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ES2337558T3 - 4-h-cromenos sustituidos y analagos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis y uso como agentes anticancerigenos. - Google Patents

4-h-cromenos sustituidos y analagos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis y uso como agentes anticancerigenos. Download PDF

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ES2337558T3
ES2337558T3 ES02741704T ES02741704T ES2337558T3 ES 2337558 T3 ES2337558 T3 ES 2337558T3 ES 02741704 T ES02741704 T ES 02741704T ES 02741704 T ES02741704 T ES 02741704T ES 2337558 T3 ES2337558 T3 ES 2337558T3
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ES
Spain
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cyano
chromene
amino
bromo
dimethoxyphenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02741704T
Other languages
English (en)
Inventor
Sui Xiong Cai
Hong Zhang
Songchun Jiang
Richard Storer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cytovia Therapeutics LLC
Original Assignee
Cytovia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cytovia Inc filed Critical Cytovia Inc
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Abstract

Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; 2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano; 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano; 3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno; 3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; 2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano; 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano; 2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno; 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno; 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno sensible a la inducción de apoptosis en un animal que padece el mismo; en el que dicho profármaco es: a) un éster de un compuesto que contiene hidroxi obtenido por condensación con un ácido carboxílico C1-4, ácido dioico C3-6 o anhídrido del mismo; b) una imina de un compuesto que contiene amino, obtenido por condensación de un aldehído o cetona C1-4; c) un carbamato de un compuesto que contiene amino; d) un acetal o cetal de un compuesto que contiene alcohol, obtenido por condensación con un éter de clorometilo y metilo o éter de clorometilo y etilo; o e) un compuesto fosfonato o fosfono obtenido por condensación con un éster fosfato, cloruro de fosforilo o ácido fosfórico.

Description

4H-cromenos sustituidos y análogos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis y su uso como agentes anticancerígenos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención está en el campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a 4H-cromenos sustituidos y análogos, y al descubrimiento de que estos compuestos son activadores de caspasas e inductores de apoptosis. La invención también se refiere al uso de estos compuestos como agentes anticancerígenos terapéuticamente eficaces.
Técnica relacionada
Los organismos eliminan las células indeseadas por un procedimiento conocido de diversos modos como muerte celular regulada, muerte celular programada o apoptosis. Dicha muerte celular ocurre como un aspecto normal del desarrollo animal, así como en la homeostasis y envejecimiento tisular (Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26:59-86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 75:419-437 (1965); Ellis, et al., Dev. 112:591-603 (1991); Vaux, et al., Cell 75:777-779 (1994)). La apoptosis regula el número de células, facilita la morfogénesis, elimina células dañinas o anormales de otro modo, y elimina células que ya han realizado su función. Además, la apoptosis ocurre en respuesta a diferentes tensiones fisiológicas, tales como la hipoxia o isquemia (solicitud publicada PCT W096/20721).
Hay una serie de cambios morfológicos compartidos por las células que experimentan muerte celular regulada, que incluyen ampollamiento de la membrana plasmática y nuclear, contracción celular (condensación del nucleoplasma y citoplasma), relocalización y compactación de orgánulos, condensación de cromatina y producción de cuerpos apoptóticos (partículas encerradas en la membrana que contienen materia intracelular (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237:529-536 (1995)).
La apoptosis se logra por un mecanismo endógeno de suicidio celular (Wyllie, A.H., en Cell Death in Biology and Pathology, Bowen y Lockshin, eds., Chapman y Hall (1981), pp. 9-34). Una célula activa su programa de suicidio codificado internamente como resultado de señales internas o externas. El programa de suicidio se ejecuta por la activación de un programa genético cuidadosamente regulado (Wyllie, et al., Int. Rev. Cyt. 68:251 (1980); Ellis, et al., Ann. Rev. Cell Bio. 7:663 (1991)). Las células y cuerpos apoptóticos normalmente son reconocidos y eliminados por células vecinas o macrófagos antes de la lisis. Debido a este mecanismo de eliminación, no se induce inflamación a pesar de la eliminación de un gran número de células (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237:529-536 (1995)).
Se ha encontrado que un grupo de proteasas son un elemento clave en la apoptosis (véase, p. ej., Thornberry, Chemistry y Biology 5: R97-R103 (1998); Thornberry, British Med. Bull. 53:478-490 (1996)). Estudios genéticos en el nematodo Caenorhabditis elegans pusieron de manifiesto que la muerte celular apoptótica implica al menos 14 genes, 2 de los cuales son los genes proapoptóticos (promotores de la muerte) ced (para la muerte celular anormal), ced-3 y ced-4. CED-3 es homólogo a la enzima convertidora de interleuquina 1 beta, una cisteína proteasa, que ahora se denomina caspasa-1. Cuando finalmente se aplicaron estos datos a mamíferos, y tras amplia investigación adicional, se encontró que el sistema de apoptosis de mamíferos implica una cascada de caspasas, o un sistema que se comporta como una cascada de caspasas. Actualmente, la familia de las caspasas de las cisteína proteasas comprende 14 miembros diferentes, y se pueden descubrir más en el futuro. Todas las caspasas conocidas son sintetizadas como zimógenos que requieren la escisión en un resto aspartilo antes de formar la enzima activa. Por lo tanto, las caspasas son capaces de activar otras caspasas, en forma de una cascada amplificada.
Se cree que la apoptosis y las caspasas son cruciales en el desarrollo del cáncer (Apoptosis y Cancer Chemotherapy, Hickman y Dive, eds., Humana Press (1999)). Hay cada vez más pruebas de que las células de cáncer, aunque contienen caspasas, carecen de partes de la maquinaria molecular que activa la cascada de caspasas. Esto hace que las células de cáncer pierdan su capacidad para sufrir el suicidio celular y las células se convierten en inmortales y cancerígenas. En el caso de un proceso de apoptosis, se sabe que existen puntos de control que representan puntos de intervención que conducen a la activación. Estos puntos de control incluyen los productos de la familia de genes de tipo CED-9-BCL y de tipo CED-3-ICE, que son proteínas intrínsecas que regulan la decisión de que una célula sobreviva o muera y que ejecutan parte del propio proceso de muerte celular, respectivamente (véase, Schmitt, et al., Biochem. Cell. Biol. 75:301-314 (1997)). Las proteínas de tipo BCL incluyen BCL-xL y BAX-alfa, que parece que funcionan secuencia arriba de la activación de caspasa. Parece que BCL-xL previene la activación de la cascada de proteasas apoptóticas, mientras que BAX-alfa acelera la activación de la cascada de proteasas apoptóticas.
Se ha mostrado que los fármacos quimioterapéuticos (anticancerígenos) pueden provocar que las células cancerígenas sufran suicidio activando la cascada de caspasas latente. Esto puede ser un aspecto crucial del modo de acción de la mayoría, sino todos, los fármacos anticancerígenos conocidos (Los, et al., Blood 90:3118-3129 (1997); Friesen, et al., Nat. Med. 2:574 (1996)). El mecanismo de acción de los fármacos antineoplásicos actuales implica con frecuencia un ataque en fases específicas del ciclo celular. Brevemente, el ciclo celular se refiere a las etapas por las cuales las células normalmente avanzan durante su vida. Normalmente, las células existen en una fase de reposo denominada G_{o}. Durante la multiplicación, las células avanzan a una etapa en la que se produce la síntesis de ADN, denominada S. Después, la división celular o mitosis, se produce en una fase llamada M. Los fármacos antineoplásicos, tales como la citosina arabinósido, hidroxiurea, 6-mercaptopurina y metotrexato, son específicos de la fase S, mientras que los fármacos antineoplásicos tales como la vincristina, vinblastina y paclitaxel son específicos de la fase M. Muchos tumores de crecimiento lento, p. ej., cánceres de colon, existen principalmente en la fase G_{o}, mientras que los tejidos normales que proliferan rápidamente, p. ej., la médula ósea, existen principalmente en la fase S o M. Por lo tanto, un fármaco tal como la 6-mercaptopurina puede causar toxicidad en la médula ósea mientras que permanece ineficaz para un tumor de crecimiento lento. Los expertos en la técnica conocen más aspectos de la quimioterapia de enfermedades neoplásicas (véase, p. ej., Hardman, et al., eds., Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York (1996), pp. 1225-1287). Por lo tanto, está claro que existe la posibilidad de la activación de la cascada de caspasas, aunque en este momento los mecanismos exactos para hacerlo no están claros. Está igualmente claro que están implicados en diferentes tipos de cáncer la actividad insuficiente de la cascada de caspasas y los consiguientes sucesos apoptóticos. El desarrollo de activadores de la cascada de caspasas e inductores de apoptosis es un objetivo muy conveniente en el desarrollo de agentes antineoplásicos terapéuticamente eficaces. Además, puesto que las enfermedades autoinmunitarias y algunas enfermedades degenerativas implican también la proliferación de células anormales, el tratamiento terapéutico de estas enfermedades también podría implicar la potenciación del proceso apoptótico a través de la administración de activadores de la cascada de caspasas e inductores de apoptosis adecuado.
El documento EP537949 describe derivados de 4H-naftol[1,2-b]pirano como agentes antiproliferativos:
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1 
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en los que,
cada R^{1} es independientemente halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, carboxi, -COOR^{5} en el que R^{5} es un grupo éster, -CONR^{6}R^{7} o -NR^{6}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado de tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, en el que dichos grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, o R^{2} es furanilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R^{3} es nitrilo, carboxi, -COOR^{8} en el que R^{8} es un grupo éster, -CONR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{11}SO_{2} en el que R^{11} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{4} es -NR^{12}R^{13}, -NHCOR^{12}, -N(COR^{12})_{2} o -N=CHOCH_{2}R^{12} en los que R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con carboxi, o R^{4} es
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2 
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en el que X es alquileno C_{2-4}, o R^{4} es -NHSO_{2}R^{14} en el que R^{14} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido; y
n es 0-2.
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El documento US5281619 describe naftopiranos para la terapia de complicaciones diabéticas:
3
en los que
R^{1} es alcoxi C_{1-4}, OH o COOH;
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es nitrilo, o R^{3} es carboxi o -COOR^{8} cuando R^{2} es fenilo sustituido con 3-nitro o 3-trifluorometilo y R^{8} es un grupo éster;
R^{4} es NR^{12}R^{13}, -NHCOR^{12}, -N(COR^{12})_{2} o -N=CHOCH_{2}R^{12}, en los que R^{12} y R^{13} son cada uno H o alquilo C_{1-4}; y
n es 0-2.
El documento EP599514 describe la preparación de derivados de piranoquinolina como inhibidores de la proliferación celular:
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4 
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en los que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionado de tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, o R^{1} es furanilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R^{2} es nitrilo, carboxi, -CO_{2}R^{4} en el que R^{4} es un grupo éster, -CON(R^{5})R^{6} en el que R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R^{7}SO_{2} en el que R^{7} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es -NR^{8}R^{9}, -NHCOR^{8}, -N(CO_{2}R^{8})_{2}, -N=CHOR^{8} en los que R^{8} y R^{9} son independientemente H o alquilo C_{1-4}, o -NHSO_{2}R^{10} en el que R^{10} es alquilo C_{1-4} o fenilo opcionalmente sustituido, o
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5 
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en el que X es alquileno C_{2-4}; y
el anillo P representa piridina condensada con el núcleo de benzopirano.
El documento EP618206 describe la preparación de naftopirano y piranoquinolina como inmunosupresores e inhibidores de la proliferación celular:
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6
en los que,
A-B es CH_{2}CH_{2} o CH=CH;
cada R^{1} es independientemente halógeno, carboxi, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, heterociclilo que contiene nitrógeno, nitro, trifluorometoxi, -COOR^{5} en el que R^{5} es un grupo éster, -COR^{6}, -CONR^{6}R^{7} o -NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado de tienilo, piridilo, benzotienilo, quinolinilo, benzofuranilo o bencimidazolilo, en el que dichos grupos fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, o R^{2} es furanilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R^{3} es nitrilo, carboxi, -COOR^{8} en el que R^{8} es un grupo éster, -CONR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o -SO_{2}R^{11} en el que R^{11} es alquilo C_{1-4} o fenil-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido;
R^{4} es 1-pirrolilo, 1-imidazolilo o 1-pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}, carboxilo, hidroxialquilo C_{1-4} o -CHO, o R^{4} es 1-(1,2,4-triazolilo), 1-(1,3,4-triazolilo) o 2-(1,2,3-triazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} o perfluoroalquilo C_{1-4}, o R^{4} es 1-tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
X es piridina o un anillo de benceno; y
n es 0-2.
El documento EP619314 describe la preparación de 4-fenil-4H-nafto(2,1-b)pirano:
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en el que,
R_{1} y R_{2} son independientemente halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, carboxi, -COOR_{8} en el que R_{8} es un grupo éster, -COR_{9}, -CONR_{9}R_{10} o -NR_{9}R_{10} en los que R_{9} y R_{10} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{3} es nitrilo, carboxi o -CO_{2}R_{11} en el que R_{11} es un grupo éster;
R_{4} es -NR_{12}R_{13}, -NR_{12}COR_{13}, -N(COR_{12})_{2} o -N=CHOCH_{2}R_{12} en los que R_{12} y
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R_{13} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o R_{4} es
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en el que X es alquileno C_{2}-C_{4}, o R_{4} es 1-pirrolilo opcionalmente sustituido; y m y n son cada uno independientemente 0-2.
Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la reestenosis, enfermedad inmunitaria y complicaciones diabéticas.
Smith, et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5:2783-2788 (1995)) describieron el potencial antirreumático de una serie de 4H-nafto[1,2-b]piran-3-carbonitrilos 2,4-disustituidos. Publicaron que el 4-(3-nitrofenil)-2-(N-succinimido)-4H-nafto[1,2-b]piran-3-carbonitrilo demostraba ser un ácido estable que todavía retenía actividad biológica:
9
Birch, et al, (Diabetes 45:642-650 (1996)) publicaron que LY290181, un inhibidor de la disfunción vascular inducida por diabetes, bloquea la activación de la transcripción estimulada por la proteína quinasa C, a través de la inhibición del factor de transcripción que se une a un elemento de respuesta de forbol:
10
Panda, et al., (J. Biol. Chem. 272: 7681-7687 (1997)) publicaron la supresión de la dinámica de los microtúbulos por LY290181, que puede ser el mecanismo potencial para su acción antiproliferativa.
Wood, et al., (Mol. Pharmacol. 52: 437-444 (1997)) publicaron que LY290181 inhibía la mitosis y la función de microtúbulos por la unión directa de la tubulina.
La solicitud de patente publicada PCT W09824427 describía composiciones antimicrotúbulos y procedimientos para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias. LY290181 se listó como un agente antimicrotúbulos.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de que el 4H-cromeno sustituido y análogos, como se citan en la reivindicación 25, son activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado del grupo citado en la reivindicación 1, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno sensible a la inducción de la apoptosis en un animal que lo padece, en el que dicho profármaco es como se define en la reivindicación 1.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica como se cita en la reivindicación 15.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado del grupo citado en la reivindicación 25, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable, en el que dicho profármaco es como se define en la reivindicación 25.
La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la invención para usar para tratar un trastorno sensible a la inducción de la apoptosis, en un animal que lo padece.
En particular, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar, prevenir o mejorar la neoplasia y el cáncer.
Descripción detallada de la invención
La presente invención surge del descubrimiento de que el 4H-cromeno sustituido y análogos, como se citan en la reivindicación 25, son activadores potentes y muy eficaces de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis. Por lo tanto, dichos compuestos son útiles para tratar trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis.
Los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables;
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en el que dicho profármaco es:
a)
un éster de un compuesto que contiene hidroxi obtenido por condensación con un ácido carboxílico C_{1-4}, ácido dioico C_{3-6} o anhídrido del mismo;
b)
una imina de un compuesto que contiene amino, obtenido por condensación de un aldehído o cetona C_{1-4};
c)
un carbamato de un compuesto que contiene amino;
d)
un acetal o cetal de un compuesto que contiene alcohol, obtenido por condensación con un éter de clorometilo y metilo o éter de clorometilo y etilo; o
e)
un compuesto fosfonato o fosfono obtenido por condensación con un éster fosfato, cloruro de fosforilo o ácido fosfórico.
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Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros y tanto las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros como los enantiómeros individuales que se pueden separar de acuerdo con métodos que conoce bien el experto en la técnica.
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato y oxalato; y sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas con bases, tales como hidróxido de sodio, tris(hidroximetil)aminometano (Tris, trometano) y N-metil-glucamina.
Los profármacos de los compuestos de la invención son ésteres de compuestos que contienen hidroxi, obtenidos por condensación de un ácido carboxílico C_{1-4}, ácido dioico C_{3-6} o su anhídrido, tal como anhídridos succínico y fumárico, de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica; iminas de compuestos que contienen amino, obtenidos por condensación con un aldehído o cetona C_{1-4} de acuerdo con métodos conocidos en la técnica; carbamatos de compuestos que contienen amino, tal como los descritos por Leu, et. al., (J. Med Chem. 42:3623-3628 (1999)) y Greenwald, et. al., (J. Med. Chem. 42:3651-3661 (1999)); acetales y cetales de compuestos que contienen alcohol, obtenidos por condensación de éter de clorometilo y metilo o éter de clorometilo y etilo, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica; y compuestos de fosfonato y fosfono, obtenidos por condensación con un éster fosfato, cloruro de fosforilo o ácido fosfónico, que incluyen sales de adición monobásicas y dibásicas farmacéuticamente aceptables de los grupos fosfono, p. ej., bases orgánicas, tales como bases amínicas, que incluyen amoniaco, piperidina
y morfolina.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, o los métodos nuevos de esta invención. Específicamente, los compuestos de esta invención se pueden preparar como se ilustra en la reacción de ejemplo en el Esquema 1. La reacción de un fenol con un benzaldehído y malononitrilo en presencia de una base tal como piperidina o N,N-diisopropiletilamina producía el cromeno sustituido. La reacción también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar primero un aldehído con malononitrilo en presencia de una base tal como piperidina, después tratando el producto intermedio con fenol y ciclando para dar el producto final como se muestra en las reacciones de ejemplo en el Esquema 2. La reacción de 3-aminofenol con un benzaldehído y malononitrilo en presencia de una base, tal como piperidina, producía el cromeno sustituido como se muestra en la reacción de ejemplo del Esquema 3.
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Esquema 1
11 
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Esquema 2
12 
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Esquema 3
120
Los compuestos de esta invención también se pueden preparar como se ilustra con la reacción de ejemplo del Esquema 4. La reacción de un fenol sustituido, tal como 2,3-metilendioxifenol con un benzaldehído sustituido tal como 3-metoxibenzaldehído y malononitrilo en presencia de una base, tal como piperidina o N,N-diisopropiletilamina, producía el cromeno 7,8-condensado.
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Esquema 4
13
Igualmente, se pueden preparar otros cromenos 7,8-condensados como se muestra en el Esquema 5.
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Esquema 5
14
Alternativamente, la reacción de un fenol 2,3-disustituido, tal como 2,3-diaminofenol con un benzaldehído sustituido, tal como 3-metoxibenzaldehído y malononitrilo en presencia de una base, tal como piperidina o N,N-diisopropileti-
lamina, produce el correspondiente 7,8-diaminocromeno, que después se puede ciclar en diferentes condiciones para producir diferentes cromenos 7,8-condensados como se muestra en la reacción de ejemplo en el Esquema 6. Por ejemplo, cuando se condensa con ácido fórmico, se obtiene el imidazol condensado. Cuando se condensa con glioxal, se obtiene el pirazol condensado.
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Esquema 6
15
El compuesto 2-amino-3-ciano-4-fenil-4H-cromeno se puede obtener como se muestra en el esquema 7.
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Esquema 7
16
Los cromenos sustituidos con grupos atractores de electrones, tales como Br o Cl, se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción de ejemplo en el Esquema 8. La oxidación de un 2-amino-4H-cromeno sustituido, tal como 4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-2,7-diamino-4H-cromeno por un agente de oxidación, tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), producía el 7-amino-2-imino-2H-cromeno sustituido. La diazotación del grupo amino en la posición 7 en presencia de CuBr_{2} convertía el grupo amino en un grupo Br. La reducción del 2-imino-2H-cromeno sustituido por un agente de reducción, tal como NaBH_{4} convertía el 2-imino-2H-cromeno sustituido otra vez en un 2-amino-4H-cromeno sustituido, y producía el 7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-2-amino-4H-cromeno.
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Esquema 8
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17 
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Algunos de los fenoles 3-sustituidos se pueden preparar como se ilustra en las reacciones de ejemplo del Esquema 9.
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Esquema 9
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18 
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Los cromenos con un pirrol sustituido en la posición 7, se pueden preparar como se ilustra con la reacción de ejemplo del Esquema 10.
Esquema 10
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Los cromenos con un sustituyente metilo en la posición 4, se pueden preparar como se ilustra mediante las reacciones de ejemplo del Esquema 11.
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Esquema 11
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20 
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Los cromenos con un grupo ácido fosfórico de sustituyente en el grupo 4-fenilo, se pueden preparar como se ilustra mediante las reacciones de ejemplo del Esquema 12.
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Esquema 12
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21 
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Los 4H-tiocromenos se pueden preparar como se ilustra mediante las reacciones de ejemplo del Esquema 13.
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Esquema 13
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22
Las 1,4-dihidroquinolinas se pueden preparar como se ilustra con las reacciones de ejemplo del Esquema 14
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Esquema 14
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23 
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Los cromenos con un grupo éster en la posición 3 se pueden preparar como se ilustra con la reacción de ejemplo del Esquema 15.
Esquema 15
24
Un aspecto importante de la presente invención, es el descubrimiento de que los compuestos de la invención son activadores de caspasas e inductores de apoptosis. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en una variedad de afecciones clínicas en las que hay un crecimiento celular incontrolado y expansión anormal de células, tal como en el caso de cáncer.
Otro aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos de la invención son activadores de caspasas e inductores de apoptosis potentes y muy eficaces, en células cancerígenas resistentes a fármacos, tales como células de cáncer de mama y de próstata, lo que permite que estos compuestos maten estas células cancerígenas resistentes a fármacos. En comparación, la mayoría de los fármacos anticancerígenos habituales no son eficaces para matar células cancerígenas resistentes a fármacos en las mismas condiciones. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento del cáncer resistente a fármacos en animales.
Se describe un método terapéutico útil para modular la apoptosis in vivo o la enfermedad neoplásica in vivo, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o profármaco del compuesto de la invención farmacéuticamente aceptable, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis.
También se describe un método terapéutico que comprende administrar a un animal una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o profármaco de dicho compuesto de la invención farmacéuticamente aceptable, en el que dicho método terapéutico es útil para tratar el cáncer, que es un grupo de enfermedades caracterizado por el crecimiento incontrolado y expansión anormal de células. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma uterocervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma primario de cerebro, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinomas, micosis fungoides, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitounitario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, hipercalcemia maligna, hiperplasia uterocervical, carcinoma de células renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer de piel, y carcinoma prostático.
En la práctica de los métodos terapéuticos, se administran cantidades eficaces de las composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos formulados para la aplicación oral, intravenosa, local y tópica, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades en las que están implicadas las respuestas fisiológicas mediadas por la cascada de caspasas, a un individuo que presenta síntomas de uno o más de estos trastornos. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de los trastornos. Una cantidad eficaz de un compuesto para tratar una enfermedad particular es una cantidad que es suficiente para mejorar, o de alguna forma reducir, los síntomas asociados con la enfermedad. Dicha cantidad se puede administrar como una sola dosificación, o se puede administrar de acuerdo con un régimen, por el cual es eficaz. La cantidad puede curar la enfermedad, pero típicamente se administra con el fin de mejorar la enfermedad. Normalmente, se requiere la administración repetida para lograr la mejora deseada de los síntomas.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención, se dirige a una composición eficaz para inhibir la neoplasia, que comprende un compuesto de la presente invención, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis, en combinación con al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente. Los ejemplos de agentes anticancerígenos conocidos que se pueden usar para la terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes, tales como busulfán, cis-platino, mitomicina C y carboplatino; agentes antimitóticos, tales como colchicina, vinblastina, paclitaxel y docetaxel; inhibidores de topo I, tales como camptotecina y topotecán, inhibidores de topo II, tales como doxorrubicina y etopósido; antimetabolitos de ARN/ADN, tales como 5-azacitidina, 5-fluorouracilo y metotrexato; antimetabolitos de ADN tales como 5-fluoro-2'-desoxiuridina, ara-C, hidroxiurea y tioguanidina; y anticuerpos tales como Herceptin® y Rituxan®. Otros agentes anticancerígenos conocidos que se pueden usar para la terapia de combinación incluyen melfalán, clorambucilo, ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno y alanosina.
En la práctica de los métodos descritos en esta memoria, el compuesto de la invención se puede administrar junto con al menos un agente quimioterapéutico conocido como parte de una composición farmacéutica unitaria. Alternativamente, el compuesto de la invención se puede administrar separado de al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer. En una realización, el compuesto de la invención y el al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, se administran sustancialmente de forma simultánea, es decir, los compuestos se administran al mismo tiempo o uno después de otro, siempre que los compuestos alcancen los niveles terapéuticos en la sangre al mismo tiempo. En otra realización, el compuesto de la invención y el al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, se administran de acuerdo con su régimen de dosis individual, con la condición de que los compuestos alcancen los niveles terapéuticos en la sangre.
Otra realización de la presente invención, se dirige a una composición eficaz para inhibir la neoplasia que comprende un bioconjugado de un compuesto de la presente invención que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis, en bioconjugación con al menos un anticuerpo terapéuticamente eficaz conocido, tal como Herceptin® o Rituxan®, factores de crecimiento tales como DGF, NGF, citoquinas tales como IL-2, IL-4, o cualquier molécula que se une a la superficie celular. Los anticuerpos y otras moléculas liberarán el compuesto de la invención en su objetivo para convertirlas en agentes anticancerígenos eficaces. Los bioconjugados también podrían potenciar el efecto anticancerígeno de los anticuerpos terapéuticamente útiles tales como Herceptin® o Rituxan®.
Igualmente, otra realización de la presente invención se dirige a una composición eficaz para inhibir la neoplasia, que comprende un compuesto de la presente invención, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis, en combinación con terapia de radiación. En esta realización, el compuesto de la invención se puede administrar al mismo tiempo que se administra la terapia de radiación o en diferente tiempo.
Otra realización más de la presente invención, se dirige a una composición eficaz para el tratamiento postquirúrgico del cáncer, que comprende un compuesto de la presente invención, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis. También se describe un método para tratar el cáncer por eliminación quirúrgica del cáncer y después tratamiento del animal con una de las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria.
Después de la exposición a un agente infeccioso operan rápidamente una amplia variedad de mecanismos inmunitarios. Dependiendo del tipo de infección, se produce una expansión rápida clonal de los linfocitos T y B para combatir la infección. La eliminación de las células efectoras después de una infección es una de los mecanismos principales que mantienen la homeostasis inmunitaria. Se ha mostrado que esta eliminación de células reactivas es regulada por un fenómeno conocido como apoptosis. Las enfermedades autoinmunes últimamente se han identificado como consecuencia de la muerte celular desregulada. En algunas enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario dirige sus potentes mecanismos efectores citotóxicos contra células especializadas, tales como oligodendrocitos en la esclerosis múltiple, las células beta del páncreas en la diabetes mellitus, y tirocitos en la tiroiditis de Hashimoto (Ohsako, S. & Elkon, K.B., Cell Death Differ. 6:13-21 (1999)). Se describe que las mutaciones del gen que codifica el receptor de apoptosis de linfocitos Fas/APO-l/CD95 están asociadas con la apoptosis de linfocitos defectuosa y el síndrome linfoproliferativo autoinmune (SLPA), que se caracteriza por esplenomegalia histológica benigna crónica y linfadenopatía generalizada, hipergammaglobulinemia y formación de autoanticuerpos. (Infante, A.J., et al., J. Pediatr. 133:629-633 (1998) y Vaishnaw, A.K., et al., J. Clin. Invest. 103:355-363 (1999)). Se ha publicado que la sobreexpresión de Bcl-2, que es un miembro de la familia de genes bcl-2 de reguladores de la muerte celular programada con actividad antiapoptótica, en células B en desarrollo en ratones transgénicos, en presencia de señales coestimuladoras dependientes de células T, da como resultado la generación de un repertorio de células B modificadas y la producción de autoanticuerpos patógenos (Lopez-Hoyos, M., et al., Int. J. Mol. Med. 7:475-483 (1998)). Por lo tanto, es evidente que muchos tipos de enfermedades autoinmunes son causadas por defectos del proceso apoptótico, y una estrategia de tratamiento sería dirigirse a la apoptosis en los linfocitos que causan la enfermedad autoinmune (O'Reilly, L.A. & Strasser, A., Inflamm. Res. 48:5-21 (1999)).
Se sabe que se requiere la interacción de ligando Fas-Fas (FasL) para mantener la homeostasis inmunitaria. La tiroiditis autoinmune experimental (TAE), caracterizada por respuestas de células T y B autorreactivas y una notable infiltración linfocítica del tiroides, es un buen modelo para estudiar los efectos terapéuticos de FasL. Batteux, F., et al., (J. Immunol. 762:603-608 (1999)) publicaron que por inyección directa de vectores de expresión de ADN que codifican FasL en el tiroides inflamado, se inhibía el desarrollo de la infiltración linfocítica del tiroides y se observaba la inducción de la muerte de células T infiltrantes. Estos resultados muestran que la expresión de FasL en los tirocitos puede tener un efecto curativo en el avance de la TAE induciendo la muerte de linfocitos T infiltrantes autorreactivos patógenos.
Se sabe que la bisindolilmaleimida VIII potencia la apoptosis mediada por Fas en células de astrocitoma 1321N1 y en células Molt-4T, las cuales eran ambas resistentes a la apoptosis inducida por anticuerpo anti-Fas en ausencia de bisindolilmaleimida VIII. Se ha descrito que la potenciación de la apoptosis mediada por Fas por la bisindolilmaleimida VIII es selectiva para células T activadas, más que no activadas, y dependiente de Fas. Zhou T., et al, (Nat. Med 5:42-48 (1999)) describieron que la administración de bisindolilmaleimida VIII a ratas durante la estimulación autoantígena prevenía el desarrollo de síntomas de enfermedades autoinmunes mediadas por células T en dos modelos, el modelo de rata de Lewis de encefalitis alérgica experimental y el modelo de artritis adyuvante de Lewis. Por lo tanto, la aplicación de un potenciador de la apoptosis dependiente de Fas, tal como la bisindolilmaleimida VIII, puede ser terapéuticamente útil para la eliminación más eficaz de células perjudiciales y la inhibición de enfermedades autoinmunes mediadas por células T. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o profármaco del compuesto de la invención farmacéuticamente aceptable, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis, es un tratamiento eficaz para la enfermedad autoinmune.
La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que se caracteriza por parches rojos escamosos. Psoralen más radiación ultravioleta A (PUVA) es un tratamiento ampliamente usado y eficaz para la psoriasis vulgar y Coven, et al, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed 15:22-27 (1999), publicaron que los linfocitos tratados con 8-MOP o TMP más UVA presentaban patrones de degradación del ADN típicos de la muerte celular apoptótica. Ozawa, et al., J. Exp. Med 189:711-718 (1999) publicaron que la inducción de la apoptosis de células T podía ser el mecanismo principal por el que la radiación UVB a 312 nm resuelve las lesiones de psoriasis de la piel. Se pueden usar dosis bajas de metotrexato para tratar la psoriasis y restablecer una piel clínicamente normal. Heenen, et al., Arch. Dermatol. Res. 290:240-245 (1998), publicaron que dosis bajas de metotrexato pueden inducir la apoptosis y este modo de acción podría explicar la reducción en la hiperplasia epidérmica durante el tratamiento de la psoriasis con metotrexato. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o profármaco del compuesto de la invención farmacéuticamente aceptable, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis, es un tratamiento eficaz para las enfermedades hiperproliferativas, tales como la psoriasis.
La hiperplasia de células sinoviales es una característica de pacientes de artritis reumatoide (AR). La proliferación excesiva de células sinoviales en la AR, así como el defecto de la muerte de las células sinoviales, pueden ser responsables de la hiperplasia de células sinoviales. Wakisaka, et al, Clin. Exp. Immunol. 114:119-128 (1998), encontraron que aunque las células sinoviales en la AR podían morir por apoptosis por la ruta de Fas/FasL, la apoptosis de células sinoviales era inhibida por citoquinas proinflamatorias presentes en la sinovia, y sugirieron que la inhibición de la apoptosis por las citoquinas proinflamatorias podría contribuir al aumento de células sinoviales, y conducir a la formación de paño sinovial y destrucción de las articulaciones en los pacientes con AR. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención, que funcione como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis, es un tratamiento eficaz para la artritis reumatoide.
Ha habido una acumulación de pruebas convincentes de que la apoptosis tiene una función principal en promover la resolución de la respuesta inflamatoria aguda. Los neutrófilos están programados constitutivamente para sufrir apoptosis, limitando así su potencial proinflamatorio y conduciendo al reconocimiento rápido, específico y no inflamatorio por los macrófagos y fagocitos semiprofesionales (Savill, J., J. Leukoc. Biol. 61:375-380 (1997)). Boirivant, et al., Gastroenterology 116:557-565 (1999), publicaron que las células T de la lámina propia aisladas de zonas de inflamación en la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y otros estados inflamatorios manifiestan una menor apoptosis inducida por la ruta de CD2, y que los estudios de células de tejido inflamado de la enfermedad de Crohn indican que este defecto va acompañado de niveles elevados de Bcl-2. Por lo tanto, una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención, que funciona como un activador de la cascada de caspasas e inductor de apoptosis, es un tratamiento eficaz para inflamación y la enfermedad inflamatoria del intestino.
Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de la presente invención se encuentran en una cantidad que es eficaz para lograr el propósito al que se dirige. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de las cantidades eficaces de cada componente, las determina el experto en la técnica. Normalmente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, p. ej., seres humanos, por vía oral, con una dosis de 0,0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por día, de peso corporal del mamífero que se está tratando para los trastornos mediados por apoptosis. Preferiblemente, se administran por vía oral de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg para tratar o prevenir dichos trastornos. Para la inyección intramuscular, la dosis en general es aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, una dosis intramuscular adecuada sería de aproximadamente 0,0025 a aproximadamente 25 mg/kg, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg. Si también se administra un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, se administra en una cantidad que es eficaz para lograr el propósito al que se dirige. Las cantidades eficaces de dichos agentes quimioterapéuticos conocidos para el cáncer, son bien conocidas para los expertos en la materia.
La dosis oral unitaria puede estar comprendida de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg del compuesto de la invención. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día en uno o más comprimidos, que contiene cada uno de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, convenientemente de aproximadamente 0,25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos.
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En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,01 a 100 mg por gramo de vehículo.
Además de administrar el compuesto como un producto químico solo, los compuestos de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes, y productos auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Preferiblemente, las preparaciones, en particular las preparaciones que se pueden administrar por vía oral y que se pueden usar para el tipo preferido de administración, tales como comprimidos, grageas y cápsulas, y también preparaciones que se pueden administrar por vía rectal, tal como supositorios, así como disoluciones adecuadas para la administración por inyección o por vía oral, contienen de aproximadamente 0,01 a 99 por ciento, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 75 por ciento del o de los compuestos activos, junto con el excipiente.
También están incluidas en el alcance de la presente invención las sales de los compuestos de la presente invención farmacéuticamente aceptables y no tóxicas. Las sales de adición de ácido se forman mezclando una disolución de los inductores de la apoptosis particulares de la presente invención con una disolución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, acido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico y similares. Las sales básicas se forman mezclando una disolución de los inductores de la apoptosis particulares de la presente invención con una disolución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina, carbonato sódico, Tris, N-metil-glucamina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Destacan entre dichos animales los mamíferos, p. ej. seres humanos y animales de veterinario, aunque no se pretende limitar la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que logre el propósito al que va dirigido. Por ejemplo, la administración puede ser por las vías parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal o tópica. Alternativamente o al mismo tiempo, la administración puede ser por vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud, y peso del receptor, el tipo de tratamiento simultáneo, si lo hay, frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una forma que es conocida por sí misma, p. ej., mediante procedimientos convencionales de mezclado, granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente granulando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los productos auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como sacáridos, p. ej., lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, p. ej., fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio; así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, usando, p. ej., almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes tales como los almidones mencionados antes y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato sódico. Los productos auxiliares son, ante todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato magnésico o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueden usar disoluciones de sacáridos concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Con el fin de producir revestimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir materias colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas, p. ej., para la identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis de compuestos
activos.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos, que pueden mezclarse con cargas, tales como lactosa; aglutinantes, tales como almidones; y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además se pueden añadir estabilizantes.
Las preparaciones farmacéuticas posibles que se pueden usar por vía rectal incluyen, p. ej., supositorios que consisten en una combinación de uno o más compuestos activos con una base para supositorio. Las bases para supositorio adecuadas son, p. ej., triglicéridos naturales o sintéticos o hidrocarburos parafínicos. Además, también se pueden usar cápsulas de gelatina rectales, que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales base posibles incluyen, p. ej., triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos parafínicos.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, p. ej., sales solubles en agua y disoluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones para inyección oleosas adecuadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, p. ej., aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, p. ej., oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) o cremofor o ciclodextrinas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, que incluyen p. ej., carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los compuestos de la invención se usan en formulaciones parenterales y tópicas y se usan para el tratamiento del cáncer de piel.
Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferiblemente en forma de aceites, cremas, lociones, pomadas y similares, eligiendo los vehículos adecuados. Los vehículos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C_{12}). Los vehículos preferidos son aquellos en los que el principio activo es soluble. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Además, en estas formulaciones tópicas se pueden usar potenciadores de la penetración transdérmica. Los ejemplos de dichos potenciadores se pueden encontrar en las patentes de EE.UU. nº 3.989.816 y 4.444.762.
Las cremas se formulan preferiblemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoeumulsionante y agua, en el que se mezcla el principio activo disuelto en una cantidad pequeña de un aceite, tal como aceite de almendra. Un ejemplo típico de dicha crema es uno que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendra.
Las pomadas se pueden formular mezclando una disolución del principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de almendra con una parafina blanda caliente, y dejando que se enfríe la mezcla. Un ejemplo típico de dicha pomada es una que incluye aproximadamente 30% de aceite de almendra y aproximadamente 70% en peso de parafina blanda blanca.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y las composiciones de la invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros que se encuentran normalmente en la terapia clínica y que son evidentes para el experto en la materia están, dentro del espíritu y alcance de la invención.
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Ejemplo de referencia 1
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
A una mezcla de 5-bromoveratraldehído (245 mg, 1 mmol) y malononitrilo (66 mg, 1 mmol) en etanol (2 ml) se añadió piperidina (0,1 ml, 1 mmol) y 3-etilaminofenol (140 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc y hexano (1:2) como eluyente, dando (330 mg, 76,7%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,88 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,32 (dd, 2,1 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,83 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,82 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,68 (s ancho, 1H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28-1,23 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1.
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Ejemplo 1 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 3-bromobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 46% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,36-7,33 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,59-4,57 (m, 3H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 2 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 3-clorobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 17% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,24-7,10 (m, 4H), 6,70 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 3 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 3-nitrobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 42% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,11-8,08 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,64 (s ancho, 2H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 4 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 3,4,5-trimetoxibenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 79% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,32 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,58-4,56 (m, 3H), 3,82-3,81 (m, 9H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 72 Hz, 3H).
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Ejemplo 5 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 3,5-dimetoxibenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 28% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35-6,28 (m, 4H), 6,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,54-4,53 (m, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,64 (s ancho, 1H), 3,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,24 (t, 7 = 6,9 Hz, 3H).
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Ejemplo 6 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 3-metoxibenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 31% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80-6,71 (m, 4H), 6,29 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,54 (s ancho, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (s ancho, 1H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 7 2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etilaminofenol y 3-cianobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 15% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,53-7,39 (m, 4H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,1, 1H), 6,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,67-4,64 (m, 3H), 3,72 (s ancho, 1H), 3,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 8 2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxifenol y 3-piridinacarboxaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 15% de rendimiento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,48-8,44 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,03 (s ancho, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,75-3,74 (m, 3H).
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Ejemplo 9 2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 4-hidroxiindol, y 3-piridinacarboxaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 10% de rendimiento. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,32 (s, 1H), 8,49-8,41 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s ancho, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,88 (s, 1H).
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Ejemplo 10 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminofenol y 3-bromobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 56% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37-7,34 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,59-4,57 (m, 3H), 3,74 (s, 2H).
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Ejemplo 11 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminofenol y 3-cianobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 44% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,54-7,40 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,67-4,64 (m, 3H), 3,78 (s, 2H).
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Ejemplo 12 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminofenol y 3-metoxibenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 71% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,22 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,80-6,71 (m, 4H), 6,39-6,35 (m, 1H), 6,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,53 (s ancho, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
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Ejemplo 13 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminofenol y 3-clorobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 34% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,25-7,17 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,58 (s ancho, 2H), 3,74 (s, 2H).
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Ejemplo 14 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminofenol y 3-metil-benzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 40% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 3H), 6,73 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,53 (s ancho, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
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Ejemplo 15 2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminofenol y 3-piridinacarboxaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 44% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,50-8,48 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,69 (d, 7 = 7,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,63 (s ancho, 2H), 3,76 (s, 2H).
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Ejemplo 16 2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxifenol y 5-formil-2,4-dimetoxipirimidina por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 12% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,98 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (d, 2,7 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,62 (s ancho, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,78 (s, 3H).
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Ejemplo 17 2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxifenol y 1,2,3,6-tetrahidrobenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, con 2,5% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,05-7,01 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,51 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,58 (s ancho, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 3,0 Hz, 1H), 2,05-1,57 (m, 6H), 1,45-1,26 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia 2
2-Amino-3-ciano-4-fenil-4H-cromeno
Método A
a) 3-Ciano-2-imino-4-fenil-2H-cromeno. A una mezcla de 2-hidroxi-benzofenona (2,0 g, 10 mmol) y malononitrilo (661 mg, 10 mmol) en etanol (15 ml) se añadió piperidina (0,5 ml, 5,0 mmol). La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y hexano (1:2) como eluyente, dando 1,2 g (8%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,74-7,29 (m, 7H), 7,20-7,13 (m, 2H).
b) 2-Amino-3-ciano-4-fenil-4H-cromeno. A una mezcla de 3-ciano-2-imino-4-fenil-2H-cromeno (120 mg, 0,49 mmol) en metanol (15 ml) se añadió NaBH_{4} (20 mg, 0,5 mmol) a 0-5ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se neutralizó con HCl acuoso 2 N. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y hexano (1:2) como eluyente, dando 5 mg (29%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,35-7,18 (m, 6H), 7,06-6,96 (m, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,61 (s ancho, 2H).
Método B
A una disolución de nitrito de t-butilo (0,027 g, 0,26 mmol) en DMF anhidra se añadió 2,7-diamino-3-ciano-4-fenil-4H-cromeno (53 mg, 0,201 mmol) en una porción. La reacción se sumergió inmediatamente en un baño de aceite a 65ºC. La evolución de gas se produjo lentamente. Después de agitar a 65ºC durante 1,5 h, la reacción se inactivó por adición de agua (5 ml), y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera (2x5 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron. El residuo rojo se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc y hexano (1:2) como eluyente para dar 6 mg (12%) of del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,35-7,17 (m, 6H), 7,06-6,96 (m, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,61 (s ancho, 2H).
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Ejemplo 18 2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno
A partir del 5-bromopiridina-3-carbaldehído, malononitrilo y 3-etilaminofenol se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, 7 = 8,4,0,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,70 (s ancho, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,13 (q, J = 14,3 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 19 2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno
A partir de 5-metilpiridina-3-carbaldehído, malononitrilo y 3-aminofenol se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3} y unas gotas de CD_{3}OD): 8,21 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (d, 7 = 2,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 2,27 (s, 3H).
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Ejemplo 20 2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano
A partir de 5-metilpiridina-3-carbaldehído, malononitrilo y 4-hidroxiindol se obtuvieron 156 mg (52%) se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 8,22 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
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Ejemplo 21 2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano
A una disolución de 5-bromopiridina-3-carbaldehído (94 mg, 0,505 mmol) y malononitrilo (34 mg, 0,505 mmol) en etanol anhidro (2,5 ml) se añadió 4-hidroxiindol (70 mg, 0,526 mmol) y piperidina (0,1 ml, 1,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 h, se recogió por filtración un sólido amarillo claro (94 mg, 51%), se lavó con éter (5 ml) y se secó a vacío. RMN ^{1}H (CDCl_{3} y CD_{3}OD): 8,51 (d, J = 1,8, 1H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (t, 7 = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,87 (s, 1H).
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Ejemplo 22 2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromopiridina-3-carbaldehído, 3-aminofenol y malononitrilo por un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 21 con 44% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3} y unas gotas de CD_{3}OD): 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (d, 7 = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (t, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H).
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Ejemplo 23 2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno
A una mezcla de 5-metoxipiridina-3-carboxaIdehído (69,2 mg, 0,5 mmol) y malononitrilo (34 mg, 0,5 mmol) en etanol (2,5 ml) se añadió piperidina (0,1 ml, 1 mmol) y 3-aminofenol (60 mg, 0,55 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h en atmósfera de argón a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel en sílice con hexano:EtOAc (4:1 1:1) como eluyente, dando 44 mg (31%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 8,02 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,15 (ancho, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,66 (s, 3H).
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Ejemplo 24 2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxipiridin-3-il)-4H-indolo[4,5-b]pirano
A partir de 5-metoxipiridina-3-carboxaldehído, malononitrilo y 4-hidroxiindol se obtuvo el compuesto del título. RMN ^{1}H (acetona-d_{6}): 10,44 (ancho, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,76 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
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Ejemplo 25 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano
A una mezcla de 5-bromoveratraldehído (245 mg, 1 mmol) y malononitrilo (66 mg, 1 mmol) en etanol (4 ml) se añadió piperidina (0,05 ml, 0,5 mmol) y 7-hidroxiindol (133,2 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc y hexano (1:2) como eluyente, dando 56 mg (13%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,39 (s ancho, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, 7 = 2,1 Hz, 1H), 6,67 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (q, 7 = 2,1 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,67 (s ancho, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
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Ejemplo 26 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 7-hidroxiindol y 3-metoxibenzaldehído por un procedimiento similar al descrito en ejemplo 25 con 25% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,38 (s ancho, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 6,84-6,68 (m, 4H), 6,53 (q, 7 = 2,1 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,62 (s ancho, 2H), 3,76 (s, 3H).
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Ejemplo 27 3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno
A una mezcla de m-anisaldehído (544 mg, 4,0 mmol) y malononitrilo (264 mg, 4,0 mmol) en etanol (10 ml) se añadió piperidina (0,4 ml) y 2,3-diaminofenol (496 mg, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 2 h, y después se diluyó con agua (20 ml). El precipitado se filtró para dar 1,08 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido marrón. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 8,02 (s, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58-6,66 (m, 3H), 6,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,60 (s, 3H).
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Ejemplo 28 3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
A una mezcla de 5-bromoveratraldehído (980 mg, 4,0 mmol) y malononitrilo (246 mg, 4,0 mmol) en etanol (10 ml) se añadió piperidina (0,4 ml) y 2,3-diaminofenol (496 mg, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 2 h, y después se diluyó con agua (20 ml). El precipitado se filtró para dar un sólido marrón, dando 1,367 g (85%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 6,25 (s, 1H), 6,18 25 (s, 1H), 6,34 (d, 7 = 7,8, 1H), 6,10 (d, J = 7,8, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
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Ejemplo 29 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano
A una disolución de 4-hidroxiindol (500 mg, 3,76 mmol), 3-metoxibenzaldehído (511 mg, 3,76 mmol) y malononitrilo (250 mg, 3,76 mmol) en etanol (10 ml) se añadió piperidina (0,18 ml, 1,62 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se separó a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía el columna ultrarrápida (hexano:acetato de etilo 3:1) para dar 300 mg (25%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,26 (s ancho, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,84-6,74 (m, 4H), 6,65-6,63 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,65 (s ancho, 2H), 3,76 (s, 3H).
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Ejemplo 30 2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 7-hidroxiindol y 3,5-dimetoxibencilideno por un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 29, con 23% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,39 (s ancho, 1H), 7,30 (d, 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,52 (m, 1H), 6,38 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,34-6,32 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,63 (s ancho, 2H), 3,75 (s, 6H).
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Ejemplo de referencia 3
2-Amino-7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-4H-cromeno
a) 7-Amino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-2-imino-2H-cromeno: A una suspensión de 4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-2,7-diamino-4H-cromeno (1,002 g, 2,49 mmol) y tamices moleculares (4 \ring{A}) (1,0 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ, 0,601 g, 2,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (250 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar 0,978 g (98%) del producto en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,36 (s ancho, 1H), 7,28 (dd, 7 = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (s ancho, 2H), 6,41 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (d, J = 0,3 Hz, 3H).
\newpage
b) 7-Bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-2-imino-2H-cromeno: A una suspensión de nitrito de t-butilo (34 mg, 0,33 mmol), CuBr_{2} (68 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,5 ml) a 0ºC se añadió 7-amino-3-ciano-2-imino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-2H-cromeno (100 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h, y después se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (25 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc:hexanos, 1:2 a 1:1) para dar 50 mg (43%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,82 (s ancho, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
c) 2-Amino-7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-4H-cromeno: A una disolución de 7-bromo-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-3-ciano-2-imino-2H-cromeno (50 mg, 0,108 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió NaBH_{4} (8 mg, 0,216 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un sólido blanco. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc:hexanos, 1:2) para dar 34 mg (68%) de un sólido blanquecino. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,21-7,18 (m, 2H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,67 (s ancho, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
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Ejemplo 31 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno
A una mezcla de 2,7,8-triamino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno (0,16 mg, 0,4 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (76,7 mg, 0,4 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (48,9 mg, 0,4 mmol) en DMF (6 ml) se añadió ácido fórmico (18,5 mg, 0,4 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se agitó a 110ºC en atmósfera de argón durante 24 h. El disolvente se evaporó con alto vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:EtOAc (8:2 \sim 5:5) como eluyente, dando 61,5 mg (36%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 8,03 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,9, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 4
2-Amino-3-ciano-7-pirrol-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno
Se disolvió el 2-amino-3-ciano-7-amino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno (10 mg) en 0,5 ml de tolueno y se trató con ácido acético (0,3 ml) seguido de 2,5-dimetoxitetrafurano (5 \mul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 min, después se enfrió y se neutralizó con disolución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El resido se purificó por cromatografía en gel de sílice Bond-Elute usando acetato de etilo/hexano de 10% a 30% para dar 5,5 mg del compuesto deseado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 7,37 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (s ancho, 2H), 7,01 (d, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, 2,0 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 5
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4-metilcromeno
a) 2-Imino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)cromeno: Se añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} (20 mg) al 2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno (20 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (1 ml). La disolución se agitó durante 15 min. Después se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (10 mg, 0,05 mmol, 1 eq.) y se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 17 mg (79%) del compuesto deseado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,33 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,40 (d, 2,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 6H).
b) 2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4-metilcromeno: Se suspendió bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo (71 mg, 0,35 mmol, 5 eq.) en tetrahidrofurano seco (1 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió metil-litio 0,7 M en éter dietílico (1 ml, 0,7 mmol, 10 eq.) a la mezcla a la misma temperatura y se agitó durante 1 h. El imino-cromeno (30 mg, 0,07 mmol) se disolvió en una cantidad mínima de tetrahidrofurano y se añadió a la mezcla de reacción. La disolución orgánica se agitó 30 min a -78ºC, después se inactivó con disolución saturada de cloruro amónico (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó sobre un gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30%. RMN ^{1}H (acetone-d_{6}): 6,92-6,84 (m, 3H), 6,50 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,90 (s ancho, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 2,05 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 6
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4-(sal de dipiperidina de ácido fosfórico)-5-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano
a) Éster de 2-bromo-4-formil-6-metoxifenilo y bis-(2-cianoetilo) del ácido fosfórico: Se enfrió diclorometano anhidro (2 ml) a 0ºC. A esta disolución se añadió piridina (0,64 ml, 7,92 mmol) y se agitó durante 5 min. Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (0,246 ml, 2,64 mmol) con agitación a la disolución y se dejó agitar durante 15 min. Después se añadió 5-bromovainillina (412 mg, 1,78 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1,75 h a temperatura ambiente, tras lo cual la TLC mostró la desaparición completa del material de partida. Después se añadió piridina (0,64 ml, 7,92 mmol) junto con 3-hidroxiproprionitrilo (0,54 ml, 7,92 mmol) y se continuó agitando durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó 4 veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo para dar el éster de 2-bromo-4-formil-6-metoxifenilo y bis-(2-cianoetilo) del ácido fosfórico (465 mg, 63%) en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,88 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 1,0, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,48-4,54 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 2,84-2,87 (m, 4H).
b) 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4-(sal de monopiperidina de éster de cianoetilo de ácido fosfórico)-5-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano: Al 4-hidroxiindol (148 mg, 1,11 mmol), malononitrilo (74 mg, 1,11 mmol) y éster de 2-bromo-4-formil-6-metoxifenilo y de bis-(2-cianoetilo) del ácido fosfórico (465 mg, 1,11 mmol) en etanol seco, se añadió piperidina (0,22 ml, 2,22 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente para dar una espuma amarilla que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La columna se eluyó con de acetato de etilo/hexanos al 20% a metanol/diclorometano al 5% para eliminar las impurezas. La elución con metanol/diclorometano al 15%-20% dio la sal de piperidina del éster fosfato de monocianoetilo (557 mg, 84%) (que contenía 20% del éster de fosfato de bis-cianoetilo por RMN ^{1}H). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 7,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 5,5, 7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,1, 7,3 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,06 (m, 4H, (sal de piperidina)), 2,82 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 6H, (sal de piperidina)).
c) 2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4-(sal de dipiperidina de ácido fosfórico)-5-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano: A la sal de piperidina del éster fosfato de monocianoetilo (27 mg, 0,04 mmol) en etanol seco (0,5 ml) se añadió piperidina (0,012 ml, 0,12 mmol). La reacción se calentó durante 7 h a 65ºC después de lo cual la TLC mostró la desaparición completa del material de partida. El disolvente se evaporó para dar un residuo marrón. Tras añadir metanol (2 ml) precipitó un sólido de la disolución, el cual se filtró y se secó, proporcionando el compuesto deseado en forma de la sal de bis-piperidina (15,4 mg, 80%). RMN ^{1}H (D_{2}O): 7,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,47 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,94 (m, 8H, (sal de piperidina)), 1,4-1,6 (m, 12H, (sal de piperidina)).
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Ejemplo de referencia 7
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-4H-tiocromeno
a) 2-Hidroxi-4-metoxifenil-(3'-metoxifenil)metanona: A una disolución de 3-metoxifenol (500 \mul, 4,55 mmol) en 5 ml de tolueno anhidro, se añadió cloruro de m-anisoilo (640 \mul, 4,55 mmol) a 0ºC seguido de tricloruro de boro (4,55 ml de una disolución 1,0 M en xileno, 4,55 mmol). La mezcla resultante se calentó y se agitó a 85ºC durante 24 h. Después se diluyó con 40 ml de éter, se lavó dos veces con porciones de 25 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando acetato de etilo/hexanos al 20% como eluyente, para dar 883 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 0,5 Hz, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,15-7,16 (m, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 6,52 (d, 2,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
b) Éster de O-[5-metoxi-2-(3'-metoxibenzoil)fenilo] del ácido dimetiltiocarbámico: Una mezcla de (2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-(3'-metoxifenil)metanona (872 mg, 3,38 mmol), cloruro de dimetiltiocarbamoilo (835 mg, 6,76 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (758 mg, 6,76 mmol) en 10 ml de DMF anhidra, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una porción de 100 ml de éter y la mezcla resultante se lavó dos veces con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó con sulfato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo/hexanos de 15% a 20%, dio 975 mg (83%) de éster de O-[5-metoxi-2-(3'-metoxibenzoil)fenilo] del ácido dimetiltiocarbámico en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 1H), 6,83 (dd, 8,6 y 2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
\newpage
c) Éster de S-[5-metoxi-2-(3'-metoxibenzoil)fenilo] del ácido dimetiltiocarbámico: El éster de O-[5-metoxi-2-(3'-metoxibenzoil)fenilo] del ácido dimetiltiocarbámico (879 mg, 2,54 mmol) se agitó en 8 ml de N,N-dimetilanilina a 215ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una porción de 100 ml de éter. La mezcla resultante se lavó dos veces con una disolución de ácido clorhídrico al 10%, una vez con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó con sulfato sódico y se concentró. El compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo/hexanos al 20% para dar 502 mg (57%) del éster de S-[5-metoxi-2-(3'-metoxibenzoil)fenilo] del ácido dimetiltiocarbámico en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,40 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,89 (s, 6H).
d) 2-(Mercapto-4-metoxifenil)-(3'-metoxifenil)metanona: Una mezcla de éster de S-[5-metoxi-2-(3'-metoxibenzoil)fenilo] del ácido dimetiltiocarbámico (164 mg, 0,475 mmol) e hidróxido potásico (200 mg, 3,56 mmol) se agitó en 2 ml de metanol seco a 70ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separó el disolvente. El compuesto bruto obtenido se purificó por cromatografía usando acetato de etilo/hexanos al 20% para dar 35 mg (27%) de (2-mercapto-4-metoxifenil)-(3'-metoxifenil)metanona en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,10 (ddd, J = 8,2, 2,6 y 1,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8 y 2,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
e) 2-Imino-3-ciano-7-metoxi-4-(3'-fenil)-2H-tiocromeno: A una mezcla de (2-mercapto-4-metoxifenil)-(3'-metoxifenil)metanona (35 mg, 0,13 mmol) y malononitrilo (8,5 mg, 0,13 mmol) en 200 \mul de etanol seco, se añadió piperidina (7,0 \mul, 0,06 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2,5 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 25%) para dar 31 mg (75%) de 2-imino-3-ciano-7-metoxi-4-(3'-metoxifenil)-2H-tiocromeno en forma de un aceite céreo naranja. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,31 (s ancho, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 6,91 (d, 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 6,80 (s ancho, 1H), 6,68 (dd, J = 9,1 y 2,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
f) 2-Amino-3-ciano-4-fenil-1,4-dihidroquinolina: Una disolución de 2-imino-3-ciano-7-metoxi-4-(3'-metoxifenil)-2H-tiocromeno (25 mg, 0,077 mmol) en 2,3 ml de metanol seco se trató con borohidruro sódico (5,0 mg, 0,13 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se neutralizó con 3 gotas de disolución de ácido clorhídrico 1 N, se disolvió en 20 ml de éter, se lavó dos veces con 10 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato y se secó con sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo/hexanos al 25% para dar 15,9 mg (63%) de 2-amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-4H-tiocromeno en forma de un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,14-7,21 (m, 2H), 6,79-6,82 (m, 3H), 6,72-6,76 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,66 (s ancho, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 8
2-Amino-3-ciano-4-fenil-1,4-dihidroquinolina
Se añadió cianoborohidruro sódico (10 mg) a 2-amino-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo (5 mg) en disolución en ácido acético (0,25 ml). Después de agitar 85 min a temperatura ambiente, no había más cambio en la TLC, por lo que se añadió cinaoborohidruro sódico adicional (15 mg). La mezcla de reacción se dejó agitar durante otros 20 min, después se neutralizó con disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con disolución saturada de cloruro sódico y se secó. El producto bruto obtenido después de separar el disolvente se pasó por una columna Bond-Elute (hexano-acetato de etilo de 4:1 a 7:3) dando 2 mg de 2-amino-3-ciano-4-fenil-1,4-dihidroquinolina. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 7,22-7,26 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 3H), 7,07 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (doblete con desdoblamiento fino, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 9
2-Amino-3-etoxicarboxil-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano
A una disolución de hidroxiindol (528 mg, 3,97 mmol, 1 eq.), bromoveratraldehído (973 mg, 3,97 mmol, 1 eq.) y cianoacetato de etilo (449 mg, 3,97 mmol, 1 eq.) en etanol seco (20 ml), se añadió piperidina (0,78 \mul, 7,94 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y el compuesto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo/hexano al 20-50% para dar un sólido espumoso (354 mg, 19%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 7,64 (s ancho, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,8 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, 7 = 1,9 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,16-1,13 (t, J = 12 Hz, 3H).
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Ejemplo 32 2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano
El compuesto del título se preparó a partir de 4-hidroxiindol y 3-metoxibezaldehído por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 1 2A, con 25% de rendimiento. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,26 (s ancho, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,84-6,74 (m, 4H), 6,65-6,63 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,65 (s ancho, 2H), 3,76 (s, 3H).
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Ejemplo 33 Identificación de 2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano y análogos como activadores de la cascada de caspasas e inductores de la apoptosis en células de tumores sólidos
Se cultivaron líneas de células de cáncer de mama humano T-47D y ZR-75-1 de acuerdo con las mezclas de componentes de medios designados por la American Type Culture Collection + FCS al 10% (Invitrogen Corporation) en un incubador con CO_{2} al 5% - humedad al 95% a 37ºC. Las células T-47D y ZR-75-1 se mantuvieron con una densidad celular entre 30 y 80% de confluencia con una densidad celular de 0,1 a 0,6 x 10^{6} células/ml. Las células se recogieron a 600xg y se volvieron a suspender a 0,65 x 10^{6} células/ml en el medio adecuado + FCS al 10%. Se añadió una parte alícuota de 45 \mul de células a un pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos que contenía 5 \mul de DMSO al 10% en disolución de medio RPMI-1640 que contenía de 0,16 a 10 \muM de 2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano (Ejemplo 25) u otro compuesto de ensayo (de 0,016 a 1 \muM final). Se añadió una parte alícuota de 45 \mul de células a un pocillo de una placa de microvaloración de 96 pocillos que contenía 5 \mul de una disolución de DMSO al 10% en medio RPMI-1640 sin compuesto de ensayo como la muestra de control. Las muestras se mezclaron con agitación y después se incubaron a 37ºC durante 24 h en un incubador con CO_{2} al 5% - humedad al 95%. Después de la incubación, las muestras se sacaron del incubador y se añadieron 50 \mul de una disolución que contenía el sustrato fluorogénico N-(Ac-DEVD)-N'-etoxicarbonil-R110 20 \muM (SEQ ID NO: 1) (Cytovia, Inc.; documento W099/18856), sacarosa al 20% (Sigma), DTT 20 mM (Sigma), NaCl 200 mM (Sigma), tampón de Na-PIPES 40 mM a pH 7,2 (Sigma), y lisolecitina 500 \mug/ml (Calbiochem). Las muestras se mezclaron con agitación y se incubaron a temperatura ambiente. Usando un lector de placa de fluorescencia (Modelo 1420 Wallac Instruments), se hizo una lectura inicial (T = 0) aproximadamente 1-2 min después de la adición de la disolución de sustrato, usando excitación a 485 nm y emisión a 530 nm, para determinar la fluorescencia base de la muestra de control. Después de 3 h de incubación, se leyó la fluorescencia de las muestras como
antes (T = 3 h).
Cálculo:
Se usaron valores de unidades relativas de fluorescencia (URF) para calcular las lecturas de las muestras como sigue:
URF_{(T=3 \ h)} - URF \ de \ control_{(T=0)} = URF \ Neto _{(T=3 \ h)}
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(Tabla pasa a página siguiente)
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La actividad de activación de casacada de caspasas se determinó por la relación entre el valor de URF neto para el 2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano u otro compuesto de ensayo y el de las muestras de control. Se determinó la CE_{50} (nM) por un cálculo de dosis-respuesta sigmoidal (Software Prism 2.0, GraphPad Inc.). La actividad de caspasa (Relación) y potencia (CE_{50}) se resumen en la Tabla I:
TABLA I Actividad y potencia de caspasas
25
Por lo tanto, el 2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano (ejemplo 42) y los análogos, se identificaron como potentes activadores de la cascada de caspasas e inductores de apoptosis en células de tumores sólidos.
En la Tabla II se muestran algunos compuestos adicionales dentro del alcance de esta invención:
TABLA II Actividad y potencia de caspasas
26
<110> Cytovia, Inc.
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<120> 4H-Cromenos sustituidos y análogos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis y sus usos.
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<130> P26129EP-PCT
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US02/15399
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<151> 2002-05-16
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/290.997
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2001-05-16
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
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<170> PatentIn versión 3.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) . . (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser N-acilaspartato
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<222> (4).. (4)
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<223> Xaa puede ser aspartato-N'-etoxicarbonil-R110
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<400> 1
\hskip1cm
27

Claims (39)

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable,
para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno sensible a la inducción de apoptosis en un animal que padece el mismo;
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en el que dicho profármaco es:
a)
un éster de un compuesto que contiene hidroxi obtenido por condensación con un ácido carboxílico C_{1-4}, ácido dioico C_{3-6} o anhídrido del mismo;
b)
una imina de un compuesto que contiene amino, obtenido por condensación de un aldehído o cetona C_{1-4};
c)
un carbamato de un compuesto que contiene amino;
d)
un acetal o cetal de un compuesto que contiene alcohol, obtenido por condensación con un éter de clorometilo y metilo o éter de clorometilo y etilo; o
e)
un compuesto fosfonato o fosfono obtenido por condensación con un éster fosfato, cloruro de fosforilo o ácido fosfórico.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho animal es un mamífero.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es cáncer.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma uterocervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma de cerebro primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoides, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitounitario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer de piel, y carcinoma prostático.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es un cáncer resistente a fármacos.
6. El uso de la reivindicación 3 ó 5, en el que dicho tratamiento comprende además administrar al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que dicho agente quimioterapéutico conocido para el cáncer se selecciona del grupo que consiste en busulfán, cis-platino, mitomicina C, carboplatino, colchicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, topotecán, doxorrubicina, etopósido, 5-azacitidina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanidina, melfalán, clorambucilo, ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno, Herceptin®, Rituxan® y alanosina.
8. El uso de la reivindicación 3 ó 5, en el que dicho tratamiento comprende además tratar dicho animal con terapia de radiación.
9. El uso de la reivindicación 3 ó 5, en el que dicho compuesto se administra después de tratamiento quirúrgico de dicho animal para dicho cáncer.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es una enfermedad autoinmune.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es artritis reumatoide.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es inflamación o enfermedad inflamatoria del intestino.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es una enfermedad de la piel.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que dicho trastorno es psoriasis.
15. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-6]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilenedioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable;
\vskip1.000000\baselineskip
en el que dicho profármaco es:
a)
un éster de un compuesto que contiene hidroxi obtenido por condensación con un ácido carboxílico C_{1-4}, ácido dioico C_{3-6} o anhídrido del mismo;
b)
una imina de un compuesto que contiene amino, obtenido por condensación de un aldehído o cetona C_{1-4};
c)
un carbamato de un compuesto que contiene amino;
d)
un acetal o cetal de un compuesto que contiene alcohol, obtenido por condensación con un éter de clorometilo y metilo o éter de clorometilo y etilo; o
e)
un compuesto fosfonato o fosfono obtenido por condensación con un éster fosfato, cloruro de fosforilo o ácido fosfórico.
\vskip1.000000\baselineskip
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que además comprende al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicho agente quimioterapéutico conocido para el cáncer se selecciona del grupo que consiste en busulfán, cis-platino, mitomicina C, carboplatino, colchicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, topotecán, doxorrubicina, etopósido, 5-azacitidina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanidina, melfalán, clorambucilo, ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno, Herceptin®, Rituxan® y alanosina.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en el que dicho excipiente o vehículo se selecciona del grupo que consiste en sacáridos, pastas de almidones, gelatina, tragacanto, preparaciones de celulosa, fosfatos de calcio y polivinilpirrolidona.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que dicho excipiente o vehículo es un sacárido seleccionado del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el excipiente o vehículo es un disolvente lipófilo.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que el disolvente lipófilo se selecciona del grupo que consiste en aceites grasos, ésteres de ácido graso, polietilenglicoles e hidrocarburos parafínicos.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que dicho disolvente lipófilo se selecciona del grupo que consiste en aceite de sésamo, oleato de etilo, triglicéridos, polietilenglicol-400, cremofor y ciclodextrinas.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicho excipiente o vehículo se selecciona del grupo que consiste en aceites vegetales, aceites minerales, vaselina blanca, grasas de cadena ramificada, aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C_{12}).
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicho excipiente o vehículo es una disolución salina.
25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-6]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilenedioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable,
\newpage
en el que dicho profármaco es:
a)
un éster de un compuesto que contiene hidroxi obtenido por condensación con un ácido carboxílico C_{1-4}, ácido dioico C_{3-6} o anhídrido del mismo;
b)
una imina de un compuesto que contiene amino, obtenido por condensación de un aldehído o cetona C_{1-4};
c)
un carbamato de un compuesto que contiene amino;
d)
un acetal o cetal de un compuesto que contiene alcohol, obtenido por condensación con un éter de clorometilo y metilo o éter de clorometilo y etilo; o
e)
un compuesto fosfonato o fosfono obtenido por condensación con un éster fosfato, cloruro de fosforilo o ácido fosfórico.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 25, que es
2-amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilenedioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;
3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;
2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno; y
2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto de la reivindicación 25, que es
2-amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno,
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
30. El compuesto de la reivindicación 25, que es
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano,
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
31. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; y
2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano; y
2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El compuesto de la reivindicación 25, que es
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno,
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
35. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
36. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno; y
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
37. El compuesto de la reivindicación 25, que es
2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno,
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
38. El compuesto de la reivindicación 25, que es
3-ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno,
o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
39. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 38, para usar en el tratamiento de un trastorno sensible a la inducción de apoptosis en un animal que padece el mismo.
ES02741704T 2001-05-16 2002-05-16 4-h-cromenos sustituidos y analagos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis y uso como agentes anticancerigenos. Expired - Lifetime ES2337558T3 (es)

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