ES2333517T3 - Analisis de mezclas biologicas y/o quimicas utilizando particulas magneticas. - Google Patents
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Abstract
Método de análisis de una mezcla de componentes biológicos y/o químicos, que comprende: - seleccionar un componente para fijar partículas magnéticas al mismo o un componente que ya está fijado a partículas magnéticas, siendo este componente seleccionado o bien el analito o bien otro componente que permite generar datos cuantitativos sobre la evaluación del contenido del analito en la mezcla que se está analizando, - disponer espacialmente dicho componente seleccionado, y agrupar este componente en un volumen de sonda, - fijar partículas magnéticas a dicho componente seleccionado o usar dicho componente seleccionado que ya está fijado a partículas magnéticas, - exponer dichas partículas magnéticas a un campo magnético, - registrar una señal debida a la inducción magnética producida por dichas partículas magnéticas como consecuencia de su exposición al campo magnético, - evaluar el contenido del analito en la mezcla que se está analizando a partir del valor de dicha señal, caracterizado porque: - dicho campo magnético es alterno, y su espectro se preconfigura con por lo menos dos componentes espectrales en dos frecuencias diferentes, por lo menos uno de dichos componentes espectrales tiene una amplitud que garantiza una dependencia no lineal de dicha inducción magnética con respecto a la intensidad de dicho campo magnético; - dicha señal se está registrando a una frecuencia que es una combinación lineal de las frecuencias de los componentes espectrales, durante la exposición de dichas partículas magnéticas a dicho campo magnético.
Description
Análisis de mezclas biológicas y/o químicas
utilizando partículas magnéticas.
El método propuesto se refiere al campo del
desarrollo y la mejora de medios para análisis bioquímicos y al
campo de los sensores químicos y los biosensores.
Se conocen métodos de análisis bioquímico de una
mezcla de componentes con el uso de partículas magnéticas a partir
de los documentos WO 99/27367, WO 97/45740. [Ch. B. Kriz, K.
Radevik, D. Kriz, Magnetic Permeability Measurements in Bioanalysis
and Biosensors/Anal. Chem. 68, 1996, págs. 1966 a 1970] dan a
conocer otro método, que incluye lo siguiente:
- se hace uso de un componente seleccionado
fijado a partículas magnéticas;
- se exponen dichas partículas magnéticas a un
campo magnético,
- se registra una señal debida a la inducción
magnética producida por dichas partículas magnéticas como
consecuencia de su exposición al campo magnético,
- se evalúa el contenido del analito en la
mezcla que se está analizando a partir del valor de dicha señal.
Según este método, se introducen partículas en
una muestra de la mezcla a analizar, portando dichas partículas
elementos de reconocimiento que unen selectivamente al analito.
Además, en la mezcla que se está analizando, debería haber un
componente seleccionado fijado a partículas magnéticas. Este
componente se une selectivamente al analito después de la unión de
este último a los elementos de reconocimiento, o compite con el
analito para unirse a los elementos de reconocimiento. En casos
excepcionales en los que el analito contenga partículas magnéticas,
el componente seleccionado puede ser el propio analito.
Desarrollándose esto así, este método incluye
necesariamente retirar de la muestra aquellas partículas magnéticas
que parecen no estar unidas a las partículas portadoras después del
transcurso de las reacciones antes mencionadas. Para realizar esto,
la muestra se somete a sedimentación, centrifugación, y enjuague con
una solución tampón de unión. A continuación, una cierta dosis de
la muestra se coloca en un tubo de ensayo, que se inserta en una
bobina de inducción. A partir del cambio de la inducción magnética
de la bobina después de insertar la muestra en la misma, se evalúa
el contenido del analito en el medio que se está analizando.
El inconveniente de este equivalente consiste en
su alta complejidad y bajo rendimiento debido a un número elevado
de operaciones. Esto conduce también a un coste elevado, una
fiabilidad insuficiente y una baja precisión de los resultados
obtenidos.
El más próximo al método propuesto es un método
equivalente de análisis de polinucleótidos y proteínas que usa
fracciones magnetizables [patente US nº 5.656.429 de 12.08.97,
Polynucleotide and protein analysis method using magnetizable
moieties, Int. Cl.: C12 Q 1/68, U.S. Cl.: 435/6,], que comprende las
siguientes operaciones:
- seleccionar un componente para fijar
partículas magnéticas al mismo o un componente que ya está fijado a
partículas magnéticas, siendo este componente seleccionado o bien el
analito o bien otro componente que permite evaluar el contenido del
analito en la mezcla que se está analizando,
- disponer espacialmente dicho componente
seleccionado,
- fijar partículas magnéticas a dicho componente
seleccionado o se usa dicho componente seleccionado que ya está
fijado a partículas magnéticas,
- exponer dichas partículas magnéticas a un
campo magnético,
- registrar una señal debida a la inducción
magnética producida por dichas partículas magnéticas como
consecuencia de su exposición al campo magnético,
- evaluar el contenido del analito en la mezcla
que se está analizando a partir del valor de dicha señal.
Al realizar esto, se distribuyen componentes de
una manera preestablecida (por ejemplo, por electrofóresis) sobre
la superficie de un sustrato según el tamaño molecular y la cantidad
de los componentes en la mezcla que se está analizando. Se fijan
partículas magnéticas a uno u otro componente de la mezcla antes o
después de distribuir los componentes sobre la superficie del
sustrato. A continuación, se registra la distribución resultante
por lectura magnética de la superficie del sustrato de forma similar
a la lectura de información de un disco magnético. A partir de
dicha distribución, se obtiene información sobre el contenido de uno
u otro componente en la mezcla que se está analizando. Para
posibilitar la lectura magnética, las partículas son magnetizadas
por un campo magnético dc antes o después de distribuirlas sobre la
superficie del sustrato. La lectura magnética en sí consiste en la
medición de la inducción magnética resultante de la magnetización
residual de las partículas. Una cualidad importante del método
equivalente es la disposición espacial de partículas magnéticas que
están unidas con el analito o el componente seleccionado. Esta
disposición tiene lugar sobre la superficie del sustrato con una
gran proximidad a un lector magnético. Consecuentemente, se
incrementa la fiabilidad de los resultados, se minimizan las
dimensiones del aparato requerido, y se garantiza la compatibilidad
del aparato con tecnologías microelectrónicas.
Los inconvenientes de este método equivalente
son la baja sensibilidad del método y la baja precisión de los
resultados que produce, debido a varias razones. Las mismas son: en
primer lugar, baja concentración de las partículas magnéticas que
se están registrando, las cuales están "dispersas" sobre la
superficie del sustrato; en segundo lugar, una magnetización
residual muy baja de partículas conocidas de tamaño micrónico y
submicrónico; y, en tercer lugar, aspectos negativos bien conocidos
de las mediciones dc. Las razones mencionadas dan como resultado un
área de aplicación restringida de este método.
Se conoce un aparato equivalente para leer
resultados para el método de análisis bioquímico de una mezcla de
sustancias, usando etiquetas magnéticas [Ch. B Kriz, K. Radevik, D.
Kriz, Magnetic Permeability Measurements in Bioanalysis and
Biosensors/Anal. Chem., 68, 1996, págs. 1966 a 1970], que
comprende:
- unas partículas magnéticas fijadas a un
componente seleccionado de la mezcla que se está analizando,
directamente o a través de un material intermedio;
- un generador de campos magnéticos, bajo cuya
acción están situadas dichas partículas magnéticas;
- un medidor de la inducción magnética producida
por dichas partículas magnéticas;
- un receptor de señales de salida;
- un bloque que genera el resultado, estando
conectada su entrada a la salida del receptor de señales de
salida.
En este aparato, el medidor de inducción
magnética, que se realiza en forma de una bobina de inducción, se
inserta en un brazo de un circuito puente, cuya entrada está
conectada a la salida del generador de campos magnéticos y la
entrada del circuito se conecta a la entrada del receptor de señales
de salida.
El funcionamiento de este aparato equivalente se
basa en que la presencia de partículas magnéticas en la muestra que
se está analizando y situada en el interior de la bobina de
inducción, que actúa como medidor de inducción magnética, conduce a
un cambio de esta inductancia y, por lo tanto, a una pérdida de
equilibrio del circuito puente. Esto provoca la generación de la
señal de salida del aparato descrito.
Los inconvenientes de este aparato equivalente
son su alta complejidad y bajo rendimiento ya que el puente se
debería equilibrar de forma precisa para cada medición nueva. Esto
conduce también a un coste elevado y, teniendo en cuenta
inestabilidades de temperatura del entorno (especialmente en
variantes portátiles del aparato), a una baja precisión de los
resultados obtenidos.
El más próximo al aparato propuesto es un
aparato equivalente usado para la lectura de información en el
método de análisis de polinucleótidos y proteínas que usa
fracciones magnetizables. [Patente US nº 5.656.429 de 12.08.97,
Polynucleotide and protein analysis method using magnetizable
moieties, Int. Cl.: C12 Q 1/68, U.S. Cl.: 435/6], que
comprende:
- un componente seleccionado de la mezcla que se
está analizando, estando dispuesto espacialmente de una manera
preestablecida dicho componente;
- unas partículas magnéticas fijadas al
componente seleccionado de la mezcla que se está analizando
directamente o a través de un material intermedio;
- un generador de campos magnéticos, bajo cuya
acción están situadas dichas partículas magnéticas;
- un medidor de la inducción magnética producida
por dichas partículas magnéticas;
- un receptor de señales de salida;
- un bloque que genera el resultado, estando
conectada su entrada a la salida del receptor de señales de
salida.
Además, los componentes de la mezcla que se está
analizando se distribuyen sobre la superficie de un sustrato según
su tamaño molecular, el generador de campos magnéticos y el medidor
de inducción magnética posibilitan la generación y,
respectivamente, el registro de una señal constante en el
tiempo.
El funcionamiento del aparato equivalente se
basa en que las partículas magnéticas fijadas a uno o varios
componentes seleccionados de la mezcla que se está analizando, y
distribuidas a lo largo de la superficie del sustrato, adquieren
una magnetización residual resultante de su exposición a un campo
magnético dc. A continuación, por medio de un medidor de campos
magnéticos dc, por ejemplo, un sensor Hall, se registra la
distribución de la inducción magnética provocada por la
magnetización residual sobre la superficie del sustrato. A partir
de esta distribución, se determina la cantidad de partículas
magnéticas fijadas a uno u otro componente de la mezcla que se está
analizando, y el contenido de este componente en la mezcla.
Los inconvenientes de este equivalente son una
sensibilidad limitada del aparato y una baja precisión de los
resultados obtenidos. Los mismos son debidos a aspectos negativos
conocidos de las mediciones dc, un valor bajo de la magnetización
residual, y una baja concentración de partículas magnéticas, que
están dispersas sobre la superficie de un sustrato. El área de
aplicación de este aparato es bastante restringida también.
Para concluir, el resultado técnico deseado
consiste en elevar la relación señal/ruido y, por lo tanto,
incrementar la precisión de las mediciones, mejorar la sensibilidad
del método y el aparato, mejorar la fiabilidad de los datos
obtenidos, junto con una reducción de los costes de los experimentos
debido a la reducción del número de operaciones y el tiempo
necesarios, la cantidad y las dimensiones del aparato, y además,
consiste en desarrollar laboratorios móviles, económicos, de alto
rendimiento, para ensayos masivos, en mejorar la flexibilidad de
funcionamiento del método y el aparato y ampliar su área de
aplicación.
Para lograr el resultado técnico mencionado, se
propone un método de análisis de una mezcla de componentes
biológicos y/o químicos con el uso de partículas magnéticas, según
la reivindicación 1.
El método propuesto difiere en que:
- la disposición espacial de dicho componente
seleccionado incluye el agrupamiento de este componente en un
volumen de sonda;
- dicho campo magnético es alterno, y su
espectro se preconfigura con componentes espectrales, por lo menos,
en dos frecuencias;
- dicha señal se está registrando a una
frecuencia tal que es una combinación lineal de las frecuencias de
dichos componentes espectrales, durante la exposición de dichas
partículas magnéticas a dicho campo magnético.
Además, dicha combinación lineal de las
frecuencias de dichos componentes espectrales es la suma o la
diferencia de estas frecuencias.
Además, las amplitudes A_{h} y A_{l} de
dichos componentes espectrales, que pertenecen, respectivamente, a
las frecuencias superior e inferior, se seleccionan según la
relación A_{l}/A_{h} > 2.
Además, los vectores de intensidad del campo
magnético pertenecientes a, por lo menos, dichos dos componentes
espectrales, están orientados de forma no colineal entre sí.
Además, las partículas magnéticas se realizan
con un material magnético blando.
Además, en dicho volumen de sonda se forma una
superficie de trabajo, y dicho componente seleccionado se está
disponiendo espacialmente a través de la unión de este componente a
la superficie de trabajo.
Además, la superficie de trabajo se forma a
través del llenado del volumen de sonda con microgránulos.
Además, dichos microgránulos se realizan con
polietileno.
Además, dichos microgránulos se realizan bajo
presión reducida a partir de polietileno estabilizado con radiación
gamma.
Además, la superficie de trabajo se forma a
través del llenado del volumen de sonda con una estructura
capilar-porosa.
Además, la superficie de trabajo se forma con la
inmovilización de un reactivo en la misma, que es capaz de unir el
analito de una manera selectiva, y, a través de este reactivo, dicho
componente seleccionado se une a la superficie de trabajo.
Además, dicho volumen de sonda se forma a partir
de varias zonas separadas espacialmente, y se garantiza la
posibilidad de registrar dicha señal para cada una de dichas
zonas.
\newpage
Además, en dichas zonas, se forma una superficie
de trabajo y, en esta superficie de trabajo, se inmovilizan varios
reactivos, que son capaces de unir varios analitos selectivamente y,
a través de los cuales, componentes seleccionados se unen a la
superficie de trabajo, y, a partir del registro de dicha señal para
cada una de dichas varias zonas, se obtiene la información sobre el
contenido de varios analitos en la mezcla que se está
analizando.
Una de las características distintivas del
método propuesto consiste en que la disposición espacial del
componente seleccionado de la mezcla que se está analizando con
partículas magnéticas fijadas al mismo viene acompañada por el
agrupamiento de este componente en un volumen de sonda. Esto conduce
a un incremento sustancial de la concentración de las partículas
magnéticas que se está registrando en la zona de su exposición al
campo magnético y en gran proximidad con el medidor de inducción
magnética. Esto, a su vez, da como resultado un incremento drástico
de la señal que se está midiendo con respecto al nivel de ruido. El
agrupamiento en el volumen de sonda se puede realizar usando varios
planteamientos. Entre ellos, se encuentran la unión biológica o
química así como la adsorción o la absorción de partículas o
moléculas del componente seleccionado en una zona espacial
prefijada o una serie de dichas zonas. Además, dicho agrupamiento se
puede realizar a través de la exposición a un campo magnético no
homogéneo, filtración, sedimentación, etcétera. En una serie de
casos, el agrupamiento puede tener lugar cerca de una superficie,
que ya está presente en el volumen de control, o cerca de una
superficie de trabajo formada ex profeso. Las variantes de formación
de la superficie de trabajo incluyen particularmente modificación
química de una superficie presente en el volumen de control,
inmovilización de uno u otro reactivo sobre dicha superficie, y,
además, la síntesis de una matriz biomolecular o una capa
espaciadora para lograr dicha inmovilización en una zona bi- o
tridimensional. Entre los casos de dicho agrupamiento, que en la
práctica son los más importantes, se encuentran reacciones de unión
(reconocimiento) selectiva del componente seleccionado y un
reactivo complementario con respecto al mismo, que se inmoviliza en
el volumen de sonda, en particular, en la superficie de trabajo
formada. Los ejemplos de dichas reacciones son varias interacciones
ligando-receptor, unión
antígeno-anticuerpo y
biotina-avidina, etcétera, así como la unión de
fragmentos de ADN complementario (hibridación de ADN). Para
aplicaciones prácticas, resulta muy prometedor el llevar a cabo
dicho agrupamiento a través de una unión selectiva en la gran
superficie de trabajo efectiva de una estructura capilar o porosa
formada en un volumen de sonda de modo similar a una columna
cromatográfica o en la superficie de trabajo de pocillos de placas
convencionales de microtitulación (por ejemplo, agrupaciones de
8x12, 16x24, 32x48 pocillos), que se usan en Ensayos
Inmunoabsorbentes Ligados a Enzimas (ELISA) y otros análisis
bioquímicos con
biochips.
biochips.
Al realizar esto, se pueden usar varios
planteamientos para utilizar reacciones de reconocimiento con el fin
de disponer el componente seleccionado espacialmente y obtener
información sobre el analito. Además, pueden existir diferentes
relaciones entre el analito y el componente seleccionado. El
componente seleccionado puede ser o bien el propio analito o bien
otro componente, permitiendo su contenido en el volumen de sonda que
se evalúe de forma directa o indirecta el contenido del analito en
la mezcla que se está analizando.
En el caso más sencillo, el propio analito posee
propiedades magnéticas y contiene partículas magnéticas (por
ejemplo, proteína ferritina). El analito, en este caso, actúa
simultáneamente como componente seleccionado, que se está
disponiendo espacialmente a través de una unión selectiva con un
reactivo de reconocimiento (por ejemplo, un anticuerpo específico
para esta proteína). En otros casos, se fijan partículas magnéticas
al componente seleccionado. Se considera que la expresión
partículas magnéticas significa partículas que presentan
magnetización bajo una exposición a un campo magnético externo y,
por lo general, están unidas a un material (conjugado) que
garantiza su compatibilidad biológica.
En otro método ("ensayo sándwich"), el
analito también actúa como componente seleccionado, y se fijan
partículas magnéticas a este componente de una manera selectiva,
por norma general, antes o después de la unión selectiva de este
componente con un reactivo de reconocimiento. La fijación de las
partículas magnéticas se puede realizar, según requiera el caso,
directamente o a través de un material intermedio. En particular, el
material intermedio que es aconsejable usar es el unido previamente
a las partículas magnéticas para garantizar la selectividad de la
fijación de las partículas magnéticas al analito. Por ejemplo, un
epítopo del analito se une selectivamente a un material de
reconocimiento mientras que otro epítopo lo hace a dicho material
intermedio.
En un tercer método se usa un componente
seleccionado tal que, junto con el analito, es capaz de unirse
selectivamente con un reactivo de reconocimiento. En este caso, el
componente seleccionado compite con el analito para unirse al
reactivo de reconocimiento ("ensayo competitivo"). Las
partículas magnéticas se fijan selectivamente al componente
seleccionado, por norma general, antes o después de su unión
selectiva al reactivo de reconocimiento (de una manera similar,
directamente o a través de un material intermedio). Si no, se usa un
componente seleccionado que ya está fijado a partículas magnéticas.
Para evaluar la cantidad del analito en la mezcla que se está
analizando a partir del nivel al que se une el componente
competitivo seleccionado al reactivo reconocimiento, la mezcla debe
contener una cantidad conocida del componente seleccionado antes del
análisis. En la práctica, en la mezcla que se está analizando,
antes del análisis se introduce habitualmente una cantidad conocida
de dicho componente seleccionado.
En todas las modificaciones mencionadas del
método propuesto, existe una relación inequívoca entre la cantidad
de las partículas magnéticas agrupadas en un volumen de sonda
especificado debido a la unión selectiva de un componente
seleccionado, y el contenido buscado del analito en la mezcla que se
está analizando. Se registra una señal relacionada con la inducción
magnética producida por las partículas como consecuencia de su
exposición a un campo magnético, y a continuación se evalúa la
cantidad de las partículas magnéticas agrupadas y el contenido del
analito en la mezcla.
A partir de lo expuesto anteriormente, se
observa que, en el método propuesto, las partículas magnéticas
tienen la función de etiquetas (marcadores) de un componente
seleccionado, de forma similar a cómo se usan las etiquetas
enzimáticas, fluorescentes, radioactivas, y otras en procedimientos
convencionales de análisis bioquímicos.
No obstante, al realizar esto, se usa un campo
magnético alterno y se preconfigura su espectro con componentes
espectrales, por lo menos, en dos frecuencias, y se registra dicha
señal a una frecuencia tal que sea una combinación lineal de las
frecuencias de dichos componentes espectrales, durante la exposición
de dichas partículas magnéticas a dicho campo magnético. El
espectro frecuencial del campo magnético que actúa sobre las
partículas magnéticas se preconfigura con la debida consideración a
las propiedades del medio a analizar o un medio tampón, en
particular, con consideración a las bandas específicas o regiones
espectrales de absorción del campo electromagnético de alta
frecuencia por dicho medio. Por ejemplo, cuando se analizan
soluciones biológicas, es importante tener en cuenta la
conductividad y la absorción del agua en las bandas de los MHz y los
GHz.
La medición de la señal durante la exposición al
campo magnético es otra diferencia importante con respecto al
método equivalente. Posibilita el evitar basarse en una
magnetización residual. Se mide una señal a una frecuencia
combinatoria. Por lo tanto, se registra un parámetro relacionado
exclusivamente con la cantidad de partículas magnéticas que se
están detectando en lugar del campo magnético accionador o la
interferencia de la circuitería inducida por el campo magnético en
la frecuencia del campo o múltiplos de la misma. En general, dicha
frecuencia combinatoria es una combinación lineal de frecuencias
f_{1} y f_{2} en forma de f_{i} = m
f_{1} + n f_{2}, en la que m y n son
enteros positivos o negativos diferentes de cero, y f_{1}
y f_{2} son, respectivamente, la frecuencia mayor y menor
de dichos dos componentes espectrales del campo magnético
accionador. En principio, dicha combinación lineal también puede
incluir un número mayor de frecuencias de componentes espectrales
del campo magnético. Además, los valores de m y n
pueden variar, según requiera la situación. Por ejemplo, dicha
combinación lineal se puede presentar como f_{i} =
f_{1} \pm f_{2} (es decir, puede ser una suma o
una diferencia de las frecuencias de dichos componentes
espectrales), f_{i} = f_{1} \pm 2
f_{2}, y otras.
Debería observarse que, al ser el resto de
condiciones iguales, se puede detectar el componente seleccionado
con partículas magnéticas fijadas al mismo a partir de mediciones no
solamente en una frecuencia combinatoria, sino también en una
frecuencia múltiplo de la frecuencia del campo magnético accionador
(es decir, en m = 0 ó n = 0, o bajo
exposición a un campo magnético de solamente una frecuencia). En
este último caso, la señal de inducción magnética medida en una
frecuencia múltiplo (es decir, el doble) se determina también
mediante la cantidad de las partículas magnéticas que se detecten en
lugar de mediante la amplitud del campo accionador, ya que es el
material de las partículas magnéticas el que introduce una
dependencia no lineal de la inducción magnética que se está
midiendo con respecto a la intensidad del campo magnético
accionador. Es esta dependencia no lineal la que da como resultado
frecuencias combinatorias y múltiplo en el espectro de la señal de
inducción magnética. En el método propuesto, el registro de una
señal a una frecuencia combinatoria se usa como forma preferida de
diferenciar la señal de información con respecto a ruido e
interferencias del circuito.
También se pueden usar varias relaciones entre
las amplitudes de dichos componentes de frecuencia del campo
magnético. La amplitud de, por lo menos, uno de dichos componentes
espectrales se selecciona suficientemente alta como para garantizar
una dependencia no lineal de dicha inducción magnética con respecto
a la intensidad de dicho campo magnético, ya que esto es necesario
para que aparezcan frecuencias combinatorias. La medida
cuantitativa de la no linealidad usada depende de los parámetros del
circuito utilizado, que registra la señal a una frecuencia
combinatoria, y de la capacidad de este circuito de diferenciar esta
señal con respecto al fondo ruidoso. La reducción de la amplitud
del componente de frecuencia mayor del espectro del campo accionador
es aconsejable para la obtención del régimen lineal de mediciones
de la señal formada, para simplificar las formas de realización del
aparato, y para disminuir el consumo de energía. Esta es la razón
por la que las amplitudes A_{h} y A_{l} de dichos componentes
espectrales, que pertenecen, respectivamente, a las frecuencias
superior e inferior, se seleccionan según la relación
A_{l}/A_{h}>2.
De este modo, en la práctica real, es el
componente de frecuencia inferior del campo magnético accionador el
que proporciona habitualmente la dependencia no lineal de la
inducción magnética producida por dichas partículas magnéticas con
respecto a la intensidad del campo. Para potenciar la señal de una
frecuencia combinatoria, la amplitud de dicho componente de
frecuencia inferior se debería corresponder con la saturación de
esta dependencia o, por lo menos, con el régimen cercano a la
saturación. Evidentemente, esto implica una no linealidad esencial.
Por motivos de simplicidad, se puede decir que el componente de
frecuencia inferior del campo "activa" y "desactiva"
periódicamente la no linealidad mencionada. A partir de la
realización experimental del método propuesto, se ha observado que
se puede optimizar la amplitud del componente de frecuencia inferior
usando varios criterios de optimización. Por ejemplo, la señal
máxima a una frecuencia combinatoria se ha obtenido a un valor tal
de la amplitud del componente de frecuencia inferior que el estado
de saturación tiene lugar aproximadamente durante la mitad del
tiempo. Para incrementar la estabilidad contra factores externos
(temperatura, interferencia electromagnética, derivas, etcétera),
es razonable seleccionar esta amplitud algo mayor.
Además, los vectores de intensidad magnética
pertenecientes a, por lo menos, dichos dos componentes espectrales,
en varios casos se orientan de forma no colineal entre sí. Se
considera que esto es útil para elevar la eficacia de la
interacción no lineal entre señales externas y el sistema de
partículas magnéticas, por ejemplo, cuando se registra una señal de
eco de espín.
Las partículas magnéticas se realizan con un
material magnético blando para aumentar la inducción magnética, que
es la respuesta del material magnético de las partículas y de la que
depende directamente la magnitud de la señal medida. Además,
también se pueden usar partículas magnéticas comercialmente
disponibles ("perlas magnéticas"), que se aplican
convencionalmente para la separación biomagnética. Habitualmente,
las mismas se suministran en forma de mezclas coloidales
("ferrofluidos"). Dichas partículas, por norma general, tienen
un tamaño de entre decenas de nanómetros y decenas de micras,
contienen un material magnético (habitualmente
\BoxFe_{2}O_{3}, Fe_{3}O_{4}) en una trampa polimérica, y
son superparamagnéticas. Este último término significa que las
partículas presentan propiedades magnéticas únicamente cuando se
sitúan en un campo magnético externo aunque presentan magnetización
residual después de haber sido retiradas de este campo.
Para desarrollar las condiciones más favorables
para agrupar el componente seleccionado en un volumen de sonda y
para ubicar este componente con gran proximidad al medidor de
inducción magnética, en dicho volumen de sonda se forma ex profeso
una superficie de trabajo, y dicho componente seleccionado se
dispone espacialmente a través de la unión de este componente a la
superficie de trabajo. Es preferible la formación de una superficie
de trabajo bien desarrollada con un valor alto de superficie
efectiva en una zona tridimensional del volumen de sonda o la
síntesis de una matriz biomolecular de unión, tridimensional (es
decir, dextrano, espaciadores peptídicos, etcétera), en una de las
superficies dentro del volumen de sonda. Esto proporciona un gran
número de acontecimientos elementales de unión selectiva
(reconocimiento) de un analito o un componente seleccionado por
unidad de volumen cerca del medidor de inducción magnética. Como
consecuencia, se garantizan un número elevado de partículas
magnéticas ubicadas cerca del medidor de inducción magnética y un
alto nivel de señal de información con respecto a ruidos. La
formación de la superficie de trabajo también puede incluir un
tratamiento o modificación física o química de una superficie (por
ejemplo, ataque químico para proporcionar la unión de uno u otro
reactivo o para crear una estructura porosa), inmovilización de
biorreactivos, etcétera, tal como ya se ha mencionado
anteriormente.
Una de las variantes de la formación de la
superficie de trabajo en un volumen de sonda consiste en que el
volumen de sonda se llena con microgránulos total o parcialmente.
Esto permite incrementar la superficie, en la que se producen las
reacciones bioquímicas que nos interesan. A su vez, esto conduce al
incremento de la concentración y el número total de las partículas
magnéticas que se están agrupando y, consecuentemente, de la señal
que se está midiendo.
Además, dichos microgránulos se producen bajo
una presión reducida a partir de polietileno estabilizado con
radiación gamma. Esto proporciona una elevada inmunidad de la
superficie de trabajo a factores de destrucción químicos y
mecánicos.
Otra variante de la formación de la superficie
de trabajo consiste en llenar el volumen de sonda total o
parcialmente con una estructura capilar-porosa. La
estructura capilar o porosa se puede crear en el volumen de sonda a
través de la colocación de materiales capilares o porosos en el
mismo, o por otros métodos físicos o químicos (por ejemplo, ataque
químico, recocido, etcétera). Una de las variantes preferidas del
método propuesto consiste en hacer pasar la mezcla que se está
analizando a través de una microcolumna llenada con un cuerpo
filtrante, poroso, que presenta un valor muy elevado de superficie
interna efectiva. Esta superficie actúa como superficie de trabajo,
en la que se agrupa un componente seleccionado, por norma general, a
través de unión a un reactivo de reconocimiento inmovilizado en
esta superficie. La creación de una estructura capilar o porosa en
un volumen de sonda proporciona el incremento de la superficie, en
la que se producen reacciones bioquímicas, la cantidad de
partículas magnéticas que se registra y, consecuentemente, la señal
que se está midiendo.
Para garantizar una selectividad del análisis
para el contenido de uno u otro analito, la superficie de trabajo
se forma con la inmovilización de un reactivo en la misma, el cual
es capaz de unir (reconocer) el analito de una manera selectiva, y,
a través de este reactivo, dicho componente seleccionado se une a la
superficie de trabajo.
Para resolver varios problemas prácticos, dicho
volumen de sonda se forma a partir de varias zonas separadas
espacialmente, y se garantiza la posibilidad de registrar dicha
señal para cada una de dichas zonas. En primer lugar, dicho
registro de la señal de información para cada uno de entre varios
canales de forma independiente permite el uso de los canales para
la generación de señales de referencia (es decir, canales de
referencia) de varias funciones. Por ejemplo, es razonable
aprovechar canales de referencia para compensar probables errores
ocasionales, dispersión de parámetros, falta de homogeneidades de
muestras de la mezcla, así como un agrupamiento no específico (no
selectivo) de componentes de la mezcla que se está analizando en el
volumen de sonda, y una unión no específica de los componentes a la
superficie de trabajo o a las partículas magnéticas. Además, para
análisis repetitivos o una monitorización continua, los canales de
referencia pueden servir para tener en cuenta derivas de
temperatura y otras inestabilidades físicas o químicas (por ejemplo,
presión, densidad, pH de una solución o concentración de impurezas
no deseadas en la misma, etcétera). En dichas aplicaciones, por
norma general, un canal de referencia se encuentra bajo las mismas
condiciones que otro informativo, excepto por el agrupamiento
selectivo de un componente seleccionado (su unión a un reactivo de
reconocimiento).
Otro grupo de tareas, en las que se requiere un
registro de múltiples canales, hace referencia a la provisión de un
alto rendimiento de análisis. Esto resulta particularmente
importante, por ejemplo, para someter a pruebas preparaciones
nuevas en la industria farmacéutica. Para resolver dichos problemas,
es razonable, en particular, realizar el método propuesto sobre la
base de las normas ELISA actuales que usan conjuntos de un número
elevado de pocillos de reacción y, evidentemente, con el uso de
etiquetas magnéticas en lugar de enzimáticas.
Un tercer grupo de tareas es el reconocimiento
de mezclas multi-componente complejas y su análisis
para varios componentes simultáneamente. Para realizar esto, en
dichas zonas separadas espacialmente, se forma una superficie de
trabajo y en esta superficie de trabajo se inmovilizan varios
reactivos, que son capaces de unir varios analitos selectivamente
y, a través de los cuales, componentes seleccionados se unen a la
superficie de trabajo, y, a partir del registro de dicha señal para
cada una de dichas varias zonas, se obtiene la información sobre el
contenido de varios analitos en la mezcla que se está analizando. En
el caso más sencillo, cuando el grado de selectividad de la unión
de cada componente seleccionado con un reactivo de reconocimiento
respectivo es suficientemente alto, cada una de dichas zonas se
asocia a una cantidad no mayor que uno de dichos reactivos y una
cantidad no mayor que un analito; es decir, una zona es
"responsable" del reconocimiento de un componente, y algunas
zonas se usan como canales de referencia. En otros casos, a partir
de dichas zonas se obtiene un patrón de señal complejo, cada señal
presenta una baja especificidad hacia uno u otro componente, aunque
el patrón completo se presenta como específico (como una huella
dactilar) para la mezcla que se está analizando en su conjunto. En
este caso, la mezcla se puede identificar, por ejemplo, con métodos
informáticos de reconocimiento de patrones. Se sabe que dichos
planteamientos no tienen relación alguna con el método propuesto y a
los mismos se les hace referencia como "biochips", "chips
genéticos", "nariz" y "lengua" electrónicas,
etcétera.
Las variantes mencionadas del método, con la
formación del volumen de sonda y, respectivamente, la superficie de
trabajo que consta de varias zonas separadas espacialmente y
proporciona el registro de dicha señal para cada una de dichas
zonas independientemente, se realizan, por ejemplo, mediante la
interacción del medio que se está analizando, o sus partes, de
forma independiente (en paralelo) o sucesiva con cada una de dichas
zonas. La variante de la interacción en paralelo (no
obligatoriamente simultánea) se realiza, por ejemplo, mediante la
interacción de la mezcla en conjunto con un biochip, un chip
genético, un chip para un análisis químico combinatorio, etcétera,
o dosificando las partes de la mezcla que se está analizando en
placas de titulación que contienen agrupaciones de celdas de
reacción (de tipo ELISA, etcétera). La variante de la interacción
sucesiva se realiza, por ejemplo, haciendo pasar la mezcla que se
está analizando a través de un tubo o una columna de manera que la
mezcla pase por las zonas con diferentes reactivos de reconocimiento
sucesivamente, y en cada una de estas zonas se agrupa un componente
seleccionado correspondiente.
Una de las variantes preferidas de dicha
formación del volumen de sonda y, respectivamente, la superficie de
trabajo a partir de varias zonas separadas espacialmente,
proporcionando el registro de dicha señal para cada una de dichas
zonas, consiste en que cada una de estas zonas está provista de un
medidor independiente de inducción magnética, que se usa para
registrar dicha señal a una frecuencia combinatoria tal como se ha
descrito anteriormente. Para realizar esto, la salida de cada
medidor de inducción se conecta con un filtro de radiofrecuencia,
que se sintoniza para dejar pasar la señal de frecuencia
combinatoria, y un receptor de la señal de salida. Al realizar
esto, el volumen de sonda se forma, por ejemplo, haciendo uso de
agrupaciones de un número elevado de celdas (pocillos),
garantizándose en cada celda el agrupamiento (unión selectiva) de
un componente seleccionado, y estando equipada cada celda con un
medidor independiente de inducción magnética. Como dichas
agrupaciones, se utilizan preferentemente placas de valoración
estándar, que se usan en procedimientos convencionales de análisis
bioquímicos. La miniaturización de dichas agrupaciones resulta
prometedora. En particular, para el reconocimiento de mezclas
complejas y análisis multicomponente, por ejemplo, que se basen en
métodos de química combinatoria, resulta prometedora la fabricación
de las agrupaciones de dichas zonas en forma de chips
microelectrónicos. Al realizar esto, los medidores de inducción
magnética y los componentes de la circuitería se fabrican
preferentemente basándose en una tecnología de microelectrónica
plana.
En otras variantes del método, en las que el
volumen de sonda y, respectivamente, la superficie de trabajo se
forman a partir de una serie de zonas separadas espacialmente y se
habilita el registro de dicha señal para cada una de dichas zonas,
esta señal se registra sucesivamente para dichas zonas. Al realizar
esto, dicho volumen de sonda consiste en una serie de zonas
separadas espacialmente y se construye para habilitar las pruebas
sucesivas de dichas zonas con un medidor de inducción magnética. Por
ejemplo, el volumen de sonda se construye de manera que dichas
zonas se puedan colocar sucesivamente cerca del medidor de inducción
magnética, o el medidor de inducción magnética cerca de dichas
zonas. Por ejemplo, se usa un tubo (columna), en el que se forma un
volumen de sonda que consta de una serie de zonas, separadas
espacialmente a lo largo de este tubo (columna). Con esto, en estas
zonas se inmovilizan diferentes reactivos de reconocimiento que unen
diferentes componentes seleccionados, selectivamente cuando el
medio que se está analizando se hace pasar a través de esta columna
(tubo). Después de esta unión, se tira del tubo (columna) hacia las
proximidades inmediatas del medidor de inducción magnética (por
ejemplo, tirándolo a través de una bobina de inducción), o el
medidor de inducción magnética se mueve a lo largo del tubo
(columna). Además de un tubo de este tipo, también se pueden usar
otros formatos. Los ejemplos son: una tira suficientemente gruesa de
un material capilar-poroso, estando construida y
funcionando dicha tira de forma similar al tubo, una agrupación
bidimensional de dichas zonas escaneadas con un medidor de
inducción magnética, etcétera.
Para garantizar que el registro de la señal para
cada una de dichas zonas es independiente de otras zonas, resulta
oportuno separar estas zonas con un espacio intermedio
suficientemente amplio. Por ejemplo, en la variante antes descrita
del tubo (columna) insertado en el medidor de inducción magnética
realizado en forma de una bobina de inducción, la distancia entre
dichas zonas a lo largo del tubo debería ser del mismo orden que el
diámetro de la bobina (no menor que la mitad del diámetro, y
preferentemente mayor que dos veces el diámetro).
Además, se mostrará que son las características
distintivas del método propuesto las que proporcionan el resultado
técnico deseado.
El agrupamiento, en un volumen de sonda, de un
componente seleccionado con partículas magnéticas fijadas al mismo
proporciona la potenciación de la sensibilidad del método.
Simultáneamente, esto reduce el coste del método, mejora la
eficacia de las operaciones de medición, simplifica el aparato, y
reduce su peso y dimensiones.
Se garantiza el mismo resultado técnico haciendo
que dicho campo magnético sea alterno, preconfigurando su espectro
con componentes espectrales, por lo menos, en dos frecuencias, y
midiendo dicha señal a una frecuencia que sea una combinación
lineal de frecuencias de dichos componentes espectrales, durante la
exposición de dichas partículas magnéticas a dicho campo magnético.
Todo esto proporciona estabilidad y protección del método contra
interferencias por una serie de razones. Una de las razones es que
se evitan mediciones dc, que están siempre asociadas al problema de
derivas de un nivel cero, lo cual resulta difícil de resolver. Otra
de las razones es la ausencia de componentes espectrales de señales
de accionamiento en el espectro de la señal extraído para las
mediciones, la ortogonalidad de las señales en un sentido amplio,
que es el criterio convencional de alta estabilidad contra
interferencias. La breve duración de las mediciones también favorece
la eficacia del método propuesto. Resulta todavía más importante el
hecho de que registrar la señal durante la exposición de las
partículas magnéticas al campo magnético posibilita evitar el
basarse en la magnetización residual de las partículas, que es muy
baja en la mayoría de los casos importantes en la práctica. Como
consecuencia, se amplía sustancialmente la clase de partículas
magnéticas procesables y se incrementa drásticamente la señal útil.
Cuando tiene lugar esto, se obtiene el resultado técnico que
consiste en la potenciación de la relación señal/ruido resultante
de las mediciones, el incremento de la precisión de las mediciones,
la potenciación de la sensibilidad del método, y más fiabilidad de
los datos obtenidos. Al mismo tiempo, se reducen los costes del
experimento debido a la reducción del número de etapas de
funcionamiento necesarias, tiempo, cantidad y dimensiones de los
equipos necesarios. Esto posibilita el desarrollo de laboratorios de
ensayos masivos, móviles, económicos, altamente eficaces, y mejora
la flexibilidad de funcionamiento del método.
En variantes preferidas del método propuesto,
dicha combinación lineal de las frecuencias de dichos componentes
espectrales es la suma o la diferencia de estas frecuencias. Esto,
en última instancia, restringe el espectro de frecuencias usado, y,
a su vez, simplifica las formas de realización del método, reduce
sus costes, y mejora la fiabilidad.
De este modo, el método propuesto permite lograr
los resultados técnicos deseados de la forma más sencilla y, por lo
tanto, con gastos mínimos.
Es también muy importante que la amplitud de,
por lo menos, uno de dichos componentes espectrales se seleccione
suficientemente alta para garantizar una dependencia no lineal de
dicha inducción magnética con respecto a la intensidad de dicho
campo magnético. La razón es que es la no linealidad de la
transformación de energía de señales de accionamiento en el
material de las partículas magnéticas la que da como resultado la
aparición de una señal a una frecuencia combinatoria. En este caso,
la señal a la frecuencia superior debería tener preferentemente una
amplitud menor, ya que esta señal tiene la función de interferencia
cuando la señal medida se diferencia sobre su fondo (en el sentido
temporal). Esta interferencia podría reducir considerablemente la
sensibilidad del método propuesto. Por esta razón, las amplitudes
A_{h} y A_{l} de dichos componentes espectrales, que pertenecen
respectivamente a las frecuencias superior e inferior, se
seleccionan según la relación A_{l}/A_{h} > 2.
Además, los vectores de intensidad magnética
pertenecientes a, por lo menos, dichos dos componentes espectrales
se orientan, en diversos casos, de forma no colineal entre sí. Se
considera que esto es útil para elevar la eficacia de la acción de
la energía de la señal externa sobre el sistema de etiquetas
magnéticas, por ejemplo, cuando se registran señales de eco de
espín. Esto proporciona el desacoplamiento ac de las bobinas de
inducción y la ausencia de la influencia del campo magnético de una
bobina sobre la otra cuando el eje de una bobina se gira 90º con
respecto al otro. Además, esto posibilita que se optimicen las
condiciones de interacción no lineal de las señales de
accionamiento con el material de partículas magnéticas y, por lo
tanto, que se incremente el nivel de la señal extraída. Esto hace
que aumente la sensibilidad del método, que es la base de la
totalidad del resto de características antes mencionadas del
resultado técnico deseado.
Las partículas magnéticas se realizan con un
material magnético blando para potenciar la respuesta de las
partículas al campo magnético de accionamiento, ya que esta
respuesta determina el valor de la señal medida. Esto proporciona
además la base para la consecución del resultado técnico
deseado.
La condición de que en el volumen de sonda se
forme intencionadamente una superficie de trabajo, y esta superficie
cumpla los requisitos para que aparezca la reacción registrada de
unión selectiva de un componente seleccionado, potencia la señal
utilizable y, además, incrementa la fiabilidad de los resultados del
análisis. Se abren otras posibilidades para la potenciación de la
señal utilizable a través del uso de una superficie de trabajo
altamente desarrollada con un valor alto de superficie efectiva o
una matriz de unión tridimensional, ya que la probabilidad y el
número de acontecimientos elementales de la unión mencionada
aumentan al aumentar la superficie efectiva accesible a la
reacción.
Uno de los métodos de la formación de la
superficie de trabajo consiste en llenar el volumen de sonda con
microgránulos. Esto proporciona el incremento de la superficie
accesible para que aparezca la reacción y, por lo tanto, la señal a
medir. En este caso, es aconsejable que dichos gránulos se
produzcan, por ejemplo, bajo presión reducida a partir de
polietileno estabilizado con radiación gamma. Esto proporciona una
alta estabilidad de la superficie de trabajo con factores
destructivos de naturaleza química y mecánica. Debería observarse
que al hacerse uso de polietileno se reduce el coste del método
también. Además, se incrementan la precisión y la fiabilidad de los
resultados, ya que la estabilidad química del polietileno garantiza
la ausencia de efectos secundarios no deseables del material en el
que se forma la superficie de trabajo. Además, debería tenerse en
cuenta la capacidad, del polietileno producido bajo presión reducida
y estabilizado con radiación gamma, de formar microgránulos de un
tamaño menor que una micra. Esto garantiza la formación de una
superficie efectiva elevada y, además, incrementa la precisión del
método de análisis, su sensibilidad y eficacia. Además, se
garantiza la posibilidad de reducir el tamaño de dichas zonas
separadas espacialmente y, por lo tanto, de su disposición más
densa. De forma similar, el llenado del volumen de sonda con una
estructura capilar-porosa posibilita también que se
incremente la superficie en la que se producen reacciones
bioquímicas y, por lo tanto, la señal que se está midiendo.
Todo esto hace que el método propuesto resulte
estable contra efectos externos, tales como los mecánicos
(agitación, vibración), térmicos y químicos, ya que la presencia de
un portador sólido de los productos de reacción que se están
analizando mejora su aislamiento con respecto al entorno bajo las
condiciones de un laboratorio transportable. El uso combinado de
formatos diferentes de los portadores de los productos de reacción
mejora la fiabilidad de la explotación del método propuesto,
garantiza su flexibilidad de funcionamiento, y amplía su área de
aplicación.
La inmovilización de un reactivo, que sea capaz
de unir selectivamente el analito, en la superficie de trabajo,
posibilita que se diferencie eficazmente la información relevante
exactamente para el analito con respecto a probables señales
parásitas, y que se incremente la precisión y la fiabilidad de los
resultados del análisis.
La formación del volumen de sonda a partir de
una serie de zonas separadas espacialmente con la posibilidad de
registrar dicha señal para cada una de dichas zonas
independientemente posibilita un análisis multiparámetro de las
mezclas bajo examen con un grado elevado de paralelización. Esto
permite reducir costes, cuando se llevan a cabo exámenes
multiparámetro, proporciona universalidad y flexibilidad del
funcionamiento al método propuesto, simplifica la forma de
realización de su aparato, reduce dimensiones y peso, abre
oportunidades para el desarrollo de estaciones móviles y
laboratorios para ensayos masivos de sondas e investigaciones de
población.
Además, la formación del volumen de sonda a
partir de una serie de zonas espacialmente separadas con la
posibilidad de su monitorización independiente y en paralelo hace
que aumente sustancialmente el rendimiento del método propuesto,
reduce el coste por análisis, mejora la fiabilidad de los resultados
obtenidos, teniendo en cuenta el aumento de la cantidad de datos
estadísticos.
La condición de que, en dichas zonas, se forme
una superficie de trabajo con la inmovilización de varios reactivos
en la superficie, que son capaces de unir varios analitos
selectivamente y, a través de los cuales, componentes seleccionados
se unen a la superficie de trabajo, y la obtención de la información
sobre el contenido de varios analitos en la mezcla que se está
analizando a partir del registro de dicha señal para cada una de
dichas varias zonas, proporciona el mismo resultado técnico
aplicándola al análisis de mezclas complejas para el contenido de
una serie de componentes simultáneamente y al reconocimiento de
dichas mezclas.
Como realización del método descrito
anteriormente, se propone un aparato para leer información en el
método de análisis de una mezcla de componentes biológicos y/o
químicos. Este aparato se refiere al campo del desarrollo y la
mejora de aparatos para el registro de los resultados de análisis
bioquímicos. En el aparato propuesto para el análisis de una mezcla
de componentes biológicos y/o químicos, según la reivindicación 21,
se eliminan los inconvenientes del aparato equivalente.
La diferencia con respecto al prototipo consiste
en que:
- el generador de campos magnéticos está
adaptado además para inducir un campo magnético que está
preconfigurado con por lo menos dos componentes espectrales a dos
frecuencias diferentes y para las cuales las partículas magnéticas
poseen una respuesta no lineal al campo magnético,
- y los medios de medición están adaptados
además para medir la inducción magnética producida por dichas
partículas a una frecuencia escogida que es una combinación lineal
de las frecuencias de los componentes espectrales.
Además, dicha combinación lineal de las
frecuencias de dichos componentes espectrales es la suma de la
diferencia de estas frecuencias.
Además, el generador de campos magnéticos
comprende un generador de corriente alterna (ac) realizado para
permitir la preconfiguración del espectro frecuencial de su señal de
salida con componentes espectrales, por lo menos, a dos
frecuencias, y un bloque inductivo conectado a la salida de dicho
generador ac, siendo la salida del bloque inductivo la salida del
generador de campos magnéticos.
Además, dicho bloque inductivo actúa como dicho
medidor de inducción magnética.
Además, dicho bloque inductivo está realizado en
forma de una bobina de inducción sin núcleo, estando conectado el
primer conductor de la bobina a la salida de dicho generador ac y
estando conectado el segundo conductor al chasis.
Además, dicho bloque inductivo comprende dos
bobinas de inducción sin núcleos, estando conectados,
respectivamente, los primeros conductores de dichas bobinas a la
primera y segunda salida de dicho generador ac, estando conectados
los segundos conductores de las bobinas al chasis, y, además,
estando conectado el primer conductor de una de dichas bobinas a la
entrada de dicho filtro de radiofrecuencia.
Además, los ejes de dichas bobinas están
inclinados uno con respecto a otro.
Además, el ángulo entre los ejes de dichas
bobinas es 90º.
Además, un regulador de fase está insertado
entre una de las salidas de dicho generador ac y el primer conductor
asociado de una de dichas bobinas, estando provisto, dicho
regulador de fase, de una entrada de control para introducir los
datos sobre el ángulo que forma el eje de esta bobina con el eje de
la otra bobina.
Además, el medidor de inducción magnética
comprende un elemento inductivo sin núcleo, no siendo, dicho
elemento, parte de dicho generador de campos magnéticos.
Además, el medidor de inducción magnética
comprende un elemento sensible magnetorresistivo
(magnetoimpedancia).
Además, el medidor de inducción magnética
comprende un elemento sensible basado en el efecto Hall.
Además, el medidor de inducción magnética está
realizado en forma de una estructura microelectrónica plana.
Además, el filtro de radiofrecuencia tiene la
propiedad de rechazar la señal de aquella de las frecuencias de
dichos componentes espectrales que es la más próxima a dicha
frecuencia escogida.
Además, el filtro de radiofrecuencia tiene la
propiedad de rechazar la señal de aquella de las frecuencias de
dichos componentes espectrales que es la más próxima a dicha
frecuencia escogida, y, además, el filtro de radiofrecuencia es
controlable, estando conectada la entrada de control del filtro de
radiofrecuencia a la salida de control de dicho generador ac.
Además, un generador de señales de referencia
está insertado, el cual está conectado a través de su entrada a la
salida de dicho generador ac, a través de la segunda entrada, de
control, a la salida del receptor de señales de salida, y, a través
de su salida, a la segunda entrada de dicho filtro de
radiofrecuencia, haciéndose que dicho filtro esté sincronizado.
Además, un bloque de control está insertado,
cuya primera y cuya segunda salidas están conectadas a las entradas
de control de dicho generador ac y dicho filtro de radiofrecuencia,
respectivamente, y la entrada está conectada a la salida de control
del receptor de señales de salida.
Además, el generador de señales de referencia y
el receptor de señales de salida se realizan en forma de un
procesador.
Además, el generador de señales de referencia,
el receptor de señales de salida, y dicho generador ac se realizan
en forma de un procesador.
Además, las partículas magnéticas están
realizadas con un material magnético blando.
Además, en dicho volumen de sonda se forma una
superficie de trabajo, a la que se une el componente seleccionado
de la mezcla que se está analizando, fijándose dichas partículas
magnéticas a este componente.
Además, la superficie de trabajo se forma en el
volumen de sonda llenado con microgránulos.
Además, dichos microgránulos están realizados
con polietileno.
Además, dichos microgránulos están producidos a
presión reducida a partir de polietileno estabilizado con radiación
gamma.
Además, la superficie de trabajo está formada en
el volumen de sonda llenado con una estructura
capilar-porosa.
Además, en la superficie de trabajo está
inmovilizado un reactivo, que es capaz de unir selectivamente el
analito, uniéndose a dicho reactivo el componente seleccionado de la
mezcla que se está analizando, y, a través de este reactivo, a la
superficie de trabajo.
Además, dicho volumen de sonda consta de varias
zonas separadas espacialmente, estando provista cada una de estas
zonas de un medidor de inducción magnética independiente, cuya
salida está conectada a un filtro de radiofrecuencia y un receptor
de señales de salida.
Además, dicho volumen de sonda consta de varias
zonas separadas espacialmente y está realizado para posibilitar
pruebas sucesivas de dichas zonas con un medidor de inducción
magnética.
Además, el generador ac y el receptor de señales
de salida están realizados en forma de un procesador.
Fig. 1. Diagrama de bloques de un aparato según
la invención.
Fig. 2. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 3. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 4. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 5. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 6. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 7. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 8. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 9. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 10. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 11. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 12. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
Fig. 13. Diagrama de bloques de otro aparato
según la invención.
En la Fig. 1 se muestra esquemáticamente la
variante básica de un aparato propuesto según la invención.
En la Fig. 2 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, estando
realizado el generador de campos magnéticos a partir de un
generador ac y un bloque inductivo conectados en serie.
En la Fig. 3 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, funcionando el
bloque inductivo como medidor de inducción magnética.
En la Fig. 4 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, estando
realizado el bloque inductivo en forma de una bobina de
inducción.
En la Fig. 5 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, estando
realizado el bloque inductivo en forma de dos bobinas de
inducción.
En la Fig. 6 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, estando
realizado el bloque inductivo en forma de dos bobinas de inducción
inclinadas con un cierto ángulo una con respecto a otra.
En la Fig. 7 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, estando
realizado el bloque inductivo en forma de dos bobinas de inducción
inclinadas con un cierto ángulo una con respecto a otra, y con un
regulador de fase en el circuito de una de las bobinas.
En la Fig. 8 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, con el bloque
inductivo realizado en forma de una bobina de inducción y con un
filtro de rechazo en el circuito de recepción de señales.
En la Fig. 9 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, en el que el
filtro está sincronizado.
En la Fig. 10 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, en el que se
representan gráficamente conexiones de un bloque de control siempre
que este bloque esté incluido en el aparato.
En la Fig. 11 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, con un
procesador que combina las funciones de un generador de señales de
referencia y el receptor de señales de salida.
En la Fig. 12 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, con un
procesador que combina las funciones del generador ac, el receptor
de señales de salida, y el generador de señales de referencia.
En la Fig. 13 se muestra esquemáticamente la
variante de un aparato propuesto según la invención, con un
procesador que combina las funciones del generador ac y el receptor
de señales de salida.
En las Figs. 1 a 13 se usan las siguientes
notaciones:
1, generador de campos magnéticos; 2, el total
de partículas magnéticas fijadas a un componente seleccionado de la
mezcla que se está analizando y agrupadas en un volumen de sonda; 3,
medidor de inducción magnética; 4, filtro de radiofrecuencia; 5,
receptor de señales de salida; 6, bloque que genera el resultado; 7,
generador ac; 8, bloque inductivo; 9, primera bobina de inducción;
10, segunda bobina de inducción; 11, regulador de fase; 12,
generador de señales de referencia, 13, bloque de control; 14,
procesador.
El método propuesto se puede realizar mediante
un aparato para el análisis de una mezcla de componentes biológicos
y/o químicos.
El aparato propuesto funciona de la manera
siguiente. El generador 1 actúa con un campo magnético alterno
sobre las partículas magnéticas 2 (Fig. 1). Por ejemplo (Fig. 4) el
generador 1 produce el campo magnético alterno dentro de la bobina
9. El campo magnético tiene, por lo menos, dos componentes
(frecuencia) espectrales, por ejemplo, con las frecuencias
f_{1} = 100 kHz y f_{2} = 100 Hz. La respuesta de
las partículas magnéticas a su exposición a campo magnético es su
magnetización o inducción magnética. Se saca provecho de las
partículas, que poseen propiedades magnéticas en un nivel mayor o
menor, en particular, dependencias no lineales de la magnetización
y la inducción magnética con respecto a la intensidad de un campo
magnético externo. Gracias a esto, se produce una redistribución
espectral de la energía de excitación, y surgen componentes
espectrales combinatorios en el espectro de las partículas
magnéticas en respuesta a la acción del campo. En general, estos
componentes son combinaciones lineales de frecuencias f_{1}
y f_{2} de la forma f_{i} = mf_{1} +
nf_{2}, en las que m, n, son enteros positivos o
negativos diferentes de cero. En principio, una combinación lineal
de este tipo también puede recibir la contribución de más
componentes espectrales. Los valores de m y n pueden
variar, según requiera el caso. Por ejemplo, dicha combinación
lineal puede tener la forma f_{i} = f_{1} \pm
f_{2} (las frecuencias suma y diferencia), f_{i}
= f_{1} \pm 2 f_{2}, y así sucesivamente. Se
sabe que la intensidad de los componentes espectrales disminuye con
el número de armónico. Por lo tanto, para obtener la amplitud máxima
de la señal, es preferible usar los valores m = 1 y
n = \pm 1. Esto se corresponde con la suma o la
diferencia de las frecuencias de componentes espectrales del campo
magnético accionador.
Recuérdese que, antes de las mediciones, el
componente seleccionado y las partículas magnéticas fijadas al
mismo se disponen espacialmente según una manera preestablecida y se
agrupan en el volumen de sonda, por ejemplo, a través de la
reacción de unión selectiva del componente seleccionado mediante un
reactivo de reconocimiento complementario. Se considera que el
componente seleccionado es o bien el propio analito o bien otro
componente (por ejemplo, que compite con el analito para unirse al
reactivo de reconocimiento), intrínseco de la mezcla que se está
analizando o introducido intencionadamente en esta mezcla, indicando
la medida cuantitativa del agrupamiento de dicho componente
seleccionado en el volumen de sonda el contenido del analito en la
mezcla que se está
analizando.
analizando.
La magnitud de la señal de inducción magnética
registrada a una frecuencia combinatoria se determina
inequívocamente por la cantidad de las partículas magnéticas 2
agrupadas en el volumen de sonda. Consecuentemente, al extraer la
señal a una frecuencia combinatoria con el filtro 4, se obtiene la
información sobre la cantidad de las etiquetas magnéticas 2 en el
volumen de sonda a partir de la salida del receptor 5. Para realizar
esto, el receptor 5 se realiza según cualquier esquema conocido,
que se use en los métodos de recepción, inmune al ruido, de señales
de baja intensidad contra un fondo de ruido e interferencias. El
receptor 5 cumple también las funciones de amplificación, detección
y acumulación.
El resultado final, es decir, datos
cuantitativos sobre el contenido del analito, lo forma el bloque 6
para generar el resultado. Los parámetros del bloque 6 tienen en
cuenta características específicas de la muestra de la mezcla que
se está analizando y las operaciones realizadas con ella.
En una variante preferida del aparato, el
generador 1 de campos magnéticos consta de un generador ac 7, que
se realiza para permitir la preconfiguración del espectro
frecuencial de su señal de salida con componentes espectrales, por
lo menos, en dos frecuencias, y un bloque inductivo 8 conectado a la
salida de dicho generador ac 7 (Fig. 2). Esto posibilita someter a
prueba la acción requerida sobre la muestra. Tal como se ha descrito
previamente para el método propuesto, es aconsejable que la
preconfiguración del espectro frecuencial tenga en cuenta
características espectrales de la interacción del campo magnético de
alta frecuencia generado con la muestra que se está midiendo.
Cuando esto se produce así, se puede simplificar
significativamente el aparato, si dicho bloque inductivo 8 del
generador de campos magnéticos actúa simultáneamente como medidor 3
de inducción magnética (Fig. 3). Esto es razonable en mediciones
magnéticas, en las que una bobina común funciona con frecuencia
simultáneamente como bobina excitadora y como receptora. Esta
variante es preferible para aparatos de un canal. No obstante, es
aconsejable separar estas funciones para aparatos multicanal, en los
que el volumen de sonda consta de una serie de zonas separadas
espacialmente. Por ejemplo, el bloque 8 genera un campo magnético
común para la totalidad de dichas zonas, y cada zona está provista
de un medidor individual de inducción magnética. Otro caso de
separación de estas funciones es realizar el medidor 3 basándose en
un elemento magnetosensible que no sea inductivo (ver más
abajo).
\newpage
En la variante más sencilla, dicho bloque
inductivo 8, que actúa también como medidor de inducción magnética,
se realiza en forma de una bobina 9 de inducción sin núcleo, estando
conectado el primer conductor de esta bobina a la salida de dicho
generador ac 7, y estando conectado el segundo conductor al chasis
(Fig. 4).
En otra variante del aparato propuesto (Fig. 5),
en el bloque inductivo, se incluye una segunda bobina 10 de
inducción que está conectada, a través de su primer conductor, a la
segunda salida del generador 1, y, a través del segundo conductor,
al chasis. En este caso, uno de los componentes espectrales de la
señal de salida proviene de la primera salida del generador 1 hacia
la bobina 9, y el otro componente espectral lo hace desde la
segunda salida del generador 1 hacia la bobina 10.
En otra variante del aparato propuesto según la
Fig. 6, los ejes de dichas bobinas 9 y 10 están inclinados uno con
respecto a otro. Como consecuencia, los vectores de intensidad del
campo magnético de dos de dichos componentes espectrales forman
cierto ángulo en la muestra 2. Debido a la variación de este ángulo
en la muestra sometida a prueba, es posible aumentar la eficacia de
la transformación no lineal de componentes parciales del campo
magnético en la señal de inducción magnética a registrar, y, por lo
tanto, incrementar la relación señal/ruido.
Cuando esto se produce así, el ángulo entre los
ejes de dichas bobinas es 90º en una de las variantes realizadas
del aparato.
En otra variante de la Fig. 7 del aparato
propuesto se incluye un regulador 11 de fase, que se inserta entre
una de las salidas de dicho generador 1 y la bobina 9 ó 10 de
inducción asociada, estando equipado dicho regulador de fase de una
salida de control para introducir los datos \varphi_{0}
sobre el ángulo que forma el eje de esta bobina con el eje de la
otra bobina. Esto abre oportunidades adicionales para controlar la
fase de uno de los componentes espectrales de la señal
excitadora.
Si, por alguna razón, resulta aconsejable
separar el medidor 3 de inducción magnética y el generador 1 de
campos magnéticos, el medidor 3 se puede realizar usando una serie
de métodos alternativos de mediciones de inducción magnética. Por
ejemplo, en el esquema de la Fig. 1, el medidor de inducción
magnética comprende un elemento inductivo sin núcleo, o un elemento
sensible magnetorresistivo (magnetoimpedancia), o un elemento
sensible basado en el efecto Hall. Cuando esto tiene lugar así, en
una variante preferible del aparato, el medidor de inducción
magnética se realiza en forma de una estructura microelectrónica
plana.
En otra variante del aparato propuesto, que se
puede ilustrar mediante cualquiera de los esquemas de la Fig. 1 a 7
y otros, excepto por las variantes en las que el filtro 4 está
sincronizado, el filtro 4 es un filtro de rechazo, que tiene la
propiedad de suprimir aquel componente espectral de la señal de
accionamiento que es el más próximo a dicha frecuencia escogida.
Entonces, si el factor Q de dicho filtro 4 es suficientemente alto,
se puede suprimir incluso una interferencia potente en la frecuencia
vecina a la escogida reduciéndola hasta un nivel suficientemente
bajo sin ninguna atenuación perceptible de la señal utilizable.
Debería observarse que normalmente se rechaza la
más alta de las dos frecuencias del espectro de la señal de
accionamiento. La frecuencia combinatoria reside, evidentemente,
cerca de la frecuencia más alta, cuya señal, si no es produce
rechazo, podría llegar al receptor 5 y deteriorar sustancialmente la
relación señal/ruido.
En otra variante del aparato propuesto (esquema
de la Fig. 8), el filtro 4 se realiza de manera que sea controlable,
y su entrada de control se conecta a la salida de control del
generador 7, siendo la frecuencia de su señal la más próxima a
dicha frecuencia escogida. La conexión introducida de la salida
mencionada del generador 7 a la entrada de control del filtro 4
posibilita que se sintonice la frecuencia rechazada por el filtro 4,
compensando de este modo inestabilidades de dicho generador 7.
En este caso, debería observarse que las
características de su presión de interferencia por los filtros están
en correlación habitualmente con el valor absoluto del
desplazamiento de frecuencia de una frecuencia de una frecuencia
escogida con respecto a la banda de transmisión del filtro 4. Se
sabe que la deriva de frecuencia de una señal de un generador es
habitualmente proporcional a su frecuencia nominal. Por lo tanto, en
el aparato propuesto, se espera que la deriva del componente
espectral de alta frecuencia del generador 7 sea 3 órdenes mayor
que la del componente de baja frecuencia. Esta es la razón por la
que el filtro 4 se sintoniza mediante la señal de la frecuencia más
alta del espectro de la señal de accionamiento. Es esta frecuencia
la que es más cercana a la frecuencia combinatoria
escogida.
escogida.
En el aparato propuesto según el esquema de la
Fig. 9, el generador 12 de señales de referencia recibe en su
entrada la señal excitadora de la salida del generador 1, que tiene,
por ejemplo, dos componentes espectrales. A continuación, el
generador 12 de señales de referencia produce, en su salida, una
señal armónica a una frecuencia combinatoria, usándose esta señal
como señal de referencia (sincronización) para el filtro
sincronizado 4. Este último es un multiplicador. Escoge el
componente combinatorio correspondiente a partir de la señal y el
ruido mezclados según la manera óptima, de acuerdo con la teoría de
Kotel'nikov. Se tiene en cuenta la acumulación adicional del
resultado de la multiplicación en el receptor 5 de señales de
salida, y la puesta en fase de los componentes multiplicados a
través de la sintonización del generador 12 de señales de
referencia, cuya entrada de control recibe la señal de
realimentación de la salida del receptor 5 de señales de salida.
En otra variante del aparato propuesto (Fig.
10), se inserta un bloque 13 de control cuya primera y cuya segunda
salidas están conectadas a las entradas de control de dicho
generador 7 y dicho filtro 4 de radiofrecuencia, respectivamente, y
la entrada está conectada a la salida de control del receptor 5 de
señales de salida. Analizando un cambio en la señal de salida
debido a cambios en los parámetros del generador 7 y el filtro 4, el
bloque 13 de control genera la acción de control óptima sobre
dichos bloques 7 y 4 a través de bucles de realimentación.
En otra variante del aparato propuesto (Fig.
11), un procesador 14 combina las funciones de dicho generador 12
de señales de referencia y dicho receptor 5. Esto es aconsejable
desde el punto de vista del uso de capacidades de la tecnología
actual, y para la compatibilidad del aparato propuesto con tipos de
componentes actuales.
En otra variante del aparato propuesto (Fig.
12), un procesador 14 combina las funciones de dichos generador 12
de señales de referencia, receptor 5, y generador ac 7. Esto es
aconsejable por las mismas razones.
En otra variante del aparato propuesto (Fig.
13), un procesador 14 combina las funciones de dicho generador ac 7
y el receptor 5 de señales de salida. Esto es aconsejable por las
mismas razones.
Debería indicarse que, además de las variantes
antes mencionadas de combinaciones de funciones de bloques, también
son posibles varias combinaciones de estas variantes en un
procesador, incluyendo aquellas en las que el procesador cumple
simultáneamente las funciones del bloque 13 de control.
Ya se ha clarificado anteriormente la esencia de
otras características distintivas del aparato propuesto, en la
descripción sobre las reivindicaciones 6 a 14 referente a método del
análisis. Por lo tanto, esta materia no se describe en este
momento.
Además, se muestra que son las características
distintivas del aparato propuesto las que garantizan el resultado
técnico deseado.
El agrupamiento de un componente seleccionado de
la mezcla que se está analizando, con partículas magnéticas fijadas
al mismo, en un volumen de sonda proporciona el aumento de la
sensibilidad del aparato y la mejora de parámetros de su señal de
salida. Esto es debido al aumento del número de partículas,
portadoras de inducción magnética, en el volumen de sonda
delimitado, en el que se llevan a cabo las mediciones, con gran
proximidad al medidor de inducción magnética. Este último puede ser
en miniatura y, en una serie de casos, se puede realizar basándose
en la tecnología de microelectrónica plana. Todas estas
características permiten reducir el coste del aparato, simplificar
su forma de realización, y reducir también peso y dimensiones.
Además, se mejora la eficacia de las mediciones, ya que la
consecución de las características necesarias sin concentrar
previamente partículas magnéticas requeriría el uso de métodos de
acumulación de datos asociados a necesidades adicionales de tiempo
y dispositivos.
La realización del generador de campos
magnéticos con la capacidad de preconfigurar el espectro frecuencial
del campo magnético con componentes espectrales, por lo menos, a
dos frecuencias, y la inserción de un filtro de radiofrecuencia
entre la salida del medidor de inducción magnética y la entrada del
receptor de señales de salida, estando sintonizado dicho filtro
para dejar pasar la señal de la frecuencia escogida, que es una
combinación lineal de las frecuencias de dichos componentes
espectrales, posibilita que se potencie drásticamente la señal
utilizable con respecto al ruido y que se mejore la estabilidad y la
inmunidad a interferencias por una serie de razones. Entre estas
razones, en primer lugar, se encuentra el alejamiento de un
planteamiento basado en la magnetización residual de partículas,
que es muy baja para partículas pequeñas. En segundo lugar, se
evitan mediciones dc, que están siempre asociadas al problema de
derivas cero, lo cual resulta difícil de resolver. En tercer lugar,
se tiene la ausencia de componentes espectrales de señales de
accionamiento en el espectro de la señal escogida para mediciones y
la ortogonalidad de estas señales en sentido amplio. Esta última
condición es el criterio convencional de una inmunidad elevada a las
interferencias y posibilita que se diferencie eficazmente la señal
de información con respecto al campo magnético externo, el ruido de
fluctuación, y la interferencia de aparatos.
Al realizar esto, se logra el resultado técnico
que consiste en el incremento de la relación señal/ruido resultante
de las mediciones, el incremento en la precisión de las mediciones,
la potenciación de la sensibilidad del aparato, la mejora de la
fiabilidad de los datos obtenidos, con una reducción simultánea de
costes de experimentación debido a la disminución del número de
operaciones necesarias, el tiempo, la cantidad y las dimensiones de
los aparatos necesarios, en las oportunidades para el desarrollo de
laboratorios móviles, económicos, para ensayos masivos de alto
rendimiento, y, por lo tanto, en la flexibilidad de funcionamiento
del aparato propuesto.
En última instancia, la característica de que la
frecuencia escogida sea la suma o la diferencia de las frecuencias
de dichos componentes espectrales del campo magnético accionador
restringe la banda de frecuencias usada, proporciona un aumento al
máximo de la amplitud de la señal utilizable generada debido a la
minimización del número de armónicos escogidos. Esto además mejora
la estabilidad y la inmunidad a interferencias, simplifica la forma
de realización del dispositivo, reduce costes, y mejora la
fiabilidad. De este modo, el aparato propuesto proporciona la
consecución de los resultados técnicos deseados antes mencionados de
la forma más sencilla y con gastos mínimos.
En general, debería observarse que un generador
de campos magnéticos alternos se podría realizar de diferentes
maneras, por ejemplo, con un imán rotatorio o con un generador ac.
En este último caso, tal como se muestra en la Fig. 2, el generador
de campos magnéticos comprende un generador ac realizado para
permitir la preconfiguración del espectro frecuencial de la señal
de salida con componentes espectrales, por lo menos, a dos
frecuencias, y un bloque inductivo conectado a la salida de dicho
generador ac. Esta solución técnica proporciona la reducción de las
dimensiones del aparato debido al uso de tecnologías
microelectrónicas actuales. Al realizar esto, las funciones de una
serie de bloques electrónicos se combinan finalmente en un
procesador (bloque 14 de las Figs. 11 a 13), garantizando el
resultado técnico deseado antes mencionado.
Además, la característica de que dicho bloque
inductivo del generador de campos magnéticos cumpla las funciones
del medidor de inducción magnética, garantiza la compacidad de la
solución técnica conseguida, mejora la fiabilidad del aparato,
reduce su coste, proporcionando de este modo la base para la
consecución del resultado técnico antes mencionado.
Esto se ve además favorecido al realizar dicho
bloque inductivo en forma de una bobina de inducción sin núcleo,
estando conectado el primer conductor de la bobina con la salida de
dicho generador ac, y estando conectado el segundo conductor al
chasis. De hecho, la ausencia del núcleo reduce el ruido interno del
aparato, elimina el ruido intrínseco de un núcleo, que es debido a
la falta de homogeneidad de procesos de magnetización en materiales
magnéticos, y reduce el peso y las dimensiones del aparato. Esto
además abre las posibilidades para la miniaturización del aparato y
la utilización de tecnologías microelectrónicas actuales. Los
factores mencionados proporcionan una disminución adicional del
umbral de medición, una potenciación de la sensibilidad, y una
mejora de la estabilidad y la inmunidad a interferencias del
aparato.
La característica de que dicho bloque inductivo
comprenda dos bobinas de inducción sin núcleos, estando conectados
primeros conductores de dichas bobinas, respectivamente, a la
primera y la segunda salidas de dicho generador ac, estando
conectados segundos conductores al chasis, y, además, estando
conectado el primer conductor de una de las bobinas a la entrada de
dicho filtro, posibilita que el filtro 4 se realice con órdenes
superiores y factores Q superiores, teniendo en cuenta capacidades
e inductancias parásitas existentes habitualmente en los esquemas.
Consecuentemente, el aparato posee una mayor estabilidad contra
interferencias y, por lo tanto, se garantiza el resultado técnico
deseado antes mencionado.
La característica de que los ejes de dichas
bobinas estén inclinados uno con respecto a otro da como resultado
que los campos magnéticos de los dos componentes espectrales se
crucen con cierto ángulo en la muestra. En este caso, la variación
del ángulo de cruce en la muestra sometida a prueba proporciona
posibilidades adicionales de obtener la eficacia de la interacción
no lineal de los componentes espectrales de la señal excitadora con
partículas magnéticas 2 de la muestra bajo prueba. Esto favorece una
reducción adicional del umbral de medición, un incremento de la
sensibilidad, inmunidad y estabilidad a las interferencias del
aparato.
La característica de que el ángulo de rotación
del eje de la segunda bobina con respecto a la primera sea 90º
garantiza las condiciones necesarias para el uso de métodos
alternativos para la formación de señales de información, por
ejemplo, usando la precesión del espín.
Esto se ve favorecido también porque el
regulador 11 de fase se inserta entre la segunda salida del
generador 7 de corriente alterna y el primer conductor de la
segunda bobina de inducción, introduciéndose en la entrada de
control del regulador de fase los datos \varphi_{0} sobre la
rotación del eje de la segunda bobina con respecto a la primera.
Las características mencionadas conducen también al resultado
técnico deseado.
La presencia de la bobina de inducción sin
núcleo en el medidor 3 de inducción magnética tiene las mismas
ventajas que la presencia de una bobina similar en el bloque
inductivo 8. Esta solución es preferible para el aparato descrito,
que mide cantidades muy pequeñas, debido tanto a la elevada
sensibilidad del aparato necesaria como a una baja amplitud de la
señal a la frecuencia escogida, lo cual es el resultado de una
interacción combinatoria bajo la condición de no linealidad
magnética del material de partículas magnéticas.
Además, para afrontar los problemas en
intervalos amplios de parámetros externos y para garantizar la
flexibilidad funcional del aparato, el medidor de inducción
magnética contiene o bien un elemento sensible magnetorresistivo
(magnetoimpedancia) o bien un elemento sensible basado en el efecto
Hall. Adicionalmente, es aconsejable realizar dicho medidor de
inducción magnética en forma de una estructura microelectrónica
plana. Así, se podría realizar basándose en tecnologías
microelectrónicas industriales y en producciones en serie,
proporcionando de este modo una reducción de los costes, el peso, y
las dimensiones del aparato, y una mejora de su fiabilidad.
El resultado técnico deseado se ve favorecido
además por el hecho de que el filtro de radiofrecuencia tiene la
propiedad de rechazar aquel componente armónico de la señal
excitadora que tiene la frecuencia más próxima a la frecuencia
combinatoria escogida. La razón es que se elimina la interferencia
más peligrosa, que, de otro modo, podría influir en las cascadas
sensibles del receptor llevando componentes no lineales hacia el
espectro de la señal recibida, y reducir la relación señal/ruido y
la fiabilidad de los resultados obtenidos.
Se garantiza una mejora adicional de la calidad
de la recepción de información con una reducción simultánea de los
requisitos para la calidad del dispositivo por el hecho de que el
filtro 4 de radiofrecuencia se hace que sea controlable, estando
conectada su entrada de control a la salida del control del
generador 7. En este caso, los requisitos para la estabilidad del
generador 1 se pueden reducir sustancialmente, ya que la deriva de
la frecuencia de la señal excitadora se compensa mediante una
sintonización correcta de las características del filtro 4.
La característica de introducir el generador 12
de señales de referencia que tiene la entrada conectada a la salida
de dicho generador ac 7, la segunda entrada, de control, conectada a
la salida del receptor 5 de señales de salida, y la salida
conectada a la segunda entrada de dicho filtro 4 de radiofrecuencia,
que se hace que esté sincronizado, garantiza un aumento adicional
de la eficacia a la hora de diferenciar señales de información
débiles con respecto a ruidos. Esto posibilita que se obtengan
condiciones óptimas para la recepción de las señales y que se logre
el resultado técnico deseado.
Surgen otras oportunidades de mejorar el aparato
a partir de la introducción del bloque 13 de control, cuya primera
y cuya segunda salidas están conectadas con entradas de control de
dicho generador ac 7 y el filtro 4 de radiofrecuencia,
respectivamente, y la entrada del bloque 13 está conectada a la
salida de control del receptor 5 de señales de salida. En este
caso, el bloque 13 de control, cuyas funciones se pueden cumplir
mediante un microprocesador o un ordenador, analiza el cambio de la
señal de salida con cambios de parámetros del generador 7 y el
filtro 4, y, como consecuencia, genera la acción de control óptima
sobre dichos bloques 7 y 4 a través de bucles de realimentación. Al
realizar esto, se logran características fundamentales del aparato,
se mejora la flexibilidad de funcionamiento y se amplía el área de
aplicación.
Surgen otras oportunidades de mejorar el aparato
a partir del hecho de que se garantiza la consecución de las
funciones de varias combinaciones de bloques en el aparato
propuesto, excepto por el bloque inductivo 8, el bloque 6 que forma
el resultado, y el filtro 4, a través de la introducción del
procesador 14, por ejemplo, realizado en forma de un
microprocesador o un ordenador. Al realizar esto, se logran
características fundamentales del aparato, se mejora la
flexibilidad de funcionamiento, y se amplía el área de aplicación.
Además, esto abre la posibilidad de desarrollar laboratorios de
alto rendimiento, económicos, móviles, para ensayos masivos.
La influencia de otras características
distintivas del aparato propuesto según la invención sobre la
consecución del resultado técnico deseado ya se ha clarificado
anteriormente en la descripción referente al método del análisis.
Por lo tanto, esta materia no se describe aquí.
De este modo, se muestra que el resultado
técnico deseado se logra de hecho debido a las características
distintivas del aparato propuesto. Los experimentos realizados han
demostrado la viabilidad del método y el aparato propuestos.
El método y el aparato propuestos se pueden usar
para análisis biológicos y químicos, y también para el desarrollo
de sensores químicos y biológicos.
Claims (46)
1. Método de análisis de una mezcla de
componentes biológicos y/o químicos, que comprende:
- seleccionar un componente para fijar
partículas magnéticas al mismo o un componente que ya está fijado a
partículas magnéticas, siendo este componente seleccionado o bien el
analito o bien otro componente que permite generar datos
cuantitativos sobre la evaluación del contenido del analito en la
mezcla que se está analizando,
- disponer espacialmente dicho componente
seleccionado, y agrupar este componente en un volumen de sonda,
- fijar partículas magnéticas a dicho componente
seleccionado o usar dicho componente seleccionado que ya está
fijado a partículas magnéticas,
- exponer dichas partículas magnéticas a un
campo magnético,
- registrar una señal debida a la inducción
magnética producida por dichas partículas magnéticas como
consecuencia de su exposición al campo magnético,
- evaluar el contenido del analito en la mezcla
que se está analizando a partir del valor de dicha señal,
caracterizado porque:
- dicho campo magnético es alterno, y su
espectro se preconfigura con por lo menos dos componentes
espectrales en dos frecuencias diferentes, por lo menos uno de
dichos componentes espectrales tiene una amplitud que garantiza una
dependencia no lineal de dicha inducción magnética con respecto a la
intensidad de dicho campo magnético;
- dicha señal se está registrando a una
frecuencia que es una combinación lineal de las frecuencias de los
componentes espectrales, durante la exposición de dichas partículas
magnéticas a dicho campo magnético.
2. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha combinación lineal de las
frecuencias de dichos componentes espectrales es la suma o la
diferencia de estas frecuencias.
3. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque la combinación lineal de frecuencias de
dichos componentes espectrales se define mediante la siguiente
relación:
f_{i} =
mf_{1} +
nf_{2}
en la
que:
f_{1} y f_{2} son las frecuencias de los
componentes espectrales de dicho campo magnético,
n y m son enteros positivos o negativos
diferentes de cero.
4. Método según la reivindicación 3, en el que m
es igual a uno y n es igual a más o menos dos.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las amplitudes
A_{h} y A_{1} de dichos componentes espectrales, que
pertenecen, respectivamente, a las frecuencias superior e inferior,
se seleccionan según la relación A_{1}/A_{h} > 2.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los vectores de
intensidad del campo magnético pertenecientes a, por lo menos,
dichos dos componentes espectrales, se orientan de forma no
colineal entre sí.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las partículas
magnéticas se realizan con un material magnético blando.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque las partículas
magnéticas son superparamagnéticas.
9. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en dicho volumen
de sonda se forma una superficie de trabajo, y dicho componente
seleccionado se está disponiendo espacialmente a través de la unión
de este componente a la superficie de trabajo.
10. Método según la reivindicación 9,
caracterizado porque la superficie de trabajo se forma a
través del llenado del volumen de sonda con microgránulos.
11. Método según la reivindicación 10,
caracterizado porque dichos microgránulos se realizan con
polietileno.
12. Método según la reivindicación 9,
caracterizado porque la superficie de trabajo se forma a
través del llenado del volumen de sonda con una estructura
capilar-porosa.
13. Método según la reivindicación 9,
caracterizado porque la superficie de trabajo se forma a
través del llenado del volumen de sonda con un material
capilar-poroso en forma de una tira o un tubo.
14. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque la superficie
de trabajo se forma con la inmovilización de un reactivo en la
misma, que es capaz de unir el analito de una manera selectiva, y,
a través de este reactivo, dicho componente seleccionado se une a la
superficie de trabajo.
15. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque dicho volumen
de sonda se forma a partir de varias zonas separadas espacialmente,
y se garantiza la posibilidad de registrar dicha señal para cada
una de dichas zonas.
16. Método según la reivindicación 15,
caracterizado porque, en dichas zonas, se forma una
superficie de trabajo y, en esta superficie de trabajo, se
inmovilizan varios reactivos, que son capaces de unir varios
analitos selectivamente y, a través de los cuales, componentes
seleccionados se unen a la superficie de trabajo, y, a partir del
registro de dicha señal para cada una de dichas varias zonas, se
obtiene la información sobre el contenido de varios analitos en la
mezcla que se está analizando.
17. Método según la reivindicación 16,
caracterizado porque dichas zonas se forman como agrupaciones
bidimensionales de celdas de reacción, o como placas de
titulación.
18. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el agrupamiento
se realiza a través de exposición a un campo magnético no
homogéneo.
19. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el agrupamiento
se realiza a través de filtración o sedimentación.
20. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se introduce la
generación de una señal de referencia en un armónico de dicha
frecuencia del campo magnético, usándose esta señal de referencia
para una filtración sincronizada y para escoger dicha señal que se
está registrando.
21. Aparato para el análisis de una mezcla de
componentes biológicos y/o químicos, estando fijado por lo menos
uno de ellos a partículas magnéticas, comprendiendo dicho
aparato:
- un volumen (2) de sonda,
- un generador (1) de campos magnéticos adaptado
para inducir en el volumen de sonda un campo magnético,
- unos medios (3) de medición adaptados para
cuantificar las partículas magnéticas dentro del volumen de sonda
mediante la medición de la inducción magnética producida por dichas
partículas magnéticas dentro del volumen de sonda,
caracterizado porque: el generador de
campos magnéticos está adaptado además para inducir un campo
magnético que se preconfigura con por lo menos dos componentes
espectrales a dos frecuencias diferentes y para las que las
partículas magnéticas poseen una respuesta no lineal al campo
magnético, y los medios de medición están adaptados además para
medir la inducción magnética producida por dichas partículas a una
frecuencia escogida que es una combinación lineal de las
frecuencias de los componentes espectrales.
22. Aparato según la reivindicación 21,
caracterizado porque dicha combinación lineal de las
frecuencias de dichos componentes espectrales es la suma o la
diferencia de estas frecuencias.
23. Aparato según la reivindicación 21,
caracterizado porque la combinación lineal de frecuencias de
dichos componentes espectrales se define mediante la siguiente
relación:
f_{i} =
mf_{1} +
nf_{2}
en la
que:
- f_{1} y f_{2} son las frecuencias de los
componentes espectrales de dicho campo magnético,
- n y m son enteros positivos o negativos
diferentes de cero.
24. Aparato según la reivindicación 23,
caracterizado porque m es igual a uno y n es igual a más o
menos dos.
\newpage
25. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque los medios de
medición comprenden:
- un medidor (3) de inducción magnética;
- un receptor (5) de señales de salida;
- un filtro (4) de radiofrecuencia cuya entrada
está conectada a la salida del medidor de inducción magnética, y la
salida del filtro está conectada al receptor de señales de salida,
sintonizándose el filtro para dejar pasar la señal a la frecuencia
escogida;
- un bloque (6) que genera el resultado, cuya
entrada está conectada a la salida del receptor de señales de
salida.
26. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 25, caracterizado porque el generador
(1) de campos magnéticos comprende un generador (7) de corriente
alterna (ac) realizado para permitir la preconfiguración del
espectro frecuencial de su señal de salida con componentes
espectrales a dos frecuencias, y un bloque inductivo (8) conectado
a la salida de dicho generador ac, siendo la salida del bloque
inductivo (8) la salida del generador de campos magnéticos.
27. Aparato según las reivindicaciones 25 y 26,
caracterizado porque dicho bloque inductivo (8) actúa como
dicho medidor de inducción magnética.
28. Aparato según la reivindicación 26 ó 27,
caracterizado porque dicho bloque inductivo está realizado en
forma de una bobina (9) de inducción sin núcleo, estando conectado
el primer conductor de la bobina a la salida de dicho generador ac
y estando conectado el segundo conductor al chasis.
29. Aparato según la reivindicación 25 y la
reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque dicho bloque
inductivo comprende dos bobinas (9, 10) de inducción sin núcleos,
estando conectados, respectivamente, los primeros conductores de
dichas bobinas a la primera y la segunda salida de dicho generador
ac, estando conectados los segundos conductores de las bobinas (9,
10) al chasis, y, además, estando conectado el primer conductor de
una de dichas bobinas a la entrada de dicho filtro de
radiofrecuencia.
30. Aparato según la reivindicación 29,
caracterizado porque los ejes de dichas bobinas (9, 10) están
inclinados uno con respecto a otro.
31. Aparato según la reivindicación 30,
caracterizado porque el ángulo entre los ejes de dichas
bobinas es 90º.
32. Aparato según la reivindicación 29,
caracterizado porque un regulador (11) de fase está insertado
entre una de las salidas de dicho generador ac (7) y el primer
conductor asociado de una de dichas bobinas, estando provisto,
dicho regulador (11) de fase, de una entrada de control para
introducir los datos sobre el ángulo que forma el eje de esta
bobina con el eje de la otra bobina.
33. Aparato según la reivindicación 25 ó las
reivindicaciones 25 y 26, caracterizado porque el medidor de
inducción magnética comprende un elemento inductivo sin núcleo, no
siendo, dicho elemento, parte de dicho generador de campos
magnéticos.
34. Aparato según la reivindicación 25 ó la
reivindicación 25 y cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32,
caracterizado porque el medidor de inducción magnética
comprende un elemento sensible magnetorresistivo
(magnetoimpedancia).
35. Aparato según la reivindicación 25 ó la
reivindicación 25 y 26, caracterizado porque el medidor de
inducción magnética comprende un elemento sensible basado en el
efecto Hall.
36. Aparato según la reivindicación 25 ó las
reivindicaciones 25 y 26, caracterizado porque el medidor de
inducción magnética está realizado en forma de una estructura
microelectrónica plana.
37. Aparato según la reivindicación 25 ó la
reivindicación 25 y cualquiera de las reivindicaciones 27 a 36,
caracterizado porque el filtro (4) de radiofrecuencia tiene
la propiedad de rechazar la señal de aquella de las frecuencias de
dichos componentes espectrales que es la más próxima a dicha
frecuencia escogida.
38. Aparato según la reivindicación 25 ó la
reivindicación 25 y cualquiera de las reivindicaciones 26 a 37,
caracterizado porque el filtro (4) de radiofrecuencia tiene
la propiedad de rechazar la señal de aquella de las frecuencias de
dichos componentes espectrales que es la más próxima a dicha
frecuencia escogida, y, además, el filtro (4) de radiofrecuencia es
controlable, estando conectada la entrada de control del filtro (4)
de radiofrecuencia a la salida de control de dicho generador ac
(7).
39. Aparato según las reivindicaciones 25 y 26 ó
las reivindicaciones 25 y 26 y cualquiera de las reivindicaciones
29 a 38, caracterizado porque está insertado un generador
(12) de señales de referencia, el cual está conectado a través de
su entrada a la salida de dicho generador ac (7), a través de la
segunda entrada, de control, a la salida del receptor (5) de
señales de salida, y, a través de su salida, a la segunda entrada de
dicho filtro (4) de radiofrecuencia, haciéndose que dicho filtro
esté sincronizado.
40. Aparato según las reivindicaciones 25 y 26 ó
las reivindicaciones 25 y 26 y cualquiera de las reivindicaciones
27 a 38, caracterizado porque está insertado un generador
(12) de señales de referencia, estando conectada una salida del
generador de señales de referencia, que produce una señal armónica a
una frecuencia combinatoria, con la entrada de dicho filtro
sincronizado, realizándose este filtro en forma de un
multiplicador.
41. Aparato según las reivindicaciones 25 y 26 ó
las reivindicaciones 25 y 26 y cualquiera de las reivindicaciones
27 a 36, caracterizado porque está insertado un bloque (13)
de control, cuyas primera y segunda salidas están conectadas a las
entradas de control de dicho generador ac (7) y dicho filtro (4) de
radiofrecuencia, respectivamente, y la entrada está conectada a la
salida de control del receptor (5) de señales de salida.
42. Aparato según la reivindicación 39,
caracterizado porque el generador de señales de referencia y
el receptor de señales de salida están realizados en forma de un
procesador (14).
43. Aparato según la reivindicación 39,
caracterizado porque el generador (12) de señales de
referencia, el receptor (5) de señales de salida, y dicho generador
ac (7) se realizan en forma de un procesador (14).
44. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 43, caracterizado porque dicho volumen
(2) de sonda consta de varias zonas separadas espacialmente,
estando provista, cada una de estas zonas, de unos medios de
medición independientes.
45. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 43, caracterizado porque dicho volumen
(2) de sonda consta de varias zonas separadas espacialmente y
dichos medios de medición están adaptados para posibilitar pruebas
sucesivas de dichas zonas.
46. Aparato según una de las reivindicaciones 25
y 26, caracterizado porque el generador ac (7) y el receptor
(5) de señales de salida están realizados en forma de un procesador
(14).
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