Éste se lavó a continuación con Na_{2}SO_{3}
(acuoso) saturado (50 ml), agua destilada (50 ml x 2) y salmuera
(50 ml x 2). Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío para dejar un aceite viscoso naranja. La
cromatografía en columna (hexano/diclorometano 50:50) eluyó el
material de partida y el compuesto del título en forma de un aceite
viscoso transparente (3,64 g, 54%),
R_{f} 0,55 (hexano/diclorometano
50:50), c.f. 0,38
(2-(3-bromo-5-metilfenil)-2-metil-propionitrilo);
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71
(6H, s, ArC(CH_{3})2CN), 4,41 (2H, s, ArCH_{2}Br),
7,40-7,41 (1H, t, J=1,7, ArH) y
7,48-7,51 (2H, m, ArH);
HPLC (80% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =2,508
(83,05%);
LRMS (FAB+), m/z 319,1 (^{81}BrM^{+},
100%), 317,1 (^{79}BrM^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{13}H_{13}BrN_{4} PM 305,18
Se cargaron en un matraz de fondo redondo
TJA01036 (3,20 g, 10,1 mmoles), 1,2,4-triazol (1,05
g, 15,2 mmoles), carbonato potásico (1,40 g, 10,1 mmoles), yoduro
potásico (0,10 g, 0,600 mmoles) y acetona (150 ml). Esta mezcla se
puso a reflujo (60ºC) con agitación intensa durante 24 h. La mezcla
de reacción se dejó enfriar y se separó la acetona al vacío. Los
residuos se extrajeron en acetato de etilo (50 ml) y se lavaron con
agua destilada (50 ml x 2), NaOH 1M (50 ml x 1) y salmuera (50 ml x
2). Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al
vacío para dejar un aceite amarillo. La cromatografía en columna
(acetato de etilo) eluyó el compuesto del título como un aceite
viscoso transparente que se cristalizó en reposo para proporcionar
un sólido cristalino incoloro (1,97 g, 64%),
p.f. 70,9-71,8ºC;
R_{f} 0,24 (acetato de etilo).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,68
(6H, s, ArC(CH_{3})2CN), 5,33 (2H, s, ArCH_{2}N),
7,40-7,41 (2H, t, J=1,7, ArH),
7,54-7,55 (1H, t, J=1,7, ArH), 7,99 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3}) y 8,12 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3});
^{13}C RMN (100,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
29,0 (CH_{3}), 37,0 (C), 52,6 (CH_{2}), 123,5, 123,7, 128,6,
130,4, 137,7, 143,4, 144,5 y 152,6 (un pico superpuesto);
HPLC (60% CH_{3}CN en H_{2}O incrementándose
a 95% en 10 min) t_{r} = 2,293 (98,87%); MS (EI), m/z
307,09 (^{81}BrM^{+}, 100%), 305,09 (^{79}BrM^{+}, 99),
238,01 ((^{81}BrM-(C_{2}H_{2}N_{3})^{+}, 22),
236,01 ((^{79}BrM-(C_{2}H_{2}N_{3})^{+}, 24).
\vskip1.000000\baselineskip
C_{21}H_{20}N_{4}O PM 344,41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TJA01037 (0,100 g, 0,328 mmoles),
4-vinilfenol [10% en peso en propilenglicol] (0,787
g, 0,655 mmoles), trietilamina (91,0 \mul, 0,655 mmoles) y
trifenilfosfina (0,029 g, 0,112 mmoles) se cargaron en un matraz de
fondo redondo seco de 10 ml purgado con N_{2} (g). Se añadió THF
anhidro (1,5 ml) con una jeringuilla y la solución transparente
resultante se desgasificó por barboteo con N_{2} (g) durante 30
min. Se añadió Pd (OAc)_{2} (0,012 g, 0,056 mmoles), un
condensador acoplado y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC
durante 22 h con agitación constante (4-vinilfenol)
(0,394 g, 0,328 mmoles) añadido después de 6 h). Una vez la reacción
se había dejado enfriar, se eliminó el THF al vacío y se
disolvieron los residuos en diclorometano (20 ml) se lavó con
KHSO_{4} (acuoso) 2 M (20 ml), H_{2}O destilada (20 ml x 3) y
salmuera (20 ml). La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
el disolvente se eliminó al vacío. La cromatografía en columna
(acetato de etilo) eluyó un aceite viscoso incoloro (0,080 g, 71%)
que se utilizó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}S PM 423,49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirió cloruro de sulfamoilo en tolueno
(0,60 M, 1,93 ml) a un matraz de fondo redondo de 10 ml y se
eliminó el disolvente al vacío a 30ºC. Al enfriar se formó un sólido
blanco al que se añadió N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) para
formar una solución incolora. Se añadió TJA01180 (0,080 g, 0,232
mmoles) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo
N_{2} (g) durante 60 h. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en H_{2}O destilada (25 ml) y se extrajo con acetato
etilo (25 ml x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron
con H_{2}O destilada (25 ml x 4) y salmuera (25 ml). Se secaron
sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para dejar
residuos blancos desvaídos. La cromatografía en columna
(diclorometano/acetona 80:20) eluyó el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (0,035 g, 36%),
p.f. 151,4 -152,1ºC;
R_{f}: 0,30 (diclorometano/acetona
75:25);
^{1}H RMN (600 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1,73 (6H, s, ArC(CH_{3})_{2})CN),
5,50 (2H, s, ArCH_{2}N), 7,30-7,33 (3H, m, ArH
& vinil), 7,35-7,38 (1H, d, J= 16,6 Hz,
trans vinil), 7,31-7,33, 7,42 (1H, s, ArH), 7,51
(1H, s, ArH), 7,71 (1H, s, ArH), 7,72-7,74 (2H, d,
J= 8,4 Hz, AA'BB'), 8,04 (1H, s, C_{2}H_{2}N_{3}),
8,06 (2H, bs, ArOSO_{2}NH_{2}) y 8,73 (1H, s,
C_{2}H_{2}N_{3});
HPLC (90% CH_{3}CN en H_{2}O) t_{r} =1,784
(99,10%); LCMS (APCI), m/z 424,42 (M^{+}+ H, 100%), 345,47
((M^{+}+H)-OSO_{2}NH_{2}, 27).
\vskip1.000000\baselineskip
En numerosos compuestos (incluyendo anastrozol,
STX1022 y STX1023, cuyas estructuras se muestran a continuación) se
analizó la inhibición por aromatasa y esteroide sulfatasa según los
protocolos anteriores.
Se registraron datos in vivo utilizando
los ensayos con aromatasa y animales STS descritos anteriormente.
Se administraron los compuestos adecuados y se determinaron para
cada animal las actividades tanto de aromatasa como de la STS.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (71)
1. Compuesto de fórmula I
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X, Y y Z son cada uno independientemente del
otro un grupo enlazador opcional seleccionado de entre un grupo
alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un
grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un
oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_{2,} NR y SO_{2}NR, en la que R
se selecciona de entre H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un
grupo alquinilo, un grupo arilo;
R_{1} es un sistema con anillo en la que el
sistema con anillo se selecciona de entre un grupo heterocíclico o
un anillo aromático sustituido o insustituido;
R_{2} se selecciona de entre cualquiera de un
grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo
arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo
oxialquinilo, un oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de entre H y un grupo alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo alquinilo o un grupo arilo;
los anillos A y B están independientemente
opcionalmente adicionalmente sustituidos por grupos seleccionados
de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo,
un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo
oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula II
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\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula IV
5. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula V
6. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula VI
7. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula VII
8. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula VIII o de Fórmula VIIIa
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que está presente por lo menos
uno de los grupos enlazadores opcionales.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que están presentes por lo menos
dos de los grupos enlazadores opcionales.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de X, Y y Z están
presentes.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona de entre un
grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo
arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo
oxialquinilo, un grupo oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_{2,} NR y
SO_{2}NR, en el que R se selecciona de entre H, un grupo alquilo,
un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.
15. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.
16. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que el grupo alcoxi es -O-alquilo-, en el que alquil
es un un grupo alquilo lineal o ramificado.
17. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que el grupo alcoxi es -O-alquil-, en el que alquil
es un un grupo alquilo de cadena lineal.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona de entre
(CH_{2})_{n},
CH=CH (preferentemente en configuración trans), O(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}O, S(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}S, CO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CO, CONH(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CONH, COO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}NMe(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NMe; SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero de 0 a 6.
CH=CH (preferentemente en configuración trans), O(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}O, S(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}S, CO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CO, CONH(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}CONH, COO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}COO, SO(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO, SO_{2}(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}, SO_{2}NMe(CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NMe; SO_{2}NH(CH_{2})_{n} y (CH_{2})_{n}SO_{2}NH; en las que n es independientemente un número entero de 0 a 6.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que n es independientemente un número entero de 1 a 6.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona de entre
SO_{2}NH, SO_{2}NMe, CONH, OCH_{2}, SCH_{2} y CH=CH.
21. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de entre un
grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo
arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo
oxialquinilo, un grupo oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_{2,} NR y
SO_{2}NR, en las que R se selecciona de entre H, un grupo
alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo.
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de entre un
grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo
arilo, CO y SO_{2}.
23. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22,
en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o
ramificado.
24. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22,
en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.
25. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de entre los
grupos seleccionados de entre (CH_{2})_{m},
CO(CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CO,
SO_{2}(CH_{2})_{m} y en las que m es
independientemente un número entero de 0 a 6.
26. Compuesto según la reivindicación 25, en el
que m es independientemente un número entero de 1 a 6.
27. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y es (CH_{2})_{m},
en la que m es un número entero de 1 a 6.
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el
que Y es -CH_{2}-.
29. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z se selecciona de entre un
grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo
arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo
oxialquinilo, un oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_{2,} NR y
SO_{2}NR, en las que R se selecciona de entre H, un grupo
alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo.
30. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z es un grupo seleccionado de
entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o un
grupo arilo.
31. Compuesto según la reivindicación 30, en el
que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.
32. Compuesto según la reivindicación 30, en el
que el grupo alquilo es un grupo alquilo ramificado.
33. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z es C_{p}H_{2p}, en el
que p es un número entero de 1 a 6.
34. Compuesto según la reivindicación 33, en el
que p es independientemente un número entero de 1 a 3.
35. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z se selecciona de entre
-C(CH_{3})_{2}-, -C(O)O-,
36. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es o comprende un
anillo aromático.
37. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre anillos aromáticos sustituidos e insustituidos.
38. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre sistemas con anillo que comprenden de 3 a 10 miembros.
39. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre sistemas con anillo que comprenden de 5, 6 ó 7 miembros.
40. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre sistemas con anillo que comprenden carbono y opcionalmente
uno o más heteroátomos.
41. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre sistemas con anillo que comprenden carbono y opcionalmente
uno, dos o tres heteroátomos.
42. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre sistemas con anillo que comprenden carbono y uno o más
heteroátomos.
43. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre sistemas con anillo que comprenden carbono y uno o más
heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, azufre y
oxígeno.
44. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre sistemas con anillo heterocíclico, en el que el anillo
comprende carbono y nitrógeno.
45. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona de
entre 4H-1,2,4-triazol,
1H-1,2,4-triazol y
1H-1,2,3-triazol.
46. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es
1H-1,2,4-triazol.
47. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es
48. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} se selecciona de
entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un
grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo
oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o
ramificado.
49. Compuesto según la reivindicación 48, en el
que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.
50. Compuesto según la reivindicación 48, en el
que el grupo alquilo es (CH_{2})_{q}CH_{3}, en el que
q es un número entero de 0 a 6.
51. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} se selecciona de
entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un
grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo
oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos, en el que el grupo alcoxi es un
-O-alquilo-, en el que alquilo es un grupo alquilo
lineal o ramificado.
52. Compuesto según la reivindicación 51, en el
que el grupo alcoxi es -O-alquilo-, en el que
alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.
53. Compuesto según la reivindicación 52, en el
que el grupo alcoxi es -O(CH_{2})_{r}CH_{3}, en
el que r es un número entero de 0 a 6.
54. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} se selecciona de
entre -CH_{3}, -OCH_{3}, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y
halógenos.
55. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, acilo y arilo, o combinaciones de los mismos, o
conjuntamente representan alquileno, en el que el o cada alquilo o
cicloalquilo o alquenilo u opcionalmente contienen uno o más
heteroátomos o grupos.
56. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que por lo menos uno de R_{3} y
R_{4} es H.
57. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} es H y R_{4} es
H.
58. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que los anillos A y B no están
independientemente adicionalmente sustituidos.
59. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que ni el anillo A ni el anillo B
están adicionalmente sustituidos.
60. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 57, en el que los anillos A y B están
independientemente adicionalmente sustituidos por grupos
seleccionados de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un
grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo
oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}) y halógenos.
61. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 57, en el que los anillos A y B están
independientemente adicionalmente sustituidos por grupos
seleccionados de entre grupos alquilo C_{1-6},
grupos alcoxi C_{1-6}, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}) y halógenos.
62. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 57, en el que los anillos A y B están
independientemente adicionalmente sustituidos por grupos
seleccionados de entre -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3},
ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) y halógenos.
63. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre los compuestos de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
64. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 63 para su utilización en medicina.
65. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63
opcionalmente mezclado con un portador, diluyente, excipiente o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
66. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento
para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad
asociada a la STS y/o a la aromatasa y/o al ciclo celular y/o a la
apoptosis y/o al crecimiento celular.
67. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento
para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad
asociada a la STS y a la aromatasa.
68. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento
para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad
asociada a concentraciones desfavorables de la STS y/o a
concentraciones desfavorables de aromatasa y/o al ciclo celular y/o
a la apoptosis y/o al crecimiento celular.
69. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento
para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad
asociada a concentraciones desfavorables de la STS y/o a
concentraciones desfavorables de aromatasa.
70. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento
para la inhibición de la actividad de la STS y/o la inhibición de
actividad de la aromatasa.
71. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento
para la inhibición de la actividad de la STS y la inhibición de
actividad de la aromatasa.
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