ES2331153T3

ES2331153T3 - Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.

Info

Publication number: ES2331153T3
Application number: ES06710536T
Authority: ES
Inventors: Takeshi Hanazawa; Misato Hirano; Tadashi Inoue; Satoshi Nahayama; Kazunari Nakao; Yuji Shishido; Hirotaka Tanaka
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2005-03-10
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2009-12-22
Anticipated expiration: 2026-02-24
Also published as: PE20061163A1; NL1031335A1; JP2008532994A; GT200600107A; US7566739B2; UY29412A1; JP4906839B2; CA2600409C; WO2006095263A1; AR052938A1; EP1858865A1; TW200700398A; DE602006009231D1; ATE443056T1; US20060205980A1; DOP2006000060A; EP1858865B1; CA2600409A1; MX2007011105A; WO2006095263A8

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa alquilo (C1-C6); R2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6)-alquilo (C1-C6) o halo-alquilo (C1-C6); R3 representa un átomo de halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxi-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-tio, alquil (C1-C6)-sulfinilo, alquil (C1-C6)- sulfonilo, [alquil (C1-C6)]NH- o [alquil (C1-C6)]2N-; R4 representa un átomo de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxi-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]NH-, o [alquil (C1-C6)]2N-; R5 representa un átomo de halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxi-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-tio, alquil (C1-C6)-sulfinilo, alquil (C1-C6)- sulfonilo, [alquil (C1-C6)]NH-, [alquil (C1-C6)]2N-, H2N-alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-NH-alcoxi (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2N-alcoxi (C1-C6), H2N-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-NH-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) o [alquil (C1-C6)]2N-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6); y * indica un centro quiral; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de N-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de N-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos. Estos compuestos son útiles como antagonistas del receptor VR1 (vainilloide Tipo I), y por tanto son útiles para el tratamiento de dolor, neuralgia, neuropatías, lesión nerviosa, quemaduras, migraña, síndrome de túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, enfermedad de vejiga, inflamación, o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.

Técnica anterior

El receptor vainilloide 1 (VR1) es un canal de cationes no selectivo activado por ligando. Se cree que es un miembro de la superfamilia potencial de receptores transitorios. VR1 se conoce como un nociceptor polimodal que integra múltiples estímulos de dolor, por ejemplo, calor nocivo, protones, y vainilloides (European Journal of Physiology 451:151-159, 2005). Hay una distribución principal de VR1 en las fibras sensoriales (A\delta y C), que son neuronas bipolares que tienen los cuerpos somáticos en ganglios sensoriales. Las fibras periféricas de estas neuronas inervan la piel, las membranas mucosas, y casi todos los órganos internos. También se sabe que VR1 existe en la vejiga, riñón, cerebro, páncreas, y diversos tipos de órganos. Un conjunto de estudios que usan agonistas de VR1, por ejemplo, capsaicina o resiniferatoxina, ha sugerido que nervios positivos a VR1 se cree que participan en una diversidad de respuestas fisiológicas, incluyendo nocicepción (Clinical Therapeutics. 13(3): 338-395, 1991, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314:410-421, 2005, y Neuroscience Letter 388: 75-80, 2005). En base tanto a la distribución tisular como a los papeles de VR1, antagonistas de VR1 tendrían unos buenos potenciales terapéuticos.

La Solicitud de Patente Internacional Número WO-A-2005003084 analiza análogos de 4-(metilsulfonilamino)fenilo que está establecido que tienen actividad como antagonistas de VR1.

La Solicitud de Patente Internacional Número WO-A-200216318 analiza derivados de tiourea que está establecido que tienen actividad como moduladores del receptor vainilloide.

Sería deseable que se proporcionara un nuevo antagonista selectivo de VR1 con actividad de unión mejorada con el receptor VR1 por administración sistémica y con una buena semi-vida. Otras ventajas potenciales incluyen menos toxicidad, buena absorción, buena solubilidad, baja afinidad de unión proteica, menos interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibidora reducida sobre el canal HERG, prolongación QT reducida y buena estabilidad metabólica.

Breve descripción de la invención

Actualmente se ha descubierto que los compuestos de N-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos son potentes antagonistas de VR1 con actividad analgésica mediante administración sistémica. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, buena semi-vida, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibidora reducida en el canal de HERG, prolongación QT reducida y buena estabilidad metabólica.

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):

1

en la que

R^{1} representa alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o halo-alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{3} representa un átomo de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, [alquil (C_{1}-C_{6})]NH- o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-;

R^{4} representa un átomo de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]NH-, o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-;

R^{5} representa un átomo de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, [alquil (C_{1}-C_{6})]NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-, H_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-alcoxi (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}); y

* indica un centro quiral;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluoro o cloro.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a seis átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario y butilo terciario. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y butilo terciario.

Como se usa en el presente documento, el término "hidroxialquilo (C_{1}-C_{6})" significa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi incluyendo, pero sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo, hidroxiisopropilo, hidroxi n-butilo, hidroxi iso-butilo, hidroxi butilo secundario e hidroxi butilo terciario. Los grupos hidroxialquilo preferidos son hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo e hidroxi n-butilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi (C_{1}-C_{6})" significa alquil (C_{1}-C_{6})-O-, incluyendo, pero sin limitación metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, butoxi secundario, butoxi terciario. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi y butoxi terciario.

Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi-alcoxi (C_{1}-C_{6})" significa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi incluyendo, pero sin limitación, hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi, hidroxiisopropoxi, hidroxi n-butoxi, hidroxi iso-butoxi, hidroxi butoxi secundario e hidroxi butoxi terciario. Los grupos hidroxi-alcoxi preferidos son hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi e hidroxi n-butoxi.

Como se usa en el presente documento, el término "alquil (C_{1}-C_{6})-tio" significa alquil (C_{1}-C_{6})-S-, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, butiltio secundario y butiltio terciario. Los grupos alquiltio preferidos son metiltio, etiltio, n-propiltio y n-butiltio.

Como se usa en el presente documento, el término "alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo" significa alquil (C_{1}-C_{6})-SO-, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, butilsulfinilo secundario y butilsulfinilo terciario. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo y n-butilsulfinilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo" significa alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, butilsulfonilo secundario y butilsulfonilo terciario. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo y n-butilsulfonilo.

Como se usa en el presente documento, el término "[alquil (C_{1}-C_{6})]NH" significa alquil (C_{1}-C_{6})-NH- donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, iso-butilamino, butilamino secundario y butilamino terciario. Los grupos alquilamino preferidos son metilamino, etilamino, n-propilamino y n-butilamino.

Como se usa en el presente documento, el término "[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-" significa di(alquil (C_{1}-C_{6}))-N- donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di n-propilamino, metil n-propilamino, etil n-propilamino diiso-propilamino, di n-butilamino, metil n-butilamino, di iso-butilamino, di butilamino secundario y di butilamino terciario. Los grupos dialquilamino preferidos son dimetilamino, dietilamino, di n-propilamino y di n-butilamino.

Como se usa en el presente documento, el término "halo-alquilo (C_{1}-C_{6})", significa un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente incluyendo, pero sin limitación, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo. Los grupos haloalquilo preferidos son fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen grupos hidroxi, pueden formar ésteres. Los ejemplos de dichos ésteres incluyen ésteres con un grupo carboxi. El resto éster puede ser un grupo protector convencional o un grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis.

Preferiblemente, R^{1} representa metilo, y cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi, hidroximetileno o metoxi, R^{1} es como se ha definido anteriormente en su definición más amplia o es metilo, y cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, R^{3} representa halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{3}), más preferiblemente fluoro, R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente en sus definiciones más amplias o preferidas, y cada uno de R^{4} y R^{5} es como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, R^{4} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferiblemente terc-butilo o 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo, cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es como se ha definido anteriormente en sus definiciones más amplias o preferidas, y R^{5} es como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, R^{5} representa halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{3}), más preferiblemente fluoro, y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente, en sus definiciones más amplias o preferidas.

Los compuestos individuales preferidos de la presente invención se seleccionan entre 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; y 2-(4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Más preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) tienen estereoquímica (R) en la posición marcada *.

Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable de la Fórmula (I) se selecciona entre los grupos preferidos para cada variable.

Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor VR1 y por tanto son útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento de isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia post-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, lesión nerviosa, dolor por artritis reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome de túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de vejiga, tal como incontinencia, trastorno de micción, cólico renal y cistitis, inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad neurodegenerativa, tal como apoplejía, dolor después de apoplejía y esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar, tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronco constricción, gastrointestinal, tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn, isquemia, tal como isquemia cerebrovascular, emesis, tal como emesis inducida por tratamiento de cáncer por

\hbox{quimioterapia, y obesidad, o
similares en mamíferos, especialmente seres humanos.}

Los compuestos de fórmula (I), siendo antagonistas de VR1, son potencialmente útiles en el tratamiento de un intervalo de trastornos. El tratamiento del dolor, particularmente dolor neuropático, es un uso preferido.

El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del medio exterior. El sistema funciona a través de una serie específica de neuronas sensoriales primarias y se activa por estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 como revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y, de manera característica, son axones de pequeño diámetro con lentas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y en virtud de su proyección organizada topográficamente hacia la médula espinal, la localización de los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, directamente o a través de los núcleos de transmisión del tallo cerebral, al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor.

El dolor generalmente puede clasificarse como agudo o crónico. El dolor agudo empieza de manera repentina y tiene corta duración (normalmente doce semanas o menos). Normalmente está asociado con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es agudo y severo. Es el tipo de dolor que puede aparecer después de lesiones específicas debidas a una operación quirúrgica, un trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo generalmente no produce una respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente que persiste durante más de tres meses y ocasiona problemas psicológicos y emocionales significativos. Son ejemplos comunes de dolor crónico el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia post-herpética), síndrome del túnel del carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico post-quirúrgico.

Cuando en el tejido corporal se produce una lesión sustancial, por una enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación de nociceptores y se produce una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una elevación de la sensación de dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles en la promoción de comportamientos protectores que pueden posibilitar que tengan lugar procesos de reparación. Lo normal sería esperar que la sensibilidad volviera a la normalidad una vez curada la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más tiempo que el proceso de curación y a menudo se debe a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión a menudo ocasiona anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con una mala adaptación y una actividad aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

El dolor clínico está presente cuando entre los síntomas del paciente se encuentran la molestia y sensibilidad anómala. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, de ardor, o punzante; 2) respuestas exageradas de dolor frente a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 1994, Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en varios subtipos diferentes de acuerdo con patofisiología diferente, incluyendo el dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.

El dolor nociceptivo se induce por una lesión tisular o por estímulos intensos con posibilidad de producir daño. Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas de la médula espinal a nivel de sus terminaciones. Esto después pasa del tracto espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones dolorosas agudas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y conducen el dolor sordo o generalizado. El dolor nociceptivo agudo de moderado a fuerte es una característica prominente del dolor por un traumatismo del sistema nervioso central, torceduras/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post-operatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con terapia para el cáncer (por ejemplo, síndrome post-quimioterapia, síndrome de dolor post-quirúrgico crónico o síndrome post-radiación). El dolor por cáncer también puede tener lugar en respuesta a una quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a una hernia o rotura de discos intervertebrales o a anormalidades de las articulaciones de la faceta lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda puede resolverse de forma natural, pero en algunos pacientes en los que dura más de 12 semanas, puede convertirse en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante.

El dolor neuropático actualmente se define como dolor que empieza o se produce por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso. El daño nervioso se puede producir por traumatismo y enfermedad, y por lo tanto la expresión "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con etiologías diversas. Éstas incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor de miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central después de apoplejía y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene papel protector. A menudo está presente mucho después de que haya desaparecido la causa original, frecuentemente durando años, reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion, 1999, Lancet 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999, Pain Supp. 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o provocado anómalo, tal como la hiperalgesia (sensibilidad aumentada a estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).

El proceso inflamatorio es una serie compleja de sucesos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a lesiones tisulares o a la presencia de sustancias extrañas, que producen hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. Se desconoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, teniendo la mayoría de ellos más de 60 años, y es de esperar que este número aumente a 40 millones según aumenta la edad de la población, haciendo que esto sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy y col., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la causa que conduce a la incapacidad en la edad madura. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que produce artritis de las articulaciones espinales y sacroilíacas. Varía desde episodios intermitentes de dolor de espalda que aparecen a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos corporales.

Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye el dolor asociado con la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). El dolor visceral es el dolor asociado con las vísceras, que abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) que frecuentemente se encuentra que producen dolor incluyen el trastorno funcional del intestino (FBD) y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos GI incluyen un amplio intervalo de patologías que actualmente sólo están controladas de manera moderada, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS) y, con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileítis, y colitis ulcerosa, que producen todos frecuentemente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis, pancreatitis y dolor pélvico.

Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen tanto componentes nociceptivos como componentes neuropáticos.

Otros tipos de dolor incluyen:

\bullet dolor debido a trastornos músculo-esqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;

\bullet dolor cardíaco y vascular, incluyendo el dolor producido por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma e isquemia del músculo esquelética;

\bullet dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimos, cefalea de tensión, cefalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares; y

\bullet dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de ardor bucal y dolor miofacial temporomandibular.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición preferiblemente es útil para el tratamiento de las patologías definidas anteriormente.

La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de las patologías definidas anteriormente en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.

Además, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las patologías definidas anteriormente.

Además, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo.

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Síntesis general

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra en el siguiente Esquema de reacción. El término "grupo protector", como se usa a continuación en el presente documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi o de amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley and Sons, 1999);

El siguiente esquema de reacción ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I):

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Esquema 1

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2

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en las que L es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno, y preferiblemente es cloro, bromo o yodo; Me es metilo; y Tf es triflato.

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Etapa 1A

En esta etapa, un compuesto de fórmula (III) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (II) con una fuente de triflato tal como anhidrato tríflico en condiciones básicas en un disolvente inerte.

Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina.

Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano; 1,4-dioxano; N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético.

Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78ºC a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 20 horas.

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Etapa 1B

En esta etapa, un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (III) con alquil sulfonamida en condiciones básicas en presencia de un catalizador y Xantphos en un disolvente inerte, como se describe por Buchwald, S. L. Journal of American chemical society, 2002, 124, 6043-6048.

Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y reactivos de paladio tales como acetato de paladio y dibencilacetona de paladio.

Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina.

Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de 0ºC a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 100ºC a 140ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 5 minutos a 1 hora.

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Etapa 1C

En esta etapa, un compuesto de fórmula (VI) puede prepararse por deshidratación y reducción de un compuesto de fórmula (IV) con una sulfimamida de fórmula (V) en presencia de un catalizador y un agente de reducción en un disolvente inerte a la reacción.

La reacción de deshidratación se realiza en presencia de un agente de deshidratación. Los ejemplos de agentes de deshidratación adecuados incluyen: un haluro de hidrógeno, tal como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio; isocianato de p-toluenosulfonilo; y etóxido de titanio (IV).

Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de 0ºC a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 50ºC a 100ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 48 horas, preferiblemente de 12 horas a 24 horas.

La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, NaBH_{4}, LiAIH_{4}, LiBH_{4}, Fe, Sn o Zn.

Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de -70ºC a 0ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas.

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Etapa 1D

En esta etapa, un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse por desprotección y formación de una sal de un compuesto de fórmula (VI) en condiciones ácidas en un disolvente inerte usando el procedimiento descrito por D. Cogan y col. en the Journal of American Chemical Society, 1999,121, 268-269.

Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de 0ºC a 200ºC, preferiblemente es la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 24 horas, preferiblemente de 5 minutos a 1 hora.

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Etapa 1E

En esta etapa, un compuesto de fórmula (X) puede prepararse mediante la reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen en general: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico, tolueno, éter dimetílico de etilenglicol o 1,4-dioxano. Los disolventes preferidos son tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y 1,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: alquillitios, tales como n-butillitio, sec-butillitio o terc-butillitio; arillitios, tales como fenillitio o naftaluro de litio; un amiduro de metal tal como amiduro sódico o diisopropilamiduro de litio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro potásico o hidruro sódico; y un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato sódico. Las bases preferidas son n-butillitio, terc-butillitio, hidruro potásico y carbonato potásico. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -50ºC a 200ºC, normalmente de 0ºC a 80ºC durante de 5 minutos a 72 horas, normalmente de 30 minutos a 24 horas.

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Etapa 1F

En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula (XI) puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula (X) en un disolvente adecuado.

La hidrólisis puede realizarse mediante procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Los disolventes preferidos son metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), y dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20ºC a 100ºC, normalmente de 20ºC a 65ºC durante de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.

La hidrólisis también puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p-toluenosulfonato de piridinio; o ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME) y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Los disolventes preferidos son metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20ºC a 100ºC, normalmente de 20ºC a 65ºC durante de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.

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Etapa 1G

En esta etapa, un compuesto amida de fórmula (I) puede prepararse mediante la reacción de acoplamiento de un compuesto amina de fórmula (VII) con el compuesto ácido de fórmula (XI) en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte. Esta reacción puede realizarse mediante derivados carboxílicos activados.

La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se emplea, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: acetona; nitrometano; DMF; sulfolano; DMSO; N-metilpirrolidona (NMP); 2-butanona; acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo; y éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano.

La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura preferida de la reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material de partida o reactivo usados. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de -20ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 60ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y disolventes empleados. Sin embargo, ya que la reacción se realiza en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.

Los reactivos de acoplamiento adecuados son aquellos que se usan típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, por ejemplo, diimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC)), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (BEP), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDl), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), dietilazodicarboxilato-trifenilfosfina, dietilcianofosfato, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, N,N'-carbonildiimidazol, dietilfosfato de benzotriazol-1-ilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo.

La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y trietilamina. El compuesto amida de fórmula (I) puede formarse mediante un haluro de acilo, que puede obtenerse por reacción con agentes halogenantes tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El haluro de acilo resultante puede convertirse en el compuesto amida correspondiente por tratamiento con un compuesto amina de fórmula (VII) en condiciones similares a las descritas en esta etapa.

Los materiales de partida de las síntesis generales mencionadas anteriormente están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Sin embargo, en el Esquema 2 que se muestra a continuación se describe información adicional para sintetizar ciertos fenoles de fórmula (VIII).

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Esquema 2

Cuando R^{4} es terc-butilo o 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 2.

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3

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en los que

R^{x} es un grupo protector adecuado tal como alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, benzoílo o alquil (C_{1}-C_{6})-sililo; y preferiblemente es metilo;

R^{y} es metilo o trifluorometilo; y

X es halógeno.

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Etapa 2A

En esta etapa, un compuesto de organolitio de fórmula (XIII) puede prepararse mediante una reacción de metalación dirigida de un compuesto de fórmula (XII) con un alquillitio. Esta reacción puede realizarse en presencia de un reactivo organometálico o de un metal. Los ejemplos de reactivos organometálicos adecuados incluyen: alquillitios tales como n-butillitio, sec-butillitio y terc-butillitio; y arillitios, tales como fenillitio y naftiluro de litio. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100ºC a 50ºC, preferiblemente en el intervalo de -100ºC a la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.

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Etapa 2B

En esta etapa, un compuesto de fórmula (XIV) puede prepararse mediante la adición nucleofílica de un compuesto de fórmula (XIII) con una cetona. Los ejemplos de reactivos de cetona adecuados incluyen acetona y 1,1,1-trifluoroacetona. Los disolventes inertes preferidos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) y dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100ºC a 50ºC, preferiblemente en el intervalo de -100ºC a la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.

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Etapa 2C

En esta etapa, un compuesto de fórmula (XV) puede prepararse mediante la reacción de halogenación de un compuesto de fórmula (XIV) con un agente halogenante. La halogenación puede realizarse en presencia de un agente halogenante adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Los disolventes inertes preferidos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; o mezclas de los mismos. Un agente halogenante preferido se selecciona entre, pero sin limitación, los siguientes ejemplos: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de titanio, pentacloruro de fósforo, y se combina opcionalmente con piridina catalítica. Preferiblemente, el agente halogenante es la combinación de cloruro de tionilo y piridina catalítica. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100ºC a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de -40ºC a 100ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.

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Etapa 2D

En esta etapa, un compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse mediante una reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (XV) con un agente alquilante. La alquilación puede realizarse en presencia de un agente alquilante adecuado en un disolvente inerte. Los disolventes inertes preferidos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1,4-dioxano; hidrocarburos, tales como n-hexano, ciclohexano, benceno, tolueno; o mezclas de los mismos. Un agente alquilante preferido se selecciona entre, pero sin limitación, los siguientes ejemplos: trialquilmetal tal como trimetilaluminio, trietilaluminio; haluro de alquilmagnesio, tal como bromuro de metilmagnesio, en presencia de un compuesto aditivo tal como bromuro de litio; haluro de dialquilcinc tal como dicloruro de dimetilcinc preparado a partir de dimetilcinc y cloruro de titanio; y preferiblemente es trimetilaluminio. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100ºC a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de -40ºC a 100ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.

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Etapa 2E

En esta etapa, un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse por desprotección de un compuesto de fórmula (XVI) con un agente de desprotección en un disolvente inerte. Los ejemplos de agentes de desprotección adecuados incluyen: haluro de boro tal como tribromuro de boro, tricloruro de boro; y haluro de hidrógeno, tal como bromuro de hidrógeno. Los disolventes inertes preferidos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100ºC a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de -80ºC a 80ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.

Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios de los procedimientos de preparación mencionados anteriormente, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica.

Los diversos procedimientos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para la introducción de los grupos deseados en cualquier etapa de la formación por etapas del compuesto requerido, y se apreciará que estos procedimientos generales pueden combinarse de diferentes formas en dichos procedimientos de múltiples etapas. Por supuesto, la secuencia de reacciones en los procedimientos de múltiples etapas debería elegirse para que las condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos de la molécula que se desean en el producto final.

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Procedimiento para ensayar las actividades biológicas Ensayo de antagonista de VR1 humano

La actividad antagonista de VR1 puede determinarse por el ensayo de formación de imágenes por Ca^{2+} usando células con alta expresión de VR1 humano. Las células de alta expresión de los receptores de VR1 humanos se pueden obtener a partir de varios procedimientos convencionales distintos. El procedimiento convencional es la clonación a partir de Ganglio de la Raíz Dorsal (DRG) humano o riñón humano de acuerdo con procedimientos tales como los descritos en el artículo de revista; Nature, 389, páginas 816-824, 1997. Como alternativa, también se conocen queratinocitos humanos con alta expresión de receptores VR1 y se han publicado en el artículo de revista (Biochemical and Biophysical Research Communications, 291, páginas 124-129, 2002). En este artículo, los queratinocitos humanos mostraron un aumento de Ca^{2+} intracelular mediado por VR1 mediante la adición de capsaicina. Además, también está disponible el procedimiento para regular positivamente el gen de VR1 humano, que normalmente es un gen silencioso o no produce niveles detectables de receptores VR1, para obtener células de conveniencia. Este procedimiento de modificación genética se describió con detalle; Nat. Biotechnol., 19, páginas 440-445, 2001.

Las células que expresaban receptores VR1 humanos se mantuvieron en un matraz de cultivo a 37ºC en un medio que contenía 5% de CO_{2} hasta que se usaron en el ensayo. El ensayo de formación de imágenes por Ca^{2+} intracelular para determinar actividades antagonistas de VR1 se realizó de acuerdo con los siguientes procedimientos.

El medio de cultivo se retiró del matraz y se añadió indicador de calcio fluorescente fura-2/AM al matraz a una concentración de 5 \muM en el medio. El matraz se puso en un incubador de CO_{2} y se incubó durante 1 hora. Después, las células que expresaban los receptores VR1 humanos se separaron del matraz seguido de lavado con solución salina tamponada con fosfato, PBS(-) y se resuspendieron en tampón de ensayo. A la placa de ensayo se le añadió una alícuota de 80 \mul de suspensión celular (3,75x10^{5} células/ml) y las células se centrifugaron en una centrífuga (950 rpm, 20ºC, 3 minutos).

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Ensayo de estimulación con capsaicina

Los cambios inducidos por capsaicina en la concentración de calcio intracelular se controlaron usando FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, Japón), un sistema de formación de imágenes fluorimétrico. La suspensión celular en tampón de Krebs-Ringer HEPES (KRH) (NaCl 115 mM, KCl 5,4 mM, MgSO_{4} 1 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, D-glucosa 11 mM, HEPES 25 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,96 mM, pH 7,3) se preincubó con concentraciones variables de los compuestos de ensayo o tampón KRH (control con tampón) durante 15 minutos a temperatura ambiente en condiciones de oscuridad. Después, se añadió automáticamente solución de capsaicina, que proporciona una concentración 300 nM en la mezcla de ensayo, a la placa de ensayo por el FDSS 6000.

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Ensayo de estimulación con ácido

Los cambios inducidos por ácido en la concentración de calcio intracelular se controlaron usando FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, Japón), un sistema de formación de imágenes fluorimétrico. La suspensión celular en tampón de reposo (HBSS suplementado con HEPES 10 mM, pH 7,4) se preincubó con concentraciones variables de los compuestos de ensayo o tampón de reposo (control con tampón) durante 15 minutos a temperatura ambiente en condiciones de oscuridad. Las células se añadieron automáticamente a la solución de estimulación (HBSS suplementado con MES, tampón de ensayo final pH 5,8) por el FDSS 6000. Los valores de CI_{50} de los antagonistas de VR1 se determinaron a partir de la mitad del aumento mostrado por las muestras de control con tampón después de la estimulación con ácido.

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Determinación de la actividad antagonista

El control de los cambios en las señales de fluorescencia (\lambdaex = 340 nm/380 nm, \lambdaem = 510 - 520 nm) se inició 1 minuto antes de la adición de solución de capsaicina o tampón ácido y continuó durante 5 minutos. Los valores de CI_{50} de los antagonistas de VR1 se determinaron a partir de la mitad del aumento mostrado por las muestras de control con tampón después de la estimulación con agonista.

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Modelo de Lesión por Constricción Crónica (Modelo CCI)

Se usaron ratas Sprague-Dawley macho (270-300 g; B.W., Charles River, Tsukuba, Japón). La operación de lesión por constricción crónica (CCI) se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Bennett y Xie (Bennett, G.J. y Xie, Y.K. Pain, 33:87-107, 1988). En resumen, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico (64,8 mg/kg, i.p.) y el nervio ciático común izquierdo se expuso al nivel de la mitad del muslo por disección roma a través del bíceps femoral. La zona cercana a la trifurcación ciática se liberó del tejido adherente y se realizaron 4 ligaduras (seda 4-0) flojas alrededor de esta zona dejando un espacio de aproximadamente 1 mm. Se realizó una operación simulada haciendo lo mismo que en la cirugía CCI excepto la ligadura del nervio ciático. Dos semanas después de la cirugía, se evaluó la alodinia mecánica por medio de la aplicación de filamentos de von Frey (VFH) en la superficie plantar de la pata trasera. La cantidad de fuerza más baja de VFH necesaria para provocar la respuesta se registró como umbral de retirada de la pata (PWT). El ensayo VFH se realizó 0,5, 1 y 2 h después de la dosificación. Los datos experimentales se analizaron usando un ensayo de Kruskal-Wallis seguido de un ensayo de Dunn para múltiples comparaciones o un ensayo U de Mann-Whitney para la comparación por parejas.

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Permeabilidad en Caco-2

La permeabilidad en caco-2 se midió de acuerdo con el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).

Las células caco-2 se cultivaron en soportes de filtro (sistema de inserción de multipocillo Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los compartimientos apical y basolateral y las monocapas se preincubaron con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón basolateral durante 0,75 horas a 37ºC en un baño de agua en agitación a 50 ciclos/minuto. El tampón apical estaba compuesto de solución salina equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico MES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral estaba compuesto de solución salina equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la pre-incubación, el medio se retiró y la solución del compuesto de ensayo (10 \muM) en tampón se añadió al compartimiento apical. Los insertos se trasladaron a los pocillos que contenían tampón basolateral reciente y se incubaron durante 1 hora. La concentración del fármaco en el tampón se midió mediante análisis por CL/EM.

La velocidad de flujo (F, masa/tiempo) se calculó a partir de la pendiente de aparición acumulada del sustrato en el lado del receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente (P_{app}) se calculó a partir de la siguiente ecuación.

P_{app}\ (cm/s) = (F* VD)/(SA * MD)

donde SA es el área superficial para el transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen del donador (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado del donador a t = 0. Todos los datos representan el promedio de 2 insertos. La integridad de la monocapa se determinó mediante el transporte Lucifer Yellow.

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Unión de dofetilida humana

La pasta celular de células HEK-293 que expresan el producto HERG puede suspenderse en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7,5 a 25ºC con HCl 2 M que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la máxima potencia durante 20 segundos) y se centrifugó a 48.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se resuspendió, se homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma forma. El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento final se resuspendió (volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la máxima potencia durante 20 segundos. Se separó en alícuotas el homogeneizado de membrana y se almacenó a -80ºC hasta su uso. Se usó una alícuota para la determinación de la concentración proteica usando un kit rápido de ensayo proteico y un lector de placas ARVO SX (Wallac). Toda la manipulación, solución madre y equipamiento se mantuvieron en hielo en todo momento. Para los ensayos de saturación, se realizaron experimentos en un volumen total de 200 \mul. La saturación se determinó incubando 20 \mul de [^{3}H]-dofetilida y 160 \mul de homogeneizados de membrana (20-30 \mug de proteína por pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 \muM a concentraciones finales (20 \mul) para la unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida al vacío sobre papeles de filtro de fibra de vidrio empapados con polieterimida (PEI) usando un recogedor de células Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,5 a 25ºC). La radiactividad unida a receptor se cuantificó mediante recuento por escintilación líquida usando un contador Packard LS.

Para el ensayo de competición, los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocillos en forma de diluciones de 4 puntos en formato semi-log. Todas las diluciones se realizaron primero en DMSO y después se transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7,5 a 25ºC) que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCI 10 mM de forma que la concentración final de DMSO fue igual al 1%. Los compuestos se dispensaron por triplicado en placas de ensayo (4 \mul). Los pocillos de unión total y de unión no específica se prepararon en 6 pocillos con vehículo y dofetilida 10 \muM a una concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a 5,6 x concentración final y esta solución se añadió a cada pocillo (36 \mul). El ensayo se inició por la adición de perlas de ensayo de proximidad por escintilación (SPA) de poli-L-lisina YSi (50 \mul, 1 mg/pocillo) y membranas (110 \mul, 20 \mug/pocillo). La incubación continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente para que las perlas se sedimentasen. La radiactividad unida al receptor se cuantificó usando un contador de placas Wallac MicroBeta.

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Ensayo de I_{HERG}

Se usaron células HEK293 que expresan los canales de potasio HERG de forma estable para un estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en las células HEK puede encontrarse en otras referencias (Z. Zhou y col., 1998, Biophysical Journal, 74, págs. 230-241). Antes del día del experimento, las células se recogieron de los matraces de cultivo y se colocaron en cubreobjetos de vidrio en un medio esencial mínimo convencional (MEM) con suero de ternero fetal (FCS) al 10%. Las células de las placas se almacenaron en un incubador a 37ºC mantenido en una atmósfera de O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%. Las células se estudiaron entre 15-28 horas después de la recogida.

Las corrientes de HERG se estudiaron usando técnicas de fijación de voltaje convencionales en el modo de células enteras. Durante el experimento, las células se sometieron a una superfusión con una solución externa patrón de la siguiente composición (mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7,4 con NaOH. Los registros de células enteras se realizaron usando un amplificador de fijación de voltaje y pipetas de parche que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se rellenan con la solución interna patrón de la siguiente composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl_{2}, 1,0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7,2 con KOH. Sólo aquellas células con resistencias al acceso por debajo de 15 M\Omega y resistencias al cierre > 1 G\Omega se aceptaron para el experimento posterior. La compensación de resistencias en serie se aplicó hasta un máximo del 80%. No se realizó ninguna resta por escape. Sin embargo, la resistencia al acceso aceptable dependió del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación de resistencias en serie que puede usarse de manera segura. Después de lograr la configuración de células enteras y de suficiente tiempo para la diálisis celular con solución pipeteada (> 5 min), se aplicó un protocolo convencional de voltaje a la célula para provocar corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es el siguiente. La membrana se despolarizó desde un potencial de soporte de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms. A esto le siguió una rampa de voltaje descendente (velocidad 0,5 mV ms^{-1}) hasta el potencial de soporte. El protocolo de voltaje se aplicó a una célula de forma continua a lo largo del experimento cada 4 segundos (0,25 Hz). Se midió la amplitud de la corriente máxima provocada a aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas las respuestas suscitadas de corriente estables en la solución externa, se aplicó un vehículo (DMSO al 0,5% en la solución externa patrón) durante 10-20 minutos mediante una bomba peristáltica. Si hubo cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente suscitada en el estado de control con vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo de concentración 0,3, 1, 3 ó 10 \muM durante un periodo de 10 minutos. El periodo de 10 minutos incluyó el tiempo durante el cual la solución de suministro estaba pasando a través del tubo desde el depósito de solución a la cámara de registro por medio de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución del compuesto fue mayor de 5 minutos después de que la concentración de fármaco en la cámara alcanzase completamente la concentración pretendida. Hubo un periodo de lavado posterior de 10-20 minutos para evaluar la reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a una dosis alta de dofetilida (5 \muM), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la corriente insensible
endógena.

Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (23\pm1ºC). Las corrientes de membrana evocadas se registraron on-line en un ordenador, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1-2KHz usando el amplificador de fijación de voltaje y un software específico analizador de datos. La amplitud máxima de corriente, que tuvo lugar alrededor de los -40 mV, se midió posteriormente en el ordenador.

La media aritmética de los diez valores de amplitud se calculó en condiciones de control de vehículo y en presencia de fármaco. El porcentaje de reducción de I_{N} en cada experimento se obtuvo por el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula: I_{N} = (1 - I_{D}/I_{C})x100, en la que I_{D} es el valor medio de corriente en presencia de fármaco e I_{C} es el valor medio de corriente en condiciones de control. Se realizaron distintos experimentos para cada concentración de fármaco o control a tiempos coincidentes y la media aritmética de cada experimento se define como el resultado del estudio.

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Ensayo de interacción fármaco-fármaco

Este procedimiento implica esencialmente determinar el porcentaje de inhibición de formación de producto a partir de una sonda de fluorescencia con una concentración 3 \muM de cada compuesto.

Más específicamente, el ensayo se realiza del siguiente modo. Los compuestos se pre-incubaron con CYP recombinantes, tampón de fosfato potásico 100 mM y sonda de fluorescencia como sustrato durante 5 min. La reacción se inició por adición de un sistema generador de NADPH caliente, que consta de NADP 0,5 mM (esperado; para 2D6 0,03 mM), MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-Isocítrico 6,2 mM e Isocítrico-deshidrogenasa 0,5 U/ml (ICD). La placa de ensayo se incubó a 37ºC (esperado; para 1A2 y 3A4 a 30ºC) y se tomaron lecturas de fluorescencia cada minuto durante aproximadamente 20 a 30 minutos.

Los cálculos de datos se realizaron del siguiente modo;

1.: La pendiente (Tiempo frente a unidades de Fluorescencia) se calculó en la región lineal

2.: El porcentaje de inhibición en los compuestos se calculó por la ecuación

\{(v_{o}-v_{i})/v_{o}\}\ x\ 100 = %\ de\ inhibición

En la que

v_{o} = velocidad de la reacción de control (sin inhibidor)

v_{i} = velocidad de la reacción en presencia de compuestos.

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TABLA 1 Condiciones del ensayo de interacción fármaco-fármaco

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Semi-vida en microsomas del hígado humano (HLM)

Se incubaron compuestos de ensayo (1 \muM) con MgCl_{2} 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en tampón fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo no P450 y un grupo P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo P450 en los puntos temporales 0, 10, 30 y 60 minutos, donde 0 minutos indica el momento en el que se añadió NADPH en la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo no P450 en el momento de -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en una centrifuga (2000 rpm, 15 min). La concentración del compuesto en el sobrenadante se midió mediante el sistema de CL/EM/EM.

El valor de la semi-vida se obtuvo representando gráficamente el logaritmo natural de la relación del área de pico de compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produce la tasa de metabolismo (k). Esto se convirtió en un valor de semi-vida usando la siguiente ecuación.

Semi-vida = In\ 2/k

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Modelo OA inducido por mono-yodoacetato (MIA)

Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad (SD, Japan SLC o Charles River Japan) con pentobarbital. Se afeitó y limpió el sitio de inyección (rodilla) de MIA con etanol al 70%. Se inyectaron veinticinco \mul de solución MIA o solución salina en la articulación de la rodilla derecha usando una aguja 29G. El efecto del daño articular sobre la distribución del peso a través de la rodilla derecha (dañada) e izquierda (sin tratar) se evaluó usando un ensayo de incapacidad (Linton Instrumentation, Norfolk, UK). La fuerza ejercida por cada extremidad trasera se midió en gramos. El déficit de soporte de peso (WB) se determinó por una diferencia del peso cargado en cada pata. Las ratas se prepararon para medir el WB una vez a la semana hasta 20 días después de la inyección de MIA. Los efectos analgésicos de los compuestos se midieron 21 días después de la inyección de MIA. Antes de la administración del compuesto, se midió el "valor anterior" de déficit WB. Después de la administración de los compuestos, se determinó la atenuación de los déficit WB como efectos analgésicos.

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Hiperalgesia térmica y mecánica inducida por adyuvante completo de Freund (CFA) en ratas Hiperalgesia térmica

Se usaron ratas SD macho de 6 semanas de edad. Se inyectó adyuvante completo de Freund (CFA, 300 \mug de Mycobacterium Tuberculosis H37RA (Difco, MI) en 100 \mul de parafina líquida (Wako, Osaka, Japón)) en la superficie plantar de una pata trasera de las ratas. Dos días después de la inyección de CFA, se determinó la hiperalgesia térmica por el procedimiento descrito previamente (Hargreaves y col., 1988) usando el aparato de ensayo plantar (Ugo-Basil, Varese, Italia). Las ratas se adaptaron al medio de ensayo durante al menos 15 minutos antes de cualquier estimulación. Se aplicó calor radiante a la superficie plantar de una pata trasera y se determinaron los tiempos de espera para la retirada de la pata (PWL, segundos). La intensidad del calor radiante se ajustó para producir el PWL estable de 10 a 15 segundos. El compuesto de ensayo se administró en un volumen de 0,5 ml por 100 g de peso corporal. Se midieron los PWL 1, 3 ó 5 horas después de la administración del fármaco.

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Hiperalgesia mecánica

Se usaron ratas SD macho de 4 semanas de edad. Se inyectó CFA (300 \mug de Mycobacterium Tuberculosis H37RA (Difco, MI) en 100 \mul de parafina líquida (Wako, Osaka, Japón)) en la superficie plantar de una pata trasera de las ratas. Dos días después de la inyección de CFA, se ensayó la hiperalgesia mecánica midiendo el umbral de retirada de la pata (PWT, gramos) frente a presión usando el analgesio-Metro (Ugo-Basil, Varese, Italia). Los animales se colocaron con cuidado, y se aplicó presión en aumento de manera constante a la superficie dorsal de una pata trasera mediante una punta de plástico. Se determinó la presión necesaria para provocar la retirada de la pata.

Se administró el compuesto de ensayo en un volumen de 0,5 ml por 100 g de peso corporal. Se midió PWT 1, 3 ó 5 horas después de la administración del fármaco.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y sales de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

Para un análisis sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth, (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando conjuntamente soluciones del compuesto de fórmula (I) y la base o ácido deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse a partir de una solución y puede recogerse por filtración o recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.

Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Dentro del ámbito de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para un análisis de tales complejos véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Halebian (Agosto de 1975).

En lo que sigue, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.

Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en el presente documento, polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en el presente documento y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I).

Como se ha indicado, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en el presente documento.

También están dentro del ámbito de la invención los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). De esta forma, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos para los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:

(i): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster de la misma, por ejemplo, reemplazamiento del hidrógeno por alquilo (C_{1}-C_{8})

(ii): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo, reemplazamiento del hidrógeno por alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{6}); y

(iii): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH_{2} o -NHR donde R \neq H), una amida de la misma, por ejemplo, reemplazamiento de uno o ambos hidrógenos por alcanoílo (C_{1}-C_{10}).

En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos.

Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, o un resto aromático, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). De esto debe entenderse que un único compuesto puede mostrar más un tipo de isomería.

\newpage

Dentro del ámbito de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o sales de bases donde el contraión es ópticamente activo,

\hbox{por
ejemplo, D-lactato o L-lisina, o
racémico, por ejemplo, DL-tartrato  o
DL-arginina.}

Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros pueden convertirse en el/los correspondiente(s) enatiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos para un especialista en la técnica.

Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.

Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tal como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{36}Cl, flúor, tal como ^{18}F, yodo, tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tal como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tal como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre, tal como ^{35}S.

Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semi-vida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.

Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para los especialistas o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.

Los compuestos de la invención dirigidos al uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverizador o secado por evaporación. Puede usarse, para este propósito, el secado por frecuencia de microondas o radiofrecuencia.

Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención o en combinación con uno o más fármacos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán obvios para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).

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Administración oral

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente circulatorio desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), gomas de mascar, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).

Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1% en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.

Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades de cohesión a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.

Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor.

Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente un 80% de fármaco, de aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0% en peso a aproximadamente un 85% en peso de diluyente, de aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 10% en peso de disgregante y de aproximadamente un 0,25% en peso a aproximadamente un 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, de forma alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsulada.

La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

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Administración parenteral

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca en polvo a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.

La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Las formulaciones para uso con administración mediante inyección sin aguja comprenden un compuesto de la invención en forma de polvo junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.

Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de PGLA.

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Administración tópica

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, es decir por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de
1999).

Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc).

Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

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Administración inhalada/intranasal

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica, produciendo una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina.

El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o ampliar la liberación del agente activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto del fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para administración inhalada/intranasal.

Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "puff" que contiene una cantidad de 1 \mug a 10 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 1 \mug a 10 mg que puede administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.

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Administración rectal/intravaginal

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.

Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

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Otras tecnologías

Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.

Se descubre que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

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Dosificación

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0,1 mg a 3000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0,1 mg a 3000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir únicamente de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 300 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis unitarias o divi-
didas.

Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de ese intervalo, tales como niños y ancianos.

Para evitar toda duda, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

Un antagonista de VR1 puede combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor. Por ejemplo, un antagonista de VR1, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, puede administrarse de manera simultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:

\bullet un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;

\bullet un antiinflamatorio no esteroide (AINE), por ejemplo aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin o zomepirac;

\bullet un sedante de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;

\bullet una benzodiacepina que tiene una acción sedante, por ejemplo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;

\bullet un antagonista de H1 que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorfeniramina o clorciclizina;

\bullet un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;

\bullet un relajante de los músculos esqueléticos, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;

\bullet un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;

\bullet un alfa-adrenérgico, por ejemplo doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;

\bullet un antidepresivo tricíclico, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;

\bullet un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;

\bullet un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluo-
rometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

\bullet un antagonista muscarínico, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;

\bullet un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;

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\bullet un analgésico de alquitrán mineral, en particular paracetamol;

\bullet un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulpride, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan;

\bullet un agonista (por ejemplo resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo capsazepina) del receptor vainilloide;

\bullet un beta-adrenérgico tal como propranolol;

\bullet un anestésico local, tal como mexiletina;

\bullet un corticosteroide tal como dexametasona;

\bullet un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT_{1B/1D} tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;

\bullet un antagonista del receptor 5-HT_{2A} tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinametanol (MDL-100907);

\bullet un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;

\bullet Tramadol®;

\bullet un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-N-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfo-
namida;

\bullet un ligando alfa-2-delta tal como gabapentiona, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;

\bullet un cannabinoide;

\bullet antagonista de receptor metabotrópico de glutamato subtipo 1 (mGluR1);

\bullet un inhibidor de recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina demetilsertralina, fluoxetina, nrofluoxetina (metabolito de desmetilfluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifosetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazadota;

\bullet un inhibidor de recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserian, bupropión, metabolito de bupropión hidroxibupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor de recaptación de noradrenalina selectivo tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;

\bullet un inhibidor de recaptación de serotonina-noradrenalina dual, tal como venlafaxina, venlafaxina, metabolito-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;

\bullet un inhibidor de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil]-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-cloro-3-clorobenzonitrilo; (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fanal]tiol]-5-tiazolobutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo, 2-[[1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro;

\bullet un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como donepezilo;

\bullet un antagonista de prostaglandina E_{2} subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;

\bullet un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido (1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870,

\bullet un inhibidor de 5-lipooxiganasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metixi-3,4,5,6-tretrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504);

\bullet un bloqueante de canales de sodio, tal como lidocaína;

\bullet un antagonista 5-HT3, tal como ondasetrón;

y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de las mismas.

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Puesto que es muy deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención el que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contenga un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en la forma de un kit adecuado para coadministración de las composicio-
nes.

Así el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un contenedor, una botella dividida, o un paquete de láminas dividido. Un ejemplo de un kit tal es el blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas una frente a la otra. Para ayudar a la conformidad, el kit comprende típicamente direcciones para administración y puede proporcionarse con una así llamada ayuda de memoria.

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Ejemplos

La invención está ilustrada en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se establezca lo contrario: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura de la habitación o a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo desde 18ºC hasta -25ºC; la evaporación de disolvente se llevó a cabo usando un evaporados rotatorio bajo presión reducida con una temperatura de baño de hasta 60ºC; las reacciones se sometieron a seguimiento mediante cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se asegura por al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC prerrevestidas de gel de sílice 60 F_{254} de Merk), espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojo a rojo (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo para propósitos ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice 60 de Merk (malla de 230-400 ASTM) o sílice unida a amino de Biotage (35-75 \mum, KP-NH) o sílice de Biotage (32-63 \mum, KP-Sil). Se obtuvieron datos espectrales de masa (EI) de baja resolución se obtuvieron en un espectrómetro de masas de Integridad (Waters). Se obtuvieron datos espectrales de masa de baja resolución (ESI) en un espectrómetro de masas de ZMD (Micromas). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JMN-LA 270) o a 300 MHz (espectrómetro JEOL JMN-LA 300) usando cloroformo deuterado (D al 99,8%) o dimetilsulfóxido (D al 99,9%) como disolvente a menos que se indique los contrario, en relación a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en partes por millón (ppm); abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, qunt = quintete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron por un espectrómetro de infrarojos de Shimazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalentes), cuant. (rendimiento cuantitativo).

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Ejemplo 1

2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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1(a): Trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2-metilfenilo

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A una solución agitada de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (6,0 g, 40 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadieron sucesivamente anhídrido tríflico (8,7 ml, 52 mmol) y trietilamina (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (5:1), formando 9,6 g (85%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.

^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,45 (3H, s), 2,62 (3H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,92 (1H, s).

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1(b):N-(4-acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida

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Un tubo de ensayo para uso en un microondas se cargó con un aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (205 mg, 0,20 mmol), 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (345 mg, 0,60 mmol), trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2-metilfenilo (1,41 g, 5,0 mmol), metanosulfonamida (570 mg, 6,0 mmol) y carbonato de cesio (1,63 g, 7,0 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 120ºC con agitación durante 10 minutos. Se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), formando 390 mg (34%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.

^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,34 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,47 (1H, s a), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, m).

EM (IEN) m/z 228 (M + H)^{+}, 226 (M-H)^{-}.

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1(c):N-[4-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-metilfenil]-metanosulfonamida

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A una solución de etóxido de titanio (IV) (1,32 g, 5,8 mol) y N-(4-acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida (800 mg, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (423 mg, 350 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Se inactivó con agua y el precipitado blanco resultante se retiró por filtración. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1). El aceite amarillo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se añadió a borohidruro sódico (242 mg, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 5 horas y después se inactivó con metanol. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío, formando 530 mg (45%) del compuesto del título. EM (IEN) m/z 333 (M + H)^{+}, 331 (M-H)^{-}.

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1(d): Clorhidrato de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida

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A N-[4-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-metilfenil]metano-sulfonamida (530 mg,1,60 mmol) se le añadieron HCI\cdotmetanol (2,0 M, 5,0 ml) y 1,4-dioxano (5,0 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico para precipitar el clorhidrato de amina. Después, el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (450 mg, cuant.), formando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,45 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,98 (3H, s), 4,27 (1H, m), 7,31-7,38 (3H, m). EM (IEN) m/z 227 (M-H)^{-}.

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1(e): 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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A una solución en tetrahidrofurano (THF) (3,0 ml) de ácido (4-terc-butil-3,5-difIuorofenoxi)acético (166 mg, 0,68 mmol) se le añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (110 mg, 0,68 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas, seguido de la adición de trietilamina (0,5 ml) y clorhidrato de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida (180 mg, 0,68 mmol) con agitación durante 10 horas. La reacción se repartió entre agua y diclorometano y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración y la evaporación a presión reducida dieron el residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol de 5:1 a 5:2, formando 116 mg (38%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,31 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 3,3 Hz), 5,16 (1H, m), 6,25 (1H, s a), 6,41 (2H, d, J = 12 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz). EM (IEN) m/z 445 (M + H)^{+}, 443 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 2

2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)acético (166 mg, 0,68 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (110 mg, 0,68 mmol), trietilamina (0,5 ml) y clorhidrato de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}metanosulfonamida (183 mg, 0,68 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 (e), dando 115 mg (37%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,02 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 2,9 Hz), 5,17 (1H, m), 6,41 (2H, d, J = 12 Hz), 6,68 (2H, m), 7,09 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,1 Hz). EM (IEN) m/z 459 (M + H)^{+}, 457 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 3

2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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Se mezclaron ácido ((4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)acético (147 mg, 0,60 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (102 mg, 0,63 mmol), trietilamina (0,5 ml) y clorhidrato de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]fenil}metanosulfonamida (150 mg, 0,60 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1(e), dando 167 mg (63%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,01 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 2,6 Hz), 5,19 (1H, m), 6,40 (2H, d, J = 12 Hz), 6,65 (1H, m), 7,19 (2H, J = 8,6 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz). EM (IEN) m/z 441 (M + H)^{+}, 439 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 4

2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-(hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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4(a): 5-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-[(metilsulfonil)amino]benzoato de etilo

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A una mezcla de 5-acetil-2-[(metilsulfonil)amino]benzoato de metilo (13,2 g, 49 mmol, Solicitud Int. PCT WO2005003084) en etóxido de titanio (IV) (100 ml) y tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,9 g, 49 mmol, Advanced Asymmmetry) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0ºC antes de añadirse gota a gota a una solución a 0ºC de borohidruro sódico (7,4 g, 195 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con metanol y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió agua y se agitó durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida, dando el residuo, que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de diclorometano y acetato de etilo (1:1), formando 4,3 g (rendimiento del 23%) del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo.

^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,24 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,07 (3H, s), 3,39 (1H, s a), 4,41 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,55 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,49 (1H, s a). EM (IEN) m/z 391 [M + H]^{+}, 389 [M-H]^{-}.

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4(b): 5-[(1R)-1-aminoetil]-2-[(metilsulfonil)amino]benzoato de etilo

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A una solución de 5-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-[(metilsulfonil)amino]benzoato de etilo (4,3 g,11 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno-metanol (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo dado se recristalizó en metanol-éter dietílico. Después, el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se recogió, formando 3,1 g (rendimiento del 87%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,19 (3H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,45 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,35 (2H, s a), 10,14 (1H, s a).

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4(c):N-[4-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-(hidroximetil)fenil]metanosulfonamida

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A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 43 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se le añadió una solución de 5-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-[(metilsulfonil)amino]benzoato de etilo (4,2 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 3 horas a 0ºC, se añadieron fluoruro potásico y sulfato sódico decahidrato. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando 3,6 gramos (rendimiento del 97%) del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo. EM (IEN) m/z 391 [M + H]^{+}, 389 [M-H]^{-}.

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4(d): Clorhidrato de N-[4-[(1R)-1-aminoetil]-2-(hidroximetil)fenil]metanosulfonamida

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A una solución de N-[4-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-(hidroximetil)fenil]metanosulfonamida (3,6 g,10 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno-metanol (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo dado se recristalizó en metanol-éter dietílico. Después, el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se recogió, formando 2,5 g (rendimiento del 87%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,51 (3H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (3H, s), 4,36 (1H, m), 4,63 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (2H, s a), 9,13 (1H, s a). EM (IEN) m/z 243 [M-H]^{-}.

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4(e): 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-(hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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A una solución de clorhidrato de N-(4-[(1R)-1-aminoetil]-2-(hidroximetil)fenil]metanosulfonamida (40 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) se le añadieron ácido (4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)acético (34 mg, 0,14 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (40 mg) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,5 mg, 0,004 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo (1:1), dando 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-/\/-((1R)-1-{3-(hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida (24 mg, 36%).

^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,43 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,75 (1H, s a), 3,03 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,71 (2H, s a), 5,14 (1H, m), 6,40 (2H, d, J = 12 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, s a).

EM (IEN) m/z 469 [M-H]^{-}.

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Ejemplo 5

2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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5(a) 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,1,1-trifluoropropano-2-ol

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A una solución en tetrahidrofurano (100 ml) de 1,3-difluoro-5-metoxibenceno (7 g, 48,6 mmol) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M en hexano de n-butillitio (30 ml, 48,6 mmol) a -78ºC durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. Se añadió 1,1,1-trifluoroacetona (6,5 g, 58,3 mmol) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC seguido de agitación durante 1 hora más a temperatura ambiente. Después, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se filtró, se evaporó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1), formando 9,7 g (rendimiento del 78%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,83-1,85 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,17 (1H, s), 6,49-6,60 (2H, m).

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5b) 2-(1-cloro-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-1,3-difluoro-5-metoxibenceno

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Una solución en cloruro de tionilo (25 ml) de 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (8,7 g, 34,1 mmol) y piridina (26 mg, 0,34 mmol) se agitó a 70ºC durante 3 horas. Después, la reacción se concentró al vacío y se diluyó con agua. El producto se extrajo con hexano y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, formando 8,84 g (rendimiento del 94%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 2,24-2,29 (3H, m), 3,81 (3H, s), 6,44-6,54 (2H, m)

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5c) 1,3-difluoro-5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)benceno

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A una solución en ciclohexano (100 ml) de 2-(1-cloro-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-1,3-difluoro-5-metoxibenceno (8,84 g, 32,2 mmol) se le añadió una solución 1,0 M en hexano de trimetilaluminio (129 ml, 129 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa 2 N de cloruro de hidrógeno y el producto se extrajo con hexano que se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, formando 7,9 g (rendimiento del 97%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,71 (6H, s), 3,78 (3H, s), 6,39-6,49 (2H, m).

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5d) 3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)phenol

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Una mezcla de 1,3-difluoro-5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)benceno (7,93 g, 31,2 mmol) y una solución 1 M en diclorometano de tribromuro de boro (150 ml, 150 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo que se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1), formaron 7,79 g (cuant.) del compuesto del título en forma de un sólido pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,71 (6H, s), 5,27 (1H, s a), 6,36-6,50 (2H, m).

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5e) [3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetato de etilo

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Una suspensión en acetona (5 ml) de 3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenol (227 mg, 0,95 mmol), bromoacetato de etilo (174 mg, 1,0 mmol) y carbonato potásico (261 mg, 1,9 mmol) se agitó a reflujo durante 1 hora. Después, la reacción se interrumpió con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, formando 267 mg (rendimiento del 87%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,70-1,73 (6H. m), 4,29 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,58 (2H, s), 6,39-6,49 (2H, m).

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5f) Ácido [3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-fenoxi]acético

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A una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de [3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetato de etilo (267 mg, 0,82 mmol) y metanol (1,5 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (1 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, la mezcla básica se acidificó con una solución acuosa 2 N de cloruro de hidrógeno y el producto se extrajo con acetato de etilo que se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se concentró, dando 242 mg (rendimiento del 99%) del compuesto del título en forma de un sólido pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,69-1,72 (6H, m), 4,66 (2H, s), 6,42-6,50 (2H, m) EM (IEN) m/z 297 (M-H)^{-}.

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5g) 2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida

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A una solución en N,N-dimetilformamida (4 ml) de ácido [3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acético (120 mg, 0,40 mmol), clorhidrato de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida (116 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) se le añadió hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) (182 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo/hexano (3:1), que se secó sobre sulfato sódico. Después, la fase orgánica se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) y HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,05% (de 32:68 a 68:32), formando 102 mg (rendimiento del 50%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,70-1,74 (6H, m), 2,31 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,40-4,52 (2H, m), 5,14-5,22 (1H, m), 6,16 (1H, s a), 6,42-6,53 (2H, m), 6,58-6,60 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz) EM (IEN): m/z 509 (M + H)^{+}, 507 (M-H)^{-}.

Todos los Ejemplos descritos anteriormente se ensayaron en el ensayo de antagonistas de VR1 humano y el procedimiento de ensayo de semi-vida en HLM descritos anteriormente en el presente documento

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TABLA 1 Resultados del ensayo de antagonistas de VR1 humano y semi-vida en HLM

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Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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en la que

R^{1} representa alquilo (C_{1}-C_{6});

* indica un centro quiral;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro o metoxi.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} representa halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{3}).

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} representa fluoro.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) o halo-alquilo (C_{1}-C_{6}).

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} representa terc-butilo o 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} representa halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{3}).

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{5} representa fluoro.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado entre: 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-
N-(1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{4-[(metilsul-
fonil)amino]fenil}etil)acetamida; 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{3-hidroximetil-4-(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; y 2-(4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-3,5-difluorofenoxi)-N-(1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica (R) en la posición marcada *.

12. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como un medicamento.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, un solvato o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista de VR1.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad se selecciona entre isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia post-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, lesión nerviosa, dolor por artritis reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome de túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de vejiga, tal como incontinencia, trastorno de micción, cólico renal y cistitis, inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad neurodegenerativa, tal como apoplejía, dolor después de apoplejía y esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar, tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronco constricción, gastrointestinal, tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn, isquemia, tal como isquemia cerebrovascular, emesis, tal como emesis inducida por tratamiento de cáncer por quimioterapia, y obesidad.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 o con la reivindicación 15, en el que la enfermedad es dolor.

17. Una combinación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo.