ES2336464T3

ES2336464T3 - Fenilaminopirimidinas sustituidas.

Info

Publication number: ES2336464T3
Application number: ES05739438T
Authority: ES
Inventors: Hartmut Schirok; Johannes-Peter Stasch; Raimund Kast; Klaus Munter; Mark Jean Gnoth; Perez Santiago Figueroa; Michael Thutewohl; Samir Bennabi; Dieter Lang; Joachim Mittendorf; Martin Radtke; Heimo C/O Universitat Hamburg Ehmke
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-14
Publication date: 2010-04-13
Anticipated expiration: 2025-04-14
Also published as: CA2564629A1; DE102004020570A1; EP1742945B1; JP4938651B2; JP2007534710A; ATE453642T1; DE502005008790D1; CA2564629C; US7723347B2; EP1742945A1; US20080269268A1; WO2005108397A1

Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en las que \underbar{\text{- - - - significa un enlace sencillo o un doble enlace, X significa -NR6-, -CR7R8- o -C(=O)-, en la que R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3), R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno o metilo, R1 significa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, pudiendo estar alquilo, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos por su parte con hidroxi, halógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, amino, aminocarbonilo, alquil (C1-C6)-amino o alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, R2 significa flúor o cloro, R3 significa un resto que se selecciona del grupo de: - hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, - alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), pudiendo estar alquilo, alcoxi y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, arilo (C6-C10), -NR9R10 o -C(=O)NR9R10, en las que R9 y R10 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C6) dado el caso sustituido con alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) dado el caso sustituido con halógeno o heteroarilo de 5 a 10 miembros o R9 y R10 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)-carbonilo, - arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros unido por un átomo de carbono, pudiendo estar arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y heterociclilo sustituidos por su parte con halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, amino, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) dado el caso sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-amino, alcanoílo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alcanoil (C1-C6)-amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, - -NR11R12, en la que R11 y R12 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, pudiendo estar alquilo y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, alcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 a 10 miembros o -NR13R14, en la que R13 y R14 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o R13 y R14 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)-carbonilo, y pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos por su parte con halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-amino o alcanoil (C1-C6)-amino, o R11 y R12 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, hidroxi, hidroxicarbonilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, que puede contener uno u otros dos heteroátomos N y/u O en el anillo, que por su parte puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo o -NR15R16, pudiendo estar alquilo sustituido por su parte con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o -NR17R18, en la que R17 y R18 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C6) dado el caso sustituido con hidroxi, cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o R17 y R18 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)-carbonilo, en la que R15 y R16 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C8) o alcanoílo (C1-C4) o R15 y R16 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)-carbonilo, o R11 y R12 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros que está condensado o es espirocíclico y puede presentar uno u otros dos heteroátomos de la serie N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcanoílo (C1-C4) o bencilo, - y -C(=O)R19, en la que R19 representa alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-amino o un heterociclo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros unido por un átomo de nitrógeno que está condensado o es espirocíclico y puede presentar uno u otros dos heteroátomos de la serie N y/u O en el anillo, pudiendo estar alquilamino sustituido por su parte con un heterociclilo de 5 ó 6 miembros, R4 significa hidrógeno, flúor o cloro, R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Description

Fenilaminopirimidinas sustituidas.

La invención se refiere a fenilaminopirimidinas sustituidas, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Un aumento de la concentración de calcio intracelular es un desencadenante principal de la contracción de la musculatura vascular (Somlyo, A.P. y Himpens, B. FASEB J. 1989, 3, 2266-2276). Esto se produce principalmente mediante agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano A2 que después de la estimulación de la cascada de fosfatidilinositol provocan la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático. La elevación del calcio intracelular activa la cinasa MLC (cinasa de la cadena ligera de la miosina) que fosforila las subunidades de MLC de la molécula de miosina (Kamm, K.H. y Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603). La fosforilación de MLC induce la contracción de músculos lisos, la desfosforilación de MLC después de una reducción de la concentración de calcio intracelular da como resultado la relajación del vaso.

Además de la fosforilación de MLC dependiente del calcio, aún existe otro mecanismo de regulación del tono vascular central, pero independiente del calcio. En este caso se trata de la ruta de señalización de cinasas Rho/Rho (Noda, M. y col., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. y col., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. y col., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Si agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano A2 se unen a sus receptores, entonces esto conduce a la activación de las pequeñas proteínas G Rho que luego interaccionan con la cinasa Rho y activan ésta. La cinasa Rho activada inhibe la fosfatasa de miosina después de haber fosforilado una subunidad de la enzima. Al mismo tiempo, la cinasa Rho fosforila MLC en la posición que también es fosforilada por la cinasa MLC. Una inhibición de la fosfatasa de miosina, así como de la fosforilación de MLC, induce la contracción de la musculatura vascular. A diferencia de esto, una inhibición de la cinasa Rho conduce a una relajación vascular. Por tanto, los inhibidores de la cinasa Rho provocan una disminución de la tensión arterial y un aumento del flujo sanguíneo coronario.

Además, los inhibidores de la cinasa Rho conducen a una inhibición del crecimiento de células tumorales y metástasis (Itoh y col., Nato. Med. 1999, 5, 221; Somlyo y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) e inhiben la angiogénesis (Uchida y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras y col., Biochem. J. 2000, 348, tomo 2, 273).

Estructuras similares a las de los compuestos según la invención se dan a conocer en los documentos WO 03/
062225, WO 03/062227, WO 03/106450 y WO 04/039796 como inhibidores de la cinasa Rho para el tratamiento de cáncer y enfermedades cardiovasculares. El documento WO 03/02542 da a conocer, entre otras, pirimidinas sustituidas como inhibidores de la cinasa p38 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cardiovasculares.

Estructuras similares a las de los compuestos según la invención son conocidas además por otras indicaciones. Así, por ejemplo, el documento WO 01/28561 da a conocer pirimidinas sustituidas como inhibidores de ADN polimerasa III para el tratamiento de infecciones bacterianas.

El objeto de la presente invención son compuestos de fórmula (I)

1

en las que

\underbar{\text{- - - -}}: significa un enlace sencillo o un doble enlace,

X: significa -NR^{6}-, -CR^{7}R^{8}- o -C(=O)-,

\quad: en la que

R^{6}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),

R^{7} y R^{8} representan, independientemente entre sí, hidrógeno o metilo,

R^{1}: significa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,

\quad: pudiendo estar alquilo, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos por su parte con hidroxi, halógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino, aminocarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino o alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,

R^{2}: significa flúor o cloro,

R^{3}: significa un resto que se selecciona del grupo de:

\bullet: \vtcortauna hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo,

\bullet: \vtcortauna alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

\quad: pudiendo estar alquilo, alcoxi y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), -NR^{9}R^{10} o -C(=O)NR^{9}R^{10},

\quad: en las que

R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) dado el caso sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) dado el caso sustituido con halógeno o heteroarilo de 5 a 10 miembros

\quad: o

R^{9} y R^{10} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\bullet: \vtcortauna arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros unido por un átomo de carbono,

\quad: pudiendo estar arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y heterociclilo sustituidos por su parte con halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, amino, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino o heterociclilo de 5 ó 6 miembros,

\bullet: \vtcortauna -NR^{11}R^{12},

\quad: en la que

R^{11} y R^{12} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo de 5 a 10 miembros o -NR^{13}R^{14},

\quad: en la que

R^{13} y R^{14} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros

\quad: o

R^{13} y R^{14} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\quad: y

\quad: pudiendo estar arilo y heteroarilo sustituidos por su parte con halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino,

\quad: o

R^{11} y R^{12} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, hidroxi, hidroxicarbonilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, que puede contener uno u otros dos heteroátomos N y/u O en el anillo, que por su parte puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o -NR^{15}R^{16},

\quad: pudiendo estar alquilo sustituido por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o -NR^{17}R^{18},

\quad: en la que

R^{17} y R^{18} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituido con hidroxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros

\quad: o

R^{17} y R^{18} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\quad: en la que

R^{15} y R^{16} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o alcanoílo (C_{1}-C_{4})

\quad: o

R^{15} y R^{16} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\quad: o

R^{11} y R^{12} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros que está condensado o es espirocíclico y puede presentar uno u otros dos heteroátomos de la serie N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcanoílo (C_{1}-C_{4}) o bencilo,

\bullet: \vtcortauna y -C(=O)R^{19},

\quad: en la que

R^{19}: representa alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino o un heterociclo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros unido por un átomo de nitrógeno que está condensado o es espirocíclico y puede presentar uno u otros dos heteroátomos de la serie N y/u O en el anillo, pudiendo estar alquilamino sustituido por su parte con un heterociclilo de 5 ó 6 miembros,

R^{4}: significa hidrógeno, flúor o cloro,

R^{5}: significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6})

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

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Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto que en el caso de los compuestos mencionados a continuación comprendidos por la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoisoméricamente uniformes.

Si los compuestos según la invención pueden presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también están comprendidas sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.

Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de bases habituales, como a modo de ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como a modo de ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Se denominan solvatos en el marco de la invención a aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen, mientras que no se especifique lo contrario, el siguiente significado:

Alquilo por sí mismo y "alc" y "alquil" en alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representan un resto alquilo lineal o ramificado con generalmente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alcoxi representa a modo de ejemplo y preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.

Alcanoílo representa a modo de ejemplo y preferiblemente acetilo y propanoílo.

Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí), a modo de ejemplo y preferiblemente representa metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. Alquil C_{1}-C_{4}-amino representa, por ejemplo, un resto monoalquilamino con 1 a 4 átomos de carbono o representa un resto dialquilamino con respectivamente 1 a 4 átomos de carbono por sustituyente alquilo.

Alquilaminocarbonilo representa un resto alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí). Alquil (C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo representa, por ejemplo, un resto monoalquilaminocarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto dialquilaminocarbonilo con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo. A modo de ejemplo y preferiblemente son de mencionar: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.

Alcoxicarbonilo representa a modo de ejemplo y preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.

Alcoxicarbonilamino representa a modo de ejemplo y preferiblemente metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y n-hexoxicarbonilamino.

Alcanoilamino representa a modo de ejemplo y preferiblemente acetilamino y etilcarbonilamino.

Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo con generalmente 3 a 8, preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Arilo por sí mismo y en ariloxi representa un resto carbocíclico aromático mono a tricíclico con generalmente 6 a 14 átomos de carbono; a modo de ejemplo y preferiblemente representa fenilo, naftilo y fenantrenilo.

Ariloxi representa a modo de ejemplo y preferiblemente feniloxi y naftiloxi.

Heteroarilo por sí mismo y en heteroariloxi representa un resto mono o bicíclico aromático con generalmente 5 a 10, preferiblemente 5 a 6 átomos de anillo y hasta 5, preferiblemente hasta 4 heteroátomos de la serie S, O y N, a modo de ejemplo y preferiblemente representa tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

Heteroariloxi representa a modo de ejemplo y preferiblemente piridiloxi, pirimidiloxi, indoliloxi, indazoliloxi.

Heterociclilo y heterociclo representa un resto heterocíclico no aromático mono o policíclico, preferiblemente mono o bicíclico, con 4 a 10, generalmente 5 a 8, preferiblemente 5 ó 6 átomos de anillo, y hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos de la serie N, O, S, SO, SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren restos heterociclilo saturados monocíclicos de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie O, N y S, como a modo de ejemplo y preferiblemente tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrotienilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piranilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tiopiranilo, morfolin-1-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, perhidroazepinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.

Cuando los restos están sustituidos en los compuestos según la invención, los restos pueden estar sustituidos, mientras que no se especifique lo contrario, una o varias veces de manera igual o distinta. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un sustituyente.

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Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que

\underbar{\text{- - - -}}: significa un doble enlace,

X: significa -NR^{6}-, -CH_{2}- o -C(=O)-,

\quad: en las que R^{6} representa hidrógeno o metilo,

R^{1}: significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo, ciclopropilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,

\quad: pudiendo estar alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos por su parte con hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino, aminocarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino o alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,

R^{2}: significa flúor o cloro,

R^{3}: significa un resto que se selecciona del grupo de:

\quad: en las que

R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8})

\quad: o

R^{9} y R^{10} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un

\quad: heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\bullet: \vtcortauna fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros unido por un átomo de carbono,

\quad: pudiendo estar fenilo, heteroarilo y heterociclilo sustituidos por su parte con halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, amino, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino,

\bullet: \vtcortauna -NR^{11}R^{12},

\quad: en la que

R^{11} y R^{12} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

\quad: pudiendo estar alquilo y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

\quad: y

\quad: o

R^{11} y R^{12} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,

\bullet: \vtcortauna y -C(=O)R^{19},

\quad: en la que

R^{19}: representa alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino o un heterociclo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros unido por un átomo de nitrógeno que está condensado o es espirocíclico y puede presentar uno u otros dos heteroátomos de la serie N y/u O en el anillo,

\quad: pudiendo estar alquilamino sustituido por su parte con un heterociclilo de 5 ó 6 miembros,

R^{4}: significa hidrógeno, flúor o cloro,

R^{5}: significa hidrógeno o metilo

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que

\underbar{\text{- - - -}}: significa un doble enlace,

X: significa -NR^{6}-, -CH_{2}- o -C(=O)-,

\quad: en las que

\quad: R^{6} representa hidrógeno o metilo,

R^{1}: significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,

R^{2}: significa flúor o cloro,

R^{3}: significa un resto que se selecciona del grupo de:

\quad: pudiendo estar alquilo, alcoxi y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o -NR^{9}R^{10},

\quad: en la que

\quad: o

R^{9} y R^{10} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{3}) o alcanoílo (C_{1}-C_{3}),

\bullet: \vtcortauna fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

\quad: pudiendo estar fenilo y heteroarilo sustituidos por su parte con halógeno, amino o trifluorometilo,

R^{4}: significa hidrógeno, flúor o cloro,

R^{5}: significa hidrógeno o metilo,

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula (I) en la que

\underbar{\text{- - - -}}: significa un doble enlace,

X: significa -NH- o -CH_{2}-,

R^{1}: significa hidrógeno, cloro o metilo,

R^{2}: significa flúor,

R^{3}: significa un resto que se selecciona del grupo de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, fenilo dado el caso sustituido con halógeno y piridina,

R^{4}: significa hidrógeno o flúor,

R^{5}: significa hidrógeno,

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

\vskip1.000000\baselineskip

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo o metilo.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} significa flúor.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} significa un resto que se selecciona del grupo de: hidrógeno, cloro, trifluorometilo, para-fluorofenilo y piridina.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} significa hidrógeno o flúor.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} significa hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que se caracteriza porque

se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)

2

en la que

\underbar{\text{- - - -}}, X, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} presentan el significado especificado anteriormente, con compuestos de fórmula (III)

3

en la que

R^{3} presenta el significado especificado anteriormente,

pudiendo seguir en caso de que X represente un grupo CH_{2}- una oxidación para dar el grupo ceto -C(=O)- correspondiente o una metilación para dar el compuesto de mono o dimetilo [-CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-] correspondiente.

\vskip1.000000\baselineskip

La reacción se realiza en general en disolución clorhídrica acuosa, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 70ºC a 110ºC a presión normal.

La oxidación o alquilación que tiene lugar dado el caso en caso de que X represente un grupo CH_{2} puede realizarse según procedimientos habituales usuales para el experto.

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Para la preparación de los compuestos de fórmula (II), por ejemplo, se hacen reaccionar compuestos de fórmula (IV)

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4

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\underbar{\text{- - - -}}, X, R^{1}, R^{2} y R^{4} presentan el significado especificado anteriormente, y

R^{5} presenta el significado especificado anteriormente o representa un grupo protector [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo,

con agentes reductores.

\vskip1.000000\baselineskip

La reacción se realiza en general en disolventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a de presión normal a 3 bar (0,3 MPa).

Los agentes reductores son, por ejemplo, paladio sobre carbón activo e hidrógeno, óxido de platino e hidrógeno, dicloruro de estaño o tricloruro de titanio, se prefiere paladio sobre carbón activo e hidrógeno u óxido de platino e hidrógeno.

Los disolventes inertes son, por ejemplo, éteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, terc-butanol o 2-etilhexanol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, piridina o ácido acético, como disolventes se prefieren etanol, n-butanol o 2-etilhexanol.

La posición 6 de la pirrolopiridina en los compuestos de fórmula (IV) puede estar dado el caso sustituida con un cloro. Este sustituyente de cloro se disocia durante la reducción. En caso de que R^{5} en el compuesto objetivo represente hidrógeno, el átomo de nitrógeno al que está unido R^{5} puede protegerse dado el caso durante esta síntesis con un grupo protector [2-(trimetilsilil)-etoxi]metilo.

La disociación del grupo protector se realiza después de la reducción del grupo nitro con ácido trifluoroacético en diclorometano en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 40ºC a presión normal. Dado el caso le sigue una reacción con una base como, por ejemplo, hidróxido de sodio, potasio o litio en THF en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 40ºC a presión normal para la disociación completa del grupo protector.

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Para la preparación de los compuestos de fórmula (IV), por ejemplo, según el procedimiento [A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V)

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5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\underbar{\text{- - - -}} y R^{1} presentan el significado especificado anteriormente, y

\vskip1.000000\baselineskip

con compuestos de fórmula (VI)

6

en la que

R^{2} y R^{4} presentan el significado especificado anteriormente,

\vskip1.000000\baselineskip

para dar compuestos de fórmula (IVa)

7

en la que

\underbar{\text{- - - -}}, R^{1}, R^{2} y R^{4} presentan el significado especificado anteriormente, y

R^{5} presenta el significado especificado anteriormente o representa un grupo protector [2-(trimetilsilil)-etoxi]metilo,

o

\vskip1.000000\baselineskip

según el procedimiento [B] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VII)

8

en la que

\vskip1.000000\baselineskip

con compuestos de fórmula (VIII)

9

en la que

R^{2} y R^{4} presentan el significado especificado anteriormente, y

X^{1} representa halógeno, preferiblemente yodo, cloro o bromo, para dar compuestos de fórmula (IVa),

o

\vskip1.000000\baselineskip

según el procedimiento [C] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (IX)

10

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{5} presenta el significado especificado anteriormente o representa un grupo protector [2-(trimetilsilil)-etoxi]metilo, con compuestos de fórmula (X)

11

en la que

R^{2} y R^{4} presentan el significado especificado anteriormente,

y una descarboxilación posterior del éster

\vskip1.000000\baselineskip

para dar compuestos de fórmula (IVb)

12

en la que

R^{5} presenta el significado especificado anteriormente o representa un grupo protector [2-(trimetilsilil)-etoxi]metilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Al compuesto (IVa) obtenido según la variante de procedimiento [A] o [B] todavía puede seguirle dado el caso una alquilación en el átomo de nitrógeno de puente según procedimientos habituales usuales para el experto. Entonces, en este caso se obtienen compuestos con X = N-alquilo.

Al compuesto (IVb) obtenido según la variante de procedimiento [C] todavía puede seguirle dado el caso en el grupo metileno de puente una oxidación para dar el grupo ceto correspondiente o una alquilación para dar el compuesto de mono o dimetilo correspondiente respectivamente según procedimientos habituales usuales para el experto. Entonces, en este caso se obtienen compuestos con X = -C(=O)-, -CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-.

Los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb) representan una parte de los compuestos de fórmula (IV).

La reacción según el procedimiento [A] y [B] se realiza preferiblemente según el procedimiento de Buchwald con un compuesto de paladio como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio; una fosfina como, por ejemplo, diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y una base como, por ejemplo, terc-butilato de sodio o potasio o carbonato sódico o potásico en un disolvente inerte como, por ejemplo, terc-butanol o tolueno, en un intervalo de temperatura de 90ºC a 140ºC a presión normal o presión ligeramente
elevada.

La reacción según el procedimiento [C] se realiza preferiblemente en un disolvente inerte como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido o nitrobenceno en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato potásico, hidróxido de potasio, terc-butilato de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de 120ºC a 280ºC a presión normal.

La descarboxilación en el procedimiento [C] se realiza mediante reacción con una base como, por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido sódico o hidróxido de litio en un disolvente inerte como, por ejemplo, metanol o etanol a una temperatura de temperatura ambiente a 40ºC a presión normal.

Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X) son en sí conocidos para el experto o pueden prepararse según procedimientos habituales conocidos en la bibliografía.

La preparación de los compuestos según la invención puede ilustrarse mediante los siguientes esquemas de síntesis.

Esquema 1

13

Esquema 2

14

Los compuestos según la invención muestran un espectro de acción imprevisible, farmacológico y farmacocinético valioso.

Por tanto, son adecuados para uso como fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

La eficacia farmacéutica de los compuestos según la invención puede explicarse por su acción como inhibidores de la cinasa Rho.

Otro objeto de la presente invención es la utilización de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de enfermedades cardiovasculares.

Los compuestos según la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, hipertensión e insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, hemorragias subaracnoideas, prevención de reestenosis como, por ejemplo, después de terapias trombolíticas, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), derivación, así como para la profilaxis y/o el tratamiento de arteriosclerosis, Alzheimer, insuficiencia renal, glaucoma, enfermedades asmáticas, EPOC y enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia de próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, gastroparesia e incontinencia.

Además, los compuestos según la invención pueden utilizarse para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cancerosas, especialmente de tumores.

En el marco de la presente invención, la definición de tumores comprende tanto tumores benignos como malignos y, por tanto, por ejemplo, también neoplasias, displasias, hiperplasias benignas, como también neoplasias con formación de metástasis. Otros ejemplos de tumores son carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumores de órganos hemopoyéticos, tumores del tejido nervioso, por ejemplo, del cerebro o tumores de células de la piel. En la formación de tumores se produce una división celular incontrolada o insuficientemente controlada. El tumor puede estar limitado espacialmente, pero también puede infiltrar el tejido circundante y luego establecerse por el sistema linfático o por el flujo sanguíneo en un nuevo sitio. Así hay tumores primarios y secundarios. Los tumores primarios se forman originariamente en el órgano en el que se encuentran. Los tumores secundarios se han establecido en otro órgano mediante la formación de metástasis y luego se propagan en su nuevo sitio.

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de los cuadros clínicos previamente mencionados.

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de los cuadros clínicos previamente mencionados.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen un compuesto según la invención en combinación con uno o varios principios activos distintos, especialmente para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades previamente mencionadas.

El compuesto según la invención puede actuar sistémica y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de forma adecuada como, por ejemplo, oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntiva, ótica, como prótesis endovasculares o como implante.

Para estas vías de administración, el compuesto según la invención puede administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración por vía oral son adecuadas formas de administración que funcionan según el estado de la técnica que liberan los compuestos según la invención de forma rápida y/o modificada que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos que se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.

La administración parenteral puede producirse evitando una etapa de resorción (intravenosa, intraarterial, intracárdica, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.

Para las otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones, aerosoles nasales; comprimidos o cápsulas que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para el oído y los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leche, pastas, polvos para extender sobre la piel, prótesis endovasculares o implantes.

Los compuestos según la invención pueden convertirse en las formas de administración citadas en una forma en sí conocida. Esto se produce usando coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre éstos figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio), dispersantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o el olor.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención, preferiblemente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines previamente mencionados.

En general ha demostrado ser ventajoso tanto en medicina como en veterinaria administrar el compuesto según la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 700, preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis, para lograr los resultados deseados. Una monodosis contiene el compuesto según la invención preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80, especialmente de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal.

No obstante, dado el caso puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas y concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, modo de preparación y momento o intervalo en el que o con el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente arreglárselas con menos de la cantidad mínima previamente mencionada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En caso de administración de cantidades más grandes puede ser recomendable distribuir éstas en varias monodosis a lo largo del día.

Los datos en porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre y cuando no se especifique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.

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A. Ejemplos Abreviaturas

CCF: cromatografía en capa fina

DCI: ionización química directa (en EM)

DCM: diclorometano

DIEA: N,N-diisopropiletilamina

DMA: N,N-dimetilacetamida

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

d.t.: del teórico

AE: acetato de etilo (éster etílico de ácido acético)

EI: ionización por impacto electrónico (en EM)

ESI: ionización por electropulverización (en EM)

p.f.: punto de fusión

sat.: saturada

h: hora

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOAT: 3H-[1,2,3]-triazol[4,5-b]piridin-3-ol

HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O

HPLC: cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución

conc.: concentrado

EM-CL: espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos

LDA: diisopropilamida de litio

min: minutos

MPLC: cromatografía líquida de media presión, de media resolución

EM: espectroscopía de masas

RMN: espectroscopía de resonancia nuclear

org.: orgánico

porc.: en porcentaje

cuant.: cuantitativo

RF: reflujo

R_{f}: factor de retención (en CCF)

RP-HPLC: HPLC en fase inversa

TA: temperatura ambiente

R_{t}: tiempo de retención (en HPLC)

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

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Procedimientos de HPLC, EM-CL y EM-CG

Procedimiento 1 (EM/CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 2 (EM/CL): instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 3 (EM-CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 4 (HPLC): instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (70%)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B, 6,7 min 2% de B, 7,5 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; horno: 30ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 5 (EM-CL): instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 \mu 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV:
210 nm.

Procedimiento 6 (EM/CL): instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 7 (EM/CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 min, 3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%, eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%; gradiente: 0,0 min 5% de B \rightarrow 2,0 min 40% de B \rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 5,5 min 90% de B; horno: 45ºC; flujo: 0,0 min 0,75 ml/min \rightarrow 4,5 min 0,75 ml/min\rightarrow 5,5 min 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 8 (EM-CL): instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; horno: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 9 (EM-CL): tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% de B \rightarrow 3,0 min 95% de B \rightarrow 4,0 min 95% de B; horno: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min 3,0 ml/min \rightarrow 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 10 (EM-CL): instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; horno: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.

HPLC preparativa: columna: YMC Gel ODS-AQ S-5/15 \mu\rightarrowM, 250 mm x 30 mm, eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00 min 30% de B \rightarrow 3,00 min 30% de B \rightarrow 34,0 min 95% de B \rightarrow 38,0 min 30% de B; temp.: temperatura ambiente; flujo: 50 ml/min; detección UV.

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Compuestos de partida

Ejemplo 1A

7-Óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina

15

(Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261.) 540 g (2,35 mol) de ácido 3-cloroperbenzoico se disuelven en 6,11 l de diclorometano y se elimina el agua separada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se enfría hasta 0ºC. Luego se añade una disolución de 163 g (1,38 mol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996, 877-882.) en 1,00 l de diclorometano y se deja subir la temperatura hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas se añade tanto metanol que se disuelve de nuevo el precipitado formado. La mezcla se filtra a través de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95:5) y las fracciones de producto se secan a alto vacío después de concentrarse.

Rendimiento: 145 g (75% d.t.)

HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 2,02 min.

EM (ESI pos.): m/z = 135 [M+H]^{+}, 152 [M+NH_{4}]^{+}, 269 [2M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 6,58 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,42-12,64 (s a, 1H).

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Ejemplo 2A

7-Óxido de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

16

No se recomienda una realización de lotes mayores a cinco veces el tamaño descrito debido a los resultados del análisis térmico diferencial.

Una disolución de 20,0 g (149 mmol) de 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 160 ml de ácido trifluoroacético se enfría hasta temperatura ambiente. A continuación se añaden gota a gota lentamente 69,3 ml de ácido nítrico al 65% y se deja agitar 2 h a temperatura ambiente. Se vierte sobre hielo y se ajusta a un valor de pH de 8-9 con una disolución de hidróxido sódico al 45%. El precipitado se filtra con succión y se lava con agua. Los productos brutos de 4 lotes del tamaño descrito y un lote de 13 g realizado análogamente se combinan y se purifican conjuntamente. Los productos brutos se suspenden en agua y se ajustan a pH 8-9 con disolución de hidróxido sódico 2 N. Después de 10 min de agitación, el precipitado se filtra con succión y se seca a alto vacío. (Schneller, Stewart W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.)

Rendimiento: 29,7 g (24% d.t.)

HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 3,02 min.

EM (ESI pos.): m/z = 180 (M+H)^{+}, 197 (M+NH4)^{+}, 359 (2M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 7,03 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,12-13,41 (s a, 1H).

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Ejemplo 3A

6-Cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

17

5,00 g (27,9 mmol) de 7-óxido de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 11,8 ml (55,8 mmol) de hexametildisilazano se disponen en 290 ml de THF bajo una atmósfera de argón. Se añaden 10,8 ml (140 mmol) de éster metílico de ácido clorofórmico a TA. La disolución se agita durante la noche a TA. La disolución de reacción se filtra a través de un cartucho de gel de sílice y se lava con diclorometano/metanol 10:1.

Rendimiento: 2,8 g (70% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,15 min.

EM (ESI pos.): m/z = 198 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 7,00 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 12,79 (s, 1H).

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Ejemplo 4A

6-Cloro-4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

18

A una disolución de 5,6 g (28,3 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en dimetilformamida (50 ml) se añaden a 0ºC en una atmósfera de argón 1,34 g (28,3 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en pequeñas porciones y la suspensión se agita 30 minutos a TA. Se enfría de nuevo hasta 0ºC, se añaden gota a gota 5,3 ml (29,8 mmol) de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo y se deja agitar 2 h a TA. La suspensión se vierte sobre agua con hielo (250 ml) y se deja agitar hasta que la mezcla ha alcanzado TA. Luego se extrae con éster etílico de ácido acético (tres veces 50 ml) y la fase orgánica se lava con disolución saturada de cloruro sódico. La disolución se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 6:1).

Rendimiento: 6,88 g (74% d.t.)

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,09 (s, 9H), 0,83 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (d, 1H).

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Ejemplo 5A

4-Nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

19

A una disolución de 980 mg (6,01 mmol) de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261.) en DMF (10 ml) se añaden 240 mg (6,01 mmol) de hidruro de sodio. Después de agitar a TA durante 30 min se añaden 1,05 g (6,31 mmol) de cloruro de (trimetilsilil)-etoximetilo y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a TA. Después de concentrar a vacío, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1). La concentración proporciona el producto objetivo.

Rendimiento: 1,22 g (69% d.t.)

EM-CL (procedimiento 7): R_{t} = 4,15 min.

EM (ESI pos.): m/z = 294 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,09 (s, 9H), 0,93 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,68 (d, 1H).

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Ejemplo 6A

1-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

20

1,30 g (3,97 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1-{[trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se disuelven en 10 ml de etanol/THF (1:1). Se añaden 90 mg (0,4 mmol) de óxido de platino (IV) y se hidrogena durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Luego se añade de nuevo la misma cantidad de catalizador y se hidrogena otra noche. Se filtra a través de Celite y se lava con etanol. El disolvente se elimina y el residuo se recoge en etanol (10 ml) y se mezcla con 0,55 ml (3,97 mmol) de trietilamina. Se añaden 422 mg (0,40 mmol) de paladio al 10% sobre carbón activo y se reduce durante la noche a una presión de hidrógeno de 3,5 bar (0,35 MPa). Se filtra a través de Celite, se lava con etanol y el disolvente se elimina a vacío. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 20:1 a 10:1). El producto obtenido se agita con pentano y se filtra con succión.

Rendimiento: 548 mg (46% d.t.)

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Procedimiento de preparación alternativo

Una mezcla de 900 mg (3,07 mmol) de 4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y óxido de platino (IV) en 30 ml de etanol/THF (1:1) se agita durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. A continuación, la suspensión se filtra a través de Celite y se lava con etanol. La concentración del filtrado proporciona el producto objetivo.

Rendimiento: 760 mg (94% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = = 1,49 min.

EM (ESI pos.): m/z = 264 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta =-0,10 (s, 9H), 0,80 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,15 (s a, 2H), 6,18 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).

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Ejemplo 7A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

21

50 mg (0,19 mmol) de 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina y 61 mg (0,23 mmol) de 2-fluoro-1-yodo-4-nitrobenceno se disponen con 26 mg (0,27 mmol) de terc-butilato de sodio en 1 ml de tolueno. La mezcla se desgasifica. Luego se añaden 8,7 mg (0,01 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 9,1 mg (0,02 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina. Se calienta durante la noche en un recipiente cerrado hasta 120ºC. Luego se filtra a través de un cartucho Extrelut (eluyente: diclorometano/metanol 10:1) y se purifica por HPLC preparativa.

Rendimiento: 38 mg (50% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,73 min.

EM (ESI pos.): m/z = 403 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,09 (s, 9H), 0,82 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,33 (s, 1H).

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Ejemplo 8A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

22

Una disolución de 500 mg (3,28 mmol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Schneller, Stewart, W.; Luo, Jiann-Kuan; J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048.), 614 mg (3,93 mmol) de 2-fluoro-4-nitroanilina, 150 mg (0,16 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 156 mg (0,33 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 996 mg (7,21 mmol) de carbonato potásico en 5,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla se filtra a través de Celite, se lava con éster etílico de ácido acético y los filtrados se concentran a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 1:1).

Rendimiento: 694 mg (78% d.t.)

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Procedimiento de preparación alternativo

250 mg (0,62 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-amina se disuelven en 2,5 ml de diclorometano. Se mezcla con 2,5 ml de ácido trifluoroacético y se deja agitar 3 horas a TA. La disolución de reacción se concentra completamente. El residuo del matraz se recoge en THF y se añaden 6,2 ml (6,2 mmol) de disolución de hidróxido de litio 1 M. Se deja agitar durante la noche a TA, se añaden de nuevo 3,1 ml (3,1 mmol) de disolución de hidróxido de litio 1 M y se deja agitar 4 horas. La disolución de reacción se mezcla con ácido cítrico 1 M y se extrae dos veces con éster etílico de ácido acético. La fase acuosa se alcaliniza con solución de sosa cáustica y se extrae dos veces con éster etílico de ácido acético. Luego se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 50:1 a 5:2).

Rendimiento: 165 mg (98% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,11 min.

EM (ESI pos.): m/z = 273 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,39 (d, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 7,28-7,37 (m, 2 H), 8,04 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,18 (dd, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 11,68 (s, 1 H).

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Ejemplo 9A

2-Fluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-1,4-diaminobenceno

23

165 mg (0,61 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina se disuelven en 10 ml de etanol. Se añaden 65 mg (0,06 mmol) de paladio al 10% sobre carbón activo y se hidrogena durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtra a través de Celite y el disolvente se elimina a vacío.

Rendimiento: 139 mg (95% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,00 min.

EM (ESI pos.): m/z = 243 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 5,38 (s, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,34-6,49 (m, 4H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,73 (d, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 11,15 (s, 1H).

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Ejemplo 10A

3-Cloro-N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

24

A una disolución de 200 mg (730 \mumol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 5 ml de THF se añaden 108 mg (810 \mumol) de N-clorosuccinimida y se agita durante la noche a TA. Para completar la reacción se añaden otros 49 mg (365 \mumol) de N-clorosuccinimida y se agita otra noche. A continuación, la mezcla de reacción se mezcla con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con éster etílico de ácido acético. Después de lavar las fases orgánicas con disolución saturada de cloruro sódico se secan con sulfato de magnesio y el disolvente se elimina a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano/éster etílico de ácido acético 1:1 a éster etílico de ácido acético 100%) y la RP-HPLC preparativa proporciona el compuesto objetivo.

Rendimiento: 125 mg (48% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,23 min.

EM (ESI pos.): m/z = 307 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,95 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 12,08 (s, 1H).

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Ejemplo 11A

N^{1}-(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-fluorobenceno-1,4-diamina

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25

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A una disolución de 40 mg (130 \mumol) de 3-cloro-N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 2,50 ml de DMF se añaden 147 mg (650 \mumol) de cloruro de estaño (II) dihidratado y la disolución se agita a TA durante la noche. A continuación se mezcla con 5 ml de agua y se ajusta a un valor de pH de 10 con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la filtración a través de Celite se lava con 40 ml de éster etílico de ácido acético. La fase acuosa del filtrado se extrae dos veces con 10 ml de éster etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces en cada caso con 5 ml de agua y 5 ml de disolución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato de sodio. La concentración a vacío proporciona el compuesto objetivo al que se le hace reaccionar más adelante sin purificación.

Rendimiento: 29 mg (8 1% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,32 min.

EM (ESI pos.): m/z = 276 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 12A

2-Fluoro-N^{1}-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina

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26

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115 mg (0,29 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-amina se disuelven en 10 ml de una mezcla de etanol/THF (1:1). Se añaden 13 mg (0,06 mmol) de óxido de platino (IV) y se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. A continuación, la suspensión se filtra a través de Celite y el disolvente se elimina a vacío.

Rendimiento: 79 mg (74% d.t.)

EM-CL (procedimiento 8): R_{t} = 2,26 min.

EM (ESI pos.): m/z = 373 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,09 (s, 9H), 0,88 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,08 (d, 2H), 6,46-6,64 (m, 3H), 7,07 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).

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Ejemplo 13

Éster dimetílico de ácido (2-fluoro-4-nitrofenil)malónico

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27

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A una suspensión de 1,66 g (69,1 mmol) de hidruro de sodio lavado en 70 ml de DMSO se añaden gota a gota cuidadosamente 9,13 g (69,1 mmol) de éster dimetílico de ácido malónico. Se calienta 40 min hasta 100ºC, luego se enfría hasta TA y se añaden 5,00 g (31,4 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno. La mezcla se deja agitar 30 min a TA y luego se calienta 1 hora hasta 100ºC. La mezcla de reacción enfriada se vierte en una mezcla de éster etílico de ácido acético (50 ml), ciclohexano (50 ml) y disolución saturada de cloruro de amonio (250 ml). La fase acuosa se extrae dos veces en cada caso con 100 ml de éster etílico de ácido acético/ciclohexano (1:1). Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y disolución saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina a vacío y se obtiene un aceite que cristaliza después de la adición de ciclohexano. Se filtra con succión y se lava con ciclohexano meticulosamente y se obtiene un sólido.

Rendimiento: 7,68 g (90% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,16 min.

EM (ESI neg.): m/z = 270 [M-H]^{-}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 3,72 (s, 6H), 5,44 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H).

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Ejemplo 14A

Éster etílico de ácido (2-fluoro-4-nitrofenil)acético

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28

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500 mg (1,84 mmol) de éster dimetílico de ácido (2-fluoro-4-nitrofenil)malónico se disuelven en 10 ml de DMSO. Se añaden 33,2 mg (1,84 mmol) de agua y 313 mg (7,37 mmol) de cloruro de litio y se calienta 3 horas hasta 100ºC. La disolución de reacción se vierte luego en 30 ml de éster etílico de ácido acético y se agita con disolución saturada de cloruro sódico y con ácido clorhídrico diluido. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. El aceite obtenido se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones de producto se extraen con éster etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. Se obtiene un aceite que cristaliza rápidamente después de sembrarlo con cristales de producto.

Rendimiento: 254 mg (63% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,92 min.

EM (ESI pos.): m/z = 214 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,65 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 7,69 (dd, 1H), 8,06-8,13 (m, 2H).

\newpage

Ejemplo 15A

Éster metílico de ácido (6-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)(2-fluoro-4-nitrofenil)acético

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29

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908 mg (4,26 mmol) de éster etílico de ácido (2-fluoro-4-nitrofenil)acético se disuelven en 10 ml de DMF y se mezclan con 170 mg (4,26 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral). Se deja agitar 30 min a TA y luego se añaden 698 mg (2,13 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Se calienta durante 2 horas hasta 70ºC, luego se agita en agua con hielo y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se lava con agua y disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: diclorometano/pentano 2:1).

Rendimiento: 1,00 g (95% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 3,24 min.

EM (ESI pos.): m/z = 494, 496 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = -0,12 (s, 9H), 0,80 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H).

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Ejemplo 16A

6-Cloro-4-(2-fluoro-4-nitrobencil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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30

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358 mg (0,72 mmol) de éster metílico de ácido (6-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)(2-fluoro-4-nitrofenil)acético se disuelven en 6 ml de metanol. Se mezcla con 21 mg (0,87 mmol) de hidróxido de litio y 2 gotas de agua y se deja agitar 20 horas a TA. Se concentra a vacío, se añade diclorometano y agua, la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina a vacío y se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: diclorometano). Se obtienen un aceite.

Rendimiento: 260 mg (82% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 3,14 min.

EM (ESI pos.): m/z = 436, 438 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = -0,12 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,06 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H).

\newpage

Ejemplo 17A

3-Fluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]anilina

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31

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270 mg (0,62 mmol) de 6-cloro-4-(2-fluoro-4-nitrobencil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se disuelven en 2 ml de etanol. Se añaden 170 \mul (1,24 mmol) de trietilamina y 50 mg de paladio al 10% sobre carbón. Se hidrogena 20 h a TA y una atmósfera de hidrógeno de 1,5 bar (0,15 MPa). Se filtra, se concentra, se mezcla con éster etílico de ácido acético y se lava con solución de sosa cáustica 1 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Al producto se le hace reaccionar más adelante sin purificación.

Rendimiento: 199 mg (87% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,81 min.

EM (ESI pos.): m/z = 372 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = -0,11 (s, 9H), 0,80 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,03 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,28-6,35 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).

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Ejemplo 18A

3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)anilina

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32

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477 mg (1,00 mmol) de 3-fluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]anilina se disuelven en 4 ml de diclorometano. Se añaden 4,0 ml de ácido trifluoroacético y se agita 2 horas a TA. La disolución se concentra a sequedad. El residuo se recoge en 15 ml de THF y se añade a 15 ml de una disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M. La disolución se agita 20 horas a TA, luego se concentra y se mezcla con agua. Se extrae con éster etílico de ácido acético. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 42 mg (17% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,18 min.

EM (ESI pos.): m/z = 242 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,01 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,28-6,33 (m, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 11,55 (s a, 1H).

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Ejemplo 19A

7-Óxido de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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33

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A una disolución de 10,45 g (45,40 mmol) de ácido meta-cloroperoxibenzoico en 250 ml de diclorometano se añaden en partes 3,00 g (22,70 mmol) de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Hands, David; Bishop, Brian; Cameron, Mark; Edwards, John S.; Cottrell, Ian F.; Wright, Stanley H. B.; Synthesis 1996, 877-882.) y la mezcla se agita durante 2 h a 10ºC. Mediante la adición de metanol se obtiene una disolución transparente que se somete directamente a una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:4 a 3:1). Otra etapa de purificación mediante HPLC preparativa proporciona el compuesto objetivo.

Rendimiento: 1,4 g (42% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,22 min.

EM (ESI pos.): m/z = 149 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,25 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 11,97 (s a, 1H).

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Ejemplo 20A

4-Cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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34

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A una disolución de 1,30 g (8,77 mmol) de 7-óxido de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 7,5 ml de DMF se añaden a 50ºC gota a gota 1,77 ml (22,81 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico de manera que la temperatura aumenta hasta 59ºC. A continuación, la mezcla se agita durante 4 h a 70ºC. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente se añaden lentamente 30 ml de agua, mediante la adición de disolución de hidróxido sódico al 20% a 5ºC se ajusta un valor de pH de 10 y la mezcla se agita durante otra hora. El sólido precipitado se separa por filtración, se lava con agua y a continuación se seca a vacío.

Rendimiento: 395 mg (27% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,99 min.

EM (ESI pos.): m/z = 167 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,43 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 11,65 (s, 1H).

\newpage

Ejemplo 21A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

35

Una disolución de 8 mg (50 \mumol) de 4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 9 mg (60 \mumol) de 2-fluoro-4-nitroanilina, 4 mg (5 \mumol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 5 mg (10 \mumol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 10 mg (70 \mumol) de carbonato potásico en 1,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla se filtra a través de Celite, se lava con metanol y los filtrados se concentran a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 1:1).

Rendimiento: 12 mg (87% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,63 min.

EM (ESI pos.): m/z = 287 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,13 (s, 3H), 6,82-6,96 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,08-8,18 (m, 2H).

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Ejemplo 22A

2-Fluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina

36

23 mg (80 \mumol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina se disuelven en 12 ml de etanol. Se añaden 19 mg (19 \mumol) de paladio al 10% sobre carbón activo y se hidrogena durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtra a través de Celite y el disolvente se elimina a vacío.

Rendimiento: 17 mg (82% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,22 min.

EM (ESI pos.): m/z = 257 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,45 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 6,37-6,50 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,93-7,09 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 10,87 (s, 1H).

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Ejemplo 23A

3-Bromo-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

37

A una disolución de 1,00 g (6,13 mmol) de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261.) en 50 ml de diclorometano se añaden gota a gota a 0ºC 316 \mul (6,13 mmol) de bromo. Después de agitar durante 1 h a 0ºC y 1 h a TA, la disolución se vierte sobre una mezcla de hielo y disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Ahora se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se recoge en una mezcla de ciclohexano/éster etílico de ácido acético y el precipitado formado se separa por filtración.

Rendimiento: 534 mg (31% d.t.)

EM-CL (procedimiento 7): R_{t} = 2,40 min.

EM (ESI neg.): m/z = 240 (M-H)^{-}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 7,73 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 12,99 (d, 1H).

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Ejemplo 24A

3-Bromo-4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

38

A una disolución de 100 mg (340 \mumol) de 4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 10 ml de diclorometano se añaden gota a gota a 0ºC 18 \mul (6,13 mmol) de bromo. Después de agitar durante 1 h a 0ºC y 1 h a TA, la disolución de reacción se filtra a través de un cartucho Extrelut de gel de sílice, se lava con algo de diclorometano/metanol y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 79 mg (62% d.t.)

EM-CL (procedimiento 9): R_{t} = 2,87 min.

EM (ESI pos.): m/z = 372 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,03 (s, 9H), 0,92 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (d, 1H).

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Ejemplo 25A

3-Metil-4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

39

Una disolución de 80 mg (210 \mumol) de 3-bromo-4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 27 mg (210 \mumol) de trimetilboroxina, 25 mg (20 \mumol) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio y 103 mg (640 \mumol) de carbonato potásico en 2,00 ml de DMF desgasificada se agita durante 6 h en un recipiente a presión cerrado a 110ºC y durante la noche a TA. La suspensión se filtra a continuación a través de un cartucho Extrelut de gel de sílice, se lava con una mezcla de diclorometano/metanol 1:1 y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 28 mg (42% d.t.)

EM-CL (procedimiento 7): R_{t} = 3,80 min.

EM (ESI pos.): m/z = 309 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,10 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,49 (d, 1H).

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Ejemplo 26A

3-Metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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40

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Una mezcla de 27 mg (90 \mumol) de 3-metil-4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 10 mg (40 \mumol) de óxido de platino (IV) en 8 ml de etanol/THF (1:1) se agita durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. A continuación, la suspensión se filtra a través de Celite y se lava con etanol. La concentración del filtrado proporciona el producto objetivo.

Rendimiento: 21 mg (83% d.t.)

EM-CL (procedimiento 9): R_{t} = 1,70 min.

EM (ESI pos.): m/z = 278 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 27A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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41

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Una disolución de 29 mg (100 \mumol) de 3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-amina, 33 mg (130 \mumol) de 2-fluoro-1-yodo-4-nitrobenceno, 5 mg (10 \mumol) de tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, 6 mg (10 \mumol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 14 mg (150 \mumol) de terc-butilato de sodio en 3 ml de tolueno desgasificado se agita durante la noche a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se añade directamente a una columna de gel de sílice y se separa (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1 a 8:2).

Rendimiento: 20 mg (46% d.t.)

EM-CL (procedimiento 9): R_{t} = 2,78 min.

EM (ESI pos.): m/z = 417 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 28A

2-Fluoro-N^{1}-(3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxilmetil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina

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42

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20 mg (50 \mumol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina se disuelven en 8 ml de una mezcla de etanol/THF (1:1). Se añaden 11 mg (50 \mumol) de óxido de platino (IV) y se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. A continuación, la suspensión se filtra a través de Celite, se lava con algo de etanol y el disolvente se elimina a vacío.

Rendimiento: 17 mg (95% d.t.)

EM-CL (procedimiento 8): R_{t} = 2,39 min.

EM (ESI pos.): m/z = 387 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 29A

Ácido 4-(dibencilamino)-2,6-difluorobenzoico

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43

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10,0 g (32,3 mmol) de N,N-dibencil-3,5-difluoroanilina (Florvall, Lennart; Fagervall, Ingrid; Larsson, Lars-Gunnar; Ross, Svante B.; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1999, 34, 137-152.) se disponen en 90 ml de THF a -78ºC. Se añaden gota a gota 12,9 ml (32,3 mmol) de una disolución 2,5 M de n-butil-litio en hexano y se deja agitar 45 min a esta temperatura. Luego se añade hielo seco en exceso. Se deja agitar otra hora a esta temperatura y luego se deja llegar lentamente hasta TA. A la disolución de reacción se añade agua y se extrae dos veces con éter terc-butilmetílico. La fase acuosa se acidifica con 10 ml de ácido clorhídrico 4 N precipitando un precipitado. Se extrae dos veces con diclorometano, las fases reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío.

Rendimiento: 8,1 g (71% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,59 min.

EM (ESI pos.): m/z = 354 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,78 (s, 4H), 6,33-6,42 (m, 2H), 7,22-7,39 (m, 10H), 12,80 (s a, 1H).

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Ejemplo 30A

[4-(Dibencilamino)-2,6-difluorofenil]carbamato de etilo

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44

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2,60 g (7,36 mmol) de ácido 4-(dibencilamino)-2,6-difluorobenzoico se disuelven en 20 ml de dioxano. Se mezcla gota a gota con 2,42 g (8,83 mmol) de difenilesterazida de ácido fosfórico y a continuación con 1,08 g (10,7 mmol) de trietilamina y se deja agitar una hora a TA. Luego se añaden 6,0 ml de etanol y se calienta 2 horas a reflujo. La disolución de reacción se concentra luego y el residuo se disuelve en diclorometano. Se lava con disolución semiconcentrada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: diclorometano). El aceite obtenido se disuelve en poco diclorometano. Después de la adición de algo de pentano y la molienda se obtienen cristales que se filtran con succión.

Rendimiento: 2,2 g (75% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,86 min.

EM (ESI pos.): m/z = 397 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 1,18 (t, 3H), 4,03 (q, 2H), 4,73 (s, 4H), 6,30-6,37 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 6H), 7,32-7,37 (m, 4H), 8,55 (s a, 1H).

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Ejemplo 31A

N^{4},N^{4}-Dibencil-2,6-difluorobenceno-1,4-diamina

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45

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2,10 g (5,30 mmol) de [4-(dibencilamino)-2,6-difluorofenil]carbamato de etilo se disuelven en 40 ml de etanol. Se añaden 3,0 g (53 mmol) de hidróxido de potasio en polvo y se calienta 20 horas a reflujo. El disolvente se elimina luego y el residuo se mezcla con agua y diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava tres veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se recoge en éster etílico de ácido acético y se clarifica sobre carbón activo. Con pentano se obtienen cristales que se filtran con succión.

Rendimiento: 1,2 g (70% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,91 min.

EM (ESI pos.): m/z = 325 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 4,56 (s, 4H), 6,21-6,36 (m, 2H), 7,19-7,36 (m, 10H).

\newpage

Ejemplo 32A

N^{4},N^{4}-Dibencil-2,6-difluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina

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46

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Una disolución de 100 mg (660 \mumol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 255 mg (790 \mumol) de 2-N^{4},N^{4}-dibencil-2,6-difluorobenceno-1,4-diamina, 30 mg (30 \mumol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 31 mg (70 \mumol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 199 mg (1,44 mmol) de carbonato potásico en 1,50 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se filtra a través de Celite, se lava con éster etílico de ácido acético/metanol (1:1) y los filtrados se concentran a vacío. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 1:1, éster etílico de ácido acético/metanol 100:1 a 95:5) proporciona el producto objetivo. El compuesto se hace reaccionar sin más purificación.

Rendimiento: 122 mg (42% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,20 min.

EM (ESI pos.): m/z = 441 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,76 (s, 4H), 5,82 (d, 1 H), 6,48-6,58 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,21-7,43 (m, 10H), 7,76 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).

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Ejemplo 33A

2,6-Difluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina

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47

\vskip1.000000\baselineskip

Una disolución de 140 mg (235 \mumol) de N^{4},N^{4}-dibencil-2,6-difluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina en 40 ml de etanol se mezcla con 706 \mul (706 \mumol) de disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y 25 mg (24 \mumol) de paladio al 10% sobre carbón activo y se hidrogena durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtra a través de Celite, el disolvente se elimina a vacío y el residuo se purifica por RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 52 mg (86% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 0,74 min.

EM (ESI pos.): m/z = 261 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,02 (s, 2H), 6,16-6,35 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,29-7,43 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,66 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).

\newpage

Ejemplo 34A

1-Metil-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

48

A una disolución de 500 mg (3,06 mmol) de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Antonini, Ippolito; Claudi, Francesco; Cristalli, Gloria; Franchetti, Palmarisa; Grifantini, Mario; Martelli, Sante; J. Med. Chem. 1982, 25, 1258-1261.) en 10 ml de DMA absoluta se añaden 170 mg (4,29 mmol) de hidruro de sodio y la suspensión se agita durante 30 min. Luego se añade gota a gota lentamente una disolución de 230 \mul (3,68 mmol) de yoduro de metilo en 2 ml de DMA absoluta y la mezcla se agita de nuevo durante 60 min. Después de concentrarse a vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1).

Rendimiento: 318 mg (59% d.t.)

EM-CL (procedimiento 8): R_{t} = 3,10 min.

EM (ESI pos.): m/z = 178 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,93 (s, 3H), 6,69 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).

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Ejemplo 35A

1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

49

300 mg (1,69 mmol) de 1-metil-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se disuelven en una mezcla de 20 ml de etanol/THF (1:1). Se añaden 38 mg (0,17 mmol) de óxido de platino (IV) y se hidrogena durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtra a través de Celite y el disolvente se elimina a vacío.

Rendimiento: 265 mg (cuant.)

EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 1,70 min.

EM (ESI pos.): m/z = 148 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 3,68 (s, 3H), 6,02-6,21 (m, 3H), 6,47 (d, 1H), 7,07 (d, 1H),

7,74 (d, 1H).

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Ejemplo 36A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

50

Una disolución de 260 mg (1,77 mmol) de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina, 566 mg (2,12 mmol) de 2-fluoro-1-yodo-4-nitrobenceno, 81 mg (0,09 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 98 mg (0,18 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 238 mg (2,47 mmol) de terc-butilato de sodio en 8 ml de tolueno desgasificado se agita durante la noche a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se añade directamente a una columna de gel de sílice y se separa (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1 a 1:1).

Rendimiento: 210 mg (42% d.t.)

EM-CL (procedimiento 8): R_{t} = 1,89 min.

EM (ESI pos.): m/z = 287 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,80 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,32 (s, 1H).

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Ejemplo 37A

2-Fluoro-N^{1}-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina

51

195 mg (0,68 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina se disuelven en 10 ml de una mezcla de etanol/THF (1:1). Se añaden 15 mg (0,07 mmol) de óxido de platino (IV) y se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. A continuación, la suspensión se filtra a través de Celite, se lava con algo de etanol y el disolvente se elimina a vacío.

Rendimiento: 204 mg (cuant.)

EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,10 min.

EM (ESI pos.): m/z = 257 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,73 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 5,98 (d, 1H), 6,34-6,58 (m, 3H), 6,99 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).

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Ejemplo 38A

(4-Nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

52

Una disolución de 300 mg (1,97 mmol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 326 mg (2,36 mmol) de 4-nitroanilina, 90 mg (0,10 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 51 mg (0,1 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 598 mg (4,33 mmol) de carbonato potásico en 3,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se filtra a través de tierra de infusorios, se lava con éster etílico de ácido acético/metanol 100:5 y el disolvente se separa del filtrado. El residuo se recoge en diclorometano. El sólido cristalizado se separa por filtración, se lava con diclorometano y se seca. Las aguas madres y el filtrado se reúnen y se concentran a vacío. La purificación del residuo por HPLC preparativa proporciona el producto objetivo.

Rendimiento: 340 mg (78% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,38 min.

EM (ESI pos.): m/z = 255 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,48-6,58 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 9,55 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

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Ejemplo 39A

N-1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina

53

Una disolución de 170 mg (0,67 mmol) de N-(4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 6 ml de etanol se mezcla con 36 mg de paladio al 10% sobre carbón activo y la suspensión se agita durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La suspensión se filtra a través de Celite y se lava con etanol. La concentración a vacío proporciona el producto objetivo.

Rendimiento: 151 mg (100% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,10 min.

EM (ESI pos.): m/z = 225 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 4,98 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).

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Ejemplo 40A

54

Una disolución de 300 mg (1,06 mmol) de 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 199 mg (1,27 mmol) de 2-cloro-4-nitroanilina, 49 mg (0,05 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 51 mg (0,11 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 322 mg (2,33 mmol) de carbonato potásico en 3,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se filtra a través de tierra de infusorios, se lava con éster etílico de ácido acético y el disolvente se elimina del filtrado. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1 a 8:2).

Rendimiento: 403 mg (78% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,71 min.

EM (ESI pos.): m/z = 403 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 0,00 (s, 9H), 0,91 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 9,47 (d, 1H).

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Ejemplo 41A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-N-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

55

A una suspensión de 30 mg (0,75 mmol) de hidruro de sodio en 0,75 ml de DMA se añade gota a gota una disolución de 100 mg (0,25 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 0,75 ml de DMA y la mezcla se agita durante 30 min a TA. A continuación se añaden gota a gota lentamente 77 \mul (1,24 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agita durante otros 30 min. Luego se añade agua y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina a vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 71 mg (69% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,68 min.

EM (ESI pos.): m/z = 417 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,11 (s, 9H), 0,78 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 5,49 (d, 1M, 5,55 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,07-8,18 (m, 3H).

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Ejemplo 42A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

56

Una disolución de 71 mg (0,17 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N-metil-1-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 2 ml de diclorometano y 1,0 ml (13,0 mmol) de ácido trifluoroacético se agita durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se concentra a vacío, el residuo se recoge en 2 ml de THF, se mezcla con 1,02 ml (1,02 mmol) de disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M y la mezcla se agita durante la noche a TA. Para completar la reacción se añaden otros 0,5 ml (0,5 mmol) de disolución de hidróxido de litio y se agita durante otra noche. La mezcla se mezcla con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae dos veces con éster etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina a vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 26 mg (54% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,46 min.

EM (ESI pos.): m/z = 287 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 3,53 (s, 3H), 5,42-5,50 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,13-7,23 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,07-8,20 (m, 2H), 11,59 (s, 1H).

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Ejemplo 43A

2-Fluoro-N^{1}-metil-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina

57

Una disolución de 28 mg (0,08 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 10 ml de etanol se mezcla con 9 mg de paladio al 10% sobre carbón activo y la suspensión se agita durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La suspensión se filtra a través de tierra de infusorios y se lava con etanol. La concentración a vacío proporciona el producto objetivo.

Rendimiento: 22 mg (98% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 0,97 min.

EM (ESI pos.): m/z = 257 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 3,26 (s, 3H), 5,03-5,12 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,34-6,46 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 6,93-7,04 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 11,16 (s, 1H).

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Ejemplo 44A

N-(2-Cloro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

58

Variante A: Una disolución de 200 mg (1,31 mmol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 271 mg (1,57 mmol) de 2-cloro-4-nitroanilina, 60 mg (0,07 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 62 mg (0,13 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 399 mg (2,88 mmol) de carbonato potásico en 2,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. A continuación se enfría hasta TA y se añaden otros 136 mg (0,79 mmol) de 2-cloro-4-nitroanilina, 31 mg (0,07 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)fosfina y 30 mg (0,04 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y se agita durante otras 3 h a 100ºC.

Variante B: Una mezcla de 200 mg (1,31 mmol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 678 mg (3,93 mmol) de 2-cloro-4-nitroanilina, 60 mg (0,07 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 62 mg (0,13 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 399 mg (2,88 mmol) de carbonato potásico en 2,50 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC.

Las mezclas de reacción de ambas variantes de síntesis se filtran a través de Celite después de enfriar hasta TA, se lavan con éster etílico de ácido acético y los filtrados se concentran a vacío. El residuo se somete a una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1 al 100% de éster etílico de ácido acético).

Se obtienen 145 mg del producto parcialmente purificado (pureza del 67%), de los que 30 mg se purifican mediante HPLC preparativa.

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,28 min.

EM (ESI pos.): m/z = 289 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,14-6,23 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 11,68 (s, 1H).

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Ejemplo 45A

2-Cloro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina

59

Variante A: Una disolución de 55 mg (130 \mumol) de N-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina y 144 mg (640 \mumol) de cloruro de estaño (II) dihidratado en 2,5 ml de DMF se agita durante 4 h a TA. Luego se añaden otros 144 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado y la mezcla se agita durante otras 4 h. La disolución se diluye luego con éster etílico de ácido acético, se ajusta a pH 9-10 con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se separa por filtración a través de tierra de infusorios. Las dos fases del filtrado se separan, la acuosa se mezcla con éster etílico de ácido acético y esta mezcla se filtra de nuevo a través del Celite previamente usado. Después de repetir este proceso, las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 5 mg (15% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 0,92 min.

EM (ESI pos.): m/z = 259 (M+H)^{+}.

Variante B: A una disolución de 16 mg (60 \mumol) de N-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 3,60 ml de etanol se añade una disolución de 10 mg (60 \mumol) de cloruro de hierro (III) en 2,40 ml de agua y a continuación 38 mg (170 \mumol) de polvo de hierro. Después de agitar a 80ºC durante 3 h, la suspensión se filtra a través de tierra de infusorios y se lava con etanol. El disolvente se elimina a vacío, el residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano/metanol 10:1 y se purifica de forma gruesa mediante una filtración en columna de gel de sílice. Se obtienen 22 mg como producto bruto al que se hace reaccionar directamente más adelante sin más purificación.

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Ejemplo 46A

N^{4},N^{4}-Dibencil-2,6-difluoro-N^{1}-{3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}benceno-1,4-diamina

60

Una disolución de 250 mg (0,78 mmol) de 4-cloro-3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 303 mg (0,94 mmol) de N^{4},N^{4}-dibencil-2,6-difluorobenceno-1,4-diamina, 36 mg (0,05 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 156 mg (0,33 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 237 mg (1,71 mmol) de carbonato potásico en 5,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla se filtra a través de Celite, se lava con éster etílico de ácido acético y los filtrados se concentran a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 5 : 1).

Rendimiento: 395 mg (78% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 3,08 min.

EM (ESI pos.): m/z = 609 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,32 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,77 (s, 4H), 5,89 (d, 1H), 6,41-6,53 (m, 2H), 7,17-7,31 (m, 7H), 7,32-7,42 (m, 6H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,33 (s, 1H).

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Ejemplo 47A

N^{4},N^{4}-Dibencil-2,6-difluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina

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61

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A una disolución de 390 mg (0,66 mmol) de N^{4},N^{4}-dibencil-2,6-difluoro-N^{1}-{3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}benceno-1,4-diamina en 15 ml de etanol se añaden 5 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 20% y la mezcla se agita durante la noche. La disolución de reacción se vierte luego en una mezcla de agua y éster etílico de ácido acético y la fase acuosa se extrae dos veces más con éster etílico de ácido acético. La purificación mediante HPLC preparativa proporciona el compuesto objetivo.

Rendimiento: 316 mg (100% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,02 min.

EM (ESI pos.): m/z = 455 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,42 (s, 3H), 4,77 (s, 4H), 5,67 (d, 1H), 6,41-6,52 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,23-7,33 (m, 6H), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,69 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).

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Ejemplo 48A

2,6-Difluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina

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62

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Una disolución de 280 mg (0,62 mmol) de N^{4},N^{4}-dibencil-2,6-difluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina en 20 ml de etanol y 1,85 ml (1,85 mmol) de ácido clorhídrico 1 M se mezcla con 66 mg de paladio al 10% sobre carbón activo y la suspensión se agita durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La suspensión se filtra a través de Celite, se lava con metanol, seguido por la concentración a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 29 mg (17% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,32 min.

EM (ESI pos.): m/z = 475 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,47 (s, 3H), 5,17-5,82 (m, 3H), 6,26-6,38 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).

Como otra fracción se aísla clorhidrato de 2,6-difluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina.

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63

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Rendimiento: 23 mg (12% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,33 min.

EM (ESI pos.): m/z = 475 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,49 (s, 3H), 6,02 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,33-6,47 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 14,15 (s, 1H).

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Ejemplo 49A

2,2,2-Trifluoro-N-{3-fluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]fenil}acetamida

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64

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3,30 g (8,88 mmol) de 3-fluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]anilina se disponen en 90 ml de diclorometano, se mezclan con 1,80 g (17,8 mmol) de trietilamina y se enfrían hasta 0ºC. Se añaden gota a gota 2,80 g (13,3 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético y se deja agitar 1 h a 0ºC. Luego se mezcla con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.

El residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol = 50:1). Se obtienen un aceite que cristaliza lentamente.

Rendimiento: 2,65 g (64% d.t.)

HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 3,10 min.

EM (ESI pos.): m/z = 468 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = -0,12 (s, 9H), 0,79 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,60 (s 2H), 6,59 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 11,39 (s, 1H).

\newpage

Ejemplo 50A

N-{4-[(3-Cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

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65

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550 mg (1,07 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-{3-fluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]fenil}acetamida y 143 mg (1,07 mmol) de N-clorosuccinimida se calientan a reflujo en 23 ml de tetraclorometano durante 20 min. Después de enfriarse, se diluye con agua y diclorometano y se extrae. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano con proporción creciente de metanol).

Rendimiento: 513 mg (96% d.t.)

HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 3,23 min.

EM (ESI pos.): m/z = 502 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = -0,11 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 11,41 (s, 1H).

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Ejemplo 51A

4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluoroanilina

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66

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567 mg (1,13 mmol) de N-{4-[(3-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida se disuelven en 5 ml de diclorometano. Se mezcla con 5 ml (65 mmol) de ácido trifluoroacético y se deja agitar 3 h a TA. Luego se concentra, se mezcla con AE y se lava con disolución sat. de carbonato sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se recoge en 35 ml de THF y se mezcla con 15 ml de agua y 542 mg (22,7 mmol) de hidróxido de litio. La mezcla se agita 20 h a TA. Luego se concentra a vacío y el residuo se diluye con agua. Se extrae con éster etílico de ácido acético, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente diclorometano:metanol 25:1). Se obtienen cristales.

Rendimiento: 194 mg (62% d.t.)

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 1,86 min.

EM (ESI pos.): m/z = 276 [M+H]^{+}.

\newpage

Ejemplo 52A

N-{4-[(3-Bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

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67

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200 mg (0,38 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-{3-fluoro-4-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]fenil}acetamida y 68,5 mg (0,38 mmol) de N-bromosuccinimida se calientan 20 min a reflujo en 8 ml de tetraclorometano. Después de enfriarse se diluye con agua y diclorometano y se extrae. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío.

Rendimiento: 204 mg (97% d.t.)

HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,10 min.

EM (ESI pos.): m/z = 546, 548 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = -0,11 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 11,45 (s a, 1H).

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Ejemplo 53A

N-{4-[(3-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

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68

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2,90 g (5,31 mmol) de N-{4-[(3-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)metil]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida se disuelven en 40 ml de diclorometano. Se añaden 20 ml de ácido trifluoroacético y se deja agitar 3 h a TA. Luego se concentra, se mezcla con éster etílico de ácido acético y se agita con disolución saturada de carbonato sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto obtenido se disuelve en 100 ml de THF y se mezcla con una disolución de 550 mg (22,9 mmol) de hidróxido de litio en 10 ml de agua. Se deja agitar 30 min a TA, luego se diluye con agua y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se agita con disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto se hace reaccionar sin más purificación.

Rendimiento: 1,80 g (69% d.t.)

HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 2,55 min.

EM (ESI pos.): m/z = 414, 416 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,55 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 11,42 (s a, 1H), 12,13 (s a, 1H).

\newpage

Ejemplo 54A

N-[4-({3-Bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}metil)-3-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

69

1,70 g (4,08 mmol) de N-{4-[(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida se disuelven en 50 ml de THF y se enfrían hasta -78ºC. Se añade gota a gota una disolución de n-butil-litio (2,81 ml, 1,6 M en hexano, 4,49 mmol). Después de 15 min se añade gota a gota una disolución de 860 mg (4,49 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 5 ml de THF. Se deja llegar hasta TA y se agita 1 h. Luego se añade agua y disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente diclorometano:metanol = 50 : 1).

Rendimiento: 1,10 g (47% d.t.)

HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 3,08 min.

EM (ESI pos.): m/z = 570, 572 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,36 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 11,43 (s, 1H).

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Ejemplo 55A

4-(4-Amino-2-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo

70

Se disponen 1,70 g (2,98 mmol) de N-[4-({3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-metil)-3-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 219 mg (1,19 mmol) de acetato de cinc, 78 mg (1,19 mmol) de polvo de cinc, 189 mg (1,61 mmol) de cianuro de cinc, 50,0 mg (0,09 mmol) de bis(difenilfosfino)ferroceno y 27,3 mg (0,03 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Se añaden bajo argón una mezcla desgasificada de 17 ml de DMF y 0,17 ml de agua y se calienta 20 horas hasta 100ºC. La mezcla bruta se mezcla en 10 ml de agua, 8 ml de THF y 1,21 g (50,3 mmol) de hidróxido de litio y se agita 20 h a TA. Luego se concentra algo y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol 25:1).

Rendimiento: 477 mg (35% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,84 min.

EM (ESI pos.): m/z = 267 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 4,25 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,30-6,37 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,2 (s a, 1H).

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Ejemplo 56A

4-Cloro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-(trimetilestannil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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71

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En un matraz con llave (secado por calentamiento a alto vacío y ventilado con argón) se dispone 1,0 g de 4-cloro-3-yodo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,31 mmol) en THF anhidro (30 ml) y se enfría hasta -78ºC. Se añaden gota a gota lentamente 2,85 ml de terc-butil-litio (1,7 M en pentano) (4,85 mmol) y se deja agitar 30 min a -78ºC. Luego se añaden gota a gota 2,42 ml de una disolución 1 M de cloruro de trimetilestaño en THF y se deja llegar hasta TA durante la noche. Ahora se añaden 10 ml de una disolución saturada de fluoruro de potasio, se separa la fase orgánica y se extrae una vez con éster etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y la disolución se concentra. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: tolueno/éster etílico de ácido acético 20:1).

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 3,31 min.

EM (ESI pos.): m/z = 471 (M+H)+.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 0,40 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,30 (d, 1H).

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Ejemplo 57A

4-Cloro-3-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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72

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488 mg (1,03 mmol) de 4-cloro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-(trimetilestannil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se disuelven en 20 ml de acetonitrilo anhidro. Luego se añaden en una parte 368 mg (1,03 mmol) de Selectfluor® y se deja agitar durante la noche a TA. Para el procesamiento se filtra con succión del precipitado precipitado y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa. El producto es un sólido.

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,80 min.

EM (ESI pos.): m/z = 325 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,34 (s, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).

\newpage

Ejemplo 58A

3-Fluoro-N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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73

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Una disolución de 20 mg (0,06 mmol) de 4-cloro-3-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 11,5 mg (0,074 mmol) de 2-fluoro-4-nitroanilina, 5,6 mg (0,006 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 5,8 mg (0,012 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 12,7 mg (0,09 mmol) de carbonato potásico en 1,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se filtra a través de tierra de infusorios, se lava con éster etílico de ácido acético y el disolvente se elimina del filtrado. El residuo se purifica por HPLC preparativa.

Rendimiento: 21,5 mg (67% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,56 min.

EM (ESI pos.): m/z = 445 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 59A

3-Fluoro-N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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74

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A una disolución de 80 mg (0,18 mmol) de 3-fluoro-N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 5 ml de etanol se añaden 0,4 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 20% y la mezcla se agita durante la noche. La disolución de reacción se vierte luego en una mezcla de agua y éster etílico de ácido acético y la fase acuosa se extrae dos veces más con éster etílico de ácido acético. La purificación mediante HPLC preparativa proporciona el compuesto objetivo.

Rendimiento: 47,5 mg (91% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,89 min.

EM (ESI pos.): m/z = 291 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 60A

2-Fluoro-N^{1}-(3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina

75

Una disolución de 47 mg (0,17 mmol) de 3-fluoro-N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 5 ml de etanol se mezcla con 4 mg de óxido de platino (IV) y la suspensión se agita durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La suspensión se filtra a través de tierra de infusorios y se lava con etanol y el filtrado se concentra. El producto se purifica por HPLC preparativa.

Rendimiento: 7,8 mg (16% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,14 min.

EM (ESI pos.): m/z = 261 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 61A

4-Cloro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

76

Se disponen 250 g (1,64 mol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina junto con 328 g (5,85 mol) de hidróxido de potasio en polvo en 3000 ml de DMF y se enfría hasta 0ºC. A esta suspensión se añade gota a gota con enfriamiento una disolución de 416 g (1,64 mol) de yodo en 3000 ml de DMF y después de la adición completa se agita 4 h a 0ºC. Después de completarse la reacción, la mezcla se vierte con agitación en agua con hielo, el sólido formado se filtra con succión y a continuación se seca a alto vacío. Se aíslan 403 g (88% d.t.) del compuesto del título como sólido.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 7,21 (d, 1H, H-arom), 7,81 (d, 1H, H-arom), 8,19 (d, 1H, H-arom), 12,45 (s a, 1H, N-H).

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Ejemplo 62A

4-Cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

77

Bajo atmósfera de gas protector (argón) se suspenden 63,5 g (1,59 mol) de hidruro de sodio en 1000 ml de THF abs. A ésta se añade gota a gota con enfriamiento a una temperatura de 0-5ºC una disolución de 402 g (1,44 mol) de 4-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 3000 ml de THF abs. y después de la adición completa la mezcla de reacción se deja agitar 15 minutos. A continuación se añaden en partes 358 g (1,88 mol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico a la mezcla de reacción de manera que la temperatura se mantiene entre 5-10ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se deja llegar hasta 20ºC y se agita otra hora a esta temperatura. Después de la conversión completa (control de conversión por CCF), la mezcla de reacción se mezcla con 20 l de disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, así como 10 l de éster etílico de ácido acético, se extrae y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae posteriormente dos veces más en cada caso con 10 l de éster etílico de ácido acético, las fases orgánicas se reúnen, se secan y se liberan de los constituyentes volátiles en un vacío por chorro de agua. Para purificar el producto bruto cristalino, éste se recoge en diclorometano y se cromatografía por gel de sílice (diclorometano:éter de petróleo = 3:7). Después de eliminar el disolvente, la pasta de cristales se extrae por agitación en éter dietílico, se filtra con succión y se seca a alto vacío a 20ºC. Se aíslan 372 g (60% d.t.) del compuesto del título como sólido.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,35 (s, 3H, -CH_{3}), 7,44 (d, 2H, H-arom), 7,46 (d, 1H, H-arom), 8,02 (d, 2H, H-arom), 8,23 (s, 1H, H-arom), 8,34 (d, 1H, H-arom).

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Ejemplo 63A

4-Cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-3-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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78

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Bajo atmósfera de gas protector (argón), 23,1 g (0,398 mol) de fluoruro de potasio seco y 75,7 g (0,398 mol) de yoduro de cobre (I) se muelen entre sí y se calientan a alto vacío con agitación durante 10 minutos hasta 220ºC hasta que se forma una coloración ligeramente verdosa. En un matraz de reacción se disponen inicialmente bajo atmósfera de gas protector (argón) la mezcla calcinada de fluoruro de potasio y yoduro de cobre (I) junto con 170 ml de N-metilpirrolidina absoluta y 170 ml de DMF absoluta y a continuación se incorporan en partes a 20ºC con agitación 86 g (0,199 mol) de 4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina formándose una suspensión gris clara. Se añade gota a gota en el plazo de 20 minutos 62,1 g (0,437 mol) de trimetiltrifluorometilsilano a la mezcla de reacción y se deja agitar 18 h a 20ºC. Después de la conversión completa (control de conversión por CG), la mezcla de reacción se añade a 2000 ml de éter metil-terc-butílico, la fase orgánica se decanta y el residuo se dispersa una vez más con 1000 ml de éter metil-terc-butílico. Las fases orgánicas reunidas se lavan tres veces en cada caso con 2000 ml de agua y a continuación se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la eliminación de los constituyentes volátiles en el vacío por chorro de agua resultan 50,1 g (67% d.t.) del compuesto objetivo como sólido.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,37 (s, 3H, -CH_{3}), 7,48 (d, 2H, H-arom), 7,62 (d, 1H, H-arom), 8,12 (d, 2H, H-arom), 8,47 (d, 1H, H-arom), 8,67 (s, 1H, H-arom).

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Ejemplo 64A

4-Cloro-3-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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79

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A una disolución de 30 g (80,0 mmol) de 4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-3-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 250 ml de THF absoluto se añaden 52,3 g (200 mmol) de fluoruro de tetra-n-butilamonio y se agita a 20ºC durante 20 minutos. Después de la conversión completa (control por CCF) se mezcla con 300 ml de disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y a continuación se extrae tres veces en cada caso con 500 ml de éster etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de magnesio y se liberan de los constituyentes volátiles en un vacío por chorro de agua. Después de la purificación del producto bruto cristalino por cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1) resultan 13,1 g (74% d.t.) del compuesto del título como sólido.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 7,40 (d, 1H, H-arom), 8,28 (s, 1H, H-arom), 8,34 (d, 1H, H-arom), 12,88 (s a, 1H, N-H).

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Ejemplo 65A

4-Cloro-3-(trifluorometil)1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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80

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A una disolución de 200 mg (0,90 mmol) de 4-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 177 \mul (0,99 mmol) de cloruro de trimetilsililetoximetilo en DMF (10 ml) se añaden a 0ºC 37 mg (0,90 mmol) de hidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a TA. La suspensión se vierte en hielo-agua y se agita hasta que la mezcla llega a TA. Luego se extrae tres veces con éster etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se levan sucesivamente con disoluciones saturadas de hidrogenocarbonato de sodio y cloruro sódico. La disolución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 10:1).

Rendimiento: 286 mg (90% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 3,26 min.

EM (ESI pos.): m/z = 351 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = -0,09 (s, 9H), 0,93 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,52 (s, 1H).

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Ejemplo 66A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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81

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Una disolución de 170 mg (0,485 mmol) de 4-cloro-3-(trifluorometil)1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 91 mg (0,58 mmol) de 2-fluoro-4-nitroanilina, 31 mg (0,035 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 33 mg (0,07 mmol) de diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina y 100 mg (0,72 mmol) de carbonato potásico en 3,00 ml de terc-butanol desgasificado se agita durante 3 h en un recipiente a presión cerrado a 100ºC. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se filtra a través de tierra de infusorios, se lava con éster etílico de ácido acético y el disolvente se elimina del filtrado. El residuo se purifica por HPLC preparativa.

Rendimiento: 187 mg (82% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 3,32 min.

EM (ESI pos.): m/z = 471 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = -0,08 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).

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Ejemplo 67A

N-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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82

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A una disolución de 182 mg (0,387 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 3,00 ml de diclorometano se añaden 3 ml de ácido trifluoroacético y se agita 30 min a TA. Los disolventes se eliminan a vacío. El residuo se disuelve en éster etílico de ácido acético y se lava sucesivamente con disoluciones saturadas de hidrogenocarbonato de sodio y cloruro sódico, la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y la disolución se concentra. El producto se usa sin más purificación.

Rendimiento: 129 mg (98% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,71 min.

EM (ESI pos.): m/z = 341 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 68A

2-Fluoro-N^{1}-{3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}benceno-1,4-diamina

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83

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Una disolución de 129 mg (0,38 mmol) de N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina en 5 ml de etanol se mezcla con 10 mg de paladio al 10% sobre carbón activo y la suspensión se agita durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La suspensión se filtra a través de tierra de infusorios y se lava con etanol. El filtrado se concentra. El producto se purifica por HPLC preparativa.

Rendimiento: 18 mg (15% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,59 min.

EM (ESI pos.): m/z = 311 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,18 (dd, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,40-6,50 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 12,24 (s, 1H).

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Ejemplos de realización

Ejemplo 1

N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina

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84

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139 mg (0,5 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-1,4-diaminobenceno y 147 mg (0,75 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina se suspenden en 10 ml de agua. Se añaden 0,75 ml de ácido clorhídrico 1 M. Se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. Se filtran con succión y se lavan con agua. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 62 mg (26% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,52 min.

EM (ESI pos.): m/z = 404 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,13 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,29-7,40 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 11,27 (s, 1H).

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Ejemplo 2

6-Cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]pirimidin-2,4-diamina

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85

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28 mg (0,12 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-1,4-diaminobenceno y 27 mg (0,16 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. Se añaden 0,16 ml de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 33 mg (73% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,47 min.

EM (ESI pos.): m/z = 370 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,01 (s, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,23-7,37 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,28 (s, 1H).

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Ejemplo 3

N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]pirimidin-2,4-diamina

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86

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32 mg (0,10 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-1,4-diaminobenceno y 18 mg (0,14 mmol) de 4-cloropirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. Se añaden 0,14 ml de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 19 mg (55% d.t.)

EM-CL (procedimiento 5): R_{t} = 2,30 min.

EM (ESI neg.): m/z = 334 (M-H)^{-}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,02 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,48-6,53 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,31-7,87 (m, 1H), 7,72-7,89 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 11,26 (s, 1H).

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Ejemplo 4

6-Cloro-N^{4}-{4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]-3-fluorofenil}pirimidin-2,4-diamina

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87

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57 mg (210 \mumol) de N^{1}-(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-fluorobenceno-1,4-diamina y 47 mg (290 \mumol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. Se añaden 290 \mul (290 \mumol) de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1) y posterior RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 9 mg (11% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,67 min.

EM (ESI pos.): m/z = 404 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 5

6-(4-Fluorofenil)-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]pirimidin-2,4-diamina

88

100 mg (0,27 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 63 mg (0,28 mmol) de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina se suspenden en 3 ml de agua. A continuación se añaden 39 \mul (0,40 mmol) de una disolución de ácido clorhídrico al 37% y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Después de la adición de otros 39 \mul (0,40 mmol) de una disolución de ácido clorhídrico al 37% se hace reaccionar de nuevo a reflujo durante la noche. La suspensión se lleva luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración, se lava con algo de agua, luego se disuelve en DMSO y se purifica mediante RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 32 mg (26% d.t.)

EM-CL (procedimiento 9): R_{t} = 1,33 min.

EM (ESI neg.): m/z = 428 (M-H)^{-}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,12 (d, 1H), 6,38-6,59 (m, 4H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,22-7,47 (m, 4H), 7,83 (d, 1H), 7,93-8,07 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).

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Ejemplo 6

N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]-6-piridin-4-il-pirimidin-2,4-diamina

89

70 mg (0,19 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 41 mg (0,20 mmol) de 4-cloro-6-piridin-4-ilpirimidin-2-amina se suspenden en 2,5 ml de agua. A continuación se añaden 27 \mul (0,28 mmol) de una disolución de ácido clorhídrico al 37% y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La suspensión se lleva luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración, se lava con algo de agua, luego se disuelve en DMSO y se purifica mediante RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 14 mg (18% d.t.)

EM-CL (procedimiento 7): R_{t} = 1,64 min.

EM (ESI pos.): m/z = 413 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 6,05-6,18 (m, 1H), 6,50-6,72 (m, 4H), 7,08-7,19 (m, 1H), 7,21-7,48 (m, 2H), 7,71-7,93 (m, 3H), 8,07-8,21 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).

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Ejemplo 7

6-Cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2,4-diamina

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90

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40 mg (0,15 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)anilina y 29 mg (0,18 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 2 ml de agua y 0,11 ml de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla de reacción se calienta 15 horas a reflujo. Después de enfriarse se alcaliniza con solución de sosa cáustica diluida, se añade algo de DMF y se extrae con éster etílico de ácido acético. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 27 mg (50% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,89 min.

EM (ESI pos.): m/z = 369 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,17 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,50-6,52 (m, 1H), 6,77-6,84 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,47 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

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Ejemplo 8

N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina

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91

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32 mg (0,11 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)anilina y 26 mg (0,12 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua y 0,07 ml de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla de reacción se calienta 20 horas a reflujo. Después de enfriarse se alcaliniza con solución de sosa cáustica diluida, se añade algo de metanol y se extrae con éster etílico de ácido acético. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 24 mg (55% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,05 min.

EM (ESI pos.): m/z = 403 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,18 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,93 (s a, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 11,60 (s a, 1H).

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Ejemplo 9 {4-[(2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)amino]-2-fluorofenil}(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)cetona

92

El producto se obtuvo como producto secundario durante la preparación de 6-cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)fenil]pirimidin-2,4-diamina después de la purificación por HPLC.

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,82 min.

HRMS: calculada para C_{18}H_{12}N_{6}OFCl: 382,0745; hallada: 382,0748.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,11 (s, 1H), 6,47 (dd, 1H), 7,01 (s a, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,05 (s a, 1H).

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Ejemplo 10

6-Cloro-N^{4}-{3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]fenil}pirimidin-2,4-diamina

93

19 mg (70 \mumol) de 2-fluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 17 mg (10 \mumol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 3,5 ml de agua. Se añaden 100 \mul de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 9 mg (32% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,60 min.

EM (ESI pos.): m/z = 384 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,45 (s, 3H), 5,98-6,08 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,99 (s, 1H).

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Ejemplo 11

N^{4}-{3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]fenil}-6-(trifluorometil)-pirimidin-2,4-diamina

94

123 mg (480 \mumol) de 2-fluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 123 mg (620 \mumol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina se suspenden en 3,5 ml de agua. Se añaden 620 \mul de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 154 mg (77% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,38 min.

EM (ESI pos.): m/z = 418 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,45 (s, 3H), 6,02-6,10 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,88-7,03 (m, 3H), 7,24-7,39 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).

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Ejemplo 12

N-{3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]fenil}-2-piridin-4-ilpirimidin-4,6-diamina

95

17 mg (40 \mumol) de 2-fluoro-N^{1}-(3-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 10 mg (50 \mumol) de 4-cloro-6-piridin-4-ilpirimidin-2-amina se suspenden en 1 ml de agua. A continuación se añaden 7 \mul (70 \mumol) de una disolución de ácido clorhídrico al 37% y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La suspensión se lleva luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración, se lava con algo de agua y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 3 mg (17% d.t.)

EM-CL (procedimiento 7): R_{t} = 1,61 min.

EM (ESI neg.): m/z = 425 (M-H)^{-}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 2,18 (s, 3H), 6,00-6,09 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 3H), 6,87 (s, 2H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,23-7,47 (m, 3H), 7,74-7,89 (m, 2H), 8,03-8,18 (m, 1H), 8,67-8,74 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).

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Ejemplo 13

6-Cloro-N^{4}-[3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]pirimidin-2,4-diamina

96

51 mg (200 \mumol) de 2,6-difluoro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina y 45 mg (270 \mumol) de 4,6-dicloroopirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. Se añaden 270 \mul de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 53 mg (66% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,52 min.

EM (ESI pos.): m/z = 388 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 5,94 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,45-6,53 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,29 (s, 1H).

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Ejemplo 14

N^{4}-{3-Fluoro-4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]fenil}-6-piridin-4-ilpirimidin-2,4-diamina

97

200 mg (0,78 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 169 mg (0,82 mmol) de 4-cloro-6-piridin-4-ilpirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. A continuación se añaden 84 \mul (1,01 mmol) de una disolución de ácido clorhídrico al 37% y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La suspensión se lleva luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración, se lava con algo de agua, luego se disuelve en DMSO y se purifica mediante RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 50 mg (15% d.t.)

EM-CL (procedimiento 10): R_{t} = 2,24 min.

EM (ESI pos.): m/z = 427 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 3,74 (s, 3H), 6,16 (d, 1H), 6,48-6,80 (m, 4H), 7,17-7,51 (m, 3H), 7,78-8,02 (m, 3H), 8,18 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 9,68 (d, 1H).

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Ejemplo 15

6-Cloro-N^{4}-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]pirimidin-2,4-diamina

98

125 mg (0,56 mmol) de N-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina y 118 mg (0,72 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. Se añaden 0,72 ml de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 139 mg (71% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 1,54 min.

EM (ESI pos.): m/z = 352 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 5,98 (s, 1H), 6,56 (d, 1 H), 6,53-6,62 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 11,29 (s, 1H).

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Ejemplo 16

6-Cloro-N^{4}-{3-fluoro-4-[metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]fenil}pirimidin-2,4-diamina

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99

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19 mg (0,08 mmol) de N-metil-N-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina y 17 mg (0,11 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 4 ml de agua. Se añaden 0,11 ml de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol (amoniaco 7 M) 100:1 a 10:1).

Rendimiento: 24 mg (83% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,50 min.

EM (ESI pos.): m/z = 384 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 3,34 (s, 3H), 5,02-5,10 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 9,63 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

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Ejemplo 17

6-Cloro-N^{4}-[3-cloro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)fenil]pirimidin-2,4-diamina

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100

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27 mg (0,10 mmol) de 2-cloro-N^{1}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilbenceno-1,4-diamina y 24 mg (0,15 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. Se añaden 0,14 ml de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa.

Rendimiento: 24 mg (57% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,54 min.

EM (ESI pos.): m/z = 386 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,02 (s, 1H), 6,05 (d, 1 H), 6,41-6,49 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).

\newpage

Ejemplo 18

6-Cloro-N^{4}-{3,5-difluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]fenil}pirimidin-2,4-diamina

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101

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27 mg (0,10 mmol) de 2,6-difluoro-N^{1}-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 23 mg (0,14 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 5 ml de agua. Se añaden 0,14 ml de ácido clorhídrico 1 M y se calienta durante la noche hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N precipitando cristales. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. El producto bruto se purifica por HPLC preparativa.

Rendimiento: 24 mg (61% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,29 min.

EM (ESI pos.): m/z = 402 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 2,48 (s, 3H), 5,78 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,94 (s a, 1H), 6,98 (s a, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).

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Ejemplo 19

N^{4}-{4-[(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluorofenil}-6-(trifluorometil)-pirimidin-2,4-diamina

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102

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185 mg (0,60 mmol) de 4-[(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil]-3-fluoroanilina y 130 mg (0,66 mmol) de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina se suspenden en 4 ml de agua y 0,30 ml de ácido clorhídrico 4 N. Se calienta la mezcla de reacción 2 horas a reflujo. Después de enfriarse se alcaliniza con solución de sosa cáustica diluida, se añade algo de metanol y se extrae con éster etílico de ácido acético. Se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen cristales.

Rendimiento: 123 mg (45% d.t.)

EM-CL (procedimiento 1): R_{t} = 2,32 min.

EM (ESI pos.): m/z = 437 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,47 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,94 (s a, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,00 (s, 1H).

\newpage

Ejemplo 20

4-{4-[(2-Aminopirimidin-4-il)amino]-2-fluorobencil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo

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103

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120 mg (0,45 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo y 64 mg (0,50 mmol) de 4-cloro-pirimidin-2-amina se suspenden en 4 ml de agua, 2 ml de etanol y 0,23 ml de ácido clorhídrico 4 N. La mezcla de reacción se calienta 2 horas a reflujo. Después de enfriarse se alcaliniza con solución de sosa cáustica diluida, se añade algo de metanol, se extrae con éster etílico de ácido acético y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen cristales.

Rendimiento: 111 mg (65% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,53 min.

EM (ESI pos.): m/z = 360 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 4,39 (s, 2H), 5,99 (d, 1H), 6,29 (s a, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 12,84 (s a, 1H).

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Ejemplo 21

4-(4-{[2-Amino-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]amino}-2-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo

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104

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82 mg (0,31 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo y 67 mg (0,34 mmol) de 4-cloro-6-trifluorometilpirimidin-2-amina se suspenden en 3 ml de agua, 1,5 ml de etanol y 0,15 ml de ácido clorhídrico 4 N. La mezcla de reacción se calienta 2 horas a reflujo. Después de enfriarse se alcaliniza con solución de sosa cáustica diluida, se añade algo de metanol, se extrae con éster etílico de ácido acético y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen cristales.

Rendimiento: 111 mg (65% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,34 min.

EM (ESI pos.): m/z = 428 [M+H]^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta = 4,41 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,96 (s a, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 12,86 (s a, 1H).

\newpage

Ejemplo 22

6-Cloro-N^{4}-{3-fluoro-4-[(3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]fenil}pirimidin-2,4-diamina

105

17,9 mg (0,07 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-(3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)benceno-1,4-diamina y 12,4 mg (0,076 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 2 ml de agua. Se añaden 83 \mul de ácido clorhídrico 1 M y se calienta 3 h hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N. Se añade dimetilsulfóxido hasta que se disuelve el precipitado y la disolución se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 10,4 mg (39% d.t.)

EM-CL (procedimiento 2): R_{t} = 1,55 min.

EM (ESI pos.): m/z = 388 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,03 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,30 (s a, 1H).

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Ejemplo 23

6-Cloro-N^{4}-(3-fluoro-4-{[3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]amino}fenil)-pirimidin-2,4-diamina

106

18 mg (0,058 mmol) de 2-fluoro-N^{1}-[3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]benceno-1,4-diamina y 10,4 mg (0,064 mmol) de 4,6-dicloropirimidin-2-amina se suspenden en 2 ml de agua. Se añaden 70 \mul de ácido clorhídrico 1 M y se calienta 3 h hasta 100ºC. La suspensión se ajusta luego a pH 10 con solución de sosa cáustica 1 N. Se añade dimetilsulfóxido hasta que se disuelve el precipitado y la disolución se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 14 mg (55% d.t.)

EM-CL (procedimiento 3): R_{t} = 2,01 min.

EM (ESI pos.): m/z = 438 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta = 6,02 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,33 (s a, 1H).

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B. Evaluación de la eficacia fisiológica

En un ensayo in vitro con cinasa Rho II recombinante se investiga la inhibición de la enzima. La acción vasorrelajante se determina en contracciones inducidas por fenilefrina de anillos aislados de la arteria safena de conejo. La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares puede mostrarse investigando la acción hipertensora en ratas anestesiadas.

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Inhibición de la cinasa Rho II recombinante (ROK\alpha)

La actividad de la cinasa Rho se determina mediante la incorporación de fosfato ^{33}P en un péptido sustrato. Para esto, cinasa Rho II que puede obtenerse comercialmente (Upstate Biotechnology) se preincuba en presencia del péptido aceptor de fosfato S6 con las sustancias de prueba o un control de disolvente 10 min a 37ºC. A continuación se inicia la reacción de la cinasa mediante la adición de ATP marcado con ^{33}P. Después de 20 min a 37ºC, la reacción se detiene mediante la adición de H_{3}PO_{4}. Las alícuotas se pipetean sobre filtros, los filtros se lavan y a continuación se recubren con centelleador. La radiactividad de los péptidos marcados con ^{33}P unidos al filtro se mide en un contador Micro-Beta. El valor de CI_{50} se corresponde con la concentración de una sustancia de prueba a la que se inhibe el 50% de la incorporación de ^{33}P catalizada por cinasa Rho en el péptido en comparación con un control de disolvente. Los datos experimentales se resumen en la siguiente Tabla A.

TABLA A

107

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Acción vasorrelajante in vitro

Se introducen por separado anillos de 3 mm de ancho de la aorta safena aislada de conejo en baños de órganos de 5 ml con disolución de Krebs-Henseleit caliente a 37ºC gasificada con carbogen. El tono vascular se capta isométricamente y se registra. Las contracciones se inducen mediante la adición de 3x10^{8} g/ml de fenilefrina y se lava de nuevo después de 4 min. Después de varios ciclos de control, la sustancia que va a investigarse se preincuba en una dosificación creciente con cada paso adicional y la siguiente contracción se compara con la magnitud de la última contracción de control. Se calcula la concentración que es necesaria para reducir el 50% la magnitud del valor de control (CI_{50}). Los datos experimentales se resumen en la siguiente Tabla B.

TABLA B

108

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Mediciones de la tensión arterial en ratas anestesiadas

Se anestesian ratas Wistar macho con un peso corporal de 300 - 350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de la traqueotomía, en la arteria femoral se introduce un catéter para medir la tensión arterial. Las sustancias que van a probarse se administran como disoluciones o por vía oral mediante una sonda esofágica o por vía intravenosa por la vena femoral.

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C. Ejemplos de realización de composiciones farmacéuticas

Los compuestos según la invención pueden convertirse en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera:

Comprimidos

Composición:

100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

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Preparación:

La mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón se granula con una disolución al 5% (m/m) de PVP en agua. El gránulo se mezcla después del secado con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se prensa con una prensa de comprimidos habitual (forma de los comprimidos, véase anteriormente). Como valor de consigna para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN.

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Suspensión que puede administrarse por vía oral

Composición:

1000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención se corresponde con 10 ml de suspensión oral.

Preparación:

El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto según la invención se añade a la suspensión. Con agitación se realiza la adición del agua. Hasta terminar el hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente 6 horas.

Claims

1. Compuesto de fórmula (I)

109

en las que

\quad: \underbar{\text{- - - -}} significa un enlace sencillo o un doble enlace,

\quad: X significa -NR^{6}-, -CR^{7}R^{8}- o -C(=O)-,

\quad: en la que

\quad: R^{6} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),

\quad: R^{7} y R^{8} representan, independientemente entre sí, hidrógeno o metilo,

\quad: R^{1} significa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,

\quad: R^{2} significa flúor o cloro,

\quad: R^{3} significa un resto que se selecciona del grupo de:

\bullet: hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo,

\bullet: alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

: pudiendo estar alquilo, alcoxi y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), -NR^{9}R^{10} o -C(=O)NR^{9}R^{10},

: en las que

\quad: R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) dado el caso sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) dado el caso sustituido con halógeno o heteroarilo de 5 a 10 miembros

\quad: o

\quad: R^{9} y R^{10} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\bullet: arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros unido por un átomo de carbono,

: pudiendo estar arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y heterociclilo sustituidos por su parte con halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, amino, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino o heterociclilo de 5 ó 6 miembros,

\bullet: -NR^{11}R^{12},

: en la que

\quad: R^{11} y R^{12} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

\quad: pudiendo estar alquilo y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo de 5 a 10 miembros o -NR^{13}R^{14},

\quad: en la que

\quad: R^{13} y R^{14} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros

\quad: o

\quad: R^{13} y R^{14} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\quad: y

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, hidroxi, hidroxicarbonilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros, que puede contener uno u otros dos heteroátomos N y/u O en el anillo, que por su parte puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o -NR^{15}R^{16},

\quad: en la que

\quad: R^{17} y R^{18} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) dado el caso sustituido con hidroxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros

\quad: o

\quad: R^{17} y R^{18} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\quad: en la que

\quad: R^{15} y R^{16} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o alcanoílo (C_{1}-C_{4})

\quad: o

\quad: R^{15} y R^{16} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,

\quad: o

\quad: R^{11} y R^{12} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros que está condensado o es espirocíclico y puede presentar uno u otros dos heteroátomos de la serie N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcanoílo (C_{1}-C_{4}) o bencilo,

\bullet: y -C(=O)R^{19},

: en la que

\quad: R^{19} representa alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino o un heterociclo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros unido por un átomo de nitrógeno que está condensado o es espirocíclico y puede presentar uno u otros dos heteroátomos de la serie N y/u O en el anillo,

\quad: R^{4} significa hidrógeno, flúor o cloro,

\quad: R^{5} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6})

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

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2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,

en la que

\quad: \underbar{\text{- - - -}} significa un doble enlace,

\quad: X significa -NR^{6}-, -CH_{2}- o -C(=O)-,

\quad: en las que

\quad: R^{6} representa hidrógeno o metilo,

\quad: R^{1} significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo, ciclopropilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,

\quad: R^{2} significa flúor o cloro,

\quad: R^{3} significa un resto que se selecciona del grupo de:

\quad: \bullet hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo,

\quad: \bullet alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

\quad: en las que

\quad: R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8})

\quad: o

\quad: \bullet fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros unido por un átomo de carbono,

\quad: \bullet-NR^{11}R^{12},

\quad: en la que

\quad: y

\quad: o

\newpage

\quad: R^{11} y R^{12} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,

\quad: \bullet y -C(=O)R^{19},

en la que

\quad: R^{4} significa hidrógeno, flúor o cloro,

\quad: R^{5} significa hidrógeno o metilo

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 ó 2,

en la que

\quad: \underbar{\text{- - - -}} significa un doble enlace,

\quad: X significa -NR^{6}-, -CH_{2}- o -C(=O)-,

\quad: en las que

\quad: R^{6} representa hidrógeno o metilo,

\quad: R^{1} significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo o ciclopropilo,

\quad: R^{2} significa flúor o cloro,

\quad: R^{3} significa un resto que se selecciona del grupo de:

\bullet: hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo,

: pudiendo estar alquilo, alcoxi y cicloalquilo sustituidos por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o -NR^{9}R^{10},

: en la que

\quad: o

\quad: R^{9} y R^{10} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{3}) o alcanoílo (C_{1}-C_{3}),

\bullet: fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

\quad: R^{4} significa hidrógeno, flúor o cloro,

\quad: R^{5} significa hidrógeno o metilo

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

\newpage

4. Compuesto de fórmula (1) según una de las reivindicaciones 1 a 3,

en la que

\quad: \underbar{\text{- - - -}} significa un doble enlace,

\quad: X significa -NH- o -CH_{2}-,

\quad: R^{1} significa hidrógeno, cloro o metilo,

\quad: R^{2} significa flúor,

\quad: R^{3} significa un resto que se selecciona del grupo de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, fenilo dado el caso sustituido con halógeno y piridina,

\quad: R^{4} significa hidrógeno o flúor,

\quad: R^{5} significa hidrógeno

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

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5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque

se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)

110

en la que

\underbar{\text{- - - -}}, X, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} presentan el significado especificado en la reivindicación 1,

\vskip1.000000\baselineskip

con compuestos de fórmula (III)

111

en la que

R^{3} presenta el significado especificado en la reivindicación 1,

\vskip1.000000\baselineskip

6. Compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

8. Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunción eréctil.

9. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con otro principio activo.

10. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.

11. Fármaco según la reivindicación 9 ó 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

12. Fármaco según la reivindicación 9 ó 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunción eréctil.