ES2330938T3

ES2330938T3 - Procedimiento regioselectivo para la preparacion de derivados o-alquilicos de macrolidos y azalidos.

Info

Publication number: ES2330938T3
Application number: ES04735055T
Authority: ES
Inventors: Davor Kidemet; Gorjana Lazarevski; Marko Derek; Marija Leljak
Original assignee: GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Fidelta doo
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2009-12-17
Anticipated expiration: 2024-05-27
Also published as: DE602004023079D1; US20050164958A1; IS8191A; RS20050883A; WO2004106354A1; EP1633764B1; JP2007502857A; EP1633764A1; US7435805B2; AR044768A1; ATE442374T1; CA2526732A1

Abstract

Un procedimiento para la O-alquilación regioselectiva de macrólidos y azálidos para preparar compuesto 11-Oalquílicos de fórmula (I), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, **(Ver fórmula)** en la que A se deriva de un macrólido de 14 miembros, o bien de un azálido de 15 miembros, y R 1 es un grupo alquilo C1-C4, que comprende: hacer reaccionar un macrólido o un azálido que tiene un sistema de hidroxilos vecinales de fórmula (II) **(Ver fórmula)** con un diazoalcano de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en la que R 2 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3, en presencia de un haluro de metal de transición o de ácido bórico como catalizadores, en un disolvente orgánico inerte.

Description

Procedimiento regioselectivo para la preparación de derivados O-alquílicos de macrólidos y azálidos.

Campo técnico

En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la O-alquilación regioselectiva de macrólidos y azálidos, aplicable a gran escala. Concretamente, la invención se refiere a la 11-O-alquilación regioselectiva de macrólidos y azálidos que tienen un sistema diol vecinal, usando diazoalcanos en presencia de haluros de metales de transición o ácido bórico como catalizadores.

Antecedentes de la invención

Hay varios derivados O-alquílicos de antibióticos macrólidos y azálidos descritos en la literatura científica. Entre ellos, los derivados O-metílicos de eritromicina (claritromicina (documento de patente de EEUU nº 4,331,803) y azitromicina (documento de patente de EEUU nº 5,250,518) tienen actividad biológica significativa. El procedimiento para preparar derivados O-alquílicos de macrólidos y azálidos típicamente es un procedimiento multietapa. Como los compuestos macrólidos y azálidos poseen varios grupos hidroxi, previamente ha sido difícil alquilar un grupo hidroxi selectivamente en presencia de otros grupos hidroxi o amino desprotegidos (véase p.ej. J. Antibiot. 46 (1993) 647, 1239; J. Antibiot. 43 (1990) 286). Para llevar a cabo la O-alquilación selectiva de macrólidos y azálidos, se ha descrito en la literatura científica el uso de varios grupos protectores (véase p.ej. J. Antibiot. 45 (1992) 527, J. Antibiot. 37 (1984) 187, J. Antibiot. 46 (1993) 1163, documentos de patente de EEUU núms. 5,872,229; 5,719,272 y 5,929,219). Concretamente, la síntesis selectiva multietapa de 12-O-metil azitromicina ha sido descrita en WO 99/20639. Sin embargo, la sustitución selectiva en la posición 11-O con un grupo alquilo no se produce fácilmente por los métodos de la técnica anterior y va acompañada de reacciones secundarias, subproductos y bajos rendimientos.

En general, el método clásico para la O-metilación de macrólidos y azálidos tiene lugar por protección inicial de los sitios reactivos en la desosamina, típicamente como 2'-OCbz-3NMeCbz. El derivado protegido se somete después a O-metilación en un disolvente aprótico dipolar (p.ej. DMSO/THF o DMF) usando una base (p.ej. KOH o NaH) y yoduro de metilo. La separacon de los grupos Cbz y la metilación Eschwiler-Clarke del nitrógeno en 3' completa la secuencia. Se apreciará que hay cuatro hidroxilos que pueden ser metilados (4'', 6, 11 y 12) y normalmente se obtienen mezclas de derivados mono-, di- y tri-O-metilados.

Además, las investigaciones de la técnica anterior (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8 (1998) 549) demostraron que la reactividad relativa de los grupos hidroxilo en condiciones de reacción de O-metilación clásica tiene lugar en el siguiente orden: para los 8a-azálidos 4''-OH> 12-OH>> 11-OH, para los 9a-azálidos 11-OH \geq 12-OH> 4''-OH. Es importante mencionar que incluso en las condiciones de reacción más enérgicas, no ocurre la O-metilación de 8a- y 9a-azálidos en el grupo 6-OH. Esto no sucede en el caso de la O-metilación de la eritromicina, en cuyo sistema el 6-OH se metila fácilmente en condiciones muy similares a éstas (J. Antibiotics 43 (1990) 286). Sin embargo, en todos los casos se obtienen generalmente mezclas de derivados mono-, y di- y tri-O-metilados. Los porcentajes relativos de metilación de los hidroxilos presumiblemente depende de detalles sutiles de conformación y no son predecibles por una inspección superficial de la estructura.

Por otro lado, se ha descrito en la literatura científica la metilación regioselectiva sustancial o parcial, pero no completa, de varios monosacáridos y nucleósidos con diazometano en presencia de haluros de metales de transición o ácido bórico, [Carb. Res. 316 (1990) 187; Helv. Chim. Acta 79 (1996) 2114-2136; Chem. Pharm. Bull., 18 (1970) 677; Carb. Res., 91 (1981) 31], pero no ha sido posible predecir el sitio de metilación. Además, por lo que se sabe no se ha descrito la O-alquilación regioselectiva del grupo 11-hidroxilo de macrólidos y azálidos con diazoalcanos en presencia de haluros de metales de transición o ácido bórico.

En relación con estas observaciones, la 11-O-metilación regioselectiva exclusiva (completa) por el procedimiento de la presente invención es único y no obvio.

Compendio de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la O-alquilación regioselectiva de macrólidos y azálidos, para la preparación de compuestos 11-O-alquílicos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

1

en la que

A se deriva de un macrólido de 14 miembros, o bien de un azálido de 15 miembros, y

R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, cuyo procedimiento comprende:

hacer reaccionar un macrólido o azálido que tiene hidroxilos vecinales, de fórmula (II)

2

con un diazoalcano de fórmula (III):

(III)R^{2}-CH N_{2}

en la que

R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3}

en presencia de un haluro de un metal de transición o de un ácido bórico como catalizador, preferiblemente H_{3}BO_{3}, TiCl_{4} o SnCl_{2}, en un disolvente orgánico inerte adecuado.

Preferiblemente, los macrólidos y azálidos de 14 y 15 miembros que se hacen reaccionar en el procedimiento de la presente invención tienen la fórmula (IV)

3

en la que

A' es un radical divalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R^{11})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{11})-, -CH(NR^{11}R^{12}) y -C(=N-OR^{13})-;

R^{1}' es cladinosilo de fórmula (V), OH o junto con R^{2} forma un grupo ceto siempre que cuando R^{1}' junto con R^{2} forma un grupo ceto entonces R^{4} no es H;

4

R^{2} es H o junto con R^{1}_{,} forma un grupo ceto;

R^{3} es desosaminilo de fórmula (VI) o hidroxilo;

5

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros;

R^{5} es hidrógeno o flúor;

R^{6} es hidroxilo, -NH_{2}, o junto con R^{7} forma un grupo ceto o =NR^{10};

R^{7} es hidrógeno, -NH_{2}, o junto con R^{6} forma un grupo ceto o =NR^{10};

R^{8} es H o un grupo carbobenzoxi;

R^{9} es H, CH_{3} o un grupo carbobenzoxi;

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, sulfoalquilo, sulfoarilo, sulfoheterociclilo o -C(O)R^{10}, en donde los grupos alquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos hasta con tres grupos seleccionados independientemente de R^{14};

R^{13} es hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -(CH_{2})_{a}-arilo, -(CH_{2})_{a}-heterociclilo, o -(CH_{2})_{a}O(CH_{2})_{b}OR^{10};

R^{14} es halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ariloxi, alquiltio C_{1-6} o ariltio, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), o -N(alquilo C_{1-6})_{2}; e

a y b son cada uno independientemente números enteros de 1 a 4.

El procedimiento se puede utilizar para preparar 11-O-alquil macrólidos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los derivados 11-O-alquílicos de claritromicina (J. Antibiot. 43 (1990) 544-549) y roxitromicina (J. Antibiot. 39 (1986) 660). También se puede usar el procedimiento de la presente invención para preparar 11-O-alquil azálidos incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los derivados 11-O-alquílicos de azitromicina (J. Chem. Research (S) (1988) 152, J. Chem. Research (M) (1988) 1239), 2'-O,3'-N-dicarbobenzoxi-azitromicina (J. Antibiotics 45 (1992) 527), 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881), 3-decladinosil-5-desdesosaminil-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881-1890), 8a-aza-8a-homoeritromicina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (1993) 287).

Descripción detallada de la invención

Tal como se usan en esta memoria, los siguientes términos se definen como se indica a continuación:

El término "regioselectiva" se refiere a una reacción en la que ocurre preferentemente una dirección de formación de enlace o de eliminación sobre todas las demás alternativas posibles; las reacciones se denominan completamente (100%) regioselectivas si la selectividad es completa, o sustancialmente regioselectivas (al menos aproximadamente 75% en moles), o parcialmente (al menos aproximadamente 50% en moles), si el producto de reacción en el sitio especificado predomina sobre los productos de reacción en otros sitios.

El término "alquilo", como se usa en este documento, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y hexilo.

El término "alquenilo", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte de un grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" C_{2-6''} se refiere a un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2 y como máximo 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de "alquenilo", como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo y 1,1-dimetilbut-2-enilo.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C_{1--6} se refiere a un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C_{1-4}, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o 2-metilprop-2-oxi.

El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un resto carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo.

El término "heteroarilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono que incluye los sistemas de anillos mono y bicíclicos. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina, oxazolopiridilo y benzotiofenilo.

La expresión "heteroarilo bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte de un grupo, se refiere a quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina, oxazolopiridilo o benzotiofenilo.

El término "heterociclilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o no aromático, de tres a diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino.

El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alcohol inferior" se refiere a alcoholes que tienen entre uno y seis carbonos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, metanol, etanol, propanol e isopropanol.

El término "disolvente aprótico" se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de los protones, es decir, que no actúa como un donador de protones; ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, hidrocarburos tales como hexano y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloruro de etileno y cloroformo; éteres tales como dietil éter y diisopropil éter; acetonitrilo; aminas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y piridina; y cetonas alifáticas inferiores, tales como acetona y dimetil sulfóxido.

El término "disolvente prótico" se refiere a un disolvente que presenta un alto grado de actividad protónica, es decir, es un donador de protones; ejemplos de disolventes próticos incluyen, pero sin limitarse a ellos, los alcoholes inferiores tales como el etanol, propanol e isopropanol.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se forman a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos que forman sales no tóxicas y son ejemplos de las mismas hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, trifluoroacetato, isonicotinato, salicilato, pantotenato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, bitartrato, ascorbato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, alquil o aril sulfonatos (p.ej., metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato), pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)) e isetionato.

Típicamente, una sal aceptable farmacéuticamente puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseada según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. Por ejemplo, puede añadirse una disolución acuosa de un ácido tal como ácido clorhídrico a una suspensión acuosa de un compuesto de fórmula (I) y la mezcla resultante puede evaporarse a sequedad (liofilizarse) para obtener la sal de adición de ácidos en forma de un sólido. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede disolverse en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol, y el ácido puede añadirse en el mismo disolvente o en otro disolvente adecuado. La sal de adición de ácidos resultante puede precipitarse después directamen-
te o mediante la adición de un disolvente menos polar tal como éter diisopropílico o hexano, y aislarse por filtración.

Los especialistas en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos y sus sales pueden formar dichos complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato" y un complejo con etanol se conoce como "etanolato". Los solvatos de los compuestos de esta invención o sus sales están dentro del alcance de la invención.

En un aspecto de la presente invención, los derivados macrólidos y azálidos de fórmula (II) se disuelven en un disolvente orgánico inerte. Los disolvente adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, disolventes próticos y apróticos, preferiblemente, alcoholes inferiores, acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, piridina, diclorometano, acetato de etilo, dimetil sulfóxido, o éteres, y lo más deseablemente acetona, etanol, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.

Al macrólido o azálido disuelto, se añade el catalizador en una relación molar de aproximadamente 1 : 0,05 a aproximadamente 1 : 4, preferiblemente de 1: 0,25 a aproximadamente 1 : 2.

Preferiblemente, el catalizador es ácido bórico o un haluro de metal de transición, lo más deseablemente ácido bórico o TiCl_{4} o SnCl_{2}. A la mezcla de reacción se añade un diazoalcano preparado de acuerdo con los métodos descritos en J. Org. Chem. 45 (1980) 5377-5378 o en Org. Synth. Coll. Vol. 2 (1943) 165. La mezcla resultante se agita a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, y lo más deseablemente de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC. La mezcla se agita durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas.

El aislamiento usando los métodos convencionales (extracción, precipitación o similares) produce el derivado deseado de 11-O-alquil macrólido o azálido con pureza completamente (100%) regioselectiva.

El procedimiento de esta invención se entenderá mejor en conexión con los siguientes ejemplos, que se dan como ilustración y no como limitación del alcance de la invención que está definido en las reivindicaciones anejas.

Parte experimental Preparación de diazometano

Método A

El diazometano se preparó de acuerdo con el método y aparato descritos en J. Org. Chem. 45 (1980) 5377-5378, a partir de N-metil-N-nitroso-p-toluensulfonamida (Diazald) e hidróxido de potasio. Se añadió gota a gota una solución de Diazald en éter dietílico a una solución de KOH en agua y etanol. El condensado amarillo de diazometano se introdujo en forma continua en la mezcla de reacción.

Método B

El diazometano se preparó de acuerdo con el método descrito en Org. Synth. Coll. Vol. 2 (1943) 165, a partir de N-metil-N-nitrosourea que se añadió en porciones a la mezcla de KOH ac. al 40% y éter dietílico o diisopropílico a 0ºC con agitación enérgica. Se separaron las fases y la capa orgánica superior que contenía diazometano se usó para la metilación.

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Ejemplo 1 11-O-Metil-azitromicina

Método I

Se disolvieron azitromicina (75 g, 0,1 mol) y ácido bórico (3,1 g, 0,05 mol) en etanol absoluto (300 mL) y se añadió el condensado amarillo de diazometano (aprox. 0,27 mol) obtenido en el método A a la mezcla de reacción mediante goteo continuo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron unas gotas de ácido acético para separar el exceso de diazometano. Se separó éter a presión reducida seguido de evaporación de etanol hasta un volumen de 200 mL. El producto precipitó por adición de 400 mL de agua. El producto bruto se secó en una estufa a vacío durante 12 horas a 40ºC. El rendimiento fue 87%. El producto cristalizó en etanol/agua para dar 11-O-metil-azitromicina 100% pura (análisis LC-MS) con un rendimiento de 73%.

ES-MS: m/z 763,2 (M+H), 605,3 (M+H-cladinosa)

^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 3,59 (s, 3H, 11-OMe), 3,42 (d, 1H, 11-H), 3,25 (dd, 1H, 2'-H), 3,03 (t, 1H, 4''-H)

^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 85,0 (11-C), 78,2 (4''-C), 70,9 (2'-C) 62,1 (11-OMe)

Método II

Se disolvieron azitromicina (1,012 g, 1,35 mmol) y ácido bórico (0,0885 g, 1,43 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico preparada por el Método B (aprox. 6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (0,702 g, rendimiento 68%).

El compuesto del Ejemplo 1 se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1, Método II, con el uso de diferentes disolventes y catalizadores indicados en la Tabla 2. El análisis cuantitativo de las mezclas finales se realizó por el método LC-MS.

TABLA 2 Preparación de 11-O-metil azitromicina, de acuerdo con el Ejemplo 1.

6

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Ejemplo 2 11-O-Metil-2'-O,3'-N-dicarbobenzoxi-azitromicina

Se disolvieron 2'-O,3'-N-Dicarbobenzoxi-azitromicina (J. Antibiotics 45 (1992) 527-534) (0,204 g, 0,203 mmol) y TiCl_{4} (0,040 g, 0,210 mmol) en DMF (5 mL) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico preparada por el Método B (aprox. 4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 6 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título.

ES-MS: m/z 1017,3 (M+H), 859,4 (M+H-cladinosa)

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Ejemplo 3 11-O-Metil-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina

9-Desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881-1890) (1,00 g, 1,36 mmol) y H_{3}BO_{3} (0,084 g, 1,36 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (20 mL) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico preparada por el Método B (aprox. 6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (0,813 g, rendimiento 80%).

ES-MS: m/z 749,6 (M+H), 591,5 (M+H-cladinosa)

^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 3,56 (s, 3H, 11-OMe), 3,43 (d, 1H, 11-H), 3,30 (dd, 1H, 2'-H), 3,03 (t, 1H, 4''-H)

^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 84,3 (11-C), 78,1 (4''-C), 70,9 (2'-C) 62,4 (11-OMe)

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Ejemplo 4 11-O-Metil-3-decladinosil-5-desdesosaminil-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina

3-Decladinosil-5-desdesosaminil-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881-1890) (0,201 g, 0,48 mmol) y H_{3}BO_{3} (0,040 g, 0,64 mmol) se disolvieron en etanol (20 mL) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico preparada por el Método B (aprox. 3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (0,106 g, rendimiento 51%).

ES-MS: m/z 434,3 (M+H)

^{1}H RMN (500 MHz, DMSO): \delta(ppm) 4,64 (d, 1H, 3-OH), 3,68 (d, 1H, 5-OH), 3,48 (s, 3H, 11-OMe), 3,42 (t, 1H, 3-H), 3,31 (1H, 5-H), 3,18 (d, 1H, 6-OH), 3,14 (d, 1H, 11-H)

^{13}C RMN (125 MHz, DMSO): \delta(ppm) 85,6 (11-C), 83,1 (5-C), 79,7 (3-C), 73,3 (6-C) 61,4 (11-OMe)

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Ejemplo 5 11-O-Metil-8a-aza-8a-homoeritromicina

8a-Aza-8a-homoeritromicina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (1993) 1287) (1,00 g, 1,34 mmol) y H_{3}BO_{3} (0,084 g, 1,36 mmol) se disolvieron en acetona (10 mL) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico preparada por el Método B (aprox. 6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (0,740 g, rendimiento 71%).

ES-MS: m/z 763,3 (M+H), 605,3 (M+H-cladinosa)

^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 3,48 (s, 3H, 11-OMe), 3,27 (dd, 1H, 2'-H), 3,17 (d, 1H, 11-H), 3,06 (t, 1H, 4''-H)

^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 79,5 (11-C), 77,5 (4''-C), 70,0 (2'-C) 59,9 (11-OMe)

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Ejemplo 6 11-O-Metil-roxitromicina

Roxitromicina (J. Antibiot. 39 (1986) 660) (1,00 g, 1,20 mmol) y H_{3}BO_{3} (0,042 g, 0,68 mmol) se disolvieron en acetona (10 mL) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico preparada por el Método B (aprox. 6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar una mezcla del compuesto del título y del compuesto de partida (70% : 30%, por LC-MS).

ES-MS: m/z 851,3 (M+H)

^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 3,63 (s, 3H, 11-OMe), 3,53 (d, 1H, 11-H), 3,33 (1H, 2'-H), 3,03 (1H, 4''-H)

^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) 79,8 (11-C), 77,9 (4''-C), 70,9 (2'-C) 62,1 (11-OMe)

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Ejemplo 7 11-O-Metil-claritromicina

Claritromicina (J. Antibiot. 43 (1990) 544-549) (1,00 g, 1,34 mmol) y SnCl_{2} 2H_{2}O (0,307 g, 1,36 mmol) se disolvieron en DMF (10 mL) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico preparada por el Método B (aprox. 6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar una mezcla del compuesto del título y del compuesto de partida (24% : 73%, por LC-MS).

ES-MS: m/z 762,4 (M+H), 604,3 (M+H-cladinosa)

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Ejemplo 8 11-O-Metil-3-decladinosil-5-desosaminil-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A

Partiendo de 3-decladinosil-5-desosaminil-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881-1890) se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.

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Ejemplo 9 11-O-Metil-3-decladinosil-5-desosaminil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

a) Partiendo de 8a-aza-8a-homoeritromicina A (Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (1993) 1287) se prepara la 3-decladinosil-5-desosaminil-8a-aza-8a-homoeritromicina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 de la solicitud internacional de patente WO99/51616.

b) Partiendo del compuesto preparado en la etapa a) se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.

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Ejemplo 10

11-O-Metil-3-decladinosil-5-desdesosaminil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

a) Partiendo del compuesto preparado en el Ejemplo 9, Etapa a) la desosamina se escinde de acuerdo con el procedimiento publicado en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881-1890 para el compuesto 13.

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Ejemplo 11 6,11-Di-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Partiendo de 6-O-metil-8a-aza-8a-homoertromicina A (WO99/51616, Ejemplo 3) se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.

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Ejemplo 12 6,11-Di-O-metil-3-decladinosil-5-desosaminil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

Partiendo de 3-decladinosil-6-0-metil-8a-aza-8a-homoertromicina A (WO99/51616, Ejemplo 5) se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4.

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Ejemplo 13

6,11-Di-O-metil-3-decladinosil-5-dedesosaminil-8a-aza-8a-homoeritromicina A

a) Partiendo de 3-decladinosil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoertromicina A (WO99/51616, Ejemplo 5) la desosamina se escinde de acuerdo con el procedimiento publicado en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1986) 1881-1890 para el compuesto 13.

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Ejemplo 14 Sal hidrocloruro de 11-O-metil-azitromicina

La 11-O-metil-azitromicina del Ejemplo 1 (1,0 g, 1,31 mmol) se disolvió en i-PrOH (20 ml) y se añadieron unas gotas de diclorometano y después HCl (solución 5M en i-PrOH, 2,05 equiv). La sal hidrocloruro se aisló por precipitación con (i-Pr)_{2}O dando 0,85 g del compuesto del título.

Claims

1. Un procedimiento para la O-alquilación regioselectiva de macrólidos y azálidos para preparar compuesto 11-O-alquílicos de fórmula (I), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

7

en la que

R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, que comprende:

hacer reaccionar un macrólido o un azálido que tiene un sistema de hidroxilos vecinales de fórmula (II)

8

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con un diazoalcano de fórmula (III):

(III)R^{2}-CH N_{2}

en la que

R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3},

en presencia de un haluro de metal de transición o de ácido bórico como catalizadores, en un disolvente orgánico inerte.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde A se deriva de, o bien un macrólido de 14 miembros o de un azálido de 15 miembros, que tiene un sistema de hidroxilos vecinales, de fórmula (IV)

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9

en la que

A' es un radical divalente seleccionado de -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R^{11})-CH_{2}-, -CH_{2}-N(R^{11})-, -CH(NR^{11}R^{12})- y -C(=N-OR^{13})-;

R^{1'} es cladinosilo de fórmula (V), OH o junto con R^{2} forma un grupo ceto siempre que cuando R^{1}' junto con R^{2} forma un grupo ceto entonces R^{4} no es H;

10

R^{2} es H o junto con R^{1}' forma un grupo ceto;

R^{3} es desosaminilo de fórmula (VI) o hidroxilo;

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11

R^{5} es hidrógeno o flúor;

R^{6} es hidroxilo, -NH_{2}, o junto con R^{7} forma un grupo ceto o =NR^{10};

R^{7} es hidrógeno, -NH_{2}, o junto con R^{6} forma un grupo ceto o =NR^{10};

R^{8} es H o un grupo carbobenzoxi;

R^{9} es H, CH_{3} o un grupo carbobenzoxi;

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{13} es hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, -(CH_{2})_{a}arilo, -(CH_{2})_{a}heterociclilo, o -(CH_{2})_{a}O(CH_{2})_{b}OR^{10};

a y b son cada uno independientemente números enteros de 1 a 4.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde el diazoalcano es diazometano.

4. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde el diazoalcano es diazoetano.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde los 11-O-alquil macrólidos y azálidos de fórmula (I) se representan por la fórmula:

12

en la que

13

R^{2} es H o junto con R^{1}' forma un grupo ceto;

R^{3} es desosaminilo de fórmula (VI) o hidroxilo;

14

R^{5} es hidrógeno o flúor;

R^{6} es hidroxilo, -NH_{2}, o junto con R^{7} forma un grupo ceto o =NR^{10};

R^{7} es hidrógeno, -NH_{2}, o junto con R^{3} forma un grupo ceto o =NR^{10};

R^{8} es H o un grupo carbobenzoxi;

R^{9} es H, CH_{3} o un grupo carbobenzoxi;

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{13} es hidrógeno, -alquilo C_{1-6,} alquenilo C_{2-6}, -(CH_{2})_{a}arilo,

-(CH_{2})_{a}heterociclilo, o

-(CH_{2})_{a}O(CH_{2})_{b}OR^{10};

R^{14} es halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ariloxi, alquiltio C_{1-6} o ariltio, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), o -N(alquilo C_{1-6})_{2}; y

a y b son cada uno independientemente números enteros de 1 a 4.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en TiCl_{4}, SnCl_{2} y ácido bórico.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador es, o bien TiCl_{4} o SnCl_{2}.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el catalizador es ácido bórico.

9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la razón molar de catalizador a macrólido o azálido está en el intervalo de 0,05:1 a 4:1.

10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la razón molar de catalizador a macrólido o azálido está en el intervalo de 0,25:1 a 2:1.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el disolvente orgánico inerte es acetona, etanol, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.

12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los 11-O-alquil macrólidos y azálidos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en claritromicina, roxitromicina, azitromicina, 2'-O,3'-N-dicarbobenzoxi-azitromicina, 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina, 3-decladinosil-5-desdesosaminil-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina, 8a-aza-8a-homoeritromicina, 3-decladinosil-5-desosaminil-8a-aza-8a-homoeritromicina y 3-decladinosil-5-desdesosaminil-8a-aza-8a-homoeritromicina.